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CN108658851B - 2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶及其制备方法和用途 - Google Patents

2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶及其制备方法和用途 Download PDF

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CN108658851B CN201710188547.2A CN201710188547A CN108658851B CN 108658851 B CN108658851 B CN 108658851B CN 201710188547 A CN201710188547 A CN 201710188547A CN 108658851 B CN108658851 B CN 108658851B
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Abstract

本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一种2‑氯‑3‑甲基‑6‑酰基氨基吡啶及其制备方法和用途。本发明提供的下述通式II表示的2‑氯‑3‑甲基‑6‑酰基氨基吡啶或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其为抗囊性纤维化活性成分的重要中间体。通过通式II表示的化合物获得的通式IA或IB表示的化合物可以直接用于制备抗囊性纤维化药物。本发明提供的通式IA或IB表示的化合物的合成方法具有以下优点：安全、方法简便、收率高、适于工业化生产。

Description

2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一种2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶及其制备方法和用途。
背景技术
2015年，美国FDA批准鲁马卡托(lumacaftor)和伊伐卡托(ivacaftor)的复方药物Orkambi用于囊性纤维化的治疗，二者均为口服囊性纤维化跨膜传导调节剂(cysticfibrosis transmemebrane conductance regulator,CFTR)。鲁马卡托可改善F508delCFTR的构象稳定性，从而提高加工和运输成熟蛋白至细胞表面。伊伐卡托作为CFTR增强剂通过增强通道的开放有助于提高氯离子转运。
Figure BDA0001255546300000011
2-氯-3-甲基-6-氨基吡啶(IA)和2-氯-3-甲基-6-氨基吡啶(IB)是制备鲁马卡托的重要中间体,相关文献WO2007056341报道了鲁马卡托的合成方法。
Figure BDA0001255546300000012
根据文献报道，这两种中间体的合成方法如下：
Figure BDA0001255546300000013
专利文献WO2007056341、WO2008141119、WO20080019915报道了IA的合成方法，以2-氨基-5-甲基吡啶作为起始原料，经过特戊酰化，与过氧化物发生氧化反应得到吡啶氮氧化物，然后在三氯氧磷存在的条件下发生氯代反应，最后水解特戊酰基得到产物IA。
Figure BDA0001255546300000021
文献Tetrahedron,2011,67(47),9063-9066报道了一种制备IA和IB的方法，但是得到的是两者的混合物，并且比例为1:1。
Figure BDA0001255546300000022
专利文献WO2008100867报道了IB的制备方法，以2-溴-3-甲基吡啶作为起始原料，经过氧化反应得到氮氧化物，然后与4-氯-2,2-二甲基-2H-苯并[e][1,3]噁嗪反应，最后进行水解反应得到产物IB。
以上这些报道收率偏低，用到了过氧化物进行氧化反应得到关键氮氧化物，并且均需要强酸性水解得到产物。而工业上使用过氧化物会带来很大的安全隐患，强酸性条件会严重腐蚀生产设备。因此以上方法安全性差，不适合工业生产。
因此，寻找一条安全性好、收率高、适于工业化生产的制备2-氯-3-甲基-6-氨基吡啶(IA)和2-氯-3-甲基-6-氨基吡啶(IB)的方法就显得十分迫切。
发明内容
发明目的
为了解决现有技术中的不足，本发明的一个目的是提供一种2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其为多种抗囊性纤维化活性成分的重要中间体。
本发明的另一个目的是提供通过有机硼试剂与溴代物反应合成2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶的方法。
本发明的再一个目的是提供2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶的用途。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供了下述通式II表示的2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure BDA0001255546300000031
其中，R选自氢、C1-C10直链或支链烷基、C3-C10环烷基、取代或未取代的苯基。
优选地，R选自C1-C4直链或支链烷基、取代或未取代的苯基中。所述取代的苯基中的“取代”是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷氧酰基、卤代C1～C6烷氧基、硝基、氰基、C1～C6烷酰基或卤代C1～C6烷酰基。
本发明的另一个技术方案提供了一种通过2-氯-3-溴-6-氨基吡啶与羧酸或其衍生物进行反应得到2-氯-3-溴-6-酰基氨基吡啶甲基硼酸与2-氯-3-溴-6-酰基氨基吡啶之间的SUZUKI反应来制备2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶的方法，该方法通过以下反应式实现：
Figure BDA0001255546300000041
其中，R的定义如同其在通式II中的定义；
该方法包括以下步骤：
1)使式IV表示的化合物与酰氯在碱的存在下发生酰化反应或与羧酸在缩合剂的存在下发生缩合反应得到通式III表示的化合物；
2)使式III表示的化合物在催化剂和碱的存在下与甲基硼酸进行反应，以得到式II表示的化合物。
在上述方法中，步骤1)中所用的碱为有机碱或无机碱，优选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中；步骤1)中所用的溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中；步骤1)中的反应温度可以在较大范围内变化，一般为-20℃～100℃，优选为-10℃～60℃。所述缩合剂选自N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、N，N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸(BOP)、苯并三氮唑-1-基氧-三(四氢吡咯基)鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)中。
在上述方法中，步骤2)中所用的催化剂为偶联反应所用催化剂，优选自醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物；步骤2)中所用的碱为有机碱或无机碱，选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中；步骤2)中所用的溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、水中的一种或多种混合物。步骤2)中的反应温度可以在较大范围内变化，一般为0℃～200℃，优选为50℃～160℃。
本发明的再一个技术方案提供了通式II表示的2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶的用途，其中，通式II表示的2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶在酸性环境下进行脱保护反应得到通式IA表示的化合物，IA进行溴代反应得到IB化合物。
Figure BDA0001255546300000051
其中，R定义如同其在通式II中的定义。
