CN109280048A - 一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。本发明含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明化合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用，在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，在制备治疗和/或预防肺癌、前列腺癌、乳腺癌和宫颈癌的药物中应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物，具体地指一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物及其应用。
背景技术
恶性肿瘤严重危害人类健康，每年因癌症死亡的人数正在不断增加。因此研发抗肿瘤药物成为当今药物化学领域的研究热点。近些年来，随着分子生物学的不断发展，各种科技手段不断被应用到肿瘤的诊断和治疗过程中，进一步加深了科研工作者对肿瘤生物学特性的认识，发现多种新的抗肿瘤靶点，其中，表皮生长因子受体(Epidermal GrowthFactor Receptor， EGFR)信号通路在肿瘤的发生发展过程中起着重要作用，该通路可调控细胞的调亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环，与肿瘤的形成和恶化息息相关。因此研发作用于该信号通路的抑制剂已经成为肿瘤预防和治疗领域的热点。当今，EGFR抑制剂的研发在分子靶向治疗人类癌症领域已成为热点。以EGFR为靶标的小分子抑制剂可选择性地靶向胞内酪氨酸激酶催化区，与ATP竞争性地结合激酶的活性口袋，从而抑制酪氨酸的磷酸化，中断激酶催化引起的下游信号通路。目前，已有多种EGFR抑制剂先后上市(如下结构式所示)，在这些小分子抑制剂中，有很多EGFR小分子抑制剂具有优良的抗肿瘤活性，如吉非替尼(Fukuoka.M,Yano.S,Giaccone G,et al.J. Clin.Oncol.21(2003)2237-2246.)；阿法替尼(Suda.K,Murakami.I, Katayama.T,et al.Clin.Cancer.Res.16(2010)5489-5498.)；AZD9291(D.A. Cross,S.E.Ashton,S.Ghiorghiu,et al.Cancer Discov.,4(2014)1046-1061.)为了筛选出抗肿瘤活性优异的EGFR抑制剂，在嘧啶环上C-5位引入卤素，甲氧基，氰基等小分子取代基，其中化合物A表现了优良的体外抗激酶活性，其对EGFRWT激酶活性IC50为46nM，对EGFRTL激酶活性IC50为0.9nM。文献(H.Gao,Z.Yang,X.Yang,et al.Synthesisand evaluation of osimertinib derivatives as potent EGFR inhibitors[J],Bioorg.Med.Chem.,25(2017) 4553-4559报道了侧链单氧化的嘧啶类化合物B对EGFRTL激酶的IC50为 6.4nM。此外文献(G.Xia,W.Chen,J.Zhang,et al.A chemical tuned strategyto develop novel irreversible EGFR-TK inhibitors with improved safety andpharmacokinetic profiles[J],J.Med.Chem.,57(2014)9889-9900)还报道了包含小分子烷基或者卤素取代的丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物C显示出非常优良的抗肿瘤活性。
本发明在参考文献的基础上，设计合成了一系列含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物，此系列化合物保留了AZD9291的嘧啶胺结构，同时在嘧啶环和丙烯酰胺侧链上引入了小分子烷基侧链和卤素等活性基团，设计并合成了多种含有取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物。而本发明着重考察的是不同取代的含苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物的抗肿瘤活性，以期筛选出活性与选择性更佳的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的目的就是提供一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物及其制备方法和应用。
本发明提供如通式I所示的一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，结构如下述通式I所示：
其中：
R1选自芳环、杂芳环，且所述的芳环、芳杂环含有1-3个选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、三氟甲氧基、(C1～C4)烷基的取代基；
R2、R3相同或者不同，分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、三氟甲氧基、(C1～C4)烷基、(C2～C4)烯基、(C2～C4)炔基、(C1～C4)烷氧基、叠氮基、(C1～C4)烷氧基甲基、(C1～C4)烷基酰基、(C1～C4)烷硫基、或 R2、R3形成一个含有CH2、O、NH、S、SO或SO2原子(团)的五元或六元脂肪环或脂肪杂环；
R4选自氢、(C1～C10)烷基、(C3～C10)环烷基、(C1～C4)醇羟基、
-N(CH3)R5选自
R6选自氢，(C1～C4)烷基和卤素；
R7、R8相同或不同，分别独立地选自(C1～C6)烷基或(C3～C6)环烷基、羟乙基、巯基乙基，或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成5～10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，任选含有1～3 个选自O、N和S的杂原子。
n为0～3；
本发明优选涉及如上述通式I的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：
R1稠和的杂环选自：
R1’选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙烷、乙烯、丙烯、乙炔、丙炔、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叠氮基；
R2、R3相同或者不同，分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、三氟甲氧基、(C1～C4)烷基、(C2～C4)烯基、(C2～C4)炔基、(C1～C4)烷氧基、叠氮基、(C1～C4)烷氧基甲基、(C1～C4)烷基酰基、(C1～C4)烷硫基或以下杂环结构：
R4选自氢、(C1～C10)烷基、(C3～C10)环烷基、(C1～C4)醇羟基、
-N(CH3)R5选自
R6选自氢，甲基、乙基、氟、氯、溴；
选自：
n为0～3。
本发明中，所述的一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式I的化合物为选自下列化合物中的一种，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)己-2-烯酰胺、 N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2- (二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-2-氯-丙烯酰胺、(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2- ((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丁-2-烯酰胺、 (Z)-N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2- ((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)戊-2-烯酰胺、 (Z)-N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2- ((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)己-2-烯酰胺、 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-甲基 -6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氯-丙烯酰胺、 (Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丁-2-烯酰胺、 (Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4- 甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)戊-2-烯酰胺、 (Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4- 甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4- 甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)己-2-烯酰胺、 (Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟 -1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟 -1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟 -1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)己-2-烯酰胺、 N-(5-((5-氰基-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2- (二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、
(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基) -2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊 -2-烯酰胺、
(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基) -2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基) -2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)己-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟 -1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊 -2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟 -1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟 -1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)己-2-烯酰胺、
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基 -1H-吲哚-3-基)-7，8二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-2-氯-丙烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟 -1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7，8二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4- 甲氧基苯基)戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟 -1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7，8二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4- 甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟 -1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7，8二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4- 甲氧基苯基)己-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7，8二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丁-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7，8二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7，8二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)己-2-烯酰胺、
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基 -1H-吲哚-3-基)-6,7-6二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基) -4-甲氧基苯基)-2-氯-丙烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟 -1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6,7-6二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-4-甲氧基苯基)戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟 -1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6,7-6二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6,7-6二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)苯基)丁-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6,7-6二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)苯基)戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6,7-6二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺。
下面的合成路线描述了本发明通式I的嘧啶类化合物的制备，所有的原料都是通过合成路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终的嘧啶类化合物都是通过合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
以(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基 -5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)己-2-烯酰胺为例，合成方法如下所示，所有原料均为市售分析纯。
以(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基 -5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7，8二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)苯基)丁-2-烯酰胺为例，合成方法如下所示，所有原料均为市售分析纯。
以N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5- 氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6,6-二氧-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-2-氯-丙烯酰胺为例，合成方法如下所示，所有原料均为市售分析纯。
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上述通式I的嘧啶类化合物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是上述通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基。
