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CN108473461B - 喹唑啉酮衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents

喹唑啉酮衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 Download PDF

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CN108473461B CN201780006458.XA CN201780006458A CN108473461B CN 108473461 B CN108473461 B CN 108473461B CN 201780006458 A CN201780006458 A CN 201780006458A CN 108473461 B CN108473461 B CN 108473461B
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Abstract

本发明公开了一种喹唑啉酮衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明提供了一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药，其能够调节细胞因子的产生或活性，从而有效地治疗癌症和炎症性疾病。

Description

喹唑啉酮衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
本申请要求申请日为2016年1月14日的中国专利申请CN201610023840.9的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种喹唑啉酮衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种促炎性细胞因子，在免疫稳态、炎症和宿主防御中起着重要作用。TNF-α已被证明是炎症的主要介质之一。TNF-α也可以由肿瘤产生，并且可以起到促肿瘤形成的作用，也可引起肿瘤细胞的程序性死亡。此外，TNF-α也影响诸如细胞凋亡、坏死、血管生成、免疫细胞活化、分化和细胞迁移过程，所有这些过程在肿瘤发生和肿瘤进展中发挥着重要作用。
无节制TNF-α活性或TNF-α的过度产生与多种疾病的病理学有关，包括但不限于癌症，例如，结肠、直肠、乳腺、脑和肠癌；以及炎性疾病，特别是与癌症有关的炎症。TNF-α调节异常也可引起自身免疫性疾病、中毒性休克综合征、恶病质、关节炎、银屑病癣、HIV感染和AIDS、神经系统疾病和中枢神经系统疾病、脓毒症、充血性心力衰竭、移植排斥反应以及病毒感染。因此降低TNF-α水平，或调节TNF-α活性是许多免疫学、炎症性和恶性疾病(如癌症和炎症)治疗的很有前途的策略。例如，Sethi et al.Front.Biosci.(2008)13，5094-5107和Results Prob.Cell Differ.(2009)49,1-15。
来那度胺(3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮)是一种小分子免疫调节剂，已证明其能够抑制TNF-α和其他促炎性细胞因子分泌，并增加抗炎性细胞因子分泌。来那度胺获得批准用于治疗多发性骨髓瘤(2006年)、骨髓增生异常综合征(2005年)和套细胞淋巴瘤(2013年)。此外，在临床试验中，来那度胺可单独或与其它治疗剂联合用药，治疗非霍奇金淋巴瘤、乳头状和滤泡状甲状腺癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、淀粉样变性、I型复杂性局部疼痛综合征、恶性黑色素瘤、神经根病、骨髓纤维化、成胶质细胞瘤、胶质肉瘤、恶性胶质瘤、髓性白血病、难治性浆细胞瘤、慢性粒单核细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、睫状体和慢性黑色素瘤、虹膜黑色素瘤、复发性两眼间黑色素瘤、黑色素瘤眼外蔓延、实体瘤、T细胞淋巴瘤、红系淋巴瘤、成单核细胞和单核细胞白血病；髓性白血病、脑肿瘤、脑膜瘤、脊髓肿瘤、甲状腺癌、套细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肾细胞癌、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、大细胞淋巴瘤和巨球蛋白血症(参见WO 2012/015986)。
然而，来那度胺有许多副作用。事实上，来那度胺的处方信息中明确表明：该药物具有骨髓抑制、深静脉血栓形成、肺栓塞和致畸风险。在临床试验期间，大多数服用来那度胺的患者因血液学毒性而需要减少剂量。也即，尽管来那度胺具有有益的活性，但是其有效性受到显著发生的副作用的限制。因此，本领域亟需一种改良结构的来那度胺衍生物，以优化其性能。
发明内容
本发明的目的是提供一种喹唑啉酮衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的喹唑啉酮衍生物能够调节细胞因子(如TNF-α)的产生或活性，从而有效的治疗癌症和炎症性疾病。
本发明一方面提供了一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药：
Figure BDA0001727785250000021
其中，X选自卤素、羟基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、和、6-10元芳基取代的C1-C6烷氧基；所述的“6-10元芳基取代的C1-C6烷氧基”中的“6-10元芳基”任选地被一个或多个下述基团取代，当存在多个取代基时，其相同或不同：D、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、和、取代或未取代的C1-C6烷氧基；
Z为
Figure BDA0001727785250000022
其中，用*标注的碳为不对称中心；
R1选自羟基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和-NR1’R2’；其中，R1’和R2’各自独立地选自H、D、取代或未取代的C1-C6烷基和-C(O)R3’；R3’为取代或未取代的C1-C6烷基；
R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为H或D；
R4为CH3、CH2D、CHD2或CD3；
上述的“取代或未取代的C1-C6烷氧基”和“取代或未取代的C1-C6烷基”中的“取代”独立地指被一个或多个下述基团取代，当存在多个取代基时，其相同或不同：D、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、和、4～10元杂环烷基。
在本发明的一个实施例中，所述的不对称中心较佳地是S构型碳原子、富集的S构型碳原子、R构型碳原子、富集的R构型碳原子或者消旋碳原子。
在本发明的一个实施例中，X中所述的“卤素”较佳地为氟、氯、溴或碘，更佳地为氟、氯或溴。
在本发明的一个实施例中，当所述的“6-10元芳基”任选地被卤素取代时，所述的“卤素”较佳地为氟、氯、溴或碘，更佳地为氟、氯或溴。
在本发明的一个实施例中，当“取代或未取代的C1-C6烷氧基”和“取代或未取代的C1-C6烷基”中的取代独立地指被“卤素”取代时，所述的“卤素”较佳地为氟、氯、溴或碘，更佳地为氟、氯或溴。
在本发明的一个实施例中，所述的“取代或未取代的C1-C6烷基”里所述的“C1-C6烷基”较佳地为“C1-C4烷基”；所述的“C1-C4烷基”较佳地为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，更佳地为甲基或乙基。
在本发明的一个实施例中，所述的“取代或未取代的C1-C6烷氧基”里所述的“C1-C6烷氧基”较佳地为“C1-C4烷氧基”；所述的“C1-C4烷氧基”较佳地为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基，更佳地为甲氧基。
在本发明的一个实施例中，所述的“4～10元杂环烷基”较佳地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子的数量为1～2个的5～6元杂环烷基”(例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基)，最佳地为
Figure BDA0001727785250000031
在本发明的一个实施例中，所述的“6-10元芳基取代的C1-C6烷氧基”较佳地为苯基取代的C1-C4烷氧基；所述苯基任选地被一个或多个下述基团取代，当存在多个取代基时，其相同或不同：D、卤素、羟基、氰基和4～10元杂环烷基取代的C1-C4烷基(如被吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基取代的C1-C4烷基)；更佳地选自苯基取代的甲氧基，所述苯基任选地被一个或多个下述基团取代，当存在多个取代基时，其相同或不同：D、卤素、羟基、氰基和吗啉基取代的C1-C4烷基。
在本发明的一个实施例中，Z较佳地选自下列任一结构：
Figure BDA0001727785250000041
Figure BDA0001727785250000042
Z更佳地为
Figure BDA0001727785250000043
在本发明的一个实施例中，R1为-NR1’R2’。
在本发明的一个实施例中，R1’和R2’各自独立地选自H、D、取代或未取代的C1-C4烷基和-C(O)R3’。
在本发明的一个实施例中，R3’为取代或未取代的C1-C4烷基。
在本发明的一个实施例中，R3’选自甲基、乙基和异丙基。
在本发明的一个实施例中，R1’和R2’各自独立地选自H、D、甲基、乙基、异丙基、乙酰基、丙酰基和异丁酰基。
在本发明的一个实施例中，X选自卤素、羟基、氰基、取代或未取代的C1-C4烷基、和、苯基取代的甲氧基；所述苯基任选地被一个或多个下述基团取代，当存在多个取代基时，其相同或不同：D、卤素、羟基、氰基、和、吗啉基取代的C1-C4烷基。
在本发明的一个实施例中，X选自氟、氯、溴、羟基、氰基、苄氧基、2-氟-4-(吗啉基-1-甲基)苄氧基、甲基、乙基、CD3、C2D5和CH2CD3。
在本发明的一个实施例中，X为卤素，R1为NH2、NHD或ND2；R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地为H或D；R4为CH3、CH2D、CHD2或CD3。
较佳地，式I化合物选自下列任一结构：
Figure BDA0001727785250000051
Figure BDA0001727785250000061
Figure BDA0001727785250000071
Figure BDA0001727785250000081
本发明还提供了上述式I所示的化合物的制备方法，其可以用商业上可获得的原料，通过已知的方法合成得到；本发明特别优选下列任一方法：
方法A包括下述步骤：将化合物A1进行还原或脱保护反应，制得式I化合物；
Figure BDA0001727785250000082
其中，R1a为硝基、叠氮基或
Figure BDA0001727785250000083
R1b’和R1b”独立地为H、D或氨基保护基，但R1b’和R1b”不同时为H或D；R1、R2、R3、R4、X和Z的定义均同前所述；
所述氨基保护基可以是本领域中常用的氨基保护基，非限制性的实例如苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)等。
方法B-1包括下述步骤：将化合物B3进行脱保护反应，制得化合物B2；再将化合物B2进行酰胺化反应，制得式I化合物；
Figure BDA0001727785250000091
方法B-2包括下述步骤：将化合物B3进行环合反应，制得式I化合物：
