CN107847496A - 含有非索非那丁的软明胶胶囊 - Google Patents

Abstract

公开了生物可利用的液体软凝胶填充组合物，其包含：a)非索非那丁或非索非那丁盐；b)含有药学可接受的聚(亚烷基二醇)，任选地药学可接受的亚烷基二醇，任选地药学可接受的聚合物增溶剂，以及任选地药学可接受的表面活性剂的基质；以及c)药学可接受的酸化剂。还公开了制备此类填充组合物的方法和含有所述生物可利用的液体填充组合物的软凝胶胶囊。

Description

含有非索非那丁的软明胶胶囊

相关申请的引用

本申请要求于2015年11月16日提交的美国临时申请第62/255,615号以及于2015年2月20日提交的美国专利申请第14/627,589号的优先权。将所述申请的内容通过引用整体并入本文。

公开的主题的领域

本申请公开的主题涉及含有非索非那丁或非索非那丁盐的生物可利用的填充组合物、用生物可利用的非索非那丁填充组合物填充的软明胶胶囊以及制备它们的方法。

背景

非索非那丁是用于治疗过敏症状，如枯草热、鼻塞以及荨麻疹或麻疹的抗组胺药物。其已知作为第三代抗组胺剂，表示其效果限于外周(即脑和脊髓外)，这是大部分抗组胺剂介导它们的镇静效果的部位；因此，非索非那丁具有很小的镇静副作用。非索非那丁被用于减轻与季节性变应性鼻炎相关的体征，并被用于治疗慢性荨麻疹。其不能治愈鼻炎和荨麻疹，但能预防鼻炎和荨麻疹的加重，并降低与那些病况相关的症状的严重性，从而提供反复性打喷嚏、流鼻涕、眼睛痒以及一般性身体疲劳的减轻。

非索非那丁是亲脂性固体，通常以盐酸盐形式施用。

非索非那丁游离碱和非索非那丁盐在水溶液中溶解性均差，并且在制备以足够的生物利用度有效施用中存在难题。在最低要求下，设计优良的制剂应当能够以可吸收的形式将治疗有效量的疏水化合物递送至其期望的吸收部位。当疏水治疗剂的递送需要与水性生理环境(如胃液和肠液)相互作用时，即使是这样的最低功能也难以实现。此外，由于胃肠功能和食物摄取的不同，不同个体中的药物吸收可能显著不同。因此，确定并控制剂量十分困难。用于口服施用的非索非那丁制剂的其它挑战是化合物的低溶解性，特别是在酸性胃液条件下(每ml pH 1.2的水性缓冲溶液中盐酸非索非那丁的溶解度为0.2mg)。

将非索非那丁配制为口服药物组合物的另一问题是其使人不愉快的强烈且发苦的味道以及余味，这导致了差的治疗顺从性或者甚至是不顺从，因而对于治疗效力具有负面影响。

当将非索非那丁配制为用于口服施用时，该物理特性的组合需要认真选择药物制剂。仍然需要稳定和隔离非索非那丁、提供足够的生物吸收度并最终将活性成分递送至人体内的合适靶点的优良制剂。

公开的主题的概述

本文提供对非索非那丁活性成分提供期望的保护和稳定化的新型制剂。该制剂还提供增强的生物可利用性。

参考以上考量，配制盐酸非索非那丁的整体方法包括：在软明胶胶囊(软凝胶)内隔离活性成分(AI)，并特别地将AI溶解于合适的填充组合物基质中，所述基质包含亚烷基二醇和聚(亚烷基二醇)介质中的聚合物增溶剂，并任选组合有表面活性剂。用药学可接受的酸化剂将填充组合物的pH维持在酸性范围，其中水占小的重量百分比。

增溶性基质包含两部分。A部分是药学可接受的亚烷基二醇(如丙二醇)、药学可接受的聚(亚烷基二醇)(如聚乙二醇(PEG))和药学可接受的增溶聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮))的亲水混合物。B部分是水、药学可接受的酸化剂(如柠檬酸)以及任选的药学可接受的表面活性剂(如十二烷基硫酸钠(SLS))的混合物。任选的表面活性剂可以是离子型的或非离子型的(例如聚山梨醇酯)。将A和B部分组合以形成增溶性基质，并向该增溶性基质中添加盐酸非索非那丁以形成填充组合物。

