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CN108047201A - 作为AXL和c-MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物 - Google Patents

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CN108047201A
CN108047201A CN201710670188.4A CN201710670188A CN108047201A CN 108047201 A CN108047201 A CN 108047201A CN 201710670188 A CN201710670188 A CN 201710670188A CN 108047201 A CN108047201 A CN 108047201A
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fluorophenyls
formic acid
dioxo
alkyl
dimethoxy
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Application number
CN201710670188.4A
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雷德普帕雷迪·丹杜
罗伯特·L·赫德金斯
库尔特·A·约瑟夫
凯瑟琳·P·普劳蒂
拉宾德拉纳特·特里帕蒂
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Ignyta Inc
Original Assignee
Ignyta Inc
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Abstract

本发明提供了式I的化合物或其可药用盐形式，治疗方法及其用途，其中Ra、Rb、Rc、Rd、D、W、R1a、R1b、R1c、Y、R3、X、E和G如本文中所定义。

Description

作为AXL和c-MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及作为受体酪氨酸激酶AXL和c-MET的抑制剂的新化 合物。所述化合物适用于治疗由AXL或c-MET介导的疾病例如癌症和 对癌症疗法的抗性的发生。
背景技术
受体酪氨酸激酶(RTK)是从细胞外环境向细胞质和细胞核传导 信号，以调节正常的细胞过程包括存活、生长、分化、粘附和移动性 的跨膜蛋白。已暗示，RTK的异常表达或激活参与与细胞转化、肿瘤 形成和转移相关联的各种人类癌症的病理发生。这些观察引起开发酪 氨酸激酶抑制剂作为癌症治疗剂的强烈兴趣(Rosti等，Crit.Rev.Oncol.Hematol.2011.[复印前的电子出版物]；Gorden等，J.Oncol.Pharm.Pract. 2011.[复印前的电子出版物]；Grande等，Mol.Cancer Ther.2011,10, 569)。
AXL是TAM(TYRO3、AXL、MER)受体酪氨酸激酶(RTK) 家族的成员。所述家族最初被鉴定为在来自于患有慢性粒细胞白血病 (O'Bryan等，Mol.Cell Biol.1991,11,5016)或慢性骨髓增殖性疾病 (Janssen等，Oncogene,1991,6,2113)的患者的细胞中表达的转化基因。AXL的激活，通过其同源蛋白配体生长停止特异性蛋白6(Gas6) 的结合，通过其细胞外结构域的同型二聚化或经白介素(IL)-15受体 或HER2的串扰，来进行。AXL信号传导刺激细胞应答，包括磷酸肌 醇3-激酶–Akt、细胞外信号调节的激酶(ERK)和p38有丝分裂原激 活的蛋白激酶级联的激活，NF-κB途径，和信号转导子和转录活化子 (STAT)信号传导(Hafizi等，Cytokine Growth Factor Rev.,2006,17, 295)。AXL信号传导的大量生物学结果，包括侵入、迁移、存活信号 传导、血管发生、对化疗和靶向药物的抗性、细胞转化和增殖，代表了与癌症相关的不想要的特性(Linger等，Adv.Cancer Res.,2008,100, 35；Hafizi等，Cytokine Growth Factor Rev.,2006,17,295；Holland等， Cancer Res.2005,65,9294)。
AXL受体调节血管平滑肌稳态(Korshunov等，Circ.Res.2006,98, 1446)，并参与少突胶质细胞存活的控制(Shankar等，J.Neurosci.2003, 23,4208)。在敲除小鼠中进行的研究揭示，TAM受体通过在巨噬细 胞和树突状细胞中抑制炎症(Sharif等，J.Exp.Med.2006,203,1891； Rothlin等，Cell.2007,131,1124)，促进凋亡细胞的吞噬作用(Lu等， Nature.1999,398,723；Lu&Lemke,Science.2001,293,306；Prasad等， Mol.CellNeurosci.2006,3,96)和刺激自然杀伤细胞的分化(Park等， Blood 2009,113,2470)，在先天免疫中发挥关键作用。
已发现，AXL由于基因扩增和/或蛋白质表达改变而被组成性激活 (O’Bryan等，J.Biol.Chem.1995,270,551；Linger等，Expert Opin.Ther. Targets.2010,14,1073；Mudduluru等，Oncogene,2011,30,2888)。 AXL的表达改变已在各种人类癌症中报道(Crosier等，Leuk.Lymphoma. 1995,18,443；Challier等，Leukemia,1996,10,781；Ito等，Thyroid.1999, 9,563；Sun等，Oncology.2004,66,450；Green等，Br.J.Cancer.2006, 94,1446；Liu等，Blood.2010,116,297)，并且与肺癌(Shieh等， Neoplasia.2005,7,1058)、前列腺癌(Shiozawa等，Neoplasia.2010,12, 116)、乳腺癌(Zhang等，Cancer Res.2008,68,1905)、食管癌(Hector 等，Cancer Biol.Ther.2010,10,1009)、卵巢癌(Rankin等，CancerRes. 2010,70,7570)、胰腺癌(Koorstra等，Cancer Biol.Ther.2009,8,618； Song等，Cancer,2011,117,734)、肝癌(He等，Mol.Carcinog.2010, 49,882)、胃癌(Wu等，Anticancer Res.2002,22,1071；Sawabu等， Mol Carcinog.2007,46,155)、甲状腺癌(Avilla等，Cancer Res.2011, 71,1792)、肾细胞癌(Chung等，DNA Cell Biol.2003,22,533；Gustafsson 等，Clin.Cancer Res.2009,15,4742)和成胶质细胞瘤(Hutterer等，Clin.Cancer Res.2008,14,130)中的侵入性和转移相关联。
事实上，AXL的过表达与许多那些人类癌症中的晚期阶段和总体 存活率不良相关(Rochlitz等，Leukemia,1999,13,1352；Vajkoczy等， Proc Natl.Acad.Sci..2006,103,5799)。AXL通过促进癌细胞迁移和侵 入、参与肿瘤血管生成和促进癌细胞存活和肿瘤生长，对人类恶性肿 瘤的6种基本机制中的至少3种有贡献(Holland等，Cancer Res.2005,65,9294；Tai等，Oncogene.2008,27,4044；Li等，Oncogene,2009,28, 3442；Mudduluru等，Mol.Cancer Res.2010,8,159)。AXL在永生化 乳腺上皮细胞中受到上皮细胞间质转型(EMT)的强烈诱导，并且AXL 抑制完全阻止了高度转移性乳腺癌细胞从乳腺向淋巴结和几个主要器 官的扩散，并提高了总体存活率(Gjerdrum等，Proc.Natl.Acad.Sci.U SA.2010,107,1124；Vuoriluoto等，Oncogene.2011,30,1436)，表明 AXL代表了癌症转移所需的肿瘤细胞EMT的关键下游效应物。
在发展对疗法的抗性期间，AXL也通过“酪氨酸激酶开关”受到 诱导，所述疗法包括胃肠道间质瘤中的伊马替尼(Mahadevan等， Oncogene.2007,26,3909)和乳腺癌中的曲妥珠单抗和EGFR抑制剂疗 法(例如拉帕替尼)(Liu等，Cancer Res.2009,69,6871)，并且在急 性髓性白血病中，在化疗后AXL也受到诱导(Hong等，Cancer Lett.2008, 268,314)。也已报道，AXL抑制引起星形细胞瘤细胞对化疗治疗做出 响应的化学敏感性的显著增加(Keating等，Mol.Cancer Ther.2010,9, 1298)。这些数据指出，AXL是肿瘤对常规化疗和基于分子的癌症治 疗剂的抗性的重要介导物。
c-MET受体最初被鉴定为用化学致癌物处理的骨肉瘤细胞系中的 TPR-MET癌基因。TPR-Met蛋白能够转化非致瘤细胞并赋予其以侵入 和转移性质(Sattler等，CurrentOncology Rep.,2007,9,102)。致癌潜 力是TPR-MET的自发二聚化和组成性激活的结果。HGF和c-MET的 异常表达与广范围的实体肿瘤的发生和不良预后相关，所述实体肿瘤 包括乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺 癌、肾癌、卵巢癌和子宫癌、恶性神经胶质瘤、眼色素层黑素瘤以及 骨肉瘤和软组织肉瘤(Jaing等，CriticalRev.Oncol/Hematol.,2005,53, 35)。具有wt-c-MET基因的扩增的胃肿瘤对MET抑制更敏感，从而 使c-MET成为有吸引力的靶(Smolen等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 2006,103,2316)。
体外和体内研究显示，c-MET激活的增加和失调引起与恶性表型 相关的广范围的生物学响应。这些响应包括移动性/侵入增加，致瘤性 增加，血管生成增强，保护癌细胞免于由DNA损伤性药剂例如阿霉素、 紫外光和电离辐射诱导的凋亡，以及DNA链断裂修复速率提高 [Comoglio等，J.Clin.Invest.,2002,109,857；Sattler等，Current Oncology Rep.,2007,9,102；Fan等，Mol.Cell Biol.,2001,21,4968]。 根据这些数据，HGF可能提高DNA损伤后的诱变性，允许具有遗传损 伤的肿瘤细胞存活，并因此造成对化疗和放疗治疗方式的抗性(Fan等， Mol.Cell Biol.,2001,21,4968；Hiscox等，Endocrine-Related Cancer,2004,13,1085)。
MET扩增在介导非小细胞肺癌对EGFR抑制剂(例如TarcevaTM、 IressaTM、TykerbTM)的抗性、HER2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗的抗性中 发挥独特的关键作用(Sattler等，UpdateCancer Ther.,2009,3,109； Engleman等，Science,2007,316,1039；Shattuck等，CancerRes.,2008, 68,1471；Agarwal等，Br.J.Cancer,2009,100,941；Kubo等，Int.J. Cancer2009,124,1778)。在TarcevaTM或IressaTM抗性细胞中，单独地 或与EGFR抑制剂组合地使用shRNA或小分子来抑制c-MET，克服了 MET介导的对EGFR抑制剂的抗性[Agarwal等，Br.J.Cancer,2009, 100,941；Bachleitner-Hoffman等，Mol.Cancer Ther.,2008,7,3499；Tang等，Br.J.Cancer,2008,99,911；Bean等，Proc.Natl.Acad.Sci. USA,2007,104,20932]。由于HGF-c-MET轴的多效的原致瘤活性，预 计抑制这一途径通过多种互补的机制在许多常见癌症中具有强力抗肿 瘤效果。
对于用作药剂的AXL和c-MET抑制剂，存在着需求。
发明概述
本发明提供了式I的化合物或其可药用盐形式，
其中Ra、Rb、Rc、Rd、D、W、Y、R1a、R1b、R1c、R3、X、G和 E如本文中所定义。
所述式I的化合物具有AXL和c-MET抑制活性，并可用于治疗由 AXL或c-MET介导的疾病或病症。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含至少一种本发明的化合 物以及用于它的至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本发明提供了治疗患有由AXL或c-MET介导的疾病 或病症的对象的方法，所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的本 发明的药物组合物。
本发明还提供了在对象中治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括 向所述对象给药治疗有效量的本发明的化合物。
发明详述
I.定义
当在本文中使用时，除非另有规定，否则下列术语具有归属于它 们的意义。
“烷基氨基”是指–NH-烷基。
“烷氧基”是指–O-烷基。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-C(＝O)-。
“烷基”是指支链或非支链饱和烃链。其实例包括但不限于甲基、 乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、 正癸基、异丙基、叔丁基、异丁基等。烷基通常含有1-10个碳原子， 例如1-6个碳原子。
“取代的烷基”表示烷基上的一个或多个氢原子已被不同的原子 或原子团代替，所述代替氢原子的原子或原子团是“取代基”。代表 性的取代基包括但不限于卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8) 烷氧基(C1-C4)烷基、羧基、甲酰基、(C1-C6)酰基、卤代(C1-C4)烷基、 卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、单或双-(C1-C6) 烷基氨基、氧代、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、 (C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、 (C2-C9)杂环基、(C2-C9)杂环基氧基、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、 (C1-C6)烷基磺酰基、单和双-(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基硫基和 (C1-C6)酰基氧基。
“烯基”是指含有本文中对“烷基”所描述的必需碳原子数并含 有至少一个双键的烷基。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、烯 丙基、异丙烯基和2-甲基-1-丙烯基。
“取代的烯基”表示烯基上的一个或多个氢原子已被不同的原子 或原子团代替，所述代替氢原子的原子或原子团是“取代基”。代表 性的取代基包括但不限于卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8) 烷氧基(C1-C4)烷基、羧基、甲酰基、(C1-C6)酰基、卤代(C1-C4)烷基、 卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、单或双-(C1-C6) 烷基氨基、氧代、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、 (C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、 (C2-C9)杂环基、(C2-C9)杂环基氧基、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、 (C1-C6)烷基磺酰基、单和双-(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基硫基和 (C1-C6)酰基氧基。
“炔基”是指含有本文中对“烷基”所描述的必需碳原子数并含 有至少一个叁键的烷基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、炔 丙基、以及1-丁炔基和2-丁炔基。
“取代的炔基”表示炔基上的一个或多个氢原子已被不同的原子 或原子团代替，所述代替氢原子的原子或原子团是“取代基”。代表 性的取代基包括但不限于卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8) 烷氧基(C1-C4)烷基、羧基、甲酰基、(C1-C6)酰基、卤代(C1-C4)烷基、 卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、单或双-(C1-C6) 烷基氨基、氧代、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、 (C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、 (C2-C9)杂环基、(C2-C9)杂环基氧基、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、 (C1-C6)烷基磺酰基、单和双-(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基硫基和 (C1-C6)酰基氧基。
“烷酰基”是指烷基-C(＝O)-。
术语“Cx-y”指示基团中的碳原子数。例如，“C1-6-烷基”是具有 1至6个碳原子的烷基。
术语“氰基”是指CN基团。
“环烷基”是指非芳香族的饱和的碳环环系统，可以是单环、二 环或三环的，并且可以是桥接、螺合和/或稠合的。优选地，环烷基含 有3至10个环原子。其实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基和降冰片基。
“环烷氧基烷基”是指环烷基-O-烷基-。
“环烷基烷基”是指环烷基-烷基-。
“氨甲酰基”是指NH2C(＝O)-。
“N-烷基氨甲酰基”或“烷基氨甲酰基”是指烷基-NH-C(＝O)-。
“N,N-二烷基氨甲酰基”或“二烷基氨甲酰基”是指(烷基)(烷 基)N-C(＝O)-。在这样的基团上，烷基可以相同或不同。
“芳基”是指苯基和7-15元的单价双环或三环烃环系统，包括桥 接、螺合和/或稠合的环系统，其中至少一个环是芳香族的。芳基可以 是取代或未取代的。其实例包括但不限于苯基、萘基、茚满基、1,2,3,4- 四氢萘基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基和6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚 烯基。优选地，芳基含有6个环原子(即苯基)或9至15个环原子。 更优选地，芳基含有6个环原子(即苯基)、9或10个环原子。
“取代的芳基”表示芳基上的一个或多个氢原子已被不同的原子 或原子团代替，所述代替氢原子的原子或原子团是“取代基”。代表 性的取代基包括但不限于卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8) 烷氧基(C1-C4)烷基、羧基、甲酰基、(C1-C6)酰基、卤代(C1-C4)烷基、 卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、单或双-(C1-C6) 烷基氨基、氧代、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、 (C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、 (C2-C9)杂环基、(C2-C9)杂环基氧基、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、 (C1-C6)烷基磺酰基、单和双-(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基硫基和 (C1-C6)酰基氧基.。
“芳基烷基”是指芳基-烷基-。
“芳基烷氧基”是指芳基-烷基-O-。
“芳基烷氧基烷基”是指芳基-烷基-O-烷基-。
“芳基氧基”是指芳基-O-。
“杂环基”是指3-15元的单环、二环和三环非芳香族环，其可以 是饱和或不饱和的，可以是取代或未取代的，可以是桥接、螺合和/或 稠合的，并且除了碳原子之外，还含有至少一个杂原子例如氮、氧或 硫。其实例包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷 基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吲哚啉基、 异吲哚啉基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、 硫代吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻吩基、高哌啶基、噁唑烷 酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、奎宁环基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1] 庚烷、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2,5- 二氮杂-双环[2.2.1]庚烷、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、3,9-二氮杂-双环 [4.2.1]壬烷和2,6-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷。优选地，杂环基含有3至10 个环原子。更优选地，杂环基含有3至7个环原子。更优选地，杂环 基含有5至7个环原子，例如5个环原子、6个环原子、或7个环原子。 除非另有指明，否则上述杂环基在可能并且产生稳定结构时，可以是 C-连接或N-连接的。例如，哌啶基可以是哌啶-1-基(N-连接的)或哌 啶-4-基(C-连接的)。杂环基还可以包括在环碳上被一个或多个–OH 官能团(其可以进一步互变异构以给出环上的C＝O基团)取代的和/ 或在环硫原子上被1或2个氧原子取代以分别给出S＝O或SO2基团的 环系统。
“取代的杂环基”表示杂环基上的一个或多个氢原子已被不同的 原子或原子团代替，所述代替氢原子的原子或原子团是“取代基”。 代表性的取代基包括但不限于卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8) 烷氧基(C1-C4)烷基、羧基、甲酰基、(C1-C6)酰基、卤代(C1-C4)烷基、 卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、单或双-(C1-C6) 烷基氨基、氧代、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、 (C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、 (C2-C9)杂环基、(C2-C9)杂环基氧基、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、 (C1-C6)烷基磺酰基、单和双-(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基硫基和 (C1-C6)酰基氧基。
“杂环基烷氧基烷基”是指杂环基烷基-O-烷基-。
“杂环基羰基”是指杂环基-(C＝O)-基团。
“杂芳基”是指(a)5和6元单环芳香环，其除了碳原子之外还 含有至少一个杂原子例如氮、氧或硫，以及(b)7-15元双环和三环， 其除了碳原子之外还含有至少一个杂原子例如氮、氧或硫，并且其中 至少一个环是芳香族的。杂芳基可以是取代或未取代的，并且可以是 桥接、螺合和/或稠合的。其实例包括但不限于2,3-二氢苯并呋喃基、 1,2-二氢喹啉基、3,4-二氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四 氢喹啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、苯并二氢吡喃基、呋喃基、2- 呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、 吡啶基、2-、3-,或4-吡啶基、嘧啶基、2-、4-或5-嘧啶基、吡唑基、吡 咯基、2-或3-吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、噻 吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、三嗪基、三 唑基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、萘啶 基、蝶啶基、酞嗪基、嘌呤基、咯嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、 苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑 基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、噌啉基、呋喃并吡啶基、吲哚啉基、 吲嗪基、吲哚基或2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、3H-吲哚基、喹唑 啉基、喹喔啉基、异吲哚基、异喹啉基、10-氮杂-三环[6.3.1.0*2,7*]十 二碳-2(7),3,5-三烯基、12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2,7*]十二碳 -2(7),3,5-三烯基、12-氮杂-三环[7.2.1.0*2,7*]十二碳-2(7),3,5-三烯基、 10-氮杂-三环[6.3.2.0*2,7*]十三碳-2(7),3,5-三烯基、2,3,4,5-四氢-1H-苯 并[d]氮杂基、1,3,4,5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮基、1,3,4,5-四氢-苯并 [b]氮杂-2-酮基、2,3,4,5-四氢-苯并[c]氮杂-1-酮基、1,2,3,4-四氢-苯 并[e][1,4]二氮杂-5-酮基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂基、 5,6,8,9-四氢-7-氧杂-苯并环庚烯基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂基、 1,2,4,5-四氢-苯并[e][1,3]二氮杂-3-酮基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二 氧杂基、3,4-二氢-2H-苯并[f][1,4]氧氮杂-5-酮基、6,7,8,9-四氢-5- 硫-8-氮杂-苯并环庚烯基、5,5-二氧代-6,7,8,9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并 环庚烯基和2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂基。优选地，杂芳基含有 5、6或8-15个环原子。更优选地，杂芳基含有5至10个环原子，例 如5、6、9或10个环原子。杂芳基还可以包括在环碳上被一个或多个 –OH或C＝O官能团取代和/或在环硫原子上被1或2个氧原子取代以分 别给出S＝O或SO2基团的环系统。
“取代的杂芳基”表示杂芳基上的一个或多个氢原子已被不同的 原子或原子团代替，所述代替氢原子的原子或原子团是“取代基”。 代表性的取代基包括但不限于卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8) 烷氧基(C1-C4)烷基、羧基、甲酰基、(C1-C6)酰基、卤代(C1-C4)烷基、 卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、单或双-(C1-C6) 烷基氨基、氧代、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、 (C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、 (C2-C9)杂环基、(C2-C9)杂环基氧基、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、 (C1-C6)烷基磺酰基、单和双-(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基硫基和 (C1-C6)酰基氧基。
“杂芳基烷基”是指杂芳基-烷基-。
“卤素”包括氟代、氯代、溴代和碘代，以及氟、氯、溴和碘原 子。
“三卤代甲基”是指–CH3基团的氢已被卤素原子取代，所述卤素 原子可以相同或不同。代表性的三卤代甲基包括CF3、CCl3、CBr3或 CI3。优选的三卤代甲基是CF3。
“三卤代烷基”是指被三个卤素原子取代的烷基，所述卤素原子 可以相同或不同。
“烷氧基烷基”是指含有烷氧基取代基的烷基。
“羟基”是指–OH基团。
“氨基”是指–NH2基团。
“烷基氨基”是指烷基-N(H)-基团。
“二烷基氨基”是指(烷基)(烷基)N-基团。在这样的基团中，取代 氮的烷基可以相同或不同。
“羧基”是指–COOH基团。
“氧基”是指＝O基团。
“拟卤素”是指–OCN、–SCN、–CF3和–CN。
“化学上稳定的”或“稳定的”是指对于从反应混合物分离至有 用的纯度来说足够坚定的化合物。本发明仅涉及化学上稳定的化合物。
“药物组合物”是指适合于在医学或兽医应用中给药的组合物。
当可选替取代基的名单包括由于化合价要求、化学稳定性或其他 原因而不能用于取代特定基团的成员时，名单旨在以包括名单的适用 于取代所述特定基团的成员的背景中阅读。
“可药用的”是指生理上可耐受的材料，其在给药于哺乳动物时 通常不产生过敏或其他意外反应，例如胃部不适、眩晕等。
“治疗有效量”是指在特定对象或对象群体中，化合物或其可药 用盐的足以抑制、停止待治疗疾病或病症或使其改善的量。例如，在 人类或其他哺乳动物中，治疗有效量可以在实验室或临床背景中通过 实验来确定，或者可以是对于待治疗的特定疾病和对象来说，由美国 食品和药品管理局(United States Food and Drug Administration)或等 同的外国机构的指导方针所要求的量。
应该认识到，正确的剂型、剂量和给药途径的确定，在制药和医 学领域的普通技术人员的水平之内，并且在下面进行描述。
“对象”是指哺乳动物纲的成员。哺乳动物的实例包括但不限于 人类、灵长动物、黑猩猩、啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、马、家畜、 狗、猫、绵羊和奶牛。
“治疗”是指与待治疗的疾病相关或由其引起的至少一种症状或 特征的急性或预防性减弱或缓解。例如，治疗可以包括疾病的几种症 状的减弱或疾病的完全根治。
“给药”是指将化合物与对象相接触的方法。“给药”方式包括 但不限于包括将化合物静脉内、腹膜内、鼻内、透皮、局部、通过植 入、皮下、肠胃外、肌肉内、口、系统和通过吸附进行接触的方法。
II.化合物
本发明提供了式I的化合物或其盐形式
其中：
E和G独立地选自H、任选地被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选 地被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选地被1-6个R19取代的C2-6炔基、 任选地被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选地被1-6个R19取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R19取代的3-15元杂环基、任选地被1-6个 R19取代的5-15元杂芳基、–C(＝O)R20、–C(＝O)OR20、–C(＝O)NR22R23、 –S(＝O)2R20和–S(＝O)2NR22R23；
X是N或C-R4；
Y是N或C-R1d；
R3是H或C1-6烷基；
D是–O–、–S–、–SO–、–SO2–、–C(＝O)–、–CHOH–、–CH2–、–NH– 或–NC1-6烷基–；
W是CH或N；
Ra、Rb、Rc、Rd、R1a、R1b、R1c、R1d和R4独立地选自H、任选地 被1-6个R119取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R119取代的C2-6烯基、 任选地被1-6个R119取代的C2-6炔基、任选地被1-6个R119取代的C6-11芳基、任选地被1-6个R119取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R119取代的3-15元杂环基、任选地被1-6个R119取代的5-15元杂芳基、卤 素、–CN、–C(＝O)R110、–C(＝O)OR110、–C(＝O)NR112R113、–NC、–NO2、 –NR112R113、–NR114C(＝O)R110、–NR114C(＝O)OR111、 –NR114C(＝O)NR112R113、–NR114S(＝O)2R111、–NR114S(＝O)2NR112R113、 –OR110、–OCN、–OC(＝O)R110、–OC(＝O)NR112R113、–OC(＝O)OR110、 –S(＝O)nR110和–S(＝O)2NR112R113；
或者Ra与Rb、Ra与Rd、和Rb与Rc中的任一个可以与它们所连 接的原子一起形成任选地被1-6个R119取代的C6-11芳基、任选地被1-6 个R119取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R119取代的3-15元杂环基 或任选地被1-6个R119取代的5-15元杂芳基；
R19在每次出现时独立地选自任选地被1-6个R39取代的C1-6烷基、 任选地被1-6个R39取代的C2-6烯基、任选地被1-6个R39取代的C2-6炔基、任选地被1-6个R39取代的C6-11芳基、任选地被1-6个R39取代 的C3-11环烷基、任选地被1-6个R39取代的3-15元杂环基、任选地被1-6个R39取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、–C(＝O)R30、–C(＝O)OR30、 –C(＝O)NR32R33、–NO2、–NR32R33、–NR34C(＝O)R30、–NR34C(＝O)OR31、 –NR34C(＝O)NR32R33、–NR34S(＝O)2R31、–NR34S(＝O)2NR32R33、–OR30、 ＝O、–OC(＝O)R30、–OC(＝O)NR32R33、–OC(＝O)OR30、–S(＝O)nR30和 –S(＝O)2NR32R33；
R20、R30、R31和R34在每次出现时独立地选自H、任选地被1-6 个R49取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R49取代的C2-6烯基、任选地 被1-6个R49取代的C2-6炔基、任选地被1-6个R49取代的C6-11芳基、 任选地被1-6个R49取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R49取代的3-15 元杂环基和任选地被1-6个R49取代的5-15元杂芳基；
R22、R23、R32和R33在每次出现时独立地选自H、任选地被1-6 个R59取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R59取代的C2-6烯基、任选地 被1-6个R59取代的C2-6炔基、任选地被1-6个R59取代的C6-11芳基、 任选地被1-6个R59取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R59取代的3-15 元杂环基和任选地被1-6个R59取代的5-15元杂芳基；
或者R22与R23和/或R32与R33中的任一个可以与它们所连接的氮 原子一起形成任选地被1-6个R69取代的3-15元杂环基或任选地被1-6 个R69取代的5-15元杂芳基；
R39、R49、R59和R69在每次出现时独立地选自任选地被1-6个R79取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R79取代的C2-6烯基、任选地被1-6 个R79取代的C2-6炔基、任选地被1-6个R79取代的C6-11芳基、任选地 被1-6个R79取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R79取代的3-15元杂 环基、任选地被1-6个R79取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、–C(＝O)R70、 –C(＝O)OR70、–C(＝O)NR72R73、–NO2、–NR72R73、–NR74C(＝O)R70、 –NR74C(＝O)OR71、–NR74C(＝O)NR72R73、–NR74S(＝O)2R71、 –NR74S(＝O)2NR72R73、–OR70、＝O、–OC(＝O)R70、–OC(＝O)NR72R73、 –S(＝O)nR70和–S(＝O)2NR72R73；
R70、R71、R72、R73和R74在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基 和C1-6-卤代烷基；
R79在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基、苄基、卤 素、–CN、–C(＝O)(C1-6烷基)、–C(＝O)O(C1-6烷基)、–C(＝O)N(C1-6烷基)2、 –C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、–C(＝O)NHC1-6烷基、–NO2、–NH2、–NHC1-6烷基、–N(C1-6烷基)2、–NHC(＝O)C1-6烷基、–NHS(＝O)2C1-6烷基、–OH、 –OC1-6烷基、＝O、–OC(＝O)C1-6烷基、–OS(＝O)2C1-6烷基、–S(＝O)2C1-6烷基和–S(＝O)2N(C1-6烷基)2；
R110、R111和R114在每次出现时独立地选自H、任选地被1-6个 R129取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R129取代的C2-6烯基、任选地被 1-6个R129取代的C2-6炔基、任选地被1-6个R129取代的C6-11芳基、任 选地被1-6个R129取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R129取代的3-15 元杂环基和任选地被1-6个R129取代的5-15元杂芳基；
R112和R113在每次出现时独立地选自H、任选地被1-6个R139取 代的C1-6烷基、任选地被1-6个R139取代的C2-6烯基、任选地被1-6个 R139取代的C2-6炔基、任选地被1-6个R139取代的C6-11芳基、任选地 被1-6个R139取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R139取代的3-15元 杂环基和任选地被1-6个R139取代的5-15元杂芳基；
或者R112与R113中的任一个可以与它们所连接的氮原子一起形成 任选地被1-6个R149取代的3-15元杂环基或任选地被1-6个R149取代 的5-15元杂芳基；
R119在每次出现时独立地选自任选地被1-6个R159取代的C1-6烷 基、任选地被1-6个R159取代的C2-6烯基、任选地被1-6个R159取代的 C2-6炔基、任选地被1-6个R159取代的C6-11芳基、任选地被1-6个R159取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R159取代的3-15元杂环基、任选地被1-6个R159取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、–C(＝O)R150、 –C(＝O)OR150、–C(＝O)NR152R153、–NC、–NO2、–NR152R153、 –NR154C(＝O)R150、–NR154C(＝O)OR151、–NR154C(＝O)NR152R153、–NR154S(＝O)2R151、–NR154S(＝O)2NR152R153、–OR150、＝O、–OC(＝O)R150、 –OC(＝O)NR152R153、–S(＝O)nR150和–S(＝O)2NR152R153；
R150、R151、R152、R153和R154在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、苄基和C1-6-卤代烷基；
R129、R139、R149和R159在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6- 卤代烷基、苄基、卤素、–CN、–C(＝O)(C1-6烷基)、–C(＝O)O(C1-6烷基)、 –C(＝O)N(C1-6烷基)2、–C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、–C(＝O)NHC1-6烷基、 –NO2、–NH2、–NHC1-6烷基、–N(C1-6烷基)2、–NHC(＝O)C1-6烷基、 –NHS(＝O)2C1-6烷基、–OH、–OC1-6烷基、＝O、–OC(＝O)C1-6烷基、 –OS(＝O)2C1-6烷基、–S(＝O)2C1-6烷基和–S(＝O)2N(C1-6烷基)2；并且
n在每次出现时独立地选自0、1和2。
在一种实施方式中，E和G独立地选自H、任选地被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选地被1-6 个R19取代的C2-6炔基、任选地被1-5个R19取代的苯基、任选地被1-6 个R19取代的C3-6环烷基、任选地被1-5个R19取代的3-6元杂环基、 任选地被1-3个R19取代的5-6元杂芳基、–C(＝O)R20、–C(＝O)OR20、 –C(＝O)NR22R23、–S(＝O)2R20和–S(＝O)2NR22R23。
在一种实施方式中，E选自H、任选地被1-6个R19取代的C1-6烷 基、任选地被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选地被1-6个R19取代的 C2-6炔基、任选地被1-6个R19取代的C6-11芳基和任选地被1-6个R19取代的C3-11环烷基。
在一种实施方式中，E选自H、任选地被1-6个R19取代的C1-6烷 基、任选地被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选地被1-6个R19取代的 C2-6炔基、任选地被1-6个R19取代的苯基和任选地被1-6个R19取代的 C3-6环烷基。
在一种实施方式中，E选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷 基、任选地被1-3个R19取代的C2-6烯基、任选地被1-3个R19取代的 C2-6炔基、任选地被1-3个R19取代的苯基和任选地被1-3个R19取代的 C3-6环烷基。
在一种实施方式中，E选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷 基、C2-6烯基、任选地被–OH取代的C2-6炔基、任选地被卤素取代的苯 基、和C3-6环烷基。
在一种实施方式中，E选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷 基、C2-6烯基、任选地被–OH取代的C2-6炔基、任选地被卤素取代的苯 基、和环己基。
在一种实施方式中，E选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷 基、C2-6烯基、任选地被–OH取代的C2-6炔基、任选地被氟取代的苯基、 和环己基。
在一种实施方式中，E选自任选地被R19取代的C1-6烷基、苯基和 对氟苯基。
在一种实施方式中，E是任选地被1-5个卤素取代的苯基。
在一种实施方式中，E是任选地被R19取代的C1-6烷基。
在一种实施方式中，E是对氟苯基。
