CN109260517B - 一种可预装干燥生物心脏瓣膜及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可预装干燥生物心脏瓣膜及其制备方法，所述制备方法包括：步骤A、将新鲜动物心包膜在可溶性弹性蛋白或糖胺多糖的水溶液中浸泡后，在碳二亚胺/N‑羟基丁二酰亚胺混合溶液中进行一次交联反应，将弹性蛋白或糖胺多糖通过化学键结合在心包膜上；以及步骤B、将经过一次交联后的心包膜采用戊二醛水溶液进行二次交联反应，之后将二次交联后的心包膜干燥，得到可预装干燥生物心脏瓣膜。采用本发明所述制备方法制得的干燥生物心脏瓣膜具有良好的韧性，在模拟折压测试下可以快速展平。
Description
技术领域
本发明涉及医学材料及医疗器械领域，尤其涉及一种可预装干燥生物心脏瓣膜及其制备方法。
背景技术
心脏瓣膜疾病是一种常见的瓣膜衰退疾病。在解剖学上表现为血液通路变窄或瓣膜关闭不全。心脏瓣膜疾病的治疗包括开胸瓣膜置换手术以及经皮心脏瓣膜置换手术。开胸手术对病人创伤大、风险高、恢复慢、需体外循环支持，很多患者无法接受。经皮心脏瓣膜置换手术因为对病人创伤小、风险低，成为未来瓣膜手术的主要趋势。生物心脏瓣膜是指一类用于替换人体病变心脏瓣膜的生物医学材料。生物心脏瓣膜一般由猪心包膜、牛心包膜等通过戊二醛交联制备而成。
现有的介入生物瓣膜一般采用戊二醛交联，然后将生物瓣膜缝制于一种金属支架上，随后保存于戊二醛溶液当中。在进行介入瓣膜置换手术之前，需要经过多次清洗、压握和组装。这个准备过程繁琐，容易导致手术附加风险增大。长期存放于戊二醛溶液当中的生物瓣膜，容易导致戊二醛的残留，增加生物瓣膜的钙化和毒性。而且戊二醛的保存，使得在手术现场使用时，需要经过清洗，清洗后，在手术现场进行压缩装载到输送系统中，这无形中增加了手术的时间。因此，将生物瓣膜开发成为脱离戊二醛溶液保存的干膜，并预先压缩装载于瓣膜输送系统当中，可以较好解决上述问题。但是，预先装载于瓣膜输送系统当中的干燥生物瓣膜，由于要经受较长时间的机械压折，容易存在压折损伤，所以对干燥装载状态之下的生物瓣膜的韧性提出了更高的要求，现有的生物瓣膜韧性仍然不足。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种可预装干燥生物心脏瓣膜及其制备方法，旨在解决现有的介入生物瓣膜需要保存在戊二醛溶液当中、无法预先装载于输送系统当中、需要临时清洗压握组装以及韧性不足的问题。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种可预装干燥生物心脏瓣膜的制备方法，其中，包括：
步骤A、将新鲜动物心包膜在可溶性弹性蛋白或糖胺多糖的水溶液中浸泡后，在碳二亚胺/N-羟基丁二酰亚胺混合溶液中进行一次交联反应，将弹性蛋白或糖胺多糖通过化学键结合在心包膜上；以及
步骤B、将经过一次交联后的心包膜采用戊二醛水溶液进行二次交联反应，之后将二次交联后的心包膜脱水干燥，得到可预装干燥生物心脏瓣膜。
弹性蛋白或糖胺多糖所含羧基可以和新鲜心包膜中的氨基，在碳二亚胺/N-羟基丁二酰亚胺混合溶液作用条件下，发生化学交联反应而脱水缩合形成酰胺键，从而将弹性蛋白或糖胺多糖通过化学键结合在心包膜上，提高了生物瓣膜的韧性，避免了压握装载后，长时间处于压缩状态而导致的机械压折。
所述的可预装干燥生物心脏瓣膜的制备方法，其中，所述步骤A中，将心包膜在质量浓度为0.1～10％的可溶性弹性蛋白或糖胺多糖的水溶液中，于25～37℃的振荡条件下浸泡2～24h。
所述的可预装干燥生物心脏瓣膜的制备方法，其中，所述步骤A中，将心包膜在摩尔浓度为0.1～1M的碳二亚胺/N-羟基丁二酰亚胺混合溶液中，于25～37℃的振荡条件下浸泡2～24h进行一次交联反应。
所述的可预装干燥生物心脏瓣膜的制备方法，其中，所述步骤B中，将经过一次交联后的心包膜浸泡于体积浓度为0.25～1％的戊二醛水溶液于25～37℃的振荡条件下交联反应1～7天。
所述的可预装干燥生物心脏瓣膜的制备方法，其中，所述步骤B中，所述干燥是在醇类溶剂中脱水干燥。
所述的可预装干燥生物心脏瓣膜的制备方法，其中，所述步骤B中，二次交联后的心包膜在醇类溶剂中完成梯度浓度脱水干燥。