可将本发明的非索非那丁填充组合物封装进本发明的软明胶胶囊中。

在填充组合物的一些实施方案中，非索非那丁AI是非索非那丁游离碱的形式。在一些实施方案中，非索非那丁AI是非索非那丁盐。在一个实施方案中，非索非那丁盐是盐酸非索非那丁。在一些实施方案中，非索非那丁游离碱或非索非那丁盐是唯一的活性成分。在某些实施方案中，向含有非索非那丁的填充制剂中添加一种或多种其它活性成分。

本发明一方面涉及生物可利用的液体软凝胶填充组合物，基于组合物的总重量，组合物包含：a)以重量计4-40％的非索非那丁或非索非那丁盐；b)基质，其含有：bi)以重量计40-80％的药学可接受的聚(亚烷基二醇)；bii)任选地，以重量计0-30％的药学可接受的亚烷基二醇；biii)以重量计0-10％，优选以重量计1-10％的药学可接受的聚合物增溶剂；和biv)任选地，以重量计0-6％(例如0.001-6％)的药学可接受的表面活性剂；以及c)以重量计0.001-2％的药学可接受的酸化剂。在一个实施方案中，以重量计，药学可接受的表面活性剂以0至约0.5％存在。本发明的实施方案包括具有至少一种下述特征的组合物：(a)以重量计，非索非那丁或非索非那丁盐与基质以约1:1.5至约1:24的比例存在；或者(b)以重量计，非索非那丁或非索非那丁盐与药学可接受的聚合物以约40:1至约2:5的比例存在；或者(c)以重量计，非索非那丁或非索非那丁盐与药学可接受的表面活性剂(如果存在)以约40000:1至约2:3的比例存在。组合物的一个实施方案具有特征(a)、(b)和(c)中的全部。组合物的另一实施方案具有特征(a)和(b)。在一个实施方案中，非索非那丁盐是盐酸非索非那丁。在优选实施方案中，非索非那丁或非索非那丁盐是唯一的活性成分。组合物的其它实施方案还包含一种或多种其它活性成分。在一个实施方案中，药学可接受的聚(亚烷基二醇)选自聚(乙二醇)(PEG)；优选为选自下述的PEG：PEG 200、300、400、600、它们的混合物，以及它们与PEG 800、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000或8000的混合物。在一个实施方案中，药学可接受的亚烷基二醇是丙二醇。在填充组合物的一个实施方案中，药学可接受的聚合物增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在一个实施方案中，PVP选自PVP K12、PVP K17、PVP K30、PVP K60和PVP K90；优选地，聚乙烯吡咯烷酮是PVP K17。在一个实施方案中，药学可接受的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯和PEG-8辛酸/癸酸甘油酯。在一个实施方案中，组合物不含表面活性剂。在另一实施方案中，组合物包含以重量计0至约0.5％的药学可接受的表面活性剂。在一个实施方案中，酸化剂选自药学可接受的有机酸以及两种或更多种药学可接受的有机酸的混合物。在优选实施方案中，酸化剂选自：乳酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、抗坏血酸、酒石酸以及它们中两种或更多种的混合物。在特别优选的实施方案中，酸化剂包含柠檬酸。

本发明另一方面涉及制备以上生物可利用的液体软凝胶填充组合物的方法，其包括下述步骤：(a)将聚(亚烷基二醇)与亚烷基二醇在不锈钢容器中组合，并将所述混合物加热至65±5℃的温度，其中搅拌第一时间段以获得第一混合物；(b)向第一悬液中以小量方式缓慢添加聚合物增溶剂并搅拌，并且在添加粉末完成之后，在相同的温度下继续搅拌第二时间段以获得第二混合物；(c)通过将表面活性剂(如果存在)和酸化剂与水在单独的不锈钢容器中组合来制备第三混合物，并将所述混合物加热至65±5℃的温度，其中搅拌第三时间段；(d)将所述第二和第三混合物在相同的温度下组合，其中混合第四时间段以提供第四混合物；(e)向所述第四混合物中以小量方式添加非索非那丁或非索非那丁盐，其中在相同的温度下搅拌，并在添加粉末完成之后，继续搅拌第五时间段以获得第五混合物；以及(f)将所述第五混合物冷却并脱气至环境温度，提供所述液体软凝胶填充组合物。