在一种实施方式中，G选自H、任选地被1-6个R19取代的C1-6烷 基、任选地被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选地被1-6个R19取代的 C2-6炔基、任选地被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选地被1-6个R19取代的C3-11环烷基和任选地被1-6个R19取代的3-15元杂环基。
在一种实施方式中，G选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷 基、任选地被1-3个R19取代的C2-6烯基、任选地被1-3个R19取代的 C2-6炔基、任选地被1-3个R19取代的苯基、任选地被1-3个R19取代的 C3-6环烷基和任选地被1-3个R19取代的3-6元杂环基。
在一种实施方式中，G选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷 基、任选地被1-3个卤素取代的C2-6烯基、C2-6炔基、任选地被1-3个 卤素取代的苯基、C3-6环烷基、和3-6元杂环基。
在一种实施方式中，G选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷 基、任选地被1-3个卤素取代的C2-6烯基、C2-6炔基、任选地被1-3个 卤素取代的苯基、C3-6环烷基、和6元杂环基。
在一种实施方式中，G选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷 基、任选地被1-3个氟取代的C3-6烯基、C3-6炔基、任选地被1-3个氟 取代的苯基、C3-6环烷基、和6元杂环基。
在一种实施方式中，G选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷 基、任选地被1-3个氟取代的C3-6烯基、C3-6炔基、任选地被1-3个氟 取代的苯基、C3-6环烷基、和6元杂环基。
在一种实施方式中，G选自H、任选地被R19取代的C1-6烷基、任 选地被2个氟取代的C3-6烯基、C3-6炔基、任选地被氟取代的苯基、C3-6环烷基、和四氢吡喃基。
在一种实施方式中，G是H。
在一种实施方式中，G是任选地被R19取代的C1-6烷基。
在一种实施方式中，G是C1-6烷基。
在一种实施方式中，G是任选地被2个氟取代的C3-6烯基。
在一种实施方式中，G是C3-6炔基。
在一种实施方式中，G是任选地被氟取代的苯基。
在一种实施方式中，G是对氟苯基。
在一种实施方式中，G是C3-6环烷基。
在一种实施方式中，G是四氢吡喃基。
在一种实施方式中，X是N。
在一种实施方式中，X是C-R4。
在一种实施方式中，Y是N。
在一种实施方式中，Y是CH。
在一种实施方式中，Y是C-R1d。
在一种实施方式中，R3是H。
在一种实施方式中，R3是C1-6烷基。
在一种实施方式中，D是–O–、–S–、–C(＝O)–、–CHOH–、–CH2–、 –NH–或–NC1-6烷基–。
在一种实施方式中，D是–O–、–S–、–C(＝O)–、–CHOH–、–CH2– 或–NH–。
在一种实施方式中，D是–O–、–S–、–C(＝O)–、–CHOH–或–CH2–。
在一种实施方式中，D是–O–、–C(＝O)–、–CHOH–或–CH2–。
在一种实施方式中，D是–O–、–C(＝O)–、–CHOH–或–CH2–。
在一种实施方式中，D是–O–。
在一种实施方式中，D是–C(＝O)–。
在一种实施方式中，D是–CHOH–。
在一种实施方式中，D是–CH2–。
在一种实施方式中，W是CH。
在一种实施方式中，W是N。
在一种实施方式中，Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、任选地被1-6 个R119取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R119取代的C2-6烯基、任选地 被1-6个R119取代的C2-6炔基、任选地被1-6个R119取代的C6-11芳基、 任选地被1-6个R119取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R119取代的 3-15元杂环基、任选地被1-6个R119取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、 –C(＝O)R110、–C(＝O)NR112R113、–NO2、–NR112R113、–NR114C(＝O)R110、 –NR114C(＝O)OR111、–NR114C(＝O)NR112R113、–NR114S(＝O)2R111、–OR110、 –S(＝O)2R110和–S(＝O)2NR112R113；或者Ra与Rb、Ra与Rd、和Rb与Rc中的任一个可以与它们所连接的原子一起形成任选地被1-6个R119取 代的C6-11芳基、任选地被1-6个R119取代的C3-11环烷基、任选地被1-6 个R119取代的3-15元杂环基或任选地被1-6个R119取代的5-15元杂芳 基。
在一种实施方式中，Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、任选地被1-6 个R119取代的C1-6烷基、–CN和–OR110；或者Ra和Rb可以与它们所连 接的原子一起形成任选地被1-6个R119取代的3-6元杂环基。
在一种实施方式中，Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、任选地被1-6 个R119取代的C1-6烷基、–CN和–OR110；或者Ra和Rb可以与它们所连 接的原子一起形成任选地被1-6个R119取代的5-6元杂环基。
在一种实施方式中，Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、任选地被1-6 个R119取代的C1-6烷基、–CN和–OR110；或者Ra和Rb可以与它们所连 接的原子一起形成5-6元杂环基。
在一种实施方式中，Ra选自H、–CN和–OC1-6烷基；Rb选自H、 任选地被1-6个R119取代的C1-6烷基和–OR110；Rc选自H和–OC1-6烷 基；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra和Rb可以与它们所连接的 原子一起形成5-6元杂环基。
在一种实施方式中，Ra选自H、–CN和–OC1-6烷基；Rb选自H、 任选地被6元杂环基取代的C1-6烷基和–OR110；Rc选自H和–OC1-6烷 基；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra和Rb可以与它们所连接的 原子一起形成5-6元杂环基。
在一种实施方式中，Ra选自H、–CN和–OC1-6烷基；Rb选自H、 任选地被6元杂环基取代的C1-6烷基、–OH、–OC1-6烷基、–OCH2苯基、 –OC1-6烷基-O-C1-6烷基；Rc选自H和–OC1-6烷基；并且Rd选自H和 –OC1-6烷基；或者Ra和Rb可以与它们所连接的原子一起形成5-6元杂 环基。
在一种实施方式中，Ra选自H、–CN和–OC1-6烷基；Rb选自H、 任选地被吗啉基取代的C1-6烷基、–OH、–OC1-6烷基、–OCH2苯基、–OC1-6烷基-O-C1-6烷基；Rc选自H和–OC1-6烷基；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra和Rb一起形成
在一种实施方式中，Ra选自H和–OC1-6烷基；Rb选自H、任选地 被吗啉基取代的C1-6烷基、–OH、–OC1-6烷基、–OCH2苯基、–OC1-6烷基-O-C1-6烷基；Rc是H；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra和 Rb一起形成
在一种实施方式中，Ra选自H和–OC1-6烷基；Rb选自任选地被吗 啉基取代的C1-6烷基、–OH、–OC1-6烷基、–OCH2苯基、–OC1-6烷基-O-C1-6烷基；Rc是H；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra和Rb一起形成
在一种实施方式中，Ra是–OC1-6烷基；Rb选自H、任选地被吗啉 基取代的C1-6烷基、–OH、–OC1-6烷基、–OCH2苯基、–OC1-6烷基-O-C1-6烷基；Rc是H；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra和Rb一起形成
在一种实施方式中，Ra选自H和–OC1-6烷基；Rb选自H和–OC1-6烷基；Rc是H；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra和Rb一起形成
在一种实施方式中，Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H和–OC1-6烷基； 或者Ra和Rb一起形成
在一种实施方式中，Ra选自H和–OC1-6烷基；Rb选自H和–OC1-6烷基；Rc是H；并且Rd是H；或者Ra和Rb一起形成
在一种实施方式中，Ra选自H和–OC1-6烷基；Rb选自H和–OC1-6烷基；Rc是H；并且Rd是H。
在一种实施方式中，Ra选自H和–OC1-3烷基；Rb选自H和–OC1-3烷基；Rc是H；并且Rd是H。
在一种实施方式中，Rc是H；Rd是H；并且Ra和Rb一起形成
在一种实施方式中，R4选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在一种实施方式中，R4选自H和C1-6烷基。
在一种实施方式中，R4选自H和C1-3烷基。
在一种实施方式中，R4选自H和甲基。
在一种实施方式中，R4是H。
在一种实施方式中，R4是C1-3烷基。
在一种实施方式中，R4是甲基。
在一种实施方式中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H、任选地 被1-6个R119取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R119取代的C3-6环烷基、 任选地被1-6个R119取代的3-6元杂环基、卤素、–CN、–NR112R113和 –OR110。
在一种实施方式中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H、任选地 被1-6个R119取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R119取代的C3-6环烷基、 卤素、–NR112R113和–OR110。
在一种实施方式中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H、C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、–NH2、–NHC1-6烷基2、–N(C1-6烷 基)2、–OH和–OC1-6烷基。
在一种实施方式中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H、C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、–N(C1-6烷基)2、–OC1-6烷基。
在一种实施方式中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H、C1-3烷基、 C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、卤素和–OC1-3烷基。
在一种实施方式中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H、C1-3烷基、 C1-3卤代烷基、环丙基、卤素和–OC1-3烷基。
在一种实施方式中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H、卤素和–OC1-3烷基。
在一种实施方式中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H、卤素和 甲氧基。
在一种实施方式中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H和卤素。
在一种实施方式中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H和氟。
在一种实施方式中，R1a和R1b独立地选自H、任选地被1-6个R119取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R119取代的C3-6环烷基、卤素和–OR110； 并且R1c和R1d独立地选自H、任选地被1-6个R119取代的C1-6烷基、 卤素、–NR112R113和–OR110。
在一种实施方式中，R1a和R1b独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代 烷基、C3-6环烷基、卤素和–OC1-6烷基；并且R1c和R1d独立地选自H、 C1-6烷基、卤素、–N(C1-6烷基)2和–OC1-6烷基。
在一种实施方式中，R1a和R1b独立地选自H、C1-3烷基、C1-3卤代 烷基、C3-6环烷基、卤素和–OC1-3烷基；并且R1c和R1d独立地选自H、 C1-3烷基、卤素、–N(C1-3烷基)2和–OC1-3烷基。
在一种实施方式中，R1a和R1b独立地选自H、C1-3烷基、C1-3卤代 烷基、环丙基、卤素和–OC1-3烷基；并且R1c和R1d独立地选自H、C1-3烷基、卤素、–N(C1-3烷基)2和–OC1-3烷基。
在一种实施方式中，R1a和R1b独立地选自H、C1-3烷基、C1-3卤代 烷基、环丙基、卤素和–OC1-3烷基；并且R1c和R1d独立地选自H、C1-3烷基、卤素和–OC1-3烷基。
在一种实施方式中，R1a、R1c和R1d是H，并且R1b选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、环丙基、卤素和–OC1-3烷基。
在一种实施方式中，R1a、R1c和R1d是H，并且R1b选自H、卤素 和–OC1-3烷基。
在一种实施方式中，R1a、R1c和R1d是H，并且R1b选自H和卤素。
在一种实施方式中，R1a、R1c和R1d是H，并且R1b选自H和氟。
在一种实施方式中，R1a、R1c和R1d是H，并且R1b是卤素。
在一种实施方式中，R1a、R1c和R1d是H，并且R1b是氟。
在一种实施方式中，R19在每次出现时独立地选自任选地被1-6个 R39取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R39取代的C6-11芳基、任选地被 1-6个R39取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R39取代的3-15元杂环 基、任选地被1-6个R39取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、–C(＝O)OR30、 –C(＝O)NR32R33、–NR32R33、–OR30和＝O。
在一种实施方式中，R19在每次出现时独立地选自任选地被1-6个 R39取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R39取代的苯基、任选地被1-6 个R39取代的C3-6环烷基、任选地被1-6个R39取代的3-6元杂环基、 任选地被1-6个R39取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、–C(＝O)OR30、 –C(＝O)NR32R33、–NR32R33、–OR30和＝O。
在一种实施方式中，R19在每次出现时独立地选自C1-6烷基、任选 地被1-3个卤素取代的苯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、任选地被1-3 个C1-6烷基取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-6烷基、–C(＝O)N(C1-6烷基)2、–N(C1-6烷基)2、–OH、–OC1-6烷基、–O苄 基和＝O。
在一种实施方式中，R19在每次出现时独立地选自C1-6烷基、任选 地被1-3个卤素取代的苯基、C3-6环烷基、5-6元杂环基、任选地被1-3 个C1-6烷基取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-6烷基、–C(＝O)N(C1-6烷基)2、–C(＝O)吡咯烷基、–C(＝O)吗啉基、–N(C1-6烷基)2、–OH、–OC1-6烷基、–O苄基和＝O。
在一种实施方式中，R19在每次出现时独立地选自C3-6环烷基和 –OH。
在一种实施方式中，R19在每次出现时独立地选自环丙基和–OH。
在一种实施方式中，R20、R30、R31、R34、R22、R23、R32和R33在 每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基、苄基、C5-6环烷基、5-6元杂环基和5-6元杂芳基；或者R32和R33可以与它们所连 接的氮原子一起形成5-6元杂环基或5-6元杂芳基。
在一种实施方式中，R20、R30、R31、R34、R22、R23、R32和R33在 每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基、苄基、C5-6环烷基、5-6元杂环基和5-6元杂芳基。
在一种实施方式中，R20、R30、R31、R34、R22、R23、R32和R33在 每次出现时独立地选自H和C1-6烷基。
在一种实施方式中，R39、R49、R59和R69在每次出现时独立地选 自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和苄基。
在一种实施方式中，R39、R49、R59和R69在每次出现时独立地选 自C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在一种实施方式中，R39、R49、R59和R69在每次出现时独立地选 自C1-6烷基。
在一种实施方式中，R70、R71、R72、R73和R74在每次出现时独立 地选自H和C1-6烷基。
在一种实施方式中，R70、R71、R72、R73和R74在每次出现时是H。
在一种实施方式中，R79在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6- 卤代烷基、苄基和卤素。
在一种实施方式中，R79在每次出现时独立地选自C1-6烷基和C1-6- 卤代烷基。
在一种实施方式中，R79在每次出现时独立地选自C1-6烷基。
在一种实施方式中，R110、R111、R112、R113和R114在每次出现时 独立地选自H和任选地被1-3个R129取代的C1-6烷基。
在一种实施方式中，R110、R111、R112、R113和R114在每次出现时 独立地选自H和任选地被1-3个R129取代的C1-3烷基。
在一种实施方式中，R110、R111、R112、R113和R114在每次出现时 独立地选自H、苄基和任选地被–OC1-3烷基取代的C1-6烷基。
在一种实施方式中，R110、R111、R112、R113和R114在每次出现时 独立地选自H和任选地被–OC1-3烷基取代的C1-3烷基。
在一种实施方式中，R110、R111、R112、R113和R114在每次出现时 独立地选自H和C1-3烷基。
在一种实施方式中，R110、R111、R112、R113和R114在每次出现时 是H。
在一种实施方式中，R119在每次出现时独立地选自任选地被1-6 个R159取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R159取代的3-15元杂环基、 和卤素。
在一种实施方式中，R119在每次出现时独立地选自任选地被1-3 个R159取代的C1-6烷基、任选地被1-3个R159取代的5-6元杂环基、和 卤素。
在一种实施方式中，R119在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、5-6元杂环基、和卤素。
在一种实施方式中，R119在每次出现时独立地选自5-6元杂环基和 卤素。
在一种实施方式中，R119在每次出现时独立地选自6元杂环基和 卤素。
在一种实施方式中，R119在每次出现时独立地选自吗啉基和卤素。
在一种实施方式中，R119在每次出现时独立地选自吗啉基和氟。
在一种实施方式中，R150、R151、R152、R153和R154在每次出现时 独立地选自H和C1-6烷基。
在一种实施方式中，R150、R151、R152、R153和R154在每次出现时 是H。
在一种实施方式中，R129、R139、R149和R159在每次出现时独立地 选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基、苄基和卤素。
在一种实施方式中，R129、R139、R149和R159在每次出现时独立地 选自C1-6烷基和卤素。
在一种实施方式中，R129、R139、R149和R159在每次出现时是卤素。
在一种实施方式中，R129、R139、R149和R159在每次出现时是C1-6烷基。
在一种实施方式中，n在每次出现时是0或2。
在一种实施方式中，n在每次出现时是0。
在一种实施方式中，n在每次出现时是2。
本发明还提供了式II的化合物或其可药用盐，
其中：
Ra是H、烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)、氨甲酰基、N-烷基氨 甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同 或不同)、三卤代甲基，或者Ra是OA；
Rb是H、烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)、氨甲酰基、N-烷基氨 甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同 或不同)、三卤代甲基，或者Rb是OB；
Rc是H、烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)、氨甲酰基、N-烷基氨 甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同 或不同)、三卤代甲基，或者Rc是OJ；
Rd是H、烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)、氨甲酰基、N-烷基氨 甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同 或不同)、三卤代甲基，或者Rd是OL；
其中A、B、J和L独立地是H、烷基、烷氧基烷基、环烷基、环 烷氧基烷基、杂环基烷基、杂环基烷氧基烷基、芳基烷基或芳基烷氧 基烷基，或者A和B与它们所连接的氧原子一起形成
D是O、S、SO、SO2、C＝O、C(H)OH、CH2、NH或N-烷基；
E是H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的 炔基、环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、 或杂芳基烷基，其中杂芳基烷基的杂芳基可以是取代或未取代的；
G是H、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、 烷基或环烷基、环烷基烷基、烯基或炔基，其中烷基、烯基或环烷基 可以被选自下列的一个、两个或三个基团取代：烷酰基，环烷基，烯 基，炔基，卤素，羟基，烷氧基，烷氧基羰基，杂环基，芳基，取代 的芳基，芳基氧基，芳基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基(其 中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)，杂芳基，羧基，氧代，氨甲 酰基，烷基氨甲酰基，二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基 可以相同或不同)和杂环基羰基；
W是CH或N；
X是C-R4或N，其中R4是H、OH或烷基，其中烷基可以被羟基、 烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基取代，其中二烷基氨基的烷基可以相 同或不同；
Y是N、CH或C，其中C可以被R1或R2基团之一取代；并且
R1和R2独立地是H、烷基、环烷基、卤素、烷氧基、三卤代烷基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不 同)或杂环基；并且
R3是H或烷基。
本发明的优选实施方式提供了一种式II的化合物，其中W是CH。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式II的化合物，其中W 是N。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物或其可 药用盐，
其中：
A和B独立地是H、烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷氧基烷基、 杂环基烷基、杂环基烷氧基烷基、芳基烷基或芳基烷氧基烷基，或者A 和B与它们所连接的氧原子一起形成
D是O、S、NH或C＝O；
E是H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的 炔基、环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基、取代的杂芳基 或杂芳基烷基，其中杂芳基烷基的杂芳基可以是取代或未取代的；
G是H、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、 烷基或环烷基、环烷基烷基、烯基或炔基，其中烷基、烯基或环烷基 可以被选自下列的一个、两个或三个基团取代：烷酰基，环烷基，烯 基，炔基，卤素，羟基，烷氧基，烷氧基羰基，杂环基，芳基，取代 的芳基，芳基氧基，芳基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基(其 中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)，杂芳基，羧基，氧代，氨甲 酰基，烷基氨甲酰基，二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基 可以相同或不同)和杂环基羰基；
X是C-R4或N，其中R4是H或烷基；
Y是N、CH或C，其中C可以被R1或R2基团之一取代；并且
R1和R2独立地是H、烷基、卤素、烷氧基、三卤代烷基、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基，其中二烷基氨基上的烷基可以相同或不同。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中A 和B独立地是烷基、杂环基烷基或杂环基烷氧基烷基。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中A 和B独立地是烷基。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中D 是O、S或NH。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中D 是O。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中 R1和R2独立地是卤素、烷氧基、烷基或H。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中 R1和R2独立地是卤素或烷氧基。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中 R1和R2独立地是甲氧基或氟。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中X 是N或CH。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中X 是CH。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中G 是烷基，其中烷基可以被选自下列的一个、两个或三个基团取代：烷 酰基，环烷基，烯基，炔基，卤素，羟基，烷氧基，烷氧基羰基，杂 环基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，芳基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)，杂芳基，羧 基，氧代，氨甲酰基，烷基氨甲酰基，二烷基氨甲酰基(其中二烷基 氨甲酰基的烷基可以相同或不同)和杂环基羰基。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中E 是芳基、取代的芳基或环烷基。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中E 是取代的芳基。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中A 和B独立地是烷基；D是O、S或NH；R1和R2独立地是卤素、烷氧 基、烷基或H；X是N或CH；G是烷基，其中烷基可以被选自下列的 一个、两个或三个基团取代：烷酰基，环烷基，烯基，炔基，卤素， 羟基，烷氧基，烷氧基羰基，杂环基，芳基，取代的芳基，芳基氧基， 芳基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基(其中二烷基氨基的烷基 可以相同或不同)，杂芳基，羧基，氧代，氨甲酰基，烷基氨甲酰基， 二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同或不同)和杂 环基羰基；并且E是芳基、取代的芳基或环烷基。
在其他优选实施方式中，本发明提供了在实施例中所描述的任何 化合物。
本发明提供了本文中描述的AXL和c-MET抑制性化合物的盐。 优选地，所述盐是可药用的。本文中描述的化合物的可药用酸加成盐 包括但不限于源自于无机酸例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、 氢碘酸和含磷酸的盐，以及源自于有机酸例如脂族单羧酸和二羧酸、 苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香族酸，以及脂族和芳香族 磺酸的盐。因此，这样的盐包括但不限于硫酸盐、焦磷酸盐、硫酸氢 盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢 盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟 乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、 辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸 盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲 苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、抗坏血酸盐、焦谷氨酸盐、 马来酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐。还设想了氨基酸的盐例如藻酸盐、 葡萄糖酸盐、半乳糖醛酸盐等；参见例如Berge等，“Pharmaceutical Salts,”J.of Pharmaceutical Science,1977；66:1-19。
本文中描述的碱性化合物的酸加成盐，可以通过以常规方式将游 离碱形式与足够量的所需酸相接触以产生盐来制备。游离碱形式可以 通过以常规方式将盐形式与碱相接触并分离游离碱来再生。游离碱形 式与它们相应的盐形式在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性方 面多少有些不同，但出于本发明的目的，在其他方面，所述盐与它们 相应的游离碱一般是等同的。
本文中描述的化合物的可药用的碱加成盐，是与金属或胺类例如 碱金属和碱土金属氢氧化物或有机胺类形成的。用作阳离子的金属的 实例包括但不限于钠、钾、镁和钙。适合的胺类的实例包括但不限于 N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺(乙烷-1,2- 二胺)、N-甲基葡萄糖胺和普鲁卡因；参见例如Berge等，同上，1977。
酸性化合物的碱加成盐可以通过以常规方式将游离酸形式与足够 量的所需碱相接触以产生盐来制备。游离酸形式可以通过以常规方式 将盐形式与酸相接触并分离游离酸来再生。游离酸形式与它们相应的 盐形式在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性方面多少有些不 同，但出于本发明的目的，在其他方面，所述盐与它们相应的游离酸 一般是等同的。
本发明中的某些化合物可以作为立体异构体存在，例如对映异构 体、非对映异构体和几何异构体。几何异构体包括具有可以作为反位 (entgegen)或顺位(zusammen)构型存在的烯基的本发明的化合物， 在所述情形中，其所有几何形式，包括反位和顺位两者、顺式和反式 及其混合物，都在本发明的范围之内。本发明的某些化合物具有可以 在超过一个碳原子处被取代的碳环基，在所述情形中，其所有几何形 式，包括顺式和反式两者及其混合物，都在本发明的范围之内。在本 发明的化合物中，考虑到了所有这些形式，包括(R)、(S)、差向异构体、 非对映异构体、顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、 (E)、(Z)、互变异构体及其混合物。
在本发明中使用的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式、 包括水合形式存在。一般来说，溶剂化形式，包括水合形式在内，等 同于非溶剂化形式，并打算涵盖在本发明的范围之内。
III.药物组合物
本发明还提供了药物组合物，其包含本发明的化合物或其可药用 盐以及用于它们的可药用载体、稀释剂或赋形剂。药物组合物可以含 有两种或更多种本发明的化合物(即两种或更多种本发明的化合物可 以一起用于药物组合物中)。优选地，药物组合物含有治疗有效量的 至少一种本发明的化合物。在另一种实施方式中，这些组合物可用于 由AXL或c-MET介导的疾病或病症的治疗。本发明的化合物也可以组 合在还包含可用于治疗癌症或另一种由AXL或c-MET介导的疾病的化 合物的药物组合物中。
本发明的化合物可以配制成采取糖浆剂、酏剂、悬浮剂、粉剂、 颗粒剂、片剂、胶囊、菱形剂、锭剂、水性溶液、霜剂、膏剂、洗剂、 凝胶、乳剂等的形式的药物组合物。优选地，当定量或定性测量时， 本发明的化合物将引起与由AXL或c-MET介导的疾病相关的症状或疾 病迹象的减轻。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，可药用载体可以是固体 或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓 剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以起到 稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或囊封材料的作用。
在粉剂中，载体是细分散的固体，其与细分散的活性组分(即本 发明的化合物)混合。在片剂中，将活性组分与具有必需的粘合性质 的载体以适合的比例混合，并压制成所需的形状和尺寸。
粉剂和片剂含有1％至95％(w/w)的活性化合物(即本发明的化 合物)。在另一种实施方式中，活性化合物在5％至70％(w/w)的范 围内。适合的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、食糖、乳糖、果胶、 糊精、淀粉、明胶、黄耆树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”打算包括活性化合物与作为载体以提 供胶囊的囊封材料的配制，在所述胶囊中，带有或不带有其他载体的 活性组分被载体包围并因此与其结合。同样地，还包括扁囊剂和菱形 剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和菱形剂可以用作适合于口服给药的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯的混合物或可 可脂熔化，并通过例如搅拌将活性组分均匀地分散在其中。然后将熔 融的均匀混合物倾倒在方便的尺寸适合的模具中，允许其冷却并因此 固化。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮剂和乳剂，例如水或水/丙二醇溶 液。对于肠胃外注射来说，可以在聚乙二醇水溶液中配制液体制剂。
适合于口服使用的水性溶液，可以通过将活性组分溶解在水中并 根据需要加入适合的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适合 于口服使用的水性悬浮剂，可以通过将细分散的活性组分分散在具有 粘性材料例如天然或合成的树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其 他公知的悬浮剂的水中来制造。
还包括打算在使用前不久被转变成用于口服给药的液体形式制剂 的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液、悬浮剂和乳剂。除了活 性组分之外，这些制剂还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、 人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
药物制剂优选地采取单位剂量形式。在这样的形式中，将制剂再 分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂， 所述包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊、以及在小管或 安瓿中的粉剂。单位剂量形式也可以是胶囊、片剂、扁囊剂或菱形剂 本身，或者它可以是采取包装形式的适合量的任何这些剂型。
单位药剂制剂中活性组分的量，可以根据具体应用和活性组分的 效力，在0.1mg至1000mg、优选地1.0mg至100mg或1％至95％(w/w) 的单位药剂之间变化或调整。如果需要，组合物还可以含有其他相容 的治疗剂。
可药用载体部分地由待给药的具体组合物以及用于给药所述组合 物的具体方法来确定。因此，本发明的药物组合物的适合配方存在着 广泛的类型(参见例如《Remington：药物学科学与实践》(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)，第20版，Gennaro等主编， Lippincott Williams and Wilkins,2000)。
单独或与其他适合的组分组合的本发明的化合物，可以被制造成 通过吸入给药的气溶胶配方(即它们可以被“喷雾”)。可以将气溶 胶配方放置在加压的可接受的推进剂例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气 等中。
适用于肠胃外给药例如通过静脉内、肌肉内、真皮内和皮下途径 给药的配方，包括水性和非水性的等渗无菌注射溶液，其可以含有抗 氧化剂、缓冲剂、制菌剂和赋予制剂以与目标受体的血液等渗的溶质， 以及水性和非水性的无菌悬浮剂，其可以含有助悬剂、增溶剂、增稠 剂、稳定剂和防腐剂。在本发明的实践中，组合物可以例如通过静脉 内输注、经口、局部、腹膜内、膀胱内或鞘内给药。化合物的配方可 以存在于单剂或多剂密封的容器例如安瓿和小管中。注射溶液和悬浮 剂可以从前面描述的种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。
在本发明的情形中，给药于对象的剂量应该足以在对象中随时间 产生有益的治疗响应。剂量将由所使用的具体化合物和对象的病症以 及待治疗对象的体重或表面积来决定。剂量大小还将由伴随着特定化 合物在特定对象中的给药的任何不利副作用的存在、本性和程度来决 定。在待治疗的疾病的治疗或预防中给药的化合物的有效量的确定中，医生可以评估多种因素，例如化合物的循环血浆水平、化合物的毒性 和/或疾病的进展等。对于典型的对象来说，化合物的剂量当量一般为 约1μg/kg至10mg/kg。许多不同的给药方法对于本领域技术人员来说 是已知的。
对于给药来说，本发明的化合物可以以由多种因素决定的速率给 药，所述因素可以包括但不限于化合物的LD50、化合物的药物动力学 曲线、禁忌药物和化合物在不同浓度下的副作用，以及对象的体重和 总体健康。给药可以通过单一剂量或分剂量来实现。
IV.治疗方法
另一方面，本发明提供了治疗患有由AXL或c-MET介导的疾病 或病症的对象的方法，所述方法包括向对象给药治疗有效量的本发明 的化合物或其可药用盐形式。另一方面，本发明提供了本发明的化合 物或其可药用盐形式，其用于治疗患有由AXL或c-MET介导的疾病或 病症的对象。优选地，将本发明的化合物或其可药用盐形式在包含可 药用载体的药物组合物中给药于对象。另一方面，本发明提供了包含 本发明的化合物或其可药用盐形式的药物组合物，其用于治疗患有由 AXL或c-MET介导的疾病或病症的对象。在另一种实施方式中，由 AXL或c-MET介导的病症或疾病是癌症。在另一种实施方式中，由 AXL或c-MET介导的疾病或病症是对癌症疗法的抗性的发生。在另一 种实施方式中，由AXL或c-MET介导的病症选自慢性粒细胞白血病、 慢性骨髓性增生疾病、肺癌、前列腺癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、 胃癌、肝癌、甲状腺癌、肾细胞癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、急性髓 性白血病、结肠直肠癌、子宫癌、恶性胶质瘤、眼色素层黑素瘤、骨 肉瘤和软组织肉瘤。
由AXL或c-MET介导的疾病或疾病，取决于所述疾病或病症的 本质，可以使用本发明的化合物进行预防性的、紧急的和长期的治疗。 在每个这些方法中的宿主或对象通常是人类，尽管其他哺乳动物也可 以从本发明的化合物的给药获益。
在另一种实施方式中，本发明提供了在需要的对象中治疗增殖性 疾病的方法，所述方法包括向对象给药治疗有效量的本发明的化合物 或其可药用盐形式。另一方面，本发明提供了用于在需要的对象中治 疗增殖性疾病的本发明的化合物或其可药用盐形式。本发明的化合物 或其可药用盐形式优选地在包含可药用载体的药物组合物中给药于对 象。另一方面，本发明提供了包含本发明的化合物或其可药用盐形式 的药物组合物，其用于在对象中治疗增殖性疾病。在某些实施方式中， 所述增殖性疾病是由AXL或c-MET介导的。在某些实施方式中，所述 增殖性疾病是癌症。在某些实施方式中，所述增殖性疾病选自慢性粒 细胞白血病、慢性骨髓性增生疾病、肺癌、前列腺癌、食管癌、卵巢 癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、甲状腺癌、肾细胞癌、成胶质细胞瘤、乳 腺癌、急性髓性白血病、结肠直肠癌、子宫癌、恶性胶质瘤、眼色素 层黑素瘤、骨肉瘤和软组织肉瘤。
取决于疾病或病症的本质，增殖性疾病可以使用本发明的化合物 进行预防性的、紧急的和长期的治疗。在每个这些方法中的宿主或对 象通常是人类，尽管其他哺乳动物也可以从本发明的化合物的给药获 益。
在治疗性应用中，本发明的化合物可以以广泛的各种经口和肠胃 外剂型制备和给药。因此，本发明的化合物可以通过注射给药，即静 脉内、肌肉内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内给药。本文描述的 化合物也可以通过吸入，例如鼻内给药。此外，本发明的化合物可以 透皮给药。在另一种实施方式中，本发明的化合物经口递送。化合物 也可以经直肠、经颊或通过吹入来递送。
在本发明的制药方法中使用的化合物，可以以每日约0.001mg/kg 至约100mg/kg的初始剂量给药。在另一种实施方式中，每日剂量范围 为约0.1mg/kg至约10mg/kg。然而，剂量可以随着对象的要求、待治 疗的病症的严重性和所使用的化合物而变。对于特定形势来说正确的 剂量的确定，在从业者的技巧范围之内。一般来说，治疗从地狱化合 物的最适剂量的较小剂量开始。随后以小的增量增加剂量，直至达到 所述情况下的最佳效果。为方便起见，如果需要，可以将每日总剂量 细分并在一日内分多次给药。
V.化学