Figure BDA0001727785250000092
在方法B-1和B-2中，Ra和Rb中一个为
Figure BDA0001727785250000093
另一个为
Figure BDA0001727785250000094
或
Figure BDA0001727785250000095
Ra’和Rb’中一个为
Figure BDA0001727785250000096
另一个为
Figure BDA0001727785250000097
Ra”和Rb”各自独立地为H或D；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X和Z的定义均同前所述；
方法C-1包括：将化合物C1和化合物Z-NH2进行如下所示的反应，制得式I化合物；
Figure BDA0001727785250000098
其中，R1、R2、R3、R4、X和Z的定义均同前所述；
同时，方法C-1中，可将化合物Z-NH2中的Z基团替换为
Figure BDA0001727785250000099
Figure BDA00017277852500000910
和/或，将化合物C1中的R1基团替换为R1a(即
Figure BDA00017277852500000911
)，并进行相应的反应，即可制得中间体化合物B3或B2或A1；同理，方法A中，将化合物A1中的Z基团替换为
Figure BDA0001727785250000101
(即
Figure BDA0001727785250000102
)或
Figure BDA0001727785250000103
(即
Figure BDA0001727785250000104
)，并进行相应的反应，也可制得中间体化合物B3或B2；其中R1a、Ra、Rb、Ra’、Rb’、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9、X和Z的定义均同前所述。
上述方法中涉及的化学反应所采用的条件和步骤均可参照本领域此类反应常规的条件和步骤进行，并且上述方法所得的化合物还可以进一步通过对外周位置进行修饰而获得本发明的其它目标化合物。
本发明还提供了一种如式A1、A1-1、A1-2、B2、B3、C1、C1-1所示的中间体化合物：
Figure BDA0001727785250000105
其中，R1a、Ra、Rb、Ra’、Rb’、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X和Z的定义均同前所述。
本发明还提供了一种药物组合物，包含本发明如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药，以及一种或多种药用辅料。
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，可以通过混合如式I化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物，或前药，与一种或多种药用辅料，根据常规的药物制备技术来制备，这些技术包括但不限于常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明所述的药物组合物可以配制用于任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
本发明的药物组合物还可进一步包含一种或多种其他治疗剂。可包括在本发明的药物组合中的其它治疗剂的更多内容将在下文披露。其它治疗剂的量和类型将取决于要进行治疗或预防的疾病、病症或病况；疾病、病症或病况的严重程度；接受组合物给药的受试者的因素，如年龄、体重、身体状况等；给药途径等。
治疗或预防量的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶，立体异构体、同位素化合物、代谢物，或前药、其任何药物组合物、制剂等，可以在一段时间(给药周期)内给予受试者，其后是一段不给予化合物的时期(非给药周期)。可以重复所需次数的给药周期和非给药周期。给药周期或者非给药周期的所需长度和次数将取决于正在治疗或预防的疾病、病症或病况的类型和/或严重程度，以及受试者个体的性别、年龄、体重和其他参数(例如，受试者个体的生物学、身体和生理状况等)。根据本文件公开的内容本领域普通技术人员的技术水平将足以确定给药周期和/或非给药周期的适当长度和次数。
本发明另一方面提供了一种调节TNF-α产生或活性的方法，包括给予所需受试者治疗有效量的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药，或其药物组合物。
本发明另一方面提供如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药在制备TNF-α产生或活性调节剂中的应用。
在一个实施例中，当使用“调节”来描述特定分子的活性或产生时，是指抑制该分子的活性或产生。在另一个实施例中，当使用“调节”来描述特定分子的活性或产生时，是指增加或促进该分子的活性或产生。然而在另一个实施例中，当使用“调节”来描述特定分子的活性或产生时，是指减少或增加该分子的活性或产生。
本发明还提供了如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药在制备治疗或预防疾病、病症或病况的药物中的应用。在另一方面，本发明还提供了一种治疗或预防疾病、病症或病况的方法，包括给予受试者治疗或预防有效量的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药，或其药物组合物。所述的疾病、病症和病况的实例包括但不限于：TNF-α相关病症、癌症、不期望的血管生成相关疾病和病症、疼痛、黄斑变性(MD)相关综合征、皮肤病、角化病、呼吸系统疾病(例如肺部疾病)、免疫缺陷病、中枢神经系统(CNS)疾病、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、遗传、过敏、病毒、睡眠病症及相关综合征、炎性疾病、PDE-4相关疾病或IL-2相关疾病。本领域中众所周知的此类疾病、病症或病况的实例包括但不限于在PCT专利出版物WO2012015986和WO2006018182以及美国专利出版物US20100204227中描述的那些。
本发明所述的TNF-α相关疾病的实例包括但不限于WO9803502中所描述的那些疾病或病症。具体的实例包括但不限于：炎症；癌症；内毒素血症或中毒性休克综合征；恶病质；成人呼吸窘迫综合征；骨吸收疾病如关节炎；高钙血症；移植物抗宿主反应；脑型疾病；慢性肺部炎症性疾病；再灌注损伤；心肌梗死；中风；循环性休克；类风湿性关节炎；克罗恩氏病；HIV感染和AIDS；其他疾病，如类风湿性脊椎炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、感染性休克、脓毒症、消耗性疾病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮；哮喘；自身免疫性疾病；辐射损伤；高氧肺泡损伤；病毒感染，如疱疹病毒引起的感染；病毒性结膜炎或特应性皮炎。
在一个优选实施例中，本发明所述的TNF-α相关疾病选自骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤；乳头状和滤泡状甲状腺癌；乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、淀粉样变性、I型复杂性局部疼痛综合征、恶性黑色素瘤、神经根病、骨髓纤维化、成胶质细胞瘤、胶质肉瘤、恶性胶质瘤、难治性浆细胞瘤、慢性粒单核细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、睫状体和慢性黑色素瘤、虹膜黑色素瘤、复发性两眼间黑色素瘤、眼外延伸黑色素瘤、实体瘤、T细胞淋巴瘤、红系淋巴瘤、成单核细胞和单核细胞白血病；髓性白血病、脑肿瘤、脑膜瘤、脊髓肿瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、肾细胞癌、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、星状细胞瘤、肝细胞癌或原发性巨球蛋白血症(Waldenstrom巨球蛋白血症)。在一个具体实施例中，所述癌症是转移性的。在另一个实施例中，所述癌症是化疗或放疗难治或无效的。
本文所述的治疗或预防疾病、病症或病况的方法可使用任何合适的方法将本发明如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药给予受试者，包括注射、经粘膜、口服、吸入、眼部、直肠、长效植入、脂质体、乳剂或持续释放方法。
本领域技术人员会认识到，本发明化合物的治疗或预防有效量可以随着因素的不同而不同，对于特定受试者，如年龄、饮食、健康等，寻求治疗或预防的症状或疾病、病症或病况的严重程度以及并发症和类型，所用制剂等。根据本发明公开内容，本领域普通技术人员将能够很容易地确定需给予受试者的化合物的治疗或预防有效量，以便在受试者中引起期望的生物学或医学响应。
在本文所述的任何方法或应用中，本发明的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药，可单独使用或与放射疗法或放射免疫疗法等配合使用，还可与一种或多种其它具有药理学活性的治疗剂(以下简称“其它治疗剂”)联合使用。
根据本发明的实施例，其它治疗剂可以是天然存在的、半合成的或合成的化合物。在另一个实施例中，其它治疗剂可以是小分子，如合成的有机或无机分子；或较大的分子或生物分子，例如具有药理活性的蛋白质或核酸。在另一个实施例中，其它治疗剂可以是抗血管生成药物、免疫调节剂、免疫治疗药物、化学治疗药物或激素化合物。
在本发明的一个实施例中，将一种包含如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物，或前药，和另外一种治疗剂的组合物同时给予受试者。在另一个实施例中，如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物，或前药，和另外一种治疗剂按顺序依次给药。在另一个实施例中，如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素化合物、代谢物，或前药，和另外一种治疗剂分别单独给药。另外一种治疗剂可以在给予根据本发明的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物，或前药之前、连续或之后给予。
根据本发明可与如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物，或前药联合给药的一个或多个其它治疗剂将取决于多种因素，例如，需进行预防或治疗的疾病、病症或病况等。本领域普通技术人员能够根据本发明的公开内容，很容易地确定将与如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物，或前药联合所用合适的其它治疗剂。
本发明中方法中将所用其它治疗剂的治疗有效量是本领域熟练技术人员所熟知的，并且给药指导可见本文引用的专利和公布的专利申请以及Wells et al,eds.，Pharmacotherapy Handbook，2nd Edition,Appleton and Lange,Stamford,Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia,Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000，Deluxe Edition，TarasconPublishing,Loma Linda,Calif.(2000)和其它医学文献。但是，普通技术人员的技术水平完全能够确定其它治疗剂的最佳有效剂量范围。