本发明另一方面涉及软凝胶胶囊，其包含用以上所公开的生物可利用的液体软凝胶填充组合物填充的软明胶胶囊。在一个实施方案中，所述软明胶(软凝胶)胶囊的明胶包含基于牛、禽类、猪、海洋生物或植物的明胶或者它们中两种或更多种的混合物。在一个实施方案中，软凝胶胶囊还包含肠溶衣。肠溶衣优选包含控释聚合物。在一个实施方案中，控释聚合物是耐酸聚合物。

本发明另一方面涉及生物可利用的液体软凝胶填充组合物，基于组合物的总重量，组合物基本由下述组成：a)以重量计4-40％的盐酸非索非那丁；b)基质，其含有：bi)以重量计40-80％的PEG 400；bii)任选地，以重量计0-30％的丙二醇；biii)以重量计0-10％，优选以重量计1-10％的聚乙烯吡咯烷酮；和biv)任选地，以重量计0.001-6％的十二烷基硫酸钠；c)以重量计0.001-2％的柠檬酸；以及d)1-10％的水。在一个实施方案中，以重量计，药学可接受的表面活性剂以0至约0.5％存在。在一个实施方案中，基于组合物的总重量，生物可利用的液体软凝胶填充组合物基本由下述组成：a)以重量计约13.9％的盐酸非索非那丁；b)基质，其含有：bi)以重量计约64.2％的PEG 400；bii)以重量计约15.2％的丙二醇；biii)以重量计约3.4％的聚乙烯吡咯烷酮；和biv)以重量计约0.3％的十二烷基硫酸钠；c)以重量计约0.5％的柠檬酸；以及d)约2.5％的水。

本发明另一方面涉及生物可利用的液体软凝胶填充组合物，基于组合物的总重量，组合物由下述组成：a)以重量计4-40％的非索非那丁或非索非那丁盐；b)基质，其由下述组成：i)以重量计40-80％的药学可接受的聚(亚烷基二醇)；ii)以重量计0-30％的药学可接受的亚烷基二醇；和iii)以重量计0-10％，优选以重量计1-10％的药学可接受的聚合物增溶剂；c)以重量计0.001-2％的药学可接受的酸化剂；以及d)1-10％的水。在一个实施方案中，基于组合物的总重量，生物可利用的液体软凝胶填充组合物由下述组成：a)以重量计约13.9％的盐酸非索非那丁；b)基质，其由下述组成：i)以重量计约64.5％的PEG 400；ii)以重量计约15.2％的丙二醇；和iii)以重量计约3.4％的聚乙烯吡咯烷酮；c)以重量计约0.5％的柠檬酸；以及d)约2.5％的水。

