CN108069933A - 一种索非布韦中间体的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种索非布韦中间体(2E)‑3‑[(4S)‑2，2‑二甲基‑1，3‑二氧戊环‑4‑基]‑2‑甲基‑2‑丙烯酸乙酯的合成方法，是以(R)‑环氧氯丙烷为原料，经过丙酮叉保护、亚磷酸三乙酯膦酰化，最后和丙酮酸乙酯反应得到的，本发明以(R)‑环氧氯丙烷为原料，便宜易得，且其它原料均为市场常规产品，大大降低了工业化生产成本，中间体的生产成本可降低30％以上，同时制得的目标产物的纯度较高，具有极大的工业化生产前景。

Description

一种索非布韦中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种索非布韦中间体(2E) -3-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-2-甲基-2-丙烯酸乙酯的合成方法。

背景技术

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒引起的一种肝脏疾病，与乙肝一样，它也会造成肝硬化或者肝癌，威胁众多感染者的健康。世界卫生组织 (WHO)最新统计数字显示，全球有1.3亿至1.5亿人患有慢性丙肝感染。据估计，感染了丙型肝炎的患者中，80％会发展成慢性感染。慢性丙型肝炎中，20％的患者会发展成肝硬化，有25％的可能会发展成肝癌。每年35万至50万人死于与丙肝相关的肝脏疾病。丙型肝炎病毒是一种血液传播病毒，最常见感染方式包括不安全的医疗操作和性传播等。全球一直用抗病毒药物来治疗丙肝，但依然存在治愈率不高、疗程长、且容易出现药物副作用等问题。

索非布韦(Sofosbuvir)是吉利德公司新研发的抗丙肝药物，于2013 年12月6日得到美国食品药品管理局(FDA)的批准，用于治疗慢性丙型肝炎(CHC)感染。索非布韦是一种NS5B聚合酶的抑制剂，它可以作用于病毒的RNA聚合酶，抑制RNA合成，并由此阻断病毒复制。 FDA已批准sofosbuvir联合利巴韦林用于基因型2和基因型3慢性丙型肝炎成人患者的治疗。索非布韦因此成为用于丙型肝炎治疗的全球首个无需同时使用干扰素的全口服组合治疗，可以说索非布韦及其联用药物是目前治疗丙型肝炎最有效的药物。索非布韦片自诞生之日起便成为行业关注的焦点，2014-2016连续三年的销售额均超过了100 亿美元，具有广阔的市场前景，因此，索非布韦的上游关键中间体也将面临巨大的市场需求。但是，索非布韦片8.4万美元/疗程(1000美元/片)的定价也饱受各方争议。

现有技术中，索非布韦的制备方法已见于诸多报道，例如专利 WO2008045419中索非布韦的合成路线为：

其中化合物A、化合物B和化合物C是合成索非布韦必须的重要原料和中间体，其化学名称如下：

化合物A：(R)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛；

化合物B：(2E)-3-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-2-甲基 -2-丙烯酸乙酯；

化合物C：(2S，3R)-3-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-2，3-二羟基-2-甲基丙酸乙酯。

目前化合物B和化合物C的制备方法如下US20150284351：

初始原料为甘露醇，价格便宜易得，但缺点比较明显：(1)高碘酸钠(KIO4)的价格很高，直接制约了化合物A、化合物B的成本； (2)该路线由化合物A合成得到的化合物B的纯度不够，造成化合物C的纯度和质量会受到比较大的影响，从而对下游原料药造成价格居高不下的影响。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种索非布韦中间体(2E) -3-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-2-甲基-2-丙烯酸乙酯的合成方法。

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

一种如式(I)：

所示的索非布韦中间体的合成方法，合成路线为：

(1)以(R)-环氧氯丙烷(II)为原料，与丙酮发生反应，经丙酮叉保护生成中间产物(III)；

(2)将中间产物(III)与亚磷酸三乙酯发生膦酰化反应，生成中间产物(IV)；

(3)在碱作用下，将中间产物(IV)和丙酮酸乙酯反应，得到目标产物：如式(I)所示的索非布韦的中间体化合物(2E)-3-[(4S)-2，2- 二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-2-甲基-2-丙烯酸乙酯。

优选地，所述步骤(1)的反应温度为-15～10℃，反应时间为12-36h。

优选地，所述步骤(2)的反应温度为60～70℃，反应时间为12-36h。

优选地，所述步骤(3)的反应温度为-10～25℃，反应时间为12-36h。

优选地，所述步骤(3)中碱选自甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种。

本发明与现有技术相比，具有以下优点：以(R)-环氧氯丙烷为原料，便宜易得，且其它原料均为市场常规产品，大大降低了工业化生产成本，中间体(2E)-3-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-2-甲基-2-丙烯酸乙酯的生产成本可降低30％以上，从而降低下游原料药的成本，同时制得的目标产物的纯度较高，有利于下游中间产物的稳定生产，具有极大的工业化生产前景。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：中间产物(III)的合成

在干净洁净的500mL三口瓶中加入300mL丙酮和0.3mL三氟化硼乙醚，搅拌，降温至0℃，缓慢向其中滴加18.5g(R)-环氧氯丙烷， 30min内滴加完毕，反应13h，停止反应，蒸去丙酮，减压蒸馏得纯品 24g，收率80％。

实施例2：中间产物(IV)的合成

在干净洁净的500mL三口瓶中加入200mL亚磷酸三乙酯，向其中加入24g中间产物(III)，加热至65℃，回流反应24h，停止反应，蒸馏去除过量的亚磷酸三乙酯，将三口瓶中的剩余液体过硅胶柱提纯，得产品36.2g，收率89.2％。

实施例3：中间体(I)的合成

将中间产物(IV)加入到500mL甲苯中，降温至0℃，分批加入 18g叔丁醇钾，搅拌30min，向其中滴加17g丙酮酸乙酯，控制反应温度为0-5℃，滴完完毕，反应12h，停止反应，降温至5℃，滴加2N的盐酸调节pH至6-7，加入300mL水，搅拌分层，有机层水洗，干燥，浓缩，蒸馏得中间产物(I)纯品24g，收率79.1％，纯度99.82％。 1H-NMR(400Hz，CDCl3)，δ＝6.66(dd，J＝6.8，8.0Hz，1H)，4.81-4.86(m， 1H)，4.11-4.21(m，3H)，3.60(t，J＝8.4Hz，1H)，1.87(d，J＝1.2Hz，3H)，1.43 (s，3H)，1.38(s，3H)，1.27(t，J＝6.8Hz，3H)。

需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (5)

1.一种如式(I)：

所示的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于，合成路线为：

(1)以(R)-环氧氯丙烷(II)为原料，与丙酮发生反应，经丙酮叉保护生成中间产物(III)；

(2)将中间产物(III)与亚磷酸三乙酯发生膦酰化反应，生成中间产物(IV)；

(3)在碱作用下，将中间产物(IV)和丙酮酸乙酯反应，得到目标产物：如式(I)所示的索非布韦的中间体化合物(2E)-3-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-2-甲基-2-丙烯酸乙酯。

2.如权利要求1所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应温度为-15～10℃，反应时间为12-36h。

3.如权利要求1所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应温度为60～70℃，反应时间为12-36h。

4.如权利要求1所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)的反应温度为-10～25℃，反应时间为12-36h。

5.如权利要求1所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中碱选自甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种。