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CN108727444A - 吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物 - Google Patents

吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物 Download PDF

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CN108727444A CN201710257413.1A CN201710257413A CN108727444A CN 108727444 A CN108727444 A CN 108727444A CN 201710257413 A CN201710257413 A CN 201710257413A CN 108727444 A CN108727444 A CN 108727444A
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Abstract

本发明公开了吗啡‑6‑β‑D‑葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物。该发明采用了如式(I)所示的中间体合成吗啡‑6‑β‑D‑葡萄糖醛酸苷，各取代基的定义详见说明书。与现有技术相比，采用本发明的合成方法，能够在短时间内快速反应完毕，获得收率高且纯度高、易于工业化的吗啡‑6‑β‑D‑葡萄糖醛酸苷，将糖苷化反应的反应时间缩短至2～10h。

Description

吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，涉及一种镇痛药的合成方法，具体地涉及一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷合成方法及其中间体化合物。
背景技术
吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷[Morphine-6-β-D-glucuronide，简称M6G]，是吗啡在体内的活性代谢物。作为阿片类化合物的吗啡是目前最广泛用于治疗中重度疼痛的麻醉镇痛药，但研究表明吗啡起麻醉镇痛作用的并不是它本身。吗啡主要在肝脏内与葡萄糖醛酸苷结合并产生两种代谢产物：吗啡-3-葡萄糖醛酸苷(M3G)和吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(M6G)。M6G能结合阿片受体，动物实验显示其镇痛作用比吗啡强，不良反应较轻微。M3G与阿片受体亲和力较低，没有镇痛作用，且动物实验表明M3G能对抗吗啡和M6G的镇痛作用，可能参与吗啡耐受的形成。吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(M6G)的结构式如下。
目前，有关吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(M6G)的合成方法主要有以下几种：
柯尼希斯-克诺尔(Koenigs-Knorr)苷化法，该方法是通过糖基的卤代物与吗啡在金属盐或者路易斯酸的催化下发生偶联反应得到吗啡-O-配糖，从而实现吗啡的糖苷化。这种方法首次由Yoshimura在1968年报道(Chem.Pharm.Bull.1968，16，2114.)。另外，还有一些其他小组也报道了相关的内容，例如Mertz等人申请的专利WO9305057A1也涉及到该合成方法。但是该方法的产率较低，溴代糖不稳定，在正常储存条件下难以长时间保存；同时也存在纯化上的困难，最终产物中少量的重金属离子难于除尽，不适合放大和工业化生产。
三氯乙酰亚胺酸酯法，该方法是通过三氯乙腈与糖的1位羟基反应得到一端连有糖的三氯乙酰亚胺酸酯，然后再和吗啡的6位羟基偶联得到带有保护基团的目标产物。这种方法由Schmidt和Grundler在1981年首次报道(Synthesis.1981，885.)。Brown小组对该方法进行了改进优化，并在1993年申请了相关专利WO9303051A1。虽然Brown小组报道他们利用该方法偶联反应产率可以达到50％～70％，但是其他几个小组报道该结果难于重复，并且还有产率低、立体选择性差等不足。
硫糖苷法，Gutman等人报道了利用硫糖苷法合成M6G类似物二氢吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的策略(Synthesis2000，9，1241.)：3位羟基被保护了的二氢吗啡在NIS和TfOH的催化下和硫糖苷发生糖基化反应，合成得到带保护基的二氢吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷中间体。该中间体合成方法简单、高效、立体选择性好。利用这种方法合成M6G在专利WO9938876A1中也有涉及，但同时也存在几方面的不足：首先，在合成硫糖苷的中间体-带保护的葡萄糖醛酸甲酯时，是利用葡萄糖醛酸内酯开环生成葡萄糖醛酸甲酯后再与酰氯作用，产率较低，不易分离纯化；第二，带保护基的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷中间体和最终产物M6G都是通过柱层析的方法分离纯化，难于工业化；第三，没有给出合适的脱保护和后处理的方法。
美国专利US20030083476A1报道了如下的合成路线：
该路线存在如下不足：
(1)催化剂中的高氯酸与3-特戊酰吗啡成盐而析出，导致催化剂失活。
(2)苷化反应的后处理中采用柱层析来纯化产品，后期放大及工业化的可行性不高。
此步苷化反应文献报道的收率也只有29％。可见，此反应的转化率很低，而原料与产物不易分离，要采用柱层析来纯化产品，使得收率进一步降低，且此法工业化存在问题。
中国专利CN201410116005.0报道了如下路线：
该路线在进行第一步反应时，使用路易斯酸催化该糖苷化反应，在进行工业放大时，发现反应速度极慢，当P2为乙酰基或异丁酰基、特戊酰基时，该糖苷化反应需要在120h到200h后才能反应完毕；即使P2为三氟乙酰基或三氟甲磺酰基时，该糖苷化反应也要60h到80h才能反应完毕，由于该方法的反应时间特别长，严重影响了该方法在工业化中的应用。且在反应过程中易产生下列两种杂质，且该杂质在后处理过程中不易彻底除去，给终产品M6G的纯化带来了一定的困难。
综上所述，上述合成M6G的几种方法都存在相同的问题：(1)关键步骤苷化反应的转化率低，或者反应时间特别长；(2)产品的纯化均采用了柱层析的方式，工业化存在问题。(3)产品的纯度和炽灼残渣难于符合质量要求。
发明内容
本发明人经研究开发了一种操作简单、条件温和、能够在短时间内快速反应完毕、收率高且纯度高、易于工业化的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷中间体的合成方法，克服了现有技术中存在的不足，将糖苷化反应的反应时间缩短至2～10h。
本发明目的是提供吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法。
本发明的另一个目的是提供用于合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的中间体化合物，例如，式I所示的化合物等。
具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(即式V化合物)的合成方法，包括如下步骤：
(1)式(II)所示的吗啡碱在含水的有机溶剂1中、在碱性催化剂催化下，与有机酸酐R1-O-R1或有机酰氯R1-Cl反应，生成式(III)化合物；
(2)以式(III)所示的3-R1吗啡和式(IV)所示的酰基保护的葡萄糖醛酸酯在路易斯酸催化下在有机溶剂2中进行反应，得式(I)所示的中间体；
(3)式(I)所示的中间体经过脱保护基，得式(V)所示的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷
其中，有机酸酐R1-O-R1、有机酰氯R1-Cl、式(I)和式(III)中的R1为吸电子基，选自CF3C(O)-，CF3S(O)2-，对甲苯磺酰基，CH2ClC(O)-，CHCl2C(O)-，CCl3C(O)-，CH3OC(O)C(O)-，CH3OC(O)-，CH3CH2OC(O)-，CH3CH2OC(O)C(O)-，间氯苯甲酰基，间硝基苯甲酰基，对氯苯甲酰基，对硝基苯甲酰基，邻氯苯甲酰基，邻硝基苯甲酰基，二硝基苯甲酰基、对氯苯磺酰基，间硝基苯磺酰基，间氯苯磺酰基，对硝基苯磺酰基，邻氯苯磺酰基，邻硝基苯磺酰基，优选地为二硝基苯甲酰基、CF3C(O)-或CF3S(O)2-；
