CN107964105A - 一种通过动态亚胺键交联的多糖基水凝胶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通过动态亚胺键交联的多糖基水凝胶的制备方法，水凝胶由醛基化硫酸软骨素和羧甲基壳聚糖通过动态亚胺键交联制备而成。所述制备方法为：将硫酸软骨素用高碘酸钠氧化，得到富含醛基的醛基化硫酸软骨素，然后将羧甲基壳聚糖与醛基化硫酸软骨素在水溶液中混合，通过羧甲基壳聚糖上的氨基与醛基化硫酸软骨素上的醛基发生席夫碱反应，即形成以动态亚胺键交联的水凝胶体系。本发明操作简单，制备周期短，原料生产工艺纯熟；制得的水凝胶以动态亚胺键交联，具备自愈性；所用原材料为天然多糖衍生物，生物相容性好；胶体孔隙率较大利于细胞和药物包载；成胶时间短，利于体外注射体内成胶。因此，该水凝体系在生物医学领域具有潜在用途。
Description
技术领域
本发明属于生物材料改性领域，具体涉及一种通过动态亚胺键交联的多糖基水凝胶的制备方法。
背景技术
亚胺键(-C=N-)是一种可逆动态化学键，通常也被称为席夫碱键，制备亚胺键化合物的最普遍方法是将醛或酮与胺衍生物进行反应。亚胺键对于不同反应底物其平衡常数范围很广，如不同的氨基和醛基在不同环境下，包括在不同pH值、不同溶剂体系等条件下存在丰富的变化情况，从而使得所制备的水凝胶在宏观上对外界环境具有多重响应的特征，并可在外力方向上产生自适性的调节。目前广泛应用于生物医用材料中的高分子如壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、葡聚糖、蛋白质及多肽等物质含有丰富的氨基，诸多生物相容性良好的天然高分子通过化学改性修饰上氨基与醛基也相对简单。例如，羧甲基壳聚糖是一种水溶性的壳聚糖衍生物并且具有优良的生物相容性，无毒、无免疫原性，可生物降解，且降解产物能被生物体完全吸收。其中O取代的羧甲基壳聚糖既含有氨基又含有羧基，是一种两性聚电解质。与壳聚糖相比，由于羧甲基的存在，破坏了壳聚糖分子的二次结构，使结晶度大大降低。最重要的是，羧甲基壳聚糖保留氨基基团基，因此易与富含醛基的化合物发生席夫碱反应形成动态亚胺键网状交联结构。
硫酸软骨素也是一种广泛存在于人与动物结缔组织中的天然酸性黏多糖，它是构成关节软骨的重要成分，具有多种重要生物活性如清除自由基，抑制脂质过氧化作用、抑制亚、油酸氧化等抗氧化作用。将硫酸软骨素用高碘酸钠氧化后可使其单体单元上的部分邻二羟基变成醛基。因此，富含醛基的氧化硫酸软骨素对氨基和酰肼具有极高的反应活性，可偶联活性蛋白、多肽、富含氨基的聚合物等，进一步拓展了其在药物传递和组织工程等方面的应用。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种通过动态亚胺键交联的多糖基水凝胶的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种通过动态亚胺键交联的多糖基水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
（1）醛基化硫酸软骨素的制备：将硫酸软骨素溶于双蒸水中，加入高碘酸钠，避光反应6h使其氧化。反应完成后，加入乙二醇反应30 min，以终止氧化反应。然后将溶液转移至透析袋（MWCO 2000）中，在室温条件下透析3 d，每隔8 h换一次水，随后冷冻干燥3 d，即得醛基化硫酸软骨素。
其中，硫酸软骨素与双蒸水的质量比为：1:100，硫酸软骨素的重复单元与高碘酸钠的摩尔比为：1:2，乙二醇与高碘酸钠的摩尔比为：1:1。
（2）多糖基水凝胶的制备：将100 mg/mL的醛基化硫酸软骨素溶液与不同浓度的羧甲基壳聚糖溶液等体积混合。室温条件下反应5-15 min即得湿态水凝胶。将所得的湿态水凝胶冷冻干燥3 d，得干态水凝胶。其中，醛基化硫酸软骨素与羧甲基壳聚糖的质量比为：1:0.10-0.30。