除非另有指明，否则所有试剂和溶剂从商业来源获得，并以接收 时的原样使用。1H NMR在Bruker Avance上，在所指示的溶剂中，在 400MHz下获得，使用四甲基甲硅烷作为内标。分析HPLC使用Zorbax RX-C8 5×150mm柱来运行，使用乙腈和含有0.1％三氟乙酸的水的混 合物，以10-100％的梯度来洗脱。LCMS结果从带有Agilent 1100 HPLC 的BrukerEsquire 2000 Mass Spec获得，所述HPLC装备有Agilent Eclipse XDB-C8 2 X 30mm 3.5微米柱。所述柱处于室温下，使用5分 钟的运行时间，1.0mL/min的流速和10％(0.1％甲酸/水)：100％(乙 腈/0.1％甲酸)的溶剂混合物。自动正相柱色谱在CombiFlash Companion(ISCO,Inc.)上进行。反相制备HPLC在装备有Gilson 333和334泵 的Gilson GX-281上，使用Phenomenex 00F-4454-00-AX Gemini-NX 5 C18柱来进行。熔点在Mel-Temp装置上获取并且未校正。
合成
本发明的化合物可以使用下面描述的方法或使用有机化学领域的 技术人员已知的方法或其本领域技术人员可以设想的变化形式来合 成。优选的方法包括但不限于或受限于下面描述的方法。除非另有指 明，否则起始化合物是商业来源的，或者可以通过有机化学领域的技 术人员公知的标准方法容易地合成。
反应在适合于试剂的溶剂中进行，并且所使用的材料适合于正在 执行的转化。此外，在下面的合成方法的描述中，应该理解，所有提 出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时 间和后处理程序，被选择成应该被有机合成领域的技术人员容易地认 可的、对于该反应来说标准的条件。
应该理解，本文中描述的实施例和实施方式仅仅是出于说明的目 的，根据它们而产生的各种修改或改变将被建议给本领域技术人员， 并且应该被包含在本申请的精神和范围以及权利要求书的范围之内。 具体的化学转化列于随后的反应路线中，并且本领域技术人员将会认 识到，可以使用各种不同试剂代替列出的试剂。这样的试剂的常用替 代可以在例如但不限于下列教科书中找到：《有机合成用试剂百科全 书》(Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis)Leo A.Paquette， John Wiley&Son Ltd(1995)；或《综合有机转化：官能团制备指南》 (Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations)Richard C.Larock，Wiley-VCH；和《有机合成中的冠名反应的策略性应用》(Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSynthesis)，Kurti和Czako，Elsevier，2005，以及其中的参考 文献。
本发明的实施例可以按照反应路线1至6中所描绘的合成路线， 或通过本文中和实施例中所描述的合成程序来生产。
反应路线1
在反应路线1中，W和X如本文中所定义。T是Br、Cl或I。D’ 是OH、SH、NH2或NH-烷基。D是O、S、NH或N-烷基。Ra’、Rb’、 Rc’、Rd’、R1’和R2’分别是如本文中所定义的Ra、Rb、Rc、Rd、R1和R2，或者是其合成前体。Y是N、CH或C，其中C可以被R1’或R2’ 基团之一取代。
参看反应路线1，取代的4-氯喹啉或4-溴喹啉衍生物是已知的， 并且可以按照文献中的描述，在原甲酸三甲酯存在下从适合地取代的 芳基胺和Meldrum酸来合成(Bioorg.Medchem.Lett.,1997,7,789； WO9813350；US20080004273)。或者，适合地取代的喹啉可以通过文 献中描述的方法从取代的苯乙酮合成(例如，J.Med.Chem.2005,48,1359；EP1153920；WO201145084)。喹唑啉类似物可以通过文献方法 来合成(描述在J.Med.Chem.2005,48,1359；J.Med.Chem.2006,49, 2186；J.Med.Chem.2010,53,8089中)。N、O和S连接的喹啉和喹 唑啉中间体的合成描述在J.Med.Chem.2005,48,1359中。4-(氨基苯氧 基)喹啉衍生物可以如下生产：将硝基酚衍生物与4-氯喹啉衍生物在适 合的溶剂例如氯苯中反应以合成4-(硝基苯氧基)-喹啉衍生物或相应的 喹唑啉衍生物，然后将4-(硝基苯氧基)喹啉衍生物在适合的溶剂例如 N,N-二甲基甲酰胺、乙醇或乙酸乙酯中，在催化剂例如氢氧化钯-碳或 钯-碳存在下，在氢气气氛下进行反应。硝基也可以用锌或铁还原。或 者，4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物可以如下生产：将氨基酚衍生物与4-氯 喹啉衍生物在适合的溶剂例如二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中，在 碱例如氢化钠或叔丁醇钾存在下进行反应。4-(氨基苯氧基)-喹唑啉衍生 物可以如下生产：将氨基酚衍生物溶解在氢氧化钠水溶液中，并将所 述溶液与4-氯喹唑啉衍生物在适合的溶剂、DMF、THF或甲基乙基酮 中的溶液，在相转移催化剂例如四正丁基氯化铵存在下进行两相反应。
2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸的合成实例示出在反应路线2 中。
其中在反应路线2中，DCE是二氯乙烷，DIEA是二异丙基乙基 胺，NaOEt是乙醇钠，EtOH是乙醇，DMF是二甲基甲酰胺，C4H8O2是二噁烷，THF是四氢呋喃，MeOH是甲醇，并且R-X是烷基卤化物。
从2-氨基亚甲基丙二酸酯开始并与任何适合的芳基、杂芳基或烷 基异氰酸酯反应，产生脲基亚甲基-丙二酸酯。可以使用碱例如KOH、 NaOH或乙醇钠，将脲基亚甲基-丙二酸酯在乙醇中环化，以产生N1-H 2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸酯。从N-取代的2-氨基亚甲基丙 二酸酯开始，产生N1取代的2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸酯。从亚甲基丙二酸酯上的取代例如2-(1-氨基亚乙基)-丙二酸酯或2-(1-氨 基-2-环丙基-亚乙基)-丙二酸酯开始，产生相应的C6取代的2,4-二氧代 -1,2,3,4-四氢-嘧啶-6-甲基-5-甲酸酯或2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-6- 环丙基甲基-5-甲酸酯。可以在标准条件下，使用碱例如K2CO3，将N1-H 中间体在溶剂例如二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中烷基化，以产生N1- 取代的-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸酯。
可以使用标准条件，如反应路线3或反应路线4中所概述，将N1 和N3未取代的2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸酯进行单烷基化或 双烷基化。
反应路线3
a.烷基卤化物，K2CO3，二甲基甲酰胺，80℃。b.1N LiOH，四 氢呋喃，甲醇，65℃，或4N HCl在二噁烷水溶液中，80℃。
反应路线4
a.R2NCO，DIEA，二氯乙烷，100℃，6hr。b.乙醇钠，乙醇，rt， 18hr。c.R1卤化物，K2CO3，二甲基甲酰胺，80℃。d.4N HCl在二噁 烷水溶液中，80℃，其中R1和R2是烷基。
2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸酯的水解可以在标准的酸或 碱水解条件下实现，以产生酸。
反应路线5
a.异氰酸乙酯，四氢呋喃，0℃。b.乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯， 乙醇钠，乙醇，rt，48hr。c.乙酸乙酯/己烷。D.1N LiOH，甲醇，四 氢呋喃，60℃，18hr。
其中2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸酰胺是N1芳基或N1杂 芳基的实例，可以如反应路线5中所概述来合成。描绘了用于实施例 91的N14-氟苯基的合成。4-氟苯胺与异氰酸乙酯然后与乙氧基亚甲基 丙二酸二乙酯的顺序反应产生1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4- 四氢-嘧啶-5-甲酸乙酯和3-乙基-1-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢- 嘧啶-5-甲酸乙酯。通过结晶容易地分离1-(4-氟苯基)异构体。3-乙基-1-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸在碱水解条件下产 生，并且也可以在酸条件下合成，然后将其偶联于(6,7-二甲氧基喹啉-4- 基氧基)-3-氟苯胺，以产生实施例91的N1芳基酰胺。
3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸酯可以如反应路线6中 所概述来合成。
反应路线6
2-氧代-丙二酸二乙酯和4-氟苯基氨基硫脲缩合产生4-(4-氟苯 基)-5-氧代-3-硫代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯。使用例如过氧 化氢和乙酸氧化，产生4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三 嗪-6-甲酸乙酯。在为2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸酯所描述的 条件下烷基化，产生N2-取代的4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢 -[1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯。可以将N1和/或N4未取代的3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯烷基化，以产生相应的取代的3,5- 二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯。3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢 -[1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯的水解可以在酸性或碱性条件下实现，以产生 3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸。苯胺中间体与这些酸的偶 联，可以使用已知的标准程序HATU、HOBT或EDCI，在适合的溶剂 例如DMF或THF中实现，或者通过将酸转变成酰基氯并在惰性溶剂 中与胺反应来实现。
实施例
2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸的通用合成方法
方法A：1-环丙基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶- 5-甲酸
a)向1,2-二氯乙烷(25mL，320mmol)中的2-氨基亚甲基-丙二 酸二乙酯(16.7g，89.2mmol)和4-氟苯基异氰酸酯(10.6mL，93.7 mmol)加入N,N-二异丙基乙基胺(17.1mL，98.1mmol)，并在100 ℃加热6h。将混合物在冰浴上冷却，并用乙醚洗涤以给出脲(24.5g，85％)。mp＝198-200℃；LCMS m/z＝347(M+23)；1H NMR(DMSO) δ：10.57(d,1H,J＝12.3Hz),10.41(s,1H),J＝12.45Hz),8.45(d,1H,J＝ 12.5Hz),7.48-7.53(m,2H),7.16-7.21(m,2H),4.24(q,2H,J＝7Hz), 4.15(q,2H,J＝7Hz),1.22-1.28(m,6H)。
b)将2-[3-(4-氟苯基)脲基亚甲基]丙二酸二乙酯(24g；70mmol) 悬浮在乙醇(100mL)中，并在rt下逐滴加入EtOH中的21％NaOEt (41.7mL，112mmol)。将混合物搅拌4h，在此时间后混合物变成浓 稠浆液。将混合物浓缩，并将残留物在乙酸乙酯(EtOAc)与1M柠檬 酸之间分配。将EtOAc层用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。 将固体用乙醚-己烷(1/3)研磨，给出作为白色固体的3-(4-氟苯基)-2,4- 二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯。mp 206-8℃；LCMS m/z＝279(M +1)；1H NMR(DMSO)δ：12.0(s,1H),8.25(s,1H),7.31(bs,2H),7.29(d, 2H,J＝3Hz),4.17(q,2H,J＝7Hz),1.23(t,3H,J＝7Hz)。
c)将N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的3-(4-氟苯基)-2,4- 二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(3.50g，11.6mmol)、碳酸钾(3.22 g，23.3mmol)和环丙基甲基溴(3.39mL，35.0mmol)在65℃加热 12h。将混合物冷却至rt，在EtOAc与1N Na2CO3之间分配，用水和盐 水洗涤，然后在MgSO4上干燥。LCMS m/z＝333(M+1)；1H NMR (CDCL3)：8.42(s,1H),7.16-7.19(m,4H),4.35(q,2H,J＝7Hz),3.74(d, 2H,J＝7Hz),1.35(t,3H,J＝7Hz),1.25(m,1H),0.72(m,2H),0.42(m, 2H)。
d)将来自于步骤c的油状物溶解在甲醇(10mL)和四氢呋喃(10 mL)中，并加入1M氢氧化锂(10.6mL)。在rt搅拌6h后，将混合 物浓缩并用1N Na2CO3提取(2x)。将碱性层在冰浴上用1N HCl酸化， 收集产物并将其干燥，给出作为白色固体的1-环丙基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝305(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.62(s,1H),8.82(s,1H),7.30-7.39(m,4H),3.79(d, 2H,J＝7.2Hz),1.20(m,1H),0.50-0.55(m,2H),0.38-0.42(m,2H)。
方法B：3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲 酸
a)将N,N-二甲基甲酰胺(35mL)中的3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代 -1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(15g，54mmol)、碳酸钾(14.9g，108 mmol)和异丙基碘(10.8mL，108mmol)在70℃加热12h。将混合 物浓缩，溶解在EtOAc中并过滤。将EtOAc层用1N Na2CO3、水和盐 水洗涤，并浓缩。从EtOAc-乙醚-己烷结晶产生，以给出作为白色固体 的[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯 (15.5g，90％)。mp 142-4℃；LCMS m/z＝321(M+1)；1H NMR(CDCl3) δ：8.35(s,1H),7.14-7.19(m,4H),(4.91(h,1H,J＝6.8Hz),4.35(q,2,J＝ 7.2Hz),1.44(d,6H,J＝7Hz),1.36(t,3H,J＝7.2Hz)。
b)向二噁烷(18.7mL，216mmol)和水(5mL)中的4M HCl 加入[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯 (15g，47mmol)，并在70℃加热过夜。产物在冷却后沉淀，加入另 外的水(～10mL)，收集产物并干燥，以给出作为白色固体的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。mp 168-9℃； LCMS m/z＝293(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.67(s,1H),8.58(s,1H), 7.29-7.39(M,4H),4.72(h,1H,J＝6.8Hz),1.38(d,6H,J＝6.8Hz)。
方法C.3-(4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧 啶-5-甲酸
a)将N,N-二甲基甲酰胺(5mL，60mmol)中的3-(4-氟苯基)-2,4- 二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(0.25g，1.0mmol)和碳酸钾(0.55g， 4.0mmol)在65℃加热12h。将混合物过滤，浓缩，并用EtOAc稀释。 将EtOAc溶液用水和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥并浓缩，给出油 状物。
b)将该油状物溶解在甲醇/四氢呋喃(MeOH/THF)(1:1；5mL) 中，并加入3mL 1NLiOH，然后在60℃加热1h。将冷却的溶液用浓 HCl调成酸性并收集白色固体，以给出125mg(40％)作为白色固体 的3-(4-氟苯基)-1-(3-甲氧基-丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲 酸。LCMS m/z＝323(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.6(s,1H),8.7(s, 1H),7.30-7.37(m,4H),3.97(t,2H,J＝7.2Hz),3.39(t,2H,J＝6.3Hz), 3.2(s,3H),1.88(q,2H,J＝6.2Hz)。
使用上述方法A、B或C，合成下列2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶 -5-甲酸。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝ 251(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.56(b,1H),12.39(s,1H),8.36(s, 1H),7.29-7.38(M,4H)。
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。mp＝ 166-8℃；LCMS m/z＝279(M+1)；1H NNR(DMSO)δ：12.6(bs,1H), 8.82(s,1H),7.29-7.38(m,4H),3.94(q,2H,J＝7.3Hz),1.25t,3H,J＝7 Hz)。
3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝265(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：12.59(s,1H),8.80(s,1H),7.3(m, 4H),3.56(s,3H)。
1-烯丙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。 LCMS m/z＝291(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：1H NMR(DMSO)δ： 12.66(s,1H),8.72(s,1H),7.27-7.41(m,4H),5.89-5.99(m,1H), 5.24-5.35(m,2H),4.53(m,2H)。
1-(3,3-二氟烯丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸。LCMS m/z＝327(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.6(s,1H),8.8(s, 1H),7.31-7.34(m,4H),4.90-4.96(m,1H),4.84-4.86(m,1H),4.54(d,2H) 4.78(m,1H),4.60-4.68(M,1H),4.56-4.59(m,1H),4.49(m,1H),4.47(m, 1H)。
3-(4-氟苯基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶 -5-甲酸。LCMS m/z＝342(M+23)；1H NMR(DMSO)δ：12.6(s,1H),8.7 (s,1H),7.30-7.38(m,4H),5.3(m,1H),4.49(m,2H),1.7(s,6H)。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-丙基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝293(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.62(s,1H),8.78(s,1H), 7.30-7.37(m,4H),3.87(t,2H,J＝7.5Hz),1.67(q,2H,J＝7.5Hz),0.89 (t,3H,J＝7.5Hz)。
3-(4-氟苯基)-1-异丁基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。 LCMS m/z＝307(M+1)。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-戊基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝321(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.62(s,1H),8.78(s,1H), 7.30-7.38(m,4H),3.89(m,2H),1.65(m,2H),1.28(m,4H),0.87(t,3H,J ＝7.4Hz)。
1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。 LCMSm/z＝293(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：13.36(s,1H),7.28-7.33 (m,4H),3.96(q,2H,J＝7Hz),2.57(s,3H),1.21(t,3H,J＝7Hz)。
1-(2-乙氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲 酸。LCMS m/z＝323(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.509(s,1H),8.66 (s,1H),7.39-7.39(m,4H),4.09(t,2H,J＝5Hz),3.61(t,2H,J＝5Hz), 3.47(q,2H,J＝7.2Hz),1.11(t,3H,J＝7.2Hz)。
1-(2-苄基氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸。LCMS m/z＝385(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.59(s,1H),8.72 (s,1H),7.31-7.34(m,9H),4.52(s,2H),4.15(t,2H,J＝5Hz),3.68(t,2H, J＝5Hz)。
3-(4-氟苯基)-1-(2-异丙氧基-乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸。LCMS m/z＝337(M+1)。1H NMR(DMSO)δ：12.57(s,1H),8.67 (s,1H),7.32-7.36(m,4H),4.06(br,2H),3.6(br,3H),1.07(d,6H,J＝6 Hz)。
1-(3-苄基氧基丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸。LCMS m/z＝399(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.59(s,1H),8.75 (s,1H),7.24-7.35(m,9H),4.43(s,2H),4.01(m,2H),3.53(m,2H),1.74 (m,2H)。
3-(4-氟苯基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶 -5-甲酸；盐酸盐。LCMS m/z＝400(M+1)。1H NMR(DMSO)δ：11.11 (br,1H),10.18(br,1H),7.43(m,2H),7.35(m,2H),4.32(br,2H),3.93(m, 4H),3.73-3.79(m,6H)。
1-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基甲基)-3-(4-氟-苯基)-2,4- 二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝365(M+1)。1H NMR (DMSO)δ:12.60(s,1H),8.66(s,1H),7.34(m,4H),4.34(br,1H),4.12(m, 1H),4.01(m,2H),3.72(m,1H),1.30(s,3H),1.27(s,3H)。
1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶 -5-甲酸；盐酸盐。LCMS m/z＝358(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.4(b, 1H),10.3(s,1H),8.76(s,1H),7.3-7.42(m,4H),4.3(t,2H,J＝7Hz),3.4 (m,2H),2.8(d,6H)。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢-嘧 啶-5-甲酸；盐酸盐。LCMS m/z＝384(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.63 (br s,1H),11.01(s,1H),8.82(s,1H),7.45(m,2H),7.34(m,2H),4.29(t, 2H,J＝5.2Hz),3.47(m,4H),3.05(m,2H),1.89-2.0(m,4H)。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸；盐酸盐。LCMS m/z＝398(M+1)。
3-环己基-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z ＝267(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.87(s,1H),8.70(s,1H),4.67(m, 1H),3.98(m,2H),2.26(m,2H),1.78(m,2H),1.60(m,3H),1.07-1.33(m, 6H)。
1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶 -5-甲酸；盐酸盐。LCMS m/z＝372(M+1)。
3-(4-氟苯基)-1-(3-吗啉-4-基-丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶 -5-甲酸；盐酸盐。LCMS m/z＝414(M+1)。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲 酸。LCMS m/z＝335(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.60(s,1H),8.54(s, 1H),7.30-7.38(m,4H),4.58(m,1H),3.98(m,2H),3.39(m,2H),2.10(m, 2H),1.80(m,2H)。
1-(4-苄基氧基丁基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸。LCMS m/z＝413(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.63(s,1H),8/79 (s,1H),7.27-7.40(m,4H),4.46(m,2H),3.92(m,2H),3.40(m, 2H),1.60-1.74(m,2H),1.40-1.48(m,2H)。
1-环丁基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。 LCMS m/z＝305(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.64(s,1H),8.82(s, 0.5H),8.52(s,0.5H),7.30-7.39(m,4H),4.74(m,0.5H),3.78(m,0.5H), 2.29-2.40(m,2H),1.75(m,1H),1.22(m,0.5),0.40-0.54(m,1.5H)；NMR 显示出旋转异构体。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-丙-2-炔基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。 LCMS m/z＝289(M+1)。
3-(4-氟苯基)-1-(2-咪唑-1-基-乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸。LCMS m/z＝345(M+1)。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(2-吡唑-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸。LCMS m/z＝345(M+1)。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-苯乙基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。 LCMS m/z＝355(M+1)。
1-(2-[1,3]二氧杂环戊烷-2-基-乙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代 -1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝351(M+1)。
1-二乙基氨甲酰基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶 -5-甲酸酰胺。LCMS m/z＝364(M+1)。
3-(4-氟-苯基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四 氢-嘧啶-5-甲酸酰胺。LCMS m/z＝376(M+1)。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-1,2,3,4- 四氢-嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝362(M+1)。
1-(2-氟乙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。 LCMSm/z＝397(M+1)。
1-叔丁氧基羰基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶 -5-甲酸。LCMS m/z＝365(M+1)。
3-(4-氟-苯基)-1-噁唑-2-基甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲 酸。LCMS m/z＝332(M+1)。
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢-嘧 啶-5-甲酸。LCMS m/z＝335(M+1)。
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢-嘧 啶-5-甲酸。LCMS m/z＝349(M+1)。
3-(4-氟-苯基)-1-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢- 嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝362(M+1)。
1-环戊基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。 LCMS m/z＝319(M+1)。
1-苄基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸酰胺。 LCMS m/z＝340(M+1)。
3-(4-氟苯基)-1-[2-(2-氟苯基)-乙基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶 -5-甲酸酰胺。LCMS m/z＝372(M+1)。
3-(4-氟苯基)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶 -5-甲酸酰胺。LCMS m/z＝372(M+1)。
1-(2-环己基-乙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5- 甲酸。LCMS m/z＝360(M+1)。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(3-苯基丙基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲 酸。LCMSm/z＝369(M+1)。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,2,3,4-四 氢-嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝362(M+1)。
1-二甲基氨甲酰基甲基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧 啶-5-甲酸。LCMS m/z＝336(M+1)。
1-(1-二甲基氨甲酰基-2-氧代-丙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代 -1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝378(M+1)。
实施例1
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]酰胺。
步骤a.4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺。
向无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的4-氨基-2-氟-苯酚加入氢 化钠(60％，分散在矿物油中；1.3g，33.5mmol)，并在氮气气氛下 在rt搅拌30分钟。然后加入固体4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(5.0g，22.4 mmol)，并将反应在100℃搅拌30h。将混合物浓缩，溶解在EtOAc(100mL)中，用1N Na2CO3、水和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。 将产物在硅胶上色谱分离(5％甲醇/二氯甲烷(MeOH/DCM))，以给 出4.9g棕褐色固体，70％。mp＝172-5℃；LCMS m/z＝315(M+1)； 1H NMR(DMSO)δ：8.48(d,1H,J＝5.4Hz),7.50(s,1H),7.38(s,1H), 7.07(t,1H,J＝8.6Hz),6.53,6.56(dd,1H,J＝2.6,13.4Hz),6.45,6.47 (dd,1H,J＝2,8Hz),6.38,6.39(dd,1H,J＝1,5.4Hz),5.48(s,2H), 3.94(s,6H)。
步骤b.向N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的N,N,N',N'-四甲基-O-(7- 氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(HATU)(0.072g，0.19mmol)和1- 乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(0.053g，0.19 mmol)加入N,N-二异丙基乙基胺(0.055mL，0.32mmol)。在rt搅 拌15分钟后，加入4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.05g，0.2mmol)。将反应在rt搅拌12h，用EtOAc(25mL)稀释，然后用 1N Na2CO3、水和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。从MeOH结晶产 物，给出75mg(68％)白色固体。mp＝151-4℃；LCMS m/z＝575(M +1)；1H NMR(DMSO)δ：11.04(s,1H),8.89(s,1H),8.47(d,1H,J＝5.4 Hz),7.98,8.01(dd,1H,J＝2.3,12.6Hz),7.52-7.56(m,2H),7.33-7.46(m, 6H),6.47(d,1H,J＝5.4Hz),4.01(q,2H,J＝7Hz),3.98(d,6H),13.0(t, 3H,J＝7Hz)。
使用与用于实施例1的程序相似的程序，合成下列化合物。
实施例2.
3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp＝158-60℃；LCMS m/z＝ 561(M+1)；1H NMR(DMSO)δ:11.03(s,1H),8.9(s,1H),8.48(d,1H, J＝6Hz),7.99.8.01(dd,1H,J＝3,12Hz),7.52(m,2H),7.36-7.43(m, 6H),6.46(d,1H,J＝6Hz),3.92(s,3H),3.94(s,3H),3.54(s,3H)。
实施例3.
3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲 酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝118-21℃； LCMS m/z＝605(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.74(,s,1H), 8.47(d,1H,J＝6Hz),7.99,8.01(dd,1H,J＝3,12Hz),7.52-7.55(m,2H), 7.33-7.46(m,6H),6.48(d,1H,J＝6Hz),4.17(t,2H,J＝5Hz),3.94(s, 3H),3.95(s,3H),3.16(t,2H,J＝5Hz)。
实施例4.
1-(2-乙氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲 酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝128-30℃； LCMS m/z＝619(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.76(s,1H), 8.47(d,1H,J＝5.4Hz),7.98-8.01(dd,1H,J＝2.4,12Hz),7.52-7.55(m, 2H),7.40-7.46(m,4H),7.34-7.38(m,2H),6.48(d,1H,J＝5Hz),4.16(t, 2H,J＝5Hz),3.94,3.95(ss,6H),3.65(t,2H,J＝5Hz),3.51(q,2H,J＝ 6.6Hz),1.13(t,3H,J＝6.6Hz)。
实施例5.
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝146-48℃；LCMS m/z＝589(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.9(s,1H),8.68(s,1H),8.48(d, 1H,J＝5.2Hz),7.99,8.02(dd,1H,J＝2.4,12.4Hz),7.52-7.55(m,2H), 7.33-7.46(m,6H),6.47(d,1H,J＝5.2Hz),4.78(m,1H,J＝7Hz),3.94 (ss,6H),1.43(d,6H,J＝6.7Hz)。
实施例6
1-环丙基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝146-9℃；LCMS (m/z＝601(M+1)；1H NM(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.9(s,1H),8.47(d, 1H,J＝5.2Hz),8.0,8.02(dd,1H,J＝2.3,12Hz),7.52-7.55(m,2H), 7.34-7.46(m,6H),6.47(m,1H,J＝5.2Hz),(3.94,ss,6H),3.86(d,1H,J ＝7.2Hz),1.25(m,1H),0.57(m,2H),0.44(m,2H)。
实施例7.
3-(4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲 酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝126-7℃； LCMS m/z＝619(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.8(s,1H), 8.47(d,1H,J＝5.6Hz),7.99,8.02(dd,1H,J＝3.2,13Hz),7.52-7.55(m, 2H),7.34-7.46(m,6H),6.46(d,1H,J＝5.2Hz),4.40(t,2H,J＝7Hz),3.94(ss,6H),3.42(t,2H,J＝6.6Hz),3.24(s,3H),1.191(m,2H)。
实施例8.
3-(4-氟苯基)-1-异丁基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝136-40℃；LCMS m/z＝603(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.81(s,1H),8.48(d, 1H,J＝5.2Hz),8.0(dd,1H,J＝2.2,12Hz),7.52-7.55(m,2H),7.33-7.46 (m,6H),6.47(d,1H,J＝5.2Hz),3.94(ss,6H),3.82(d,2H,J＝7Hz), 2.05(m,1H),0.93(d,6H,J＝7Hz)。
实施例9.
1-烯丙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp 128-30℃；LCMS m/z＝587(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.80(s,1H),8.48(d, 1H,＝5.2Hz),7.98,8.02(dd,1H,J＝2.5,13Hz),7.53-7.55(m,1H),7.52 (s,1H),7.34-7.46(m,6H),6.47(d,1H,J＝4.7Hz),5.94-6.02(m,1H), 5.36,5.40(dd,1H,J＝1.5.17Hz),5.27,5.30(dd,1H,J＝1.5,10Hz), 4.62(d,2H,J＝5.5Hz),3.94,3.95(ss,6H)。
实施例10.
1-(2-苄基氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp>102℃ (dec)；LCMS m/z＝681(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.83 (s,1H),8.48(d,1H,J＝5.3Hz),7.99,8.02(dd,1H,J＝2.4,12.8Hz), 7.54,7.56(dd,1H,J＝1.4,8.8Hz),7.52(s,1H),7.44(t,1H,J＝8.8 Hz),7.33-7.41(m,9H),7.30(m,1H),6.47(d,1H,J＝5Hz),4.55(s,2H), 4.22(t,2H,J＝4.7Hz),3.94,3.95(ss,6H),3.72(t,2H,J＝4.8Hz)。
实施例11.
