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CN1079908A - 组胺衍生物及其用作免疫调节剂的方法 - Google Patents

组胺衍生物及其用作免疫调节剂的方法 Download PDF

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CN1079908A
CN1079908A CN93102513A CN93102513A CN1079908A CN 1079908 A CN1079908 A CN 1079908A CN 93102513 A CN93102513 A CN 93102513A CN 93102513 A CN93102513 A CN 93102513A CN 1079908 A CN1079908 A CN 1079908A
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K·L·梅尔蒙
J·L·格林斯坦
P·卡斯罗波
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Immulogic Pharmaceutical Corp
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Abstract

本发明提供了通过哺乳动物免疫系统抑制至少 一部分抗原特异性抗体应答和/或一部分T细胞增 殖应答的方法。该方法包括对哺乳动物施用有效量 的含有至少一种组胺衍生物的组合物，所说组胺衍生 物对至少一种组胺受体具有结合专一性。本发明还 涉及治疗对特定抗原过敏的方法和治疗人T细胞介 导的疾病的方法。该方法是通过给患者施用治疗有 效量的含有至少一种组胺衍生物的组合物，所说衍生 物对至少一种组胺受体具有结合专一性，可任意地给 病人施用预定的抗原或其致免疫部分，还可任意地给 病人施用含有至少一种所说抗原的T细胞表位的 肽。

Description

本发明一般涉及调节哺乳动物免疫系统的方法，更具体地说，涉及用含有组胺衍生物的组合物调节所述免疫系统的方法。
随着对哺乳动物中免疫应答过程理解水平的提高，人们进一步认识到某些分子在免疫调节中扮演着重要角色。可惜的是，这些分子对其在细胞混合物中的单细胞型上的作用一般是非特异性的，人们急需有效的或细胞特异性的拮抗剂。
组胺是一种已表明在哺乳动物的免疫应答过程中具有重要作用的小分子。然而，它对具有组胺受体的许多细胞的广泛作用限制了它可能的免疫治疗应用。组织特异性或作用特异性的组胺衍生物会极大地有助于确定组胺在免疫调节中的作用，并产生有价值的免疫治疗。
组胺实际上能调节哺乳动物中免疫应答模型，特别是迟发性超敏反应和T与B细胞功能的模型。组胺是在对抗原应答不同时期内合成的，并能直接或间接影响对抗原的进一步应答。在炎症和免疫应答期间，组织中组胺的浓集会改变许多淋巴样细胞的功能是可能的。尽管这些作用可能是重要的，但是对细胞混合物中单细胞型的直接作用不能测定，除非拮抗剂是有效的或细胞特异性的。拮抗剂对所有具有组胺受体细胞的广泛作用，将限制组胺的任何免疫治疗应用。参见Khan等人，Clin  Immunol.Rev.（1985）4∶1;Melmon等人，Am.J.Med（1981）71∶100和Roclin等人，Cell  Immunol.（1978）37∶162。
组胺是一种自体有效物质，自体有效物质有儿茶酚胺、前列腺素和一些肽，例如缓激肽和可能的淋巴因子。自体有效物质不同于激素之点在于，它们是在其作用的局部位点产生的，并且它们能在各种组织中产生。自体有效物质在调节炎症中扮演重要角色。炎症期间，可能发生的某些情况包括：蛋白质变性、局部PH降低、释放出“新肽”和溶酶体酶等等。这些情况产生一种免疫系统不对新产物过度作用的环境。然而，尽管炎症能产生合适的免疫原，但是发炎过程常常不伴随或伴随在大量异常免疫应答之后。自体有效物质看来多少能调节这种应答。
在不同免疫阶段自体有效物质影响天然的抑制基因细胞、T细胞子集和B细胞。自体有效物质的受体并不是随机地分布（在对拮抗剂的数量和亲合力方面）在实施免疫功能的细胞上。前体B细胞未显示出具有组胺和儿茶酚胺受体，而产生抗体的B细胞却具有该受体。T抑制基因（Ts）细胞调节T辅助（Th）和T溶胞（cytolitic）（Tc）细胞对组胺的CAMP应答。分裂素改变这些细胞对组胺的应答性。在某些细胞中，生物应答是抑制的（例如：减少从B细胞中释放抗体;抑制淋巴因子释放或靶细胞被T效应细胞溶解和抑制从肥大细胞释放组胺）;在其它细胞中，应答加强免疫功能（例如，增强通过天然抑制基因的抑制和Ts细胞或T辅助（Th）细胞增殖）。自体有效物质看来提高了免疫应答中所选择的早期活动（例如加强抑制基因功能），而抑制免疫的晚期表型表现（如淋巴因子或抗体的释放）。
在新生的或被照射鼠的脾中自然产生的抑制基因细胞的出现可能在诱导免疫耐性上具有关键作用。参见Strober等人，Ann.Rev.Immunol.（1984）2∶219;Hertel-Wulff等人，J.Immunol.（1984）133∶2791;Okada等人，J.Expt.Med.（1982）156∶522和Okada等人，J.Immunol.（1982）129∶1892。这些细胞从其表型上看与NK细胞相关但功能不同。天然抑制基因细胞在淋巴组织早期成熟期间短暂出现，但能在成熟后通过全淋巴照射诱导。该细胞具有独特的抑制异常反应免疫应答的抗原特异性溶胞臂（arm）的特性，但留下完整的抗原特异性抑制臂。这样，在天然抑制基因（NS）细胞的调节环境中的异常反应产生大量抗原特异性抑制基因细胞，它们依次保持体内耐性。这样，天然抑制基因细胞可以在防止在同种骨髓嵌合体中的宿主对移植物和移植物对宿主病的发展方面以及在新生的或全淋巴照射（TLI）鼠中的免疫耐性上扮演重要角色。