根据本发明的一个实施方式，当根据本发明如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物，或前药与其它治疗剂联合给药时，如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药的治疗有效量低于如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物，或前药不与其它治疗剂联合给药时将需要的治疗有效量。在另一个实施例中，另一种治疗剂的治疗有效量低于不给予根据本发明如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶，立体异构体、同位素化合物、代谢物，或前药时的有效量。以这种方式，与任何一种药物的高剂量相关的副作用可以降至最低。其他潜在的优势，例如，改善给药方案和/或降低药物成本，对于本领域技术人员将是显而易见的。
根据本发明的实施例，当将如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶，立体异构体、同位素化合物、代谢物，或前药和其它治疗剂给予受试者以治疗或预防疾病、病症或病况时，如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物，或前药和其它治疗剂可通过相同的途径给药，也可通过不同的途径给药。其它治疗剂可通过本文描述的任何途径给药，包括但不限于口服、吸入、注射、眼部、粘膜、直肠、乳剂、脂质体、长效植入或持续缓释方法。其它治疗剂的具体给药途径将依赖于其它治疗剂本身及制剂，以及需预防或治疗的疾病、病症或病况。根据本公开内容，本领域中一名普通技术人员的技能水平足以确定其它治疗剂的给药途径。
本文中引用或描述了各种出版物、文章和专利，引用或描述这些参考文献或将其整体并入本文或对之进行的讨论是为了说明本发明的背景，并非是指其中的内容构成了本发明现有技术的一部分。
除非另有定义，本文所用所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。否则，此处所用的某些术语的含义具有本说明书所设定的含义。此处引用的所有专利、已经公开的专利申请和出版物均通过引用并入到本文中，如同在此处全面阐述一样。应当注意的是，除非上下文明确表示另有规定外，用于此处和所附权利要求中的单数形式均包含复数含义。
如本文中所用，当提到具体盐、组合物、辅料等“药学上可接受的”时，是指该盐、组合物、辅料等一般无毒、安全，并且适合于受试者使用，优选哺乳动物受试者，更优选为人受试者。
本文所用术语“药学上可接受的盐”指药学上可接受的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、gentisinate、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1-1-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本发明中所用化合物可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱盐包括但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐、铋和二乙醇胺盐。药学上可接受的盐的综述见Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl andCamille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
如本文所用，术语“代谢物”是指药物分子在体内所经历的化学结构的变化后产生的活性物质，该活性物质一般为前述药物分子的衍生物，其还可被化学修饰。
如本文所用并且除非另有规定，术语“晶型(polymorph)”是指在结晶时，分子在晶格空间的排列不同而形成的一种或多种晶体结构。
如本文所用，术语“共晶”是指其中存在一种或多种主体API(活性药物成分)分子和一种或多种客体(或助形成物)分子的多组分体系。在共晶中，当独自为其纯品形式(为了使共晶区别于溶剂化物或水合物)时，API分子和客体(或助形成物)分子在室温下都以固体存在。从这种特定的定义中排除了其中在API分子和客体分子之间发生显著的或完全的质子交换的盐。在共晶中，API和助形成物通过氢键和可能的其他非共价的相互作用而发生相互作用。可注意到，共晶本身可能形成溶剂化物，包括水合物。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、晶型、共晶，立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药的一种晶体形式，它还包含一种或多种融入晶体结构中的溶剂分子。溶剂化物可包括化学计量量或非化学计量量的溶剂，并且溶剂中的溶剂分子可能以有序或非有序排列的形式存在。含有非化学计量量溶剂分子的溶剂化物可能是溶剂化物至少丢失一个(但并非全部)溶剂分子得到的。在一个特定实施例中，一种溶剂化物是一种水合物，意味着化合物的结晶形式进一步包括水分子，以水分子作为溶剂。
如本文所用并且除非另有规定，术语“前药”是指包含生物反应官能团的化合物的衍生物，使得在生物条件下(体外或体内)，生物反应官能团可从化合物上裂解或以其他方式发生反应以提供所述化合物。通常，前药无活性，或者至少比化合物本身活性低，使得直到将所述化合物从生物反应官能团上裂解后才能发挥其活性。生物反应官能团可在生物条件下水解或氧化以提供所述化合物。例如，前药可包含可生物水解的基团。可生物水解的基团实例包括但不限于可生物水解的磷酸盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的氨基甲酸酯和可生物水解的酰脲。有关前药的综述参见，例如，J.Rautio et al.,Nature Reviews Drug Discovery(2008)7,255-270and Prodrugs:Challenges和Rewards(V.Stella et al.ed.,Springer,2007)。
本发明的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药可以含有一个或多个不对称中心(“立体异构体”)。如本文所用，术语“立体异构体”是指对映异构体、非对映异构体、差向异构体(epimers)、内向-外向异构体(endo-exo isomers)、阻转异构体(atropisomers)、位向异构体(regioisomers)、顺式-和反式-异构体等在内的所有立体异构体。本文的“立体异构体”也包括前述各种立体异构体的“纯立体异构体”及“富集立体异构体”或“消旋体”。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。本文的“纯立体异构体”是指所涉化合物的一种立体异构体相对于该化合物的其它种立体异构体的质量含量不低于95％。本文的“富集立体异构体”是指所涉化合物的一种立体异构体相对于该化合物的其它种立体异构体的质量含量不低于50％。本文的“消旋体”是指所涉化合物的一种立体异构体的质量含量与该化合物的其它种立体异构体的质量含量相等。
本文所用术语“同位素化合物”是指本发明的如式I化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、代谢物，或前药中含有一个或多个天然或非天然丰度的原子同位素。非天然丰度的原子同位素包括但不限于氘(2H或D)、氚(3H或T)、碘-125(125I)、磷-32(32P)、碳-13(13C)或碳-14(14C)。前述同位素化合物还可用作治疗或诊断剂(即，体内显影剂)，或研究工具。本发明的化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都包括在本发明的范围内。
本文所用术语“同位素富集”是指如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药中含有一个或多个非天然丰度的原子同位素。“同位素富集”也指如式I化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物，或前药化合物中至少含有一个非天然丰度同位素原子。
如本文所用，术语“患者”或“受试者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。如本文所用术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
在一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指疾病或病症或其至少一个可辨别症状的改善、预防或逆转，例如通过减少或稳定癌症或病症症状，治疗癌症。在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”指正在治疗的疾病或病症的至少一个可测量身体参数的改善、预防或逆转，可能并未在哺乳动物中识别所述疾病或病症。然而在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指减慢疾病或病症的进展，或者是身体上的，例如可辨别症状的稳定，或生理学上的，例如，身体参数的稳定，或两者兼而有之。在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指延迟疾病或病症的发作。
在某些实施例中，关注化合物作为预防措施给药。如本文所用，“预防”或“正在预防”是指降低获得给定疾病或病症的风险。在实施例的优选模式中，将指定化合物作为预防措施给予受试者，例如有癌症或自身免疫性疾病家族病史或倾向的受试者。
如本文所用，“治疗有效量”是指能够引起组织系统、动物或人产生生物学或医学反应(研究员、兽医、医生或其他临床医生正在寻求的)的化合物或组合物的量，其可以包括减轻正在治疗的疾病或病症症状。在一个优选实施例中，治疗有效量是有效治疗、改善治疗或预防癌症、病症或不期望的血管生成相关病况或TNF-α相关病症的量。
术语“预防有效量”是指能够抑制受试者中病症发作(研究员、兽医、医生或其它临床医生所寻求的)的活性化合物或药剂的量。化合物的预防有效量是指治疗剂单独使用或联合其它治疗活性化合物所用的量，其在治疗或预防疾病、病症或病况中能够提供治疗益处。
如无另外说明，本文所用术语的单数形式“一个”或“一种”也包括复数意义。
如无另外说明，本文使用“或”或“和”指“和/或”。
如无另外说明，本文具体基团中出现的
Figure BDA0001727785250000181
或
Figure BDA0001727785250000182
是指连接位置。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的情形。例如“任选取代”或“任选地被取代”，是指可以被取代，也可以不被取代，该说明包括被取代的情形和不被取代的情形。
氘(D或者2H)是氢的一中稳定形态的非放射性同位素，其原子量为2.0144。天然中的氢是以H(氢或氕)、D(2H或氘)和T(3H或氚)同位素混合物的形式存在的，其中氘的丰度为0.0156％。根据本领域普通技术知识，所有含有天然氢原子的化合物结构式中，氢原子实际上表示的是H、D与T的混合物。因此，化合物中任何位点处的氘丰度大于其自然丰度0.0156％时，这些化合物都应该被认为是非天然的或氘富集的，因此，这些化合物相对于其非富集对应物来说是新颖的。
本发明中，“氘富集”化合物意指在如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药的化合物中的任何相关位点处的氘的丰度大于其在该位点处的自然丰度。因此，在“氘富集”化合物中，其相关位点中的任一者处的氘丰度都可能在大于0.0156％到100％的范围内。氘富集的位点以D表示，非氘富集的位点用H表示。根据本领域普通技术知识，非氘富集的位点还可以省略符号H。获得氘富集化合物的方法的实例是用氘交换氢或者用氘富集起始物质合成化合物。
本发明中，所给出的氘富集中氘的百分含量或氘丰度中氘百分含量均是指摩尔百分含量。