在上述方法中，步骤3)中所述的酸性体系为酸-水混合物或酸-醇混合物，具体的为盐酸、硫酸、醋酸或三氟醋酸与如水、甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇的混合物,反应温度可以在较大范围内变化，一般为0℃～200℃，优选为20℃～160℃；
在上述方法中，步骤4)中所述的溴化试剂选自三溴化磷、三溴氧磷、五溴化磷中，所用的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、氯苯中的一种或多种混合物，反应温度可以在较大范围内变化，一般为0℃～200℃，优选为20℃～180℃。
有益效果
本发明提供的通式II表示的2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其为抗囊性纤维化活性成分的重要中间体。另外，本发明提供的通过通式II表示的化合物的水解或醇解反应获得的式IA表示的化合物可以直接用于制备治疗抗囊性纤维化的药物。另外，式IA表示的化合物的溴代反应获得的式IB表示的化合物可以直接用于制备治疗抗囊性纤维化的药物。
本发明提供的通过SUZUKI反应合成2-氯-3-甲基-6-氨基吡啶的方法，利用了价廉、简单的化工原料2-氯-3-溴-6-氨基吡啶作为原料，经过酰化、SUZUKI偶联反应来制备通式II表示的化合物，然后经过简单的水解或醇解反应制备通式IA表示的化合物，再通过简单的溴代反应制备通式IB表示的化合物，不需要使用过氧化物，也不经过氮氧化物中间体，具有安全性高、收率高、反应条件温和、操作简便、适合工业化等优点。
具体实施方式
通过下列实施例说明本发明的实施方案。然而，应了解本发明的实施方案不受限于下列实施例中的特定细节，因为鉴于本发明的公开内容，其他变化对本领域普通技术人员是已知和显而易见的。
实施例1：
Figure BDA0001255546300000061
将6-氨基-3-溴-2-氯吡啶(2.07g，10mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，加入三乙胺(2.0eq)，缓慢滴加特戊酰氯(1.2eq)，滴加完毕，缓慢升温至40度，搅拌24小时，TLC显示原料完全反应，减压浓缩，得到残余物。向残余物中加入30ml水与1ml浓盐酸的混合物，搅拌，过滤得2.65g白色固体，收率90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.97(brs,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),1.31(s,9H).
实施例2：
Figure BDA0001255546300000071
将6-氨基-3-溴-2-氯吡啶(2.07g，10mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，加入三乙胺(2.0eq)，缓慢滴加乙酰氯(1.2eq)，滴加完毕，搅拌24小时，TLC显示原料完全反应，减压浓缩，得到残余物。向残余物中加入30ml水与1ml浓盐酸的混合物，搅拌，过滤得2.34g白色固体，收率94.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.91(br s,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),2.20(s,3H).
实施例3：
Figure BDA0001255546300000072
将6-氨基-3-溴-2-氯吡啶(2.07g，10mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，加入三乙胺(2.0eq)，加入苯甲酰氯(1.2eq)，升温至50度，搅拌24小时，TLC显示原料完全反应，减压浓缩，得到残余物。向残余物中加入30ml水与1ml浓盐酸的混合物，搅拌，过滤得2.52g白色固体，收率80.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.5-8.0(m,7H).
实施例4：
Figure BDA0001255546300000073
将化合物III-1(2.91g,10mmol)、甲基硼酸(1.25eq)、NaHCO3(4eq)、Pd(dppf)Cl2(0.01eq)加入至250ml烧瓶中，依次加入水(30ml)、1，4-二氧六环(30ml)，用N2保护，加热至回流，反应24小时。静置分层，除掉水层，有机层浓缩干，加入50ml乙酸乙酯，20ml水，搅拌0.5小时，静置分层，有机相浓缩，残余物用异丙醇重结晶得到1.7g II-1，收率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(br s,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),2.31(s,3H),1.29(s,9H).MS-ESI:m/z 225(M-1).
实施例5：
Figure BDA0001255546300000081
将化合物III-2(2.5g,10mmol)、甲基硼酸(1.25eq)、NaHCO3(4eq)、Pd(dppf)Cl2(0.01eq)加入至250ml烧瓶中，依次加入水(30ml)、1，4-二氧六环(30ml)，用N2保护，加热至回流，反应24小时。静置分层，除掉水层，有机层浓缩干，加入50ml乙酸乙酯，20ml水，搅拌0.5小时，静置分层，有机相浓缩，残余物用异丙醇重结晶得到1.38g II-3，收率75％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(br s,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),2.33(s,3H),2.18(s,3H).MS-ESI:m/z 183(M-1).
实施例6：
Figure BDA0001255546300000082
将化合物III-2(3.1g,10mmol)、甲基硼酸(1.25eq)、NaHCO3(4eq)、Pd(dppf)Cl2(0.01eq)加入至250ml烧瓶中，依次加入水(30ml)、1，4-二氧六环(30ml)，用N2保护，加热至回流，反应24小时。静置分层，除掉水层，有机层浓缩干，加入50ml乙酸乙酯，20ml水，搅拌0.5小时，静置分层，有机相浓缩，残余物用异丙醇重结晶得到2g II-3，收率80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.6-7.85(m,6H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),2.23(s,3H).MS-ESI:m/z 245(M-1).
实施例7：
Figure BDA0001255546300000091
将II-1(2.26g,10mmol)、甲醇(20ml)、浓盐酸(1eq)置于50ml反应瓶中，加热至70度搅拌1小时，浓缩，加入10ml水，用氢氧化钠调节体系pH值至中性，过滤，得到产物1.2g，收率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝8.0Hz,1H),6.35(d,J＝8.0Hz,1H),4.39(brs,2H),2.22(s,3H).MS(ESI)m/z:143(M+1)
实施例8：
Figure BDA0001255546300000092
将II-2(1.84g,10mmol)、甲醇(20ml)、浓盐酸(1eq)置于50ml反应瓶中，加热至70度搅拌1小时，浓缩，加入10ml水，用氢氧化钠调节体系pH值至中性，过滤，得到产物1.0g，收率71％。
实施例9：
Figure BDA0001255546300000093
将II-1(2.46g,10mmol)、甲醇(20ml)、浓盐酸(1eq)置于50ml反应瓶中，加热至70度搅拌1小时，浓缩，加入10ml水，用氢氧化钠调节体系pH值至中性，过滤，得到产物1.3g，收率92％。
实施例10：
Figure BDA0001255546300000101
3.4g氯化物IA加入至10ml三溴化磷中，加热至140度，反应6小时后TLC反应完全，降至环境温度，缓慢加入至碎冰中，加入40％氢氧化钠调节pH值至10，大量固体析出，过滤，滤饼用20ml水洗，得到产物IB 4g，收率91％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.38(d,J＝8.0Hz,1H),4.48(brs,2H),2.24(s,3H).
上述例子仅作为说明的目的，本发明的范围并不受此限制。对本领域的技术人员来说进行修改是显而易见的，本发明仅受所附权利要求范围的限制。