组胺激活人Ts细胞并提高鼠NS细胞的体外抑制能力，参见Khan等人，J.Immunol.（1985）134∶4100和Sansoni等人，J.Clin.Invest.（1985）75∶650。用组胺预处理两种人Ts细胞后，植物血细胞凝集素诱导的Th细胞增殖和美国商陆分裂素诱导的B细胞分化两者都被抑制。该效应通过H2受体间介。天然抑制基因功能的提高借助于H1受体。天然抑制基因细胞可以在长期组织培养物中增殖和克隆，并在混合的白细胞反应的体内和体外两种模型中引起非特异性抑制。
因此，在免疫调节和免疫治疗中，使用具有小的或非系统作用的组胺衍生物的方法将是优越的。
本发明提供了通过哺乳动物免疫系统抑制至少一部分抗原特异性抗体应答和/或一部分T细胞增殖应答的方法，该方法包括对哺乳动物施用有效量的含有至少一种组胺衍生物的组合物，所说组胺衍生物对至少一种组胺受体具有结合专一性，以及可任意地施用预先确定的其抗原或其致免疫部分。
本发明还提供了治疗对特定抗原过敏的方法和治疗人T细胞介导的疾病的方法，该方法是通过给患者施用治疗有效量的含有至少一种组胺衍生物和可药用载体或稀释剂的组合物完成的，所说组胺衍生物对至少一种组胺受体（例如H1、H2、H3或Hx）具有结合专一性。在一个变化的实施方案中。组胺衍生物与病人对其敏感的预定抗原或其致免疫部分同时或相继用药，以专门抑制对所说预定抗原或其至免疫部分的抗原特异性抗体应答和/或T细胞增殖应答。在另一个变化的实施方案中，将组胺衍生物与具有T细胞刺激活性的肽同时或相继给病人施用，所述肽源于病人可能对其敏感的预定抗原（例如蛋白质过敏原或自体抗原），并且可任意地同时或相继施用预定抗原或其致免疫部分。
因1a是描绘在两组2-6  DBA/2鼠中进行的表明总的抗h-Mb  IgG抗体应答的ELISA试验结果的图示，鼠在用静脉内注射在弗氏完全佐剂（CFA）中的100μg  h-Mb抗原处理前一天（天-1）和h-Mb抗原处理后2天用PBS盐水或36mg/kg化合物3静脉内注射处理过。
图1b是描绘在两组2-6 DBA/2鼠中进行的表明抗h-Mb IgG1抗体应答的ELISA试验结果的图示，鼠在用静脉内注射在弗氏完全佐剂（CFA）中的100μg h-Mb抗原处理前一天（天-1）和h-Mb抗原处理后2天（天+2）用PBS盐水或36mg/kg化合物3静脉内注射处理过。
图1c是描绘在两组2-6 DBA/2鼠中进行的表明抗h-Mb IgG2抗体应答的ELISA试验结果的图示，鼠在用静脉内注射在弗氏完全佐剂（CFA）中的100μg h-Mb抗原处理前一天（天-1）和h-Mb抗原处理后2天（天+2）用PBS盐水或36mg/kg化合物3静脉内注射处理过。
图1d是描绘在两组2-6  DBA/2鼠中进行的表明抗h-Mb  IgG2b抗体应答的ELISA试验结果的图示，鼠在用静脉内注射在弗氏完全佐剂（CFA）中的100μg  h-Mb抗原处理前一天（天-1）和h-Mb抗原处理后2天（天+2）用PBS盐水或36mg/kg化合物3静脉内注射处理过。
图2是描绘显示化合物3对鼠sp  W-Mb特异性T细胞增殖的作用的T细胞增殖应答试验的图示，两组4  DBA/2鼠在缓冲液中的32mg/kg化合物3或PBS对照（在天（-2）和天（-1），静脉内注射），鼠在第0天用100μg  sp  W-Mb静脉内注射引发，汇集淋巴结并于第8天收获。
图3是描绘显示鼠IgG抗h-Mb抗体应答的ELISA试验的图示，鼠在天-1和第2天用35mg/kg化合物1或化合物3或盐水（PBS）对照、在第0天用在弗氏完全佐剂（CFA）中的100μg  h-Mb、在第21天用在弗氏不完全佐剂（IFA）中的100μg  h-Mb皮下（SC）注射处理过。将鼠在第33天放血，并对血清进行h-Mb特异性IgG分析。该图表明了5只鼠的平均抗体结合。
图4是描绘显示鼠IgG抗h-Mb抗体应答的ELISA试验的图示，鼠在天-1和第2天用35mg/kg化合物1或化合物3或盐水（PBS）对照、在第0天用在弗氏完全佐剂（CFA）中的100μg  h-Mb、在第21天用在弗氏不完全佐剂（IFA）中的100μg  h-Mb皮下（SC）注射处理过。将鼠在第33天放血，对血清进行h-Mb特异性IgG2a分析。该图表明了5只鼠的平均抗体结合。
图5是描绘显示鼠IgG抗h-Mb抗体应答的ELISA试验的图示，鼠在天-1和第2天用35mg/kg化合物1或化合物3或盐水（PBS）对照、在第0天用在弗氏完全佐剂（CFA）中的100μg  h-Mb、在第21天用在弗氏不完全佐剂（IFA）中的100μg  h-Mb皮下（SC）注射处理过。将鼠在第33天放血，对血清进行h-Mb特异性IgG2b分析。该图表明了5只鼠的平均抗体结合。
图6是描绘显示化合物1和化合物3对h-Mb特异性T细胞增殖的作用的ELISA试验的图示，在天-2和天-1给3只鼠静脉内注射35mg/kg化合物1或化合物3或PBS（对照）。将鼠在第0天以皮下注射100μg  h-Mb/CFA引发。汇集淋巴结并在第7天收获，该图表明了淋巴结T细胞增殖。