本发明中，非氘富集是指自然中的氢，即以H(氢或氕)、D(2H或氘)和T(3H或氚)同位素混合物的形式存在的。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明如式I所示的化合物能够调节细胞因子(如TNF-α)的产生和/或活性，从而有效的治疗癌症和炎症性疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1化合物K101的合成
合成路线：
Figure BDA0001727785250000191
步骤1：化合物K101-b的合成
在0℃下，将浓硝酸(36mL)和浓硫酸(200mL)的混合液缓慢滴加到K101-a(60g,38.7mmol)的浓硫酸(150mL)溶液中，滴加大约两小时，控温在0℃-15℃，滴加完后继续反应1小时，倒入碎冰中淬灭反应，用DCM萃取水相(100mL×2)，有机溶液合并后经无水硫酸钠干燥相后，过滤浓缩得到粗品，再经柱层析纯化，得到产品K101-b(16g,21％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.78(d,J＝6.9Hz,2H),2.55(s,3H)。
步骤2：化合物K101-c的合成
在25℃下，将Na2S(16.2g,67.5mmol)的水溶液(50mL)在30分钟内加入到K101-b(9.0g,45.0mmol)的乙醇(100mL)溶液中，搅拌4小时后，浓缩后所得粗品，粗品用水(200mL)稀释后，再用EtOAc(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，再经柱层析纯化(PE/EtOAc＝10/1)得到产品K101-c(5.0g，65％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz):δ6.84(dd，J＝6.3，1.8Hz，1H)，6.68(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),5.90(br s，2H)，2.03(s,3H)。
步骤3：化合物K101-e的合成
将DMAP(1.15g,9.40mmol)和(Boc)2O(2.25，10.0mmol)加入到K101-c(1.60g,9.40mmol)的THF(150mL)溶液中，混合液在25℃下搅拌18小时，浓缩去除THF后，加入EtOAc(200mL)稀释后再用1N/HCl(100mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥后，过滤浓缩得到粗品(1.7g)。将该粗品加入到吡啶(30mL)和H2O(15mL)的混合溶液中，加热到80℃后，每隔30分钟将KMnO4(3.2g,19.8mmol)分四次加入反应液中，最终混合物搅拌过夜，反应液经过滤，并用热水拎洗滤饼，母液用DCM(150mL×3)萃取，有机相合并后经Na2SO4干燥后过滤，浓缩得到的粗品经硅胶柱层析(EtOAc/PE＝1/5)纯化得到产品K101-e(1.0g,两步收率30％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ10.53(br s,1H),8.01(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),7.46(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),1.45(s,9H)。
步骤4：化合物K101-g的合成
将K101-e(1.0g,3.3mmol)加入到4N/HCl的1，4-二氧六环(80mL)溶液中，混合液在25℃下搅拌2小时，浓缩后得到粗品(800mg)。将该粗品及Ac2O(10mL)的混合溶液加热回流并搅拌4小时，反应液浓缩后用(EtOAc/Et2O＝1/2,30mL)搅拌30分钟后过滤去除固体杂质，母液浓缩后得到产品K101-g(670mg,两步收率91％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.14(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.74(dd,J＝9.0,2.4Hz，1H)，2.42(s，3H)。
步骤5：化合物K101-h的合成
向K101-g(500mg,2.23mmol)的MeCN(25mL)混合溶液中加入(S)-异谷氨酰胺叔丁酯盐酸盐(640mg,2.68mmol)，咪唑(334mg,4.91mmol)和亚磷酸三苯酯(832mg,2.68mmol)，反应液在回流状态下搅拌16小时，反应液经浓缩后用H2O(150mL)稀释，用EtOAc萃取(100mL×2)，合并的有机相经Na2SO4干燥后过滤，浓缩后用硅胶柱层析纯化(EtOAc/PE＝1/3)得到产品K101-h(600mg,66％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.98(dd，J＝8.7，2.4Hz,1H),7.68(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),7.42-7.49(m,1H),7.13-7.21(m,1H),4.68-4.92(m,1H),2.54(s,3H)，2.05-2.43(m，4H)，1.28(s,9H)。
步骤6：化合物K101-j的合成
将饱和氯化铵水溶液(20mL)加入到K101-h(600mg,1.47mmol)的EtOH(60mL)溶液中，加热到80℃后，将铁粉(600mg,10.7mmol)加入反应液中，反应混合物继续加热搅拌3小时，经过滤及浓缩去除大部分EtOH后，剩余的混合物用EtOAc(150mL×2)萃取，合并后的有机相经干燥后浓缩得到产品K101-j(540mg,97％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz):δ6.97-7.50(m，4H)，6.30-6.33(m,2H),4.56-4.73(m,1H),2.44(s,3H),2.06-2.32(m,4H),1.32(s,9H)。
步骤7：化合物K101-k的合成
将化合物K101-j(540mg,1.43mmol)加入到4N/HCl的二氧六环溶液(20mL)中，混合液在25℃下搅拌2小时，反应液浓缩后得到产品K101-k(492mg)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.12-7.56(m,4H),6.64(d,J＝6.0Hz,1H),6.51(d,J＝6.0Hz,1H),4.80(br s，1H)，2.76(s,3H),1.98-2.38(m,4H)。
步骤8：化合物K101的合成
向K101-k(400mg,1.24mmol)的MeCN溶液中加入CDI(400mg,2.48mmol)。反应液加热至95℃并搅拌过夜，浓缩得到的粗品经HPLC纯化得到产品K101(210mg,收率56％)。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.99(s,1H),7.32(br s，2H),6.34(d,J＝10.8Hz,2H),5.13-5.19(m,1H),2.82-2.88(m,1H),2.58-2.78(m，2H)，2.53(s,3H),2.11-2.18(m,1H).LCMS:305.1([M+1]+)。
实施例2化合物K105的合成
Figure BDA0001727785250000211
步骤1：化合物K105-b的合成
向K101-g(800mg，3.57mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入K105-a(726mg,3.57mmol)，咪唑(533mg,7.85mmol)和亚磷酸三苯酯(1.33g,4.28mmol)，反应液在回流状态下搅拌16小时，浓缩后用EtOAc(500mL)稀释，依次用水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，有机相经Na2SO4干燥后过滤，母液浓缩后的剩余物用硅胶柱层析纯化(EtOAc/PE＝1/1)得到产品K105-b(480mg,收率33％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.00(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.70(dd,J＝9.6,2.1Hz,1H)，7.21-7.38(m，2H)，2.57(s,3H),2.24-2.51(m,2H),2.08-2.18(m,2H),1.31(s,9H).
步骤2：化合物K105-c的合成
将饱和氯化铵水溶液(20mL)加入到K105-b(480mg,1.17mmol)的EtOH(60mL)溶液中，加热到80℃，将铁粉(6570mg,11.72mmol)加入反应液中，反应混合物继续在80℃搅拌3小时，冷却至室温，过滤，减压浓缩去除大部分EtOH，剩余的水相用EtOAc(100mL x 3)萃取，合并后的有机相经干燥，过滤后浓缩，硅胶柱层析纯化(EtOAc/PE＝1/1)得到产品K105-c(437mg,收率98％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz):δ7.07-7.49(m，4H),6.30-6.35(m,2H),2.45(s,3H),2.07-2.34(m,4H),1.33(s,9H).
步骤3：化合物K105的合成
将化合物K105-c(437mg,1.15mmol)加入到6N/HCl的二氧六环溶液(30mL)中，25℃下搅拌2小时,反应液浓缩后加入DMF(3mL)、和DCM(30mL)溶解，降温至-40℃，滴加SOCl2(685mg,5.76mmol)的DCM(2mL)溶液，在-40～-30℃反应1.5小时后加吡啶(912mg,11.52mmol)的DCM(2mL)溶液，在-40～-30℃搅拌1小时后加入Et3N(237mg,2.7mmol)的DCM(1mL)溶液，在-40～-30℃搅拌1小时后加入10mL的水淬灭反应。减压浓缩后得到粗品，经制备型高效液相色谱(Prep-HPLC)分离纯化得K105(68mg)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.94(br s，1H),7.35(br s,2H)，6.36(s,1H),6.33(s，1H)，5.14-5.19(m,0.21H),2.87-2.77(m,1H),2.63-2.54(m，2H),2.51(s,3H),2.11-2.16(m，1H).MS:306.1([M+1]+).
实施例3化合物K102的合成
Figure BDA0001727785250000221
参照前述实施例2中K105的合成方法，用相应的底物替换步骤1中的K105-a即可制得化合物K102。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.01(s,1H),7.32(br s,2H),6.32-6.36(m,2H),5.16(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),2.78-2.83(m,1H),2.57-2.66(m,2H),2.54(s,3H),2.08-2.17(m,1H).MS:305.1([M+1]+).
实施例4化合物K106的合成
Figure BDA0001727785250000231
参照前述实施例2中化合物K105的合成方法，用相应的底物
Figure BDA0001727785250000232
替换步骤1中的K105-a即可制得化合物K106。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),7.34(brs,2H),6.36(s,1H),6.33(s,1H),5.14-5.18(m,0.11H),2.76-2.87(m,1H),2.59-2.63(m,2H),2.54(s,3H)，2.13-2.17(m，1H).LCMS:306.0([M+1]+).