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-丙基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝134-6℃；LCMS m/z＝ 589(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.86(s,1H),8.47(d,1H, J＝5.3Hz),7.98,8.02(dd,1H,J＝2.2,12.6Hz),7.52-7.55m,2H), 7.40-7.46(m,4H),7.34-7.38(m,2H),6.47(d,1H,J＝5.2Hz),3.92-3.97(m,8H),1.71(h,2H,J＝7.2Hz),0.93(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例12.
3-(4-氟苯基)-1-(2-异丙氧基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝138-9℃； LCMS m/z＝633(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.00(s,1H),8.78(s,1H), 8.47(d,1H,J＝4.7Hz),7.99(d,1H,J＝13Hz),7.49-7.56(m,2H), 7.38-7.46(m,6H),6.47(d,1H,J＝4.6Hz),4.12(m,2H),3.94(d,6H), 3.65(m,3H),1.10(d,6H,J＝6Hz)。
实施例13.
1-(3-苄基氧基丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝94-96℃； LCMS m/z＝695(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.00(s,1H),8.83(s,1H), 8.47(d,1H,J＝5Hz),7.98,8.01(dd,J＝2.4,12.6Hz),7.53-7.59(m,1H), 7.52(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.40(s,1H),7.30-7.34(m,8H),7.25-7.28 (m,1H),6.47(dd,1H,J＝1,5.2Hz),4.46(s,2H),4.09(t,2H,J＝7Hz),3.94(d,6H),3.59(t,2H,J＝5.8Hz),1.99(t,2H,J＝6.4Hz)。
实施例14.
1-(3,3-二氟-烯丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝128-30℃； LCMS m/z＝623(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.9(s,1H), 8.48(d,1H,J＝5.5Hz),8.0,7.98(dd,1H,J＝2,12.8Hz),7.52-7.56(m, 2H),7.34-7.46(m,6H),6.46(d,1H,J＝5Hz),4.88-4.99(m,1H),4.62(d, 2H,J＝8Hz),3.94(s,6H)。
实施例15.
3-(4-氟苯基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝119-121℃； LCMS m/z＝615(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.78 9(s,1H), 8.47(d,1H,J＝5.2Hz),8.0(d,1H,J＝13Hz),7.52-7.54(m,2H), 7.33-7.45(m,6H),6.47(d.1H.J＝5.2Hz),5.34(m,1H),4.56(d,1H,J＝ 6.8Hz),3.94(s,6H),1.76(s,3H),1.74(s,3H)。
实施例16.
3-(4-氟苯基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝124-6℃； LCMS m/z＝660(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：10.9(s,1H),8.65(s,1H), 8.49(d,1H,J＝5.3Hz),7.87,7.90(dd,1H,J＝2.4,12.4Hz),7.57(s, 1H),7.42(s,1H),7.18-7.29(m,6H),6.42(dd,1H,J＝0.5,5.2Hz), 4.05-4.08(m,8H),3.72(t,4H,J＝4.7Hz),2.73(t,2H,J＝5.7Hz),2.56 (m,4H)。
实施例17.
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基 喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝276-8℃；LCMS m/z＝547(M+ 1)；1H NMR(DMSO)δ：12.4(bs,1H),11.0(s,1H),8.45(s,2H),7.99(d, 1H,J＝12Hz),7.52(s,2H),7.35-7.40(m,6H),6.4(s,1H),3.9(s,6H)。
实施例18.
步骤a.4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯胺.
4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺使用实施例1步骤a的方法来 合成。LCMSm/z＝297(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：8.42(d,1H,J＝5.3 Hz),7.50(s,1H),7.36(s,1H),7.91(d,2H,J＝8Hz),6.67(d,2H,J＝8 Hz),6.36(d,1H,J＝5.3Hz),5.14(s,2H),3.93(s,6H)。
步骤b.3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺。mp＝143-5℃；LCMS m/z ＝543(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.92(s,1H),8.85(s,1H),8.46(d, 1H,J＝5.2Hz),7.80(d,2H,J＝9Hz),7.50(s,1H),7.34-7.42(m,5H), 7.25(d,2H,J＝9Hz),6.47(d,1H,J＝5.2Hz),3.94(s,3H),3.92(s,3H), 3.53(s,3H)。
实施例19.
1-(2-苄基氧基乙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺。mp＝163-4℃；LCMS m/z＝663(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：10.89(s,1H),8.81(s,1H),8.47 (d,1H,J＝5.6Hz),8.80(d,2H,J＝9Hz),7.50(s,1H),7.25-7.41(m,12H), 6.49(d,1H,J＝5.8Hz),4.56(s,2H),4.21(t,2H,J＝5Hz),3.94(s,3H), 3.92(s,3H),3.72(t,2H,J＝5Hz)。
实施例20.
1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶 -5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp(HCl盐)： 208-10℃；LCMS m/z＝618(M+1)；1H NMR(DMSO)δ:11.18(s,1H), 10.77(s,1H),8.94(s,1H),8.81(d,1H,J＝6.6Hz),8.11,8.08(dd,1H,J ＝2,14Hz),7.74(s,1H),7.65(m,2H),7.50-7.60(m,3H),7.37(m,2H), 6.95(d,1H,J＝6.5Hz),4.39(t,1H,J＝5.8Hz),4.04(s,3H),4.03(s,3H), (2.82(d,6H)。
实施例21.
1-(3-苄基氧基丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺。mp＝100-104℃； LCMS m/z＝677(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：10.90(s,1H),8.81(s,1H), 8.47(d,1H,J＝5Hz),7.80(d,2H,J＝8.8Hz),7.50(s,1H),7.40(s,1H), 7.25-7.33(m,11H),6.49(d,1H,J＝5.6Hz),4.45(s,2H),4.08(t,2H,J＝ 6.4Hz),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.56(t,2H,J＝5.6Hz),1.98(m,2H)。
实施例22.
1-(3-苄基氧基丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-酰胺。mp 93-96℃； LCMS m/z＝695(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.13(s,1H),8.85(s,1H), 7.46-8.51(m,2H),7.47(s,1H),7.39-7.42(m,2H),7.25-7.34(m,9H), 7.18(d,1H,J＝10Hz),6.59(d,1H,J＝5.3Hz),4.50(s,2H),4.09(t,2H, J＝6.5Hz),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.56(t,2H,J＝6Hz),1.99(q,2H, J＝6.2Hz)。
实施例23.
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺。mp＝253-6℃；LCMS m/z ＝571(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.93(s,1H),8.67(s,1H),8.47(d, 1H,J＝5.3Hz),7.78-7.82(m,2H),7.49(s,1H),7.33-7.45(m, 5H),7.23-7.27(m,2H),6.48(d,1H,J＝5.3Hz),4.77(q,1H,J＝7Hz), 3.94(s,3H),3.92(s,3H),1.42(d,6H,J＝7.4Hz)。
实施例24.
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基 喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺。mp＝211-3℃；LCMS m/z＝529(M+1)； 1H NMR(DMSO)δ：12.36(s,1H),10.90(s,1H),8.46(d,1H,J＝5.3Hz), 8.43(s,1H),7.77-7.80(m,2H),7.49(s,1H),7.39-7.43(m,3H),7.32-7.37 (m,2H),7.22-7.25(m,2H),6.47(d,1H,J＝5.3Hz),3.94(s,3H),3.92(s, 3H)。
实施例25.
3-环己基-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲 氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp 244-6℃；LCMS m/z＝563(M +1)；1H NMR(DMSO)δ：11.22(s,1H),8.73(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.2 Hz),7.99,8.03(dd,1H,J＝2.6,12.6Hz),7.53-7.57(m,2H),7.41-7.47(m, 2H),6.48(d,1H,J＝5.2Hz),4.7(m,1H),3.92-3.98(m,8H),2.32(m, 3H),1.80(m,2H),1.62(m,3H),1.29(m,2H),1.25(m,3H)。
实施例26.
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢嘧啶 -5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝118-120 ℃；LCMS m/z＝644(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.00(s,1H),8.79(s, 1H),8.47(d,1H,J＝5.2Hz),8.01,7.98(dd,1H,J＝2.3,13Hz), 7.52-7.55(m,2H),7.33-7.45(m,6H),6.46(dd,1H,J＝1,5.3Hz),4.08(t, 2H,J＝6.3Hz),3.94(d,6H),2.73(t,2H,J＝6Hz),2.54(m,4H),1.70(m, 4H)。
实施例27.
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝137-40℃； LCMS m/z＝658(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.00(s,1H),8.78(s,1H), 8.47(d,1H,J＝5.5Hz),7.97,8.01(dd,1H,J＝2.3,13Hz),7.50-7.56(m, 2H),7.34-7.46(m,6H),6.46(d,1H,J＝5.5Hz),4.06(t,2H,J＝5.5Hz), 3.94(s,6H),2.55(m,2H),2.44(b,4H),1.49(m,4H),1.39(m,2H)。
实施例28.
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺。mp＝282-4℃；LCMS m/z＝557 (M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.92(s,1H),8.87(s,1H),8.47(d,1H,J＝ 5.4Hz),7.80(m,2H,J＝8Hz),7.49(s,1H),7.33-7.44(m,5H),7.24-7.26 (m,2H),6.48(d,1H,J＝5.2Hz),4.01(q,2H,J＝7.1Hz),3.94(s,3H), 3.92(s,3H),1.29(t,3H,J＝7.1Hz)。
实施例29.
1-环丁基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp 148-50℃；LCMS m/z＝601(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.02(s,1H),8.91(s,0.4H),8.64 (s,0.6H),8.48(d,1H,J＝5.4Hz),7.99,8.03(dd,1H,J＝2.2,13Hz), 7.52-7.55(m,2H),7.33-7.46(m,6H),6.47(d,1H,J＝5.4Hz),3.94(d,6H),4.8(m,0.6H),3.8(m,0.4H),2.32-2.46(m,3H),1.74-1.83(m,1H), 1.23-1.27,0.54-0.57(m,1H),0.43-0.46(m,1H)。
实施例30.
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲 酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝164-167℃； LCMS m/z＝631(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.65(s,1H), 8.48(d,1H,J＝5.3Hz),7.99,8.02(dd,1H,J＝2.5,13Hz),7.52-7.56(m, 2H),7.34-7.46(m,6H),6.48(d,1H,J＝5Hz),4.64(m,1H),3.98-4.02(m, 2H),3.94(d,6H),3.45(m,2H),1.99-2.09(m,2H),1.86-1.89(m,2H)。
实施例31.
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[5-(6,7- 二甲氧基喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基]-酰胺从5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基 氧基)-吡啶-2-基胺开始来合成。mp＝172-4℃；LCMS m/z＝558(M+ 1)；1H NMR(DMSO)δ：11.39(s,1H),8.93(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.2 Hz),8.35-8.38(m,2H),7.84,7.88(dd,1H,J＝2.3,9.3Hz),7.52(s,1H), 7.33-7.44(m,5H),6.54(d,1H,J＝5.2Hz)。4.02(q,2H,J＝7.4Hz),3.93 (d,6H),1.29(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例32.
1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝260-4℃；LCMS m/z＝589(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.71(s,1H),8.46(d,1H),J＝ 5.2Hz),7.90,7.94(dd,1H,J＝2.3,12.7Hz),7.53(s,1H),7.40-7.47(m, 3H),7.32-7.36(m,4H),6.46(d,1H,J＝5.2Hz),3.97(q,2H,J＝7Hz), 3.94(s,6H),2.47(s,3H),1.25(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例33.
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二乙氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝216-8℃；LCMS m/z＝ 603(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.03(s,1H),8.89(s,1H),8.45(d,1H, J＝5.2Hz),7.98,8.02(dd,1H,J＝2.2,13Hz),7.50-7.54(m,2H), 7.31-7.45(m,6H),6.45(d,1H,J＝5.2Hz),4.21(m,4H),4.01(q,2H,J＝6.4Hz),1.42(m,6H),1.29(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例34.
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基]-酰胺使用实施例31的方法 来合成。mp＝220-4℃；LCMSm/z＝572(M+1)；1H NMR DMSO)δ： 11.40(s,1H),8.72(s,1H),8.49(d,1H,J＝5.2Hz),8.36(d,1H,J＝6.5 Hz),8.35(s,1H),8.86,7.84(dd,1H,J＝3.0,9.3Hz),7.52(s,1H), 7.41-7.45(m,3H),7.34-7.39(m,2H),6.55(d,1H,J＝5.4Hz),4.78(h,1H, J＝6.8Hz),3.94,3.93(d,6H),1.43(d,6H,J＝6.9Hz)。
实施例35.
1-环丙基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基]-酰胺使用实施例31的方法 来合成。LCMS m/z＝584(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.43(s,1H), 8.97(s,1H),8.74(m,1H),8.44(m,2H),7.96(m,1H),7.70(s,1H),7.50 (s,1H),7.42-7.46(m,2H),7.34-7.39(m,2H),6.91(m,1H),4.0,4.02(ss, 6H),3.88(m,2H),1.21(m,1H),0.55(m,2H),0.45(m,2H)。
实施例36.
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-戊基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝128-30℃；LCMS m/z＝ 617(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.85(s,1H),8.47(d,1H, J＝4.7Hz),8.0(d,1H,J＝12.6Hz),7.52-7.55(m,2H),7.33-7.45(m,6H), 6.46(d,1H,J＝4.5Hz),3.95(bm,8H),1.70(brm,2H),1.32(bm,4H), 0.89(bm,3H)。
实施例37.
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二乙氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp＝128-130℃； LCMS m/z＝617(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.68(s,1H), 8.45(d,1H,J＝5Hz),7.99(d,1H,J＝13Hz),7.50-7.54(m,2H), 7.33-7.45(m,6H),6.45(d,1H,J＝5Hz),4.78(m,1H),4.20(m,4H),1.42 (m,12H)。
实施例38.
步骤a.将原甲酸三乙酯(4mL)中的Meldrum酸(470mg,3.20 mmol)在100℃加热1.5h。加入3,5-二甲氧基苯胺(500mg，3.2mmol)， 并在100℃加热4h。将反应混合物冷却至rt，加入己烷并搅拌。收集 黄色固体并干燥，以得到黄色固体。LCMS m/z＝308(M+1)；1HNMR (CDCl3)δ；8.61(d,1H,J＝14.0Hz),6.365(m,3H),3.82(s,6H),1.76(s, 6H)。
步骤b.将二苯基醚(5mL)中的5-[(3,5-二甲氧基苯基氨基)-亚甲 基]-2,2-二甲基[1,3]二噁烷-4,6-二酮(400mg，1.30mmol)在200℃加热 30分钟。将反应混合物冷却至rt，加入己烷并搅拌30分钟。将棕色固 体过滤并干燥，得到5,7-二甲氧基-1H-喹啉-4-酮。LCMS m/z＝206(M+ 1)。
步骤c.将POCl3(5mL)中的5,7-二甲氧基-1H-喹啉-4-酮(300mg， 1.4mmol)加热回流15h。将反应混合物冷却至rt并倾倒在冰水中。 然后用NaHCO3将混合物碱化至pH 7并搅拌过夜。将固体过滤，用水 洗涤并干燥，给出4-氯-5,7-二甲氧基喹啉。LCMS m/z＝224(M+1)； 1H NMR(CDCl3)δ：8.56(d,1H,J＝4.4Hz),7.23(d,1H,J＝4.4Hz),7.05 (s,1H),6.58(s,1H),3.93(s,6H)。
步骤d.将氯苯(2mL)中的4-氯-5,7-二甲氧基喹啉(100mg，0.40 mmol)和对硝基酚(124mg，0.89mmol)加热回流14h。然后将反应 混合物冷却至rt，过滤，并将残留物用甲苯洗涤。将固体悬浮在10％ NaOH溶液中，并在rt下搅拌1h。收集黄色固体并用EtOAc洗涤，给 出5,7-二甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉。LCMS m/z＝327(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：8.60(d,1H,J＝6.0Hz),8.44(d,2,J＝8.8Hz),7.72(s, 1H),7.35(d,2H,J＝8.4Hz),6.71(s,1H),6.69(d,2H,J＝6.4Hz), 4.08(s,3H),3.97(s,3H)。
步骤e.将5,7-二甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉(50mg，0.15 mmol)、锌粉(100mg，1.50mmol)和氯化铵(32mg，0.60mmol) 在甲醇(3mL)中的混合物加热回流1h。将混合物通过硅藻土进行过 滤并用CHCl3洗涤。将有机层用10％NaOH溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩，得到作为灰白色固体的4-(5,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基) 苯胺。LCMS m/z＝298(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：8.44(d,1H,J＝4.8 Hz),7.00(s,1H),6.83(d,2H,J＝8.8Hz),6.65-6.63(m,3H),6.32(d,1H, J＝4.8Hz),5.11(br s,2H),3.89(s,3H),3.86(s,3H)。
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(5,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺。mp＝122-4℃；LCMS m/z ＝571(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.87(s,1H),8.65(s,1H),8.53(d, 1H,J＝5.3Hz),7.73(d,2H,J＝9Hz),7.42(m,2H),7.35(m,2H),7.07(d, 2H,J＝9Hz),6.99(d,1H,J＝2Hz),6.63(d,1H,J＝2Hz),6.50(d,1H,J＝5Hz),4.78(q,1H,J＝7Hz),3.90(s,3H),3.80(s,3H),1.42(d,6H,J＝ 7Hz)。
实施例39.
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(5,7- 二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺通过实施例38的方法，使用4-(5,7- 二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺和3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代 -1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝128-9℃；LCMS m/z＝557(M+ 1)；1H NMR(DMSO)δ：10.87(s,1H),8.85(s,1H),8.52(m,1H),7.72(m, 2H),7.33-7.41(m,4H),7.07(m,2H),6.99(m,1H),6.63(m,1H),6.49(m, 1H),4.01(m,2H),3.90(s,3H),3.81(s,3H),1.28(m,3H)。
实施例40.
步骤a.4-(7-苄基氧基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺。在rt下 向无水N,N-二甲基甲酰胺(10.3mL)中的4-氨基-2-氟苯酚加入氢化钠 (60％，分散在矿物油中，0.534g，13.3mmol)，并在氮气气氛下搅 拌30分钟。然后加入固体7-苄基氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉(2.00g，6.67 mmol)，并将反应在100℃搅拌30h。将混合物浓缩，溶解在EtOAc (约75mL)中，并用1N Na2CO3、水和盐水洗涤，然后在MgSO4上 干燥。将产物在硅胶上色谱分离(5％MeOH/DCM)，给出1.9g棕色 固体(73％)。LCMS m/z＝391(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：8.43(s,1H), 7.36-7.52(m,7H),7.07(m,1H),6.38-6.56(m,3H),5.50(m,2H),5.3(s, 2H),3.95(s,3H)。
步骤b.1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(7-苄基氧基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺通过实施例1 的方法，使用4-(7-苄基氧基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺和3-(4- 氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝142-4 ℃；LCMS m/z＝651(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.89(s, 1H),8.47(d,1H,J＝5.3Hz),7.98,8.02(dd,1H,J＝2.3,13Hz),7.50-7.54(m,5H),7.41-7.46(m,5H),7.33-7.38(m,3H),6.48(d,1H,J＝5Hz), 5.31(s,2H),4.90(q,2H,J＝7Hz),3.95(s,3H),1.29(t,3H,J＝7Hz)。
实施例41.
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(7- 苄基氧基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺使用实施例40的方 法和3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合 成。mp＝184-6℃；LCMS m/z＝665(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0 (s,1H),8.6(s,1H),8.46(d,1H,J＝5.3Hz),8.0,8.02(dd,1H,J＝2.4, 12.6Hz),7.48-7.54(m,5H),7.41-7.46(m,5H),7.33-7.38(m,3H),6.47(d, 1H,J＝5Hz),5.31(s,2H),6.78(m,1H),3.95(s,3H),1.43(d,6H,J＝5.5 Hz)。
实施例42.
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[3-氟 -4-(7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺。将N,N-二甲基甲酰胺 (10mL)中的实施例40(0.50g，0.77mmol)和含50％水的20％ Pd(OH)2/C(10:40:50，氢氧化钯：炭黑：水，0.1g，0.07mmol)在Parr 装置上，在40psi的氢气气氛下加氢12h。去除溶剂并将产物用乙醚研磨，给出42-mg(97％)白色固体。mp>200℃分解；LCMS m/z＝561(M +1)；1H NMR(DMSO)δ：11.75(bs,1H),11.11(s,1H),8.89(s,1H),8.73 (d,1H,J＝6.5Hz),8.07,8.11(dd,1H,J＝2.3,12.5Hz),7.72(s,1H), 7.54-7.64(m,3H),7.41-7.45(m,2H),7.34-7.39(m,2H),6.90(d,1H,J＝ 6.5Hz),4.0-4.05(s,m,5H),1.30(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例43.
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸{3-氟 -4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)喹啉-4-基氧基]苯基}-酰胺。将 N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的实施例42(0.100g，0.178mmol)、 甲磺酸3-吗啉-4-基-丙基酯(0.0438g，0.196mmol)和碳酸铯(0.116g， 0.357mmol)在65℃加热8h。将混合物用EtOAc稀释，并用1N Na2CO3、 水和盐水提取，然后在MgSO4上干燥。将固体用乙醚研磨，然后将乙 醚倒出并用己烷来沉淀产物，给出白色固体。mp＝92-5℃；LCMS m/z ＝688(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.04(s,1H),8.89(s,1H),8.46(d, 1H,J＝5.3Hz),7.98,8,02(dd,1H,J＝2.4,13Hz),7.51-7.55(m,2H),7.33-7.46(m,6H),6.46(d,1H,J＝5.4Hz,4.20(t,2H,J＝6.4Hz),4.01(q, 2H,J＝7.4Hz),3.94(s,3H),3.58(t,4H,J＝4.8Hz),2.45(m,2H),2.39 (b,4H),1.98(m,2H),1.29(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例44
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸{3-氟 -4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基氧基]-苯基}-酰胺。实施例 44通过用于实施例43的程序，使用实施例42和1-溴-2-甲氧基乙烷来 合成。mp＝178-80℃；LCMS m/z＝619(M+1)；1H NMR(DMSO)δ： 11.00(s,1H),8.89(s,1H),8.46(d,1H,J＝5Hz),7.98,8.00(dd,1H,J＝2,13Hz),7.52-7.55(m,2H),7.42-7.46(m,4H),7.33-7.38(m,2H),6.47(d, 1H,J＝5.4Hz),4.28(m,2H),4.01(q,2H,J＝7.1Hz),3.95(s,3H), 3.76-(m,2H),3.34(s,3H),1.29(t,3H,J＝7.1Hz)。
实施例45
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸{3-氟 -4-[6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]苯基}-酰胺。实施 例45通过用于实施例43的程序，使用实施例42和4-(2-氯乙基)吗啉 盐酸盐来合成。mp＝222-224℃；LCMS m/z＝674(M+1)；1H NMR (DMSO)δ：11.0(s,1H),8.89(s,1H),8.47(d,1H,J＝5.4Hz),7.98,8.01(dd,1H,J＝2.4,12.6Hz),7.52-7.55(m,2H),7.41-7.46(m,4H),7.33-7.38 (m,2H),6.46(d,1H,J＝5.4Hz),4.27(t,2H,J＝6Hz),4.02(q,2H,J＝ 7.4Hz),3.94(s,3H),3.59(t,4H,J＝4.6Hz),2.79(t,2H,J＝5.8Hz), 2.53(m,4H),1.29(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例46.
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[3-氟 -4-(7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺。实施例46使用实施例 41和用于实施例42的程序来合成。mp＝205-7℃；LCMS m/z＝575(M +1)；1H NMR(DMSO)δ：11.7(s,1H),11.1(s,1H),8.73(d,1H,J＝7Hz), 8.68(s,1H),8.07,8.11(dd,1H,J＝2.4,12.7Hz),7.72(s,1H),7.54-7.64 (m,3H),7.34-7.45(m,4H),6.89(d,1H,J＝6.5Hz),4.78(m,1H),4.0(s, 3H),1.42(d,6H,J＝7Hz)。
实施例47.
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸{3-氟 -4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]苯基}-酰胺。实施 例47通过用于实施例43的程序，使用实施例46来合成。mp＝160-162 ℃；LCMS m/z＝701(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.68(s, 1H),8.47(d,1H,5.3Hz),7.99,8.02(dd,1H,J＝2.3,13Hz),7.5`-7.55(m, 2H),7.33-7.45(m,6H),6.46(d,1,J＝5.3Hz),4.78(m,1H),4.2(t,2H,J ＝6.8Hz),3.94(s,3H),3.58(m,4H),2.45(m,2H),2.38(m,4H),1.97(m, 2H),1.42(d,6H,J＝7Hz)。
实施例48.
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-甲基-酰胺。在5℃(冰浴)下，向 N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的实施例1(0.050g，0.087mmol)加入 氢化钠(60％，分散在矿物油中)(0.0052g，0.13mmol)。将混合物 搅拌0.5h，然后加入碘代甲烷(0.0081mL，0.13mmol)。2h后，加 入EtOAc，用1N Na2CO3、水和盐水洗涤。将产物通过制备LC/MS进 行纯化。将级分合并并浓缩，用EtOAc、乙醚和己烷对固体进行结晶， 给出作为TFA盐的白色固体。mp＝112-5℃；LCMS m/z＝589(M+1)； 1H NMR(DMSO)δ：8.66(d,1H,J＝5.9Hz),8.23(s,1H),7.65(s,1H), 7.51-7.60(m,3H),7.25-7.30(m,3H),7.13-7.16(m,2H),6.6(d,1H,J＝ 5.8Hz),4.01(d,6H),3.8(q,2H,J＝7Hz),3.35(s,3H),1.22(t,3H,J＝7 Hz)。
实施例49.
3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。向乙酸乙酯(7mL) 和MeOH(3mL)中的实施例10(0.06g，0.09mmol)和炭载氢氧化 钯(20％)(0.016g，0.024mmol)加入2滴5N HCl。将混合物在Parr 装置上，在40psi的氢气气氛下加氢2h。将混合物用EtOAc稀释，并 用1N Na2CO3和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将溶液浓缩，并将 产物用乙醚-己烷进行研磨，收集固体并在60℃和真空下干燥。mp＝ 166-8℃；LCMS m/z＝591(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.00(s,1H),8.75(s,1H),8.47(d,1H,J＝5.4Hz),7.98,8.01(dd,1H,J＝2.2,13Hz), 7.52-7.55(m,2H),7.34-7.46(m,6H),6.47(d,1H,J＝5Hz),5.03(t,1H,J ＝5.4Hz),4.05(m,2H),3.94(d,6H),3.67(m,2H)。
实施例50.
3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。实施例50通过用于 实施例49的程序，使用实施例13来合成。mp＝124-6℃；LCMS m/z＝ 605(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.00(s,1H),8.82(s,1H),8.47(d,1H, J＝5.4Hz),7.98,8.01(dd,1H,J＝2.5,13Hz),7.52-7.55(m,2H),7.33-7.46(m,6H),6.47(d,1H,J＝6Hz),4.63(t,1H,J＝5Hz),4.05(t, 2H,J＝7Hz),3.94(s,s,6H),3.50(q,2H,J＝5Hz),1.85(p,2H,J＝6.2 Hz)。
实施例51
3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺。实施例51通过用于 实施例49的程序，使用实施例22来合成。mp＝220-4℃；LCMS m/z＝ 605(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.16(s,1H),8.83(s,1H),8.45-8.50(m, 2H),7.47(s,1H),7.33-7.44(m,6H),7.16(d,1H,J＝9Hz),6.58(d,1H,J ＝5Hz),4.63(t,1H,J＝4.9Hz),4.04(t,2H,J＝7Hz),3.94(s,3H),3.92(s, 3H),3.50(q,2H,J＝5.4Hz),1.84(q,2H,J＝7Hz)。
实施例52.
3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺。实施例52通过用于实施例 49的程序，使用实施例21来合成。mp＝123-6℃；LCMS m/z＝587(M +1)；1H NMR(DMSO)δ：10.93(s,1H),8.79(s,1H),8.47(d,1H,J＝5 Hz),7.8)d,2H,J＝9Hz),7.50(s,1H),7.33-7.44(m,5H),7.25(d,2H,J＝ 9Hz),6.47(d,1H,j＝5.6Hz),4.63(t,1H,J＝5Hz),4.04(t,2H,J＝7Hz), 3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.50(q,2H,J＝5Hz)。
实施例53
3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺。实施例53通过用于实施例 49的程序，使用实施例19来合成。mp＝153-4℃；LCMS m/z＝573(M +1)；1H NMR(DMSO)δ：10.91(s,1H),8.74(s,1H),8.47(d,1H,J＝5.8 Hz),7.80(d,2H,J＝9Hz),7.49(s,1H),7.34-7.43(m,5H),7.26(d,2H,J ＝9Hz),6.48(d,1H,J＝5.4Hz),5.02(t,1H,J＝5.2Hz),4.03(m,2H), 3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.67(m,2H)。
实施例54.
1-((S)-2,3-二羟基丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶 -5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。向N,N-二甲 基甲酰胺(2.00mL)中的1-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基甲 基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(0.0446g，0.122 mmol)和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲 (0.0466g，0.122mmol)加入N,N-二异丙基乙基胺(0.0388mL，0.223mmol)，并在rt搅拌15分钟。加入4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3- 氟苯胺(0.035g，0.11mmol)并搅拌过夜。将溶液用EtOAc稀释，用 1N Na2CO3、水和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥并浓缩。加入MeOH (1mL)并分离固体。将该材料溶解在1,4-二噁烷(2mL，8mmol) 中的4M盐酸中，搅拌2h，然后浓缩。向该产物加入MeOH并收集沉 淀，给出白色固体。mp＝165-6℃；LCMS m/z＝621(M+1)；1H NMR (DMSO)δ：11.0(s,1H),8.72(s,1H),8.48 9d,1H,J＝5.4Hz),8.01,7.98 (dd,1H,J＝2.4,13.5Hz),7.52-7.55(j,1H),7.34-7.46(m,6H),6.47(d, 1H,J＝5.4Hz),6.17(d,1H,J＝5Hz),4.78(t,1H,J＝5.7Hz),4.22(d, 1H,J＝10Hz),3.94(d,6H),3.75-3.78(m,2H),3.3(m,2H)。
实施例55.
3-(4-氟苯基)-1-(4-羟基丁基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。LCMS m/z＝619(M+ 1)；1H NMR(DMSO)δ：11.04(s,1H),8.86(s,1H),8.47(d,1H,J＝5Hz), 8.00(d,1H,J＝12Hz),7.52-7.55(m,2H),7.33-7.46(m,6H),6.47(d,1H, J＝5Hz),4.48(t,1H,J＝4.5Hz),3.99(m,2H),3.94(d,6H),3.42(m, 2H),1.73(m,2H),1.48(m,2H)。
实施例56.