本发明的显著优点在于：本发明所用原料为两种天然多糖衍生物，原料简单易得，生物相容性优异；水凝胶通过动态亚胺键交联形成内部网络体系，具有自愈合性质且对外界环境具有多重响应性；水凝胶成胶时间短，利于其体外注射后，在体内快速包载活性物质，形成贮库，避免了活性物质的快速释放。因此，所得水凝胶物理化学性质性能优异，交联网络孔径为100.5-200.2 µm，可在药物传递和组织工程等生物医学领域广泛应用。
附图说明
图1是水凝胶体系扫描电镜图（醛基化酸软骨素与羧甲基壳聚糖的质量比为1:0.25）。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明不仅仅限于这些实施例。
实施例1
1）取1.000 g 硫酸软骨素于100 mL双蒸水中，磁力搅拌充分溶解；
2）称取0.932 g高碘酸钠加入步骤1）得到的溶液中，避光搅拌反应6 h；
3）在步骤2）得到的溶液中加入0.270 g乙二醇反应30 min，以终止氧化反应；
4）将步骤3）得到的溶液置于MWCO 2000的透析袋中于室温下透析3 d，期间每隔8 h换一次水；
5）将步骤4）得到的溶液-80 ℃真空冷冻干燥3 d得到醛基化硫酸软骨素；
6）称取1.000 g步骤5）得到的样品，于37 ℃溶于双蒸水中，配制成100 mg/mL的醛基化硫酸软骨素溶液；
7）将羧甲基壳聚糖在37℃溶于双蒸水中，配成10 mg/mL羧甲基壳聚糖溶液；
8）将步骤6）和7）中所得溶液等体积混合均匀，室温下反应5-15 min得湿态水凝胶；
9）将步骤8）所得的湿态水凝胶-80 ℃冷冻干燥3 d，得干态水凝胶。
将水凝胶分别用甲基橙、罗丹明B染色，然后分别置于5 mL注射器中。推动注射器的活塞部分，使注射器中的经不同染色的水凝胶从注射器针头部位推出，经过40 min后观察水凝胶已经成为一个整体，该方案成功的证实了水凝胶的可注射性及良好的自愈合性能。
实施例2
1）取1.000 g 硫酸软骨素于100 mL双蒸水中，磁力搅拌充分溶解；
2）称取0.932 g高碘酸钠加入步骤1）得到的溶液中，避光搅拌反应6 h；
3）在步骤2）得到的溶液中加入0.270 g乙二醇反应30 min，以终止氧化反应；
4）将步骤3）得到的溶液置于MWCO 2000的透析袋中于室温下透析3 d，期间每隔8 h换一次水；
5）将步骤4）得到的溶液-80 ℃真空冷冻干燥3 d得到醛基化硫酸软骨素；
6）称取1.000 g步骤5）得到的样品，于37 ℃溶于双蒸水中，配制成100 mg/mL的醛基化硫酸软骨素溶液；
7）将羧甲基壳聚糖在37℃溶于双蒸水中，配成15 mg/mL羧甲基壳聚糖溶液；
8）将步骤6）和7）中所得溶液等体积混合均匀，室温下反应5-15 min得湿态水凝胶；
9）将步骤8）所得的湿态水凝胶-80 ℃冷冻干燥3 d，得干态水凝胶。
将水凝胶分别用甲基橙、罗丹明B染色，然后分别置于5 mL注射器中。推动注射器的活塞部分，使注射器中的经不同染色的水凝胶从注射器针头部位推出，经过40 min后观察水凝胶已经成为一个整体，该方案成功的证实了水凝胶的可注射性及良好的自愈合性能。
实施例3
1）取1.000 g 硫酸软骨素于100 mL双蒸水中，磁力搅拌充分溶解；
2）称取0.932 g高碘酸钠加入步骤1）得到的溶液中，避光搅拌反应6 h；
3）在步骤2）得到的溶液中加入0.270 g乙二醇反应30 min，以终止氧化反应；
4）将步骤3）得到的溶液置于MWCO 2000的透析袋中于室温下透析3 d，期间每隔8 h换一次水；
5）将步骤4）得到的溶液-80 ℃真空冷冻干燥3 d得到醛基化硫酸软骨素；
6）称取1.000 g步骤5）得到的样品，于37 ℃溶于双蒸水中，配制成100 mg/mL的醛基化硫酸软骨素溶液；
7）将羧甲基壳聚糖在37℃溶于双蒸水中，配成20 mg/mL羧甲基壳聚糖溶液；
8）将步骤6）和7）中所得溶液等体积混合均匀，室温下反应5-15 min得湿态水凝胶；
9）将步骤8）所得的湿态水凝胶-80 ℃冷冻干燥3 d，得干态水凝胶。
将水凝胶分别用甲基橙、罗丹明B染色，然后分别置于5 mL注射器中。推动注射器的活塞部分，使注射器中的经不同染色的水凝胶从注射器针头部位推出，经过40 min后观察水凝胶已经成为一个整体，该方案成功的证实了水凝胶的可注射性及良好的自愈合性能。