所述的可预装干燥生物心脏瓣膜的制备方法，其中，所述步骤B中，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙三醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正十一烷醇、正十二烷醇、2-丙醇、2-丁醇、2-己醇、环己醇、叔丁醇的一种或多种。
所述的可预装干燥生物心脏瓣膜的制备方法，其中，所述步骤B中，将二次交联后的心包膜在25～37℃下依次浸泡于50％异丙醇/50％丙三醇20～30h，90％异丙醇/10％丙三醇20～30h完成脱水干燥。
所述的可预装干燥生物心脏瓣膜的制备方法，其中，所述步骤A中，所述可溶性弹性蛋白或糖胺多糖溶液为可溶性弹性蛋白、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、硫酸乙酰肝素和肝素中的一种或多种混合溶液。
所述的可预装干燥生物心脏瓣膜的制备方法，其中，所述步骤A中，将新鲜动物心包膜在可溶性弹性蛋白或糖胺多糖的水溶液中浸泡前，还包括将新鲜动物心包膜清洗干净的步骤。
所述的可预装干燥生物心脏瓣膜的制备方法，其中，所述将新鲜动物心包膜清洗干净的步骤包括：将新鲜动物心包膜在3～5℃、80～120RPM的转速振荡条件之下以蒸馏水清洗1.5～3h。
所述的可预装干燥生物心脏瓣膜的制备方法，其中，所述将新鲜动物心包膜清洗干净的步骤包括脱细胞处理工序。
本发明还提供了一种可预装干燥生物心脏瓣膜，其中，采用如以上任一项所述的制备方法制得。
有益效果：本发明提供了一种可预装干燥生物心脏瓣膜及其制备方法，采用本发明所述制备方法制得的干燥生物心脏瓣膜具有良好的韧性，在模拟折压测试下可以快速展平。
具体实施方式
本发明提供一种可预装干燥生物心脏瓣膜及其制备方法，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明较佳实施例提供的一种可预装干燥生物心脏瓣膜的制备方法，也即是一种可预装干燥生物心脏瓣膜的增韧处理方法，其包括：
步骤S100、将新鲜动物心包膜在可溶性弹性蛋白或糖胺多糖的水溶液中浸泡后，在碳二亚胺/N-羟基丁二酰亚胺混合溶液中进行一次交联反应，将弹性蛋白或糖胺多糖通过化学键结合在心包膜上；以及
步骤S200、将经过一次交联后的心包膜采用戊二醛水溶液进行二次交联反应，之后将二次交联后的心包膜干燥，得到可预装干燥生物心脏瓣膜。
本发明创造性的将新鲜动物心包膜，通过浸泡于水溶性弹性蛋白或糖胺多糖的水溶液中后，弹性蛋白或糖胺多糖所含羧基可以和新鲜心包膜中的氨基，在碳二亚胺(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide，EDC)/N-羟基丁二酰亚胺(N-hydroxysuccinimide，NHS)混合溶液作用条件下，发生化学交联反应而脱水缩合形成酰胺键，从而将弹性蛋白或糖胺多糖通过化学键结合在心包膜上，提高了生物瓣膜的韧性。
所述步骤S200中，所述干燥优选是在醇类溶剂中脱水干燥，更优选的，二次交联后的心包膜在醇类溶剂中完成梯度浓度脱水干燥。
整体来说，本发明所述制备方法包括：1.生物瓣膜的增韧化学处理；2.生物瓣膜的交联；3.干燥，所述干燥优选为在醇类溶剂中脱水干燥。其中，生物瓣膜的增韧化学处理和梯度浓度醇类溶剂的脱水干燥是本发明的关键步骤。
进一步的，本发明所述动物心包膜包括但不限于猪心包瓣膜、牛心包瓣膜等。所述步骤S100中，将新鲜动物心包膜在可溶性弹性蛋白或糖胺多糖的水溶液中浸泡前，还包括将新鲜动物心包膜清洗干净的步骤，所述将新鲜动物心包膜清洗干净的步骤包括脱细胞处理工序。清洗过程具体实施时，采集新鲜的猪或牛的心包组织，并于4℃低温湿润状态下保存，采用柔和摩擦和流体压力在振荡条件之下用蒸馏水清洗心包组织，去除粘附的非心包和非胶原组织。本发明所述清洗通过渗压休克实现对心包组织有效脱细胞，优选清洗持续到没有可见的粘附的非心包或非胶原组织。具体实施时，优选的，所述将新鲜动物心包膜清洗干净的步骤包括：将新鲜动物心包膜在3～5℃、80～120RPM的转速振荡条件之下以蒸馏水清洗1.5～3h。例如，可以在4℃100RPM转速振荡条件之下蒸馏水清洗2h，然后将清洗干净的新鲜动物(猪或牛)心包膜浸入可溶性弹性蛋白或是糖胺多糖的水溶液中。