式(I)和式(IV)中的R2为C2-C6的烷酰基或苯甲酰基，优选地选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、特戊酰基或苯甲酰基；
式(I)和式(IV)中的R3为C1-C6烷基或苄基，优选地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；
式(IV)中的R5为R4-O-或卤素，这里，R4为C1-C4烷酰基、C1-C6的磺酰基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷酰基、一个或多个卤素取代的C1-C6磺酰基、C1-C4烷氧C1-C4烷酰基、C1-C4烷氧C1-C4烷酰C1-C4烷酰基、或取代苯甲酰基、或取代苯磺酰基，这里，所述取代苯甲酰基或取代苯磺酰基是指苯环上的一个或多个氢被硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷酰氧基所取代；优选地，R5选自Br、CF3C(O)-O-，CF3S(O)2-O-，对甲苯磺酰氧基，CH2ClC(O)-O-，CHCl2C(O)-O-，CCl3C(O)-O-，CH3OC(O)C(O)-O-，CH3OC(O)-O-，CH3CH2OC(O)-O-，CH3CH2OC(O)C(O)-O-，间乙酰氧基苯甲酰氧基，硝基苯甲酰氧基，二硝基苯甲酰氧基，更优选地为Br、CF3C(O)-O-或CF3S(O)2-O-。
在本发明的实施方案中，本发明提供的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷合成方法，其中步骤(1)的有机溶剂1为丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、或N,N-二甲基乙酰胺；水与有机溶剂1的体积比例为5：95～95：5。
在本发明的实施方案中，本发明提供的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷合成方法，其中，步骤(1)的有机酸酐R1-O-R1为三氟乙酸酐、或三氟甲磺酸酐；有机酰氯R1-Cl为对甲基苯磺酰氯、间氯苯甲酰氯，间硝基苯甲酰氯，对氯苯甲酰氯，对硝基苯甲酰氯，邻氯苯甲酰氯，邻硝基苯甲酰氯，二硝基苯甲酰氯，对氯苯磺酰氯，间硝基苯磺酰氯，间氯苯磺酰氯，对硝基苯磺酰氯，邻氯苯磺酰氯，或邻硝基苯磺酰氯。
在本发明的实施方案中，本发明提供的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷合成方法，其中，步骤(1)的碱性催化剂为氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、氢氧化钠中的一种或几种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷合成方法，其中，步骤(1)的反应温度为-30～40℃，优选地为5～30℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷合成方法，其中，步骤(1)中有机酸酐R1-O-R1或有机酰氯R1-Cl与吗啡碱的摩尔比为1：0.5～1.2。
在本发明的特别优选实施方案中，本发明提供的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷合成方法，其中，步骤(1)为：
将2.85kg吗啡碱用28.5L的四氢呋喃、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺与水(水与有机溶剂的比例5：95～95：5)的混合溶剂作成混悬液，加入催化剂0.5～1.2当量氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶或氢氧化钠中的一种或几种，控制内温小于30℃，滴加1当量的三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、对甲基苯磺酰氯、间氯苯甲酰氯，间硝基苯甲酰氯，二硝基苯甲酰氯，对氯苯甲酰氯，对硝基苯甲酰氯，邻氯苯甲酰氯，邻硝基苯甲酰氯，对氯苯磺酰氯，间硝基苯磺酰氯，间氯苯磺酰氯，对硝基苯磺酰氯，邻氯苯磺酰氯或邻硝基苯磺酰氯，反应完毕，抽滤45～65℃减压干燥，收率95％～98％(其中，式(III)化合物中的R1为CF3C(O)-，CF3S(O)2-，对甲苯磺酰基，间氯苯甲酰基，间硝基苯甲酰基，二硝基苯甲酰基、对氯苯甲酰基，对硝基苯甲酰基，邻氯苯甲酰基，邻硝基苯甲酰基，对氯苯磺酰基，间硝基苯磺酰基，间氯苯磺酰基，对硝基苯磺酰基，邻氯苯磺酰基，邻硝基苯磺酰基)。
在本发明的实施方案中，本发明提供的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷合成方法，其中，步骤(2)中的路易斯酸为溴化锌、溴化铜、三氟化硼、氯化锌、氯化铁、氯化铝、碳酸银或氯化亚铜中的一种或多种的混合物。
在本发明的实施方案中，本发明提供的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷合成方法，其中，步骤(2)的有机溶剂2为四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、硝基甲烷、甲苯、二甲苯或三氯甲烷中的一种或多种的混合物。
在本发明的实施方案中，本发明提供的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷合成方法，其中，步骤(2)的反应温度为0～140℃，优选地为5～135℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷合成方法，其中，步骤(2)的式(IV)化合物可采用下述方法进行合成：
将R5为R4-O-、R2和R4均为异丁酰基或特戊酰基或乙酰基、R3为甲基的式(IV)化合物2kg溶于1kg乙酸中，加入1kg三氟乙酸酐或三氟甲磺酸酐，三氟化硼乙醚溶液1L，50～60℃反应，反应结束后倒入冰水中，过滤，滤饼在45～50℃下减压干燥，得到用于步骤(2)的R2为异丁酰基、特戊酰基、乙酰基、R3为甲基、R5为R4-O-、R4为三氟乙酰基或三氟甲磺酰基的式(IV)化合物，收率85％～95％；或者
将R5为R4-O-、R2和R4均为异丁酰基或特戊酰基或乙酰基、R3为甲基的式(IV)化合物2kg溶于1kg乙酸中，加入1.5kg溴化氢乙酸溶液，室温搅拌反应24h，减压蒸出乙酸，加入30L二氯甲烷，饱和碳酸氢钠中和，饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，得到用于步骤(2)的式(IV)化合物(R5为溴、R2和R4均为异丁酰基或特戊酰基或乙酰基、R3为甲基)；或者
将R5为R4-O-、R2和R4为C2-C6的烷酰基或苯甲酰基，R3为C1-C6烷基或苄基的式(IV)化合物加入到甲醇或乙醇中，加入1当量的盐酸羟氨，15～30℃反应完毕，过滤，45℃减压干燥，再将其产物加入到四氢呋喃或乙腈中，加入碱性催化剂如三乙胺等，控温30℃以下，滴加相应的酸酐或酰氯，即可得到用于步骤(2)的式(IV)化合物(R2为异丁酰基、特戊酰基、乙酰基、R3为甲基、R5为R4-O-、R4为对甲苯磺酰氧基，CH2ClC(O)-O-，CHCl2C(O)-O-，CCl3C(O)-O-，CH3OC(O)C(O)-O-，CH3OC(O)-O-，CH3CH2OC(O)-O-，CH3CH2OC(O)C(O)-O-，间乙酰氧基苯甲酰氧基，硝基苯甲酰氧基，二硝基苯甲酰氧基)，收率75～90％。
在本发明的实施方案中，本发明提供的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷合成方法，其中，步骤(3)可以采用专利CN201410116005.0的工艺条件；优选地，将式(I)所示的中间体在C1-C4烷醇和水的混合物溶剂中，使用氢氧化锂进行水解，乙酸进行中和，用C1-C4烷醇进行洗涤，干燥，得式(V)所示的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷。
第二方面，在本发明的实施方案中，本发明提供了用于合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的中间体化合物，如式(I)所示：
其中，