实施例5化合物K103的合成
Figure BDA0001727785250000233
参照前述实施例2中化合物K105的合成方法，用相应的底物
Figure BDA0001727785250000234
替换步骤1中的K105-a就可以合成化合物K103。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H),7.32(br s,2H),6.36(s,1H)，6.33(s，1H),5.14-5.18(m,1H),2.78-2.87(m，1H)，2.59-2.67(m,2H),2.54(s,3H),2.08-2.17(m,1H).LCMS:305.1([M+1]+).
实施例6化合物K104的合成
Figure BDA0001727785250000235
参照前述实施例2中化合物K105的合成方法，用相应的底物
Figure BDA0001727785250000236
替换步骤1中的K105-a就可以合成化合物K104。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.33(brs,1H),6.33-6.36(m,2H),2.79-2.83(m,1H),2.57-2.62(m,2H),2.53(s,3H),2.12-2.16(m,1H).LCMS:306.1([M+1]+).
实施例7.化合物K501的合成
Figure BDA0001727785250000241
步骤1：化合物K501-B的合成
将LiOH(6.4g，153mmol)和H2O(30mL)加入到化合物K501-A(14.0g，51.1mmol)的四氢呋喃(90mL)溶液中，25℃下搅拌过夜，反应液直接浓缩，剩余液用Et2O(60mL)和水(100mL)稀释，分离有机相，水相用2N HCl溶液调pH＝2，然后用EtOAc(150mL)萃取，饱和食盐水(200mL)洗涤，干燥，过滤，浓缩得到K501-B(12.9g)黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),2.45(s,3H)
步骤2：化合物K501-C的合成
将叠氮磷酸二苯酯(20.5g，74.42mmol)和Et3N(7.5g,74.4mmol)加入到化合物K501-B(12.9g,49.61mmol)的叔丁醇溶液(200mL)中，混合物在80℃加热过夜，反应液直接浓缩，剩余液用EtOAc(300mL)和水(200mL)稀释，有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，干燥，过滤，浓缩得固体剩余物，硅胶柱层析纯化PE：EA(10：1)得到黄色固体K501-C(15.3g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.64(d,J＝2.0Hz，1H)，6.46(s,1H),2.29(s,3H),1.53(s,9H).
步骤3：化合物K501-D的合成
将化合物K501-C(15.3g,46.2mmol)加入到吡啶(300mL)和H2O(150mL)的混合溶液中,加热到80℃后,将KMnO4(29.2g,184.8mmol)分6次每隔30分钟加入反应液中,最终混合物搅拌过夜。反应液过滤,滤饼用EtOAc(800mL)，热水(200mL)洗涤，浓缩滤液用1N盐酸调节pH＝2，用EtOAc(800mL)萃取，合并有机相后经Na2SO4干燥后过滤,浓缩得固体剩余物，用硅胶柱层析纯化(PE：EA＝30:1to 5:1)得到K501-D(9.8g)黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91(d,J＝2.0Hz,1H),1.47(s,9H).
步骤4：化合物K501-E的合成
将K501-D加入到DCM(100mL)中，0℃下向其中滴加CF3COOH，25℃反应过夜，浓缩，添加HCl的1,4-二氧六环溶液(30mL),25℃下搅拌20分钟,浓缩后得到K501-E(6.7g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.19-7.24(m,1H),7.11-7.13(m，1H).
步骤5：化合物K501-F的合成
将K501-E(2.8g)的Ac2O(20mL)和HOAc(60mL)溶液加热回流并搅拌3小时,反应液浓缩后剩余物用(EtOAc/PE＝2/1,15mL)打浆搅拌1小时，过滤得到K501-F(2.3g)黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝1.6Hz,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),2.42(s,3H).
步骤6：化合物K501-G的合成
向K501-F(500mg,1.75mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(433mg，2.63mmol)的CH3CN(20mL)溶液中加入咪唑(262mg,3.86mmol)，亚磷酸三苯酯(816mg,2.63mmol)，85℃反应16小时。反应完后，真空下移除溶剂，加入(9mL EtOAc，9mL H2O)，打浆搅拌1小时，过滤得到K501-G(382mg,粗品)灰色固体。
步骤7：化合物K501的合成
将K501-G的HOAc(15mL)溶液加热至80℃，加入铁粉(965mg，17.3mmol)，反应2小时。反应液过滤除去铁粉，真空下移除HOAc，得到粗品，硅胶柱层析纯化(CH3CN：DCM＝1：1)。剩余物通过pre-HPLC纯化得到K501(180mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.00(s,1H)，7.24(s,2H),6.74(dd,J＝13.2,1.6Hz,2H)，5.15-5.19(m,1H),2.78-2.87(m,1H),2.59-2.65(m,2H),2.58(s,3H),2.14-2.18(m,1H).LCMS:367.0([M+2]+).实施例8化合物K401的合成
参照前述实施例7化合物K501的合成方法，用相应的起始原料2-甲基-3-硝基-5-氯苯甲酸替换K501-B，即可制得化合物K401。
Figure BDA0001727785250000251
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.00(s,1H),7.24(br s,2H)，6.76(d,J＝1.6Hz,1H),6.73(d,J＝1.6Hz,1H),5.15-5.19(m,1H),2.82-2.83(m，1H)，2.58-2.62(m，2H)，2.54(s，3H)，2.07-2.16(m，1H).LCMS:321.0([M+1]+).
实施例9化合物K633和K635的合成
Figure BDA0001727785250000261
化合物K633的合成
将Ac2O(1mL)加入到K101(300mg，0.99mmol)的DMF(10mL)溶液中，反应混合物经油浴加热至50℃反应5小时。冷却至25℃，减压浓缩至干，剩余物用乙腈结晶后，再经prep-HPLC纯化得K633(250mg)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ11.82(s,1H),11.09(s,1H),8.36(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.08(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),5.32-5.36(m,1H),2.81-2.91(m,1H),2.61-2.73(m,5H),2.19-2.23(m,4H).LCMS:347.1[(M+1)]+。
化合物K635的合成
参照化合物K633的合成方法，用相应的底物异丁酸酐替换Ac2O，即可制得化合物K635。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.96(s,1H),11.11(s,1H),8.39(dd,J＝12.4,2.4Hz,1H),7.08(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),5.34(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),2.81-2.90(m,1H)，2.51-2.73(m,6H),2.17-2.23(m 1H),1.16(d,J＝7.2Hz,6H).LCMS:375.0[(M+1)]+。
实施例10化合物K627的合成
Figure BDA0001727785250000262
步骤1：化合物K627-B的合成
将K627-A(10.0g,37.0mmol)溶于HCl/二氧六环(5M,100mL)，在15℃下搅拌2小时。旋干去除溶剂，残余物经石油醚(100mL,15℃)打浆1小时得到固体产物K627-B(7.1g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(br s,2H)，6.92(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.79(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),2.06(s,3H).
步骤2:化合物K627-C的合成
在0℃下,将K627-B(6.5g)加入到浓H2SO4(75mL)和水(37mL)的混合溶液中,再缓慢加入NaNO2(2.86g,42mmol)，反应液在0℃下继续搅拌2小时。升温至115℃,逐滴加入H2SO4(50％,110mL)，反应液在115℃继续搅拌2小时。温度降至室温后用EtOAc(300mL x 2)萃取,有机液用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥有机相后,经过滤浓缩的到K627-C粗品(5.4g)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.91(s,1H),7.26(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H)，6.93(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)，2.18(s,3H).
步骤3:化合物K627-D的合成
在0℃下，将K627-C(5.4g,31.6mmol)和K2CO3(21.8g,158mmol)溶于DMF(100mL)中，然后向其中加入CH3I(13.5g,94.7mmol)，混合物在20℃下搅拌过夜。减压浓缩除去溶剂，残余物溶于EtOAc(500mL)，分别用水(300mL x 2)和饱和食盐水(300mL)洗涤，干燥浓缩得棕色固体K627-D(5.23g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39-7.41(m,1H),7.28-7.31(m,1H),3.90(s,3H),2.19(s,3H).
步骤4：化合物K627-E的合成
将K627-D(5.2g,28.1mmol)和5％的NaOH水溶液(55mL)加入到KMnO4(13.6g,86mmol)和H2O(550mL)的混合溶液中，加热回流3小时，反应液过滤，并用热水(100mL x 2)洗滤饼，母液用2N HCl调节pH至2，EtOAc(500mL x 3)萃取，合并有机相后经Na2SO4干燥后过滤，浓缩得到黄色固体K627-E(2.5g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.70(br s,1H),7.64(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.56(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),3.91(s,3H).
步骤5：化合物K627-F的合成
将化合物K627-E(2.5g,11.6mmol)溶于MeOH(30mL)中，向其中加入10％Pd/C(0.5g,50％水)。混合物在25℃，氢气(50psi)氛围下搅拌过夜。混合物过滤，滤液旋干得到白色固体K627-F(1.9g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.14(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),6.07(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),3.75(s,3H).