进一步的，所述步骤S100为生物瓣膜的增韧化学处理过程，所述可溶性弹性蛋白或糖胺多糖溶液为可溶性弹性蛋白、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、硫酸乙酰肝素和肝素中的一种或多种混合溶液。优选的，将心包膜在质量浓度为0.1～10％的可溶性弹性蛋白或糖胺多糖的水溶液中，于25～37℃的振荡条件下浸泡2～24h。此步骤需要确保水溶性弹性蛋白或糖胺多糖达到接近饱和的物理渗透，从而尽可能多地引入水溶性弹性蛋白或糖胺多糖。
进一步的，所述步骤S100中，将心包膜在摩尔浓度为0.1～1M的碳二亚胺/N-羟基丁二酰亚胺混合溶液中，于25～37℃的振荡条件下浸泡2～24h进行一次交联反应。此步骤将实现前一步骤渗透的水溶性弹性蛋白或糖胺多糖与心包组织发生稳定的化学交联，从而提高生物瓣膜的韧性。
进一步的，所述步骤S200中，将经过一次交联后的心包膜浸泡于体积浓度为0.25～1％的戊二醛水溶液于25～37℃的振荡条件下交联反应1～7天。此步骤将实现大部分胶原组织的稳定交联，提高整个心包组织的结构稳定性，降低以至于消除免疫原性。
进一步的，所述步骤S200中，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙三醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正十一烷醇、正十二烷醇、2-丙醇、2-丁醇、2-己醇、环己醇、叔丁醇的一种或多种。本发明醇类溶剂可以为混合溶剂，例如可以为50％异丙醇/50％丙三醇、90％异丙醇/10％丙三醇等。优选的，将二次交联后的心包膜在25～37℃下依次浸泡于50％异丙醇/50％丙三醇20～30h(例如24h)，90％异丙醇/10％丙三醇20～30h(例如24h)，实现生物瓣膜的梯度脱水，从而完成生物心脏瓣膜的干燥。
本发明实施例还提供了一种可预装干燥生物心脏瓣膜，其采用以上所述的制备方法制得。采用本发明所述制备方法制得的干燥生物心脏瓣膜具有良好的韧性，在模拟折压测试下可以快速展平。
本发明通过独特的干膜增韧处理技术，使得制备的干燥生物心脏瓣膜具有良好的韧性，在模拟折压测试下可以快速展平。脱离戊二醛溶液保存的可预装干燥生物瓣膜。可以减少戊二醛的残留，减少戊二醛带来的钙化问题以及毒性，简化瓣膜系统的术前安装，降低手术的附加风险。
下面以具体实施例对本发明做详细说明：
实施例1
新鲜猪心包膜来自当地屠宰场。戊二醛、碳二亚胺(EDC)、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)来自于成都贝斯特试剂公司。水溶性弹性蛋白来自于Sigma-Aldrich公司。将清洗干净的猪心包膜在浓度为5％的水溶性弹性蛋白水溶液中浸泡24h，取出冲洗，然后采用0.2M碳二亚胺(EDC)/0.1M N-羟基丁二酰亚胺(NHS)混合水溶液交联处理2h，蒸馏水清洗。然后采用0.5％戊二醛水溶液(pH 7.4，25℃)交联72h。蒸馏水清洗。然后在25℃条件之下依次浸泡于50％异丙醇/50％丙三醇24h，90％异丙醇/10％丙三醇24h，实现生物瓣膜的梯度脱水。制备得到具有良好韧性的可预装干燥生物心脏瓣膜。
经检测发现，本实施制备的干燥生物心脏瓣膜在模拟折压测试条件之下(对折两次之后10kg重物折压30天)能够在五分钟之内快速展平，韧性良好，无明显折叠损伤。单轴拉伸测试之下(1*5cm样品尺寸)拉伸断裂应力大于15N。
实施例2
新鲜猪心包膜来自当地屠宰场。戊二醛、碳二亚胺(EDC)、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)自于成都贝斯特试剂公司。透明质酸来自于上海阿拉丁生化科技股份有限公司。将清洗干净的猪心包膜在浓度为5％的透明质酸水溶液中浸泡24h，取出冲洗，然后采用0.2M碳二亚胺(EDC)/0.1M N-羟基丁二酰亚胺(NHS)混合水溶液交联处理2h，蒸馏水清洗。然后采用0.5％戊二醛水溶液(pH 7.4，25℃)交联72h。蒸馏水清洗。然后在25℃条件之下依次浸泡于50％异丙醇/50％丙三醇24h，90％异丙醇/10％丙三醇24h，实现生物瓣膜的梯度脱水。制备得到具有良好韧性的可预装干燥生物心脏瓣膜。