实施例4
1）取1.000 g 硫酸软骨素于100 mL双蒸水中，磁力搅拌充分溶解；
2）称取0.932 g高碘酸钠加入步骤1）得到的溶液中，避光搅拌反应6 h；
3）在步骤2）得到的溶液中加入0.270 g乙二醇反应30 min，以终止氧化反应；
4）将步骤3）得到的溶液置于MWCO 2000的透析袋中于室温下透析3 d，期间每隔8 h换一次水；
5）将步骤4）得到的溶液-80 ℃真空冷冻干燥3 d得到醛基化硫酸软骨素；
6）称取1.000 g步骤5）得到的样品，于37 ℃溶于双蒸水中，配制成100 mg/mL的醛基化硫酸软骨素溶液；
7）将羧甲基壳聚糖在37℃溶于双蒸水中，配成25 mg/mL羧甲基壳聚糖溶液；
8）将步骤6）和7）中所得溶液等体积混合均匀，室温下反应5-15 min得湿态水凝胶；
9）将步骤8）所得的湿态水凝胶-80 ℃冷冻干燥3 d，得干态水凝胶。
将水凝胶分别用甲基橙、罗丹明B染色，然后分别置于5 mL注射器中。推动注射器的活塞部分，使注射器中的经不同染色的水凝胶从注射器针头部位推出，经过40 min后观察水凝胶已经成为一个整体，该方案成功的证实了水凝胶的可注射性及良好的自愈合性能。
实施例5
1）取1.000 g 硫酸软骨素于100 mL双蒸水中，磁力搅拌充分溶解；
2）称取0.932 g高碘酸钠加入步骤1）得到的溶液中，避光搅拌反应6 h；
3）在步骤2）得到的溶液中加入0.270 g乙二醇反应30 min，以终止氧化反应；
4）将步骤3）得到的溶液置于MWCO 2000的透析袋中于室温下透析3 d，期间每隔8 h换一次水；
5）将步骤4）得到的溶液-80 ℃真空冷冻干燥3 d得到醛基化硫酸软骨素；
6）称取1.000 g步骤5）得到的样品，于37 ℃溶于双蒸水中，配制成100 mg/mL的醛基化硫酸软骨素溶液；
7）将羧甲基壳聚糖在37℃溶于双蒸水中，配成30 mg/mL羧甲基壳聚糖溶液；
8）将步骤6）和7）中所得溶液等体积混合均匀，室温下反应5-15 min得湿态水凝胶；
9）将步骤8）所得的湿态水凝胶-80 ℃冷冻干燥3 d，得干态水凝胶。
将水凝胶分别用甲基橙、罗丹明B染色，然后分别置于5 mL注射器中。推动注射器的活塞部分，使注射器中的经不同染色的水凝胶从注射器针头部位推出，经过40 min后观察水凝胶已经成为一个整体，该方案成功的证实了水凝胶的可注射性及良好的自愈合性能。
Claims (4)
1.一种通过动态亚胺键交联的多糖基水凝胶的制备方法，其特征在于：该水凝胶由醛基化硫酸软骨素和羧甲基壳聚糖通过动态亚胺键交联而成，其中水凝胶体系中醛基化硫酸软骨素和羧甲基壳聚糖的质量比为：1:0.10-0.30，其交联网络孔径为：100.5-200.2 µm。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）将硫酸软骨素溶于双蒸水中，加入高碘酸钠，避光搅拌反应6 h，然后加入乙二醇反应30 min以终止氧化反应；
2）将步骤1）所得溶液置于透析袋中，在室温条件下透析3 d，每隔8 h换一次水；
3）将步骤2）所得溶液在-80 ℃冷冻干燥3 d，得到醛基化硫酸软骨素；
4）将醛基化硫酸软骨素在37 ℃溶于双蒸水中，配制成100 mg/mL的醛基化硫酸软骨素溶液；
5）将羧甲基壳聚糖在37℃溶于双蒸水中，配成10-30 mg/mL羧甲基壳聚糖溶液；
6）将步骤4）和5）中所得溶液等体积混合均匀，室温下反应5-15 min得湿态水凝胶；
7）将步骤6）所得的湿态水凝胶在-80 ℃冷冻干燥3 d，得干态水凝胶。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1）中硫酸软骨素与双蒸水的质量比为：1:100，硫酸软骨素重复单元与高碘酸钠的摩尔比为：1:2。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1）中乙二醇与高碘酸钠的摩尔比为：1:1。
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