CN108069946B - 具有穿过血脑屏障能力的取代的喹唑啉化合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有穿过血脑屏障能力的取代的喹唑啉化合物；该化合物的结构式如式(I)所示：

Description

具有穿过血脑屏障能力的取代的喹唑啉化合物

技术领域

本发明涉及新的喹唑啉衍生物、其盐、水合物及其多晶型物；具体涉及一种具有穿过血脑屏障能力的取代的喹唑啉化合物。

背景技术

生物信号传导是指刺激或抑制信号发送到细胞内，通过一系列信号传输，使细胞内发生生物响应。许多信号传导途径及其生物反应已经进行了许多研究。在信号传导通路中出现的不同缺陷已发现是导致许多疾病的原因，包括多种形式的癌症，代谢障碍，炎性疾病，血管和神经元疾病。这些缺陷往往会发生在基因水平，例如DNA插入，缺失或易位，在一些癌症中使细胞不受控制地增殖。

信号传导经常由被称为激酶的某些蛋白所介导。激酶通常可分为蛋白激酶和脂质激酶，和某些表现出双重特异性的激酶。蛋白激酶是催化其他蛋白质的磷酸化的酶和/或自身磷酸化，并且可以基于它们对底物的作用进行分类，例如：酪氨酸激酶指主要磷酸化酪氨酸残基(例如，Kit，EGFR，HER2，VEGFR，PDGFR，SRC和ABL等)，丝氨酸/苏氨酸激酶指主要磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基(例如，mTORC1，mTORC2，ATM，ATR，Akt等)，和双特异性激酶磷酸化底物的酪氨酸，丝氨酸和/或苏氨酸残基。

表皮生长因子受体(EGFR)属于ErbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶，包括表皮生长因子受体EGFR/ERBB1，HER2/ERBB2/NEU，HER3/ERBB3，和HER4/ERBB4。在与表皮生长因子(EGF)配体结合，诱导的EGFR受体与另一个EGFR受体或另一家族成员，例如，HER2/ERBB2/NEU，HER3/ERBB3，或HER4/ERBB4形成均聚物或异二聚体，导致EGFR酪氨酸激酶活性的激活。激活的EGFR然后磷酸化其底物，从而导致在细胞内的多个的下游通路，包括Pl3K-AKT-mTOR途径(参与细胞存活的活化)，和RAS-RAF-MEK-ERK途径(涉及细胞增殖)。ErbB受体信号传导及其在肿瘤的参与，参见，例如，Chong et al.Nature Med.2013；19(11)：1389-1400)；NEngl J Med.(2008)Vol.358，1160-74and Biochemical and Biophysical ResearchCommunications(2004)Vol.319，1-11。

非小细胞肺癌(NSCLC)患者在美国约10％和东亚35％有肿瘤相关的EGFR突变。其中约90％突变是外显子19(Exon 19del)缺失或外显子21 L858R(Exon 21 L858R)突变。这些突变增加EGFR的激酶活性，导致下游促存活信号传导途径的过度活化。外显子19缺失的突变约占45％，外显子21 L858R突变约占40-45％，而其余10％突变涉及外显子18和20。参见，例如，Lynch et al.N Engl J Med.2004；350(21)：2129-39；Pao et.al.，Nat RevCancer 2010；10：760-774。

ErbB家族信号传导的解除抑制促进增殖，侵袭，转移，血管发生和肿瘤细胞存活，并已在许多人类癌症，包括肺，头和颈及乳房进行了描述，因此ErbB家族代表了抗癌药物发展的合理靶标，靶向EGFR或ErbB2的小分子药物，包括吉非替尼(Iressa易瑞沙^TM)，厄洛替尼(特罗凯^TM)，阿法替尼和拉帕替尼(TYKERB^TM，TYVERB^TM)已在临床上获得批准。因血脑屏障(BBB)的存在，现有已批准的这些药物无法在颅内达到有效量用于治疗和/或防止肺癌的中枢神经转移，例如，脑转移，脑膜转移。约40-50％左右的肺癌患者发生中枢神经系统转移，对于有症状的脑转移，放射治疗和外科手术仍是治疗的主要手段，但治疗效果有限。参见，例如，Baik et al.，J Thorac Oncol.2015；10：1268-1278。

发明内容

鉴于上述中枢神经系统转移对现有EGFR活化突变(外显子21 L858R活化突变和外显子19del 19缺失突变)疗法抗性的重要性，可以穿过血脑屏障的EGFR活化突变抑制剂在颅内达到有效量在治疗或预防癌症是特别有用的。本发明的目的正是在于提供一种具有预料之外的具有穿过血脑屏障的能力，并具有能作为蛋白激酶抑制剂的药物特性的取代的喹唑啉化合物(取代的6-[(3，3-二氟哌啶-4-基)氧基]-氮-(2-氟苯基)喹啉-4-胺化合物)及其用途。

本发明表现多个具有有利的物理化学性质的化合物(例如，更高的水溶性，高渗透率，和低流出率)，和/或有利的毒性特征(例如hERG的减小)和/或与其它已知的EGFR突变抑制剂比较有利的代谢曲线。因此，这样的化合物具有穿过血脑屏障在颅内达到有效量对于发生中枢神经系统转移的活化的EGFR突变，例如在治疗癌症中，特别有用。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

本发明涉及一种包含式(I)所式结构的化合物，所述化合物为：

其中，R₁为独立的选自C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-C2全氟烷基、杂环基、C1-C2全氟烷氧基、C2-C5环氧基或氘代烷基；

R₂为独立的选自C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-C2全氟烷基或氘代烷基；

R₃为独立的选自卤素原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基或C2-10炔基；

R₄为独立的选自氢原子或卤素原子。

优选，所述C1-10烷基为C1-4低级烷基。

优选的，式(I)结构式中，

R1为独立的选自甲基或氧杂环丁烷；

R2为独立的选自甲基或氘代甲基；

R3为独立的选自氯原子或乙炔基；

R4为独立的选自氢原子或氟原子。

本发明还涉及一种药物组合物，所述组合物包括前述的化合物、其盐、其前药、其前药盐、其溶剂合物、其水合物或其多晶型物，以及药学上可接受的辅料或辅助性成分。

本发明还涉及一种表皮生长因子受体EGFR活化突变抑制剂，所述抑制剂以前述的化合物为活性成分；所述抑制剂可穿过血脑屏障。

本发明还涉及一种前述的化合物在制备治疗或预防由表皮生长因子受体EGFR蛋白介导的疾病的药物中的用途。

优选的，所述蛋白是表皮生长因子受体EGFR活化突变的激酶。

优选的，所述活化突变包括表皮生长因子受体EGFR外显子19缺失激活突变或外显子21 L858R活化突变。

优选的，所述疾病是癌症、增殖疾病、神经中枢疾病或癌症的中枢神经转移疾病。

优选的，所述癌症的中枢神经转移包括癌症的脑转移、癌症的脑膜转移。

优选的，所述疾病是肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝脏癌、膜腺癌、脑癌、肾脏癌、淋巳瘤、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、神经胶质瘤、成神经细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾细胞癌或头颈部鳞状细胞癌。

优选的，所述疾病是非小细胞肺癌(NSCLC)。

优选的，所述疾病是伴有脑部转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。

本发明还涉及一种前述的药物组合物在制备治疗或预防由表皮生长因子受体EGFR蛋白介导的疾病的药物中的用途。

优选的，所述蛋白是表皮生长因子受体EGFR活化突变的激酶。

优选的，所述活化突变包括表皮生长因子受体EGFR外显子19缺失激活突变或外显子21 L858R活化突变。

优选的，所述疾病是癌症、增殖疾病、神经中枢疾病或癌症的中枢神经转移疾病。

优选的，所述癌症的中枢神经转移包括癌症的脑转移、癌症的脑膜转移。

优选的，所述疾病是肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝脏癌、膜腺癌、脑癌、肾脏癌、淋巳瘤、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、神经胶质瘤、成神经细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾细胞癌或头颈部鳞状细胞癌。

优选的，所述疾病是非小细胞肺癌(NSCLC)。

优选的，所述疾病是伴有脑部转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。

本发明还涉及一种前述的抑制剂在制备治疗或预防由表皮生长因子受体EGFR蛋白介导的疾病的药物中的用途。

优选的，所述蛋白是表皮生长因子受体EGFR活化突变的激酶。

优选的，所述活化突变包括表皮生长因子受体EGFR外显子19缺失激活突变或外显子21 L858R活化突变。

优选的，所述疾病是癌症、增殖疾病、神经中枢疾病或癌症的中枢神经转移疾病。

优选的，所述癌症的中枢神经转移包括癌症的脑转移、癌症的脑膜转移。

优选的，所述疾病是肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝脏癌、膜腺癌、脑癌、肾脏癌、淋巳瘤、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、神经胶质瘤、成神经细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾细胞癌或头颈部鳞状细胞癌。

优选的，所述疾病是非小细胞肺癌(NSCLC)。

优选的，所述疾病是伴有脑部转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。

另一方面，本发明涉及在需要的受试者中治疗疾病或疾病症状的方法，包括对受试者施用有效量的任何本文通式的化合物、或其药用盐、溶剂合物或水合物(或其组合物)。该疾病或疾病症状可以是由蛋白激酶(例如，EGFR活化突变，外显子19exon 19del缺失或外显子21exon 21 L858R活化突变)所调控的那些疾病中的任一种。这些疾病或疾病症状可以是，例如癌症或增殖疾病或紊乱(例如，包括本文中描述的那些)。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1)本发明的喹唑啉衍生物及其药学盐具有预料之外的具有穿过血脑屏障的能力，并能作为蛋白激酶抑制剂的药物特性，尤其是针对通过表皮生长因子受体的某些活化突变形式介导的医疗状况(例如，表皮生长受体EGFR外显子21 L858R活化突变体和外显子19Exon19del缺失活化突变体)，并且可用于治疗或预防异常蛋白激酶活性相关的紊乱，例如癌症、癌症脑转移，癌症脑膜转移和神经中枢疾病等。

2)本发明的喹唑啉衍生物及其药学盐具有低流出率，不是P-糖蛋白外排酶底物，可降低因外排酶产生的耐药。

3)本发明的喹唑啉衍生物及其药学盐具有良好的药代动力学和高生物活性，可降低病人的药片摄入负担，提高病人的药片摄入依从性。

具体实施方式

本发明涉及的术语解释如下：

术语“改善”和“治疗”可以互换使用，均表示减少、减弱、抑制、减小、阻止或稳定疾病的发生或进展(例如，本文所描述的疾病或紊乱)，是指一种方法用于获得包括有益的或期望的结果，但不限于治疗益处和/或预防性益处。

“疾病”是指损害或干扰细胞、器官或组织的正常功能的任何病症或紊乱。

“标志物”是指与疾病或紊乱相关的任何改变。例如，与疾病或紊乱相关的表达水平或活性有改变的任何蛋白或多核酐酸。

在本文中，“包括”、“含有”和“具有”和类似术语具有专利法中所赋予它们的含义；“基本上由…组成”或“基本上包括”同样具有专利法所赋予它们的含义，并且该术语是开放式的，允许所引用物以外的对象的存在，只要被引用物的基础或新的特征不因所引用物以外的对象的存在而改变，但不包括现有技术的实施方式。

如本文所使用的术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，它们是指化合物或试剂具有抑制靶向蛋白或多肽的生物学功能的能力，例如通过抑制蛋白质或多肽的活性或表达。虽然本文一些拮抗剂与具体的靶蛋白或多肽作用(例如，结合EGFR)，化合物通过与其他的靶向蛋白质或多肽的信号传导途径的其它成员相互作用而抑制靶蛋白或多肽的生物活性也明确包括该定义内，也包括抑制与发育，生长，或扩散的肿瘤，或在自身免疫疾病表现出的不希望的免疫应答相关的那些生物活性。

如本文所使用的术语“抗癌剂”，“抗肿瘤剂”或“化疗剂”是指在肿瘤病症治疗中有用的任何试剂。一类抗癌剂包括化疗剂。“化疗”是指一种或多种化疗药物和/或其它试剂以通过各种方法，包括静脉内，口服，皮下，肌内，腹膜内，膀胱内，经皮，颊，或吸入的形式给癌症患者施用。

如本文所使用的术语“细胞增殖”是指由细胞数目作为细胞分裂的结果发生增加的现象，也包括与增殖信号一致的由该细胞形态改变的细胞生长(例如，尺寸增加)。

如本文所使用的术语“共同施用”，是指在同一时间单独使用两种或多种药物，也包括在在同一时间使用两种或多种试剂都存在的组合物，也包括在不同的时间单独给药或施用两种或多种药物和/或其代谢物。

如本文所使用的术语“有效量”或“有效治疗量”是指本文所述的化合物或药物组合物的量是足以达到预期的应用，包括，但不限于治疗疾病。在一些实施方案中，所述量是检测到的有效用于杀伤或抑制癌细胞生长或扩散；肿瘤的大小或数量；或癌症的严重性水平，阶段和进展。有效治疗量可以根据预定应用发生变化，例如体外或者体内，疾病的状况和严重程度，受试者年龄，重量，或给药方式等。该术语也适用于剂量将诱导靶细胞，例如，减少细胞迁移的一个特定的响应。具体剂量将取决于，例如，特定的化合物中选取，受试者物种和他们的年龄/现有的健康状况或健康状况的风险，给药途径，疾病的严重程度，与其他药剂组合给药，给药时间，给其施用的组织，和给药装置等。

如本文所使用的术语“治疗效果”，包括治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病症的出现，延迟或消除疾病或病症的症状发作，减缓，停止或逆转疾病或病症，或它们的任意组合的进展。

如本文所使用的术语“信号传导”是在此期间，刺激或抑制信号被发送到细胞内以引发细胞内响应的过程，信号转导途径的“调节剂”是指化合物调节一种或多种细胞蛋白质的活性通过特定信号转导途径。“调节剂”可以增加(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号传导分子的活性。

如本文所使用的术语“选择性抑制”是指化合物可以选择性地降低目标信号传导活性的能力相比对于脱靶信号活性，通过直接相互作用或间接相互作用等。例如，一个化合物选择性抑制突变的EGFR的活性是针对野生型EGFR的活性至少约2倍，约3倍，约5倍，约10倍，约20倍，约50倍，约100倍或更多。

如本文所使用的术语“放射治疗”是指受试者暴露于辐射发射器，例如，但不限于，α-粒子发射放射性核元素(例如，锕和钍放射性核元素)，低线性能量转移(LET)辐射发射器(即，β发射体)，转换电子发射器(例如，锶-89和钐153-EDTMP)，或高能辐射，包括，但不限于X射线，γ射线和中子。

如本文使用的术语“受试者”包括，但不限于，人类(即，任何年龄组，例如，一个儿科受试者的男性或女性(例如，婴儿，儿童，青少年)或成人受试者(例如，年轻成年，中年成人或高级成人))和/或其它灵长类动物(例如，食蟹猴，恒河猴)；哺乳动物，包括商业相关哺乳动物，例如牛，绵羊，山羊，猪，马，猫和/或狗；和/或鸟类，包括商业相关的鸟类，如鸡，鹅，鹌鹑，鸭，和/或火鸡。

如本文使用的术语“体内”是指发生在受试者的身体内的活动。在体内也包括在啮齿类动物中发生的事件，例如大鼠，小鼠，豚鼠，和类似物。

如本文使用的术语“体外”是指在一个发生在身体以外的地方的事件。例如，体外试验检测包括发生在身体之外进行的任何检测。体外测定包括基于活的或死的细胞的细胞测定，也包括在其中没有完整的细胞中使用的无细胞测定方法。