经检测发现，本实施制备的干燥生物心脏瓣膜在模拟折压测试条件之下(对折两次之后10kg重物折压30天)能够在五分钟之内快速展平，韧性良好，无明显折叠损伤。单轴拉伸测试之下(1*5cm样品尺寸)拉伸断裂应力大于15N。
实施例3
新鲜猪心包膜来自当地屠宰场。戊二醛、碳二亚胺(EDC)、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)自于成都贝斯特试剂公司。水溶性弹性蛋白来自于Sigma-Aldrich公司。透明质酸来自于上海阿拉丁生化科技股份有限公司。将清洗干净的猪心包膜在浓度为2.5％的水溶性弹性蛋白以及2.5％的透明质酸混合水溶液中浸泡24h，取出冲洗，然后采用0.2M碳二亚胺(EDC)/0.1M N-羟基丁二酰亚胺(NHS)混合水溶液交联处理2h，蒸馏水清洗。然后采用0.5％戊二醛水溶液(pH 7.4，25℃)交联72h。蒸馏水清洗。然后在25℃条件之下依次浸泡于50％异丙醇/50％丙三醇24h，90％异丙醇/10％丙三醇24h，实现生物瓣膜的梯度脱水。制备得到具有良好韧性的可预装干燥生物心脏瓣膜。
经检测发现，本实施制备的干燥生物心脏瓣膜在模拟折压测试条件之下(对折两次之后10kg重物折压30天)能够在五分钟之内快速展平，韧性良好，无明显折叠损伤。单轴拉伸测试之下(1*5cm样品尺寸)拉伸断裂应力大于15N。
实施例4
新鲜猪心包膜来自当地屠宰场。戊二醛、碳二亚胺(EDC)、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)自于成都贝斯特试剂公司。水溶性弹性蛋白来自于Sigma-Aldrich公司。透明质酸来自于上海阿拉丁生化科技股份有限公司。将清洗干净的猪心包膜在浓度为0.1％的水溶性弹性蛋白水溶液中浸泡24h，取出冲洗，然后采用0.2M碳二亚胺(EDC)/0.1M N-羟基丁二酰亚胺(NHS)混合水溶液交联处理2h，蒸馏水清洗。然后采用0.5％戊二醛水溶液(pH 7.4，25℃)交联72h。蒸馏水清洗。然后在25℃条件之下依次浸泡于50％异丙醇/50％丙三醇24h，90％异丙醇/10％丙三醇24h，实现生物瓣膜的梯度脱水。制备得到具有良好韧性的可预装干燥生物心脏瓣膜。
经检测发现，本实施制备的干燥生物心脏瓣膜在模拟折压测试条件之下(对折两次之后10kg重物折压30天)能够在五分钟之内快速展平，韧性良好，无明显折叠损伤。单轴拉伸测试之下(1*5cm样品尺寸)拉伸断裂应力大于15N。
实施例5
新鲜猪心包膜来自当地屠宰场。戊二醛、碳二亚胺(EDC)、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)自于成都贝斯特试剂公司。水溶性弹性蛋白来自于Sigma-Aldrich公司。透明质酸来自于上海阿拉丁生化科技股份有限公司。将清洗干净的猪心包膜在浓度为10％的水溶性弹性蛋白水溶液中浸泡24h，取出冲洗，然后采用0.2M碳二亚胺(EDC)/0.1M N-羟基丁二酰亚胺(NHS)混合水溶液交联处理2h，蒸馏水清洗。然后采用0.5％戊二醛水溶液(pH 7.4，25℃)交联72h。蒸馏水清洗。然后在25℃条件之下依次浸泡于50％异丙醇/50％丙三醇24h，90％异丙醇/10％丙三醇24h，实现生物瓣膜的梯度脱水。制备得到具有良好韧性的可预装干燥生物心脏瓣膜。
经检测发现，本实施制备的干燥生物心脏瓣膜在模拟折压测试条件之下(对折两次之后10kg重物折压30天)能够在五分钟之内快速展平，韧性良好，无明显折叠损伤。单轴拉伸测试之下(1*5cm样品尺寸)拉伸断裂应力大于15N。
实施例6
新鲜猪心包膜来自当地屠宰场。戊二醛、碳二亚胺(EDC)、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)自于成都贝斯特试剂公司。水溶性弹性蛋白来自于Sigma-Aldrich公司。透明质酸来自于上海阿拉丁生化科技股份有限公司。将清洗干净的猪心包膜在浓度为2.5％的水溶性弹性蛋白、透明质酸和硫酸软骨素水溶液中浸泡24h，取出冲洗，然后采用0.2M碳二亚胺(EDC)/0.1M N-羟基丁二酰亚胺(NHS)混合水溶液交联处理2h，蒸馏水清洗。然后采用0.5％戊二醛水溶液(pH 7.4，25℃)交联72h。蒸馏水清洗。然后在25℃条件之下依次浸泡于50％异丙醇/50％丙三醇24h，90％异丙醇/10％丙三醇24h，实现生物瓣膜的梯度脱水。制备得到具有良好韧性的可预装干燥生物心脏瓣膜。