4-(2-氟-4-甲基氨基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲腈通过为实施例38 的4-(5,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺所描述的方法，从4-氨基-2-甲氧 基苯甲腈开始来合成；LCMS m/z＝309(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ： 8.73(s,1H),8.71(d,1H,J＝5.2Hz),7.58(s,1H),6.95(d,2H,J＝8.8 Hz),6.67(d,2H,J＝8.4Hz),6.48(d,1H,J＝5.6Hz),5.20(br s,NH,2H), 4.06(s,3H)。
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6- 氰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺。向N,N-二甲基甲酰胺(2 mL，20mmol)中的N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷 酸脲(0.066g，0.17mmol)和3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4- 四氢嘧啶-5-甲酸(0.062g，0.21mmol)加入N,N-二异丙基乙基胺(0.055 mL，0.32mmol)。在rt搅拌15分钟后，加入4-(4-氨基苯氧基)-7-甲 氧基喹啉-6-甲腈(0.05g，0.2mmol)。将反应在rt搅拌过夜，用EtOAc 稀释，用1N Na2CO3、水和盐水溶液洗涤，然后在MgSO4上干燥。将 产物从MeOH重结晶，然后在65℃和真空下干燥过夜，给出棕褐色固 体。mp＝202-3℃；LCMS m/z＝566(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.96 (s,1H),8.77(s,1H),8.74(d,1H,J＝5Hz),8.67(s,1H),7.83(d,2H,J＝ 7.3Hz),7.61(s,1H),7.42-7.45(m,2H),7.30-7.38(m,5H),6.56(d,1H,J ＝5.5Hz),4.78(q,1H,J＝7Hz),4.07(s,3H),1.43(d,6H,J＝7Hz)。
实施例57.
步骤a.(4-溴-2-氟-苯基)-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇。将4-溴 -6,7-二甲氧基喹啉(0.5g，1.8mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液在 -78℃冷却。在氩气气氛下逐滴加入正丁基锂(0.89mL，2.23mmol， 在己烷中的2.5M溶液)，并在-78℃继续搅拌1h。逐滴加入3mL四 氢呋喃中的4-溴-2-氟-苯甲醛(0.45g，2.2mmol)。将反应混合物在-78 ℃搅拌1h，并缓慢升温至0℃1.5h。将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭， 用CH2Cl2提取三次，将合并的有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、 过滤并蒸发，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱进行纯化，产生 作为黄色固体的(4-溴-2-氟-苯基)-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇(0.45 g，62％)。MS m/z＝393(M+1)。
步骤b.(4-氨基-2-氟-苯基)-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇。将4- 溴-2-氟-苯基-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇(0.72g，1.8mmol)、双(二 苯亚甲基丙酮)钯(0)(0.19g，0.33mmol)、三叔丁基膦(0.54mL，10％ 溶液)、六甲基二硅基叠氮化锂(6.24mL，3.46mmol，在THF中的1 M溶液)和甲苯(5mL)的混合物装入带有螺旋盖的压力反应容器中。将混合物在氩气气氛下在80℃加热3h，并用MeOH淬灭。将粗产物 通过Gilson制备HPLC进行纯化，产生4-氨基-2-氟-苯基-(6,7-二甲氧 基-喹啉-4-基)-甲醇((0.4g，66％)。MS m/z＝329(M+1)。
步骤c.3-(4-氟-苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 {4-[(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-羟基-甲基]-3-氟-苯基}-酰胺。向3-(4-氟 苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(0.058g，0.252 mmol)和N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-六氟磷酸脲 ((0.096g，0.25mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的充分搅拌 的混合物加入N,N-二异丙基乙基胺(0.26mL，1.5mmol)。在搅拌10 分钟后，加入4-氨基-2-氟-苯基)-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-甲醇(0.072 g，0.21mmol)。将反应混合物在rt搅拌过夜，并通过Gilson制备HPLC 进行纯化，产生作为固体的产物(0.02g，17％)。mp164-166°；LCMS m/z＝546(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ:10.92(s,1H),8.82(s,1H), 8.68(d,1H,J＝4.6Hz),7.73(dd,1H.J＝1.9Hz,J＝12.8Hz),7.52(d, 1H,J＝4.56Hz),7.31-7.39(m,6H),7.25-7.27(m,2H),6.5(d,1H,J＝4.5 Hz),6.28(d,1H,J＝4.6Hz),3.88(s,3H),3.81(s,3H),3.50(s,3H)。
实施例58.
3-(4-氟-苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基甲基)-3-氟-苯基]-酰胺。将实施例57(0.08g，0.13 mmol)和锌(1.4g，21.5mmol)在甲酸(5mL)中的混合物在60℃ 加热5h。将反应混合物用CH2Cl2稀释，在硅藻土上过滤，并用CH2Cl2洗涤。将滤液进行蒸发，并通过Gilson制备HPLC进行纯化，给出白 色固体(33mg，42％)。mp 293-295℃；MS m/z＝559(M+H)。1H NMR (DMSO-d6)δ:10.92(s,1H),8.84(s,1H),8.55(d,1H,J＝4.5Hz),7.78 (dd,1H,J＝1.80Hz,J＝12.4Hz),7.32-7.39(m,6H),7.21-7.29(m,2H), 7.01(d,1H,J＝4.48Hz),4.38(s,2H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.51(s, 3H)。
实施例59.
步骤a.4-(2-溴-4-硝基-苯氧基)-6,7-二甲氧基-喹啉。将4-氯-6,7- 二甲氧基喹啉(0.82g，3.67mmol)、2-溴-4-硝基酚(0.80g，3.67mmol) 和4-二甲基氨基吡啶(0.067g，0.549mmol)在氯苯(8mL)中的混 合物在氩气气氛下，在140℃加热2天。将粗产物通过硅胶柱色谱进行 纯化，然后从CH2Cl2、MeOH、乙醚和己烷的混合物结晶，产生4-(2- 溴-4-硝基苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉(0.74g，50％)。LCMS m/z＝406 (M+1)。
步骤b.4-(2-环丙基-4-硝基-苯氧基)-6,7-二甲氧基-喹啉。将4-(2- 溴-4-硝基-苯氧基)-6,7-二甲氧基-喹啉(0.74g，1.8mmol)、环丙基三 氟硼酸钾(0.49g，3.39mmol)、乙酸钯(0.07g，0.31mmol)、丁基 -双三环[3.3.1.1(3,7)]癸-1-基-磷烷(0.12g，0.34mmol)和碳酸铯(3.07 g，9.44mmol)在甲苯(24mL)和水(3.4mL)的混合物中的混合物， 在85℃加热过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释，并在硅藻土垫上过滤， 用CH2Cl2洗涤。将滤液进行蒸发，并通过Gilson制备HPLC进行纯化， 产生4-(2-环丙基-4-硝基-苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉(0.44g，65％)。 LCMS m/z＝367(M+1)。
步骤c.3-环丙基-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺。将4-(2- 环丙基-4-硝基-苯氧基)-6,7-二甲氧基-喹啉(0.30g，0.82mmol)和二 水氯化锡(II)(0.92g，4.09mmol)在乙醇(10mL)和乙酸乙酯(3mL) 的混合物中的混合物回流2h。将反应混合物蒸发，并在CH2Cl2与饱和 NaHCO3溶液之间进行分配。将非均相混合物在硅藻土上过滤，用CH2Cl2洗涤，并将滤液分离成两相。将水性相用CH2Cl2提取2次，并 将合并的有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发，得到粗 产物。将粗产物通过硅胶柱色谱进行纯化，产生3-环丙基-4-(6,7-二甲 氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(0.22g，80％)。MS m/z＝337(M+1)。1HNMR(CDCl3)δ：8.54(d,1H,J＝5.2Hz),8.1(dd,1H,J＝2.73Hz,J＝ 8.9Hz),7.90(d,1H,J＝2.72Hz),7.52(s,1H),7.46(s,1H),7.16(d,1H,J ＝8.85Hz),6.43(d,1H,J＝5.2Hz),4.06(s,3H),4.04(s,3H),2.04-2.14 (m,1H),1.59(brs,2H),0.95-1.04(m,2H),0.78-0.86(m,2H)。
步骤d.
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[3-环丙 基-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺以与实施例1类似的方 式，从3-环丙基-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺(0.06g，0.20 mmol)和3-(4-氟-苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 (0.06g，0.21mmol)来合成。mp 183-185℃；LCMS m/z＝597(M+1)。 1H NMR(DMSO-d6)δ：10.84(s,1H),8.86(s,1H),8.44(d,1H,J＝5.2 Hz),7.71(dd,1H,J＝2.53Hz,J＝8.73Hz),7.58(s 1H),7.31-7.46(m, 5H),7.27(d,1H,J＝2.53Hz),7.17(d,1H,J＝8.73Hz),6.33(d,1H,J＝ 5.2Hz),4.00(q,2H,J＝7.04Hz),3.94(s,6H),1.77-1.87(m,1H),1.29(t, 3H,J＝7.04Hz),0.72-0.82(m,2H),0.62-0.71(m,2H)。
实施例60.
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[3-环 丙基-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺。该化合物以与实施 例59类似的方式，从3-环丙基-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺 (0.06g，0.20mmol)和3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四 氢嘧啶-5-甲酸(0.063g，0.21mmol)来合成。mp 172-174℃；LCMS m/z ＝611(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.86(s,1H),8.67(s,1H),8.44(d, 1H,J＝5.24Hz),7.65(dd,1H,J＝2.52Hz,J＝7.65Hz),7.58(s,1H), 7.31-7.48(m,6H),7.16(d,1H,J＝8.73Hz),6.34(d,1H,J＝5.20Hz), 4.70-4.85(m,1H),3.94(s,6H),1.78-1.88(m,1H),0.73-0.82(m,2H), 0.62-0.69(m,2H)。
下面的实施例使用用于实施例1的程序来合成。
实施例61.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-丙-2-炔基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 155-157℃； LCMS m/z＝585(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：10.97(s,1H),8.95(s,1H), 8.48(d,1H,J＝5.5Hz),8.01(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝13Hz),7.56(bd,1H, J＝9.0Hz),7.53(s,1H),7.47-7.42(m,3H),7.41(s,1H),7.40-7.32(m, 2H),6.48(d,1H,J＝5.0Hz),4.85(d,2H,J＝2.5Hz),3.95(s,3H),3.94 (s,3H),2.69(s,1H)。
实施例62.
3-(4-氟-苯基)-1-(2-咪唑-1-基-乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶 -5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 218-221 ℃；LCMS m/z＝641(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.05(s,1H),9.20(s, 1H),8.77(s,1H),8.75(m,1H),8.06(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝13Hz),7.85 (t,1H,J＝1.7Hz),7.71(t,1H,J＝1.7Hz),7.68(s,1H),7.62(dd,1H,J＝ 1.7Hz,J＝9.0Hz),7.57(s,1H),7.55(t,1H,J＝9.0Hz),7.39(s,2H), 7.27(s,2H),6.84(m,1H),4.59(t,2H,J＝6.5Hz),4.45(t,2H,J＝6.5Hz), 4.02(s,3H),4.01(s,3H)。
实施例63.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(2-吡唑-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶 -5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 149-151 ℃；LCMS m/z＝641(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.92(s,1H),8.49(d, 1H,J＝6.6Hz),8.36(s,1H),7.97(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝12.5Hz), 7.81(d,1H,J＝2.0Hz),7.54-7.50(m,3H),7.46-7.34(m,6H),6.48(d,1H, J＝4.8Hz),6.27(t,1H,J＝2.0Hz),4.48(t,2H,J＝5.7Hz),4.38(t,2H,J ＝5.4Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H)。
实施例64.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-苯乙基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 168-170℃； LCMS m/z＝651(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.00(s,1H),8.79(s,1H), 8.48(d,1H,J＝4.8Hz),7.99(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝12.5Hz),7.56(bd, 1H,J＝9.0Hz),7.52(s,1H),7.47-7.23(m,11H),6.48(d,1H,J＝5.6Hz), 4.20(t,2H,J＝6.8Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.02(t,2H,J＝6.9 Hz)。
实施例65.
1-[2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基-乙基)]-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代 -1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]- 酰胺。mp 138-140℃；LCMS m/z＝647(M+1)；1H NMR(DMSO)δ： 11.01(s,1H),8.82(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.4Hz),8.00(dd,1H,J＝2.3 Hz,J＝12.5Hz),7.55(bd,1H,J＝9.7Hz),7.54(s,1H),7.49-7.34(m, 6H),6.47(d,1H,J＝5.3Hz),4.93(t,1H,J＝4.2Hz),4.10(t,2H,J＝6.9 Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.94-3.90(m,2H),3.81-3.77(m,2H),2.05 (q,2H,J＝4.5Hz)。
实施例66.
1-二乙基氨甲酰基甲基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧 啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 147-149℃；LCMS m/z＝660(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.98(s,1H), 8.86(s,1H),8.48(d,1H,J＝4.5Hz),8.00(dd,1H,J＝3.1Hz,J＝12.5 Hz),7.56(bd,1H,J＝9.3Hz),7.53(s,1H),7.47-7.34(m,6H),6.48(d,1H, J＝4.6Hz),4.96(s,2H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.39-3.28(m,4H),1.18 (t,3H,J＝7.0Hz),1.05(t,3H,J＝7.1Hz)。
实施例67.
3-(4-氟-苯基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四 氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 159-161℃；LCMS m/z＝674(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.97(s,1H), 8.82(s,1H),8.49(d,1H,J＝5.3Hz),8.00(dd,1H,J＝2.6Hz,J＝12.6 Hz),7.56(bd,1H,J＝9.5Hz),7.53(s,1H),7.48-7.34(m,6H),6.49(d,1H, J＝5.0Hz),5.00(s,2H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.65(t,2H,J＝4.4 Hz),3.60(t,2H,J＝4.4Hz),3.52-3.46(m,4H)。
实施例68.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-1,2,3,4- 四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。 mp 157-159℃；LCMS m/z＝658(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.97(s, 1H),8.80(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.3Hz),8.00(dd,1H,J＝2.6Hz,J＝ 12.6Hz),7.55(bd,1H,J＝9.5Hz),7.53(s,1H),7.47-7.36(m,6H),6.48 (d,1H,J＝5.0Hz),4.16(t,2H,J＝4.6Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H), 3.54-3.49(m,4H),2.12(t,2H,J＝7.8Hz),1.93(p,2H,J＝8.2Hz)。
实施例69.
1-(2-氟-乙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 138-140℃； LCMS m/z＝593(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.00(s,1H),8.82(s,1H), 8.48(d,1H,J＝5.2Hz),8.01(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝13Hz),7.55(bd,1H, J＝8.9Hz),7.52(s,1H),7.48-7.33(m,6H),6.48(d,1H,J＝5.1Hz),4.73 (dt,2H,J＝4.2Hz,J＝42Hz),4.36(dt,2H,J＝4.2Hz,J＝28Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H)。
实施例70.
[5-[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基氨甲酰基]-3-(4-氟- 苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-乙酸叔丁基酯。mp 138-143 ℃；LCMS m/z＝661(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.94(s,1H),8.94(s, 1H),8.48(d,1H,J＝5.2Hz),8.00(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝12.8Hz),7.56 (bd,1H,J＝8.9Hz),7.52(s,1H),7.48-7.35(m,6H),6.48(d,1H,J＝4.9 Hz),4.76(s,2H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),1.44(s,9H)。
实施例71.
[5-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨甲酰基]-3-(4-氟苯 基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-乙酸。将实施例70在室温下， 使用二氯甲烷中的三氟乙酸水解18h，给出实施例71。mp 225℃分解.； LCMS m/z＝605(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：13.42(bs,1H),11.00(s, 1H),8.95(s,1H),8.72(d,1H,J＝6.2Hz),8.07(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝13 Hz),7.69(s,1H),7.62(bd,1H,J＝8.6Hz),7.54(t,1H,J＝9.1Hz),7.50(s, 1H),7.44-7.34(m,4H),6.84(bs,1H),4.79(s,2H),4.01(s,3H),4.00(s, 3H)。
实施例72.
3-(4-氟-苯基)-1-噁唑-2-基甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲 酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 148-150℃； LCMS m/z＝628(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.85(s,1H),9.05(s,1H), 8.48(d,1H,J＝5.2Hz),8.17(s,1H),8.01(dd,1H,J＝2.3Hz,J＝13Hz), 7.56(bd,1H,J＝8.5Hz),7.52(s,1H),7.48-7.33(m,6H),7.25(s,1H), 6.48(d,1H,J＝5.0Hz),5.41(s,2H),3.95(s,3H),3.94(s,3H)。
实施例73.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢-嘧 啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 127-130℃；LCMS m/z＝631(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.01(s,1H), 8.77(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.2Hz),8.01(dd,1H,J＝2.3Hz,J＝13Hz), 7.54(bd,1H,J＝9.5Hz),7.52(s,1H),7.47-7.33(m,6H),6.48(d,1H,J＝ 5.3Hz),4.17-4.09(m,2H),3.99-3.93(m,1H),3.95(s,3H),3.94(s,3H), 3.88-3.81(m,1H),3.74-3.68(m,1H),2.04-1.77(m,3H),1.65-1.55(m, 1H)。
实施例74.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢-嘧 啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 185-187℃；LCMS m/z＝645(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.05(s,1H), 8.83(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.4Hz),8.01(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝13Hz), 7.54(bd,1H,J＝8.6Hz),7.52(s,1H),7.46-7.33(m,6H),6.47(bd,1H,J ＝5.4Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.92-3.85(m,4H),3.26(bd,2H,J ＝11.1Hz),1.60(bd,2H,J＝12.2Hz),1.32-1.23(m,3H)。
实施例75.
3-(4-氟-苯基)-1-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢- 嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 196-198℃；LCMS m/z＝658(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.01(s,1H), 8.95(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.3Hz),8.01(dd,1H,J＝2.3Hz,J＝12.5 Hz),7.55(bd,1H,J＝9Hz),7.54(s,1H),7.52(s,1H),7.47-7.33(m,6H), 6.48(bd,1H,J＝5.9Hz),5.24(s,1H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),2.66(s, 3H)。
实施例76.
1-环戊基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 222-224℃； LCMS m/z＝615(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.03(s,1H),8.63(s,1H), 8.48(d,1H,J＝5.4Hz),8.01(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝13Hz),7.54(bd,1H, J＝9Hz),7.52(s,1H),7.46-7.33(m,6H),6.48(bd,1H,J＝5.4Hz),4.90-4.81(m,1H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),2.12-2.04(m,2H),1.93-1.78 (m,4H),1.69-1.63(m,2H)。
实施例77.
1-苄基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 242-244℃；LCMS m/z＝ 637(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.01(s,1H),8.97(s,1H),8.48(d,1H, J＝5.8Hz),8.00(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝13Hz),7.54(bd,1H,J＝9Hz), 7.52(s,1H),7.47-7.33(m,11H),6.47(bd,1H,J＝5.4Hz),5.22(s,2H), 3.95(s,3H),3.94(s,3H)。
实施例78.
3-(4-氟-苯基)-1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧 啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 178-180℃；LCMS m/z＝669(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.98(s,1H), 8.72(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.4Hz),7.98(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝13Hz), 7.53(bd,1H,J＝9Hz),7.52(s,1H),7.46-7.28(m,8H),7.22-7.16(m,2H), 6.47(bd,1H,J＝5.3Hz),4.23(t,2H,J＝7.4Hz),3.95(s,3H),3.94(s, 3H),3.07(t,2H,J＝7.3Hz)。
实施例79.
3-(4-氟-苯基)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧 啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 203-205℃；LCMS m/z＝669(M+1)；1H NMR(DMSO)：11.00(s,1H), 8.79(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.4Hz),7.99(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝13Hz), 7.53(bd,1H,J＝9Hz),7.52(s,1H),7.47-7.33(m,8H),7.20-7.14(m,2H), 6.47(bd,1H,J＝5.3Hz),4.18(t,2H,J＝7.4Hz),3.95(s,3H),3.94(s, 3H),3.01(t,2H,J＝7.3Hz)。
实施例80.
1-(2-环己基-乙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 186-190℃； LCMS m/z＝657(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.04(s,1H),8.86(s,1H), 8.48(d,1H,J＝5.2Hz),8.01(dd,1H,J＝2.3Hz,J＝13Hz),7.54(bd,1H, J＝9.5Hz),7.52(s,1H),7.46-7.27(m,6H),6.48(d,1H,J＝5.3Hz),4.00 (t,2H,J＝7.2Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H),1.75-1.57(m,8H),1.23-1.15(m,3H),0.99-0.90(m,2H)。
实施例81.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(3-苯基-丙基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲 酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 128-131℃； LCMS m/z＝665(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.02(s,1H),8.84(s,1H), 8.48(d,1H,J＝5.4Hz),8.01(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝10Hz),7.54(bd,1H, J＝11Hz),7.52(s,1H),7.46-7.16(m,11H),6.48(d,1H,J＝4.9Hz),4.03 (t,2H,J＝7.2Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H),2.68(dd,2H,J＝7.2Hz,J＝16Hz),2.03(t,2H,J＝7.2Hz)。
实施例82.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,2,3,4- 四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。 mp 189-192℃；LCMSm/z＝658(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.97(s, 1H),8.80(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.3Hz),8.00(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝12 Hz),7.56(bd,1H,J＝8.5Hz),7.53(s,1H),7.47-7.35(m,6H),6.48(d,1H, J＝5.2Hz),4.88(s,2H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.48(t,2H,J＝6.6 Hz),3.35(t,2H,J＝6.9Hz),1.93(p,2H,J＝6.7Hz),1.80(p,2H,J＝6.9 Hz)。
实施例83.
1-二甲基氨甲酰基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧 啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp 163-166℃；LCMS m/z＝632(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.96(s,1H), 8.79(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.0Hz),8.00(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝13Hz), 7.56(bd,1H,J＝9.4Hz),7.53(s,1H),7.47-7.35(m,6H),6.48(d,1H,J＝5.4Hz),4.97(s,2H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.03(s,3H),2.89(s,3H)。
实施例84.
1-(1-二甲基氨甲酰基-2-氧代-丙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代 -1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]- 酰胺。mp 137-140℃；LCMS m/z＝674(M+1)；1H NMR(DMSO)δ： 10.93(s,1H),8.56(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.3Hz),8.00(dd,1H,J＝2.3 Hz,J＝13Hz),7.55(bd,1H,J＝9Hz),7.52(s,1H),7.47-7.33(m,6H),6.72(s,1H),6.48(d,1H,J＝5.7Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.17(s, 3H),2.97(s,3H),2.31(s,3H)。
实施例85.
步骤a.4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯胺。将3-氟-4-硝基 酚(0.644g，4.10mmol)和60％氢化钠(0.215g，5.60mmol)在二甲 基甲酰胺(20mL)中的混合物搅拌15分钟。加入4-溴-6,7-二甲氧基 喹啉(1.0g，3.73mmol)，并将混合物在110℃搅拌18h。在水与乙 酸乙酯之间分配后，将有机相用水和盐水洗涤。在真空下去除溶剂， 并将残留物通过柱色谱进行纯化(二氯甲烷中的0-5％甲醇)。
步骤b.将来自于步骤a的硝基中间体(0.52g，1.51mmol)在乙 醇(20mL)中，在Parr装置上，在50psi下用10％炭载钯(0.05g) 加氢4h。将溶液过滤，并将产物通过柱色谱进行纯化(二氯甲烷中的 0-5％MeOH)，以36％的得率给出4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯胺。1H NMR(DMSO)δ：8.80(d,1H,J＝6.5Hz),7.72(s,1H),7.70(s, 1H),7.26(dd,1H,J＝2.6Hz,J＝12Hz),7.03-6.96(m,2H),6.90(d,1H, J＝6.5Hz),4.69(bs,2H),4.04(s,3H),4.03(s,3H)。
下面的实施例使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟苯胺和用 于实施例1的方法来合成。
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧 基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺。mp 238-243℃；LCMS m/z＝547(M +1)；1H NMR(DMSO)δ：12.44(bs,1H),11.16(bs,1H),8.52-8.46(m, 3H),7.47(s,1H),7.44-7.33(m,5H)7.40(s,1H),7.14(d,1H,J＝9.0Hz), 6.59(d,1H,J＝5.0Hz),3.95(s,3H),3.92(s,3H)。
实施例86.
3-(4-氟-苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺。mp 208-210℃；LCMS m/z＝ 561(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.17(bs,1H),8.90(s,1H),8.51-8.46 (m,2H),7.47(s,1H),7.43-7.34(m,6H)7.40(s,1H),7.16(d,1H,J＝9.0 Hz),6.59(d,1H,J＝5.0Hz),3.95(s,3H),3.92(s,3H),3.54(s,3H)。
实施例87.
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺。mp 142-144℃；LCMS m/z＝ 575(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.18(bs,1H),8.91(s,1H),8.50(d,1H, J＝5.2Hz),8.48(t,1H,J＝9.8Hz),7.47(s,1H),7.45-7.33(m,6H),7.16 (bd,1H,J＝8.3Hz),6.59(d,1H,J＝5.2Hz),4.02(q,2H,J＝7.0Hz), 3.95(s,3H),3.92(s,3H),1.30(t,3H,J＝7.0Hz)。
实施例88.
1-烯丙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺。mp 134-136℃； LCMS m/z＝587(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.16(s,1H),8.82(s,1H), 8.50(d,1H,J＝5.5Hz),8.47(t,1H,J＝8.0Hz),7.47(s,1H),7.46-7.34 (m,6H),7.16(bd,1H,J＝8.6Hz),6.59(d,1H,J＝5.4Hz),6.03-5.93(m,1H),5.38(d,1H,J＝17Hz),5.29(d,1H,J＝10.6Hz),4.63(d,2H,J＝5.7 Hz),3.95(s,3H),3.92(s,3H)。
实施例89.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧 基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二氟-苯基]-酰胺。实施例89使用4-(6,7-二甲氧 基喹啉-4-基氧基)-3,5-二氟苯胺来合成(后者使用用于实施例85的方 法，从2,6-二氟-4-硝基酚开始来合成；LCMS m/z＝333M+1)；LCMS m/z＝565(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：8.50(bd,1H),8.47(s,1H),7.60(d, 1H,J＝4.0Hz),7.46(bd,2H,J＝15Hz),7.24-7.12(m,6H),6.36(d,1H, J＝8.9Hz),5.88(d,1H,J＝8.1Hz),4.07(s,3H),4.05(s,3H)。
实施例90.
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二氟-苯基]-酰胺。mp 166-170℃；LCMS m/z＝593(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：11.13(s,1H),8.91(s,1H),8.50 (d,1H,J＝6.8Hz),7.83(d,2H,J＝9.8Hz),7.54(s,1H),7.45-7.32(m, 5H),6.59(d,1H,J＝6.5Hz),4.02(q,2H,J＝6.5Hz),3.96(s,6H),2.69 (t,3H,J＝6.5Hz)。
实施例91.
3-乙基-1-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。在0℃下，向4-氟苯胺(1.0 g，9.01mmol)在THF(20mL)中的溶液缓慢加入异氰酸乙酯(0.70g， 10.0mmol)。在0℃搅拌30分钟后，将溶液升温至rt，并在真空下除 去溶剂。向残留物加入乙醇(30mL)、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(1.95 g，9.01mmol)和乙醇中的21％NaOEt(2.92mL，9.01mmol)，并将 反应在rt下搅拌48h。在真空下除去溶剂，并加入冷的浓HCl至pH 6。 将水性层在真空下去除，并将固体从乙酸乙酯和己烷结晶。以25％的 得率分离到3-乙基-1-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 乙酯的异构体。1H NMR(CDCl3)δ：8.32(s,1H),7.20-7.14(m,4H),4.35 (q,2H,J＝7.1Hz),3.95(q,2H,J＝7.2Hz),1.42(t,3H,J＝7.2Hz),1.36 (t,3H,J＝7.2Hz)。
在65℃下，用MeOH和THF中的1N LiOH对3-乙基-1-(4-氟苯 基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸乙酯进行水解。使用用于实施 例1的方法将酸与4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺偶联，给出 3-乙基-1-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲 氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 140-142℃；LCMS m/z＝575 (M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.18(s,1H),8.49(d,1H,J＝2.5Hz),8.46 (s,1H),8.03(dd,1H,J＝3Hz,J＝13Hz),7.65-7.39(m,6H),7.55(s,1H), 7.41(s,1H),6.49(d,1H,J＝5.0Hz),4.00(q,2H,J＝7.4Hz),3.95(s,6H), 1.23(t,3H,J＝7.3Hz)。
实施例92.
1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基- 喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。
步骤a.将2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.100g，0.543 mmol)、碘甲烷(0.130mL，1.63mmol)和碳酸钾(0.225g，1.63mmol) 的混合物在80℃下，在N,N-二甲基甲酰胺(5mL，60mmol)中悬浮 18h。将混合物倾倒在水中，并用乙酸乙酯提取。将残留物用THF/MeOH (1:1；6mL)中的1N LiOH在60℃下水解4h。将有机相在真空下去 除，并将水性相用乙酸乙酯洗涤。然后将水性相冷却，并用浓HCl酸 化。以60％的得率过滤出1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5- 甲酸。1H NMR(DMSO)δ：12.78(bs,1H),8.72(s,1H),3.45(s,3H),3.22 (s,3H)。
如实施例1中所述将该中间体酸与4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧 基)-3-氟苯胺偶联。mp 258-260℃；LCMS m/z＝481(M+1)；1H NMR (DMSO)δ：11.22(s,1H),8.76(s,1H),8.49(d,1H,J＝5.3Hz),8.02(dd, 1H,J＝2.5Hz,J＝13Hz),7.54(d,1H,J＝8Hz),7.54(s,1H),7.47(t,1H, J＝9.0Hz),7.41(s,1H),6.49(d,1H,J＝9.0Hz),3.95(s,6H),3.51(s,3H),3.29(s,3H)。
实施例92-98的中间体酸如反应路线2中和实施例92中所述来合 成，并使用为实施例1所描述的方法进行偶联。
实施例93.
1,3-二乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基- 喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 178-180℃；LCMS m/z＝509(M+ 1)；1H NMR(DMSO)δ：11.22(s,1H),8.76(s,1H),8.49(d,1H,J＝5.5 Hz),8.02(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝13Hz),7.55(d,1H,J＝8Hz),7.54(s, 1H),7.46(t,1H,J＝9.0Hz),7.41(s,1H),6.49(d,1H,J＝9.0Hz),4.02-3.96(m,4H),3.95(s,6H),1.27(t,3H,J＝7.4Hz),1.18(t,3H,J＝ 7.5Hz)。
实施例94.
1,3-二异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧 基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 113-116℃；LCMS m/z＝537(M +1)；1H NMR(DMSO)δ：11.22(s,1H),8.54(s,1H),8.49(d,1H,J＝5.0 Hz),8.02(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝13Hz),7.54(bd,1H,J＝9Hz),7.53(s, 1H),7.46(t,1H,J＝8.1Hz),7.42(s,1H),6.49(d,1H,J＝5.6Hz),5.18 (h,1H,J＝6.7Hz),4.78(h,1H,J＝6.8Hz),3.95(s,6H),1.45(d,6H,J＝6.7Hz),1.38(d,6H,J＝6.4Hz)。
实施例95
1,3-双-环丙基甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二 甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 63-65℃；LCMS m/z＝561 (M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.192(s,1H),8.83(s,1H),8.49(d,1H,J＝ 5.3Hz),8.03(dd,1H,J＝2.3Hz,J＝13.5Hz),7.55(bd,1H,J＝9Hz), 7.54(s,1H),7.46(t,1H,J＝8.9Hz),7.41(s,1H),6.49(d,1H,J＝5.1 Hz),3.95(s,6H),3.84(t,4H,J＝7.1Hz),1.16-1.08(m,2H),0.56-0.38(m,8H)。
实施例96.
1,3-二烯丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧 基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 172-174℃；LCMS m/z＝529(M +1)；1H NMR(DMSO)δ：11.10(s,1H),8.72(s,1H),8.49(d,1H,J＝5.2 Hz),8.02(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝13Hz),7.56(bd,1H,J＝8.9Hz),7.53 (s,1H),7.46(t,1H,J＝8.8Hz),6.49(d,1H,J＝5.2Hz),6.03-5.03(m, 2H),5,31-5.27(m,1H),5.27-5.25(m,1H),5.20-5.17(m,1H),5.16-5.14 (m,1H),4.60(d,2H,J＝5.5Hz),4.53(d,2H,J＝5.5Hz),3.95(s,3H), 3.94(s,3H)。
实施例97.