如本文所使用的术语“化合物”，也意在包括本文的通式化合物的盐、前药和前药盐。该术语还包括前述任一项的任意溶剂合物、水合物和多晶型物。在本申请中描述的本发明的某些方面中，对“前药”、“前药盐”、“溶剂合物”、“水合物”或“多晶型物”的具体引用不应该被解释为在使用术语“化合物”而没有引用这些其他形式的本发明的其他方面中，意在排除这些形式。

本发明的化合物的盐在酸与化合物的碱性基团，例如氨基官能团之间形成。根据另一个优选的实施方式，该化合物是药学可接受的酸加成盐。

本发明的化合物的盐在碱与化合物的酸性基团，例如羧基官能团之间形成。根据另一个优选的实施方式，该化合物是药学可接受的碱加成盐。

如本文中使用且除非另外指明，术语“前药”是指化合物的衍生物，其可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或以其他方式反应以提供本发明的化合物。前药可以仅在生物学条件下的此类反应后变得有活性，或可以在其未反应形式下具有活性。本发明的前药的实例包括，但不限于，本文公开的任意一个通式的化合物的类似物或衍生物，也包括生物可水解的部分，例如酰胺和酯类似物。

前药盐是酸与前药的碱性基团，例如氨基官能团，或碱与前药的酸性基团，例如羧基官能团之间形成的化合物。在一个实施方式中，前药盐是药学可接受的盐。

特别优选的前药和前药盐是当此类化合物用于哺乳动物或人时增加本发明的化合物的生物利用度(例如，通过使口服给药的化合物更容易被吸收)或相对于母体物种促进化合物递送至生物腔室(例如，脑或中枢神经系统)的那些。优选的前药包括其中将增加水溶性或增加通过肠膜的主动转运的基团添加在本文所述的通式结构上的衍生物。参见，例如，Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Flsevier，1985)and Methods inEnzymology，Vol.42，p.309-396，edited by K.Widder，et al.(Academic Press，1985)；ATextbook of Drug Design and Development，edited by Krogsgaard-Larsen andH.Bundgaard，Chapter 5″Design and Application of Prodrugs”，by H.Bundgaardp.113-191(1991)；H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；H.Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；andN.Kakeya，et al.，Chem Pharm Bull，32，692(1984)所述。

如本文使用的术语“药学可接受的”是指在合理的医学范围内，适用于与人和其他哺乳动物的组织接触而没有过度毒性、剌激、过敏反应等，并且有合理的利益/风险比的组分。“药学可接受的盐”是指任何无毒性的盐，其在施用于受者后，能够直接或间接地提供本发明的化合物或化合物的前药。

通常用来形成药学可接受的盐的酸包括无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸、氢碘酸和磷酸，以及有机酸，例如三氟乙酸，柠檬酸，马来酸，草酸，苦味酸，乙酸，己二酸，藻酸，天冬氨酸，硫酸，硼酸，丁酸，戊酸，樟脑酸，硫氰酸樟脑磺酸，二葡糖酸，十二烷基硫酸，新戊酸，甲酸，庚酸，富马酸，氢碘酸，苯甲酸，2-羟基-乙磺酸，富马酸，硬脂酸乳糖酸，丙酸月桂酸，油酸硝酸烟酸，乳酸肉桂酸，琥珀酸，扁桃酸，苹果酸，酒石酸，二酒石酸，乳酸，丙酮酸，果胶酸，甲磺酸，扑酸，苯磺酸，过硫酸，棕榈酸，丙二酸甘油磷酸，2-萘磺酸，对甲苯磺酸、水杨酸、抗坏血酸、3-苯基丙酸，葡萄糖酸、葡萄糖醛酸，磷酸、谷氨酸、乙磺酸、对溴苯磺酸和碳酸，以及相关的无机和有机酸。通常用来形成药学可接受的盐的碱包括碱金属，碱土金属，铵盐，N⁺(C1-4烷基)₄盐，以及相关的无机和有机碱。代表性的碱金属和碱土金属例如钠，锂，钾，钙，镁，铁，铜，锰，锌，铝等，以及有机碱形成的盐，包括，例如，伯，仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺，碱性离子交换树脂，和类似物，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐可以从铵，钾，钠，钙和镁盐来选择。参见，例如Berge et al.J.Pharmaceutical Sciences(1977)66：1-19。

如本文所使用的术语“水合物”是指包括化学计量或非化学计量的通过非共价键分子间作用力结合的水的化合物。如本文所使用的术语“溶剂合物”是指包括化学计量或非化学计量的通过非共价分子间作用力结合的溶剂的化合物，所述溶剂例如水，二氯甲烷，2-丙醇，丙酮，甲醇，乙醇或类似物。药学上可接受的溶剂合物和水合物是复合物，例如，可以包括1至约100，或1至约10，或1至约4，约3或约2，溶剂或水分子。应该理解的是，如本文所用的术语“化合物”包括所述化合物和化合物的溶剂合物，水合物，以及它们的混合物。

如本文所使用的术语“多晶型物”是指化合物或其复合物的固体结晶形式。相同化合物的不同多晶型物可以显示不同的物理、化学和/或光谱性质。不同的物理性质包括，但不限于稳定性(例如，对热，光或水分)，密度，吸湿性，可溶性，可压缩性和溶解速率。

如本文使用的术语“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅在原子的空间排列方式不同的异构体。如本文中所使用的“异构体”一词包括任何和所有几何异构体和立体异构体。例如，“异构体”包括几何双键的顺式和反式异构体，也称作E-和Z-异构体；R-和S-对映体；非对映体，(D)异构体和(L)异构体，其外消旋混合物，以及它们的其它混合物，在本文中公开。

围绕碳-碳取代基双键被指定为在“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”的按照IUPAC标准使用。除非另外指明，结构描绘双键既包括“E”和“Z”异构体。

围绕碳-碳双键的可替换的取代基可以被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”指取代基在双键的同一侧，“反式”代表取代基在双键的两侧。取代基的周围碳环的排列也可以被指定为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示在环平面的相同侧取代基，术语“反式”表示环平面的两侧取代基。其中取代基在两个环的平面的相同和相反侧上的化合物的混合物表示为“顺/反”。

如本文使用的术语“对映体”是一对彼此为不可重叠的镜像的立体异构体。一对以任何比例的对映体的混合物可被称为“外消旋”混合物。术语“(±)”用于在适当指定外消旋混合物。“非对映异构”指具有至少两个不对称原子，但其立体异构体是不是彼此的镜像图像。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定。当化合物是对映体，在各手性碳的立体化学可以通过指定为R或S。拆分的化合物，其绝对构型是未知的，可以指定(+)或(-)，这取决于它们在钠D线的波长旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)。某些本文所述的含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映体，非对映体，并且可以定义其他立体异构形式，在绝对立体而言指在每个不对称原子为(R)-的化合物或(S)-的化合物，药物组合物和方法包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物，光学纯形式和中间体混合物。光学活性(R)-和(S)-也可以使用手性合成方法或手性试剂进行制备，或者使用常规技术拆分。

如本文使用的术语“对映体过量”或“％对映体过量”的组合物的可使用如下所示的公式来计算。在下面所示的例子中，组合物含有90％的一种对映体，例如，S对映体，并且含有10％另一对映体，例如，R对映体。

ee值＝(90-10)/100＝80％。

因此，含有90％的一种对映体和另一对映体为10％的组合物被说成具有对映体过量80％。本文所述的一些组合物含有至少约50％的对映体过量，约75％，约90％，约95％，或S对映体的约99％。换言之，该组合物包含对映体过量的S对映体在R对映体内。在其他实施方案中，本文所述的一些组合物含有至少约50％的对映体过量，约75％，约90％，约95％，或R对映体的约99％。换言之，该组合物包含对映体过量的R对映体在S对映体内。例如，一个异构体/对映异构体可以，在一些实施方案中，可提供相应对映异构体的ee值，并且也可以被称为“光学富集”，“对映体富集”，“对映体纯”和“非消旋体“，作为本文中可互换使用。这些术语是指其中一种对映体的重量百分比是组合物比一种对映体中的外消旋组合物的控制混合物的量更大(例如，大于1∶1的重量比)。例如，S对映体的对映体富集(重量)的S对映体的相对于R对映体，如按重量计至少约75％的具有大于约50％的该化合物的方法，还如至少约80％(重量)。在一些实施方案中，富集大于按重量计约80％，提供了“基本上对映体富集的”，“基本上对映体纯”或“基本上非外消旋”的制备，这是指其重量的对映体相对于其他对映异构体之一具有至少85％的组合物，如按重量计至少约90％的制剂，并且进一步，例如在按重量计至少约95％。在某些实施方案中，本文提供的化合物可以由至少重量的一种对映异构体的约90％。在其他实施方案中，所述化合物可以由至少约95％，约98％，或重量的一种对映异构体的约99％。在一些实施方案中，所述化合物是(S)-和(R)-外消旋混合物。在其他实施方案中，本文提供了一种方法，其中混合物的单个化合物(S)-主要是存在的化合物的混合物或(R)-是主要存在的化合物的混合物。例如，该化合物混合物具有的(S)-对映体过量的大于约55％，约60％，约65％，约70％，约75％，约80％，约85％，约90％，约95％，约96％，约97％，约98％，约99％，约99.5％，或更多。在其他实施方案中，化合物的混合物具有的(S)-对映体过量大于约55％至约99.5％，大于约60％至约99.5％，大于约65％至约99.5％，大于约70％至约99.5％，大于约75％至约99.5％，大于约80％至约99.5％，大于约85％至约99.5％，大于约90％至约99.5％，大于约95％至约99.5％，大于约96％至约99.5％，大于约97％至约99.5％，大于约98％至大于约99.5％，大于约99％至约99.5％，或更高。在其他实施方案中，化合物混合物(R)-对映体纯度具有大于约55％，约60％，约65％，约70％，约75％，约80％，约85％，约90％，约95％，约96％，约97％，约98％，约99％，约99.5％或更多。在其它一些实施方案中，化合物的混合物具有(R)-对映体过量大于约55％至约99.5％，大于约60％至约99.5％，大于约65％至约99.5％，大于约70％至约99.5％，大于约75％至约99.5％，大于约80％至约99.5％，大于约85％至约99.5％，大于约大于约90％至约99.5％，大于95％至约99.5％，大于约96％至约99.5％，大于约97％至约99.5％，大于约98％至大于约99.5％，大于约99％至约99.5％或更多。

在其他实施方案中，该化合物混合物包含，除了他们的立体化学取向，即(S)-或(R)-相同的化学实体。例如，如果化合物中公开这里有一个-CH(R)-单元，并且R不是氢，那么-CH(R)-是在(S)-或(R)-立体化学的每个相同的化学实体的取向。在一些实施方案中，在相同的化学实体的混合物中的(S)-异构体存在于一个(S)-对映体过量高于约55％至约99.5％，大于约60％至约99.5％，大于约65％至约99.5％，大于约70％至约99.5％，大于约75％至约99.5％，大于约80％至约99.5％，大于约85％至约99.5％，大于约90％至约99.5％，大于约95％至约99.5％，大于约96％至约99.5％，大于约97％至约99.5％，大于约98％至大于约99.5％，大于约99％至约99.5％或更多。

在另一实施方案中，(R)-异构体在相同的化学实体的混合物(除了其立体化学取向)相对于(S)-异构体，是在约55％，约60％，约65％，约70％，约75％，约80％，约85％，约90％，约95％，约96％，约97％，约98％，约99％，约99.5％或更高。在一些实施方案中，(R)-在相同的化学实体的混合物(除了其立体化学取向)异构体，存在于(R)-对映体过量大于约55％至约99.5％，大于约大于约60％至约99.5％，大于65％至约99.5％，大于约70％至约99.5％，大于约75％至约99.5％，大于约80％至约99.5％，大于约85％至约99.5％，大于约90％至约99.5％，大于约95％至约99.5％，大于约96％至约99.5％，大于约97％至约99.5％，大于约98％至大于约99.5％，大于约99％至约99.5％，或更多。

对映异构体可从外消旋混合物通过已知的本领域技术人员的任何方法，包括手性高效液相色谱(HPLC)，手性盐的形成和结晶，或不对成合成进行分离。参见，例如，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Jacques，Ed.，Wiley lnterscience，NewYork，1981)；Wilen et al.，Tetrahedron 33：2725(1977)；Stereochemistry of CarbonCompounds(E.L.Eliel，Ed.，McGraw-Hill，NY，1962)；and Tables of Resolving Agentsand Optical Resolutions p.268(E.L.EIM，Et al.，Univ.of Notre Dame Press，NotreDame，Ind.1972).

光学异构体还可以通过拆分外消旋混合物按常规方法与光学活性酸或碱获得，例如，通过形成非对映异构盐。合适的酸的实例包括，但不限于，酒石酸，二乙酰基，二苯甲酰，二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。非对映体结晶接着从这些盐的光学活性的碱的混合物得到异构体的分离。另一种方法，通过公开的化合物与活化形式的光学纯的酸或光学纯的异氰酸酯反应涉及共价非对映异构分子的合成。合成对映异构体可以通过常规方法如色谱法，蒸馏，结晶或升华，然后水解以提供对映体富集化合物进行分离。光学活性化合物也可以通过使用活性原料来获得。在一些实施方案中，这些异构体可以以游离酸，游离碱，酯或盐的形式。

在某些实施方案中，药学上可接受的形式是一个互变异构体。本文所用术语“互变异构体”是一种类型的异构体，其包括两个或更多个相互转换的化合物来自氢原子和共价键的至少一种形式的迁移和改变所得(例如，单键至双键，三键至单键，或反之亦然)。“互变异构”包括质子或质子迁移互变异构，其被认为酸-碱化学的子集。“质子迁移互变异构”或“质子转移互变异构”涉及伴有键级变化的质子迁移。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括温度，溶剂和pH值。其中，互变异构是可能的(例如，在溶液中)，互变异构体的化学平衡即可到达。互变异构化(即，提供互变异构体对的反应)可由酸或碱催化的，或没有外部剂的作用或存在可以发生。例如互变异构化包括，但不限于酮至烯醇；酰胺至酰亚胺；内酰胺至内酰亚胺；烯胺至亚胺；和一种形式的烯胺至不同的烯胺。酮至烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2，4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体。互变异构的另一例子是酚和酮互变异构。酚和酮互变异构的具体实例是吡啶4-酚和吡啶-4(1H)-酮互变异构体。

除非另有说明，也意指本文所述的结构包括化合物，仅在一个或多个同位素富集原子的存在。例如，化合物具有由氘或氚更换一个氢的本结构，或者更换此公开的范围内的碳13或碳14富集的。

本公开也包括那些“同位素标记的衍生物”，其是那些相同本文中列举的化合物的药学上可接受的形式，不同之处在于一个或多个原子被具有与自然界中通常发现的不同原子质量或质量数的原子所代替。可掺入到所公开化合物中的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，如²H，³H，¹³C，¹⁴C，¹⁵N，¹⁸O，¹⁷O，¹⁸F，和³⁶Cl。某些同位素标记的公开的化合物(例如，那些标有³H和¹⁴C)是可以用于测定化合物和/或底物组织分布。氚(即³H)和碳14(即¹⁴C)同位素可易于制备和检测。此外，用较重的同位素例如氘(即，²H或D)取代可提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗优点(例如，增加在体内的半衰期或降低的剂量要求)。同位素标记的公开的化合物通常可通过对一种非同位素标记的试剂取代同位素标记的试剂来制备。在一些实施方案中，本文提供的是也可含有一个或多个非天然的原子同位素组成这种化合物。如所公开的化合物的所有同位素变体本文所用，无论是否是放射性与否，都在本文披露的范围内。在一些实施方案中，放射性标记的化合物可用于研究新陈代谢以及化合物组织分布以改变代谢路径，或速率或其他的生物学功能。