图7是描绘显示单单化合物1、单单化合物3、或化合物1和化合物3一起对NOD鼠糖尿病发病率的影响的图示，10只鼠在生命的90和91天以皮下注射35mg/kg单单化合物1、单单化合物3、化合物1和化合物3一起、或盐水（PBS）处理过。糖尿病的发病率通过血清葡萄糖含量测定。
图8是描绘显示单单化合物1、单单化合物3、或化合物1与化合物3一起对NOD鼠糖尿病发病率的影响的图示。10只鼠在生命的76天在每个示出的数据点以皮下注射35mg/kg单单化合物1、单单化合物3、化合物1和化合物3一起、或盐水（PBS）处理过。糖尿病的发病率通过血清葡萄糖含量测定。
图9是描绘化合物1和化合物3对鼠IgM应答的作用的图示，鼠在第0天和第2天用35mg/kg化合物1、化合物3或PBS（对照）、在第0天用100μg  h-Mb/CFA皮下注射处理过，将鼠在第7天放血，对血清进行h-Mb特异性IgM分析。该图表明了5只鼠的平均抗体结合。
本发明提供了使用组胺衍生物（已知又称作组胺类似物（Congeners）作为免疫调节剂和用于免疫治疗的方法。适用于本发明方法的组胺衍生物具有下列通式
其中n＝2-10，优选3-6，最优选5。
一种特别有益的组胺衍生物具有下列通式：
适用于本发明方法的组胺衍生物可通过本领域公知的各种方法合成。组胺衍生物合成的一般讨论可见于US4996221，该专利引入本文作为参考。
组胺衍生物可通过常规的纯化技术（例如：结晶）、或通过色谱技术（如柱色谱、高效液相色谱、制备薄层色谱）等进行纯化。
应该理解本发明包括使用组胺衍生物的方法，其中组胺通过一个连接基团连接到多（氨基酸）分子的氨基酸上，从而定义为轭合物。组胺衍生物可以连接到载体例如多肽、蛋白质、糖蛋白或其衍生物（均包括在多（氨基酸）名称里）上。
轭合物可以提供各种功能，改变组胺衍生物的生理特性、用作免疫原、提供细胞特异性结合等。依据轭合物的目的可通过加入另外的定能度、取代基等）使组胺衍生物的性质改性至更低或更高的程度。特别是对于从免疫原产生抗体，一种基团可以被另一种基团取代，例如用羰基取代甲基或三氟甲基。就免疫原来说，也可以期望在组胺或介于组胺衍生物末端之间进行取代。
轭合物可通过各种不同的官能度键合形成酰胺、亚甲基胺、硫醚、二硫化物、磺酰胺、偶氮、脒等。特定官能度的选择将取决于轭合物的目的、合成的容易程度、连接官能度的稳定性、连接基对物理、化学等的影响。
每一载体上组胺衍生物的数目可以是1个或者是大于1的任何数目，每个载体分子的组胺衍生物的数目取决于载体上合适官能基的数目以及在偶合反应中的化学计量。
合成路线是本领域公知的。一种方法包括制备合适的组胺衍生物，其中延伸的胺侧链或组胺上其它位点具有一合适的官能基。然后将一种或多种官能基化的组胺衍生物依次偶合到载体的合适侧链上。另一种合成方法可以包括通过将含有另外可与组胺反应的官能基的衍生基团部分直接偶合到载体侧链上使载体初步改性。然后将所得载体衍生物直接偶合到组胺上。例如，通过还原胺化反应产生轭合物。
化合物3已显示出具有H2受体活性，但无H1受体活性，而且还有一些HX活性。与此相关，具有受体活性的化合物可以结合到特定的受体上。可以相信，具有H1受体活性的化合物通过H1受体调节机制提高了天然抑制基因细胞的抑制能力。可以相信具有Ⅱ2受体活性的化合物刺激cAMP的细胞内积累。
HX受体被相信只在人单核细胞、中性白细胞和已转化的HL-60细胞中发现。相信HX受体系统在调节某些免疫应答方面扮演了重要角包，例如，抑制T辅助细胞分泌IL-4、抑制天然T-杀伤细胞活性，提高由天然抑制基团细胞产生的抑制以及增加HL-60细胞和人外周血淋巴细胞（PBL）中的钙溢出。因此认为具有HX受体活性的化合物具有对这些过程的影响。
为了利用特定组胺衍生物的非重叠性质达到所需的效果，提供一种用于本发明方法的含有两种或多种组胺衍生物的组合物可能是有益的。这种组合物优选含有两种或多种选自下列一组的化合物：
His-NH-（CH2）5-CONH-phi-CF3（化合物3）;
His-NH-CHCH3-（CH2）3-CONH-phi-CF3（化合物2）;和
His-NH-CHCH3-（CH2）4-CONH-phi-CF3（化合物1）。
表1总结了各种组胺衍生物的组胺受体活性。
表 1
化合物＃ H 1 H 2 H3 HX
123组胺 + ++ + +-+  + +-+ + ++ 抗H3NTNT+ + + +++ +抗HX
NT＝未试验
式1的组胺衍生物在通过哺乳动物免疫系统抑制至少一部分抗原特异性抗体应答的方法中是有用的。特别是，施用有效量的至少一种具有对至少一种组胺受体有结合专一性的组胺衍生物抑制IgG抗体的产生。还表明IgM抗体的产生不受抑制。该抑制取决于组胺衍生物的剂量，能耐受延长的时期，能被重复施用该组胺衍生物所延长，而且能逆转已经建立的对抗原的应答。按照本发明，施用至少一种本发明的式Ⅰ组胺衍生物导致通过哺乳动物免疫系统抑制抗原特异性抗体应答，至少约60%抑制总的IgG1抗体产生，其中至少40%IgG抗体产生被抑制、至少40% IgG2a抗体产生被抑制，至少40% IgG2b抗体产生被抑制。
而且，至少一种式Ⅰ组胺衍生物在通过哺乳动物免疫系统抑制至少一部分抗原特异性T细胞增殖应答的方法中是有用的。特别是施用有效量的这样一种组胺衍生物抑制T细胞增殖至少60%，优选至少80%。该抑制取决于组胺衍生物的剂量，能耐受延长的时期，能被重复施用该组胺衍生物所延长。