1,3-双-(3-甲基-丁-2-烯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 184-186℃； LCMS m/z＝589(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：11.15(s,1H),8.65(s,1H), 8.49(d,1H,J＝5.7Hz),8.02(dd,1H,J＝2.Hz,J＝13Hz),7.54(bd,1H, J＝9Hz),7.52(s,1H),7.46(t,1H,J＝9.5Hz),7.71(s,1H),6.49(bd,1H, J＝5Hz),5.30(m,1H),5.19(m,1H),4.53(dd,4H,J＝6.7Hz,J＝15.3 Hz),3.95(s,6H),1.78(bs,3H),1.77(bs,3H),1.74(bs,3H),1.69(bs, 3H)。
实施例98.
2,4-二氧代-1,3-二-丙-2-炔基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲 氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 133-138℃；LCMS m/z＝529 (M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.94(s,1H),8.88(s,1H),8.49(d,1H,J＝ 6.5Hz),8.03(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝13Hz),7.59(bd,1H,J＝8.5Hz), 7.54(s,1H),7.48(t,6H,J＝9.1Hz),6.50(d,1H,J＝5.3Hz),4.84(d,2H, J＝2.4Hz),4.42(d,2H,J＝2.2Hz),3.96(s,6H),3.61(t,1H,J＝2.5Hz), 3.25(t,1H,J＝2.5Hz)。
实施例99.
2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧 基)-3-氟-苯基]-酰胺。将2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸(0.156g， 1.00mmol)在亚硫酰氯(2mL，30mmol)中的溶液在100℃搅拌3h。 在真空下去除溶剂后，加入4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯胺 (0.314g，1.00mmol)和吡啶(2mL，20mmol)，并在室温搅拌18hr。 在真空下去除溶剂，并将残留物在HPLC上纯化。以27％的得率分离 到0.15g三氟乙酸盐。mp 251-255℃；LCMS m/z＝453(M+1)；1H NMR (DMSO)δ：11.99(bs,1H),11.93(s,1H),11.18(s,1H),8.74(d,1H,J＝4.5 Hz),8.31(d,1H,J＝7.5Hz),8.06(d,1H,J＝12Hz),7.70(s,1H),7.55 (m,2H),7.51(s,1H),6.85(m,1H),4.02(s,3H),4.01(s,3H)。
实施例100.
1-乙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧 基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。向2-氨基亚甲基-丙二酸二乙酯 (0.75g，4.0mmol)和苯基异氰酸酯(0.57g，4.4mmol)在1,2-二氯 乙烷(20mL)中的溶液加入N,N-二异丙基乙基胺(0.77mL，4.4mmol)， 并在100℃加热6h。将混合物冷却并过滤。将固体通过柱色谱，使用 二氯甲烷中的0-5％MeOH进行纯化。将该中间体脲悬浮在乙醇(10 mL)中，并加入乙醇中的21％NaOEt(1.29mL，4.0mmol)。18h后， 在真空下除去溶剂，并将残留物悬浮在乙酸乙酯中。将有机相用1M柠 檬酸溶液、水和盐水洗涤。在真空下除去溶剂，并将残留物通过色谱， 使用二氯甲烷中的0-5％MeOH进行纯化，给出0.50g产物(40％)。 使用用于实施例92的方法将酯烷基化并水解，给出1-乙基-2,4-二氧代 -3-苯基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。1H NMR(DMSO)δ：12.65(bs,1H), 8.82(s,1H),7.54-7.43(m,3H),7.32-7.29(m,2H),4.02(q,2H,J＝7.1 Hz),1.26(t,3H,J＝7.1Hz)。
如实施例1中所述将该中间体酸偶联于4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基 氧基)-3-氟苯胺，给出实施例100。mp 282-285℃；LCMS m/z＝557(M +1)；1H NMR(DMSO)δ：11.01(s,1H),8.89(s,1H),8.48(d,1H,J＝4.6 Hz),8.00(dd,1H,J＝2.3Hz,J＝13Hz),7.56-7.34(m,9H),6.47(d,1H,J ＝4.6Hz),4.02(q,2H,J＝6.9Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H),1.3(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例101.
1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲 氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp 235-237℃；LCMS m/z＝571 (M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.07(s,1H),8.69(s,1H),8.48(d,1H,J＝ 4.6Hz),8.01(dd,1H,J＝2.3Hz,J＝13Hz),7.55-7.35(m,9H),6.48(d, 1H,J＝4.6Hz),4.79(h,1H,J＝6.9Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H),1.43 (d,6H,J＝6.8Hz)。
实施例102.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-丙基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-羰基)-3-氟-苯基]-酰胺。
步骤a.将4-溴-6,7-二甲氧基喹啉(1.0g，3.73mmol)在无水THF (20mL)中的溶液冷却至-78℃。加入2.5M正丁基锂在己烷中的溶液 (1.50mL，3.73mmol)并搅拌15分钟。在5分钟内逐滴加入4-溴-2- 氟-苯甲醛(0.757g，3.73mmol)在THF(10mL)中的溶液。在-78 ℃下搅拌30分钟后，加入饱和氯化铵溶液(1mL)。在减压下去除溶 剂。将残留物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤。在真空下去除溶剂后， 将残留物通过色谱，使用二氯甲烷中的0-5％MeOH进行纯化，以52％ 的得率给出(4-溴-2-氟-苯基)-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇。1HNMR (CDCl3)δ：8.63(d,1H,J＝4.1Hz),7.57(d,1H,J＝4.7Hz),7.34(s,1H), 7.25-7.17(m,2H),7.08(s,1H),6.67(s,1H),4.02-3.96(m,1H),3.94(s, 3H),3.88(s,3H)。
步骤b.将来自于步骤a的中间体(0.196g，0.50mmol)溶解在 THF(5mL)中，并加入THF中的1M六甲基二硅基叠氮化锂(0.55mL， 0.55mmol)、双(二苯亚甲基丙酮)钯(0.014g，5mol％)和三叔丁基 膦(0.061mL，5mol％)。将密封管在65℃加热18hr。在冷却后，加 入浓HCl至pH 1并搅拌1hr。在真空下去除溶剂，加入乙酸乙酯和饱 和碳酸氢钠溶液直至略微碱性。分离有机相，在真空下去除溶剂，并 将残留物通过色谱，使用二氯甲烷中的0-5％MeOH进行纯化，以60％ 的得率给出(4-氨基-2-氟-苯基)-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)甲酮。1HNMR (CDCl3)δ：8.78(d,1H,J＝4.7Hz),7.69(d,1H,J＝4.7Hz),7.42(s,1H), 7.10(s,1H),6.90(t,1H,J＝8.3Hz),6.65(s,1H),6.41(dd,1H,J＝2.2Hz, J＝12.1Hz),6.33(dd,1H,J＝2.2Hz,J＝8.4Hz),4.00(s,3H),3.90(s, 3H),3.80(bs,2H),2.33(bs,1H)。
步骤c和d.3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-丙基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-羰基)-3-氟-苯基]-酰胺。将来自于步骤b 的中间体使用用于实施例1的方法与3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-丙基 -1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸偶联。将醇(0.075g，0.12mmol)产物溶解 在二氯甲烷(5mL)中并冷却至0℃。缓慢加入戴斯-马丁高碘烷(0.076 g，0.18mmol)，并将溶液升温至室温4h。将有机相用饱和碳酸氢钠 洗涤，并在真空下去除溶剂。将残留物通过柱色谱，使用二氯甲烷中 的5％MeOH进行纯化，给出0.063g产物(84％)。mp 125-127℃；LCMS m/z＝601(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.30(s,1H),8.88(s,1H),8.79 (d,1H,J＝4.0Hz),7.87(dd,1H,J＝1.9Hz,J＝13Hz),7.72(t,1H,J＝ 8.5Hz),7.56(dd,1H,J＝1.8Hz,J＝8.7Hz),7.49(s,1H),7.45-7.32(m, 5H),7.29(s,1H),3.96(s,3H),3.94(t,2H,J＝7.4Hz),3.77(s,3H),1.71 (q,2H,J＝7.8Hz),0.92(t,3H,J＝8.3Hz)。
3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸的合成
方法A.
步骤a.4-(4-氟苯基)-5-氧代-3-硫代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲 酸乙酯。将2-氧代-丙二酸二乙酯(2.5mL，16mmol)和4-氟苯基氨 基硫脲(3.0g，16mmol)在乙醇(60mL，1000mmol)中的混合物加 热回流3天。将混合物冷却至rt，并将分离的固体过滤，用冷乙醇洗涤 并干燥，给出3.44g产物(71％)。LCMS m/z＝296(M+1)；1H NMR (DMSO)δ：7.35(m,4H),4.30(q,2H,J＝7.1Hz),1.27(t,3H,J＝7.1 Hz)。
步骤b.4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸乙 酯。向4-(4-氟苯基)-5-氧代-3-硫代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯 (11g，37mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)和乙酸(40mL， 700mmol)中的溶液加入50％过氧化氢水溶液(11mL，190mmol)。 将混合物在rt搅拌2天，除去溶剂并将产物转移到乙酸乙酯中，用水 和盐水相继洗涤。在干燥后，蒸发掉溶剂。将获得的固体用乙醚研磨， 过滤并用冷乙醚洗涤，得到9.85g产物(95％)。LCMS m/z＝280(M+ 1)；1H NMR(DMSO)δ：13.1(s,1H),7.42-7.28(2m,4H),4.29(q,2H,J＝ 7.1Hz),1.27(t,3H,J＝7.1Hz)。
步骤c.4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪 -6-甲酸乙酯。将N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的4-(4-氟苯基)-3,5- 二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(1000mg，4mmol)、异丙 基碘(0.72mL，7.16mmol)和碳酸钾(544mg，3.94mmol)在65℃ 加热60分钟。将反应混合物冷却至rt并浓缩，用EtOAc稀释并通过硅 藻土垫过滤。将滤液浓缩并将产物通过快速色谱(己烷：EtOAc 3：1) 进行纯化，给出白色固体(1.1g，96％)。LCMS m/z＝322(M+1)； 1H NMR(DMSO)δ：7.41-7.31(m,4H),4.86(m,1H),4.31(q,2H,J＝7.0 Hz),1.31-1.26(重叠的t和d,9H)。
步骤d.4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢[1,2,4]三嗪 -6-甲酸。向4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪 -6-甲酸乙酯(1100mg，3.4mmol)和水(2mL)的混合物小心地加入 硫酸(10mL，200mmol)。在几分钟后混合物变得均匀。将反应混合 物在40℃搅拌过夜，冷却至rt，并小心地加入到冰中。将混合物用固 体NaCl饱和，并从EtOAc重复地提取(3x)。将合并的EtOAc层用 盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩，给出作为泡沫的产物(100％)。 LCMS m/z＝294(M+1)；1H NMR(甲醇d4)δ：7.35-7.31(2m,4H),4.95 (m,1H),4.31(q,2H,J＝7.0Hz),1.41(d,6H,J＝6.6Hz)。
使用前述程序合成下列3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢[1,2,4]三嗪-6-甲 酸。
2-乙基-4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸。 LCMSm/z＝280(M+1)；1H NMR(甲醇-d4)δ：7.34-7.18(m,4H),4.10 (q,2H,J＝7.2Hz),1.38(t,3H,J＝7.2Hz)。
4-(4-氟苯基)-2-(2-羟基乙基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪 -6-甲酸。从2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-4-(4-氟苯基)-3,5- 二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸合成。LCMS m/z＝296(M+1)； 1H NMR(DMSO)δ：7.41-7.36(m,4H),4.09-4.01(2m,3H),3.72(m,2H)。
叔-4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2-(2-氧代-丙基)-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三 嗪-6-甲酸。(来自于酯前体，4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2-丙-2-炔基 -2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯)。LCMS m/z＝308(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：7.46-7.32(m,4H),4.95(s,2H2.21(s,3H)。
2-环丙基甲基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪 -6-甲酸。LCMS m/z＝306(M+1)。
4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸。向THF (3mL)和MeOH(7mL)中的4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢 -1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(300mg，1mmol)加入5M NaOH(2mL，2 mmol)。将混合物在rt搅拌1h并浓缩。加入水，并将混合物用乙醚提 取。在0℃下用HCl将水性层调至酸性，用EtOAc提取并浓缩。LCMS m/z＝274(M+Na)；1H NMR(DMSO)δ：13.03(s,1H),7.35-7.30(m, 4H)。
方法B
步骤a.4-(4-氟-苯基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪 -6-甲酸。向2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯(220 mg，1.1mmol)(Yuen,K.J Org.Chem.1962,27,976)、4-氟苯基硼 酸(230mg，1.6mmol)和三乙胺(0.46mL，3.3mmol)在二氯甲烷 (5mL，80mmol)中的混合物加入乙酸铜(150mg，1.2mmol)。将 混合物在氩气和rt下搅拌18h。除去溶剂并将产物通过快速色谱进行纯 化(己烷：EtOAc 60:40)，得到34mg(10％)。LCMS＝294(M+1)。
步骤b.4-(4-氟苯基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪 -6-甲酸。将4-(4-氟苯基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6- 甲酸乙酯(30mg，0.1mmol)溶解在THF-MeOH(1:1，2mL)中， 并加入1M氢氧化锂(0.102mL，0.102mmol)。在rt搅拌过夜后，将 溶液浓缩，溶解在1N Na2CO3中并用EtOAc洗涤。将水性层过滤，用 5N HCl调至酸性并用EtOAc提取。将合并的有机相用水和盐水洗涤， 干燥(MgSO4)并蒸发，给出白色固体(30mg，100％)。LCMS m/z＝ 266(M+1)；1H NMR(甲醇d4)：7.55-7.52(m,2H),7.07-7.03(m,2H), 3.52(s,3H)。
实施例103.
4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲 酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。将4-(4-氟苯基)-2- 异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(500mg，2mmol)、 4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺(535mg，1.70mmol)、 N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(639mg，1.68 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(279uL，1.60mmol)在N,N-二甲基 甲酰胺(8mL)中的混合物在rt搅拌3h。除去溶剂，将残留物溶解在 EtOAc中，并用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。在硫酸镁上干燥 后，蒸发掉溶剂，并将产物通过ISCO硅胶色谱进行纯化(己烷：EtOAc 1:4)，给出835mg(83％)，将其用乙醚研磨并干燥。mp＝225-226 ℃；LCMS m/z＝590(M+1)；1H NMR DMSO)δ：10.87(s,1H),8.49(d, 1H,J＝5.2Hz),7.97(dd,1H,J＝12.6,2.2Hz),7.59-7.36(m,8H),6.50(d, 1H,J＝4.9Hz),4.90(m,1H),3.95(s,6H),3.32(s,3H),1.38(d,6H,J＝ 6.6Hz)。
下面的实施例使用用于实施例103的程序来合成。
实施例104.
4-(4-氟苯基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。将产物通过 反相HPLC(Gilson)进行纯化，并将表现为产物的级分作为TFA盐浓 缩，给出灰白色固体。LCMS m/z＝562(M+1)；1H NMR(DMSO)δ： 10.98(s,1H),8.74(d,1H,J＝6.1Hz),8.02(dd,1H,J＝12.7,2.3Hz),7.70(s,1H),7.67-7.56(2m,2H),7.52(s,1H),7.43-7.37(m,4H),6.88(d, 1H,J＝5.5Hz),4.02(s,3H),4.01(s,3H),3.69(s,3H)。
实施例105.
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。灰白色固体， LCMS m/z＝576(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.99(s,1H),8.78(d,1H, J＝6.2Hz),8.03(dd,1H,J＝12.7,2.3Hz),7.72(s,1H),7.67-7.58(m, 2H),7.54(s,1H),7.45-7.32(2m,4H),6.93(d,1H,J＝6.1Hz),4.08(q, 2H,J＝7.1Hz),4.03(s,3H),4.02(s,3H),1.35(t,3H,J＝7.1Hz)。
实施例106.
4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸 [4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂芑并[2,3-g]喹啉-9-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺 TFA盐。该化合物使用用于实施例103的程序，从4-(2,3-二氢[1,4]二 氧杂芑并[2,3-g]喹啉-9-基氧基)-3-氟苯胺；盐酸盐(使用用于实施例111 步骤a的程序合成；LCMS m/z＝313(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：8.85 (d,1H,J＝6.5Hz),7.87(s,1H),7.76(s,1H),7.26(t,1H,J＝8.9Hz), 6.88(dd,1H,J＝6.6,0.8Hz),6.78(dd,1H,J＝8.6,1.9Hz),6.67(br d, 1H,J＝8.6Hz),4.52(m,4H))和4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代 -2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸来合成，给出灰白色固体。LCMS m/z＝ 588(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.94(s,1H),8.74(d,1H,J＝6.0Hz), 8.02(dd,1H,J＝12.6,2.3Hz),7.80(s,1H),7.63-7.53(2m&s,3H),7.54 (s,1H),7.45-7.36(m,4H),6.81(d,1H,J＝5.9Hz),4.90(q,1H,J＝6.6 Hz),4.48(m,4H),1.38(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例107.
4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。灰白色固体，LCMS m/z＝548(M+1)；1H NMRDMSO)δ：13.30(s,1H),10.97(s,1H), 8.71(d,1H,J＝6.0Hz),8.02(dd,1H,J＝12.7,2.3Hz),7.68(s,1H),7.65 (m,1H),7.65(m,1H),7.56(m,1H),7.5(s,1H),7.46-7.31(2m,4H),6.83 (d,1H,J＝6.3Hz),4.01(s,6H)。
实施例108
4-(4-氟苯基)-2-(2-羟基乙基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪 -6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺TFA盐。灰白 色固体；LCMS m/z＝592(M+1)；1H NMR DMSO)δ：10.96(s,1H),8.75 (d,1H,J＝6.2Hz),8.02(dd 1H,J＝12.6,2.4Hz),7.70(s,1H),7.66-7.57 (m,2H),7.51(s,1H),7.41-7.39(m和s,4H),6.89(d,1H,J＝5.4Hz),4.11 (m,2H),4.02(2s,6H),3.77(m,2H)。
实施例109.
2-乙基-4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢[1,2,4]三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二乙氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。灰白色固体； LCMS m/z＝604(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.98(s,1H),8.74(d,1H, J＝6.2Hz),8.03(dd 1H,J＝12.6,2.2Hz),7.69(s,1H),7.66-7.54(m,2H), 7.51(s,1H),7.46-7.34(m,4H),6.89(d,1H,J＝5.0Hz),4.29(m,4H), 4.09(q,2H,J＝7.1Hz)1.45(重叠的三重峰，6H),1.35(t,3H,J＝7.1 Hz)。
实施例110.
4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲 酸[5-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基]-酰胺二-TFA盐。灰白色 固体；LCMS m/z＝573(M+1)；1H NMR DMSO)δ：11.29(s,1H),8.75 (d,1H,J＝6.2Hz),8.50(d,1H,J＝2.8Hz),8.42(m,1H),7.99(dd,1H,J ＝9,2.9Hz),7.70(s,1H),7.51(s,1H),7.45-7.37(m,4H),6.93(d,1H,J＝ 6.1Hz),4.91(m,1H),4.02(s,3H),4.01(s,3H),1.38(d,J＝6.6Hz)。
实施例111.
3-氟-4-(7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺；盐酸盐。
步骤a.将4-氯-7-甲氧基喹啉(1.0g mg，5mmol)、(3-氟-4-羟基 苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.88mg，8.26mmol)和4-二甲基氨基吡啶 (1010mg，8.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物在 145℃搅拌5h。将混合物冷却至rt，除去溶剂，将残留物转移到DCM中，并用水和盐水洗涤。在干燥后，蒸发掉溶剂。将粗产物通过快速 色谱进行纯化(己烷：EtOAc 1:1)，给出白色固体；LCMS＝385(M+ 1)。
步骤b.将来自于步骤a的中间体用二噁烷(4mL，50mmol)中 的4M HCl处理，并在rt搅拌过夜。除去溶剂，将混合物用乙醚研磨并 干燥，得到368mg(20％，两步)3-氟-4-(7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯 胺；盐酸盐。LCMS m/z＝285(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：8.98(d,1H,J＝6.6Hz),8.50(d,1H,J＝9.3Hz),7.78(d,1H,J＝2.4Hz),7.42(t,1H), 7.61(m,1H),7.04-6.84(m,4H),4.03(s,3H),3.72(s,3H)。
步骤c.4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪 -6-甲酸[3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺TFA盐。该化合物 使用用于实施例103的程序，从3-氟-4-(7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺 盐酸盐和4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6- 甲酸来合成，给出白色固体。LCMS m/z＝560(M+1)；1H NMR(DMSO) δ：10.98(s,1H),8.88(d,1H,J＝6.1Hz),8.43(d,1H,J＝9.8Hz),8.04(dd,1H,J＝12.6,2.2Hz),7.63-7.34(m,8H),6.88(d,1H,J＝6.0Hz), 4.90(m,1H),1.38(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例112.
4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2-(2-氧代-丙基)-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪 -6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺TFA盐。灰白 色固体；LCMS m/z＝604(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.04(s,1H), 8.78(d,1H,J＝6.3Hz),8.02(dd 1H,J＝11.5,2.1Hz),7.73(s,1H),7.62 (m,2H),7.55(s,1H),7.39-7.34(m,4H),6.94(d,1H,J＝6.2Hz),4.02 (2s,6H),2.25(s,3H)。
实施例113.
4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。将实施 例107(25mg，0.046mmol)、炔丙基溴(10uL，0.1mmol)和碳酸 钾(10mg，0.07mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物在 rt搅拌18h。将混合物过滤，除去溶剂，并将产物通过反相HPLC进行 纯化，给出灰白色固体(7mg，30％)。LCMS m/z＝586(M+1)；1H NMR (DMSO)δ：10.99(s,1H),8.71(d,1H,J＝6.1Hz),8.0(dd,1H,J＝2.3, 12.7Hz),7.68(s,1H),7.65-7.58(m,2H),7.4(s,1H),7.37-7.35(m,4H), 6.84(d,1H,J＝5.8Hz),4.88(d,2H,J＝2.3Hz),4.01(2s,6H),3.53(s, 3H)。
实施例114.
2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧 基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。将2-甲基-3,5-二氧代 -2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(500mg，3mmol)(Yuen,K.J Org. Chem.1962,27,976)、4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.80 g，2.54mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸 脲(1.06g，2.80mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.33mL，7.64mmol) 在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物在rt搅拌18h。除去溶剂， 将残留物用DCM研磨，收集并干燥。得率-定量；LCMS m/z＝468(M +1)；1H NMR(DMSO)δ：12.69(br s,1H),11.01(s,1H),8.77(d,1H,J＝6.2Hz),8.01(dd,1H,J＝2.2,11.4Hz),7.72(s,1H),7.64-7.57(m,2H), 7.56(s,1H),6.92(d,1H,J＝5.6Hz),4.03(2s,6H),3.58(s,3H)。
实施例115.
2-甲基-3,5-二氧代-4-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。将实施例114 (100mg，0.2mmol)、炔丙基溴(60uL，0.7mmol)和碳酸钾(44.4 mg，0.321mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在rt搅拌 18h。将混合物过滤并除去溶剂。将产物通过反相HPLC进行纯化，给 出灰白色固体(36mg，30％)。LCMS m/z＝506(M+1)；1H NMR(DMSO) δ：10.98(s,1H),8.79(d,1H,J＝6.2Hz),8.00(dd,1H,J＝2.3,12.5Hz), 7.72(s,1H),7.66-7.58(m,2H),7.53(s,1H),6.92(d,1H,J＝6.1Hz),4.61 (d,2H,J＝2.4Hz),4.03(2s,6H),3.65(s,3H),3.29(t,1H,J＝2.4Hz)。
下面的实施例使用用于实施例115的程序，从实施例114来合成。
实施例116.
2-甲基-4-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4] 三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。 灰白色固体；LCMS m/z＝563(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.99(s,1H), 8.76(d,J＝6.2Hz,1H),8.0(dd,1H,J＝2.2,12.6Hz),7.71(s,1H), 7.66-7.53(m,2H),7.71(s,1H),6.80(d,1H,J＝6.0Hz),6.27(s,1H),5.05 (s,2H),4.02(2xs,6H),3.66(s,3H),2.38(s,3H)。
实施例117.
2-甲基-3,5-二氧代-4-戊-2-炔基-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。浅黄色固体。 LCMS m/z＝534(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.98(s,1H),8.75(d,1H, J＝6.2Hz),8.00(dd,1H,J＝2.3,12.5Hz),7.71(s,1H),7.66-7.57(m, 2H),7.53(s,1H),6.89(d,1H,J＝6.0Hz),4.56(s,2H),4.02(2s,6H), 3.65(s,3H),2.18(m,2H),1.04(t,3H,J＝7.5Hz)。
实施例118.
4-(4-羟基-丁-2-炔基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪 -6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。灰白 色固体；LCMS m/z＝536(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.98(s,1H), 8.74(d,J＝6.1Hz,1H),7.99(dd,1H,J＝2.1,12.7Hz),7.70(s,1H), 7.65-7.54(m,2H),7.51(s,1H),6.87(d,1H,J＝5.9Hz),4.65(s,2H),4.07 (s,2H),4.02(2xs,6H),3.65(s,2H)。
实施例119.
4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢 -[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺 TFA盐。灰白色固体；LCMS m/z＝576(M+1)；1H NMR(DMSO)δ： 11.00(s,1H),8.81(d,1H,J＝6.3Hz),8.01(d,1H,11.2Hz),7.74(s,1H), 7.65-7.59(s,m,3H),6.96(d,1H,J＝5.9Hz),6.02(s,1H),5.01(s,2H), 4.04(s,6H),3.84(s,3H),3.65(s,3H),2.07(s,3H),13.30(s,1H),10.97 (s,1H),8.71(d,1H,J＝6.0Hz),8.02(dd,1H,J＝12.7,2.3Hz),7.68(s, 1H),7.65(m,1H),7.65(m,1H),7.56(m,1H),7.5(s,1H),7.46-7.31(2m, 4H),6.83(d,1H,J＝6.3Hz),4.01(s,6H)。
实施例120.
2-甲基-3,5-二氧代-4-(2-吡唑-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪 -6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺TFA盐。灰白 色固体。LCMS m/z＝562(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.98(s,1H), 8.77(d,1H,J＝6.0Hz),8.01(dd,1H,J＝2.2,12.6Hz),7.77(d,1H,J＝ 2.0Hz),7.72(s,2H),7.66-7.57(m,2H),7.55(s,1H),7.42(d,1H,J＝1.4 Hz),6.90(d,1H,J＝6.0Hz)),6.22(d,1H,J＝1.9Hz),4.39(m,2H),4.22 (m,2H),4.03(2s,6H),3.61(s,3H)。
实施例121.
2-甲基-4-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四 氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺 TFA盐。灰白色固体；LCMS m/z＝563(M+1)；1H NMR(DMSO)δ： 11.06(s,1H),8.78(d,1H,J＝6.3Hz),8.39(s,1H),7.99(dd,1H,J＝2.3, 12.5Hz),7.93(s,1H),7.68-7.58(m,2H),7.73(s,1H),6.93(d,1H,J＝6.2 Hz),5.06(s,2H),4.03(s,3H),4.02(s,3H),3.81(s,3H),3.66(s,3H)。
实施例122.
4-氰基甲基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。LCMS m/z＝ 507(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.95(s,1H),8.76(d,1H,J＝6.2Hz), 7.81(dd,1H,J＝2.2,12.6Hz),7.72(s,1H),7.68-7.58(m,2H),7.56(s, 1H),4.92(s,2H),4.03(s,3H),4.02(s,3H),3.66(s,3H)。
实施例123.
4-乙基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。LCMS m/z＝496(M +1)；1H NMR(DMSO)δ：11.03((s,1H),8.78(d,1H,J＝6.2Hz),8.04(dd, 1H,J＝2.2,12.6Hz),7.72(s,1H),7.67-7.58(m,2H),7.55(s,1H),6.92(d, 1H,J＝6.2Hz),4.03(s,6H),3.89(q,2H,J＝7.1Hz),3.64(s,3H),1.18(t, 3H,J＝7.1Hz)。
实施例124.
4-烯丙基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。LCMS m/z＝ 508(M+1)；1H NMR DMSO)δ：11.00(s,1H),8.76(d,1H,J＝6.2Hz), 8.02(dd,1H,J＝2.0,12.6Hz),7.72(s,1H),7.67-7.57(m,2H),7.53(s, 1H),6.90(d,1H,J＝6.0Hz),5.84(m,1H),5.23(ddd,2H,J＝25.8,7.2和 1.4Hz),4.46(d,1H,J＝4.3Hz),4.03(2s,6H),3.65(s,3H)。
实施例125.
4-环丙基甲基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。LCMS m/z＝ 522(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.01(s,1H),8.74(d,1H,J＝6.1Hz), 8.01(m,1H),7.70(s,1H),7.65-7.59(m,2H),7.53(s,1H),6.87(d,1H,J＝ 6.0Hz),4.02(2s,6H),3.92(m,1H),3.75(d,1H,J＝7.0Hz),3.64(s,3H), 2.36(m,2H),1.18(m,1H),0.49(m,1H),0.38(m,1H)。
实施例126.
2-甲基-3,5-二氧代-4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三 嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。 LCMS m/z＝566(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.99(s,1H),8.75(d,1H, J＝6.1Hz),8.01(dd,1H,J＝12.6,2.3Hz),7.71(s,1H),7.65-7.57(m, 2H),7.52(s,1H),6.88(d,1H,J＝6.1Hz),4.02(2s,6H),3.84(m,2H), 3.76(d,2H,J＝7.0Hz),3.64(s,3H),3.24(m,3H),2.02(m,1H),1.57(m, 2H),1.27(m,2H)。
实施例127.
4-异丁基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。LCMS m/z＝ 524(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.02(s,1H),8.76(d,1H,J＝6.2Hz), 8.01(dd,1H,J＝2.3,12.6Hz),7.71(s,1H),7.66-7.57(m,2H),7.53(s, 1H),6.90(d,1H,J＝5.9Hz),4.03(2s,6H),3.70(d,2H,J＝7.3Hz),3.64 (s,3H),2.07(m,1H),0.90(d,6H,J＝6.7Hz)。
实施例128.
4-环丁基甲基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。LCMS m/z＝ 536(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.02(s,1H),8.79(d,1H,J＝6.3Hz), 8.01(dd,1H,J＝2.2,12.4Hz),7.74(s,1H),7.69-7.58(m,2H),7.55(s, 1H),6.95(d,1H,J＝6.2Hz),4.03(s,6H),3.92(d,2H,J＝7.0Hz),3.63 (s,3H),2.66(m,1H),1.99(m,2H),1.81(m,4H)。
实施例129.
4-(2,2-二甲基丙基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺TFA盐。LCMS m/z＝538(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.72(d,1H,J＝6.0 Hz),7.99(dd,1H,J＝2.2,12.5Hz),7.69(s,1H),7.63-7.55(m,2H),7.50 (s,1H),6.83(d,1H,J＝5.8Hz),4.01(2s,6H),3.63(s,3H),0.94(s,9H)。
实施例130.
±2-甲基-4-(2-甲基-丁基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲 酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。LCMS m/z ＝538(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：11.01(s,1H),8.76(d,1H,J＝6.2Hz), 8.01(dd,1H,J＝2.2,12.6Hz),7.71(s,1H),7.66-7.57(m,2H),7.53(s, 1H),6.89(d,1H,J＝6.1Hz),4.03(2s,6H),3.76(m,2H),3.64(s,3H), 1.87(m,1H),1.40(m,1H),1.17(m,1H),0.87(m,6H)。
实施例131.