如本文所使用的术语“立体异构体”是指对映体和非对映体。

如本文所使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘的任意基团。

如本文所使用的术语“烷基”是指碳和氢原子组成的直链或支链烃基，不含不饱和，具有1-10个碳原子，优选1-8个碳原子的直链或支链烃基。“低级烷基”是指1-4个碳原子的烷基(包括1和4个碳原子)。

如本文所使用的术语“环氧基”是指碳和氧原子组成环状烃基，不含不饱和，具有2-7个碳原子，优选2-5个碳原子和一个氧原子的环状基团。

术语“芳基烷基”是指其中烷基氢原子被芳基取代的部分。

术语“烯基”是指具有至少一个双键的2-10个，优选2-4个碳原子的直链或支链烃基。当烯基与氮原子连接时，优选不直接通过带有双键的碳连接此类基团。

术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，包括从直链，支链，饱和环状结构的1至10个碳原子和它们的组合，通过氧连接到母体分子结构。例如：甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，环丙基氧基，环丁基氧基，环己氧基等。“低级烷氧基”是指含有一至六个碳的烷氧基。

术语“炔基”是指碳和氢原子的直链或支链烃链基团，含有至少一个三键，2至10个碳原子(即C2-10炔基)，优选2-4个碳原子的直链或直链烃基。当炔基与氮原子连接时，优选不直接通过带有三键的碳连接此类基团。

术语“亚烷基”是指通过单键连接的1-5个碳原子的二价直链桥(例如，-(CH₂)_x-其中x为1-5)，其可被1-3个低级烷基取代。

术语“亚炔基”是其中具有三键、通过单键连接的2至5个碳原子的直链，且可以取代有1至3个低级烷基。示例性的亚炔基是-C≡C-、-CH₂-C≡C-、-CH(CH₃)C≡C-和-C≡C-CH(C₂H₅)CH₂-。

如本文所采用的术语“环烷基”和“环烯基”分别包括饱和和部分饱和的具有3-12个碳原子，优选3-8个碳原子，且更优选3-6个碳原子的环状烃基。

术语“Ar”或“芳基”是指含有6-14个碳原子的芳族环状基团(例如6元单环、10元二环)。示例性的芳基包括苯基、萘基和联苯基。

术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指完全饱和或部分不饱和的环状基团，例如，3-7元单环、7-12元二环、或10-15元三环环系，其在至少一个环中具有至少一个杂原子，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。含有杂原子的杂环基团的每个环可以具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环基团可以在环或环系的任意杂原子或碳原子处连接。

术语“取代基”是指在本文描述的任意官能团上“取代”的基团，例如，在该基团的任意原子上的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、或杂芳基基团。适合的取代基包括但不限于，卤素、CN、NO₂、OR、SR、S(O)₂OR、NRR’、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、1，2-亚甲基二氧基、C(O)OR、C(O)NRR’、OC(O)NRR’、NRC(O)NRR’、C(NR)NRR’、NRC(NR)NRR”、S(O)₂NRR’、R”、C(O)R”、NRC(O)R”、S(O)R”、S(O)₂R”、R’、氧代、C(O)R’、C(O)(CH₂)_nOH，(CH₂)_nOR，(CH₂)_nC(O)NRR’，NRS(O)₂R’其中n独立地为0-6，包括0和6。每个R独立地为氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基。每个R’独立地为氢、烯基、炔基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C4烷基或被C3-C5环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C-C4烷基。每个R”独立地为C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C4烷基或被C3-C6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1-C4烷基。每个R、R’和R”中的每个C3-C5环烷基，芳基、杂环基、杂芳基和C1-C4烷基可以任选地被卤素、CN、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、NH₂、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基或1，2-亚甲基二氧基取代。

术语“氧代”是指氧原子，当连接到碳时其形成羧基，当连接到氮时其形成N-氧化物，且当连接到硫时其形成亚砜或砜。

术语“酰基”是指烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环基羰基或杂芳基羰基取代基，其任意一个可进一步被取代基取代。

术语“CDCl₃”是指氘代氯仿。

术语“DMSO-d6”是指氘代二甲基亚砜

术语“LC-MS：(ESI)”是指电喷雾电离液相色谱质谱

如本文中所使用的术语蛋白“改变”被定义为，相对于正常生理状态发生变化。示例性的改变包括突变、缺失、与其他蛋白融合、过表达或低表达。

在本文变量的任何定义中对化学基团的列举的描述包括将该变量定义为任意单个基团或列举的基团的组合。对于本文变量的实施方式的描述包括该实施方式作为任何单个实施方式或与任何其他实施方式或其部分组合。对本文实施方式的描述包括该实施方式作为任何单个实施方式或与任何其他实施方式或其部分组合。

本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、单独的非对映体和非对映体混合物出现。这些化合物的所有此类异构体形式均明确地包括在本发明中。本发明的化合物还可以表现为多种互变异构形式，在此情况下，本发明明确地包括本文所述的化合物的所有互变异构形式。此类化合物的所有此类异构体形式包括在本发明中。本文所述的化合物的所有结晶形式明确地包括在本发明中。

本发明的化合物：

一方面，本发明提供式(I)的化合物：

或其盐；或其前药或其前药的盐；或其水合物、溶剂合物或多晶型物；其中：

R₁为独立的选自烷基，低级烷基，环烷基，C1-C2全氟烷基，杂环基，C1-C2全氟烷氧基，环氧基或氘代烷基；

R₂为独立的选自烷基，低级烷基，环烷基，C1-C2全氟烷基，或氘代烷基；

R₃为独立的选自卤素，烷基，低级烷基，烷氧基或炔基；

R₄为独立的选自氢原子，或卤素；

在另一实施方式中，本发明提供式(II)的化合物：

或其盐；或其前药或其前药的盐；或其水合物、溶剂合物或多晶型物；其中：

R₁为独立的选自烷基，低级烷基，环烷基，C1-C2全氟烷基，杂环基，C1-C2全氟烷氧基，环氧基或氘代烷基；

R₂为独立的选自烷基，低级烷基，环烷基，C1-C2全氟烷基，或氘代烷基；

R₃为独立的选自卤素，烷基，低级烷基，烷氧基或炔基；

R₄为独立的选自氢原子，或卤素；

在另一实施方式中，本发明提供式(III)的化合物：

或其盐；或其前药或其前药的盐；或其水合物、溶剂合物或多晶型物；其中：

R₁为独立的选自烷基，低级烷基，环烷基，C1-C2全氟烷基，杂环基，C1-C2全氟烷氧基，环氧基或氘代烷基；

R₂为独立的选自烷基，低级烷基，环烷基，C1-C2全氟烷基，或氘代烷基；

R₃为独立的选自卤素，烷基，低级烷基，烷氧基或炔基；

R₄为独立的选自氢原子，或卤素；

本发明的代表性化合物如下化合物1-30。在这些实例中，在手性碳原子处的立体化学独立地为R/S，R或S，除非具体指出。本文中描述的结构，包括如下化合物1-30的结构，可以包含某些NH、NH₂(氨基)和OH(羟基)基团，其中相应的氢原子并未明确地显示出；然而，它们将被视情况读作NH、NH₂或OH。在某些结构中，画出杆键，意味着表示甲基。

本发明的代表性化合物名称在以下列出：

(R/S)-氮-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺

(R/S)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-N-(3-乙炔基-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺

(R/S)-氮-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺

(R/S)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-氮-(3-乙炔基-2-氟苯基)-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺

(R/S)-6-[(3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-氮-(3-乙炔基-2，4-二氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺

(R/S)-6-[(3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-氮-(3-乙炔基-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺

(R/S)-氮-(3-氯-2，4-二氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺

(R/S)-氮-(3-氯-2，4-二氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺

(R/S)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-氮-(3-乙炔基-2，4-二氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺

(R/S)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-氮-(3-乙炔基-2，4-二氟苯基)-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺

(R)-氮-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺

(R)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-氮-(3-乙炔基-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺

(R)-氮-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺

(R)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-氮-(3-乙炔基-2-氟苯基)-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺

(R)-6-[(3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-氮-(3-乙炔基-2，4-二氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺

(R)-6-[(3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-氮-(3-乙炔基-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺

(R)-氮-(3-氯-2，4-二氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺

(R)-氮-(3-氯-2，4-二氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺

(R)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-氮-(3-乙炔基-2，4-二氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺

(R)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-氮-(3-乙炔基-2，4-二氟苯基)-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺

(S)-氮-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺

(S)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-氮-(3-乙炔基-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺

(S)-氮-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺

(S)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-氮-(3-乙炔基-2-氟苯基)-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺

(S)-6-{[3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基]氧基}-氮-(3-乙炔基-2，4-二氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺

(S)-6-[(3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-氮-(3-乙炔基-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺

(S)-氮-(3-氯-2，4-二氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺

(S)-氮-(3-氯-2，4-二氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺

(S)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-氮-(3-乙炔基-2，4-二氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺

(S)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-氮-(3-乙炔基-2，4-二氟苯基)-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺

本文通式化合物的合成可以容易地由普通合成化学技术人员来实现。例如，本文中公开的相关方法和中间体。本文提及的每一篇专利、专利申请和出版物，不管其在传统的杂志中或仅可通过互联网获得，均整体地引入本文以供参考。

合成本文通式化合物的其他方式可以容易地从本文引用的参考文献进行改动。这些程序的变化形式和其优化在普通技术人员的能力范围内。

上面显示的具体方式和化合物不意在限制。本文方案中的化学结构描绘了一些变量，在此用在本文通式化合物中相应位置的化学基团定义(部分、原子等)来对它们进行相应地走义，不管是否由相同的变量名称来识别(例如，R1，R2，R，R’，R”，X等)。化合物结构中的化学基团用于合成另一种化合物结构的适合性在本领域普通技术人员的能力范围内。合成本文通式化合物和它们的合成前体的其他方法，包括在本文方案中没有明确显示的途径内的那些，在本领域普通技术人员的化学手段的范围内。如果需要使竞争性副产物降至最低，优化反应条件的方法是本领域中己知的。本文所述的方法还可以另外地包括本文具体描述的步骤之前或之后的步骤，以加入或去除合适的保护基，从而最终能够合成本文的化合物。另外，各个合成步骤可以以可变的次序或顺序进行以得到所需化合物。可用于合成可应用化合物的合成化学转化和保护基方法学(保护和脱保护)在本领域中是已知的，并且包括，例如，在R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)以及它们随后的版本中所述的那些。

本文描述的方法预期将一种通式化合物转变为另一种通式化合物。转变过程是指一种或多种化学转化作用，其可以原位进行，或分离中间化合物来进行。转化作用可以包括使用本领域中己知的技术和方案将起始化合物或中间体与另外的试剂反应，所述技术和方案包括本文引用的参考文献中的那些。中间体可以纯化(例如，过滤、蒸馏、升华、结晶、研磨、固相萃取和色谱法)或不经纯化而使用。

本发明预想的取代基和变量的组合，仅是导致稳定化合物形成的那些。

本发明还提供组合物，其包括有效量的本文任何通式的化合物，或如果适用，所述化合物的药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或前药；以及可接受的载体。优选地，本发明的组合物为药用用途而配制(“药物组合物”)，其中所述载体是药学可接受的载体。考虑到与制剂其他成分相容，并且在药学可接受的载体的情况下，所述载体必须是“可接受的”，在典型用于药物中的量下不损害其接受者。

“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂，分散介质，包衣，抗菌剂和抗真菌剂，等渗和吸收延迟剂以及类似物。药学上可接受的载体或赋形剂不破坏所公开的化合物的药理活性，当以足以递送的化合物的治疗量的剂量施用是无毒的。用于药学活性物质使用此类介质和试剂在本领域中是众所周知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，如本文所公开其在治疗组合物的使用是预期的。药学上可接受的载体的实例和赋形剂包括但不限于：糖，例如，乳糖，蔗糖和葡萄糖；淀粉，例如，马铃薯淀粉和玉米淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，醋酸纤维素和乙基纤维素；明胶；黄蓍胶粉末；滑石；麦芽；可可脂和栓剂蜡；油，例如，花生油，红花油，棉籽油，橄榄油，芝麻油，玉米油和大豆油；二醇，例如聚乙二醇和丙二醇；酯，例如，油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如，氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；林格氏溶液；等渗盐水；乙醇；磷酸盐缓冲液；无毒相容的润滑剂，例如，月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；涂层剂；释放剂；甜味剂，调味剂和芳香剂；抗氧化剂；防腐剂；离子交换；氧化铝；卵磷脂；硬脂酸铝；自乳化药物递送系统(SEDDS)如维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯；用于药物剂型的表面活性剂，例如Tweens或其它类似的聚合物递送基质的；血清蛋白，例如，人血清白蛋白；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水，盐或电解质，例如，硫酸鱼精蛋白，磷酸氢钾，磷酸氢二钠，氯化钠和锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚丙烯酸酯；蜡；和聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物。环糊精，例如，alpha，beta和gamma-环糊精，或化学修饰的衍生物，例如，羟基烷基环糊精，包括2-和3-羟基丙基环糊精或其他用于提高本文所述的化合物的递送的增溶的衍生物。

本发明的药物组合物可以是以固体或液体形式用于给药，包括：口服给药，例如，灌服剂(含水的或非水的溶液或悬浮液)，片剂(例如，那些针对口腔，舌下和全身吸收)，硬或软胶囊，丸剂，糖浆，粉末，颗粒，糊剂施用于舌，十二指肠内途径；肠胃外给药，包括静脉内，动脉内，皮下，肌内，眼内，肺，血管内，腹膜内或输液，例如，无菌溶液或悬浮液，或持续释放制剂；局部使用，例如作为乳膏，软膏，凝胶剂，水性或油性溶液或悬浮液，或适用于皮肤的控释贴剂或喷雾；阴道内或直肠内，例如作为阴道栓剂，乳膏，支架或泡沫；舌下含服；通过导管或支架本地传送；鞘内，或鼻，通过吹入使用(例如作为微细粉末)或通过吸入使用(例如作为微细粉末或液体气雾剂)。

在药物组合物中合适的水性和非水性载体的实例包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙二醇，等等)，及其合适的混合物，植物油，如橄榄油，和可注射的有机酯，如油酸乙酯。通过使用包衣材料，例如，卵磷脂，通过维持所需的颗粒大小的分散体，和通过使用表面活性剂保持适当的流动性。这些组合物还可以含有佐剂，如防腐剂，润湿剂，乳化剂，分散剂，润滑剂，和/或抗氧化剂。本文所述的化合物预防微生物的作用可以通过包含不同的抗菌剂和抗真菌剂来确保，例如，对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚山梨酸和类似物。它也可以是包括等渗剂，如糖，氯化钠等的组合物中。此外，可注射药物形式的延长吸收可通过包含延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶。

制备这些制剂或组合物的方法包括本文所述的化合物和/或与化学治疗载体和任选的一种或多种辅助成分的关联的步骤。一般而言，制剂是通过均匀地和在此公开的化合物与液体载体，或细碎固体载体或两者紧密地结合，然后如有必要，使产品成形。制备这样的药物组合物在本领域是公知的。参见，例如，Anderson，Philip O.；Knoben，James E.；Troutman，William G，eds.，Handbook of Clinical Drug Data，Tenth Edition，McGraw-Hill，2002；Pratt and Taylor，eds.，Principles of Drug Action，Third Edition，Churchill Livingston，New York，1990；Katzung，ed.，Basic and ClinicalPharmacology，Ninth Edition，McGraw Hill，2003；Goodman and Gilman，eds.，ThePharmacological Basis of Therapeutics，Tenth Edition，McGraw Hill，2001；Rem的g的n’s Pharmaceutical Sciences，20th Edition，Lippincott Williams&Wilkins.，2000；Martindale，The Extra Pharmacopoeia，Thirty-Second Edition(The PharmaceuticalPress，London，1999)；这些参考文献均整体地引入本文以供参考。除非任何常规赋形剂介质与本文提供的化合物不相容，例如通过与药学上可接受的组合物的任何其他组分相互作用产生任何不希望的生物学效应或以有害的作用，赋形剂的使用也涵盖在本公开的范围之内。