按本领域公知的方法给哺乳动物施用含有至少一种式Ⅰ组胺衍生物的组合物的方式可以有多种变化。优选的是将组合物与生理上适宜的或可药用载体或稀释剂同时给药。载体可以是本领域公知的任何生理上可接受的缓冲液，并且包括但不限于磷酸盐缓冲的盐水（PBS）。合适的给药方法包括但不限于，口服给药、非肠道给药或通过注射给药等。含有至少一种组胺衍生物的组合物的药物有效浓度和剂量是广泛变化的，这取决于目的、宿主和所采用的特定衍生物。浓度可以在低于10-1M，较好是在低于或等于10-3M范围内变化。这类组合物合适的单药物有效剂量范围是从约0.5mg/kg体重到约100mg/kg。优选的范围是从约1mg/kg到50mg/kg，合适的药理学上的有效日总剂量范围从约1mg/kg到100mg/kg。
本发明也提供了使用式Ⅰ组胺衍生物通过对预定抗原敏感的哺乳动物（即该哺乳动物已对预定抗原产生抗体）的免疫系统抑制至少一部分对预定抗原（例如，蛋白质过敏原或自体抗原）的抗原特异性抗体应答的方法。按照这一具体方案，给对预定抗原或其致免疫部分（即能引起免疫应答的抗原的一部分）敏感的哺乳动物施用有效量的含至少一种式Ⅰ组胺衍生物的组合物，以通过哺乳动物免疫系统至少部分抑制对预定抗原的抗体的进一步产生。
在上述具体方案的一种变化情况中，将预定抗原或其致免疫部分与至少一种式Ⅰ组胺衍生物同时施用于对预定抗原或其致免疫部分敏感的哺乳动物，以专门抑制对预定抗原或其致免疫部分的特异性抗体应答（即至少部分抑制了对预定抗原或其致免疫部分有特异反应活性的抗体的进一步产生）。预定抗原或致免疫部分可与含有至少一种上述组胺衍生物的组合物同时或相继施用于哺乳动物。这里所使用的抗原包括但不限于蛋白质过敏原、自体抗原或至少一种能引起免疫应答的两种抗原中任一抗原的致免疫部分。
本发明的另一个具体方案提供了用具有T细胞刺激活性的肽治疗抗原（例如蛋白质过敏原或自体抗原）过敏的方法。按照该方法，将具有T细胞刺激活性和源于蛋白质过敏原或其它抗原的肽与本发明的式Ⅰ组胺衍生物同时或相继施用于对蛋白质过敏原或自体抗原（肽源于这些抗原）过敏的病人。T细胞刺激活性在这里被定义为诱导T细胞增殖、淋巴因子分泌和/或T细胞无反应性/耐受性（tolerization）。这种T细胞刺激活性可以通过用一种源于蛋白质过敏原或其他抗原的肽对源于对蛋白质过敏原或其他抗原过敏的病人的T细胞进行培养，并测定在对肽的应答中T细胞增殖的存在。
在治疗对蛋白质过敏原或其他抗原过敏的方法中有用的肽具有T细胞刺激活性，特别是具有人T细胞刺激活性，因此它包括至少一种蛋白质过敏原或其他蛋白质抗原的T细胞表位。源于蛋白质过敏原的肽尤其不结合免疫球蛋白E（IgE），或者结合IgE的程度明显低于蛋白质过敏原（肽源于它）结合IgE的程度。
T细胞表位被相信涉及起动和延长对蛋白质过敏原或其他蛋白质抗原（它们分别引起无反应性临床症状和其它疾病）的免疫应答。这些T细胞表位被认为通过结合到一种代表细胞的抗原表面的合适HLA分子上，在T辅助细胞水平触发早期活动并刺激相关的T细胞亚群。这些活动引起T细胞增殖、淋巴因子分泌、局部炎症反应、补充额外的免疫细胞至该部位以及活化引起抗体产生的B细胞链锁。这些抗体的一种同型，即IgE对无反应性症状的发展是至关重要的，并且在T辅助细胞水平上，在活动的链锁早期它的产生受到淋巴因子性质的影响。一种T细胞表位是能被T细胞受体识别的基本元素或最小单位，该表位包括对受体识别所必需的氨基酸，并且在蛋白质的氨基酸序列中可以是邻近的和/或非邻近的。模拟T细胞表位和改变对蛋白质过敏原无反应性应答的氨基酸序列包括在本发明的范围内。
这些肽的使用可能tolerize或anergize适宜的T细胞亚群，这样它们变成对蛋白质过敏原或其它抗原无应答性而且不参与刺激对这种暴露的免疫应答。此外，与暴露于天然产生的蛋白质过敏原或其部分相比使用含有至少一种蛋白质过敏原的T细胞表位的肽可以改变淋巴因子分泌情况。而且，暴露于肽中可以影响T细胞亚群（T细胞亚群通常参与对过敏原的应答），以使这些T细胞从通常对过敏原暴露的位点（例如鼻粘膜、皮肤和肺）移向肽的治疗给药位点。这种T细胞亚群的再分配可以改善或降低人免疫系统的能力，以刺激在通常对过敏原暴露的位点正常的免疫应答，引起过敏性症状的减轻。使用这些肽的另一个目的是获得由施用这些肽延长因施用组胺衍生物所产生的免疫调节作用所引起的效果。
当肽源于蛋白原过敏原时，它们可以含有至少一种蛋白质过敏原的T细胞表位，例如选自下列一组的蛋白质过敏原：Dermatophagoides蛋白质过敏原、Felis蛋白质过敏原、豕草属（Ambrosia）蛋白质过敏原、Lolium蛋白质过敏原、Crypotomeria蛋白质过敏原、链格孢属（Alternaria）蛋白质过敏原、Alder蛋白质过敏原、Betula蛋白质过敏原、Ouercus蛋白质过敏原、齐墩果属（Olea）蛋白质过敏原、Artemisia蛋白质过敏原、车前属（Plantago）蛋白质过敏原、Parietaria蛋白质过敏原、Canine蛋白质过敏原、蠊属（Blattella）蛋白质过敏原、Apis蛋白质过敏原、大蠊属（Periplaneta）蛋白质过敏原。