步骤6：化合物K627-G的合成
化合物K627-F(1.9g,10.3mmol)溶于Ac2O(20mL)和AcOH(60mL)中，加热至100℃反应6小时。混合物旋干得到固体，固体分散于EtOAc(5mL)和PE(5mL)中，20℃下搅拌0.5小时，过滤得黄色固体K627-G(1.96g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.09(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),6.90(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),3.93(s,3H),2.34(s,3H).
步骤7：化合物K627的合成
将K627-G(250mg,1.2mmol)，3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(257mg,1.56mmol)，咪唑(245mg，3.6mmol)和磷酸三苯酯(1.12g,3.6mmol)加入CH3CN(20mL)中，氮气保护下加热回流过夜。混合物冷却到25℃，旋干，剩余物经硅胶柱层析(EtOAc)纯化得粗产物。粗产物再用prep-HPLC纯化得到K627(168mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),6.88-6.94(m,2H)，5.12-5.18(m，1H)，3.85(s，3H),2.77-2.87(m,1H)，2.57-2.64(m,5H),2.08-2.15(m,1H).LCMS：320.1[(M+1)]+.
实施例11化合物K631的合成
Figure BDA0001727785250000281
步骤1：化合物K631-G的合成
将化合物K627-G(1.0g,4.78mmol),异谷氨酰胺叔丁酯(1.26g,6.21mmol),咪唑(0.98g,14.34mmol)和磷酸三苯酯(4.45g，14.34mmol)溶于乙腈(100mL)中，氮气保护下加热回流过夜。混合物冷却到25℃，旋干。剩余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化得到类白色固体K631-G(1.18g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.99-7.36(m，2H)，6.83-6.91(m，2H)，4.67(br s，1H)，3.86(s，3H)，2.43-2.45(m，3H),2.07-2.31(m,4H),1.32(s,9H).
步骤2:化合物K631的合成
将K631-G(600mg,1.53mmol)溶于DCM(10mL)中，在0℃下加入BBr3(1.15g,4.6mmol)。混合物在50℃搅拌过夜，然后倒入冰(10g)中，旋干除去溶剂。残余物中加入20mL水，25℃下搅拌3小时，过滤，固体经制备高效液相色谱(prep-HPLC)纯化得到类白色固体K631(80mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.48(br s,1H),11.17(br s,1H),6.90(dd,J＝10.2,2.4Hz,1H),6.78(dd,J＝11.1,2.4Hz,1H),5.33-5.39(m,1H),2.85-2.86(m,1H),2.58-2.80(m,5H),2.19-2.26(m,1H).LCMS:306.1[(M+1)]+
实施例12化合物K700的合成
Figure BDA0001727785250000291
步骤1：化合物K700-A的合成
向化合物K501-F(500g,1.754mmol)，异谷氨酰胺叔丁酯(433mg,2.631mmol)的CH3CN(40mL)溶液中加入咪唑(525mg,7.717mmol)，亚磷酸三苯酯(1.3g，4.209mmol)。反应液在85℃加热反应16小时。反应完后，真空下移除溶剂，加入(EtOAc＝100mL,H2O＝50mL)，分液，有机相用50mL饱和NaHCO3水溶液洗，干燥，浓缩得粗品，用硅胶柱层析纯化PE:EtOAc(3:1～1:1)得到K700-A(1.29g)黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(br s,1H),7.19(br s,1H),4.83(br s,1H),2.56(s,3H),2.27-2.47(m,2H),2.20-2.23(m，1H),2.07-2.09(m,1H),1.23(s,9H).
步骤2：化合物K700-B的合成
往K700-A(1.29g,2.76mmol)的EtOH(180mL)溶液中,加入NH4Cl(60ml)饱和水溶液，加热至80℃，加入铁粉(1.54g,27.6mmol)，反应3小时。反应液过滤除去铁粉，真空下移除EtOH，加入150mL EtOAc萃取，经分相，干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化PE:EtOAc(1：1～1:5)得到K700-B(994mg)黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.42(m,1H)，7.22-7.33(m，2H),7.02-7.06(m,1H)，6.69-6.73(m,2H),4.70(br s,1H),2.44(s，3H)，2.02-2.37(m,4H),1.32(s,9H).
步骤3：化合物K700-C的合成
往K700-B(894mg,2.04mmol)的二氧六环(50mL)溶液中，加入联硼酸频哪醇酯(Bis(pinacolato)diboron,1.03g,4.07mmol)，CH3CO2K(399mg,4.07mmol)和Pd(dppf)Cl2(156mg,0.20mmol)，在氩气保护加热至100℃反应3小时。反应液过滤，浓缩得粗品，经硅胶柱层析纯化DCM:MeOH(20:1)得到固体K700-C(1.26g)。
步骤4：化合物K700-D的合成
往K700-C(1.45g,2.98mmol)的THF(30mL)溶液中，加入NH4Cl(159mg,2.98mmol)水溶液(15mL)，25℃下滴加双氧水(22.5mL)，反应过夜。反应液用亚硫酸钠水溶液洗，再用EtOAc(150mL x 3)萃取，合并有机相，干燥，浓缩后经prep-HPLC纯化得到黄色固体K700-D(437mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),7.31-7.36(m,1H),6.97-7.03(m,3H),5.99(s,2H)，4.56(br s,1H),2.39(s,3H),2.05-2.27(m,4H),1.34(s,9H).步骤5：化合物K700-E的合成
将K700-D(300mg,0.80mmol)加入到8N的HCl/1,4-二氧六环溶液(20mL)中,40℃下搅拌2小时,浓缩后的到粗品K700-E(307mg)。
步骤6：化合物K700的合成
25℃下，向K700-E(307mg,0.96mmol)的CH3CN(20mL)溶液中加入CDI(466mg,2.88mmol)，加热至85℃反应过夜。向反应液中加入H2O(20mL)加热至60℃反应3小时。浓缩后通过prep-HPLC纯化得粗品，再加入CH3CN(5mL)搅拌1小时打浆，得到黄色固体K700(119mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.92(s,1H),6.93(s,2H),5.99-6.01(m,2H),5.04-5.08(m,1H),2.76-2.81(m,1H),2.55-2.61(m,2H),2.48(s,3H),2.009-2.13(m,1H).LCMS:303.0([M+1]+).
实施例13化合物K613的合成
Figure BDA0001727785250000301
步骤1：化合物K613-B的合成
25℃下将化合物K101-e(3.4g,11.32mmol)溶于30mL的DMF中，加入Cs2CO3(9.23g,28.31mmol)搅拌30分钟，加入碘甲烷(2.1mL,34.0mmol),在25℃搅拌过夜。用200mL EtOAc稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到K613-B(3.5g)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz):δ8.09(d，J＝9.3Hz，1H)，7.92(d，J＝9.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.10(s,3H),1.28(s,9H).
步骤2：化合物K613-C的合成
将K613-B(3.5g,10.66mmol)溶于100mL的MeOH中，加入700mg的10％Pd/C(50％水)，在50psi氢气氛围下加氢过夜。滤去Pd/C，浓缩至干得产品K613-C(3.0g)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ6.43-6.48(m,1H),6.38(s,2H),6.29-6.33(m,1H),3.72(s,3H),3.03(s,3H),1.24(s,9H).
步骤3：化合物K613-D的合成
将K613-C(3.0g,10mmol)溶于60mL MeOH和20mL水中，加入LiOH.H2O(2.11g,50.2mmol)，加热至70℃反应5小时。冷却至25℃，加入50mL的水，浓缩除去MeOH，冰水冷却后，用2N盐酸调节至pH＝2。析出固体，过滤，固体用冰水及石油醚洗涤，干燥得产品K613-D(2.8g)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ6.40-6.45(m,1H),6.27(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),3.03(s,3H),1.26(s，9H).
步骤4：化合物K613-E的合成
K613-D(2.8g，9.85mmol)溶于50mL的Ac2O中，加热至50℃反应5小时，冷却至25℃，浓缩至干，得粗品K613-E(3.0g)，直接用于下一步。
步骤5：化合物K613-F的合成
K613-E(3.0g,9.85mmol)溶于50mL的CH3CN中，随即加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(2.43g，14.78mmol)，亚磷酸三苯酯(6.72g，21.67mmol)，咪唑(2.01g，29.55mmol)，加热回流过夜。冷却至25℃，浓缩至干，加入50mL冰水和30mL的石油醚/EtOAc(1：
1)，搅拌30分钟，过滤，依次用冰水和石油醚/EtOAc(1：1)洗涤，干燥后得产品K613-F(2.8g)。
步骤6：化合物K613的合成
K613-F(2.8g)溶于50mL DCM，冰水冷却，滴入50mL TFA。反应液在25℃搅拌2小时。浓缩至干，加入20mL冰水，用饱和碳酸氢钠调碱，析出固体。过滤后，用冰水及石油醚洗涤，干燥，用prep-HPLC纯化得白色固体K613(719mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.47(s,1H),6.38(dd,J＝10.0,2.4Hz,1H),6.26(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),5.19(dd,J＝11.2,6.0Hz,1H),2.80-2.84(m,4H),2.56-2.65(m,5H),2.13-2.19(m,1H).LCMS:([M+1]+)＝319.2
实施例14化合物K617的合成
Figure BDA0001727785250000321
参考前述实施例13化合物K613的合成方法，用(CH3)2CHI替代步骤1中的碘甲烷即可制得化合物K617。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，8.52(d，J＝6.4Hz，1H),6.35-6.38(m，2H)，5.17-5.21(m，1H)，3.67-3.72(m,1H),2.79-2.83(m,1H),2.55-2.63(m,5H),2.11-2.17(m,1H),1.18-1.20(m,6H).LCMS:[(M+1)]+＝347.0
实施例15化合物K704的合成
Figure BDA0001727785250000322
原料K702-D的合成方法参考上述实施例12中化合物K700-D的合成方法，用(S)-异谷氨酰胺叔丁酯盐酸盐代替实施例12步骤1中的异谷氨酰胺叔丁酯即可制得化合物K702-D。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),7.35(br s,1H),6.98-6.99(m,3H),5.98(s,2H),4.54(br s,1H),2.10-2.38(m,7H),1.33(s,9H).