在一些实施方案中，药物组合物提供一个或多个所公开的化合物的浓度可以是小于约100％，约90％，约80％，约70％，约60％，约50％，约40％，约30％，约20％，约19％，约18％，约为17％，约16％，约15％，约14％，约13％，约12％，约11％，约10％，约9％，约8％，约7％，约6％，约5％，约4％，约3％，约2％，约1％，约0.5％，约0.4％，约0.3％，约0.2％，约0.1％，约0.09％，约0.08％，约0.07％，约0.06％，约0.05％，约0.04％，约0.03％，约0.02％，约0.01％，约0.009％，约0.008％，约0.007％，约0.006％，约0.005％，约0.004％，约0.003％，约0.002％，约0.001％，约0.0009％，约0.0008％，约0.0007％，约0.0006％，约0.0005％，约0.0004％0.0003％0.0002％或约0.0001％重量/重量比，重量/体积比，或体积/体积比。

在一些实施方案中，一种或多种如本文所公开的化合物的浓度可大于约90％以上，约80％，约70％，约60％，约50％，约40％，约30％，约20％，约19.75％，约19.50％，约19.25％约19％，约18.75％，约18.50％，约18.25％，约18％，约17.75％，约17.50％，约17.25％，约17％，约16.75％，约16.50％，约16.25％，约16％，约15.75％，约15.50％，约15.25％，约15％，约14.75％，约14.50％，约14.25％，约14％，约13.75％，约13.50％，约13.25％，约13％，约12.75％，约12.50％，约12.25％，约12％，约11.75％，约11.50％，约11.25％，约11％，约10.75％，约10.50％，约10.25％，约10％，约9.75％，约9.50％，约9.25％，约9％，约8.75％，约8.50％，约8.25％，约8％，约7.75％，约7.50％，约7.25％，约7％，约6.75％，约6.50％，约6.25％，约6％，约5.75％，约5.50％，约5.25％，约5％，约4.75％，约4.50％，约4.25％，约4％，约3.75％，约3.50％，约3.25％，约3％，约2.75％，约2.50％，约2.25％，约2％，约1.75％，约1.50％，约1.25％，约1％，约0.5％，约0.4％，约0.3％，约0.2％，约0.1％，约0.09％，约0.08％，约0.07％，约0.06％，约0.05％，约0.04％，约0.03％，约0.02％，约0.01％，约0.009％，约0.008％，约0.007％，约0.006％，约0.005％，约0.004％，约0.003％，约0.002％，约0.001％，约0.0009％，约0.0008％，约0.0007％，约0.0006％，约0.0005％，约0.0004％，约0.0003％，约0.0002％，或约0.0001％重量/重量比，重量/体积比，或体积/体积比。在一些实施方案中，本文所公开一种或多种化合物的浓度，可以在范围从约0.0001％至约50％，约0.001％至约40％，约0.01％至约30％，约0.02％至约29％，约0.03％至约28％，约0.04％至约27％，约0.05％至约26％，约0.06％至约25％，约0.07％至约24％，约0.08％至约23％，约0.09％至约22％，约0.1％至约21％，约0.2％至约20％，约0.3％至约19％，约0.4％至约18％，约0.5％至约17％，约0.6％至约16％，约0.7％至约15％，约0.8％至约14％，约0.9％至约12％，约1％至约10％重量/重量比，重量/体积比或体积/体积比。在一些实施方案中，如本文所公开的一种或多种化合物的浓度可以在范围从约0.001％至约10％，约0.01％至约5％，约0.02％至约4.5％，约0.03％至约4％，约0.04％至约3.5％，约0.05％至约3％，约0.06％至约2.5％，约0.07％至约2％，约0.08％至约1.5％，约0.09％至约1％，约0.1％至约0.9％重量/重量比，重量/体积比或体积/体积比。

在一些实施方案中，如本文中所公开的一种或多种化合物的量可以是等于或小于约10g，约9.5克，约9.0克，约8.5克，约8.0克，约7.5克，约7.0克，约6.5克，约6.0克，约5.5克，5.0克，约4.5克，约4.0克，3.5克，约3.0克，约2.5克，约2.0克，约1.5克，约1.0克，约0.95克，约0.9克，约0.85克，约0.8克，约0.75克，约0.7克，约0.65克，约0.6克，约0.55克，约0.5g，约0.45克，约0.4克，约0.35克，约0.3克，约0.25克，约0.2克，约0.15克，约0.1克，约0.09克，约0.08克，约0.07克，约0.06克，约0.05g，约0.04克，约0.03克，约0.02克，约0.01克，0.009克，约0.008克，约0.007克，大约0.006克，约0.005克，约0.004克，约0.003克，约0.002g，约0.001克，约0.0009克，0.0008g，约0.0007克，约0.0006克，大约0.0005克，约0.0004克，0.0003克，0.0002克，或约0.0001克。在一些实施方案中，本文所公开的一种或多种化合物的量可超过约0.0001克，约0.0002克，0.0003克，约0.0004克，约0.0005g，约0.0006克，约0.0007克，约0.0008g，约0.0009克，约0.001克，0.0015克，约0.002克，0.0025克，约0.003克，约0.0035克。约0.004克，约0.0045克，约0.005克，约0.0055克，约0.006克，约0.0065克，约0.007克，约0.0075克，约0.008克，约0.0085克，0.009g，约0.0095克，约0.01克，约0.015克，约0.02克，约0.025克，约0.03克，约0.035克，约0.04克，约0.045克，约0.05克，约0.055克，约0.06克，约0.065克，约0.07克，约0.075克，约0.08克，约0.085克，约0.09克，约0.095克，约0.1g，约0.15克，约0.2克，约0.25克，约0.3克，约0.35克，约0.4克，约0.45克，约0.5g，约0.55克，约0.6克，约0.6克，约0.7克，约0.75克，约0.8克，约0.85克，约0.9克，约0.95克，约1克，约1.5克，约2克，约2.5，约3克，约3.5，约4克，约4.5克，约5克，约5.5克，约6克，约6.5克，约7克，约7.5克，约8克，约8.5克，约9克，约9.5克，或约10g。

在一些实施方案中，本文所公开的一种或多种化合物的量的范围可在约0.0001克至约10克，约0.0005克至约9克，约0.001克至约0.5克，约0.001克至约2克，约0.001克至约8克，约0.005克至约2克，约0.005克至约7克，约0.01克至约6克，约0.05克至约5克，约0.1克至约4克，约0.5克至约4克，或约1克至约3克。

在某些优选的实施方案中，含有如本文所公开的化合物口服给药，和适于口服给药的药物赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供口服给药的药物组合物：(1)任选的有效量的公开的化合物；(2)有效量的一种或多种第二试剂；和(3)适于口服给药的一种或多种药用赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物进一步包含：(4)有效量的第三试剂。

在一些实施方案中，药物组合物可以是适合于口服的液体药物组合物。适于口服给药的药物组合物可以作为离散的剂型，例如每个含有粉末或颗粒的预定量活性成分的胶囊，扁囊剂，或片剂，或液体，溶液气溶胶喷雾剂或悬浮液在水性或非水性液体中，油在水中的乳液或水在油中液体乳剂。这样的剂型可通过任何药学方法制备，但是所有的方法包括通过将活性成分与液体载体、脂质体或细分散的固体载体或两者进行均匀地和紧密地缔合来制备组合物的步骤。在一般情况下，药物组合物是通过将活性成分均匀地和紧密地与液体载体或细碎的固体载体或两者混合，如有必要，使产物成形为所需的形式。例如，片剂可以是将任选一种或多种成分压制或模制。压片可以是通过将自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分，任选地与赋形剂，例如，但不限于，粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂混合，在合适的机器中压制。模制片剂可通过在合适的机器中将惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模制来制备。片剂可任选地未包衣，被包衣或刻痕，并可被配制以提供其中活性成分的缓慢或受控释放，从而提供较长时期的持续作用，可以使用的延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂还可以为硬明胶胶囊，其中活性成分可以与惰性固体稀释剂混合，例如，碳酸钙，磷酸钙或高岭土，或者作为软明胶胶囊，其中活性成分可以与水或油介质，例如，花生油，液体石蜡或橄榄油混合。

活性组分可以与药用载体通过常规药物混合技术来紧密相结合。所述载体可以采取多种形式，这取决于所需的制剂给药的形式。在制备药物组合物用于口服剂型时，任何常用的药物介质都可用作载体，例如，水，二醇，油，乙醇，调味剂，防腐剂，着色剂，和口服液体制剂(例如，悬浮液，溶液，和酏剂)或气雾剂，或载体，例如，淀粉，糖，微晶纤维素，稀释剂，成粒剂，润滑剂，粘合剂，和崩解剂可在口服固体制剂的情况下使用，在一些实施例里不使用乳糖。在一些实施方案中，化合物可以与乳糖，蔗糖，淀粉粉末，链烷酸的纤维素酯，纤维素烷基酯，滑石，硬脂酸，硬脂酸镁，氧化镁，磷酸钙，磷酸钠，硫酸钙，硫酸钠，明胶，阿拉伯胶，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇用于进一步的制剂。例如，固体口服制剂的制备，合适的载体还包括粉末，胶囊和片剂。在一些实施方案中，片剂可以通过标准水性或非水性技术进行包衣。

适用于药物组合物和剂型的包衣，包括，但不限于，玉米淀粉，马铃薯淀粉，或其它淀粉，明胶，天然粘合剂和合成树胶如阿拉伯胶，藻酸钠，海藻酸，其它藻酸盐，粉末状黄蓍胶，瓜尔胶，纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素，醋酸纤维素，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠)，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，预胶化淀粉，羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素，以及它们的混合物。

本文中公开了用于在药物组合物和剂型的合适的填料的实例包括，但不限于，滑石，碳酸钙(例如，颗粒或粉末)，微晶纤维素，粉末纤维素，葡萄糖结合剂，高岭土，甘露醇，硅酸，山梨醇，淀粉，预胶化淀粉，以及它们的混合物。

崩解剂可以在药物组合物中使用如本文所提供，以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。太多的崩解剂可以导致片剂在瓶中崩解。太少可能不足以崩解发生，并因此可以改变剂型的活性成分的释放速率和程度。因此，崩解剂应该足够量，既不太少也不太多而有害地改变活性成分的释放。崩解剂的量取决于配方和给药方式，并且可以是易于由本领域中的普通技术人员实现。约0.5至约15重量％的崩解剂，或约1至约5重量％的崩解剂，可以在药物组合物中使用。可用于形成药物组合物和剂型的崩解剂，包括但不限于，琼脂，海藻酸，碳酸钙，微晶纤维素，交联羧甲基钠，交聚维酮，波拉克林钾，淀粉羟乙酸钠，马铃薯或木薯淀粉，其它淀粉，预明胶淀粉，粘土，其它藻胶，其它纤维素，树胶或其混合物。

润滑剂可以用于形成药物组合物和剂型的，包括，但不限于，硬脂酸钙，硬脂酸镁，矿物油，轻质矿物油，甘油，山梨醇，甘露醇，聚乙二醇，其它二醇，硬脂酸，月桂基硫酸钠，滑石，氢化植物油(例如，花生油，棉籽油，葵花籽油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油)，硬脂酸锌，油酸乙酯，月桂酸乙酯，琼脂或它们的混合物。润滑剂还包括，例如，硅胶，凝固气溶胶，或其混合物。润滑剂可任选地以小于约1重量％的药物组合物的量加入。

当水性悬浮液和/或酏剂用于口服给药时，活性成分可以与各种甜味剂或调味剂，着色剂或染料，和例如，乳化剂和/或悬浮剂，稀释剂结合在一起，例如，水，乙醇，丙二醇，甘油和它们的各种组合。

可以用于形成药物组合物和剂型的表面活性剂包括，但不限于亲水性表面活性剂，亲脂性表面活性剂，以及它们的混合物。合适的亲水表面活性剂通常可以具有至少约10的HLB值，而合适的亲脂性表面活性剂可以一般具有小于约10的HLB值。用来表征的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水亲油平衡值HLB(“HLB”值)。较低的HLB值的表面活性剂是更亲脂或疏水的，且在油中有较大的溶解度，而具有较高HLB值的活性剂是更亲水性的，并且在水溶液中具有更大的溶解度。亲水性表面活性剂一般被认为是具有HLB值大于约10的那些化合物，然而，阴离子，阳离子或两性离子化合物，HLB尺度通常不适用。类似地，亲脂性(即，疏水性)表面活性剂是具有HLB值等于或小于约10。然而，表面活性剂的HLB值仅仅是一般用于工业，药物和化妆品乳剂的粗略指导。

亲水性表面活性剂可以是离子或非离子的。合适的离子表面活性剂包括，但不限于，烷基铵盐；夫西地酸盐；氨基酸，寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸，寡肽和多肽的甘油酯的衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸盐；单-和二乙酰化的单和二甘油酯的酒石酸酯；琥珀酰化单和二甘油酯；单-和二-甘油酯的柠檬酸酯；和它们的混合物。离子型表面活性剂包括，但不限于，例如，卵磷脂，溶血卵磷脂，磷脂，溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸盐；单-和单-和二-甘油酯的二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化单和二甘油酯；单-和二-甘油酯的柠檬酸酯；和它们的混合物。亲水非离子表面活性剂包括，但不限于，烷基糖苷；烷基麦芽糖；烷基硫代糖苷；月桂酰聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚，例如，聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，例如，聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基苯酚脂肪酸酯，例如，聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脱水山梨醇脂肪酸酯，例如，聚乙二醇山梨糖醇脂肪酸酯；与甘油酯，植物油，氢化植物油，脂肪酸和甾醇中的至少一种多元醇的亲水性酯交换产物；聚氧乙烯甾醇，其衍生物，及其类似物；聚氧乙烯化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；和它们的混合物；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯和至少一个甘油三酯，植物油和氢化植物油的多元醇的亲水性酯交换产物。该多元醇可以是甘油，乙二醇，聚乙二醇，山梨醇，丙二醇，季戊四醇或糖类。其它亲水性非离子表面活性剂包括，但不限于，PEG-10月桂酸酯，PEG-12月桂酸酯，PEG-20月桂酸酯，PEG-32月桂酸酯，PEG-32二月桂酸酯，PEG-12油酸酯，PEG-15油酸酯。PEG-20油酸酯，PEG-20二油酸酯，PEG-32油酸酯，PEG-200油酸酯，PEG-400油酸酯，PEG-15硬脂酸酯，PEG-32二硬脂酸酯，PEG-40硬脂酸酯，PEG-100硬脂酸酯，PEG-20二月桂酸酯，PEG-25甘油三油酸酯，PEG-32二油酸酯，PEG-20甘油基月桂酸酯，PEG-30甘油基月桂酸酯，PEG-20 glyce叩我硬脂酸酯，PEG-20油酸甘油酯，PEG-30油酸甘油酯，PEG-30 glyce叩我月桂酸酯，PEG-40甘油基月桂酸酯，PEG-40棕榈仁油，PEG-50氢化蓖麻油，PEG-40蓖麻油，PEG-35蓖麻油，PEG-60蓖麻油，PEG-40氢化蓖麻油，PEG-60氢化蓖麻油，PEG-60玉米油，PEG-6癸/辛酸甘油酯，PEG-8癸酸酯/帽叩晚甘油酯，polyglyce叩1-10月桂酸酯，PEG-30胆固醇，PEG-25植物固醇，PEG-30大豆甾醇，PEG-20三油酸酯，PEG-40山梨糖醇油酸酯，PEG-80脱水山梨醇月桂酸酯，聚山梨酸酯20，聚山梨醇酯80，POE-9十二烷基醚，POE-23月桂醚，POE-10油基醚，POE-20油基醚，POE-20硬脂醚，PEG-100生育酚琥珀酸酯，PEG-24胆固醇，Tween 40，Tween 60，蔗糖单硬脂酸酯，蔗糖单月桂酸酯，蔗糖单棕榈酸酯，PEG 10-100壬基酚系列，PEG 15-100辛基酚系列和泊洛沙姆。合适的亲脂表面活性剂包括，但不限于，例如，脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；固醇和固醇衍生物；聚氧乙烯化甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单和二甘油酯的乳酸衍生物。