以上组合物的一个实施方案涉及软凝胶胶囊，其包含用以上生物可利用的液体软凝胶填充组合物填充的软明胶胶囊。优选地，聚乙烯吡咯烷酮是PVP K17。

附图简要描述

图1显示了不含十二烷基硫酸钠的填充物溶液在环境温度下储存4个月之后的图片。

优选实施方案的详细描述

非索非那丁游离碱具有式(I)的结构：

通常将药学可接受的盐(如盐酸盐)而非游离碱用作药物组合物中的活性成分。

本发明一方面涉及生物可利用的液体软凝胶填充组合物，基于组合物的总重量，组合物包含：a)以重量计4-40％(例如5-35％、5-20％、10-30％、15-25％、约13％、约14％、约15％或者约20％)的非索非那丁或非索非那丁盐；b)基质，其含有：bi)以重量计40-80％(例如45-75％、50-70％、55-65％、约60％、约64％、64-65％或者约65％)的药学可接受的聚(亚烷基二醇)；bii)任选地，以重量计0-30％(例如5-30％、5-25％、10-25％、15-16％、15-20％、高至约14％、高至约15％或者高至约16％)的药学可接受的亚烷基二醇；biii)任选地，以重量计0-10％(例如1-10％、1-9％、2-8％、3-7％、4-6％、3-4％、高至约1％、高至约2％、高至约3％、高至约4％、高至约5％、高至约6％、高至约7％、高至约8％、高至约9％或者高至约10％)的药学可接受的聚合物增溶剂；和biv)任选地，以重量计0-6％(例如0.001-6％、0.001-0.8％、0.001-0.9％、0.01-2％、0.1-1％、0.2-0.5％、高至约0.1％、高至约0.2％、高至约0.3％、高至约0.4％、高至约0.5％、高至约0.6％、高至约0.7％、高至约0.8％或者高至约0.9％)的药学可接受的表面活性剂；可选地，以重量计，药学可接受的表面活性剂以0至约0.5％存在；以及c)以重量计0.001-2％(例如0.01-1％、0.1-0.8％、0.4-0.6％、约0.4％、约0.5％或者约0.6％)的药学可接受的酸化剂。本发明的实施方案包括具有至少一种下述特征的组合物：(a)以重量计，非索非那丁或非索非那丁盐与基质以约1:1.5至约1:24(例如约1:20、约1:15、约1:10、约1:6、约1:5.7、约1:5或者约1:4)的比例存在；或者(b)以重量计，非索非那丁或非索非那丁盐与药学可接受的聚合物以约40:1至约2:5(例如约30:1、约20:1、约10:1、约5:1、约4.1:1、约4:1或者约3:1)的比例存在；或者(c)以重量计，非索非那丁或非索非那丁盐与药学可接受的表面活性剂(如果存在)以约40000:1至约2:3(例如约10000:1、约5000:1、约2500:1、约1000:1、约500:1、约100:1、约50:1、约46:1、约40:1、约30:1、约20:1或者约10:1)的比例存在。组合物的一个实施方案具有特征(a)、(b)和(c)的全部。在一个实施方案中，组合物具有特征(a)、(b)和(c)的全部，并且以重量计，表面活性剂以0至约0.5％存在。组合物的其它实施方案不含表面活性剂，并因此仅具有特征(a)和(b)。在一个实施方案中，非索非那丁盐是盐酸非索非那丁。在优选实施方案中，非索非那丁或非索非那丁盐是唯一的活性成分。组合物的其它实施方案还包含一种或多种其它活性成分。在一个实施方案中，药学可接受的聚(亚烷基二醇)选自聚(乙二醇)(PEG)；优选地，PEG选自PEG 200、300、400、600、它们的混合物，以及它们与PEG 800、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000或8000的混合物。在一个实施方案中，药学可接受的亚烷基二醇是丙二醇。在填充组合物的一个实施方案中，药学可接受的聚合物增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在一个实施方案中，PVP选自PVP K12、PVP K17、PVP K30、PVP K60和PVP K90，涵盖约2000至约1500000的分子量范围；优选地，聚乙烯吡咯烷酮是PVP K17。在一个实施方案中，药学可接受的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯(例如20、40、60、80等)和PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(例如，也被称为辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯)。在一个实施方案中，酸化剂选自药学可接受的有机酸以及两种或更多种药学可接受的有机酸的混合物。在优选实施方案中，酸化剂选自乳酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、抗坏血酸、酒石酸以及它们中两种或更多种的混合物。在特别优选的实施方案中，酸化剂包含柠檬酸。

本发明另一方面涉及制备以上生物可利用的液体软凝胶填充组合物的方法，其包括下述步骤：(a)将聚(亚烷基二醇)与亚烷基二醇在不锈钢容器中组合，并将所述混合物加热至65±5℃的温度，其中搅拌(优选用高剪切混合)第一时间段(优选25-35分钟，或者直至均质化)以获得第一混合物；(b)向第一悬液中以小量方式缓慢添加聚合物增溶剂并搅拌，并且在添加粉末完成之后，在相同的温度下继续搅拌第二时间段(优选25-35分钟)以获得第二混合物；(c)通过将任选的表面活性剂和酸化剂与水在单独的不锈钢容器中组合来制备第三混合物，并将所述混合物加热至65±5℃的温度，其中搅拌第三时间段(优选12-18分钟，或者直至均质化)；(d)将所述第二和第三混合物在相同的温度下组合，其中混合第四时间段(优选13-17分钟)以提供第四混合物；(e)向所述第四混合物中以小量方式添加非索非那丁或非索非那丁盐并在相同的温度下搅拌，并在添加粉末完成之后，继续搅拌第五时间段(优选40-50分钟)以获得第五混合物；以及(f)将所述第五混合物冷却并脱气至环境温度，提供所述液体软凝胶填充组合物。

本发明另一方面涉及软凝胶胶囊，其包含用以上公开的生物可利用的液体软凝胶填充组合物填充的软明胶胶囊。在一个实施方案中，所述软明胶(软凝胶)胶囊的明胶包含基于牛、禽类、猪、海洋生物或植物的明胶或者它们中两种或更多种的混合物。在一个实施方案中，软凝胶胶囊还包含肠溶衣。肠溶衣优选包含控释聚合物。在一个实施方案中，控释聚合物是耐酸聚合物。