Claims (8)

1.下述通式II表示的2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004117077360000011
其中，R为取代或未取代的苯基；
所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷氧酰基、卤代C1～C6烷氧基、硝基、氰基、C1～C6烷酰基或卤代C1～C6烷酰基。
2.一种合成通式II表示的2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶的方法，该方法通过以下反应式实现：
Figure FDA0004117077360000012
其中，R选自氢、C1-C10直链或支链烷基、C3-C10环烷基、取代或未取代的苯基；所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷氧酰基、卤代C1～C6烷氧基、硝基、氰基、C1～C6烷酰基或卤代C1～C6烷酰基；
该方法包括以下步骤：
1)使式IV表示的化合物与酰氯在碱的存在下发生酰化反应或与羧酸在缩合剂的存在下发生缩合反应得到通式III表示的化合物；
2)使式III表示的化合物在催化剂和碱的存在下与甲基硼酸进行反应，以得到式II表示的化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤1)中所用的碱为有机碱或无机碱；
步骤2)中所用的催化剂为偶联反应所用催化剂，所用的碱为有机碱或无机碱；
步骤1)中所用的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和乙二醇二甲醚；
步骤2)中所用的溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、水中的一种或多种混合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，步骤1)中所用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。
5.根据权利要求3所述的方法，其中，步骤2)中所用的催化剂选自醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物。
6.根据权利要求3所述的方法，其中，步骤2)中所用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。
7.通式II表示的2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶的用途，其中，通式II表示的2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶在酸性环境下进行水解或醇解反应得到通式IA表示的化合物，通式IA表示的化合物进行溴代反应得到通式IB表示的化合物；
Figure FDA0004117077360000031
其中，R为取代或未取代的苯基；
所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷氧酰基、卤代C1～C6烷氧基、硝基、氰基、C1～C6烷酰基或卤代C1～C6烷酰基；
该反应包括以下步骤：
3)使式II表示的化合物在酸性体系下发生水解或醇解反应得到通式IA表示的化合物；
4)使式IA表示的化合物在溴化试剂存在下进行溴代反应，以得到式IB表示的化合物。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，
步骤3)中所述的酸性体系为酸-水混合物或酸-醇混合物，所述酸为盐酸、硫酸、醋酸或三氟醋酸，所述醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；
步骤4)中所述的溴化试剂选自三溴化磷、三溴氧磷、五溴化磷中的一种或几种。
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