药物组合物可包括增溶剂以确保化合物的良好增溶和/或溶解，并尽量减少化合物的沉淀。这可以是用于非口服使用，例如，用于注射的药物组合物的药物组合物尤其重要。增溶剂也可以加入，以增加亲水性药物和/或其它组分，如表面活性剂的溶解度，或维持的药物组合物作为稳定或均一的溶液或分散体。合适的增溶剂的实例包括，但不限于，例如，醇和多元醇，例如，乙醇，异丙醇，丁醇，苄醇，乙二醇，丙二醇，丁二醇及其异构体，甘油，季戊四醇，山梨醇，甘露糖醇，二甲基异山梨醇，聚乙二醇，聚丙二醇，聚乙烯醇，和其它纤维素衍生物，环糊精和环糊精衍生物；聚乙二醇的醚，具有分子量约200至约6000，例如四氢糠醇PEG醚(四氢呋喃聚乙二醇醚)或甲氧基PEG；酰胺和其它含氮化合物，例如2-吡咯烷酮，2-哌啶酮，ε-己内酰胺，N-烷基吡咯烷酮，N-羟烷基吡咯烷酮，N-烷基哌啶，N-烷基己内酰胺，二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯，例如，丙酸乙酯，柠檬酸三丁酯，乙酰柠檬酸三乙酯，柠檬酸乙酰基三丁酯，柠檬酸三乙酯，油酸乙酯，辛酸乙酯，丁酸乙酯，甘油三乙酸酯，丙二醇单乙酸酯，丙二醇二乙酸酯，ε-己内酯和它们的异构体，delta-戊内酯及其异构体，丁内酯及其异构体；和已知的其他增溶剂，如二甲基乙酰胺，二甲基异山梨醇，N-甲基吡咯烷酮，二乙二醇单乙醚和水。也可以使用增溶剂的混合物。

给定的增溶剂的量可以被限制在一个生物可接受量，其可以通过本领域技术人员容易地确定。增溶剂可以是在约10％，约25％，约50％，约100％的重量比，或至多按重量计约200％，基于药物的总重量，以及其他辅料。如果需要的话，少量增溶剂也可使用，例如约5％，2％，1％或甚至更少。典型地，增溶剂可以存在于约1％至约100％，通常为约5％至约25％(重量)。

所述的药物组合物还可以包括一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。这样的添加剂和赋形剂包括，但不限于，例如，防粘剂，抗发泡剂，缓冲剂，聚合物，抗氧化剂，防腐剂，螯合剂，调味剂，着色剂，精油，香料，遮光剂，悬浮剂，粘合剂，填充剂，增塑剂，润滑剂，以及它们的混合物。防腐剂可包括，但不限于，例如，抗氧化剂，螯合剂，抗微生物防腐剂，抗真菌防腐剂，醇防腐剂，酸性防腐剂和其它防腐剂。抗氧化剂包括，但不限于，α-生育酚，抗坏血酸，丁基化羟基苯甲醚，丁基羟基甲苯，单硫代甘油，焦亚硫酸钾，丙酸，棓酸丙酯，抗坏血酸钠，亚硫酸氢钠，和亚硫酸钠。螯合剂包括，但不限于，例如，乙二胺四乙酸(EDTA)，柠檬酸一水合物，乙二胺四乙酸二钠，二钾乙二胺四乙酸盐，依地酸，富马酸，苹果酸，磷酸，依地酸钠，酒石酸，和柠檬酸三乙二胺四乙。抗微生物防腐剂包括，但不限于，例如，苯扎氯铵，苄索氯铵，苯甲醇，溴硝丙二醇，西曲溴铵，氯化十六烷基吡啶，氯二甲酚，甲酚，乙醇，甘油，海克替啶，咪唑烷脲，苯酚，苯氧基乙醇，苯乙醇，硝酸苯汞，和丙二醇。抗真菌剂，包括，但不限于，例如，对羟基苯甲酸丁酯，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯甲酸，羟基苯甲酸，苯甲酸钾，山梨酸钾，苯甲酸钠，丙酸钠和山梨酸。防腐剂包括，但不限于，例如，乙醇，聚乙二醇，苯酚，酚化合物，双酚，氯丁醇，羟基苯甲酸酯，和苯乙醇。酸性防腐剂包括，但不限于，例如，维生素A，维生素C，维生素E，β-胡萝卜素，柠檬酸，乙酸，脱氢乙酸，抗坏血酸，山梨酸和植酸。其它防腐剂包括，但不限于，例如，生育酚醋酸酯，西曲溴铵，丁基化羟基苯甲醚(BHA)，丁基羟基甲苯(BHT)，乙二胺，月桂基硫酸钠(SLS)，月桂基醚硫酸钠(SLES)，硫酸氢钠盐，焦亚硫酸钠，亚硫酸钾，焦亚硫酸钾，对羟基苯甲酸甲酯。在某些实施方案中，防腐剂可以是一种抗氧化剂。在其他实施方案中，防腐剂可以是螯合剂。

在一些实施方案中，本文提供的是用于胃肠外给药含有的药物组合物：(1)一个公开的化合物的有效量；任选的(2)有效量的一种或多种第二试剂；(3)适合于肠胃外施用的一种或多种药物赋形剂和(4)有效量的第三试剂。

其中药物组合物可以通过注射给药的形式包括水性或油性悬浮液，或乳剂，麻油，玉米油，棉子油，或花生油，以及酏剂，甘露醇，右旋糖，或无菌水溶液，以及类似的药物载体。生理盐水水溶液也通常用于注射。乙醇，甘油，丙二醇，液体聚乙二醇，苄醇，等(及其合适的它们的混合物)，环糊精衍生物，氯化钠，黄蓍胶，缓冲剂，和植物油也可以采用。适当的流动性可以通过使用包衣，例如，卵磷脂，或在分散体的情况下通过使用表面活性剂保持所需的颗粒大小来保持。微生物作用的预防可通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯类，氯丁醇，苯酚，山梨酸酸，硫柳汞等。药物组合物还可通过合适的载体来注射，包括盐水，葡萄糖或水，或用环糊精，共溶剂(例如，丙二醇)或胶束增溶(例如，Tween 80)。

无菌注射溶液可以通过所需量的本文所公开的化合物与各种上述其它成分的合适溶剂，过滤灭菌来制备。通常，分散体通过将各种灭菌的活性成分掺入到含有基础分散介质的无菌载体和来自上文列举的那些适当的其它组分来制备。在用无菌粉末来制备无菌注射液，制备的某些方法是用真空干燥和冷冻干燥技术产生活性成分和任何另外的上述无菌过滤的成分。无菌可注射制剂还可以通过在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂的悬浮液，例如，1，3-丁二醇中的溶液或无菌注射溶液来制备。在可以使用的可接受的载体和溶剂包括，但不限于，例如，水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌，不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质，包括，但不限于，例如，合成的单或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如，油酸也可用于注射剂的制备中使用。可注射制剂在使用前可以通过，例如，细菌保持过滤器过滤，或加入可以溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质的掺入无菌固体组合物的灭菌剂进行灭菌。注射组合物可以在约0.1至约5％重量比的本文公开的化合物。

在一些实施方案中，本文提供的是含有如本文所公开，适于局部给药的含有一种或多种药物赋形剂的(例如，经皮)的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，本文提供的是用于局部给药的含有药物的组合物：(1)一个公开的化合物的有效量；任选的(2)有效量的一种或多种第二试剂；(3)适合于局部给药的一种或多种药物赋形剂和(4)有效量的第三药剂。

本文提供的药物组合物可以配制成适合于本地或局部施用的固体，半固体或液体形式，例如凝胶剂，水溶性凝胶剂，搽剂，霜剂，洗剂，混悬剂，泡沫剂，粉剂，膏剂制剂剂，软膏剂，溶液，油，糊剂，栓剂，喷雾剂，乳剂，盐水溶液，二甲基亚砜(DMSO)为基础的溶液。在一般情况下，具有较高密度的载体能够提供具有长期暴露于活性成分的区域。相反，溶液制剂可以提供所述活性成分所选择的区域的更直接的接触。例如，软膏制剂可以有石蜡或水混溶性。可替代地，活性成分可以与油在水中的乳膏基质一起配制成乳膏。乳膏基质的水相可包括例如至少约30％重量比的多元醇，例如，丙二醇，丁烷-1，3-二醇，甘露醇，山梨醇，甘油，聚乙二醇和它们的混合物。所述的药物组合物还可包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂，它们可以增加渗透，或协助递送化合物穿过皮肤的角质层渗透屏障。这样的载体和赋形剂的实例包括，但不限于，例如，润湿剂(例如，尿素)，二醇(例如，丙二醇)，醇(例如，乙醇)，脂肪酸(例如，油酸)，表面活性剂(例如，肉豆蔻酸异丙酯和鎏钠叩我硫酸钠)，吡咯烷酮，甘油单月桂酸酯，亚砜，萜(例如，薄荷醇)，胺，酰胺，烷烃，烷醇，水，碳酸钙，磷酸钙，各种糖，淀粉，纤维素衍生物，明胶和诸如聚乙二醇的聚合物。

在公开的方法中使用的另一种示例性制剂使用经皮给药(“贴剂”)。这样的透皮贴剂可用于连续或不连续提供控制量的药物组合物。如果活性剂通过皮肤吸收，活性剂的受控和预定流量可以施用给受试者。在微胶囊的情况下，包封剂也可以用作膜。对于透皮贴剂的使用是本领域中公知的。参见，例如，美国专利号5,023,252，4992445和5,001,139。

本发明的药物组合物可以直肠给药的栓剂形式来施用。这些组合物可以通过将本发明的化合物与适合的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体，从而将在直肠中融化而释放出活性组分。这种材料包括，但不限于，例如，聚乙二醇，蜂蜡和可可脂。

本发明的药物组合物可以通过鼻气雾剂或吸入剂来给药。根据药物制剂领域已知的技术来制备这种组合物，并且可以将其制备为盐水的溶液，并可使用苯甲醇或其他适合的防腐剂，提高生物利用度的吸收促进剂，氟碳化合物，和本领域己知的其他增溶剂或分散剂。

特别有利的衍生物和前药是，当将这种化合物施用给哺乳动物时提高本发明的化合物的生物利用度的那些(例如，通过容许口服施用的化合物更容易地被吸收)，或相对于母体物种能增强化合物向母体生物腔室(例如，脑或中枢神经系统)的递送的那些。优选的前药包括其中增强水溶性或穿肠膜主动转运的基团被附加到本文所述的通式结构上的衍生物。参见，例如，Alexander et al.，Journal of Medicinal Chemistry 1988，31，318-322；Bundgaard et al.，Design of Prodrugs，Elsevier：Amsterdam，1985，1-92；Bundgaard et al.，Journal of Medicinal Chemistry 1987，30，451-454；Bundgaard etal.，Textbook of Drug Design and Development，Harwood Academic Publ.：Switzerland，1991，113-191；Digenis et al.Handbook of Experimental Pharmacology，1975，28，86-112。

主体治疗剂的应用可以是局部的，以在目标部位施用。各种技术可以用于在目标部位处提供主体组合物，例如注射，使用导管，凝胶，支架，套针，抛射剂，药物持续释放聚合物或其他提供用于内部通路的设备。

根据另一个实施方式，本发明提供一种可植入的医学设备，其包含有本发明的化合物或包括本发明的化合物的组合物，使得所述化合物是有治疗活性的。

根据另一个实施方式，本发明提供一种注入可植入的药物释放装置的方法，包括将所述药物释放装置与本发明的化合物或组合物接触的步骤。可植入的药物释放装置包括，但不限于，可生物降解的聚合物胶囊或丸剂，不可降解的，可扩散的聚合物胶囊和可生物降解的聚合物薄片。

在另一个实施方式中，本发明的组合物还包括第二治疗剂。第二治疗剂包括任何化合物或治疗剂，它们当单独给药或与本文任何通式化合物一起给药时己知具有或证明有有利性质。可以与这些化合物有用地组合的药物包括其他激酶抑制剂，和/或用于治疗以上讨论的疾病和紊乱的其他化学治疗剂。这样的试剂是本领域中详细描述的。优选地，第二治疗剂是可用于选自癌症的疾病或病症的治疗或预防的试剂。

在另一个实施方式中，本发明提供彼此缔合的本发明的化合物与第二治疗剂的独立剂型。如本文使用的术语“彼此缔合的”是指，所述独立剂型被包装在一起或以另外的方式彼此连接，从而所述独立剂型预期被一同销售或给药(相互间少于24小时之内，连续地或同时地)。

在本发明的药物组合物中，本发明的化合物以有效量存在。如本文使用的术语“有效量”是指当以合适的给药方案施用时，该量足够降低或改善要治疗的紊乱的严重度，持续时间或发展，防止要治疗的紊乱的进展，引起要治疗的紊乱的消退，或增强或改善另一种疗法的预防或治疗效果。

在Freireich et al.，(1966)Cancer Chemother Rep 50：219中描述了剂量对动物和人的相互关系(根据毫克每平方米体表面积)。体表面积可以根据患者的身高和体重大致地确定。参见，例如，Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardley，N.Y.，1970，537。本发明的化合物的有效量可以从约0.001-1mg/kg到约500mg/kg，约0.01mg/kg到约50mg/kg，约0.1mg/kg到约2.5mg/kg。有效的剂量也可以变化，如本领域技术人员所了解的，取决于所治疗的疾病，疾病的严重度，给药途径，患者的年龄，性别和一般健康状况，赋形剂用法，与其他治疗方法共同使用的可能性(例如使用其他试剂)、以及治疗医师的判断。

对于包括第二治疗剂的药物组合物，第二治疗剂的有效量为在仅使用该试剂的单治疗方案中通常利用的剂量的约20％到100％之间。优选地，有效量在正常的单治疗剂量的约70％和100％之间。这些第二治疗剂的正常单治疗剂量是本领域公知的。参见，例如，Wells et al.，Pharmacotherapy Handbook，Appleton and Lange，Stamford，Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000，TarasconPublishing，Loma Linda，Calif.(2000)，这些参考文献均整体地引入本文以供参考。

预期本文提到的某些第二治疗剂将与本发明的化合物有协同地作用。当发生时，它将容许第二治疗剂和/或本发明的化合物的有效剂量少于单治疗中所需的剂量。这具有的优点是：使第二治疗剂或本发明的化合物的毒副作用最小化，改善功效，改善给药或使用的方便性，和/或降低化合物制品或制剂的总体花费。