本发明另一方面涉及生物可利用的液体软凝胶填充组合物，基于组合物的总重量，组合物基本由下述组成：a)以重量计4-40％(例如5-35％、5-20％、10-30％、15-25％、约13％、约14％、约15％或者约20％)的盐酸非索非那丁；b)基质，其含有：bi)以重量计40-80％(例如45-75％、50-70％、55-65％、约60％、约64％、64-65％或者约65％)的PEG 400；bii)任选地，以重量计0-30％(例如5-30％、5-25％、10-25％、15-16％、15-20％、高至约14％、高至约15％或者高至约16％)的丙二醇；biii)任选地，以重量计0-10％(例如1-10％、1-9％、2-8％、3-7％、4-6％、3-4％、高至约3％、高至约4％或者高至约5％)的聚乙烯吡咯烷酮；和biv)任选地，以重量计0-6％(例如0.001-6％、0-0.5％、0.01-2％、0.1-1％、0.2-0.5％、高至约0.2％、高至约0.3％或者高至约0.4％)的十二烷基硫酸钠；c)以重量计0.001-2％(例如0.01-1％、0.1-0.8％、0.4-0.6％、约0.4％、约0.5％或者约0.6％)的柠檬酸；以及d)1-10％(例如1-8％、2-5％、2-3％、约2％、约2.5％或者约3％)的水。在可选实施方案中，组合物含有0至约0.5wt％的表面活性剂。在填充组合物的一个实施方案中，表面活性剂浓度是0％，提供不含表面活性剂的组合物。

一个实施方案涉及生物可利用的液体软凝胶填充组合物，基于组合物的总重量，组合物基本由下述组成：a)以重量计约13.9％的盐酸非索非那丁；b)基质，其含有：bi)以重量计约64.2％的PEG 400；bii)以重量计约15.2％的丙二醇；biii)以重量计约3.4％的聚乙烯吡咯烷酮；和biv)以重量计约0.3％的十二烷基硫酸钠；c)以重量计约0.5％的柠檬酸；以及d)约2.5％的水。

本发明另一方面涉及生物可利用的液体软凝胶填充组合物，基于组合物的总重量，组合物由下述组成：a)以重量计4-40％的非索非那丁或非索非那丁盐；b)基质，其由下述组成：i)以重量计40-80％的药学可接受的聚(亚烷基二醇)；ii)以重量计0-30％的药学可接受的亚烷基二醇；和iii)以重量计0-10％，优选以重量计1-10％的药学可接受的聚合物增溶剂；c)以重量计0.001-2％的药学可接受的酸化剂；以及d)1-10％的水。在一个实施方案中，基于组合物的总重量，生物可利用的液体软凝胶填充组合物由下述组成：a)以重量计约13.9％的盐酸非索非那丁；b)基质，其由下述组成：i)以重量计约64.5％的PEG 400；ii)以重量计约15.2％的丙二醇；和iii)以重量计约3.4％的聚乙烯吡咯烷酮；c)以重量计约0.5％的柠檬酸；以及d)约2.5％的水。

以上组合物的一个实施方案涉及软凝胶胶囊，其包含用以上生物可利用的液体软凝胶填充组合物填充的软明胶胶囊。优选地，聚乙烯吡咯烷酮是PVP K17。

可以利用常规的转模方法将液体软凝胶填充制剂封装进软明胶壳以形成软凝胶胶囊。合适的软明胶壳可以包含：(i)以重量计35-60％的明胶；(ii)以重量计10-15％的甘油；(iii)以重量计11-20％的山梨醇；(iv)以重量计20-40％的纯水；以及(v)以重量计0.0001-0.002％的人工色素。

还可以通过本领域众所周知的其它方法制备本发明的软凝胶胶囊。参见，例如P.K.Wilkinson等人，“Softgels:Manufacturing Considerations,”Drugs and thePharmaceutical Sciences,41(Specialized Drug Delivery Systems)；P.Tyle,Ed.(Marcel Dekker,Inc.,New York,1990)409-449；F.S.Hom等人，“Capsules,Soft”Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,vol.2；J.Swarbrick and J.C.Boylan,eds.(Marcel Dekker,Inc.,New York,1990)pp.269-284；M.S.Patel等人，“Advances inSoftgel Formulation Technology,”Manufacturing Chemist,vol.60,no.7,pp.26-28(1989年7月)；M.S.Patel等人，“Softgel Technology,”Manufacturing Chemist,vol.60,no.8,pp.47-49(1989年8月)；R.F.Emerson,“Softgel(Soft Gelatin Capsule)Update,”Drug Development and Industrial Pharmacy(Interphex '86 Conference),vol.12,no.8&9,pp.1133-1144(1986)；以及W.R.Ebert,“Soft Elastic Gelatin Capsules:AUnique Dosage Form,”Pharmaceutical Technology,vol.1,no.5,pp.44-50(1977)。