在本发明的方法中有用的肽可以从蛋白质抗原（而不是蛋白质过敏原）产生，而抗原特异性免疫应答的提高或降低是所期望的。例如，具有已知自体抗原（该抗原涉及自体免疫病的发病机理）的人T细胞刺激活性的肽或含有至少一种已知自体抗原的T细胞表位的肽能被用于减少对自体抗原的抗体应答，以干扰效能和/或降低与副作用相关的免疫复合。为了保留自体抗原的T细胞反应性，源于自体抗原的具有人T细胞刺激活性的肽可以用标准T细胞生物学技术确定，或者如果需要，准确的T细胞表位可通过精细定位图技术和所生产的含有至少一个T细胞表位的肽确定。选择刺激T细胞并且不具备自体抗原不期望性质（例如：在对自体抗原敏感的绝大多数人中不结合自体抗体）的肽用于免疫治疗方法中。本发明方法中有用的自体抗原包括：糖尿病中的胰岛素、谷氨酸脱羧酶（64K）、PM-1和羧肽酶H;多发性硬化中的myclin基本蛋白;胎儿成红细胞增多病中的rh因子;重症肌无力中的乙酰胆碱受体;格雷夫斯病中的甲状腺剂受体;古德帕斯彻综合征中的基本膜蛋白;甲状腺炎中的甲状腺蛋白。
本发明也提供了治疗已经对这种抗原（例如蛋白质过敏原或自体抗原）产生抗体的人过敏的方法和通过个体免疫系统抑制至少一部分抗原特异性抗体应答的方法，所说个体还没有对该抗原产生抗体，因此，将治疗有效量的含有至少一种式Ⅰ组胺衍生物和可药用载体或稀释剂的治疗组合物施用于这样的病人。此外，可任意地将抗原或其致免疫部分相继或同时对患者施用，以专门抑制患者对抗原或其致免疫部分的抗原特异性免疫应答。另外，可以将具有T细胞刺激活性和源于抗原的肽对患者施用，以使该患者对该抗原脱敏，较好的是肽包括至少一种该抗原的T细胞表位。将这样的肽以有效降低病人对过敏原或其它抗原过敏的剂量和时间长度施用于对过敏原或其它蛋白质抗原（该肽源于它们）敏感的病人。
具有T细胞刺激活性的肽可以以治疗组合物的形式施用该组合物包括生理学可接受的赋形剂。例如，所说肽可与适宜的稀释剂、载体和/或合适的佐剂一起使用。可药用的稀释剂包括盐水和含水缓冲液。可药用的载体包括聚乙二醇（Wei等人，International  Archives  of  Allergy  and  Applied  Immunology  64∶84-99（1981））和脂质体（Strejan等人，Journal  of  Neuroimmunology  7∶27（1984））。可药用的佐剂包括明矾。这种组合物一般通过注射给药、口服给药（如以胶囊形式）、吸入法给药、透皮施用或直肠给药。
本发明的另一个具体方案提供了治疗T细胞介导的疾病的方法或治疗人移植物排斥病的方法，该方法包括给人施用治疗有效量的含有至少一种式Ⅰ组胺衍生物和药物有效载体或稀释剂的治疗组合物。
在上述具体方案的一种变化的情况中，将引起T细胞介导的疾病的抗原或其致免疫部分与式Ⅰ的组胺衍生物相继或同时对患者施用，以专门抑制抗原或其致免疫部分的T细胞增殖应答。
此外，可以将具有T细胞刺激活性和源于引起T细胞介导疾病的抗原的肽对患者施用，使患者对该抗原脱敏。较好是该肽含有至少一种该抗原的T细胞表位。这种肽以有效的剂量和时间长度施用，使人对该抗原Tolerize。具有T细胞刺激活性的肽可以如上讨论的方法施用。可以治疗的T细胞介导的疾病包括（但不限于）糖尿病、T细胞白血病、内毒素引起的食物中毒和
Figure 931025133_IMG4
样真菌病。
本发明由下列非限制性实施例进一步说明。
实施例1
下列实验表明在鼠中抑制整体IgG抗体的产生以及抗制IgG抗体亚类IgG1、IgG2a和IgG2b的产生（包括至少一部分整体IgG应答），作为对鼠施用本发明化合物3并用T细胞调节抗原、马肌红蛋白（h-Mb）（它可引起IgG抗体应答）激发鼠的结果。
抗h-Mb  Elisa
将Elisa板用10μg/ml市售马肌红蛋白在PBS中的溶液在4℃涂覆50μl/孔过夜。用PBS将该板洗涤一次。然后用50μl  BBA（1mg/ml）涂覆该板，并用PBS洗涤一次。然后用稀释于PBS-吐温中的试验血清涂覆该板50μl/孔并在4℃保温过夜。该板用PBS-吐温洗涤三次。加入抗-IgG（1：2000）并用PBS-吐温稀释。将IgG抗体亚类，抗IgG1、抗IgG2a、抗IgG2b稀释并加到所选择的孔中。在4℃培养2小时，用PBS-吐温洗涤二次，每次洗涤间隔5分钟。制备在PH5的柠檬酸盐缓冲液中的1mg/ml OPD溶液并向10ml该缓冲液中加入10μlH2O2。在每孔中加入50μl缓冲液并将该板在黑暗处放置约10分钟。在每孔中用50μl 5N H2SO4中止反应。然后将该板在一Elisa阅读器上阅读。
免疫方案
以下免疫作用方案重复几次，结果汇集于图1a-d。
这一试验是用2组2-6DBA/2鼠（平均重22g）进行的。一组鼠是在抗原处理前一天（天-1）和抗原处理2天后（天+2）以静脉注射化合物3处理一次。化合物3的剂量约为在缓冲液中36mg/kg。另一组鼠是给予在缓冲液中的盐水对照。在第0天给两组鼠静脉内注射在弗氏完全佐剂（CFA）中的100μg  h-Mb。14天后用在弗氏不完全佐剂（IFA）中的100μg  h-Mb使鼠强化。30天后将鼠放血。
全部血清在上述Elisa上进行对h-Mb的IgG和IgG亚类抗体应答试验。如图1a-d所示，与对h-Mb具有显著总体IgG应答的盐水对照鼠相比较，用化合物3免疫的鼠大大降低了对h-Mb的总体IgG应答。而且，用化合物3免疫的鼠表明在全部同样IgG亚类方面比盐水对照鼠有较低的IgG1、IgG2a和IgG2b应答。
表2
第一组  5只鼠  0天,14天  100μg h-Mb
天-1和天+2  36mg/kg化合物3
第二组  5只鼠  0天,14天  100μg h-Mb