治疗方法如下：

根据另一个实施方式，本发明提供了治疗患有或易患有疾病或紊乱或其症状(例如，本文描述的那些)的受试者的方法，包括对所述受试者以有效量的本发明的化合物或组合物进行给药的步骤。这些疾病是本领域公知的，也在本文中公开。

治疗方法涉及由蛋白激酶例如EGFR介导的紊乱的治疗。

在另一方面，本发明提供在受试者中治疗疾病的方法，包括向受试者施用包含任何本文通式的化合物的组合物。

在某些实施方式中，疾病由EGFR激酶介导。

在另一实施方式中，疾病是癌症或增殖疾病。

在另一实施方式中，作为针对EGFR Exon 21 L858R突变体和Exon19缺失激活突变体的抑制剂，式(I)的化合物，和药学上可接受的盐，预计是在由EGFR突变体的活性单独或部分介导的，例如癌症疾病或医学病症的治疗是有用的。这可能使用式(I)的化合物治疗的癌症类型，或药学上可接受的盐，包括但不限于，卵巢癌，子宫颈癌，结肠直肠癌，乳腺癌，胰腺癌，神经胶质瘤，胶质母细胞瘤，黑素瘤，前列腺癌，白血病，淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，胃癌，肺癌，肝癌，骨癌，胃肠道间质瘤(GIST)，甲状腺癌，胆管癌，子宫内膜癌，肾癌，间变性大细胞淋巴瘤，急性骨髓性白血病(AML)，多发性骨髓瘤，黑素瘤，间皮瘤，脑癌，膜腺癌，皮肤癌或头颈部鳞状细胞癌。

在另一实施方式中，疾病是对格非替尼，厄洛替尼治疗有抗性的非小细胞肺癌(NSCLC)。

在另一实施方式中，疾病是伴有脑部转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。

在另一个实施方式中，疾病是神经中枢疾病。

在一个实施方式中，本发明的方法用于治疗患有或易患有疾病或症状的受试者。这些疾病，紊乱或其症状包括，例如，由蛋白激酶(例如，EGFR蛋白激酶)调控的那些。疾病或疾病症状可以是，例如，癌症或增殖疾病或紊乱。所述疾病或疾病症状可以是卵巢癌，子宫颈癌，结肠直肠癌，乳腺癌，胰腺癌，神经胶质瘤，胶质母细胞瘤，黑素瘤，前列腺癌，白血病，淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，胃癌，肺癌，肝癌，骨癌，胃肠道间质瘤(GIST)，甲状腺癌，胆管癌，子宫内膜癌，肾癌，间变性大细胞淋巴瘤，急性骨髓性白血病(AML)，多发性骨髓瘤，黑素瘤，间皮瘤，脑癌，膜腺癌，皮肤癌或头颈部鳞状细胞癌。本文描绘的方法包括其中受试者被鉴别为需要具体说明的治疗的那些受试者。鉴别受试者需要此治疗可以在受试者或医护专家的判断之内，并且可以是主观的(例如，意见)或客观的(例如，通过测试或诊断方法可测量的)。

在另一个实施方式中，本文通式的化合物(及其组合物)可以用来治疗患有疾病或紊乱且已经用其他治疗剂(例如，抗癌剂、神经疾病作用剂、精神疾病作用剂、心血管疾病作用剂、抗肥胖或糖尿病作用剂)治疗并形成抗性的受试者。一方面，本文的方法包括其中对治疗有抗性(或被鉴定为己经形成对于格非替尼，厄洛替尼治疗的抗性)的受试者被施用以本文通式化合物(或其组合物)的那些方法。在其它方面，受试者因此对该治疗有响应，从而相对于用本文通式化合物治疗之前，紊乱被调控或改善。

在另一个实施方式中，本发明提供调节细胞中的蛋白激酶(例如，蛋白酶氨酸激酶、本文所列举激酶)的活性的方法，包括将细胞与一种或多种任何本文通式的化合物进行接触。

上文所述的抗癌症治疗可用本发明的化合物作为单一疗法或与本发明的化合物一起施用常规手术或放疗或化疗或免疫疗法。这样的化疗可以与本发明的化合物共同，同时，序贯或分别施用，并且可以包括但不限于以下类别的抗肿瘤剂的一种或多种：例如，抗增殖/抗肿瘤药，烷基化剂(例如顺铂，奥沙利铂，卡铂，环磷酰胺，氮芥，美法仑，苯丁酸氮芥，白消安，替莫唑胺和亚硝基脲)，抗代谢药物(例如吉西他滨和抗叶酸如像5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类药物如阿霉素，博莱霉素，阿霉素，柔红霉素，表阿霉素，伊达比星，丝裂霉素C，更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱，长春碱，长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷类化合物如紫杉酚和泰索帝和polokinase抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶，托泊替康和喜树碱)；细胞生长抑制剂如抗雌激素(作用)药(例如他莫昔芬，氟维司群，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬和碘昔芬)，抗雄激素(作用)药(例如，比卡鲁胺，氟他胺，醋酸尼鲁米特和醋酸环丙)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林，孕激素(例如醋酸甲地孕酮，芳香酶抑制剂(例如如阿那曲唑，来曲唑，伏氯唑，和依西美坦)和5α还原酶如非那雄胺的抑制剂；抗侵袭剂(例如，c-Src激酶家族抑制剂，如塞卡替尼；达沙替尼和波舒替尼和波舒替尼，和金属蛋白酶抑制剂如马马司他，尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能的抑制剂或抗体类肝素酶。生长因子功能的抑制剂：例如此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2的抗体曲妥单抗[赫赛汀^TM]，抗EGFR抗体帕尼单抗，抗的ErbB抗体西妥昔单抗(爱必妥，C225)和由Stem etal.Critical reviews in oncology/haematology，2005，Vol.54，11-29所公开的任何生长因子或生长因子受体的抗体。这样的抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸抑制剂如吉非替尼，厄洛替尼，凯美纳和塔格瑞斯，erbB2的酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼，来那替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生的生长因子家族的抑制剂，如伊马替尼和/或尼洛替尼；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如RAS/RAF信号抑制剂如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼，tipifamib和lonafamib，通过MEK和/或AKT激酶细胞信号抑制剂，c-kit抑制剂，abl融合激酶抑制剂，PI3激酶抑制剂，PLT3激酶抑制剂，CSF-1R激酶抑制剂，IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；极光激酶抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂如CDK2和/或CDK4抑制剂；抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子的影响，例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(阿瓦斯丁^TM)和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如凡德他尼，伐他拉尼，舒尼替尼，阿西替尼，帕唑帕尼和西地尼布，通过其他机制工作的化合物(例如三羧氨基喹啉，整合素αV3的功能抑制剂和血管增生抑制剂)；反义(核酸)疗法基因治疗法，例如那些上面列出的靶标，如ISIS 2503，抗fas基因的反义(核酸)疗法；基因治疗方法，包括例如替换异常基因如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2(例如，奥拉帕尼，Niraparib，Rucaparib，Talazoparib)，GDEPT(基因导向酶前药疗法)的方法例如使用胞嘧啶脱氨酶，胸苷激酶或细菌硝基还原酶的酶和那些以提高患者耐受化疗或放疗如多药耐药基因疗法免疫治疗方法，包括例如增加患者的肿瘤细胞的免疫原性，例如用细胞因子如白介素2，白介素4或粒细胞-巨噬细胞刺激因子转染的免疫原性，以降低T细胞无反应性的方法，采用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突状细胞的方法，细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，采用抗独特型抗体的方法，以减少免疫抑制细胞的功能，例如调节性T细胞，髓源抑制细胞或IDO，TDO，和使用由来自肿瘤相关抗原如NY-ESO-1，MAGE-3，WTI或HER2/neu的衍生的蛋白质或肽的癌症疫苗。或在癌症治疗方案中一般用作基础药剂或佐剂施用的任何其他试剂(例如，止吐剂、抗贫血剂等等)。

本文使用的术语“共同施用的”是指第二治疗剂可以与本发明的化合物一起，作为单一剂型(例如，包括本发明的化合物和如上所述的第二治疗剂的本发明组合物)的部分或作为独立的、多剂量形式来施用。或者，在本发明的化合物施用之前、或接续地、或在其之后，可以施用另外的试剂。在这样的联合治疗中，本发明的化合物和第二治疗剂通过常规方法来施用。包括本发明的化合物和第二治疗剂的本发明的组合物向受试者的给药，不排除同一治疗剂、任何其他第二治疗剂或本发明的任何化合物在治疗过程中的其他时间向所述受试者的独立给药。其中连续的或分离的施用，或延迟施用第二组分不应该失去从使用组合所产生的效果的优点。

第二治疗剂的有效量是本领域技术人员公知的，参见，例如，Wells et al.，Pharmacotherapy Handbook，Appleton and Lange，Stamford，Conn.(2000)；PDRPharmacopoeia，Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000，Tarascon Publishing，LomaLinda，Calif.(2000)和其他医学教科书中。然而，确定所述第二治疗剂的最佳有效量范围在本领域技术人员的能力之内。

在本发明的一个实施方式中，当第二治疗剂被施用给受试者时，本发明的化合物的有效量低于不施用第二治疗剂时它的有效量。在另一个实施方式中，第二治疗剂的有效量低于不施用本发明的化合物时它的有效量。这样，与高剂量的任一试剂相关的不希望的副作用可以被最小化。对于本领域技术人员，潜在的优点将是显而易见的(包括，但不限于，例如，改善给药方案和/或降低药物成本)。

在又一个方面，本发明提供本文任何通式的化合物单独地或与本文描述的一种或多种第二治疗剂一起在制造药物中的应用，作为单一组合物或作为独立的剂型，所述药物用于治疗或预防受试者中本文列举的疾病，紊乱或症状。本发明的另一个方面是用本文通式的化合物治疗或预防受试者中本文描述的疾病，紊乱或症状。

在其他方面，本文的方法包括进一步包括监测受试者对治疗给药的反应的那些方法。这样的监测可以包括作为治疗方案的标志物或指示物的受试者组织，体液，脑脊液，样本，细胞，蛋白质，化学标志物，遗传物质等等的定期采样。在其他方法中，通过评估相关标志物或指示物对这样的治疗的适应性，受试者被预先筛选或鉴定为需要这样的治疗。

在一个实施方式中，本发明提供一种监测治疗进展的方法。所述方法包括测定患有或易患有本文描述的紊乱或其症状的受试者中诊断标志物(标志物)(例如，由本文的化合物调节的本文描绘的任何靶标或细胞类型)或诊断测量值(例如，筛选、测定)的水平的步骤，其中所述受试者己经施用了足以治疗所述疾病或其症状的治疗量的本文的化合物。在所述方法中测定的标志物的水平可以与健康的正常对照中或其他患病患者中的标志物己知水平相比较，以确立受试者的疾病状况。在优选的实施方式中，在晚于测定第一水平的时间点测量受试者中的标志物的第二水平，并且比较两个水平来监测疾病的进程或疗法的功效。在某些优选的实施方式中，受试者中治疗前的标志物水平在开始根据本发明的治疗之前被测定；这种标志物的治疗前水平可以与治疗开始后受试者中的标志物水平进行比较，来确定治疗的效力。

在某些方法实施方式中，受试者中的标志物或标志物活性的水平被测定至少一次。标志物水平与例如从同一患者、另一患者或正常受试者早先或随后获得的标志物水平的另一个测量值进行比较，可用于确定根据本发明的疗法是否具有期望的效果，并且由此允许视情况调整剂量水平。标志物水平的测定可以利用本领域己知的或本文描述的任何适合的采样/表达测定方法来进行。优选地，首先从受试者取出组织或液体样品。适合的样品的实例包括血液、尿、脑脊液，组织、口或颊细胞、以及含有根部的毛发样品。其他适合的样品是本领域的技术人员己知的。样品中蛋白质水平，ctDNA，cfDNA和/或mRNA水平(例如，标志物水平)的测定可以利用本领域己知的任何适合的技术，包括但不限于，酶免疫测定、ELISA、放射性标记测定技术、印迹/化学发光方法、实时PCR，电化学信号等等来进行。

本发明还提供一种用于治疗包括本文所描述的那些的疾病、紊乱或其症状的试剂盒。这些试剂盒包括：1)包括本文的任何通式的化合物或其盐；或其前药、或前药的盐；或其水合物、溶剂合物或多晶型物的药物组合物，其中所述药物组合物处于容器中；以及2)描述利用所述药物组合物来治疗包括本文描述的疾病、紊乱或其症状的方法的说明书。所述容器可以是能够容纳所述药物组合物的任何容器或其他密封的或可密封的设备。实例包括瓶子，分开的或多室的储器瓶，其中每个分区或隔室包括所述组合物的单剂量；分隔的箔包装，其中每个分区包括单剂量的所述组合物；或分配器，其分配单剂量的所述组合物。所述容器可以是本领域己知的任何常规的形状或形式，其由药学可接受的材料制成，例如纸或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可重新密封的袋子(例如，以容纳片剂的“重新装填物”用于放置到不同容器中)、或具有单个剂量的泡罩包装用于根据治疗时间表从包装中挤出。采用的容器可以取决于所涉及的确切剂型，例如，常规的纸板盒一般将不用于容纳液体悬浮液。可行的是，可以在单个包装中一起使用超过一个容器来将单一剂型市场化。例如，片剂可以容纳在瓶子中，瓶子接着容纳在盒子内。优选地，容器是泡罩包装。

试剂盒可以另外包括医师、药剂师或受试者的信息和/或说明书。这些记忆辅助物包括打印在含有药剂的每个隔室或分区上的数字，其与所指定的片剂或胶囊应当摄入的方案的天数相符，或打印在每个隔室或分区上的每周的天数，或包含相同类型信息的卡片。

本文描绘的化合物可以使用本领域中己知的方案，包括，例如，本文中描绘的那些，来评价它们的生物活性。本文的某些化合物证明了出人意料的优异的属性(例如，代谢稳定性，高选择性，低流出率，高渗透率，非P糖蛋白外排底物等)，使得它们成为潜在治疗剂的优异候选物。

本文引用的所有参考文献，无论是以电子的，打印的，计算机可读的保存介质或其他形式，都明确地整体引入本文以供参考，包括，但不限于，摘要、文章、期刊、出版物、教科书、论文、技术数据表、互联网网站、数据库、专利、专利申请以及专利出版物。

下面结合实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。

实施例1

中间体5-氟-4-甲氧基-2-硝基苄腈A6和1-溴-5-氟-4-(氘代甲氧基)-2-硝基苯C1的合成，合成路线如下：

步骤一：在A1(2.0克，10.5mmol)和三乙胺(1.3克，12.6mmol)的二氯甲烷(10毫升)溶液中0℃逐滴加入在二氯甲烷(3毫升)的氯甲酸乙酯(1.4克，12.6mmol)溶液。将反应混合物在0摄氏度下搅拌1小时，并使其达到室温。反应混合物然后用水洗涤两次。将有机层用硫酸镁干燥并真空蒸发，得到为无色油状物的产物A2(2.7克，产率100％)。

步骤二：向A2(2.7克，10.3mmol)在浓硫酸(4.6mL)的溶液中10摄氏度逐滴加入发烟硝酸(0.73毫升，15.5mmol)。1小时后，将反应混合物倒入冰/水中，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水，碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到残余物，将其用硅胶柱(正己烷/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到为黄色油状物产物A3(3.0克，产率94.6％)。