在本文公开中，提供了多个数值范围。应当理解，这也具体公开了所述范围的上限和下限之间的各个中间数值，中间数值达到下限单位的十分之一，除非上下文另外明确指明。本发明涵盖规定范围内任何规定的数值或规定范围中的中间数值以及任何其它规定数值或中间数值之间的各个较小范围。这些较小范围的上限和下限可以独立地包含于或者排除于所述范围中，并且本发明也涵盖其中包含上下限中的一个、或者不包含上下限或者包含上下限两者的较小范围的各个范围，同时符合规定范围内任何明确排除的端值的要求。在规定的范围包含上下限中的一个或两个的情况下，本发明还包括将包含的上下限中的一个或两个排除在外的范围。术语“约”通常指加上或减去所示数值的10％。例如，“约10％”可以指示9％至11％的范围，以及“约20”可以表示18-22。“约”的其它含义根据上下文将是显而易见的，如四舍五入，例如“约1”还可以意为0.5至1.4。

实施例

实施例1.含有作为活性成分的盐酸非索非那丁的生物可利用的填充组合物

根据实施例2的流程混合所有成分。

实施例2.制备实施例1和3的填充组合物的方法

a)在合适的不锈钢容器中，向PEG 400、PEG 600或者其它液体PEG或者液体PEG混合物中添加丙二醇。将溶液加热至65℃±5℃。使用不锈钢螺旋桨/高剪切混合器将所有成分混合30±5分钟或者直至均质化。

b)向溶液a)中以小量方式缓慢添加PVP K17(或PVP K12、或PVP K30、或PVP K60、或PVP K90或混合物)，同时在65℃±5℃下持续混合。在添加粉末完成之后充分混合另外30±5分钟。

c)将水、十二烷基硫酸钠和柠檬酸添加至另外的合适的不锈钢容器中。在65℃±5℃下混合15±3分钟或者直至均质化。

d)向溶液b)中添加溶液c)。在65℃±5℃下继续混合另外15±2分钟。

e)向溶液d)中以小量方式添加盐酸非索非那丁，同时在65℃±5°下继续混合。在添加粉末完成之后，混合另外45±5分钟。

f)将溶液冷却至室温并脱气。

将以上悬液封装进软明胶胶囊(软凝胶)中。任选地，然后以惯常的方式向软凝胶胶囊提供由作为塑化剂的羟丙基甲基纤维素硬脂酸和蓖麻油组成的肠溶衣。

实施例3.含有作为活性成分的盐酸非索非那丁的生物可利用的填充组合物

根据实施例2的流程混合所有成分。

然后，将按照以上所述的方式制备的软凝胶胶囊样品进行稳定性检测。更具体地，将样品胶囊于75％、65％或60％的相对湿度(RH)下，在40℃、30℃或25℃下孵育1个月、2个月、3个月或9个月。发现，在所述时间段内，样品胶囊保持透明，并且填充组合物也仍然是透明且无味的溶液。

在各时间段开始和结束时，利用高效液相色谱(HPLC)测定样品胶囊的稳定性。将各样品胶囊中的活性成分测量为将样品胶囊溶于0.01N HCl中45分钟之后，相对于测试开始时所述活性成分的百分比。发现，在所述时间段结束时，至少97％的活性成分仍是完整的，并且与活性成分相关或者来源于活性成分的化合物(如原料中的杂质和加工期间产生的降解产物)少于0.36％。