取代基R1为吸电子基，选自CF3C(O)-，CF3SO2-，对甲苯磺酰基，CH2ClC(O)-，CHCl2C(O)-，CCl3C(O)-，CH3OC(O)C(O)-，CH3OC(O)-，CH3CH2OC(O)-，CH3CH2OC(O)C(O)-，间氯苯甲酰基，间硝基苯甲酰基，对氯苯甲酰基，对硝基苯甲酰基，邻氯苯甲酰基，邻硝基苯甲酰基，对氯苯磺酰基，间硝基苯磺酰基，间氯苯磺酰基，对硝基苯磺酰基，邻氯苯磺酰基，二硝基苯甲酰基，或邻硝基苯磺酰基；优选地为二硝基苯甲酰基、CF3C(O)-或CF3S(O)2-；
取代基R2为C2-C6的烷酰基或苯甲酰基，优选地选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、特戊酰基或苯甲酰基；
取代基R3为C1-C6烷基或苄基，优选地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的用于合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的如式(I)所示的中间体化合物，选自下列化合物中的一种：
在本发明的实施方案中，本发明还提供了用于吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的中间体式(I)化合物合成的式(III)所示的中间体化合物：
其中，R1为吸电子基，选自CF3C(O)-，CF3S(O)2-，对甲苯磺酰基，CH2ClC(O)-，CHCl2C(O)-，CCl3C(O)-，CH3OC(O)C(O)-，CH3OC(O)-，CH3CH2OC(O)-，CH3CH2OC(O)C(O)-，间氯苯甲酰基，间硝基苯甲酰基，对氯苯甲酰基，对硝基苯甲酰基，邻氯苯甲酰基，邻硝基苯甲酰基，对氯苯磺酰基，间硝基苯磺酰基，间氯苯磺酰基，对硝基苯磺酰基，邻氯苯磺酰基，或邻硝基苯磺酰基，二硝基苯甲酰基，优选地为二硝基苯甲酰基、CF3C(O)-或CF3S(O)2-。
在本发明的实施方案中，本发明还提供了用于吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的中间体式(I)化合物合成的式(IV)所示的中间体化合物：
其中，
R2为C2-C6的烷酰基或苯甲酰基，优选地选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、特戊酰基或苯甲酰基；
R3为C1-C6烷基或苄基，优选地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；
R5为R4-O-或卤素，这里，R4为C1-C4烷酰基、C1-C6的磺酰基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷酰基、或取代苯甲酰基，这里，所述取代苯甲酰基是指苯环上的一个或多个氢被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷酰氧基所取代；优选地，R5选自Br、CF3C(O)-O-，CF3S(O)2-O-，对甲苯磺酰氧基，CH2ClC(O)-O-，CHCl2C(O)-O-，CCl3C(O)-O-，CH3OC(O)C(O)-O-，CH3OC(O)-O-，CH3CH2OC(O)-O-，CH3CH2OC(O)C(O)-O-，间乙酰氧基苯甲酰氧基，更优选地为Br、CF3C(O)-O-或CF3S(O)2-O-。
在式(I)所示化合物的合成方法的研究中，发现不同的R1取代基团对下一步的糖苷化的反应速度有重大影响，当R1分别为特戊酰基、异丁酰基、乙酰基时反应速度会逐渐的加快，但变化不是特别的明显；当R1为苯基酰基时，反应速度明显加快，但还不能满足工业上要求的反应速度，反应时间仍然需要50h左右。本发明通过选择R1为三氟乙酰基等吸电子取代基，使糖苷化反应在2h到10h内即可反应完毕，且不会产生杂质1和杂质2，后处理也变得简单，经过简单的重结晶即可得到比较纯的式I所示的化合物，HPLC的纯度均在98％以上，收率也在95％以上，给终产品M6G的合成带来极大的方便，极大降低了生产成本，提高了产品的质量。
本发明人参考文献US6737518使用氢氧化钠对中间体(I)进行水解，发现脱水物杂质较多，HPLC检测达到15％左右，并且该杂质很难除去；且使用盐酸中和后生产的氯化钠很难去除干净，根据中国药典2010年版(CP2010)附录方法检测，其炽灼残渣很大，在2％左右。
参考文献US20030083476使用氢氧化钙对中间体(I)进行水解，反应时间较长，反应进行三天仍未反应完全；使用硫酸中和后，其生成的硫酸钙很难彻底除去，经多次纯化后其灼烧残渣仍然在3％左右。
按照CN201410116005.0提供的方法进行关键步骤即式(I)化合物糖苷化物的合成，反应时间非常长，且易产生杂质1和杂质2，较难以除去，严重影响了工业化的应用。
然而，本发明提供的一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法，灼烧残渣小于0.1％。相对于文献，本发明的合成方法缩短了反应路线，简化了操作步骤及处理工艺，极大缩短了关键步骤糖苷化反应的反应时间，使该步的反应时间由原来的120～200h缩短至2～10h内即可完成，且没有杂质1和杂质2的产生，提高了产品收率和纯度，也提高了终产品M6G的总收率和纯度，降低了工业化生产的成本，具有极强的工业化操作的可行性，HPLC检测的纯度可达99.9％，糖苷水解为M6G时产生的脱水物杂质(式VI所示)更小(HPLC含量0.02％)，且操作简单、条件温和、重现性好，使人体用药更加安全。
附图说明
图1表示的是本发明实施例1的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷中间体产品(式I化合物，其中R1为三氟乙酰基，R2为乙酰基，R3为甲基)的HPLC图谱。
图2表示的是本发明实施例1的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷中间体产品(式III化合物，其中R1为三氟乙酰基)的HPLC图谱。
图3表示的是本发明实施例1的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷产品(式V化合物)的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
在本发明的实施例中，1H-NMR检测仪器为Bruker Fourier300核磁共振波谱仪。
实施例1
(1)式(III)化合物(R1为三氟乙酰基)的合成
将2.85kg吗啡碱(即式(II)化合物)加入到28.5L乙腈和水的混合溶剂中(乙腈占5体积％，水占95体积％)加入三乙胺2.02kg，降温至5℃以下，控温30℃以内，滴加三氟乙酸酐2.1kg，滴毕，在0～10℃反应0.5h，反应完毕，抽滤，水洗，45℃减压干燥，得白色固体3.6kg，收率95％，HPLC99.93％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.65～1.89(m，2H)，1.95～2.04(m，1H)，2.28(s，3H)，2.36～2.42(m，2H)，2.75～3.05(m，2H)，4.56～4.61(m，2H)，5.59～5.85(m，1H)，5.90～5.95(m,1H)，6.18(s，1H)，6.58～6.61(d，1H)，6.72～6.74(d，1H)
采用waters2695型高效液相色谱仪(HPLC)分析产品式(III)化合物的纯度，其中，色谱柱为Agilent ZORBAX Eclipse XDB-phenyl，流动相A：10mg磷酸二氢钾，磷酸调PH3.0；流动相B：乙腈相，波长：210nm，采用梯度洗脱，梯度为
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
45 15 85
45.1 90 10
其分析结果如图1所示。
(2)式(I)化合物(R1为三氟乙酰基，R2为乙酰基，R3为甲基)的合成
将3.8kg 3-三氟乙酰基吗啡(式(III)化合物，R1为三氟乙酰基)和4.5kg式(IV)化合物(R5为R4-O-、R2和R4均为乙酰基，R3为甲基)加入到38L四氢呋喃中，加入3.8L三氟化硼的乙醚溶液，5～10℃反应8h，反应完毕，倒入5L水中，用碳酸氢钠中和，7.6L二氯甲烷萃取，饱和氯化钠5L洗涤，浓缩，2L异丙醇重结晶，得白色固体6.7kg，收率96.1％，HPLC纯度为99.78％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.64～1.90(m，2H)，2.03(s，10H)，2.27(s，3H)，2.48～2.74(m，3H)，2.78～3.11(m，2H)，3.67(s，3H)，3.81～4.26(m，1H)，4.81～4.84(m，1H)，4.98～5.02(m，1H)，5.65～5.60(m，4H)，5.95～5.99(m，3H)，，6.47～6.60(d，1H)，6.64～6.74(d，1H)。