天-1和天+2  PBS对照
实施例2
以下实验表明与用化合物3处理和用市售精子鲸肌红蛋白（Sp  W-Mb）激发相关的鼠T细胞增殖。在这一模型中对Sp  W-Mb的应答是通过CD4+T细胞介导的。
T细胞增殖分析
对两组DBA/2鼠进行试验。一组四只鼠是对照，另一组4只鼠用化合物3处理。两组鼠都使用每鼠约100μg的SpW-Mb+CFA在0天静脉内注射免疫。在天-1和天+2，给一组鼠静脉内注射（i.v.）在缓冲液中的约32mg/kg化合物3。
在第8天将鼠杀死，移去流出的淋巴结，制成单细胞悬浮液，然后将细胞置于96孔U形底试验板中，其浓度为在含1%鼠血清的培养基中4×106细胞/升。然后将细胞用在无血清培养基中稀释到1、5和25μM的抗原进行体外激发。然后将该板放在37℃的培养器中。在第四天用以氚标汇的胸苷使孔产生脉动并在第五天收集该板。结果示于图2。
实施例3
Fel  dI的单克隆亲合纯化
按Chapman等人所述从房屋灰尘提取物中纯化天然Fel  dI蛋白质，简言之，将房屋灰尘（得自多猫家中所用的真空容器）用PBS提取，然后冷冻干燥，重新溶于水中。将该提取物加到与抗-Fel  dI单克隆抗体（杂交瘤6F9和1G4，均由M.Chapman提供）偶合的柱上。用100mM甘氨酸（pH2.5）从柱子上洗脱Fel  dI并进行中和。
特异性结合  ELISA
为了进行IgG试验，通过将50μl/孔的在PBS中的2μg/mlFel  dI在4℃培养过夜，将Fel  dI涂覆在Immulon  2（Dynatech，Chantilly，VA）96孔板上。将孔用在PBS中的0.5%明胶培养一小时。用PBS-T（1xPBS+0.05%吐温20）将板洗涤三次。血清用PBS-T稀释。在室温培养1小时并用PBS-T洗涤后，通过用生物素化的（biotinylated）山羊抗鼠IgG（Southern  Biotechnology  Associates，Birmingham，AL）培养检测结合的鼠抗体。将结合到辣根过氧化酶（Southern  Biotechnology  Associates）上的抗生蛋白链菌素加入，以检测结合生物素化的抗体-络合物的抗原。TMB过氧化酶底物（Dirkegaard  and  Perry，Gaithersburg，MD）是按照所提供的说明使用的，而所得O.D.（450nm）值是使用ELISA阅读机（Bio-Tek  model  ＃310，Winooski，VT）测定的。血清滴度是通过25%阳性对照进行测定的。
H-Mb  ELISA是使用同型特异性多克隆试剂同样实施。同样检测结合IgE的抗原，但使用生物素化的EM  95-1，一种对小鼠IgE具有特异性的鼠单克隆抗体。在IgE  ELISA中使用生物素化的山羊抗鼠IgG（Dirkegaard  and  Perry）作为增加的信号放大步骤。同样检测结合IgM的抗原，但使用抗鼠IgM。
增殖测定的培养条件
抗原激发后7天从动物中取出腹股沟的、主动脉旁的和
Figure 931025133_IMG5
的淋巴结，这些器官的细胞通过用玻璃杵（pestal）使其强行通过一不锈钢筛悬浮。细胞在培养前用1% FCS在RPMI 1640中洗涤两次。全部细胞在37℃ 5% CO2中在含有10% FCS（＃F4884，Sigma，St.Louis，MO）、100U/ml青霉素G、10μg/ml链霉素、10mM谷氨酰胺和5×10-5M2-ME的RPMI-1640中，进行培养。在96孔板的一式三份0.2ml孔中，以4×106细胞/ml浓度对细胞进行培养。增殖是在第7天通过加入用氚标记的胸苷进行测量。
组胺类似物对抗体同型的作用
近来的工作表明辅助T细胞子集能够增大不同抗体的同型。鼠TH1细胞表现出刺激IgG2的产生而TH2细胞刺激IgG1和IgE的产生。进行实验来验明是否组胺类似物能特异地影响不同种群的辅助T细胞功能。比较了两种不同组胺类似物（上面讨论的化合物1和化合3）影响对马肌红蛋白（H-Mb）的抗体应答的能力。
IgM对H-Mb的特异性应答是在第0天和第2天用药物引发抗原后的第7天进行测试（图9）。未检测到35mg/kg组胺类似物对抗原特异性IgM的影响，而IgM是在应答H-Mb引发中产生的。
另一组鼠在天（-1）和第2天用35mg/kg组胺类似物处理。这些鼠在第0天和第21天接受H-Mb。对这些鼠的血清（第33天）进行H-Mb特异性IgG分析。图3表明化合物1和化合物3能够抑制H-Mb特异性IgG的产生。对同样的血清进行H-Mb特异性IgG2a（图4）和IgG2b（图5）分析。化合物3显示降低了H-MB特异性IgG2a和IgG2b。这意味着化合物3活性靶可能是部分TH1通道。相反，化合物1不影响H-Mb特异性IgG2a或IgG2b。在化合物1处理（图3）后发现IgG的降低反映出对IgG1的作用化合物1能降低IgG和IgE对FeldI的应答（未示数据）说明它的靶可能是TH2通道。
组胺类似物对T细胞增殖的效应
组胺类似物的受体在大多数涉及免疫应答的细胞上都存在。进行实验以确定化合物1和化合物3的作用靶。鼠用Mb引发并在天（-2）和天（-1）用药物（ⅳ）处理。收集流出的淋巴结并测量抗原特异性增殖（图6）。通过用化合物3处理鼠，抗原特异性T细胞增殖降低。数据表明，特异性T细胞活化的刺激受化合物3影响。这表明与化合物3的抗体同型影响是一致的。TH1活性与大多数T细胞体外增殖有关。
实施例4