3-(4-氟-苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-([1,3] 间二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-8-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。该化 合物使用用于实施例103的程序，从3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代 -1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸和4-(1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-8-基 氧基)-3-氟-苯胺盐酸盐(LCMS m/z＝299(M+1)；1H NMR(DMSO)δ： 8.80(d,1H,J＝6.6Hz),7.85(s,1H),7.74(s,1H),7.31(t,1H,J＝8.9Hz), 6.94(dd,1H,J＝6.6,0.8Hz),6.87(dd,1H,J＝12.6,2.2Hz),6.76(d,1H, J＝12.6,2.1Hz),6.43(s,2H)；使用用于实施例111步骤a-b的程序合成) 来合成。LCMS m/z＝545(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.08(s,1H), 8.89(s,1H),8.69(d,1H,J＝6.0Hz),8.43(d,1H,J＝9.8Hz),8.05(dd, 1H,J＝12.8,2.4Hz),7.76(s,1H),7.68-7.52(2m和a s,3H),7.48-7.31 (m,4H),6.84(d,1H,J＝5.9Hz),6.36(s,2H),3.54(s,3H)。
实施例132.
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(2,3- 二氢-[1,4]二氧杂芑并[2,3-g]喹啉-9-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。 该化合物使用用于实施例103的程序，从1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧 代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸和4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂芑并[2,3-g]喹啉 -9-基氧基)-3-氟苯胺来合成。LCMS m/z＝545(M+1)；1H NMR(DMSO) δ：11.09(s,1H),8.89(s,1H),8.78(d,1H,J＝6.2Hz),8.43(d,1H,J＝9.8 Hz),8.07(dd,1H,J＝12.8,2.2Hz),7.83(s,1H),7.62-7.50(2m和a s, 3H),7.44-7.32(2m,4H),6.85(d,1H,J＝6.1Hz),4.49(m,4H),4.02(q, 2H,J＝7.0Hz),1.30(t,3H,J＝7.0Hz)。
实施例133.
2-环丙基甲基-4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。该化合 物使用用于实施例103的程序，从1-环丙基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧 代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸和4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺 来合成。LCMS m/z＝602(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.98(s,1H), 8.72(d,1H,J＝5.9Hz),8.02(dd 1H,J＝12.6,2.2Hz),7.69(s,1H), 7.66-7.56(m,2H),7.50(s,1H),7.45-7.36(m和s,4H),7.27(m,1H),6.85 (d,1H,J＝5.1Hz),5.12(m,1H),4.02(m和2s,7H),2.49(m,1H),2.32 (m,2H),1.80(m,2H)。
实施例134.
步骤a.将1-甲氧基-2-丙醇(5mL)中的4-氯-6,7-二甲氧基喹啉 (0.40g，1.79mmol)、对硝基苯胺(0.414g，2.68mmol)和对甲苯 磺酸(0.154g，0.894mmol)加热至120℃8h。将混合物冷却至rt， 用乙醚研磨并过滤，得到(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-(4-硝基苯基)胺(0.43 g，73％)。LCMS m/z＝326(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：14.37(s,1H), 10.72(s,1H),8.54(d,1H,J＝6.80Hz),8.39(d,2H,J＝9.08Hz),8.05(s, 1H),7.74(d,2H,J＝9.09Hz),7.47(d,1H,8.13Hz),7.43(s,1H),7.19(d, 1H,J＝6.85),7.10(d,1H,J＝7.84),4.02(d,7H,J＝5.48),2.28,(s,1H)。
步骤b.N-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-苯-1,4-二胺。将甲醇(106mL) 中的(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-(4-硝基苯基)胺(0.425g，1.31mmol)、 氢氧化钯(0.0844g，0.601mmol)和碳酸钾(0.542g，3.92mmol)在 Parr装置上，在40psi下加氢过夜。将混合物通过硅藻土过滤并浓缩， 得到粗产物，将其通过制备HPLC进行纯化，得到N-(6,7-二甲氧基喹 啉-4-基)-苯-1,4-二胺(0.13g，33％)。LCMS m/z＝296(M+1)。
步骤c.1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-酰胺。向N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中的1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 (0.104g，0.372mmol)和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基) 六氟磷酸脲(0.154g，0.406mmol)加入N,N-二异丙基乙基胺(0.425mL， 2.44mmol)。在15分钟后，加入N-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-苯-1,4- 二胺(0.10g，0.34mmol)并在rt搅拌18h。将反应混合物在真空下 蒸发，用饱和NaHCO3溶液淬灭，并用CH2Cl2提取。将合并的有机相 用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，获得粗产物，将其通过制备HPLC 进行纯化，给出棕色固体(0.58g，31％)。mp＝178-181℃(CHCl2、 MeOH、乙醚和己烷)；LCMS m/z＝556(M+H)；1H NMR(DMSO-d6) δ：10.85(s,1H),8.85(s,1H),8.65(s,1H),8.25(d,1H,J＝6.3Hz),7.70(d, 2H,J＝8.8Hz),7.65(s,2H),7.45-7.29(m,7H),7.23(s,1H),6.74(d,1H,J ＝5.3Hz),4.01(d,2H,J＝7.1Hz),3.91(d,7H,J＝10.6),1.30(t,3H,J＝7.1)。
实施例135.
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氨基)-苯基]-酰胺。该化合物通过用于实施例 134的方法，使用N-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-苯-1,4-二胺和3-(4-氟苯 基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝190-193 ℃；LCMS m/z＝570(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.85(s,1H),8.65 (brs,2H),8.26(d,1H,J＝5.3Hz),7.71(d,2H,J＝8.8Hz),7.65(s,1H), 7.27-7.47(m,7H),7.23(s,1H),6.75(d,1H,J＝5.3Hz),4.72-4.84(m, 1H),3.92(s,3H),3.90(s,3H),1.42(d,7H,J＝6.8Hz)。
实施例136.
4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲 酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-酰胺。该化合物通过用于实 施例134的方法，使用N-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-苯-1,4-二胺和4-(4- 氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢[1,2,4]三嗪-6-甲酸来合成。 mp＝152-155℃；LCMS m/z＝571(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.67 (s,1H),7.68(d,2H,J＝8.87Hz),7.54(d,2H,J＝8.68Hz),7.20-7.34(m,12H),7.10(brs,1H),6.99(s,1H),6.60(d,2H,J＝8.6Hz),4.04(d,7H,J＝ 2.2Hz),3.79(brs,2H),1.21(t,1H,J＝7.0Hz),0.81-0.91(m,1H)。
实施例137.
步骤a.4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)磺酰基]苯胺。将N,N-二甲基甲 酰胺(5mL)中的4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(0.40g，1.79mmol)和4- 氨基硫代苯酚(0.379g，2.68mmol)在rt搅拌8h。将产物用碳酸钙 提取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶解在CH2Cl2中，用乙醚和己烷重结晶并过滤，得到作为黄色固体的4-[(6,7-二甲氧 基-4-喹啉基)磺酰基]苯胺(0.49g，88％)。mp＝235-238℃LCMS m/z ＝313(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：δ8.58(d,1H,J＝6.41Hz),7.51(s, 1H),7.46(s,1H),7.31(d,2H,J＝8.7Hz),6.81(d,1H,J＝6.1Hz),6.77(d, 2H,J＝8.6Hz),4.03(d,7H,J＝5.6Hz)。
步骤b.1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基磺酰基)-苯基]-酰胺。使用用于实施例134 的程序，将1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸与 4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基磺酰基)苯胺偶联，产生作为白色固体的1-乙 基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基- 喹啉-4-基磺酰基)-苯基]-酰胺。mp＝241-244℃；LCMSm/z＝573(M+ 1)；1H NMR(DMSO-d6)δ:11.04(s,1H),8.88(s,1H),8.43(d,1H,J＝4.8 Hz),7.84(d,2H,J＝8.72Hz),7.58(d,2H,J＝8.7Hz),7.30-7.44(m, 6H),6.64(d,1H,J＝4.9Hz),4.01(q,2H,J＝7.05Hz),3.96(q,7H,J＝ 6.4Hz),1.29(t,3H,J＝7.1Hz)。
实施例138.
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基磺酰基)-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实 施例134的程序来合成，给出浅棕褐色固体。mp＝236-239℃；LCMS m/z ＝587(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：11.04(s,1H),8.67(s,1H),8.44(d, 1H,J＝4.8Hz),7.84(d,2H,J＝8.78Hz),7.58(d,2H,J＝8.7Hz),7.30-7.47(m,7H),6.71(d,2H,J＝4.9Hz),4.72-4.81(m,1H),3.92(d,7H, J＝7.1Hz),1.42(d,7H,J＝6.8)。
实施例139.
步骤a.将1-甲氧基-2-丙醇(6.56mL，67.1mmol)中的4-氯-6,7- 二甲氧基喹啉(0.50g，2.24mmol)、N-甲基(4-硝基苯基)胺(0.564g， 3.35mmol)和对甲苯磺酸(0.192g，1.12mmol)加热至120℃8h。 将反应冷却至rt，用乙醚研磨并过滤，得到(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)甲 基(4-硝基苯基)胺(0.40g，40％)。LCMS m/z＝340(M+1)；1H NMR (CDCl3)δ：8.80(d,1H,J＝4.8Hz),8.10(d,2H,J＝9.4Hz),7.5(brs,1H), 7.16(d,1H,J＝4.8),6.84(s,1H),6.64(d,2H,J＝9.4Hz),4.05(s,3H), 3.81(s,3H),3.52(s,3H)。
步骤b.将(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-甲基-(4-硝基苯基)胺(0.30g， 0.88mmol)、碳酸钾(1.3g，9.4mmol)和氢氧化钯(1.00g，7.12mmol) 在乙醇(32mL，540mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL，60mmol) 和二氯甲烷(19mL，290mmol)的混合物中，在40psi下加氢过夜。 将混合物通过硅藻土过滤，并用碳酸钙溶液和盐水洗涤，然后在硫酸 钠上干燥并浓缩，得到粗产物。将该材料通过制备HPLC进行纯化， 得到[N-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-N-甲基-苯-1,4-二胺(0.180g，66％)。 LCMS m/z＝310(M+1)。
步骤c.3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 {4-[(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-甲基-氨基]-苯基}-酰胺。该化合物通过为 实施例134所描述的方法，使用3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代 -1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸和N-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-N-甲基-苯-1,4- 二胺来合成。mp＝224-227℃；LCMS m/z＝584(M+1)；1H NMR(CDCl3) δ：10.66(s,1H),8.65(s,1H),8.64(d,1H,J＝5.0Hz),7.51(d,2H,J＝9.0 Hz),7.38(s,1H),7.00(d,1H,J＝5.8Hz),6.90(s,1H),6.86(d,2H,J＝ 9.0Hz),4.90-5.00(m,1H),4.00(t,3H),3.63(t,3H),3.44(t,3H)。
实施例140.
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸{4-[(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基)-甲基氨基]-苯基}-酰胺。该化合物通过为实施例 134描述的方法，使用1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶 -5-甲酸和N-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-N-甲基-苯-1,4-二胺来合成。mp＝ 199-202℃；LCMS m/z＝570(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：10.62(s,1H), 8.64(d,1H,J＝5.0Hz),8.60(s,1H),7.50(d,2H,J＝9.0Hz),7.38(s,1H),7.31(s,1H),7.00(d,1H,J＝5.3Hz),6.90(s,1H),6.86(d,2H J＝ 8.9Hz),4.01(s,1H),4.00(s,3H),3.63(s,3H),3.44(s,3H)。
实施例141.
步骤a.4-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-苯胺。将4-氯-6,7-二甲 氧基-喹唑啉(0.500g，2.22mmol)、4-氨基酚(0.291g，2.67mmol)、 2-丁酮(4.01mL，44.5mmol)、2N氢氧化钠溶液(1.00mL，0.213mmol) 和四正丁基溴化铵(0.308g，0.957mmol)合并，并加热回流(80℃) 15分钟。将反应冷却至rt。加入DCM，用碳酸钙溶液和盐水洗涤，然 后在硫酸钠上干燥并浓缩，得到粗产物。将固体在二乙醚和己烷中研 磨，得到4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-苯胺(0.52g，78％)。LCMS m/z＝298(M+1)。
步骤b.3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲 酸[4-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺。该化合物通过用于 实施例134的程序，使用4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-苯胺和3-(4- 氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝ 238-241℃；LCMS m/z＝572(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：10.86(s,1H), 8.70(s,1H),8.62(s,1H),7.76(d,2H,J＝9.0Hz),7.54(s,1H),7.32(s,1H),4.90-5.03(m,1H),4.06(t,7H,J＝20Hz)。
实施例142.
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺。该化合物通过用于实施例134 的程序，使用1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 和4-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-苯胺来合成。mp＝238-241℃； LCMS m/z＝558(M+H)；1H NMR(CDCl3)：δ10.82(s,1H),8.63(d,2H J＝6.5Hz),7.76(d,2H,J＝9.0Hz),7.55(s,1H),7.32(s,1H),7.23(d, 2H,J＝8.9Hz),4.07(s,7H),4.03(q,3H,J＝7.2Hz),1.59(s,1H),1.49(s, 1H),1.46(t,3H,7.2Hz),1.20(t,1H,J＝7.0Hz),1.03(t,1H,J＝7.3Hz)。
实施例143.
步骤a.将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(0.4g，2mmol)、3-甲氧基-4- 硝基酚(0.30g，1.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.011g，0.089mmol) 在氯苯(5mL)中的溶液在140℃搅拌过夜。在冷却至rt后，将形成 的固体过滤并干燥，得到纯产物0.48g(75％)。MS：357(M+H)。
步骤b.将6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)喹啉在 EtOH/DMF中，使用10％Pd/C在40psi下加氢，得到4-(6,7-二甲氧基 喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯胺。LCMSm/z＝327(M+1)；1H NMR (DMSO)δ：8.43(d,1H,J＝6Hz),7.5(s,1H),7.37(s,1H),6.76(d,1H,J ＝2.6Hz),6.72(d,1H,J＝9Hz),6.60(dd,1H,J＝2.5,8.5Hz),6.41(d, 1H,J＝5.6Hz),3.75(s,3H),3.31(s,6H)。
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施 例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯胺和1- 乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。LCMS m/z＝587(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：11(s,1H),8.63(s,1H),8.54(d, 1H,J＝9Hz),8.49(d,1H,J＝5Hz),7.55(s,1H),7.42(s,1H),7.26-7.23 (m,3H),6.82(dd,1H,J＝3,9Hz),6.74(d,1H,J＝3Hz),6.52(d,1H,J＝ 6Hz),4.05(d,6H),4.01(q,2H,J＝8Hz),3.85(s,3H),1.45(t,3H,J＝8 Hz)。
实施例144.
1-甲基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实 施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯胺和 3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。LCMS m/z＝573(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：11(s,1H),8.61(s,1H),8.54(d, 1H,J＝9Hz),8.49(d,1H,J＝5Hz),7.55(s,1H),7.42(s,1H),7.26-7.23 (m,4H),6.81(dd,1H,J＝3,9Hz),6.74(d,1H,J＝3Hz),6.5(d,1H,J＝ 5Hz),4.05(s,6H),3.84(s,3H),3.61(s,3H)。
实施例145.
1-异丙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺。该化合物使用 用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基- 苯胺和3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合 成。LCMS m/z＝601(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：11.0(s,1H),8.68(s, 1H),8.54(d,1H J＝9Hz),8.5(d,1H,J＝6Hz),7.55(s,1H),7.42(s, 1H),7.25-7.23(m,3H),6.81(dd,1H,J＝3.9Hz),6.74(d,1H,J＝3 Hz),6.52(d,1H,J＝6Hz),4.96(p,1H,J＝7Hz),4.05(d,6H),3.83(s, 3H),1.47(d,6H,J＝6Hz)。
实施例146.
步骤a.在rt下，向无水N-甲基吡咯烷酮中的4-氨基-2-氟苯酚(5 mL，50mmol)加入叔丁醇钾(0.13g，1.12mmol)，并在氮气气氛下 搅拌30分钟。然后加入固体4-溴-6,7-二甲氧基喹啉(0.30g，1.1mmol)， 并将反应在100℃搅拌30h。将混合物浓缩，溶解在EtOAc(～75mL) 中，用1N Na2CO3、水和NaCl溶液洗涤1次，然后在MgSO4上干燥。 将产物在硅胶上色谱分离(5％MeOH/DCM)，给出0.066g 4-(6,7-二 甲氧基喹啉-4-基氧基)-2,3-二氟-苯胺(18％)。LCMS m/z＝333(M+1)。 1H NMR(CDCl3)δ：8.5(d,1H,J＝8Hz),7.58(s,1H),7.44(s,1H), 6.89-6.83(m,1H),6.64-6.58(m,1H),6.42(d,1H,J＝5Hz),4.05(d,6H, J＝5Hz)。
步骤b.1-甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二氟-苯基]-酰胺。该化合物使用用 于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2,3-二氟-苯胺 和3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp ＝226-267℃；LCMS m/z＝579(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：11.07(s,1H), 8.62(s,1H),8.51(d,1H,J＝6Hz),8.25(m,1H),7.55(s,1H),7.43(s, 1H),7.25-7.23(m,4H),7.05(m,1H),6.46(d,1H,J＝5Hz),4.05(d,6H), 3.65(s,3H)。
实施例147.
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二氟-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施 例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2,3-二氟-苯胺和1- 乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝ 270-272℃；LCMS m/z＝593(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：11.08(s,1H), 8.63(s,1H),5.51(d,1H,J＝6Hz),8.28-8.22(m,1H),7.55(s,1H),7.43 (s,1H),7.25-7.23(m,4H),7.09-7.03(m,1H),6.46(d,1H,J＝5Hz),4.05 (d,6H),4.04-3.99(m,2H),1.47(t,3H,J＝8Hz)。
实施例148.
步骤a.4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基苯胺使用用于实施 例143步骤a/b的程序来合成。LCMS m/z＝311(M+1)。
步骤b.1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基-苯基]-酰胺。该化合物使用用 于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基苯胺 和1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp ＝265-267℃；LCMS m/z＝571(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.93(s, 1H),8.85(s,1H),8.44(d,1H,J＝5Hz),7.73(dd,1H,J＝2,8Hz),7.66 (d,1H,J＝3Hz),7.55(s,1H),7.46-7.33(m,5H),7.18(d,1H,J＝8Hz), 6.31(d,1H,J＝5Hz),4.02(q,2H,J＝8Hz),3.32(s,6H),2.09(s,3H), 1.30(t,3H,J＝8Hz)。
实施例149.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧 基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的 程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基苯胺和3-(4-氟苯 基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝240-242℃；LCMS m/z＝543(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：10.74(s,1H),8.61(s,1H),8.45(d, 1H,J＝5Hz),7.63-7.61(m,1H),7.60(s,1H),7.58-7.53(m,1H),7.44(s,1H),7.29-7.26(m,3H),7.08(d,1H,J＝10Hz),6.30(d,1H,J＝5Hz), 5.30(s,1H),4.05(d,6H,J＝5Hz),2.05(s,3H)。
实施例150.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧 基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1 的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氧基-苯胺(LCMS m/z＝327(M+1))和3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 来合成。LCMS m/z＝559(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：10.94(s,1H), 8.69(s,1H),8.45(d,1H,J＝6Hz),8.2(d,1H,J＝5Hz),7.61(s,1H), 7.42(s,1H),7.32-7.26(m,3H),7.2(s,1H),6.57(d,1H,J＝7Hz),6.33(d, 1H,J＝7Hz),5.30(s,1H),4.05(s,6H),3.76(s,3H)。
实施例151.
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实 施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氧基-苯胺和 1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝ 245-247℃；LCMS m/z＝587(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.98(s, 1H),8.89(s,1H),8.46(d,1H,J＝6Hz),7.56(d,1H,J＝2Hz),7.53(s, 1H),7.49(dd,1H,J＝3,9Hz),7.45-7.41(m,2H),7.39-7.34(m,3H),7.25 (d,1H,J＝9Hz),6.36(d,1H,J＝6Hz),4.01(q,2H,J＝8Hz),3.95(d, 6H),3.71(s,3H),1.3(t,3H,J＝8Hz)。
实施例152.
3-氯-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺使用用于实施例146步 骤a的程序来合成。LCMS＝331(M+1)。
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[3-氯 -4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺。该化合物使用 用于实施例1的程序，使用3-氯-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)苯胺 和1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp ＝257-259℃；LCMS m/z＝591(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：11.0(s, 1H),8.88(s,1H),8.47(d,1H,J＝6Hz),8.18(d,1H,J＝3Hz),7.71(dd, 1H,J＝3,9Hz),7.52(s,1H),7.45-7.33(m,6H),6.37(d,1H,J＝6Hz), 4.0(q,2H,J＝7Hz),3.95(d,6H),1.30(t,3H,J＝7Hz)。
实施例153.
[5-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲基-苯基]-二甲基-胺使用用 于实施例143步骤a的程序来合成。LCMS m/z＝340(M+1)。1H NMR (CDCl3)δ：8.48(d,1H,J＝9Hz),7.89(s,1H),7.63(s,1H),6.83(d,1H,J ＝3Hz),6.80(d,1H,J＝8Hz),6.74(dd,1H,J＝3,8.6Hz),6.66(d,1H,J ＝5Hz),4.10(d,6H),2.69(s,6H)。
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-二甲基氨基-苯基]-酰胺。该化合物使用用 于实施例1的程序，使用[5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲基苯基] 二甲基胺和1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来 合成。mp＝144-145℃；LCMS m/z＝600(M+1)；1HNMR(DMSO-d6) δ：11.18(s,1H),8.87(s,1H),8.51(d,1H,J＝9Hz),8.47(d,1H,J＝5Hz),7.51(s,1H),7.45-7.33(m,5H),7.10(d,1H,J＝3Hz),6.98(dd,1H,J＝3, 9Hz),6.49(d,1H,J＝5Hz),4.01(q,2H,J＝7Hz),3.94(d,6H),2.58(s, 6H),1.29(t,3H,J＝7Hz)。
实施例154.
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-二甲基氨基-苯基]-酰胺。该化合物 使用用于实施例1的程序，使用[5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲 基苯基]二甲基胺和3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶 -5-甲酸来合成。mp＝231-233℃；LCMS m/z＝614(M+1)；1H NMR (DMSO-d6)δ：11.19(s,1H),8.67(s,1H),8.52-8.46(m,2H),7.50(s,1H), 7.45-7.33(m,5H),7.11(d,1H,J＝3Hz),6.97(dd,1H,J＝3,9Hz),6.50 (d,1H,J＝5Hz),4.78(p,1H,J＝6Hz),3.94(d,6H),2.58(s,6H),1.42(d, 6H,J＝6Hz)。
实施例155.
4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-异丙基-苯胺使用用于实施例 143步骤a的程序来合成。LCMS m/z＝338(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ： 8.45(d,1H,J＝7Hz),7.63(s,1H),7.27(s,1H),6.88(d,1H,J＝8.5Hz), 6.73-6.71(m,1H),6.63-6.58(m,1H),6.44(d,1H,J＝6Hz),4.07(s,6H), 2.98-2.90(m,1H0,1.16(d,6H,J＝6Hz)。
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-异丙基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实 施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-异丙基-苯胺和 1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝ 173-175℃；LCMS m/z＝599(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.93(s, 1H),8.80(s,1H),8.45(d,1H,J＝6Hz),7.76(dd,1H,J＝2,8Hz),7.68 (d,1H,J＝2Hz),7.55(s,1H),7.46-7.33(m,5H),7.16(d,1H,J＝8Hz), 6.36(d,1H,J＝5Hz),4.01(q,2H,J＝8Hz),3.94(d,6H),2.99(m,1H), 1.3(t,3H,J＝7Hz),1.14(d,6H,J＝7Hz)。
实施例156.
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-异丙基-苯基]-酰胺。该化合物使用 用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-异丙基- 苯胺和3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合 成。mp＝165-167℃；LCMS m/z＝613(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ： 10.86(s,1H),8.72(s,1H),8.46(d,1H,J＝5.5Hz),7.66(dd,1H,J＝2.5, 8Hz),7.63(d,1H,J＝2Hz),7.60(s,1H),7.44(s,1H),7.27-7.25(m,3H), 7.05(d,1H,J＝9Hz),6.37(d,1H,J＝5.5Hz),4.98(p,1H,J＝8Hz), 4.06(s,6H),3.09(p,1H,J＝8Hz),1.5(d,6H,J＝7Hz),1.18(d,6H,J＝ 7Hz)。
实施例157.
4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二甲基-苯胺使用用于实施例 143步骤a的程序来合成。LCMS m/z＝325(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ： 8.42(d,1H,J＝7Hz),7.64(s,1H),7.42(s,1H),6.83(d,1H,J＝8Hz), 6.65(d,1H,J＝8Hz),6.26(d,1H,J＝8Hz),4.06(d,6H,J＝4.5Hz), 2.15(s,3H),2.06(s,3H)。
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二甲基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实 施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二甲基-苯胺 和1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp ＝283-285℃；LCMS m/z＝585(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.81(s, 1H),8.88(s,1H),8.43(d,1H,J＝5.5Hz),8.07(d,1H,J＝8.5Hz),7.56 (s,1H),7.46-7.42(m,2H),7.40(s,1H),7.39-7.33(m,2H),7.10(d,1H,J ＝9Hz),6.26(d,1H,J＝6Hz),4.02(q,2H,J＝7Hz),3.95(s,6H),2.21 (s,3H),2.07(s,3H),1.3(t,3H,J＝7Hz)。
实施例158.
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二甲基-苯基]-酰胺。该化合物使用 用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二甲基 -苯胺和3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来 合成。mp＝238-240℃；LCMS m/z＝599(M+1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：10.82(s,1H),8.68(s,1H),8.43(d,1H,J＝5.5Hz),8.06(d,1H,J＝9 Hz),7.56(s,1H),7.47-7.42(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.09(d,1H,J＝9 Hz),6.27(d,1H,J＝5.5Hz),4.78(p,1H,J＝8Hz),3.95(s,6H),2.21(s, 3H),2.07(s,3H),1.43(d,6H,J＝6Hz)。
实施例159.
3-(1,1-二氟-乙基)-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺使用用于 实施例143步骤a的程序来合成。LCMS m/z＝365(M+1)。1H NMR (CDCl3)δ：8.48(d,1H,J＝6Hz),7.56(s,1H),7.42(s,1H),7.06-7.01(m, 2H)6.90-6.86(m,1H),6.41(d,1H,J＝6Hz),4.05(s,6H)。
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于 实施例1的程序，使用3-(1,1-二氟乙基)-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧 基)-苯胺和1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来 合成。mp＝260-262℃；LCMS m/z＝625(M+1)；1HNMR(DMSO-d6) δ：11.08(s,1H),8.89(s,1H),8.51(d,1H,J＝5Hz),8.37(d,1H,J＝2.5 Hz),7.45-7.41(m,5H),7.36(t,2H,J＝8.5Hz),6.58(d,1H,J＝6Hz), 4.02(q,2H,J＝7.5Hz),3.90(d,6H),1.30(t,3H,J＝8Hz)。
实施例160.
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺。该化合物使 用用于实施例1的程序，使用3-(1,1-二氟乙基)-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4- 基氧基)-苯胺和3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸来合成。mp＝228-230℃；LCMS m/z＝639(M+1)；1H NMR (DMSO-d6)δ：11.08(s,1H),8.89(s,1H),8.51(d,1H,J＝5Hz),8.37(d, 1H,J＝2.5Hz),7.45-7.41(m,5H),7.36(t,2H,J＝8.5Hz),6.58(d,1H,J ＝6Hz),4.02(q,2H,J＝7.5Hz),3.90(d,6H),1.30(t,6H,J＝8Hz)。
实施例161.
4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二甲基-苯胺使用用于实施例 143步骤a的程序来合成。LCMS m/z＝325(M+1)。1H NMR(CDCl3)δ： 8.43(d,1H,J＝8Hz),7.65(s,1H),7.48(s,1H),6.48(s,2H),6.26(d,1H, J＝6Hz),4.07(s,6H),2.03(s,6H)。
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二甲基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实 施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二甲基-苯胺 和1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp ＝240-242℃；LCMS m/z＝585(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.90(s, 1H),8.84(s,1H),8.41(d,1H,J＝5Hz),7.61(s,1H),7.55(s,1H),7.45-7.33(m,6H),6.19(d,1H,J＝6Hz),4.01(q,2H,J＝8Hz),3.95(d, 6H,J＝5Hz),2.07(s,6H),1.30(t,3H,J＝7Hz)。
实施例162.
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二甲基-苯基]-酰胺。该化合物使用 用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二甲基 -苯胺和3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来 合成。mp＝180-182℃；LCMS m/z＝599(M+1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：10.89(s,1H),8.65(s,1H),8.41(d,1H,J＝5Hz),7.60(s,1H),7.58(s, 2H),7.45-7.33(m,5H),6.19(d,1H,J＝7Hz),4.18(p,1H,J＝7Hz),3.95 (d,6H,J＝6Hz),2.05(s,6H),1.45(d,6H,J＝7Hz)。
实施例163.
4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基-苯胺使用用于实施例143 步骤a的程序来合成。LCMS m/z＝311(M+1)。
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基-苯基]-酰胺。该化合物使用用 于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基-苯胺 和3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。 mp＝238-240℃；LCMS m/z＝585(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.92 (s,1H),8.65(s,1H),8.44(d,1H,J＝6Hz),7.73-7.67(m,2H),7.55(s, 1H),7.45-7.41(m,2H),7.39-7.34(m,3H),7.17(d,1H,J＝8Hz),6.31(d, 1H,J＝4.5Hz),4.78(p,1H,J＝6Hz),3.95(s,6H),2.09(s,3H),1.43(d, 6H,J＝7Hz)。
实施例164.
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸 [5-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基]-酰胺。该化合物使用用于 实施例1的程序，使用5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基胺和 2-乙基-4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸来合 成。mp＝200-202℃；LCMS m/z＝585(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ： 11.13(s,1H),8.52(d,1H,J＝5Hz),8.48(d,1H,J＝8.5Hz),8.27(d,1H, J＝2.6Hz),7.60(dd,1H,J＝2,9Hz),7.52(s,1H),7.43(s,1H), 7.28-7.26(m,3H),6.47(d,1H,J＝4.3Hz),4.33(q,2H,J＝8.5Hz),4.05 (d,6H),1.51(t,3H,J＝8Hz)。
实施例165.
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-异丙基-苯基]-酰胺。该化合物使用 用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-异丙基- 苯胺和2-乙基-4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸 来合成。mp＝155-156℃；LCMS m/z＝600(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ： 10.78(s,1H),8.47(d,1H,J＝5.5Hz)。7.72(s,1H),7.66(d,1H,J＝8Hz),7.59(s,1H),7.43(s,1H),7.31-7.24(m,3H),7.07(d,1H,J＝9Hz),6.35 (d,1H,J＝6Hz),4.34(q,2H,J＝7.3Hz),4.05(s,6H),3.11(m,1H),1.58 (t,3H,J＝6Hz),1.19(d,6H,J＝7Hz)。
实施例166.
4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺。该化合物使用 用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基- 苯胺和4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢[1,2,4]三嗪-6-甲 酸来合成。mp＝216-218℃；LCMS m/z＝602(M+1)；1H NMR(CDCl3) δ：11.02(s,1H),8.66(d,1H,J＝8.5Hz),8.50(d,1H,J＝5Hz),7.54(s,1H),7.43(s,1H),7.30-7.27(m,3H),6.83(dd,1H,J＝3.5,10Hz),6.75(d, 1H,J＝2.5Hz),6.53(d,1H,J＝5Hz),5.09(m,1H),4.05(s,6H),3.86(s, 3H),1.53(d,6H,J＝6.5Hz)。
实施例167.