采用waters2695型高效液相色谱仪(HPLC)分析产品(I)化合物的纯度，其中，色谱柱为Agilent ZORBAX Eclipse XDB-phenyl，流动相为A：10mg磷酸二氢钾，磷酸调PH3.0；流动相B：乙腈相，波长：210nm，采用梯度洗脱，梯度为
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
45 15 85
45.1 90 10
其分析结果如图2所示。
(3)式(V)化合物的合成
将式(I)所示的中间体(R1为三氟乙酰基，R2为乙酰基，R3为甲基)7.0kg用8.5L甲醇和1.5L水溶解，20℃以下加入氢氧化锂21kg，反应完毕，用乙酸调pH至4～5，减压浓缩至干，加入甲醇析晶，洗去中和产生的锂盐，25～35℃减压干燥，得白色固体4.4kg，收率96％，熔点：253～255℃，HPLC纯度99.95％。
根据CP2010附录的检测方法，炽灼残渣为0.03％。
1H-NMR：(300MHz，D2O)δ＝6.65(d，1H)，6.60(d，1H)，5.74(d，1H)，5.34(d，1H)，5.18(d，1H)，4.60(d，1H)，4.49(m，1H)，4.10(m，1H)，3.60-3.65(m，1H)，3.40-3.48(m，2H)，3.21-3.34(m，3H)，3.02-3.15(m，2H)，2.89(m,4H)，2.20-2.23(m，1H),2.05-2.08(m，1H)。
采用waters2695型高效液相色谱仪(HPLC)分析产品吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的纯度，其中，色谱柱为Agilent ZORBAX Eclipse XDB-phenyl，流动相为A：10mg磷酸二氢钾，磷酸调PH3.0；流动相B：乙腈相，波长：210nm，采用梯度洗脱，梯度为
其分析结果如图3所示。
实施例2
1)式(III)化合物(R1为三氟甲磺酰基)的合成
将2.85kg吗啡碱(即式(II)化合物)加入到28.5L丙酮和水的混合溶剂中(丙酮占15体积％，水占85体积％)加入碳酸钾2.7kg，降温至5℃以下，控温30℃以内，滴加三氟甲磺酸酐2.8kg，滴毕，再反应1h，反应完毕，抽滤，水洗，45℃减压干燥，得白色固体3.9kg，收率94％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.67～1.87(m，2H)，2.01～2.04(m，1H)，2.28(s，3H)，2.32～2.40(m，1H)，2.81～3.10(m，2H)，4.13～4.15(m，1H)，4.56～4.58(m，1H)，5.55～5.59(m，1H)，6.18(s，1H)，6.28～6.32(m，1H)，6.68～6.70(d，1H)，6.75～6.80(d，1H)
(2)式(I)化合物(R1为三氟甲磺酰基，R2为丁酰基，R3为乙基)的合成
将4.2kg 3-三氟甲磺酰基吗啡(即式(III)化合物)和9.1kg式(IV)化合物(R2为丁酰基，R5为R4-O-、R4为三氟甲磺酰基，R3为乙基)加入到38L乙腈中，加入4kg无水溴化锌，20～30℃反应2h，反应完毕，倒入5L水中，用碳酸氢钠中和，7.6L二氯甲烷萃取，饱和氯化钠5L洗涤，浓缩，1.6L甲醇重结晶，得白色固体7.6kg，收率94.1％，HPLC纯度为99.88％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝0.89～0.99(t，9H)，1.19～1.22(t，3H)，1.62～1.69(m，6H)，2.01～2.04(m，1H)，2.27(s，3H)，2.36～2.42(m，8H)，2.78～3.05(m，2H)，4.22～4.34(m，3H)，5.01～5.03(d，1H)，5.56～5.59(m，2H)，5.95～6.01(m，3H)，6.66～6.68(d，1H)，6.79～6.81(d，1H)。
(3)式(V)化合物的合成
将式(I)所示中间体(R1为三氟甲磺酰基，R2为丁酰基，R3为乙基)7.0kg用8.5L甲醇和1.5L水溶解，20℃以下加入氢氧化锂21kg，反应完毕，用乙酸调pH至4～5，减压浓缩至干，加入甲醇析晶，洗去中和产生的锂盐，25～35℃减压干燥，得白色固体4.4kg，收率96％，熔点：253～255℃，HPLC纯度99.95％。
实施例3
1)式(III)化合物(R1为三氯乙酰基)的合成
将2.85kg吗啡碱(即式(II)化合物)加入到28.5L四氢呋喃和水的混合溶剂中(四氢呋喃占25体积％，水占75体积％)加入吡啶1.4kg，降温至5℃以下，控温30℃以内，滴加三氯乙酸酐2.46kg，滴毕，在0～10℃反应1.5h，反应完毕，抽滤，水洗，45℃减压干燥，得白色固体4.2kg，收率97％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.65～1.89(m，2H)，1.95～2.04(m，1H)，2.28(s，3H)，2.36～2.42(m，2H)，2.75～3.05(m，2H)，4.56～4.61(m，2H)，5.59～5.85(m，1H)，5.90～5.95(m,1H)，6.18(s，1H)，6.58～6.61(d，1H)，6.72～6.74(d，1H)
(2)式(I)化合物(R1为三氯乙酰基，R2为异丁酰基，R3为异丙基)的合成
将4.3kg 3-三氯乙酰基吗啡(式(III)化合物)和6.5kg式(IV)化合物(R2为异丁酰基，R5为R4-O-、R4为三氟乙酰基，R3为异丙基)加入到38L二氯甲烷中，加入4.2kg无水溴化铜，10～20℃反应10h，反应完毕，倒入5L水中，用碳酸氢钠中和，7.6L二氯甲烷萃取，饱和氯化钠5L洗涤，浓缩，1.6L甲醇重结晶，得白色固体8.1kg，收率94.8％，HPLC纯度为99.89％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.13～1.21(d，24H)，1.63～1.67(m，2H)，2.01～2.03(m，1H)，2.25(s，3H)，2.36～2.75(m，3H)，2.79～3.03(m，2H)，4.21～4.26(m，1H)，4.82～5.03(m，3H)，5.56～5.59(m，3H)，5.95～6.02(m，4H)，6.56～6.61(d，1H)，6.69～6.73(d，1H)。
(3)式(V)化合物的合成
将式(I)所示中间体(R1为三氯乙酰基，R2为异丁酰基，R3为异丙基)8.6kg用8.5L甲醇和1.5L水溶解，20℃以下加入氢氧化锂21kg，反应完毕，用乙酸调pH至4～5，减压浓缩至干，加入甲醇析晶，洗去中和产生的锂盐，25～35℃减压干燥，得白色固体4.4kg，收率96％，熔点：253～255℃，HPLC纯度99.95％。
实施例4
1)式(III)化合物(R1为间氯苯甲酰基)的合成
将2.85kg吗啡碱(即式(II)化合物)加入到28.5L异丙醇和水的混合溶剂中(异丙醇占35体积％，水占65体积％)加入碳酸钠3.4kg，降温至5℃以下，控温30℃以内，滴加间氯苯甲酰氯1.8kg，滴毕，在10～20℃反应0.5h，反应完毕，抽滤，水洗，45℃减压干燥，得白色固体4.1kg，收率97％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.61～1.85(m，2H)，2.01～2.04(m，1H)，2.28(s，3H)，2.36～2.52(m，3H)，2.81～3.13(m，2H)，4.55～4.64(m，2H)，5.59～5.65(m，1H)，5.91～5.97(m，1H)，6.18(s，1H)，6.67～6.79(d，1H)，6.82～6.84(d，1H)，7.54～7.75(m，2H)，8.11～8.14(m，1H)，8.16(s，1H)
(2)式(I)化合物(R1为间氯苯甲酰基，R2为特戊酰基，R3为正丁基)的合成