组胺自体有效物质对自身免疫疾病模型的影响
胰岛素依赖性糖尿病（IDDM或Ⅰ型糖尿病）是一种自身免疫疾病，并涉及在朗格尔汉斯胰岛中产生胰岛素的β细胞的淋巴细胞依赖性炎性损伤。T淋巴细胞与胰细胞损伤有关，而自身抗体产生与胰岛炎（即IDDM的炎性损伤）的发展有关。一种鼠（非肥胖性糖尿病的鼠称为NOD鼠）的菌株造成一种类型的胰损伤，它十分相似于人的Ⅰ型糖尿病。使用在NOD鼠中有效的免疫抑制药物的许多实验预示了在对Ⅰ型糖尿病敏感的人中免疫抑制的价值。不幸的是，可用于治疗敏感病人Ⅰ型糖尿病的免疫抑制剂仅在它们应用期间有效。这些抑制剂，可能除了抗CD4单克隆抗体外，在长期连续施用时毒性太大。
本文所述实验集中在化合物1和3对高血糖过程和胰岛炎发展的作用。实验集中在以下问题：1.短程（两剂）用药或结合用药是否改变高血糖症发作和死亡发生;2.以任何比短程更明确的方式以一周间隔长期用药是否改变IDDM的发作;3.中断两剂给药是否延迟或改变胰炎性损伤的发作或严重程度。可以认为自体有效物质（组胺类似物）的免疫抑制效应会影响病程，因为化合物3能抑制对抗原的T细胞增殖。因此可以限制T细胞介导的溶胞作用。
在10只一组雌性NOD鼠中对用化合物1、3或1加3短期治疗的效果进行试验。连续两天给药（35mg/kg，皮下注射给药），化合物1或3的累积剂量为70mg/kg，而化合物1和3相结合的累积剂量为140mg/kg。在第90和91天给药（图7）。在用化合物3或化合物1+3处理组中抑制高血糖的出现最明显。很可能，化合物1+3的明显作用是由该两种药的附加H2作用引起的。
在每组10只鼠的组中试验了用组胺类似物长期治疗对NOD鼠中高血糖发展的影响。将化合物1、3或1+3按上述所用的同样剂量皮下注射给药。药物或对照治疗是在第76天开始并在以后14天以同一剂量/kg重复，然后以一周间隔重复。图8表明，在用化合物1+3治疗达140天的组中没有任何疾病。
总之，实施例表明，组胺类似物是有效的免疫抑制剂而且每一个具有不同的免疫调节的潜能机理。化合物1抑制T细胞依赖性IgE、IgG1（但不是IgM、IgG2a或IgG2b）抗体应答。在各种抗原应答中，化合物3抑制IgG1、IgG2a或IgG2b（但不是IgM）应答。化合物3对IgE的作用将进行试验。在所测试的剂量中仅化合物3呈现出直接抑制对特异性抗原的T细胞增殖。抗体产生的抑制是可转移的而且在对抗原的应答建立后也可以看到。
组胺类似物在人IDDM的鼠模型中具有同样的免疫抑制效应。类似物治疗延迟了在NOD鼠中高血糖和胰岛炎的发作。因为用化合物1和3（而不是用化合物1单独）治疗得到至今所测定的最大作用。这些结果表明：H1和H2受体效应可能是必要的而且对NOD鼠的作用是协同的，或者明显的协同作用可能是单纯地由两种药物分别提供的附加H2效应;将对剂量依赖性和H1或H2阻断剂的阻断效应进行研究，以确定进行实验所依据的药物机理;自体有效物质作用所依据的细胞机理不是通过对同型作用的选择性建立的，并且T细胞增殖作用表明化合物3的靶可能是TH1细胞。
虽然本发明参考其优选具体方案进行了描述，其他的具体方案也能达到同样结果。对本发明的变更和修改对本领域的技术人员是显而易见的，并且按照本发明的精神和范围所有这些修改和等同物都包括在所附权利要求内。

Claims (37)

1、通过哺乳动物免疫系统抑制至少一部分抗原特异性抗体应答的方法，包括：
1)给所述哺乳动物施用有效量的含有至少一种组胺衍生物的组合物，该组胺衍生物对至少一种组胺受体有结合专一性，所说组胺衍生物具有下式：
其中，n=2-10；
2)给所说哺乳动物施用一种抗原或其致免疫部分以专门抑制对所说抗原或所说其致免疫部分的抗原特异性抗体应答。
2、如权利要求1的方法，其中n＝5。
3、如权利要求1的方法，其中通过哺乳动物免疫系统的IgG抗体的产生至少约60%受到抑制。
4、如权利要求1的方法，其中的组合物包括至少一种所述组胺衍生物，该组胺衍生物对哺乳动物的施用剂量为1-100mg/kg。
5、如权利要求4的方法，其中的组合物包括至少一种所述组胺衍生物，该组胺衍生物对哺乳动物的施用剂量少于或等于50mg/kg。
6、一种通过哺乳动物免疫系统抑制至少一部分对预定抗原的抗原特异性抗体应答的方法，所说哺乳动物对预定抗原敏感并已产生对所说预定抗原的抗体，该方法包括对所说哺乳动物施用有效量的含有至少一种组胺衍生物的组合物，该组胺衍生物具有对至少一种组胺受体的结合专一性，所说组胺衍生物具有下式：
其中，n＝2-10，并且其中对所说预定抗原的抗体进一步产生至少部分受到抑制。
7、如权利要求6的方法，其中n＝5。
8、如权利要求6的方法，进一步包括对所说哺乳动物施用所说预定抗原或其致免疫部分的步骤，以专门抑制对所说预定抗原或所说其致免疫部分的抗原特异性抗体应答。
9、如权利要求6的方法，其中的预定抗原是蛋白质过敏原。
10、如权利要求8的方法，其中的预定抗原是蛋白质过敏原。
11、如权利要求9的方法，还包括对所说哺乳动物施用一种源于所说蛋白质过敏原的肽的步骤，所说肽含有至少一种所说蛋白质过敏原的T细胞表位。
12、如权利要求10的方法，还包括对所说哺乳动物施用一种源于所说蛋白质过敏原的肽的步骤，所说肽含有至少一种所说蛋白质过敏原的T细胞表位。
13、一种通过哺乳动物免疫系统抑制至少一部分抗原特异性T细胞增殖应答的方法，包括：
1）对哺乳动物施用有效量的含有至少一种组胺衍生物的组合物，所说衍生物具有对至少一种组胺受体的结合专一性，所说组胺衍生物具有下式：