步骤1：化合物K704-A的合成
25℃下，往K702-D(800mg,2.12mmol)的DMF(15mL)溶液中，加入K2CO3(352mg,2.55mmol)和苄溴(436mg,2.55mmol)，25℃反应16小时。反应液用冰水(100mL)稀释，再用EtOAc(100mL)萃取，干燥，浓缩后过C18色谱柱纯化得到K704-A(567mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32-7.44(m,6H),7.06(br s,3H),6.19-6.22(m,2H),5.14(s,2H)，4.60(br s，1H)，2.05-2.41(m，7H)，1.33(s，9H).
步骤2：化合物K704的合成
将K704-A(567mg,1.2mmol)加入到4.5N/HCl的1,4-二氧六环(20mL)中,25℃下搅拌4小时,浓缩后再加入CH3CN15mL继续浓缩(重复操作3次)，得到粗品(570mg)，将其溶解在MeCN(15mL)中，加入CDI(675mg,4.17mmol)，加热至85℃反应过夜。向反应液中加入冰水(100mL)，EtOAc(70ml x 2)萃取。干燥浓缩后得粗品，C18色谱柱纯化得到粗品,再经Prep-HPLC纯化得到K704(71mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),7.35-7.43(m,5H),7.02(br s,2H),6.21-6.24(m,2H),5.04-5.18(m,3H),2.77-2.81(m,1H),2.51-2.62(m,5H)，2.08-2.11(m,1H).LC-MS:393.0([M+1]+).
实施例16化合物K706的合成
Figure BDA0001727785250000331
参照前述实施例15化合物K704的合成方法，用相应的底物替换步骤1中的苄溴即可制得化合物K706。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H)，7.16-7.20(m，2H),7.02(s,2H),6.27(d,J＝2.4Hz,1H),6.19(d,J＝2.4Hz,1H),5.09-5.13(m,3H),3.56-3.59(m,4H)，3.49(s，2H)，2.76-2.87(m，1H)，2.55-2.61(m，2H)，2.51(s，3H)，2.36(s,4H),2.08-2.17(m,1H).LCMS:510.0([M+1]+).
实施例17化合物K720的合成
Figure BDA0001727785250000332
原料K720-A的合成方法参考前述实施例12中化合物K700-B的合成，用(S)-异谷氨酰胺叔丁酯盐酸盐代替异谷氨酰胺叔丁酯即可制得化合物K720-A。
步骤1：化合物K720-B的合成
将化合物K720-A(1.5g,3.4mmol),甲基硼酸(1.23g,3.4mmol),Pd(dppf)Cl2(0.5g,0.68mmol),K2CO3(0.94g,6.8mmol)溶于二氧六环(20mL)和水(5mL)的混合溶液中，在氮气氛围下100℃加热过夜。加入100mL水，EtOAc(100mL x 2)萃取，干燥，浓缩后用硅胶柱层析纯化(PE:EtOAc＝1:2)得到化合物K720-B(0.8g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.96-7.39(m,4H)，6.40(s,1H),6.36(s,1H),4.61(br s,1H),2.09-2.50(m,10H),1.33(s,9H).
步骤2：化合物K720的合成
将化合物K720-B(0.8g,2.13mmol)加入到HCl/二氧六环(4.5N,100mL)的溶液中,20℃搅拌3小时，浓缩除去溶剂，残余物溶于CH3CN(60mL)，向溶液中加入CDI(0.69g,4.26mmol)，反应液加热至80℃并搅拌过夜，浓缩后经Prep-HPLC纯化得到类白色固体产品K720(85mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H)，6.94(br s，2H)，6.44(s,1H),6.39(s,1H),5.12(dd,J＝11.2,6.0Hz,1H),2.78-2.87(m,1H),2.58-2.62(m,2H)，2.52(s，3H),2.24(s,3H),2.10-2.16(m,1H).LCMS:[(M+1)+]＝301.0
实施例18化合物K722的合成
Figure BDA0001727785250000341
参照前述实施例17化合物K720的合成方法，用乙基硼酸替换步骤1中的甲基硼酸即可制得化合物K722。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),6.94(s,2H),6.47(s,1H),6.42(s,1H),5.12(dd，J＝11.2,6.0Hz,1H)，2.78-2.82(m,1H),2.51-2.63(m,7H),2.11-2.14(m,1H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:[(M+1)+]＝315.0.
实施例19化合物K724的合成
Figure BDA0001727785250000342
步骤1.化合物K724-A的合成
化合物K720-A(1.0g，2.28mmol)和CuCN(1.02g，11.4mmol)的DMF(30mL)溶液在氮气下140℃反应过夜，加入200mL水，EtOAc(100mL x 2)萃取，饱和食盐水(100mL x 2)洗涤干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化(PE:EtOAc＝1:3)得到黄色固体K724-A(0.24g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.05-7.44(m,4H),6.90(d，J＝1.6Hz,1H)，6.83(d,J＝1.6Hz,1H),4.71(br s，1H),2.16-2.48(m,7H),1.32(s，9H).
步骤2：化合物K724-B的合成
向化合物K724-A(0.22g,0.57mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(10mL)，20℃下搅拌4小时,反应液浓缩后用C18色谱柱纯化(CH3CN:H2O＝10:90)得黄色固体K724-B(0.18g)。
步骤3：化合物K724的合成
向化合物K724-B(180mg,0.547mmol)的CH3CN(40mL)溶液中加入CDI(133mg,0.82mmol).反应液加热至80℃并搅拌过夜，浓缩后经Prep-HPLC纯化得到K724(45mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),7.42(s,2H),6.93(d,J＝1.6Hz,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),5.22(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),2.79-2.88(m，1H),2.57-2.65(m,5H),2.14-2.20(m,1H).LCMS:([M+1]+)＝312.0
实施例20化合物K402-K406和化合物K502-K506的合成
Figure BDA0001727785250000351
参照实施例2化合物K105的合成方法，分别用起始化合物
Figure BDA0001727785250000352
或
Figure BDA0001727785250000353
代替步骤1中的原料K101-g，用相应底物替换K105-a即可得到上述化合物。其中K401-F的合成可参照实施例7中化合物K501-F的合成方法。
效果实施例1：TNF-α活性抑制实验
实验试剂：
DPBS(10X)：Invitrogen,Cat#14190
RPMI 1640：RPMI Medium 1640(1X),liquid,GIBCO,Cat#22400-105
Heat Inactivated FBS：Invitrogen,Cat#10100147
DMSO：Dimethyl sulphoxide,Sigma,Cat#D8418
LPS：Sigma,Cat#L6529
Pen/Strep(100X)：Gibco,Cat#15140
hPBMC：CTL,Cat#CTL-UP1
CTL-Anti-Aggregate Wash 20X：CTL，Cat#CTL-AA-005
Human TNF ELISA Set：BD，Cat#555212
PBMC复苏和细胞铺板步骤
1.细胞复苏
1)在37℃水浴槽中连续不断搅动使细胞迅速解冻。
2)将细胞轻轻的加入15ml离心管中。然后轻轻加入10ml提前预热的新鲜的复苏培养基，然后1000rpm离心10min。
3)去掉上清培养基，并用10ml新鲜的提前预热的RPMI1640完全培养基重悬。
2.96孔板细胞铺板
1计算实验需要的总细胞数，并调整到每ml适当的细胞浓度。每孔100ul 105个细胞
2)用适当体积的细胞培养基稀释细胞悬液。
3将细胞悬液加入到一次性无菌加样槽中。
4将100ul细胞悬液加入到96孔板的每个孔中。
5将培养板放入37℃、5％CO2培养箱中孵育2h。
化合物准备步骤
1.LPS：1mg/mL的储存溶液用水稀释，分装，储存在-80℃。每次试验之前，LPS的工作溶液由储存溶液经无血清RPMI1640培养基稀释而来。
2.待测化合物
20mM储存溶液溶于DMSO，检查化合物的溶解度，分装，储存于-80℃。
8X化合物梯度准备：
连续的化合物浓度梯度用DMSO稀释：获得10mM，2mM，0.4mM，80uM，16uM，3.2uM，0.64uM，0.128uM，然后用无血清RPMI1640培养基将化合物稀释125倍到最终的8X。细胞培养中DMSO的终浓度为0.1％。
化合物处理实验步骤和上清的收集
1、细胞铺板：根据上述描述的步骤将新鲜的细胞铺在96孔细胞培养板中，每孔100ul、105个细胞，然后放入37℃、5％CO2培养箱中孵育2h。
2、化合物准备：在实验前根据前面的描述将化合物添加到培养板中。用无血清RPMI1640培养基准备8X浓度的化合物剂量，然后将所有梯度的溶液加入到化合物板中。
3、化合物添加：每孔细胞培养板中添加16.7ul工作浓度的化合物溶液。37℃、5％CO2培养箱孵育1h。
4、每孔加入16.7ul 8X LPS(LPS终浓度为EC80，每个PBMC的用量需要鉴定)。37℃、5％CO2培养箱孵育18h.