将4.3kg 3-间氯苯甲酰基吗啡(即式(III)化合物)和8.3kg式(IV)化合物(R2为特戊酰基，R5为R4-O-、R4为三氯乙酰基，R3为正丁基)加入到38L1，2-二氯乙烷中，加入3.2kg无水氯化锌，0～10℃反应6h，反应完毕，倒入5L水中，用碳酸氢钠中和，7.6L二氯甲烷萃取，饱和氯化钠5L洗涤，浓缩，1.6L甲醇重结晶，得白色固体8.6kg，收率95.8％，HPLC纯度为99.79％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝0.22(s，3H)，0.91(s，3H)，1.12～1.14(d，6H)，1.28(s，18H)，4.40～1.63(m，6H)，2.01～2.04(m，1H)，2.25(s，3H)，2.42～2.55(m，3H)，2.79～3.05(m，2H)，3.72～4.08(m，3H)，4.55～4.57(m，1H)，5.01～5.03(m，1H)，5.35～5.36(m，1H)，5.57～5.60(m，1H)，5.91～6.01(m，3H)，6.66～6.68(d，1H)，6.79～6.82(d，1H)，7.56～7.78(m，2H)8.19～8.24(m，2H)，8.33(s，1H)。
(3)式(V)化合物的合成
将式(I)所示中间体(R1为间氯苯甲酰基，R2为特戊酰基，R3为正丁基)9kg用8.5L甲醇和1.5L水溶解，20℃以下加入氢氧化锂21kg，反应完毕，用乙酸调pH至4～5，减压浓缩至干，加入甲醇析晶，洗去中和产生的锂盐，25～35℃减压干燥，得白色固体4.4kg，收率96％，熔点：253～255℃，HPLC纯度99.95％。
实施例5
1)式(III)化合物(R1为间硝基苯甲酰基)的合成
将2.85kg吗啡碱(式II化合物)加入到28.5L N，N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂中(N，N-二甲基甲酰胺占45体积％，水占55体积％)加入氢化钠0.4kg，降温至5℃以下，控温30℃以内，滴加间硝基苯甲酰氯1.8kg，滴毕，在20～30℃反应0.5h，反应完毕，抽滤，水洗，45℃减压干燥，得白色固体4.2kg，收率96.8％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.61～1.87(m，2H)，2.01～2.03(m，1H)，2.28(s，3H)，2.35～2.52(m，3H)，2.81～3.17(m，2H)，4.54～4.66(m，2H)，5.59～5.67(m，1H)，5.91～5.99(m，1H)，6.17(s，1H)，6.65～6.79(d，1H)，6.82～6.87(d，1H)，7.73～7.75(m，1H)，8.45～8.54(m，2H)，8.71(s，1H)。
(2)式I化合物的合成(R1为间硝基苯甲酰基，R2为苯甲酰基，R3为异丁基)
将4.9kg 3-间硝基苯甲酰基吗啡(式III化合物)和7.2kg式IV化合物(R2为苯甲酰基，R5为R4-O-,R4为甲氧乙酰基，R3为异丁基)加入到38L硝基甲烷中，加入3.2kg无水氯化亚铜，30～40℃反应8h，反应完毕，倒入5L水中，用碳酸氢钠中和，7.6L二氯甲烷萃取，饱和氯化钠5L洗涤，浓缩，1.6L甲醇重结晶，得白色固体9.36kg，收率95.8％，HPLC纯度为99.79％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝0.93～0.96(d，6H)，1.60～2.05(m，3H)，2.25(s，3H)，2.36～2.75(m，3H)，2.77～3.08(m，2H)，3.96～3.98(d，2H)，4.24～4.27(m，1H)，4.81～4.83(d，1H)，5.01～5.03(d，1H)，5.55～5.63(m，2H)，5.90～6.03(m，5H)，6.66～6.68(d，1H)，6.79～6.84(d，1H)，7.53～7.61(m，6H)，7.62～7.77(m，4H)，8.01～8.05(m，6H)，8.42～8.49(m，1H)，8.51～8.56(m，1H)，8.75(s，1H)。
(3)式V化合物的合成
将式(I)所示中间体(R1为间硝基苯甲酰基，R2为苯甲酰基，R3为异丁基)9.8kg用8.5L甲醇和1.5L水溶解，20℃以下加入氢氧化锂21kg，反应完毕，用乙酸调pH至4～5，减压浓缩至干，加入甲醇析晶，洗去中和产生的锂盐，25～35℃减压干燥，得白色固体4.4kg，收率96％，熔点：253～255℃，HPLC纯度99.95％。
实施例6
1)式III化合物(R1为对甲基苯磺酰基)的合成
将2.85kg吗啡碱(式II化合物)加入到28.5L乙醇和水的混合溶剂中(乙醇占95体积％，水占5体积％)加入碳酸氢钠2.4kg，降温至5℃以下，控温30℃以内，滴加对甲基苯磺酰氯1.8kg，滴毕，再30～40℃反应1h，反应完毕，抽滤，水洗，45℃减压干燥，得白色固体4.1kg，收率94％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.61～1.67(m，2H)，2.02～2.05(m，1H)，2.28(s，3H)，2.41～2.52(m，3H)，2.45(s，3H)，2.72～3.06(m，2H)，4.11～4.15(m，1H)，4.55～4.58(m，1H)，5.57～5.61(m，1H)，5.88～5.91(m，1H)，6.17(s，1H)，6.41～6.45(m，1H)，7.45～7.51(d，2H)，7.73～7.77(d，2H)。
(2)式I化合物的合成(R1为对甲基苯磺酰基，R2为苯甲酰基，R3为叔丁基)
将4.4kg 3-对甲基苯磺酰基吗啡(式III化合物)和7.3kg式IV化合物(R2为苯甲酰基，R5为R4-O-,R4为苯甲酰基，R3为叔丁基)加入到38L硝基甲烷中，加入4kg无水氯化铝，50～60℃反应2h，反应完毕，倒入5L水中，用碳酸氢钠中和，7.6L二氯甲烷萃取，饱和氯化钠5L洗涤，浓缩，1.6L丙酮重结晶，得白色固体9.1kg，收率93.1％，HPLC纯度为99.88％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.40(s，9H)，1.62～1.95(m，2H)，2.03(m，1H)，2.26(s，3H)，2.36～2.51(m，3H)，2.44(s，3H)，2.78～3.15(m，2H)，4.34～4.36(m，1H)，5.01～5.05(m，1H)，5.53～5.61(m，2H)，5.91～6.21(m，4H)，6.38～6.42(m，2H)，7.41～7.62(m，8H)，7.67～7.79(m，5H)，8.02～8.05(d，6H)。
(3)式V化合物的合成
将式(I)所示中间体(R1为对甲基苯磺酰基，R2为苯甲酰基，R3为叔丁基)9.8kg用8.5L甲醇和1.5L水溶解，20℃以下加入氢氧化锂21kg，反应完毕，用乙酸调pH至4～5，减压浓缩至干，加入甲醇析晶，洗去中和产生的锂盐，25～35℃减压干燥，得白色固体4.4kg，收率96％，熔点：253～255℃，HPLC纯度99.95％。
实施例7
(1)式III化合物的合成(R1为三氟甲磺酰基)
将2.85kg吗啡碱(式II化合物)加入到28.5L甲醇和水的混合溶剂中(甲醇占65体积％，水占35体积％)加入叔丁醇钾2.32kg，降温至5℃以下，控温30℃以内，滴加三氟甲磺酸酐3.1kg，滴毕，在5～15℃反应0.5，反应完毕，抽滤，水洗，45℃减压干燥，得白色固体3.9kg，收率94.5％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.67～1.87(m，2H)，2.01～2.04(m，1H)，2.28(s，3H)，2.32～2.40(m，1H)，2.81～3.10(m，2H)，4.13～4.15(m，1H)，4.56～4.58(m，1H)，5.55～5.59(m，1H)，6.18(s，1H)，6.28～6.32(m，1H)，6.68～6.70(d，1H)，6.75～6.80(d，1H)。
(2)式I化合物的合成(R1为三氟甲磺酰基，R2为特戊酰基，R3为苄基)
将4.2kg 3-三氟甲磺酰基吗啡(式III化合物)和11.4kg式IV化合物(R2为特戊酰基、R5为R4-O-，R4为二氯乙酰基，R3为苄基)加入到38L三氯甲烷中，加入3kg无水氯化铁，40～50℃反应8h，反应完毕，倒入5L水中，用碳酸氢钠中和，7.6L二氯甲烷萃取，饱和氯化钠5L洗涤，浓缩，1.8L甲醇重结晶，得白色固体9.0kg，收率96.1％，HPLC纯度为99.78％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.25(s，27H)，1.64～1.90(m，2H)，2.01(m，1H)，2.27(s，3H)，2.48～2.60(m，3H)，2.78～3.11(m，3H)，3.67(s，3H)，3.81(m，2H)，4.54(m，1H)，4.98～5.02(m，2H)，5.25～5.30(m，2H)，5.53～5.61(m，2H)，5.95(m，1H)，6.67～6.71(d，1H)，6.84～6.86(d，1H)，7.33(s，5H)。