其中n＝2-10;
2）对哺乳动物施用一种抗原或其致免疫部分以专门抑制对所说抗原或其免疫部分的T细胞增殖应答。
14、如权利要求13的方法，其中n＝5。
15、一种治疗人对预定抗原过敏的方法，所说人己产生对所说预定抗原的抗体，该方法包括：
对所说的人施用治疗有效量的含有至少一种组胺衍生物和可药用载体或稀释剂的治疗组合物，所说组胺衍生物对至少一种组胺受体具有结合专一性，所说组胺衍生物具有下式：
其中n＝2-10。
16、如权利要求15的方法，其中n＝5。
17、如权利要求15的方法，还包括对所说个体施用所说抗原或其致免疫部分的步骤，以专门抑制对所说抗原或其致免疫部分的抗原特异性抗体应答。
18、如权利要求15的方法，其中所说抗原是自体抗原或蛋白质过敏原。
19、如权利要求17的方法，其中所说抗原是自体抗原或蛋白质过敏原。
20、如权利要求15的方法，还包括对所说的人施用源于所说抗原的肽的步骤，所说肽含有至少一种T细胞表位。
21、如权利要求17的方法，还包括对所说的人施用源于所说抗原的肽的步骤，所说肽含有至少一种T细胞表位。
22、如权利要求18的方法，其中的蛋白质过敏原选自下列一组：Dermatophagoides蛋白质过敏原、Felis蛋的质过敏原、豕草属（Ambrosia）蛋白质过敏原、Lolium蛋白质过敏原、Cryptomeria蛋白质过敏原、链格孢属（Alternaria）蛋白质过敏原、Alder蛋白质过敏原、Belula蛋白质过敏原、Ouercus蛋白质过敏原、齐墩果属（Olea）蛋白质过敏原、Artemisia蛋白质过敏原、车前属（Plantago）蛋白质过敏原、Parietaria蛋白质过敏原、Canine蛋白质过敏原、蠊属（Blattella）蛋白质过敏原、Apis蛋白质过敏原、大蠊属（Periplaneta）蛋白质过敏原。
23、一种治疗人T细胞介导的疾病的方法，包括：
1）对所说人施用治疗有效量的含有至少一种组胺衍生物和可药用载体或稀释剂的治疗组合物，所说组胺衍生物对至少一种组胺受体具有结合专一性，所说组胺衍生物具有下式：
His-NH-（CH2）n-CONH-phi-CF3
其中n＝2-10;
2）对所说的人施用引起T-细胞介导疾病的抗原或其致免疫部分，以专门抑制对所说抗原或所说其至免疫部分的T细胞增殖应答。
24、一种治疗人T细胞介导的疾病的方法，包括：
1）对所说的人施用治疗有效量的含有至少一种组胺衍生物和可药用载体或稀释剂的治疗组合物，所说组胺衍生物对至少一种组胺受体具有结合专一性，所说组胺衍生物具有下式：
其中n＝2-10;
2）对所说的人施用由引起T细胞介导疾病的抗原产生的肽，所说肽包括至少一种所说抗原的T细胞表位。
25、一种治疗人T细胞介导的疾病的方法，包括：
1）对所说人施用治疗有效量的含有至少一种组胺衍生物和可药用载体或稀释剂的治疗组合物，所说组胺衍生物具有下式：
其中n＝2-10;
2）对所说的人施用引起T细胞介导疾病的抗原或其致免疫部分，以专门抑制对所说抗原或其至免疫部分的T细胞增殖应答。
26、如权利要求23的方法，还包括对所说的人施用由引起T细胞介导疾病的抗原产生的肽，所说肽含有至少一种所说抗原的T细胞表位。
27、如权利要求23的方法，其中n＝5。
28、如权利要求24的方法，其中n＝5。
29、如权利要求25的方法，其中n＝5。
30、如权利要求23的方法，其中T细胞介导的疾病选自下列一组：糖尿病、T细胞白血病、内毒素引起的食物中毒和 样真菌病。
31、如权利要求24的方法，其中的T细胞介导的疾病选自下列一组：糖尿病、T细胞白血病、引起的食物中毒的内毒素和
Figure 931025133_IMG2
样真菌病。
32、如权利要求25的方法，其中T细胞介导的疾病选自下列一组：糖尿病、T细胞白血病、内毒素引起的食物中毒和 样真菌病。
33、一种治疗人移植物排斥病的方法，包括：
1）对所说的人施用治疗有效量的含有至少一种组胺衍生物和可药用载体或稀释剂的治疗组合物，所说组胺衍生物对至少一种组胺受体具有结合专一性，所说组胺衍生物具有式：
2）对所说的人施用由引起排斥的抗原产生的肽，所说肽包括至少一种所说抗原的T细胞表位。
34、如权利要求33的方法，其中n＝5。
35、一种通过抑制对抗原的抗原特异性抗体应答治疗病人的方法，包括：
1）对所说病人施用治疗有效量的含有至少一种组胺衍生物和可药用载体或稀释剂的组合物，所说组胺衍生物具有下式：
其中n＝2-10;
2）对所说病人施用所说抗原或其致免疫部分以专门抑制对所说抗原或其致疫部分的抗原特异性抗体应答。
36、一种通过抑制对抗原的抗原特异性抗体应答治疗病人的方法，包括：
1）对所说病人施用治疗有效量的含有至少一种组胺衍生物和可药用载体或稀释剂的组合物，所说组胺衍生物具有下式：
其中n＝2-10;
2）对所说的病人施用由所说抗原产生的肽，所说肽包括至少一种T细胞表位。
37、一种通过抑制对抗原的抗原特异性抗体应答治疗病人的方法，包括：
1）对所说病人施用治疗有效量的含有至少一种组胺衍生物和可药用载体或稀释剂的组合物，所说组胺衍生物具有下式：
其中n＝2-10;
2）对所说病人施用所说抗原或其致免疫部分，以专门抑制对所说抗原或其致疫部分的抗原特异性抗体应答。
3）对所说的病人施用由所说抗原产生的肽，所说肽包括至少一种T细胞表位。
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