5、每孔收集80ul上清，然后进行TNF-αELISA实验。收集的上清可以储存在-80℃。上清需要以不同的比例进行稀释，确保实验剂量不会超过TNF-α标准曲线的线性范围，这依赖于不同捐赠者的TNF-α的释放量。通常20-100ul上清需要被稀释到200ul，然后用于ELISA实验。
TNF-αELISA步骤
TNF-αELISA实验步骤参考BD人TNF-αELISA试剂盒实验步骤。
实验设计
每板4个化合物，从10uM开始，5倍稀释，8个梯度，做副孔。共16个化合物需要检测。
每板都添加TNF-α标准。(第一个孔，从500pg/ml开始，2倍稀释，7个梯度)
ZPE(0％抑制)是15pg/ml LPS+0.1％DMSO，HPE(100％抑制)只有0.1％DMSO
通过计算抑制率统计数据，抑制率(％)＝[1-(Max-Min)/(Test cpd-Min)]*100％.IC50评估50％抑制率时测试化合物的浓度(nM)。两批实验结果具体见表1和表1-1。
在本效果实施例和效果实施例2中本发明化合物代号对应的结构都如上文所述，对照化合物的代号和结构总结至表N。
表N
Figure BDA0001727785250000371
Figure BDA0001727785250000381
表1
化合物 抑制TNF-α IC<sub>50</sub>值(nM)
K101 27.77
K001 32.54
B001 192.5
表1-1
Figure BDA0001727785250000382
Figure BDA0001727785250000391
效果实施例2.CTG细胞增殖实验方法
将MM.1S细胞(骨髓瘤细胞)(ATCC,产品目录号CRL-2974)，DOHH2细胞(套细胞淋巴瘤细胞)(DSMZ,产品目录号ACC-47)，NCI-H929细胞(骨髓瘤细胞)(ATCC，产品目录号CRL-9068)，或者WSU-DLCL-2细胞(弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞)(DSMZ，产品目录号ACC-575)，Namalwa.CSN/70细胞(非霍奇金淋巴瘤细胞)(DSMZ，产品目录号ACC-70)，按每孔(1.8-15)×103个接种至含有特定培养基的底透壁白的96-孔培养板(Corning，产品目录号CLS3903)中，置于37℃，5％CO2培养箱内培养24小时。化合物用DMSO(Sigma，产品目录号276855)配成150mM的储备液，用培养基稀释至所需浓度(DMSO终浓度为0.2％)后加入各孔，2孔/浓度，在37℃，5％CO2培养箱内孵育72-120小时。之后，每孔加入100μl
Figure BDA0001727785250000393
细胞活性检测试剂(Promega，产品目录号G7570),在振板机上混匀10分钟，诱导细胞溶解。将96孔板在室温中放置10分钟，使其发光信号稳定。粘贴白色的底膜于培养板底部，使用EnSpire测板。通过XLfit软件进行数据处理，获得IC50值，不同批次实验数据具体见表2、表3、表4。
表2
Figure BDA0001727785250000392
表3
化合物 抑制MM.1S IC<sub>50</sub>值(μM)
K001 0.0375
对照1 2.4035
对照2 >300
对照3 1.170
K627 5.929
K633 0.3144
K635 2.8118
K700 0.5068
K401 0.022
K501 0.0267
K631 0.9565
表4
化合物 抑制MM.1S IC<sub>50</sub>值(μM)
K001 0.275
K102 0.104
K105 0.033
K104 0.192
K106 0.504
K103 0.465

Claims (13)

1.一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素化合物：
Figure FDA0002853240790000011
其中，X选自氟、氯、溴和氰基；
Z为
Figure FDA0002853240790000012
其中，用*标注的碳为不对称中心；
R1是-NR1’R2’；其中，R1’和R2’各自独立地选自H、D、甲基；
R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为H或D；
R4为CH3、CH2D、CHD2或CD3。
2.如权利要求1所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素化合物，其中，Z选自下列任一结构：
Figure FDA0002853240790000013
Figure FDA0002853240790000021
3.如权利要求1所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素化合物，其中，Z为
Figure FDA0002853240790000022
4.如权利要求1所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素化合物，其中，X为氟、氯、溴，R1为NH2、NHD或ND2；R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为H或D；R4为CH3、CH2D、CHD2或CD3。
5.如权利要求1所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素化合物，其中，用*标注的碳为不对称中心，并且所述不对称中心是S构型碳原子或者消旋碳原子。
6.如权利要求1所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素化合物，其中，式I化合物选自下列任一结构：
Figure FDA0002853240790000023
Figure FDA0002853240790000031
7.如权利要求1～6中任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素化合物的制备方法，选自下述任一方法：
方法A包括下述步骤：将化合物A1进行还原或脱保护反应，制得式I化合物；
Figure FDA0002853240790000041
其中，R1a为硝基、叠氮基或
Figure FDA0002853240790000042
R1b’和R1b”独立地为H、D或氨基保护基，但R1b’和R1b”不同时为H或D；R1、R2、R3、R4、X和Z的定义均如权利要求1～6中任一项所述；
方法B-1包括下述步骤：将化合物B3进行脱保护反应，制得化合物B2；再将化合物B2进行酰胺化反应，制得式I化合物；
Figure FDA0002853240790000043
方法B-2包括下述步骤：将化合物B3进行环合反应，制得式I化合物：
Figure FDA0002853240790000044
在方法B-1和B-2中，Ra和Rb中一个为
Figure FDA0002853240790000045
另一个为
Figure FDA0002853240790000046
Ra’和Rb’中一个为
Figure FDA0002853240790000047
另一个为
Figure FDA0002853240790000048
Ra”和Rb”各自独立地为H或D；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X和Z的定义均如权利要求1～6中任一项所述；
方法C-1包括下述步骤：将化合物C1和化合物Z-NH2进行如下所示的反应，制得式I化合物；
Figure FDA0002853240790000051
其中，R1、R2、R3、R4、X和Z的定义如权利要求1～6中任一项所述。
8.权利要求7的制备方法，其中R1a为硝基、叠氮基或
Figure FDA0002853240790000052
R1b’和R1b”独立地为H、D或氨基保护基，但R1b’和R1b”不同时为H或D，其中氨基保护基选自苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、对甲氧基苄基(PMB)和苄基(Bn)。
9.一种如式A1、B2、B3或C1所示的中间体化合物：
Figure FDA0002853240790000053
其中，R1a、Ra、Rb、Ra’、Rb’、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X和Z的定义均如权利要求1～8中任一项所述。
10.一种药物组合物，包含权利要求1～6中任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素化合物，以及一种或多种药用辅料。
11.如权利要求1～6中任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素化合物在制备TNF-α产生或活性调节剂中的应用；
或者，如权利要求1～6中任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素化合物和选自抗血管生成药物、免疫调节剂、免疫治疗药物、化学治疗药物或激素化合物中的一种或多种的其他治疗剂的组合在制备TNF-α产生或活性调节剂中的应用。
12.如权利要求1～6中任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素化合物在制备治疗或预防疾病、病症或病况的药物中的应用；
或者，如权利要求1～6中任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素化合物，和，选自抗血管生成药物、免疫调节剂、免疫治疗药物、化学治疗药物或激素化合物中的一种或多种的其他治疗剂的组合在制备治疗或预防疾病、病症或病况的药物中的应用；
其中，所述的疾病、病症和病况选自：TNF-α相关病症、癌症、不期望的血管生成相关疾病和病症、疼痛、黄斑变性相关综合征、皮肤病、角化病、呼吸系统疾病、免疫缺陷病、中枢神经系统疾病、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、遗传、过敏、病毒、睡眠病症及相关综合征、炎性疾病、PDE-4相关疾病或IL-2相关疾病。
13.如权利要求12所述的应用；其中，所述的疾病、病症和病况选自骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤；乳头状和滤泡状甲状腺癌；乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、淀粉样变性、I型复杂性局部疼痛综合征、恶性黑色素瘤、神经根病、骨髓纤维化、成胶质细胞瘤、胶质肉瘤、恶性胶质瘤、难治性浆细胞瘤、慢性粒单核细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、睫状体和慢性黑色素瘤、虹膜黑色素瘤、复发性两眼间黑色素瘤、眼外延伸黑色素瘤、实体瘤、T细胞淋巴瘤、红系淋巴瘤、成单核细胞和单核细胞白血病；髓性白血病、脑肿瘤、脑膜瘤、脊髓肿瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、肾细胞癌、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、星状细胞瘤、肝细胞癌或原发性巨球蛋白血症。
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