以上结果指示，在长时间段之后，该制剂在软凝胶胶囊中溶解和稳定非索非那丁方面是优异的。

实施例4.含有作为活性成分的盐酸非索非那丁的不含表面活性剂的生物可利用填充组合物

实施例5.制备实施例4的不含表面活性剂的填充组合物的方法

a)在合适的不锈钢容器中，向PEG 400、PEG 600或者其它液体PEG或者液体PEG混合物中添加丙二醇。将溶液加热至65℃±5℃。使用不锈钢螺旋桨/高剪切混合器将所有成分混合30±5分钟或者直至均质化。

b)向溶液a)中以小量方式缓慢添加PVP K17(或PVP K12、或PVP K30、或PVP K60、或PVP K90或混合物)，同时在65℃±5℃下持续混合。在添加粉末完成之后充分混合另外30±5分钟。

c)将水和柠檬酸添加至另外的合适的不锈钢容器中。在65℃±5℃下混合15±3分钟或者直至均质化。

d)向溶液b)中添加溶液c)。在65℃±5℃下继续混合另外15±2分钟。

e)向溶液d)中以小量方式添加盐酸非索非那丁，同时在65℃±5°下继续混合。在添加粉末完成之后，混合另外45±5分钟。

f)将溶液冷却至室温并脱气。

实施例6.稳定性测试

将填充组合物样品在40℃和75％的相对湿度(RH)下孵育指定的时间段。利用高效液相色谱(HPLC)测定样品的稳定性。制备标准品和样品溶液，并在室温避光储存，以及在制备72小时内将其进样至HPLC。稳定性结果呈现在下表中：

¹相关化合物是与活性成分相关或者来源于活性成分的化合物，如原料中的杂质和加工期间产生的降解产物。

实施例7.生物利用度测试

在该实施例中，对按照以上所述的方式制备的含有180mg盐酸非索非那丁的软凝胶胶囊中非索非那丁的吸收速率和程度进行检测，并与参照产品(即Allergy(盐酸非索非那丁)180mg片剂)进行比较。在进食和空腹这两种条件下测定速率和程度。

简言之，该研究由两个为期3天的阶段组成，处理之间相隔至少14天的清除期。在各研究期间第1天第0小时，十四个正常、健康、不抽烟的男性和女性个体中的每一个接受1单位的非索非那丁片剂或胶囊。在36小时期间总共采集21个PK血液样品用于分析非索非那丁。

发现，在进食和空腹条件下，与服用片剂的个体相比，服用软凝胶胶囊的个体中非索非那丁的平均血浆浓度均更快地达到峰值。此外，与服用片剂的个体相比，服用软凝胶胶囊的个体中的平均血浆浓度峰值明显更高。结果指示，本文公开的含有非索非那丁的软凝胶胶囊提供提高的生物利用度。

以上公开的具体实施例仅被解释为说明性的，并且不以任何方式对其他公开内容造成限制。在未进一步详细阐述的情况下，据信本领域技术人员基于本文的描述能最大程度地利用本发明。

其它实施方案

可以以任何组合方式将本说明书中公开的所有特征进行组合。本说明书中公开的各特征可被服务于相同、等同或类似目的的可选特征替代。因此，除非另外明确表明，所公开的各特征仅是一系列等同或类似特征的实例。

根据以上描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的实质性质，并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下，其可以对本发明做出各种改变和改进以使其适应不同的用途和情况。因此，其它实施方案也在本发明要求保护的范围内。

在此将本文引用的所有出版物通过引用整体并入。

Claims (26)

1.生物可利用的液体软凝胶填充组合物，基于所述组合物的总重量，所述组合物包含：

a)以重量计4-40％的非索非那丁或非索非那丁盐；

b)基质，其包含：

i)以重量计40-80％的药学可接受的聚(亚烷基二醇)；

ii)任选地，以重量计0-30％的药学可接受的亚烷基二醇；

iii)任选地，以重量计0-10％的药学可接受的聚合物增溶剂；和

iv)任选地，以重量计0-6％的药学可接受的表面活性剂；以及

c)以重量计0.001-2％的药学可接受的酸化剂。

2.如权利要求1所述的组合物，其具有至少一种下述特征：

(a)以重量计，所述非索非那丁或非索非那丁盐与所述基质以约1:1.5至约1:24的比例存在；或者

(b)以重量计，所述非索非那丁或非索非那丁盐与所述药学可接受的聚合物以约40:1至约2:5的比例存在；或者

(c)以重量计，所述非索非那丁或非索非那丁盐与所述药学可接受的表面活性剂以约40000:1至约2:3的比例存在。

3.如权利要求2所述的组合物，其具有所述特征(a)、(b)和(c)中的两种或更多种。

4.如权利要求1所述的组合物，其中所述非索非那丁盐是盐酸非索非那丁。

5.如权利要求1所述的组合物，其中所述非索非那丁或非索非那丁盐是唯一的活性成分。

6.如权利要求1所述的组合物，其还包含一种或多种其它活性成分。

7.如权利要求1所述的组合物，其中所述药学可接受的聚(亚烷基二醇)选自PEG 200至PEG 8000及其混合物。

8.如权利要求1所述的组合物，其中所述药学可接受的亚烷基二醇是丙二醇。

9.如权利要求1所述的组合物，其中所述药学可接受的聚合物增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