步骤三：A3(3.0克，9.8mmol)在甲醇(17毫升)中的溶液中加入碳酸氢钠(1.6克，19.6mmol)。将反应混合物在60摄氏度下搅拌3小时。甲醇在真空下蒸发。水(15毫升)加入到残余物中，水层通过加入5摩尔氯化氢的溶液酸化至pH＝5。用乙酸乙酯萃取水层两次。合并的有机层用硫酸镁干燥，并真空蒸发，得到为黄色固体的产物A4(2.3克，产率100％)。

步骤四：在A4(2.31克，9.8mmol)的氮，氮-二甲基甲酰胺(18.5毫升)溶液中加入碳酸钾(2.7克，19.6mmol)和甲基碘(1.22毫升，19.6mmol)。将反应混合物在60摄氏度下搅拌3小时。将所得混合物在水和乙酸乙酯之间分离。将有机层经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到为黄色固体的产物A5(2.35克，产率97％)。

步骤四’：向在A4(1.5克，6.36mmol)的四氢呋喃(19.5毫升)和甲苯(34.5毫升)的溶液中加入偶氮二甲酰二哌啶(4.81克，19.08mmol)，氘代甲醇(688毫克，19.08mmol)和三丁基膦(3.86克，19.08mmol)。将混合物在65摄氏度下搅拌3小时后将反应混合物冷却到室温。加入乙酸乙酯(20毫升)中。过滤该混合物，浓缩有机相，并通过硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝20∶1)，得到浅黄色固体产物C1(1.50克，产率93.6％)。

步骤五：在A5(5.17克，20.7mmol)和氰化锌(1.46克，12.4mmol)的混合物的氮，氮-二甲基乙酰胺(104毫升)溶液中搅拌，并用氮气排出空气后，加入钯催化剂，Pd₂(dba)₃(1.90克，2.07mmol)，和配体，2-二环己膦基-2’-(氮，氮-二甲胺)-联苯(815毫克，2.07mmol)，并将该反应混合物在110摄氏度搅拌5小时。然后将其冷却至室温，稀释至乙酸乙酯中，通过硅藻土过滤。有机液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩并通过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷：1∶50至1∶10)纯化，得到为浅黄色固体产物A6(3.47克，产率85.7％)。¹HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.28(d，J＝10.7Hz，1H)，8.13(d，J＝7.5Hz，1H)，4.08(s，1H).LC-MS：(ESI)m/z＝197(M+H)⁺

中间体叔丁基3，3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯B8和3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-醇C2的合成，合成路线如下：

步骤一：到苯并三氮唑(47克，394.5mmol)在甲醇(300毫升)溶液中加入B1(81.7克，394.5mmol)和37％甲醛(37.9毫升，512.9mmol)，所得到的混合物在室温下搅拌16小时。在真空下除去混合物，将残余物倾入到水(500毫升)中，用乙酸乙酯萃取(500毫升×3)，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为黄色油状物产品B2(132克，产率98.8％)。

步骤二：在室温下，向在锌粉(56克，862mmol)的四氢呋喃(500毫升)溶液中加入的三甲基硅氯(49克，452mmol)。将所得悬浮液搅拌在室温下15分钟后然后逐滴加入二氟溴乙酸乙酯(96克，474mmol)，将混合物搅拌15分钟。然后室温下加入B2(146克，431mmol)在四氢呋喃(500毫升)中的溶液，并搅拌过夜。该混合物倒入碳酸氢钠(2.5升)的饱和水溶液，用乙酸乙酯(500毫升)萃取，用硅藻土过滤，分离，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用硅胶柱纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/50至1/20)，得到为黄色油状物的产物B3(90克，产率60.8％)。

步骤三：向二异丙胺(63.0克，629mmol)的四氢呋喃(500毫升)溶液中在零下70摄氏度滴加正丁基锂(2.5M己烷，231.5毫升，576mmol)溶液，将所得混合物升温至零下10摄氏度反应30分钟。然后将体系冷却至在零下70摄氏度后逐滴加入B3(90克，262mmol)的四氢呋喃溶液(500升)。搅拌30分钟，并逐渐升温至室温并再搅拌1小时。将混合物倾入饱和氯化铵水溶液(500毫升)中，用乙酸乙酯(500升×3)萃取，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为黄色油状物产品B4(90.7克)。粗品不经纯化直接用于下一步骤中。

步骤四：B4(90克，302mmol)加入6摩尔盐酸(900毫升)水溶液，将混合物加热至回流3小时。冷却至室温后，将混合物缓慢倒入8摩尔氢氧化钠(1升)，用乙酸乙酯萃取(1升)三次，有机相浓缩至4-5升，加入正己烷(600毫升)，将混合物搅拌1小时并过滤，得到为白色固体产物B5(34克，两步产率46.5％)。

步骤五：到B5(34克，139mmol)的甲醇(730毫升)溶液中在0-5摄氏度分批加入硼氢化钠(7.9克，209mmol)。将混合物在0-5摄氏度下再搅拌15分钟后加入碳酸氢钠水溶液(0.1摩尔，54毫升)，并将混合物搅拌5分钟，将混合物用硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/20至1/10)，得到无色油状产物B6(30克，产率97.1％)。

步骤六：到B6(30克，134mmol)的乙醇(600毫升)溶液中加入催化剂氢氧化钯/活性炭(10％，3.0克)，将混合物在氢气球下搅拌4小时。过滤该混合物并浓缩，得到为白色固体产物B7(15.8克，产率85.8％)。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δppm：5.43(d，J＝5.1Hz，1H)，3.71(m，1H，)，2.98(m，1H)，2.84-2.57(m，2H)，2.23(s，1H)，1.85-1.64(m，1H)，1.60-1.34(m，1H)。LC-MS：(ESI)m/z＝138.0(M+H)⁺

步骤七：至B7(250毫克，1.8mmol)的二氯甲烷D(20毫升)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(392毫克，1.8mmol)。将反应混合物在室温氮气保护下搅拌反应12小时。将水加入到该溶液中。用二氯甲烷(20毫升)萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，并用正己烷洗涤，得到为白色固体产物B8(350毫克，产率82.1％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.76(d，J＝5.4Hz，1H)，4.02-3.66(m，2H)，3.68-3.44(m，2H)，3.29(s，1H)，1.75(ddd，J＝11.3，7.6，3.8Hz，1H)，1.70-1.50(m，1H)，1.40(s，8H)。

步骤七’：在室温下，至B7(500毫克，3.6mmol)的88％甲酸溶液(941毫克，18.0mmol)中加入

的甲醛(584毫克，7.2mmol)溶液。将溶液在78摄氏度下搅拌30分钟。该混合物用氢氧化钠水溶液洗涤调节pH至

用乙酸乙酯萃取混合物(30毫升×3)。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩，得到为白色固体产物C2(340毫克，产率62.5％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.48(d，J＝5.4Hz，1H)，3.79-3.48(m，1H)，2.74(dd，J＝22.1，12.2Hz，1H)，2.46-2.34(m，1H)，2.20(s，4H)，1.90-1.69(m，1H)，1.69-1.47(m，1H)。LC-MS：(ESI)m/z＝152[M+H]⁺

中间体叔丁基(Z)-4-{5-氰基-4-[(二甲基氨基)亚甲基]氨基-2-甲氧基苯氧基}-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯A9的合成，合成路线如下：

步骤一：向氢化钠(529毫克，13.2mmol)的氮，氮-二甲基乙酰胺(10毫升)溶液中在50摄氏度氮气保护下滴加A6(1.29克，6.6mmol)和B8(1.40克，5.9mmol)的氮，氮-二甲基乙酰胺(13毫升)溶液。在50摄氏度下搅拌1小时。将混合物倒入氯化铵的饱和溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩并通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1∶10至1∶2)，得到为黄色固体产物A7(2.39克，产率88.0％)。¹HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.99(s，1H)，7.94(s，1H)，5.37-5.21(m，1H)，4.01(s，3H)，3.99-3.96(m，1H)，3.70(m，1H)，3.61(m，1H)，3.30(m，1H)，2.09(m，1H)，1.80(m，1H)，1.43(s，9H).LC-MS：(ESI)m/z＝414(M+H)⁺

步骤二：在A7(130毫克，0.31mmol)的乙酸乙酯(4毫升)溶液中加入钯碳催化剂(13毫克)中。混合物在氢气囊下20摄氏度搅拌2小时。通过硅藻土过滤该混合物并真空浓缩滤液，得到为黄色油状物产物A8(105毫克，产率88.0％)。¹HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.11(s，1H)，6.43(s，1H)，5.82(s，2H)，4.54-4.34(m，1H)，3.92-3.78(m，1H)，3.77(s，3H)，3.66(m，1H)，3.61-3.51(m，1H)，3.30(m，1H)，1.94-1.82(m，1H)，1.76(m，1H)，1.43(s，9H).LC-MS：(ESI)m/z＝384(M+H)⁺

步骤三：A8(100毫克，0.26mmol)和氮，氮-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(155毫克，1.3mmol)的甲苯(2毫升)溶液中的混合物在100摄氏度在氮气保护下搅拌20小时。真空浓缩该混合物，得到残余物，将其用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝50∶1)，得到为黄色油状物产物A9(90毫克，78.9％)。¹HNMR：(400MHz，DMSO)δppm：7.95(s，1H)，7.32(s，1H)，6.78(s，1H)，4.73-4.61(m，1H)，3.96-3.88(m，1H)，3.86(s，3H)，3.66-3.53(m，2H)，3.30(m，1H)，3.08(s，3H)，2.98(s，3H)，1.95(m，1H)，1.77(m，1H)，1.42(s，9H).LC-MS：(ESI)m/z＝439(M+H)⁺

实施例2

化合物7，23和25的合成：(R/S)-氮-(3-氯-2，4-二氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(7)的合成及高效液相手性分离柱拆分成对映体纯的(R)-氮-(3-氯-2，4-二氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(23)和(S)-氮-(3-氯-2，4-二氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(25)，合成路线如下：

步骤一：A9(90毫克，0.21mmol)和3-氯-2-，4-二氟苯胺(38mg，0.23mmol)在醋酸(2mL)溶液中的混合物在120℃氮气保护下搅拌3小时。冷却后，用碳酸氢钠饱和溶液处理至pH＝8并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩得到残余物，将其在盐酸/乙酸乙酯(2毫升，2N)搅拌15小时。用碳酸氢钠饱和溶液处理至pH＝8，并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩得到残余物，其通过制备型TLC纯化(二氯甲烷/甲醇＝13∶1)，得到为白色固体产物A10(20mg，产率21.5％)。¹HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.60(s，1H)，8.40(s，1H)，7.99(s，1H)，7.59(td，J＝8.7，5.8Hz，1H)，7.41(td，J＝8.9，1.5Hz，1H)，7.27(s，1H)，4.91-4.80(m，1H)，3.98(s，3H)，3.18(m，1H)，2.96-2.84(m，2H)，2.72-2.63(m，1H)，2.13-2.03(m，1H)，1.99(m，1H)，1.92-1.78(m，1H).LC-MS：(ESI)m/z＝457(M+H)⁺

步骤二：在A10(20毫克，0.044mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(11毫克，0.15mmol)的甲醇(1毫升)溶液的混合物中在25℃氮气保护下加入氯化锌的乙醚溶液(0.15毫升，0.15mmol)。将混合物在25℃搅拌15分钟，然后一次性加入氰基硼氢化钠(9.4毫克，0.15mmol)。该混合物在50℃加热搅拌2小时。冷却后，加入水并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩得到残余物，其通过制备型TLC纯化(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)，得到为白色固体产物化合物7(14毫克，产率62.2％)，为外消旋混合物。¹HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.70(s，1H)，8.40(s，1H)，8.06(s，1H)，7.59(td，J＝8.7，6.0Hz，1H)，7.41(td，J＝8.9，1.5Hz，1H)，7.28(s，1H)，4.91-4.79(m，1H)，4.58(td，J＝6.6，3.2Hz，2H)，4.47(td，J＝6.2，2.3Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.70-3.57(m，1H)，2.98-2.84(m，1H)，2.76-2.63(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.45-2.35(m，1H)，2.20-2.07(m，1H)，1.99(m，1H).LC-MS：(ESI)m/z＝513(M+H)⁺

步骤三：化合物7外消旋混合物(240毫克)经高效液相手性分离柱OJ-H(4.6*100*5um)使用甲醇(0.2％甲醇氨)过柱得对映体纯的化合物23(83毫克，ee％＞99％，LC-MS：(ESI)m/z＝513(M+H)⁺)和对映体纯的化合物25(72毫克，ee％＞99％，LC-MS：(ESI)m/z＝513(M+H)⁺)

实施例3

化合物2，12和14的合成：(R/S)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-氮-(3-乙炔基-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺2的合成及高效液相手性分离柱拆分成对映体纯的(R)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-氮-(3-乙炔基-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(12)和(S)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-氮-(3-乙炔基-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(14)，合成路线如下：

步骤一：A9(210毫克，0.48mmol)和2-氟-3-((三甲基硅甲烷基)乙炔基)苯胺(199毫克，0.96mmol)在醋酸(4.2毫升)的混合物，在80摄氏度氮气保护下搅拌16小时。冷却后，用碳酸氢钠饱和溶液处理至pH＝8，并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩得到残余物，将其用硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10∶1至2∶1)，得到为黄色油状物产物A11(145毫克，产率50％)。¹HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.54(s，1H)，8.41(s，1H)，8.04(s，1H)，7.69-7.57(m，1H)，7.34-7.23(m，2H)，4.95-4.89(m，1H)，3.98(s，3H)，3.92-3.75(m，2H)，3.63-3.56(m，1H)，3.53-3.45(m，1H)，2.11-2.02(m，1H)，1.98-1.87(m，1H)，1.44(s，9H)，0.27(s，9H)。LC-MS：(ESI)m/z＝601(M+H)⁺

步骤二：在A11(145毫克，0.24mmol)在乙酸乙酯(5毫升)的溶液中加入4摩尔乙酸乙酯/盐酸(2.5毫升)，在室温下搅拌1小时。用水(2×5毫升)萃取该混合物，将水相用饱和碳酸氢钠水溶液处理至pH＝8，并用二氯甲烷(2×10毫升)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到为黄色油状产物A12(110毫克，产率91.0％)。¹HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.50(s，1H)，8.40(s，1H)，7.99(s，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(t，J＝7.2Hz，1H)，7.30-7.18(m，2H)，4.91-4.83(m，1H)，3.98(s，3H)，3.26-3.12(m，1H)，3.00-2.83(m，2H)，2.74-2.63(m，1H)，2.12-2.03(m，1H)，1.91-1.80(m，1H)，0.26(s，9H)。LC-MS：(ESI)m/z＝501(M+H)⁺

步骤三：在A12(110毫克，0.22mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(55毫克，0.77mmol)的甲醇(5.5毫升)溶液中加入氯化锌的乙醚溶液(0.77毫升，0.77mmol)在25摄氏度氮气保护下，将混合物在25摄氏度搅拌15分钟，然后一次性加入的氰基硼氢化钠(48.0毫克，0.77mmol)。该混合物在50摄氏度反应2小时。冷却后，将水(10毫升)加入溶液中并用二氯甲烷(10毫升)萃取。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗品A13，无需纯化直接做下一步。

步骤四：在A13的四氢呋喃(3.7毫升)溶液中加入1摩尔的四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.24毫升)。在室温反应1小时后加入二氯甲烷(10毫升)和水(10毫升)，然后将有机相分离并真空浓缩，得到残余物，其通过制备型高效液相柱纯化，得到为浅黄色固体产物化合物2(60毫克，产率56.6％，两步反应)，为外消旋混合物。¹HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.54(s，1H)，8.40(s，1H)，8.02(s，1H)，7.62(t，J＝7.1Hz，1H)，7.47(t，J＝7.0Hz，1H)，7.37-7.22(m，2H)，4.87-4.80(m，1H)，4.61-4.56(m，2H)，4.56(s，1H)，4.47(td，J＝6.2，2.0Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.71-3.58(m，1H)，2.95-2.87(m，1H)，2.74-2.66(m，1H)，2.60-2.55(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)。LC-MS：(ESI)m/z＝485(M+H)⁺。