3)式V化合物的合成
将式(I)所示中间体(R1为三氟甲磺酰基，R2为特戊酰基，R3为苄基)9.4kg用8.5L甲醇和1.5L水溶解，20℃以下加入氢氧化锂21kg，反应完毕，用乙酸调pH至4～5，减压浓缩至干，加入甲醇析晶，洗去中和产生的锂盐，25～35℃减压干燥，得白色固体4.6kg，收率98％，熔点：253～255℃，HPLC纯度99.95％。
实施例8
(1)式III化合物的合成(R1为间氯苯甲酰基)
将2.85kg吗啡碱(式II化合物)加入到28.5L N，N-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂中(N，N-二甲基乙酰胺占85体积％，水占15体积％)加入叔丁醇钾2.32kg，降温至5℃以下，控温30℃以内，滴加间氯苯甲酰氯2.1kg，滴毕，在5～15℃反应0.5，反应完毕，抽滤，水洗，45℃减压干燥，得白色固体3.9kg，收率92.5％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.61～1.85(m，2H)，2.01～2.04(m，1H)，2.28(s，3H)，2.36～2.52(m，3H)，2.81～3.13(m，2H)，4.55～4.64(m，2H)，5.59～5.65(m，1H)，5.91～5.97(m，1H)，6.18(s，1H)，6.67～6.79(d，1H)，6.82～6.84(d，1H)，7.54～7.75(m，2H)，8.11～8.14(m，1H)，8.16(s，1H)。
(2)式I化合物的合成(R1为间氯苯甲酰基，R2为丁酰基，R3为甲基)
将4.2kg 3-间氯苯甲酰基吗啡(式III化合物)和9.2kg式IV化合物(R2为丁酰基，R5为R4-O-,R4为对甲苯磺酰基，R3为甲基)加入到38L三氯甲烷中，加入3kg无水氯化铁，40～50℃反应8h，反应完毕，倒入5L水中，用碳酸氢钠中和，7.6L二氯甲烷萃取，饱和氯化钠5L洗涤，浓缩，2L乙醇重结晶，得白色固体7.5kg，收率94.2％，HPLC纯度为99.78％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝0.95(t，9H)，1.64～1.72(m，8H)，2.01(m，1H)，2.27(s，3H)，2.38～2.54(m，9H)，2.78～3.11(m，2H)，3.67(s，3H)，4.27(m，1H)，4.84(m，1H)，4.98～5.02(d，1H)，5.55～5.60(m，2H)，5.93～6.21(m，4H)，6.67～6.69(d，1H)，6.84～6.86(d，1H)，7.53～7.55(m，1H)，7.65～7.68(m，1H)，8.02～8.05(m，1H)，8.12(s，1H)。
3)式V化合物的合成
将式(I)所示中间体(R1为间氯苯甲酰基，R2为丁酰基，R3为甲基)8.2kg用8.5L甲醇和1.5L水溶解，20℃以下加入氢氧化锂21kg，反应完毕，用乙酸调pH至4～5，减压浓缩至干，加入甲醇析晶，洗去中和产生的锂盐，25～35℃减压干燥，得白色固体4.6kg，收率98％，熔点：253～255℃，HPLC纯度99.95％。
实施例9
(1)式III化合物的合成(R1为三氯乙酰基)
将2.85kg吗啡碱(式II化合物)加入到28.5L N，N-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂中(N，N-二甲基乙酰胺占85体积％，水占15体积％)加入叔丁醇钾2.32kg，降温至5℃以下，控温30℃以内，滴加三氯乙酸酐3.1kg，滴毕，在5～15℃反应0.5，反应完毕，抽滤，水洗，45℃减压干燥，得白色固体4.0kg，收率93.8％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.65～1.89(m，2H)，1.95～2.04(m，1H)，2.28(s，3H)，2.36～2.42(m，2H)，2.75～3.05(m，2H)，4.56～4.61(m，2H)，5.59～5.85(m，1H)，5.90～5.95(m,1H)，6.18(s，1H)，6.58～6.61(d，1H)，6.72～6.74(d，1H)。
(2)式I化合物的合成(R1为三氯乙酰基，R2为丙酰基，R5为溴，R3为乙基)
将4.3kg 3-三氯乙酰基吗啡(式III化合物)和6.3kg式IV化合物(R2为丙酰基，R5为溴，R3为乙基)加入到76L甲苯中，加入6kg碳酸银，110～120℃反应3h，反应完毕，倒入5L水中，7.6L二氯甲烷萃取，饱和氯化钠5L洗涤，浓缩，2L乙醇重结晶，得白色固体6.7kg，收率96.1％，HPLC纯度为99.78％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.21～1.25(t，12H)，1.64～1.90(m，2H)，2.03(m，1H)，2.27(s，3H)，2.29～2.45(m，9H)，2.78～3.11(m，2H)，4.21～4.54(m，4H)，4.81～4.83(d，1H)，5.95～6.30(m，5H)，6.57～6.61(d，1H)，6.74～6.76(d，1H)。
3)式V化合物的合成
将式(I)所示中间体(R1为三氯乙酰基，R2为丙酰基，R3为乙基)8.0kg用8.5L甲醇和1.5L水溶解，20℃以下加入氢氧化锂21kg，反应完毕，用乙酸调pH至4～5，减压浓缩至干，加入甲醇析晶，洗去中和产生的锂盐，25～35℃减压干燥，得白色固体4.6kg，收率98％，熔点：253～255℃，HPLC纯度99.95％。
实施例10
(1)式III化合物的合成(R1为间硝基苯甲酰基)
将2.85kg吗啡碱(式II化合物)加入到28.5L N,N-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂中(N,N-二甲基乙酰胺占85体积％，水占15体积％)加入叔丁醇钾2.32kg，降温至5℃以下，控温30℃以内，滴加间硝基苯甲酰氯2.0kg，滴毕，在5～15℃反应0.5，反应完毕，抽滤，水洗，45℃减压干燥，得白色固体4.1kg，收率95％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.61～1.87(m，2H)，2.01～2.03(m，1H)，2.28(s，3H)，2.35～2.52(m，3H)，2.81～3.17(m，2H)，4.54～4.66(m，2H)，5.59～5.67(m，1H)，5.91～5.99(m，1H)，6.17(s，1H)，6.65～6.79(d，1H)，6.82～6.87(d，1H)，7.73～7.75(m，1H)，8.45～8.54(m，2H)，8.71(s，1H)。
(2)式I化合物的合成(R1为间硝基苯甲酰基，R2为异丁酰基，，R3为甲基)
将4.3kg 3-间硝基苯甲酰基吗啡(式III化合物)和5.5kg式IV化合物(R2为异丁酰基，R5为碘，R3为甲基)加入到76L甲苯中，加入6kg碳酸银，130～140℃反应2h，反应完毕，倒入5L水中，7.6L二氯甲烷萃取，饱和氯化钠5L洗涤，浓缩，2L乙醇重结晶，得白色固体6.7kg，收率96.1％，HPLC纯度为99.78％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.12～1.14(d，18H)，1.64～1.90(m，2H)，2.01(m，1H)，2.27(s，3H)，2.38～2.62(m，3H)，2.78～3.11(m，2H)，3.67(s，3H)，4.11(m，1H)，4.84～4.86(m，1H)，4.98～5.02(m，1H)，5.59～5.70(m，2H)，5.93～56.11(m，2H)，6.62～6.67(d，1H)，6.81～6.84(d，1H)，7.71～7.73(m，1H)，8.43～8.45(m，1H)，8.53～8.56(m，1H)，8.72(s，1H)。
3)式V化合物的合成
将式(I)所示中间体(R1为间硝基苯甲酰基，R2为异丁酰基，R3为甲基)8.3kg用8.5L甲醇和1.5L水溶解，20℃以下加入氢氧化锂21kg，反应完毕，用乙酸调pH至4～5，减压浓缩至干，加入甲醇析晶，洗去中和产生的锂盐，25～35℃减压干燥，得白色固体4.6kg，收率98％，熔点：253～255℃，HPLC纯度99.95％。