10.如权利要求9所述的组合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮选自PVP K12、PVP K17、PVPK30、PVP K60和PVP K90。

11.如权利要求10所述的组合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮是PVP K17。

12.如权利要求1所述的组合物，其中所述酸化剂选自药学可接受的有机酸以及两种或更多种药学可接受的有机酸的混合物。

13.如权利要求12所述的组合物，其中所述酸化剂选自乳酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、抗坏血酸、酒石酸以及它们中两种或更多种的混合物。

14.如权利要求12所述的组合物，其中所述酸化剂包含柠檬酸。

15.制备权利要求1所述的生物可利用的液体软凝胶填充组合物的方法，其包括：

(a)将所述聚(亚烷基二醇)与所述亚烷基二醇在不锈钢容器中组合，并将所述混合物加热至65±5℃的温度，其中搅拌第一时间段以获得第一混合物；

(b)向所述第一悬浮液中以小量方式缓慢添加所述聚合物增溶剂，其中在相同的温度下搅拌第二时间段以获得第二混合物；

(c)通过将所述表面活性剂或酸化剂或者这两者与水在单独的不锈钢容器中组合来制备第三混合物，并将所述混合物加热至65±5℃的温度，其中搅拌第三时间段；

(d)将所述第二和第三混合物在相同的温度下组合，其中混合第四时间段以提供第四混合物；

(e)向所述第四混合物中以小量方式添加所述非索非那丁或非索非那丁盐，其中在相同的温度下搅拌第五时间段以获得第五混合物；以及

(f)将所述第五混合物冷却并脱气至环境温度，提供所述液体软凝胶填充组合物。

16.软凝胶胶囊，其包含用权利要求1所述的生物可利用的液体软凝胶填充组合物填充的软明胶胶囊。

17.如权利要求16所述的软凝胶胶囊，其中所述软明胶胶囊的明胶包括基于牛、禽类、猪、海洋生物或者植物的明胶，或者它们中两种或更多种的混合物。

18.如权利要求16所述的软凝胶胶囊，其还包含肠溶衣。

19.如权利要求18所述的软凝胶胶囊，其中所述肠溶衣包含控释聚合物。

20.如权利要求19所述的软凝胶胶囊，其中所述控释聚合物是耐酸聚合物。

21.生物可利用的液体软凝胶填充组合物，基于所述组合物的总重量，所述组合物基本由下述组成：

a)以重量计4-40％的非索非那丁或盐酸非索非那丁；

b)基质，其包含

i)以重量计40-80％的PEG 400；

ii)任选地，以重量计0-30％的丙二醇；

iii)任选地，以重量计0-10％的聚乙烯吡咯烷酮；和

iv)任选地，以重量计0-6％的十二烷基硫酸钠；

c)以重量计0.001-2％的柠檬酸；以及

d)1-10％的水。

22.生物可利用的液体软凝胶填充组合物，基于所述组合物的总重量，所述组合物由下述组成：

a)以重量计约13.9％的盐酸非索非那丁；

b)基质，其包含：

i)以重量计约64.5％的PEG 400；

ii)以重量计约15.2％的丙二醇；和

iii)以重量计约3.4％的聚乙烯吡咯烷酮；

c)以重量计约0.5％的柠檬酸；以及

d)约2.5％的水。

23.软凝胶胶囊，其包含用权利要求22所述的生物可利用的液体软凝胶填充组合物填充的软明胶胶囊。

24.如权利要求22所述的填充组合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮是PVP K17。

25.生物可利用的液体软凝胶填充组合物，基于所述组合物的总重量，所述组合物由下述组成：

a)以重量计4-40％的非索非那丁或非索非那丁盐；

b)基质，其由下述组成：

i)以重量计40-80％的药学可接受的聚(亚烷基二醇)；

ii)以重量计0-30％的药学可接受的亚烷基二醇；和

iii)以重量计0-10％的药学可接受的聚合物增溶剂；

c)以重量计0.001-2％的药学可接受的酸化剂；以及

d)1-10％的水。

26.如权利要求1、21或25中任一项所述的填充组合物，其中以重量计，所述药学可接受的聚合物增溶剂以1-10％存在。