步骤五：化合物2外消旋混合物(174毫克)经高效液相手性分离柱OJ-H(4.6*100*5um)使用甲醇(0.2％甲醇氨)过柱得对映体纯的化合物12(54毫克，ee％＞99％，LC-MS：(ESI)m/z＝485(M+H)⁺)和对映体纯的化合物14(50毫克，ee％＞99％，LC-MS：(ESI)m/z＝485(M+H)⁺)。

实施例4

化合物1，11和13的合成：(R/S)-氮-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(1)的合成及高效液相手性分离柱拆分成对映体纯的(R)-氮-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(11)和(S)-氮-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(13)：

合成与化合物7相似，得到化合物1(920毫克)，为外消旋混合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.55(s，1H)，8.40(s，1H)，8.01(s，1H)，7.64(td，J＝8.7，6.0Hz，1H)，7.32-7.29(m，2H)，7.21-7.13(m，2H)，4.88-4.81(m，2H)，4.59(td，J＝6.6，3.2Hz，2H)，4.48(td，J＝6.2，2.3Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.70-3.57(m，1H)，2.98-2.84(m，1H)，2.76-2.63(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.45-2.35(m，1H)，2.20-2.07(m，1H)，1.99(m，1H)。LC-MS：(ESI)m/z＝495(M+H)⁺

化合物1(190毫克)外消旋混合物经高效液相手性分离柱OJ-H(4.6*100*5um)使用甲醇(0.2％甲醇氨)过柱得对映体纯的化合物11(54毫克，ee％＞99％，LC-MS：(ESI)m/z＝495(M+H)⁺)和对映体纯的化合物13(65毫克，ee％＞99％，LC-MS：(ESI)m/z＝495(M+H)⁺)

实施例5

化合物9，27和29的合成：(R/S)-氮-(3-氯-2，4-二氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺(9)的合成及高效液相手性分离柱拆分成对映体纯的(R)-氮-(3-氯-2，4-二氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺(27)和(S)-氮-(3-氯-2，4-二氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺(29)

使用中间体C1，合成与化合物7相似，得到化合物9(380毫克)，为外消旋混合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.06(s，1H)，8.44(s，1H)，8.21(s，1H)，7.58(dd，J＝14.4，8.5Hz，1H)，7.42(t，J＝8.8Hz，1H)，5.08-4.88(m，1H)，4.58(td，J＝6.6，3.4Hz，2H)，4.46(td，J＝6.1，3.3Hz，2H)，3.64(dt，J＝13.0，6.5Hz，1H)，3.02-2.82(m，1H)，2.69-2.64(m，1H)，2.63-2.55(m，1H)，2.45-2.40(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，2.05-1.92(m，2H)。LC-MS：(ESI)m/z＝516[M+H]⁺

化合物9(200毫克)外消旋混合物经高效液相手性分离柱OJ-H(4.6*100*5um)使用甲醇(0.2％甲醇氨)过柱得对映体纯的化合物27(64毫克，ee％＞99％，LC-MS：(ESI)m/z＝516(M+H)⁺)和对映体纯的化合物29(75毫克，ee％＞99％，LC-MS：(ESI)m/z＝516(M+H)⁺)

实施例6

化合物8，24和26的合成：(R/S)-6-[3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-氮-(3-乙炔基-2，4-二氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(8)的合成及高效液相手性分离柱拆分成对映体纯的(R)-6-[(3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-氮-(3-乙炔基-2，4-二氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(24)和(S)-6-[(3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-氮-(3-乙炔基-2，4-二氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(26)

合成与化合物2相似，得到化合物8(240毫克)，为外消旋混合物。¹HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.55(s，1H)，8.40(s，1H)，8.01(s，1H)，7.65(dd，J＝14.8，8.7Hz，1H)，7.35-7.20(m，2H)，4.87(s，1H)，4.86-4.79(m，1H)，4.58(td，J＝6.6，3.2Hz，2H)，4.47(td，J＝6.2，2.0Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.69-3.57(m，1H)，2.98-2.82(m，1H)，2.76-2.65(m，1H)，2.60-2.55(m，1H)，2.42-2.35(m，1H)，2.17-2.12(m，1H)，2.01-1.96(m，1H)。LC-MS：(ESI)m/z＝503(M+H)⁺

化合物8(240毫克)外消旋混合物经高效液相手性分离柱OJ-H(4.6*100*5um)使用甲醇(0.2％甲醇氨)过柱得对映体纯的化合物24(83毫克，ee％＞99％，LC-MS：(ESI)m/z＝503(M+H)⁺)和对映体纯的化合物26(72毫克，ee％＞99％，LC-MS：(ESI)m/z＝503(M+H)⁺)

实施例7

化合物6，20和22的合成：(R/S)-6-[(3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-氮-(3-乙炔基-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(6)的合成及高效液相手性分离柱拆分成对映体纯的(R)-6-[(3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-氮-(3-乙炔基-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(20)和(S)-6-[(3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-氮-(3-乙炔基-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(22)

使用中间体C2，合成与化合物2相似，得到化合物6(80毫克)，为外消旋混合物。¹HNMR：(400MHz，CDCl₃)δppm：8.74(s，1H)，8.61(m，1H)，7.43(s，1H)，7.40(m，1H)，7.35(s，1H)，7.27(m，1H)，7.21(m，1H)，4.59-4.43(m，1H)，4.05(s，3H)，3.38(s，1H)，3.06-2.90(m，1H)，2.84-2.77(m，1H)，2.75-2.64(m，1H)，2.59-2.49(m，1H)，2.52(s，3H)，2.30-2.11(m，2H)。LC-MS：(ESI)m/z＝443(M+H)⁺

化合物6(80毫克)外消旋混合物经高效液相手性分离柱OJ-H(4.6*100*5um)使用甲醇(0.2％甲醇氨)过柱得对映体纯的化合物20(20毫克，ee％＞99％，LC-MS：(ESI)m/z＝443(M+H)⁺)和对映体纯的化合物22(22毫克，ee％＞99％，LC-MS：(ESI)m/z＝443(M+H)⁺)

实施例8

化合物3，15和17的合成：(R/S)-氮-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺(3)的合成及高效液相手性分离柱拆分成对映体纯的(R)-氮-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺(15)和(S)-氮-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺(17)

使用中间体C1，合成与化合物7相似，得到化合物3(110毫克)，为外消旋混合物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.71(s，1H)，8.47(td，J＝6.9，3.4Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.34(s，1H)，7.31(s，1H)，7.21-7.13(m，2H)，4.78-4.61(m，4H)，4.52(dd，J＝9.1，4.5Hz，1H)，3.74(p，J＝6.5Hz，1H)，2.90(ddd，J＝21.7，12.0，4.4Hz，1H)，2.72(dd，J＝19.1，11.4Hz，1H)，2.63(t，J＝8.4Hz，1H)，2.47(d，J＝11.7Hz，1H)，2.33-2.10(m，3H)。LC-MS：(ESI)m/z＝499(M+H)⁺

化合物3(100毫克)外消旋混合物经高效液相手性分离柱OJ-H(4.6*100*5um)使用甲醇(0.2％甲醇氨)过柱得对映体纯的化合物15(35毫克，ee％＞99％，LC-MS：(ESI)m/z＝499(M+H)⁺)和对映体纯的化合物17(32毫克，ee％＞99％，LC-MS：(ESI)m/z＝499(M+H)⁺)

实施例9

化合物4，16和18的合成：(R/S)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-氮-(3-乙炔基-2-氟苯基)-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺(4)的合成及高效液相手性分离柱拆分成对映体纯的(R)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-氮-(3-乙炔基-2-氟苯基)-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺(16)和(S)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-氮-(3-乙炔基-2-氟苯基)-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺(18)

使用中间体C1，合成与化合物2相似，得到化合物4(210毫克)，为外消旋混合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.74(s，1H)，8.60(td，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.43(s，2H)，7.33(s，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，4.80-4.66(m，4H)，4.55(dd，J＝9.3，4.6Hz，1H)，3.76(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)，3.38(s，1H)，2.93(ddd，J＝21.7，11.9，4.3Hz，1H)，2.75(dd，J＝19.5，11.5Hz，1H)，2.70-2.60(m，2H)，2.50(d，J＝11.9Hz，1H)，2.35-2.13(m，2H)。LC-MS：(ESI)m/z＝488.2(M+H)⁺

化合物4(200毫克)外消旋混合物经高效液相手性分离柱OJ-H(4.6*100*5um)使用甲醇(0.2％甲醇氨)过柱得对映体纯的化合物12(71毫克，ee％＞99％，LC-MS：(ESI)m/z＝488.2(M+H)⁺)和对映体纯的化合物14(63毫克，ee％＞99％，LC-MS：(ESI)m/z＝488.2(M+H)⁺)

实施例10

化合物5，19和21的合成：(R/S)-6-[(3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-氮-(3-乙炔基-2，4-二氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(5)的合成及高效液相手性分离柱拆分成对映体纯的(R)-6-[(3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-氮-(3-乙炔基-2，4-二氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(19)和(S)-6-[(3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-氮-(3-乙炔基-2，4-二氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(21)

使用中间体C2，合成与化合物2相似，得到化合物5(305毫克)，为外消旋混合物。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.69(s，1H)，8.46(td，J＝9.1，5.9Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.34(s，1H)，7.26(s，1H)，7.08-6.99(m，1H)，4.50(td，J＝10.2，5.3Hz，1H)，4.05(s，4H)，3.77(t，J＝6.5Hz，1H)，3.59(s，1H)，3.06-2.92(m，1H)，2.83-2.66(m，2H)，2.58-2.49(m，1H)，2.44(s，3H)，2.29-2.11(m，2H).LC-MS：(ESI)m/z＝461.1(M+H)⁺

化合物5(285毫克)外消旋混合物经高效液相手性分离柱OJ-H(4.6*100*5um)使用甲醇(0.2％甲醇氨)过柱得对映体纯的化合物19(92毫克，ee％＞99％，LC-MS：(ESI)m/z＝461.1(M+H)⁺)和对映体纯的化合物21(88毫克，ee％＞99％，LC-MS：(ESI)m/z＝461.1(M+H)⁺)

实施例11

化合物10，28和30的合成：(R/S)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-氮-(3-乙炔基-2，4-二氟苯基)-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺(10)的合成及高效液相手性分离柱拆分成对映体纯的(R)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-氮-(3-乙炔基-2，4-二氟苯基)-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺(28)和(S)-6-{[3，3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}-氮-(3-乙炔基-2，4-二氟苯基)-7-氘代甲氧基喹唑啉-4-胺(30)

使用中间体C1，合成与化合物2相似，得到化合物10(110毫克)，为外消旋混合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.69(s，1H)，8.44(td，J＝9.1，5.9Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.34(s，1H)，7.19-6.94(m，1H)，4.84-4.61(m，4H)，4.55(dd，J＝9.2，4.7Hz，1H)，3.90-3.69(m，1H)，3.59(s，1H)，2.92(ddd，J＝16.6，11.9，4.3Hz，1H)，2.81-2.71(m，1H)，2.67(dd，J＝18.1，9.9Hz，1H)，2.58-2.43(m，1H)，2.32-2.13(m，2H)。LC-MS：(ESI)m/z＝506.1(M+H)⁺

化合物10(82毫克)外消旋混合物经高效液相手性分离柱OJ-H(4.6*100*5um)使用甲醇(0.2％甲醇氨)过柱得对映体纯的化合物28(25毫克，ee％＞99％，LC-MS：(ESI)m/z＝506.1(M+H)⁺)和对映体纯的化合物30(22毫克，ee％＞99％，LC-MS：(ESI)m/z＝506.1(M+H)⁺)

实施例12、生物学数据

具有EGFR活化突变(外显子19缺失Exon 19Del)蛋白的肿瘤细胞的细胞活力检测使用CellTiter-Glo(CTG)assay；约5000个细胞种在每个空白的96孔板中，16小时后，加入按比例稀释的化合物，在药物添加72小时后，在室温平衡30分钟。在每孔中加入100微升CellTiter-Glo试剂，轨道摇床2分钟混匀以诱导细胞裂解。该板在室温下孵育10分钟以稳定发光信号。在TECAN Infinite M1000 Pro仪器记录发光信号。

在细胞活力检测中，本发明的一些化合物(例如，化合物1，3，7和9)在抑制PC-9肿瘤细胞生长方面比Iressa(易瑞沙)更有效，因此它们具有克服易瑞沙耐性的潜力(表1)。

表1：PC-9肿瘤细胞生长的抑制(IC₅₀的单位是nM)

脑渗透：

为确定化合物是否能够穿过血脑屏障(BBB)，用测试化合物对大鼠进行给药。在给药4个小时后，杀大鼠，收集血和脑组织，分析测试化合物浓度。脑渗透被定义为脑组织中的化合物浓度与血浆中的浓度之比。P-糖蛋白是血脑屏障外排蛋白，将P-糖蛋白底物外排出颅内。

表2：脑渗透

化合物	易瑞沙	化合物1	化合物2	化合物3-30
					脑渗透	＜0.05	＞0.3	＞0.3	＞0.3
P-糖蛋白外排底物	是	不是	不是	不是

在脑渗透检测中，本发明的化合物(化合物1-30)在脑组织中的化合物浓度与血浆中的浓度之比高于Iressa(易瑞沙)，并且不是P-糖蛋白底物，能穿过血脑屏障，因此它们具有在颅内达到有效血药浓度的潜力，用于治疗和预防癌症脑转移，脑膜转移和其他中枢神经疾病。

尽管本发明描述了多个实施方式，但是，我们的基础实施例可以改变以提供利用本发明化合物和方法的其他实施方式。因此，本发明的范围由所附权利要求而不是由以示例方式呈现的具体实施方式限定。

所有在本申请中引用的参考资料(包括，但不限于，摘要、文章、期刊、出版物、教科书、论文、技术数据表、互联网网站、数据库、专利、专利申请以及专利出版物文献)的内容都明确地整体并入本文以作参考。除非另外定义，否则所有本文中使用的技术和科学术语都遵从本领域普通技术人员公知的意义。

Claims (11)

1.一种包含式(I)所示结构的化合物，所述化合物为：

其中，R1为独立的选自甲基或氧杂环丁烷；R2为独立的选自甲基或氘代甲基；R3为独立的选自氯原子或乙炔基；R4为独立的选自氢原子或氟原子。

2.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包括如权利要求1所述的化合物或其盐，以及药学上可接受的辅料。

3.一种表皮生长因子受体EGFR活化突变抑制剂，其特征在于，所述抑制剂以如权利要求1所述的化合物为活性成分；所述抑制剂可穿过血脑屏障。

4.一种根据权利要求1所述的化合物，或权利要求2所述的药物组合物，或权利要求3所述的抑制剂在制备治疗或预防由表皮生长因子受体EGFR蛋白介导的疾病的药物中的用途。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述蛋白是表皮生长因子受体EGFR活化突变的激酶。

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述活化突变选自表皮生长因子受体EGFR外显子19缺失激活突变或外显子21L858R活化突变。

7.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述疾病选自增殖疾病或神经中枢疾病。

8.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述疾病选自癌症或癌症的中枢神经转移疾病。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述疾病是脑癌。

10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述疾病是非小细胞肺癌。

11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述疾病是伴有脑部转移的非小细胞肺癌。