实施例11
(1)式III化合物的合成(R1为3,5二硝基苯甲酰基)
将2.85kg吗啡碱(式II化合物)加入到28.5L N,N-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂中(N,N-二甲基乙酰胺占85体积％，水占15体积％)加入叔丁醇钾2.32kg，降温至-30℃，控温-20℃以内，滴加3，5-二硝基苯甲酰氯2.3kg，滴毕，在0～-20℃反应3.5小时，反应完毕，抽滤，水洗，45℃减压干燥，得白色固体4.5kg，收率93％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：
δ＝1.67～1.93(m，2H)，2.03(s，1H)，2.26(s，3H)，2.31～3.13(m，4H)，4.61～4.63(m，1H)，5.59～5.65(m，1H)，6.15(s，1H)，6.58～6.68(d，1H)，6.79～6.84(d，1H)，9.12～9.17(d，3H)。
(2)式I化合物的合成(R1为3，5-二硝基苯甲酰基，R2为乙酰基，R5为溴，R3为甲基)
将4.8kg 3，5-二间硝基苯甲酰基吗啡(式III化合物)和7.5kg式IV化合物(R2为乙酰基，R5为溴，R3为甲基)加入到76L甲苯中，加入6kg碳酸银，130～140℃反应2h，反应完毕，倒入5L水中，7.6L二氯甲烷萃取，饱和氯化钠5L洗涤，浓缩，2L乙醇重结晶，得白色固体7.5kg，收率96.2％，HPLC纯度为99.78％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.64～1.82(m，2H)，2.02(m，1H)，2.18(s，9H)，2.27(s，3H)，2.48～3.10(m，3H)，2.78～3.01(m，2H)，3.67(s，3H)，4.18～4.23(m，2H)，4.99～5.02(m，1H)，5.56～5.65(m，2H)，5.95～6.20(m，4H)，6.67～6.70(d，1H)，6.87～6.89(d，1H),9.21～9.23(d，3H)。
3)式V化合物的合成
将式(I)所示中间体(R1为3,5-二间硝基苯甲酰基，R2为乙酰基，R3为甲基)8.0kg用8.5L甲醇和1.5L水溶解，20℃以下加入氢氧化锂21kg，反应完毕，用乙酸调pH至4～5，减压浓缩至干，加入甲醇析晶，洗去中和产生的锂盐，25～35℃减压干燥，得白色固体4.6kg，收率98％，熔点：253～255℃，HPLC纯度99.95％。
实施例12
1)式(III)化合物(R1为2，6-二硝基苯甲酰基)的合成
将2.85kg吗啡碱(即式(II)化合物)加入到28.5L异丙醇和水的混合溶剂中(异丙醇占35体积％，水占65体积％)加入碳酸钠3.4kg，降温至-20℃以下，控温-10℃以内，滴加2，6-二硝基苯甲酰氯2kg，滴毕，在10～20℃反应0.5h，反应完毕，抽滤，水洗，45℃减压干燥，得白色固体4.5kg，收率95％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：
δ＝1.65～1.91(m，2H)，2.05(s，1H)，2.24(s，3H)，2.32～3.15(m，4H)，4.62～4.65(m，1H)，5.58～5.65(m，1H)，6.17(s，1H)，6.59～6.67(d，1H)，6.79～6.86(d，1H)，8.12～8.15(m，1H)8.77～8.82(d，2H)。
(2)式(I)化合物(R1为2，6-二硝基苯甲酰基，R2为异丁酰基，R3为甲基)的合成
将4.8kg 2，6-二间硝基苯甲酰基吗啡(式III化合物)和5.5kg式IV化合物(R2为异丁酰基，R5为溴，R3为甲基)加入到76L二氯甲烷中，加入4kg三氟化硼乙醚溶液，20～40℃反应2h，反应完毕，倒入5L水中，碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷用饱和氯化钠5L洗涤，浓缩，2L乙醇重结晶，得白色固体8.3kg，收率94.1％，HPLC纯度为99.78％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.10～1.13(d，18H)，1.64～1.71(m，2H)，2.02(m，1H)，2.27(s，3H)，2.48～2.55(m，5H)，2.78～3.01(m，2H)，3.67(s，3H)，4.18～4.23(m，1H)，4.81～4.84(m，1H)，4.99～5.02(m，1H)，5.56～5.61(m，2H)，5.95～6.20(m，5H)，6.67～6.70(d，1H)，6.87～6.89(d，1H),8.36-8.38(m，1H)，8.71～8.73(d，2H)。
(3)式(V)化合物的合成
将式(I)所示中间体(R1为2，6-二硝基苯甲酰基，R2为异丁酰基，R3为甲基)8.8kg用8.5L甲醇和1.5L水溶解，20℃以下加入氢氧化锂21kg，反应完毕，用乙酸调pH至4～5，减压浓缩至干，加入甲醇析晶，洗去中和产生的锂盐，25～35℃减压干燥，得白色固体4.4kg，收率96％，熔点：253～255℃，HPLC纯度99.95％。
实施例13
1)式(III)化合物(R1为2，4-二硝基苯甲酰基)的合成
将2.85kg吗啡碱(即式(II)化合物)加入到28.5L异丙醇和水的混合溶剂中(乙腈占35体积％，水占65体积％)加入碳酸钾5.7kg，降温至-10℃以下，控温0℃以内，滴加2，4-二硝基苯甲酰氯2.3kg，滴毕，在10～20℃反应0.5h，反应完毕，抽滤，水洗，45℃减压干燥，得白色固体4.6kg，收率97％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：
δ＝1.65～1.91(m，2H)，2.05(s，1H)，2.24(s，3H)，2.32～3.15(m，4H)，4.62～4.65(m，1H)，5.58～5.65(m，1H)，6.17(s，1H)，6.59～6.67(d，1H)，6.79～6.86(d，1H)，8.35～8.37(d，1H)8.77～8.79(m，1H)，8.95(s，1H)。
(2)式(I)化合物(R1为2，4-二硝基苯甲酰基，R2为特戊酰基，R3为甲基)的合成
将4.8kg 2，4-二硝基苯甲酰基吗啡(即式(III)化合物)和6.8kg式(IV)化合物(R2为特戊酰基，R5为R4-O-、R4为对甲基苯磺酰基R3为甲基)加入到38L1，2-二氯乙烷中，加入3.2kg无水氯化锌，0～10℃反应6h，反应完毕，倒入5L水中，用碳酸氢钠中和，7.6L二氯甲烷萃取，饱和氯化钠5L洗涤，浓缩，1.6L甲醇重结晶，得白色固体7.7kg，收率95.8％，HPLC纯度为99.79％。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.27(s，27H)，1.61～1.88(m，2H)，2.02(m，1H)，2.28(s，3H)，2.49～2.61(m，3H)，2.77～3.10(m，3H)，3.71(s，3H)，3.81～3.83(m，2H)，4.54～4.57(m，1H)，4.98～5.02(m，2H)，5.24～5.33(m，2H)，5.51～5.62(m，2H)，5.95(m，1H)，6.65～6.69(d，1H)，6.84～6.86(d，1H)，8.36～8.37(d，1H)8.78～8.84(m，1H)，8.92(s，1H)。
(3)式(V)化合物的合成
将式(I)所示中间体(R1为2，4-二硝基苯甲酰基，R2为特戊酰基，R3为甲基)8.8kg用8.5L甲醇和1.5L水溶解，20℃以下加入氢氧化锂21kg，反应完毕，用乙酸调pH至4～5，减压浓缩至干，加入甲醇析晶，洗去中和产生的锂盐，25～35℃减压干燥，得白色固体4.4kg，收率96％，熔点：253～255℃，HPLC纯度99.95％。
与专利CN201410116005.0对比实施例：
按照专利CN201410116005.0中的实施例进行放大后的情况
对比例1
将乙酰吗啡(式III所示化合物，R1为乙酰基)1.0kg与式IV所示化合物(R2为异丁酰基，R5为R4-O-，R4为三氟乙酰基，R3为甲基)2.0g用二氯甲烷溶解，10～25℃加入溴化锌5.0kg，55～60℃反应150h，过滤，用二氯甲烷萃取，水、饱和食盐水洗涤，浓缩至干，加入正己烷析晶，过滤，25～35℃减压干燥，得式(I)所示中间体(R1为乙酰基，R2为异丁酰基，R3为甲基)白色固体21.4kg，收率95％(其中杂质1含15.3％，杂质2含10.5％)；
对比例2