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(5,6- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程 序，使用4-(5,6-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺和1-乙基-3-(4-氟苯 基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp>250℃；LCMS m/z ＝557(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.92(s,1H),8.86(s,1H),8.48(m, 1H),7.79(m,2H),7.49(s,1H),7.35-7.42(m,5H),7.24-7.27(m,2H), 6.49(m,1H),4.00(m,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),1.29(m,3H)。
实施例168.
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,8- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程 序，使用4-(6,8-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺和1-乙基-3-(4-氟苯 基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝127-9℃；LCMS m/z＝557(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.93(s,1H),8.87(s,1H),8.45 (d,1H,J＝5Hz),7.79(d,2H,J＝8.8Hz),7.41-7.45(m,2H),7.33-7.37(m, 2H),7.24-(d,2H,J＝8.8Hz),7.10(d,1H,J＝2.3Hz),6.86(d,1H,J＝2.3 Hz),6.61(d,1H,J＝5Hz),4.01(q,2H,J＝7Hz),3.94(s,3H),3.89(s, 3H),1.29(t,3H,J＝7Hz)。
实施例169.
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺。该化合物使 用用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-三氟 甲基-苯胺和2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪 -6-甲酸来合成。mp＝148-50℃；LCMS m/z＝626(M+1)；1H NMR (DMSO)：10.95(s,1H),8.52(d,1H),8.32(s,1H),8.04(m,1H),7.35-7.49 (m,8H),6.60(m,1H),4.08(q,2H,J＝7Hz),3.97(s,3H),3.89(s,3H), 1.35(t,3H,J＝7Hz)。
实施例170.
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺。该化合物使用 用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基- 苯胺和2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸 来合成。mp＝264-6℃；LCMS m/z＝588(M+1)；1H NMR(DMSO)： 11.00(s,1H),8.47-8.52(m,2H),7.51(s,1H),7.38-7.46(m,5H),7.10(m,1H),6.88(m,1H),6.53(d,1H,J＝5Hz),4.10(q,2H,J＝7Hz),3.94(s, 3H),3.93(s,3H),3.84(s,3H),1.35(t,3H,J＝7Hz)。
实施例171.
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸 [3-氟-4-(7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺。该化合物使用3-氟-4-(7- 甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺和2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代 -2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸来合成。LCMS m/z＝546(M+1)；)；1H NMR(DMSO)：11.00(s,1H),8.88(m,1H),8.01-8.05(m,1H),7.58-7.67 (m,2H),7.52-7.55(m,2H),7.36-7.45(m,4H),6.88(m,1H),4.08(q,2H, J＝7Hz),4.01(s,3H),1.35(t,3H,J＝7Hz)。
VI.生物学
AXL激酶测定法
化合物抑制重组人类杆状病毒表达的AXL的激酶活性的能力，通 过均相TRF(HTRF)，使用Cisbio’s KinEASETM测定系统，在白色384 孔Optiplates板中测量。测定缓冲液含有1mM DTT、2mM MnCl2、2％ DMSO、50nM补充酶缓冲液和1x酶缓冲液。使用MultidropCombi (Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)，以10μL/孔的量向板加入 在测定缓冲液中制造的2x浓度的酪氨酸激酶(TK)底物-生物素/ATP 混合物。终浓度0.3μM TK底物-生物素和1.3μM ATP。使用Biomek FX pintool，将在Biomek FX(Beckman Coulter,Inc.,Brea,CA)上在100％ DMSO中稀释的化合物(100nL)转移到测定板(测定体系中DMSO 终浓度为2.5％)。使用Multidrop Combi，以10μL/孔的量向板加入2x 浓度(终浓度＝12ng/mL)的GST-AXL(在测定缓冲液中稀释)。将 板密封，简短振摇，并在25℃温育30分钟。在HTRF检测缓冲液中制 备链亲合素-XL665的4x储用液(终浓度＝18.8nM)和TK抗体-穴状 化合物的1:100稀释的储用液并混合在一起，然后立即在Multidrop Combi上以20μL/孔的量添加。将板密封，简短振摇，并在25℃温育1 小时。使用PerkinElmer EnVisionTM 2102多标记物读板器(PerkinElmer, Waltham,MA)，使用337nm(激光)的激发波长以及590nm和665nm 的发射波长，测量得到的溶液的荧光。原始数据表示成665/590之比乘 以10,000。
C-MET激酶测定法
cMET激酶测定法在384孔FluotracTM 200 HiBase微孔板中，使用 上面为AXL所描述的HTRF KinEASETM测定法来进行，区别在于将测 定体积减至一半。酶浓度为8ng/mL的重组人类杆状病毒表达的cMET， 而底物浓度对于生物素化的肽和ATP来说分别为0.1μM和0.02μM。 代替Multidrop Combi，利用FRD微流体工作站(Beckman Coulter,Brea,CA)进行试剂添加。
数据分析
通过将对照活性的百分数对化合物浓度的log10作图，产生化合 物的抑制曲线。通过非线性回归，使用GraphPad Prism中的反曲剂量 响应(可变斜率)方程来计算IC50值，所述方程如下：
y＝底部+(顶部-底部)/(1+10(log IC50-x)*Hill斜率)
其中y是在给定化合物浓度下激酶活性的％，x是化合物浓度的对 数，底部是在所试验的最高化合物浓度下对照激酶活性的％，顶部是在 所检查的最低化合物浓度下对照激酶活性的％。底部和顶部的值分别被 固定在0和100。
结果
实施例化合物的生物学数据显示在下面的表1中。除非在表1中 另有规定，否则被命名为A、B或C的IC50纳摩尔浓度值的范围表示 下列范围：
IC50<10nM A；
IC50 10nM至100nM B；以及
IC50 101nM至1,000nM C。
“NT”表示未试验。
除非另有规定，否则所有值是两次或更多次测定的平均值
表1.AXL和c-MET抑制
在一种实施方式中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其具有 小于1μM的AXLIC50。在一种实施方式中，本发明提供了式I的化合 物或其盐，其具有小于100nM的AXLIC50。在一种实施方式中，本发 明提供了式I的化合物或其盐，其具有小于10nM的AXL IC50。在一 种实施方式中，本发明提供了示例的式I化合物或其盐，其具有小于1 μM的AXL IC50。在一种实施方式中，本发明提供了示例的式I化合物 或其盐，其具有小于100nM的AXL IC50。在一种实施方式中，本发明 提供了示例的式I化合物或其盐，其具有小于10nM的AXL IC50。
在一种实施方式中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其具有 小于1μM的c-MetIC50。在一种实施方式中，本发明提供了式I的化 合物或其盐，其具有小于100nM的c-MetIC50。在一种实施方式中， 本发明提供了式I的化合物或其盐，其具有小于10nM的c-MetIC50。 在一种实施方式中，本发明提供了示例的式I化合物或其盐，其具有小 于1μM的c-MetIC50。在一种实施方式中，本发明提供了示例的式I 化合物或其盐，其具有小于100nM的c-Met IC50。在一种实施方式中， 本发明提供了示例的式I化合物或其盐，其具有小于10nM的c-Met IC50。
在一种实施方式中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其具有 小于1μM的AXL和c-Met IC50。在一种实施方式中，本发明提供了式 I的化合物或其盐，其具有小于100nM的AXL和c-Met IC50。在一种 实施方式中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其具有小于10nM的 AXL和c-Met IC50。在一种实施方式中，本发明提供了示例的式I化合 物或其盐，其具有小于1μM的AXL和c-Met IC50。在一种实施方式中， 本发明提供了示例的式I化合物或其盐，其具有小于100nM的AXL 和c-Met IC50。在一种实施方式中，本发明提供了示例的式I化合物或 其盐，其具有小于10nM的AXL和c-Met IC50。
本发明的其他优选实施方式包括：
1.一种下式的化合物或其可药用盐
其中：
Ra是H、烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)、氨甲酰基、N-烷基氨 甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同 或不同)、三卤代甲基，或者Ra是OA；
Rb是H、烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)、氨甲酰基、N-烷基氨 甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同 或不同)、三卤代甲基，或者Rb是OB；
Rc是H、烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)、氨甲酰基、N-烷基氨 甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同 或不同)、三卤代甲基，或者Rc是OJ；
Rd是H、烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)、氨甲酰基、N-烷基氨 甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同 或不同)、三卤代甲基，或者Rd是OL；
其中A、B、J和L独立地是H、烷基、烷氧基烷基、环烷基、环 烷氧基烷基、杂环基烷基、杂环基烷氧基烷基、芳基烷基或芳基烷氧 基烷基，或者A和B与它们所连接的氧原子一起形成
D是O、S、SO、SO2、C＝O、C(H)OH、CH2、NH或N-烷基；
E是H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的 炔基、环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基 或杂芳基烷基，其中杂芳基烷基的杂芳基可以是取代或未取代的；
G是H、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、 烷基或环烷基、环烷基烷基、烯基或炔基，其中烷基、烯基或环烷基 可以被选自下列的1、2或3个基团取代：烷酰基，环烷基，烯基，炔 基，卤素，羟基，烷氧基，烷氧基羰基，杂环基，芳基，取代的芳基， 芳基氧基，芳基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基(其中二烷基 氨基的烷基可以相同或不同)，杂芳基，羧基，氧代，氨甲酰基，烷 基氨甲酰基，二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同 或不同)和杂环基羰基；
W是CH或N；
X是C-R4或N，其中R4是H、OH或烷基，其中所述烷基可以被 羟基、烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基取代，其中二烷基氨基的烷基 可以相同或不同；
Y是N、CH或C，其中C可以被R1或R2基团之一取代；并且
R1和R2独立地是H、烷基、环烷基、卤素、烷氧基、三卤代烷基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不 同)或杂环基；并且
R3是H或烷基。
2.优选实施方式1的化合物，其中W是CH。
3.优选实施方式1的化合物，其中W是N。
4.下式所示的优选实施方式1的化合物或其可药用盐
其中：
A和B独立地是H、烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷氧基烷基、 杂环基烷基、杂环基烷氧基烷基、芳基烷基或芳基烷氧基烷基，或者A 和B与它们所连接的氧原子一起形成
D是O、S、NH或C＝O；
E是H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的 炔基、环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基、取代的杂芳基 或杂芳基烷基，其中杂芳基烷基的杂芳基可以是取代或未取代的；
G是H、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、 烷基或环烷基、环烷基烷基、烯基或炔基，其中烷基、烯基或环烷基 可以被选自下列的1、2或3个基团取代：烷酰基，环烷基，烯基，炔 基，卤素，羟基，烷氧基，烷氧基羰基，杂环基，芳基，取代的芳基， 芳基氧基，芳基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基(其中二烷基 氨基的烷基可以相同或不同)，杂芳基，羧基，氧代，氨甲酰基，烷 基氨甲酰基，二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同 或不同)和杂环基羰基；
X是C-R4或N，其中R4是H或烷基；
Y是N、CH或C，其中C可以被R1或R2基团之一取代；并且
R1和R2独立地是H、烷基、卤素、烷氧基、三卤代烷基、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基，其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同。
5.优选实施方式4的化合物，其中A和B独立地是烷基、杂环基 烷基或杂环基烷氧基烷基。
6.优选实施方式4的化合物，其中A和B独立地是烷基。
7.优选实施方式4的化合物，其中D是O、S或NH。
8.优选实施方式4的化合物，其中D是O。
9.优选实施方式4的化合物，其中R1和R2独立地是卤素、烷氧 基、烷基或H。
10.优选实施方式4的化合物，其中R1和R2独立地是卤素或烷氧 基。
11.优选实施方式4的化合物，其中R1和R2独立地是甲氧基或氟。
12.优选实施方式4的化合物，其中X是N或CH。
13.优选实施方式4的化合物，其中X是CH。
14.优选实施方式4的化合物，其中G是烷基，其中烷基可以被 选自下列的1、2或3个基团取代：烷酰基，环烷基，烯基，炔基，卤 素，羟基，烷氧基，烷氧基羰基，杂环基，芳基，取代的芳基，芳基 氧基，芳基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基(其中二烷基氨基 的烷基可以相同或不同)，杂芳基，羧基，氧代，氨甲酰基，烷基氨 甲酰基，二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同或不 同)和杂环基羰基。
15.优选实施方式4的化合物，其中E是芳基、取代的芳基或环 烷基。
16.优选实施方式4的化合物，其中E是取代的芳基。
17.优选实施方式4的化合物，其中A和B独立地是烷基；D是 O、S或NH；R1和R2独立地是卤素、烷氧基、烷基或H；X是N或 CH；G是烷基，其中烷基可以被选自下列的1、2或3个基团取代：烷 酰基，环烷基，烯基，炔基，卤素，羟基，烷氧基，烷氧基羰基，杂 环基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，芳基烷氧基，氨基，烷基氨基， 二烷基氨基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)，杂芳基，羧 基，氧代，氨甲酰基，烷基氨甲酰基，二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同或不同)和杂环基羰基；并且E是芳基、取 代的芳基或环烷基。
18.一种化合物，其是
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲 酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-(2-乙氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲 酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-环丙基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲 酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丁基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-烯丙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-(2-苄基氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-丙基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(2-异丙氧基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-(3-苄基氧基丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-(3,3-二氟-烯丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基 喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
1-(2-苄基氧基乙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶 -5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-(3-苄基氧基丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺；
1-(3-苄基氧基丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基 喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺；
3-环己基-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲 氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢嘧啶 -5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
1-环丁基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲 酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[5-(6,7- 二甲氧基喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基]-酰胺，其从5-(6,7-二甲氧基喹啉-4- 基氧基)-吡啶-2-基胺开始来合成；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二乙氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基]-酰胺；
1-环丙基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-戊基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二乙氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(5,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(5,7- 二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(7-苄 基氧基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(7- 苄基氧基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[3-氟 -4-(7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸{3-氟 -4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)喹啉-4-基氧基]苯基}-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸{3-氟 -4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基氧基]-苯基}-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸{3-氟 -4-[6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]苯基}-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[3-氟 -4-(7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸{3-氟 -4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]苯基}-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺；
1-((S)-2,3-二羟基丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶 -5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(4-羟基丁基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6- 氰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 {4-[(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-羟基-甲基]-3-氟-苯基}-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基甲基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[3-环丙 基-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[3-环 丙基-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-丙-2-炔基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-(2-咪唑-1-基-乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶 -5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(2-吡唑-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶 -5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-苯乙基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-[2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基-乙基)]-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代 -1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]- 酰胺；
1-二乙基氨甲酰基甲基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧 啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四 氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-1,2,3,4- 四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-(2-氟-乙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
[5-[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基氨甲酰基]-3-(4-氟- 苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-乙酸叔丁基酯；
[5-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨甲酰基]-3-(4-氟苯 基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-乙酸；
3-(4-氟-苯基)-1-噁唑-2-基甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲 酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢-嘧 啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢-嘧 啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢- 嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-环戊基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-苄基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧 啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧 啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-(2-环己基-乙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(3-苯基-丙基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲 酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,2,3,4- 四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-二甲基氨甲酰基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧 啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-(1-二甲基氨甲酰基-2-氧代-丙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代 -1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]- 酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧 基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺；
1-烯丙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧 基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二氟-苯基]-酰胺；
3-乙基-1-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基- 喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1,3-二乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基- 喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1,3-二异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧 基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1,3-双-环丙基甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二 甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1,3-二烯丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧 基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1,3-双-(3-甲基-丁-2-烯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2,4-二氧代-1,3-二-丙-2-炔基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲 氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧 基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧 基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲 氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-丙基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-羰基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲 酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-(4-氟苯基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸 [4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂芑并[2,3-g]喹啉-9-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-(4-氟苯基)-2-(2-羟基乙基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪 -6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
2-乙基-4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢[1,2,4]三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二乙氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲 酸[5-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基]-酰胺；
4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸 [3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2-(2-氧代-丙基)-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪 -6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧 基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-3,5-二氧代-4-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-4-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4] 三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-3,5-二氧代-4-戊-2-炔基-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-(4-羟基-丁-2-炔基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪 -6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢 -[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
2-甲基-3,5-二氧代-4-(2-吡唑-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪 -6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
2-甲基-4-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四 氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰 胺；
4-氰基甲基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-乙基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-烯丙基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-环丙基甲基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-3,5-二氧代-4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三 嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-异丁基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-环丁基甲基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-(2,2-二甲基丙基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
±2-甲基-4-(2-甲基-丁基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲 酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-([1,3] 间二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-8-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(2,3- 二氢-[1,4]二氧杂芑并[2,3-g]喹啉-9-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2-环丙基甲基-4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6- 甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氨基)-苯基]-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲 酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基磺酰基)-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基磺酰基)-苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 {4-[(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-甲基-氨基]-苯基}-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸{4-[(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基)-甲基氨基]-苯基}-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]-酰胺；
1-甲基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺；
1-异丙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺；
1-甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧 基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧 基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-羧基甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[3-氯 -4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-二甲基氨基-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-二甲基氨基-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-异丙基-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-异丙基-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二甲基-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二甲基-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7- 二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二甲基-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二甲基-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基-苯基]-酰胺；
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸 [5-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基]-酰胺；
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-异丙基-苯基]-酰胺或
4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸 [4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺；或
其可药用盐。
19.一种用于治疗患有由AXL或c-MET介导的疾病或病症的对象 的方法，所述方法包括向对象给药治疗有效量的优选实施方式1至18 任一项的化合物。
20.优选实施方式19的方法，其中所述由AXL或c-MET介导的 疾病或病症是对癌症疗法的抗性的发生。
21.优选实施方式1至18任一项的化合物，其用于患有由AXL 或c-MET介导的疾病或病症的对象的治疗。
22.优选实施方式19的方法，其中所述由AXL或c-MET介导的 疾病或病症是癌症。
23.优选实施方式21的化合物，其中所述由AXL或c-MET介导 的疾病或病症是癌症。
24.优选实施方式19的方法，其中所述由AXL或c-MET介导的 疾病选自慢性粒细胞白血病、慢性骨髓性增生疾病、肺癌、前列腺癌、 食管癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、甲状腺癌、肾细胞癌、成胶 质细胞瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、结肠直肠癌、子宫癌、恶性胶 质瘤、眼色素层黑素瘤、骨肉瘤和软组织肉瘤。
25.优选实施方式21的化合物，其中所述由AXL或c-MET介导 的疾病选自慢性粒细胞白血病、慢性骨髓性增生疾病、肺癌、前列腺 癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、甲状腺癌、肾细胞癌、 成胶质细胞瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、结肠直肠癌、子宫癌、恶 性胶质瘤、眼色素层黑素瘤、骨肉瘤和软组织肉瘤。
26.一种在需要的对象中治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括 向对象给药治疗有效量的优选实施方式1至18任一项的化合物。
27.优选实施方式1至18任一项的化合物，其用于患有增殖性疾 病的对象的治疗。
28.优选实施方式26的方法，其中所述增殖性疾病是癌症。
29.优选实施方式27的化合物，其中所述增殖性疾病是癌症。
30.优选实施方式26的方法，其中所述增殖性疾病选自慢性粒细 胞白血病、慢性骨髓性增生疾病、肺癌、前列腺癌、食管癌、卵巢癌、 胰腺癌、胃癌、肝癌、甲状腺癌、肾细胞癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、 急性髓性白血病、结肠直肠癌、子宫癌、恶性胶质瘤、眼色素层黑素 瘤、骨肉瘤和软组织肉瘤。
31.优选实施方式29的化合物，其中所述增殖性疾病选自慢性粒 细胞白血病、慢性骨髓性增生疾病、肺癌、前列腺癌、食管癌、卵巢 癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、甲状腺癌、肾细胞癌、成胶质细胞瘤、乳 腺癌、急性髓性白血病、结肠直肠癌、子宫癌、恶性胶质瘤、眼色素层黑素瘤、骨肉瘤和软组织肉瘤。
32.一种药物组合物，其包含优选实施方式1至18任一项的化合 物和用于它们的可药用载体、稀释剂或赋形剂。
33.一种式I的化合物或其盐，
其中：
E选自H、任选地被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选地被1-6个 R19取代的C2-6烯基、任选地被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选地被 1-6个R19取代的苯基和任选地被1-6个R19取代的C3-6环烷基；
G选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选地被1-3个 R19取代的C2-6烯基、任选地被1-3个R19取代的C2-6炔基、任选地被 1-3个R19取代的苯基、任选地被1-3个R19取代的C3-6环烷基和任选地 被1-3个R19取代的3-6元杂环基；
X是N或C-R4；
Y是N或C-R1d；
R3是H或C1-6烷基；
D是–O–、–S–、–C(＝O)–、–CHOH–、–CH2–、–NH–或–NC1-6烷基 –；
W是CH或N；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、任选地被1-6个R119取代的C1-6烷基、–CN和–OR110；或者Ra和Rb可以与它们所连接的原子一起形成 任选地被1-6个R119取代的3-6元杂环基；
R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H、任选地被1-6个R119取代的 C1-6烷基、任选地被1-6个R119取代的C3-6环烷基、任选地被1-6个R119取代的3-6元杂环基、卤素、–CN、–NR112R113和–OR110；
R4选自H和C1-6烷基；
R19在每次出现时独立地选自任选地被1-6个R39取代的C1-6烷基、 任选地被1-6个R39取代的苯基、任选地被1-6个R39取代的C3-6环烷 基、任选地被1-6个R39取代的3-6元杂环基、任选地被1-6个R39取 代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、–C(＝O)OR30、–C(＝O)NR32R33、–NR32R33、 –OR30和＝O；
R30、R32和R33在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代 烷基、苯基、苄基、C5-6环烷基、5-6元杂环基和5-6元杂芳基；或者 R32和R33可以与它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基或5-6元杂 芳基；
R39在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和苄基；
R110、R112和R113在每次出现时独立地选自H和任选地被1-3个 R129取代的C1-6烷基；
R119在每次出现时独立地选自任选地被1-3个R159取代的C1-6烷 基、任选地被1-3个R159取代的5-6元杂环基和卤素；
R129和R159在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基、 苄基和卤素；并且
n在每次出现时独立地选自0、1和2。
34.优选实施方式33的化合物，其中E选自H、任选地被1-3个 R19取代的C1-6烷基、C2-6烯基、任选地被–OH取代的C2-6炔基、任选 地被卤素取代的苯基和C3-6环烷基。
34.优选实施方式33的化合物，其中E选自H、任选地被1-3个 R19取代的C1-6烷基、C2-6烯基、任选地被–OH取代的C2-6炔基、任选 地被卤素取代的苯基和环己基。
35.优选实施方式33的化合物，其中E选自任选地被R19取代的 C1-6烷基、苯基和对氟苯基。
36.优选实施方式33的化合物，其中E是对氟苯基。
37.优选实施方式33-36任一项的化合物，其中G选自H、任选 地被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选地被1-3个卤素取代的C2-6烯基、 C2-6炔基、任选地被1-3个卤素取代的苯基、C3-6环烷基和3-6元杂环 基。
38.优选实施方式33-36任一项的化合物，其中G选自H、任选 地被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选地被1-3个氟取代的C3-6烯基、 C3-6炔基、任选地被1-3个氟取代的苯基、C3-6环烷基和6元杂环基。
39.优选实施方式33-36任一项的化合物，其中G选自H、任选 地被R19取代的C1-6烷基、任选地被2个氟取代的C3-6烯基、C3-6炔基、 任选地被氟取代的苯基、C3-6环烷基和四氢吡喃基。
40.优选实施方式33-36任一项的化合物，其中G是任选地被环 丙基或–OH取代的C1-6烷基。
41.优选实施方式33-40任一项的化合物，其中X是N。
42.优选实施方式33-40任一项的化合物，其中X是C-R4。
43.优选实施方式33-42任一项的化合物，其中Y是N。
44.优选实施方式33-42任一项的化合物，其中Y是CH。
45.优选实施方式33-42任一项的化合物，其中Y是C-R1d。
46.优选实施方式33-45任一项的化合物，其中R3是H。
47.优选实施方式33-46任一项的化合物，其中D是–O–、–S–、 –C(＝O)–、–CHOH–或–CH2–。
48.优选实施方式33-46任一项的化合物，其中D是–O–、–C(＝O)–、 –CHOH–或–CH2–。
49.优选实施方式33-46任一项的化合物，其中D是–O–。
50.优选实施方式33-49任一项的化合物，其中W是CH。
51.优选实施方式33-50任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H，任选地被1-6个R119取代的C1-6烷基，–CN，和–OR110； 或Ra和Rb可以与它们所连接的原子一起形成5-6元杂环基。
52.优选实施方式33-50任一项的化合物，其中Ra选自H、–CN 和–OC1-6烷基；Rb选自H、任选地被1-6个R119取代的C1-6烷基和–OR110； Rc选自H和–OC1-6烷基；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra和Rb可以与它们所连接的原子一起形成5-6元杂环基。
53.优选实施方式33-50任一项的化合物，其中Ra选自H、–CN 和–OC1-6烷基；Rb选自H、任选地被6元杂环基取代的C1-6烷基、–OH、 –OC1-6烷基、–OCH2苯基、–OC1-6烷基-O-C1-6烷基；Rc选自H和–OC1-6烷基；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra和Rb可以与它们所连接 的原子一起形成5-6元杂环基。
54.优选实施方式33-50任一项的化合物，其中Ra选自H、–CN 和–OC1-6烷基；Rb选自H、任选地被吗啉基取代的C1-6烷基、–OH、–OC1-6烷基、–OCH2苯基、–OC1-6烷基-O-C1-6烷基；Rc选自H和–OC1-6烷基； 并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra和Rb一起形成
55.优选实施方式33-50任一项的化合物，其中Ra选自H和–OC1-6烷基；Rb选自H和–OC1-6烷基；Rc是H；并且Rd选自H和–OC1-6烷 基；或者Ra和Rb一起形成
56.优选实施方式33-50任一项的化合物，其中Ra选自H和–OC1-6烷基；Rb选自H和–OC1-6烷基；Rc是H；并且Rd是H；或者Ra和Rb一起形成
57.优选实施方式33-50任一项的化合物，其中Rc和Rd是H，并 且Ra和Rb是–OC1-6烷基；或者Ra和Rb一起形成
58.优选实施方式33-50任一项的化合物，其中Ra是–OC1-6烷基； Rb是–OC1-6烷基；Rc是H；并且Rd是H。
59.优选实施方式33-40或42-58任一项的化合物，其中R4是H。
60.优选实施方式33-59任一项的化合物，其中R1a、R1b、R1c和 R1d独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、–NH2、 –NHC1-6烷基2、–N(C1-6烷基)2、–OH和–OC1-6烷基。
61.优选实施方式33-59任一项的化合物，其中R1a、R1b、R1c和 R1d独立地选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、环丙基、卤素和–OC1-3烷基。
62.优选实施方式33-59任一项的化合物，其中R1a、R1b、R1c和 R1d独立地选自H、卤素和–OC1-3烷基。
63.优选实施方式33-59任一项的化合物，其中R1a、R1b、R1c和 R1d独立地选自H和卤素。
64.优选实施方式33-59任一项的化合物，其中R1a、R1c和R1d是 H，并且R1b选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、环丙基、卤素和–OC1-3烷基。
65.优选实施方式33-59任一项的化合物，其中R1a、R1c和R1d是 H，并且R1b选自H、卤素和–OC1-3烷基。
66.优选实施方式33-59任一项的化合物，其中R1a、R1c和R1d是 H，并且R1b是氟。
67.优选实施方式33-66任一项的化合物，其中R19在每次出现时 独立地选自C1-6烷基、任选地被1-3个卤素取代的苯基、C3-6环烷基、 5-6元杂环基、任选地被1-3个C1-6烷基取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、 –C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-6烷基、–C(＝O)N(C1-6烷基)2、–C(＝O)吡咯烷基、 –C(＝O)吗啉基、–N(C1-6烷基)2、–OH、–OC1-6烷基、–O苄基和＝O。
68.优选实施方式33-67任一项的化合物，其中R30、R32和R33在 每次出现时独立地选自H和C1-6烷基。
69.优选实施方式33-68任一项的化合物，其中R39在每次出现时 是C1-6烷基。
70.优选实施方式33-69任一项的化合物，其中R110、R112和R113在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基。
71.优选实施方式33-70任一项的化合物，其中R119在每次出现时 独立地选自6元杂环基和卤素。
72.优选实施方式33-70任一项的化合物，其中R119在每次出现时 独立地选自吗啉基和氟。
73.优选实施方式33-72任一项的化合物，其中R129和R159在每 次出现时独立地选自C1-6烷基和卤素。
74.优选实施方式33-73任一项的化合物，其中n在每次出现时是 2。
75.优选实施方式33的化合物，其中E是对氟苯基；G是任选地 被环丙基取代的C1-4烷基、–OH或-OC1-3烷基；X、Y和W是CH；R3、 Rc、Rd、R1b和R1c是H；D是–O–；Ra和Rb是–OCH3，或者一起形成 并且R1a是氟。

Claims (32)

1.药物组合物，其包含具有以下结构的化合物3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐以及可药用赋形剂：
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含约0.1mg至约1000mg的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物包含约1mg至约1000mg的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述组合物包含约1mg至约500mg的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述组合物包含约1mg至约100mg的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含约1w/w％至约95w/w％的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述组合物包含约10w/w％至约80w/w％的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物包含约20w/w％至约70w/w％的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述组合物包含约1w/w％至约95w/w％的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述组合物包含约40w/w％至约50w/w％的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐。
11.药物组合物，其包含治疗有效量的具有以下结构的化合物3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐以及另一种治疗剂，
12.有效量的具有以下结构的化合物3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐在制备用于抑制AXL、c-met、或者AXL和c-met的药物中的用途，
13.如权利要求12所述的用途，其中AXL被抑制。
14.如权利要求12所述的用途，其中c-met被抑制。
15.如权利要求12所述的用途，其中AXL和c-met被抑制。
16.治疗有效量的具有以下结构的化合物3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐在制备用于治疗对象的由AXL或c-met介导的疾病或病症的药物中的用途，
17.如权利要求16所述的用途，其中所述治疗有效量的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐为约0.001mg/kg至约100mg/kg。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述治疗有效量的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐为约0.1mg/kg至约10mg/kg。
19.如权利要求18所述的用途，其中所述治疗有效量的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐为约0.5mg/kg至约5mg/kg。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述治疗有效量的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐为约1mg/kg至约2mg/kg。
21.如权利要求16所述的用途，其中所述3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐向所述对象每日给药。
22.如权利要求16所述的用途，其中所述疾病或病症是慢性骨髓性增生疾病。
23.如权利要求16所述的用途，其中所述疾病或病症是癌症。
24.如权利要求23所述的用途，其中所述癌症对至少一种癌症治疗有抗性。
25.如权利要求23所述的用途，其中所述癌症选自：慢性粒细胞白血病、肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、甲状腺癌、肾细胞癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、结肠直肠癌、子宫癌、恶性胶质瘤、黑色素瘤、眼色素层黑素瘤、骨肉瘤和软组织肉瘤。
26.如权利要求25所述的用途，其中所述癌症选自：非小细胞肺癌，乳腺癌，胰腺癌，结肠直肠癌，黑色素瘤和成胶质细胞瘤。
27.如权利要求25所述的用途，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
28.如权利要求25所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌。
29.如权利要求25所述的用途，其中所述癌症是胰腺癌。
30.如权利要求25所述的用途，其中所述癌症是结肠直肠癌。
31.如权利要求25所述的用途，其中所述癌症是黑色素瘤。
32.如权利要求25所述的用途，其中所述癌症是成胶质细胞瘤。
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