经检测发现，本实施制备的干燥生物心脏瓣膜在模拟折压测试条件之下(对折两次之后10kg重物折压30天)能够在五分钟之内快速展平，韧性良好，无明显折叠损伤。单轴拉伸测试之下(1*5cm样品尺寸)拉伸断裂应力大于15N。
综上所述，本发明提供了一种可预装干燥生物心脏瓣膜及其制备方法，采用本发明所述处理方法制备的干燥生物心脏瓣膜具有良好的韧性，在模拟折压测试下可以快速展平。脱离戊二醛溶液保存的可预装干燥生物瓣膜，可以减少戊二醛的残留，减少戊二醛带来的钙化问题以及毒性，简化瓣膜系统的术前安装，降低手术的附加风险。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种可预装干燥生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，包括：
步骤A、将新鲜动物心包膜在可溶性弹性蛋白的水溶液中浸泡后，在碳二亚胺/ N-羟基丁二酰亚胺混合溶液中进行一次交联反应，将弹性蛋白通过化学键结合在心包膜上；以及
步骤B、将经过一次交联后的心包膜采用戊二醛水溶液进行二次交联反应，之后将二次交联后的心包膜干燥，得到可预装干燥生物心脏瓣膜；
所述步骤B中，二次交联后的心包膜在醇类溶剂中完成梯度浓度脱水干燥。
2.根据权利要求1所述的可预装干燥生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，将心包膜在质量浓度为0.1~10%的可溶性弹性蛋白的水溶液中，于25~37℃的振荡条件下浸泡2~24 h。
3.根据权利要求1所述的可预装干燥生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，将心包膜在摩尔浓度为0.1~1M的碳二亚胺/ N-羟基丁二酰亚胺混合溶液中，于25~37℃的振荡条件下浸泡2~24 h进行一次交联反应。
4.根据权利要求1所述的可预装干燥生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，将经过一次交联后的心包膜浸泡于体积浓度为0.25~1%的戊二醛水溶液于25~37℃的振荡条件下交联反应1~7天。
5.根据权利要求1所述的可预装干燥生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙三醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正十一烷醇、正十二烷醇、2-丙醇、2-丁醇、2-己醇、环己醇、叔丁醇的一种或多种。
6.根据权利要求1或5所述的可预装干燥生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，将二次交联后的心包膜在25~37℃下依次浸泡于50%异丙醇/50%丙三醇20~30 h，90%异丙醇/10%丙三醇20~30 h完成脱水干燥。
7.根据权利要求1所述的可预装干燥生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，将新鲜动物心包膜在可溶性弹性蛋白的水溶液中浸泡前，还包括将新鲜动物心包膜清洗干净的步骤。
8.根据权利要求7所述的可预装干燥生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述将新鲜动物心包膜清洗干净的步骤包括：将新鲜动物心包膜在3~5℃、80~120RPM的转速振荡条件之下以蒸馏水清洗1.5~3 h。
9.根据权利要求7所述的可预装干燥生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述将新鲜动物心包膜清洗干净的步骤包括脱细胞处理工序。
10.一种可预装干燥生物心脏瓣膜，其特征在于，采用如权利要求1~9任一项所述的制备方法制得。
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