将乙酰吗啡(式III所示化合物，R1为乙酰基)1.0kg与式IV所示化合物(R2为乙酰基，R5为R4-O-,R4为乙酰基，R3甲基)1.8kg用乙腈溶解，10～25℃加入三氟化硼乙醚溶液1.5L，35～40℃反应200h，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤，浓缩至干，加入正己烷析晶，过滤，25～35℃减压干燥，得中间体IV(R1、R2为乙酰基，R3甲基)白色固体17.5kg，收率89％(其中杂质1含12.8％，杂质2含10.3％)；
以上具体实施方式并非本发明详细内容的穷举，凡是吗啡3-OH的保护基为吸电子基(即R1为吸电子基)均属于本发明的发明内容。

Claims (10)

1.一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法，包括如下步骤：
(1)式(II)所示的吗啡碱在含水的有机溶剂1中、在碱性催化剂催化下，与有机酸酐R1-O-R1或有机酰氯R1-Cl反应，生成式(III)化合物；
(2)以式(III)所示的3-R1吗啡和式(IV)所示的酰基保护的葡萄糖醛酸酯在路易斯酸催化下在有机溶剂2中进行反应，得式(I)所示的中间体；
(3)式(I)所示的中间体经过脱保护基，得式(V)所示的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷
其中，有机酸酐R1-O-R1、有机酰氯R1-Cl、式(I)和式(III)中的R1为吸电子基，选自CF3C(O)-，CF3S(O)2-，对甲苯磺酰基，CH2ClC(O)-，CHCl2C(O)-，CCl3C(O)-，CH3OC(O)C(O)-，CH3OC(O)-，CH3CH2OC(O)-，CH3CH2OC(O)C(O)-，间氯苯甲酰基，间硝基苯甲酰基，对氯苯甲酰基，对硝基苯甲酰基，邻氯苯甲酰基，邻硝基苯甲酰基，对氯苯磺酰基，间硝基苯磺酰基，间氯苯磺酰基，对硝基苯磺酰基，邻氯苯磺酰基，邻硝基苯磺酰基，二硝基苯甲酰基，优选地为二硝基苯甲酰基、CF3C(O)-或CF3S(O)2-；
式(I)和式(IV)中的R2为C2-C6的烷酰基或苯甲酰基，优选地选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、特戊酰基或苯甲酰基；
式(I)和式(IV)中的R3为C1-C6烷基或苄基，优选地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；
式(IV)中的R5为R4-O-或卤素，这里，R4为C1-C4烷酰基、C1-C6的磺酰基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷酰基、一个或多个卤素取代的C1-C6磺酰基、C1-C4烷氧C1-C4烷酰基、C1-C4烷氧C1-C4烷酰C1-C4烷酰基、或取代苯甲酰基、或取代苯磺酰基，这里，所述取代苯甲酰基或取代苯磺酰基是指苯环上的一个或多个氢被硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷酰氧基所取代；优选地，R5选自Br、CF3C(O)-O-，CF3S(O)2-O-，对甲苯磺酰氧基，CH2ClC(O)-O-，CHCl2C(O)-O-，CCl3C(O)-O-，CH3OC(O)C(O)-O-，CH3OC(O)-O-，CH3CH2OC(O)-O-，CH3CH2OC(O)C(O)-O-，间乙酰氧基苯甲酰氧基，更优选地为Br、CF3C(O)-O-或CF3S(O)2-O-。
2.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(1)的有机溶剂1为丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、或N,N-二甲基乙酰胺；水与有机溶剂1的体积比例为5：95～95：5。
3.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(1)的碱性催化剂为氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、氢氧化钠中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(1)的反应温度为-30～40℃，优选地为5～30℃。
5.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(1)中有机酸酐R1-O-R1或有机酰氯R1-Cl与吗啡碱的摩尔比为1：0.5～1.2。
6.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(2)中的路易斯酸为溴化锌、溴化铜、三氟化硼、氯化锌、氯化铁、氯化铝、碳酸银或氯化亚铜中的一种或多种的混合物。
7.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(2)的有机溶剂2为四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、硝基甲烷、甲苯、二甲苯或三氯甲烷中的一种或多种的混合物。
8.一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷中间体化合物，如下列式I所示：
其中，
取代基R1为吸电子基，选自CF3C(O)-，CF3S(O)2-，对甲苯磺酰基，CH2ClC(O)-，CHCl2C(O)-，CCl3C(O)-，CH3OC(O)C(O)-，CH3OC(O)-，CH3CH2OC(O)-，CH3CH2OC(O)C(O)-，间氯苯甲酰基，间硝基苯甲酰基，对氯苯甲酰基，对硝基苯甲酰基，邻氯苯甲酰基，邻硝基苯甲酰基，对氯苯磺酰基，间硝基苯磺酰基，间氯苯磺酰基，对硝基苯磺酰基，邻氯苯磺酰基，二硝基苯甲酰基，或邻硝基苯磺酰基，优选地为二硝基苯甲酰基、CF3C(O)-或CF3S(O)2-；
取代基R2为C2-C6的烷酰基或苯甲酰基，优选地选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、特戊酰基或苯甲酰基；
取代基R3为C1-C6烷基或苄基，优选地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基。
9.一种用于权利要求8所述的中间体化合物合成的化合物，如式(III)所示：
其中，R1为吸电子基，选自CF3C(O)-，CF3S(O)2-，对甲苯磺酰基，CH2ClC(O)-，CHCl2C(O)-，CCl3C(O)-，CH3OC(O)C(O)-，CH3OC(O)-，CH3CH2OC(O)-，CH3CH2OC(O)C(O)-，间氯苯甲酰基，间硝基苯甲酰基，对氯苯甲酰基，对硝基苯甲酰基，邻氯苯甲酰基，邻硝基苯甲酰基，对氯苯磺酰基，间硝基苯磺酰基，间氯苯磺酰基，对硝基苯磺酰基，邻氯苯磺酰基，邻硝基苯磺酰基，二硝基苯甲酰基，优选地为二硝基苯甲酰基、CF3C(O)-或CF3S(O)2-。
10.一种用于权利要求8所述的中间体化合物合成的化合物，如式(IV)所示：
其中，
R2为C2-C6的烷酰基或苯甲酰基，优选地选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、特戊酰基或苯甲酰基；
R3为C1-C6烷基或苄基，优选地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；
R5为R4-O-或卤素，这里，R4为C1-C4烷酰基、C1-C6的磺酰基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷酰基、一个或多个卤素取代的C1-C6磺酰基、C1-C4烷氧C1-C4烷酰基、C1-C4烷氧C1-C4烷酰C1-C4烷酰基、或取代苯甲酰基、或取代苯磺酰基，这里，所述取代苯甲酰基或取代苯磺酰基是指苯环上的一个或多个氢被硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷酰氧基所取代；优选地，R5选自Br、CF3C(O)-O-，CF3S(O)2-O-，对甲苯磺酰氧基，CH2ClC(O)-O-，CHCl2C(O)-O-，CCl3C(O)-O-，CH3OC(O)C(O)-O-，CH3OC(O)-O-，CH3CH2OC(O)-O-，CH3CH2OC(O)C(O)-O-，间乙酰氧基苯甲酰氧基，更优选地为Br、CF3C(O)-O-或CF3S(O)2-O-。
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