本发明可以含有上述通式I的嘧啶类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明上述通式I的嘧啶类化合物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为 10～500mg，优选为50～300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10～500mg上述通式I的嘧啶类化合物，优选为50～300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明还发现上述含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗增生性药物单独使用，或者可以与现已上市的抗增生性药物联合使用，用于治疗和/或预防增生性疾病，如牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和再狭窄。
本发明还发现上述含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物，如肺、乳腺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。
本发明还发现上述一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物在制备治疗和/或预防肺癌、前列腺癌和乳腺癌的药物中的应用。
通过体外抑制肺癌细胞A549、人肺癌细胞H1975、人肺癌细胞HCC827、人肺癌细胞PC-9、人乳腺癌细胞MCF-7、人前列腺癌细胞PC-3和宫颈癌细胞Hela等活性试验，本发明化合物对肺癌细胞、前列腺癌细胞、乳腺癌细胞以及宫颈癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防前列腺癌、肺癌和宫颈癌的药物。
通过对EGFRWT和EGFRTL激酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制EGFRTL，并且对EGFR激酶具有一定的选择性，对EGFR高表达的肺癌细胞、人前列腺癌细胞、乳腺癌细胞以及宫颈癌细胞等有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞昔类药物吉西他滨、足叶乙甙、紫杉醇等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
本发明经体外对多种EGFR抑制剂高表达细胞株进行抗肿瘤活性筛选，结果表明具有较强的抗肿瘤活性和选择性，许多化合物还进行了EGFRTL和EGFRWT激酶的体内活性测试。实验表明某些化合物具有高效的抗肿瘤活性。
具体实施方式
为了更好地解释本发明，以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但它们不对本发明构成限定。
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。衍生物的核磁共振氢谱用 BrukerARX-400测定，质谱用Waters Quadrupole Time of Flight Tandem Mass Spectrometry(QTOF-MS)测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
通式I的一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物：
本发明实施例1～34的结构式如下表1所示。
表1 实施例1～34的结构式
步骤A 1-甲基吲哚(1)的合成
将50g(430mmol)吲哚溶解到500mL四氢呋喃(THF)中，在冰浴条件下，搅拌将34.4g(860mmol)氢化钠缓慢加到上述混合溶液中，0℃搅拌30min，缓慢滴加91g(645mmol)碘甲烷，滴加完毕后，30℃反应 1.5h。反应结束后，通过减压蒸馏回收大部分溶剂，残余物加100mL二氯甲烷溶解，用饱和NaHCO3水溶液萃取，有机层再用饱和食盐水洗涤，减压蒸馏回收溶剂得到53.9g浅黄色油状液体，产率95.7％，1HNMR(CDCl3， 400MHz)，δ：7.65(1H,d),7.33(1H,d),7.23(1H,d),7.11(1H,d),7.05(1H, dd),3.90(3H,s)。
步骤B(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-吲哚(2)的合成
将56.8g(381mmol)2,4-二氯嘧啶溶解在500mL乙二醇二甲醚(DME) 中，在N2保护条件下加入50.1g(381mmol)无水AlCl3，搅拌5min，加入50g(381mmol)中间体2，加热至80℃搅拌3h。反应结束后，冷却到室温，将上述混合溶液滴加到500mL剧烈搅拌的水中，室温搅拌3h，抽滤，得到深红色固体，滤饼用水和甲醇洗涤，直至滤饼变为白色，干燥，得到65.1g白色固体，产率70.1％，mp 194.7～197.2℃。1HNMR(DMSO-d6， 400MHz)，δ:8.56～8.49(2H,m),8.41(1H,d),7.83(1H,d),7.58(1H,d),7.35～ 7.24(2H,m),3.90(3H,s)。。
步骤C N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2- 胺(3)的合成
将60g(246mmol)中间体2用500mL 1,4-二氧六环溶解，依次向上述混合溶液中加入45.8g(246mmol)4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，50.8g(295 mmol)对甲苯磺酸，加热至85℃搅拌3h。反应结束后，冷却到室温，向反应液中加入10mL稀氨水淬灭反应，再将上述混合溶液滴加到500mL水中，室温搅拌3h，抽滤，滤饼干燥，得到93.6g浅黄绿色固体，产率96.7％，mp 254.3～257.9℃。1HNMR(DMSO-d6，400MHz),δ:9.40(1H,s),8.79 (1H,d),8.63(1H,s),8.35(1H,d),8.21(1H,t),7.60(1H,d),7.33～7.56(2H,m), 7.31～7.36(1H,m),7.11(1H,dd),4.11(3H,s),3.92(3H,s)。
步骤D N'-(2-二甲基氨基乙基)-2-甲氧基-N'-甲基-N-[4-(1-甲基吲哚-3- 基)嘧啶-2-基]-5-硝基苯-1,4-二胺(4)的合成
将90g(229mmol)中间体3用500mL N1,N1-二甲基乙酰胺(DMA) 溶解，依次向上述混合溶液中加入59.2g(458mmol)N1,N1-二异丙基乙胺 (DIPEA)，46.8g(458mmol)N1，N1，N2-三甲基-1,2-乙二胺，加热至 110℃搅拌2.5h。待反应结束后，冷却到室温，将反应液滴加到500mL 水中，室温条件下剧烈搅拌3h，抽滤，滤饼干燥，得到79.7g橙红色固体，产率73.2％，mp 125.9～131.1℃。1HNMR(DMSO-d6，400MHz),δ8.61(1H, s),8.39–8.29(3H,m),8.12(1H,s),7.52(1H,d),7.29～7.19(2H,m),7.11(1H, t),6.84(1H,s),3.95(3H,s),3.87(3H,s),3.27(2H,t),2.86(3H,s),2.50(4H,s), 2.16(6H,s)。
步骤E N1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基吲哚 -3-基)嘧啶-2-基]苯-1,2,4-三胺(5)的合成
取60g(126mmol)中间体4溶解于500mL乙醇中，分别向上述混合溶液中加入4.7g(88.2mmol)NH4Cl，49.4g(756mmol)锌粉，最后向混合溶液中一次性加入150mL水，加热至105℃搅拌3h。待反应结束后，趁热抽滤，滤饼用150mL无水乙醇洗涤，收集滤液，向其中加入适量活性炭，加热至80℃回流30min，趁热抽滤，滤饼用300mL无水乙醇洗涤，收集滤液，减压蒸馏除去大部分溶剂，残余物用四氢呋喃重结晶，抽滤，滤饼干燥，得到44.8g浅灰色固体，产率79.8％，mp 121.4～127.1℃。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)，δ:8.42(1H,d),8.30(1H,s),8.27(1H,d), 7.78(1H,s),7.51(1H,d),7.48(1H,s),7.21～7.27(1H,m),7.12～7.19(2H,m), 6.76(1H,s),4.58(2H,br s),3.88(3H,s),3.74(3H,s),2.88(2H,t),2.63(3H,s),2.36(2H,t),2.17(6H,s)。
步骤F 4-氧代四氢-2H-噻喃-3-羧酸甲酯(a1)的合成
将2.7098g NaH(60％)加入250mL干燥三颈烧瓶中，加入40mL无水四氢呋喃(THF)，室温下搅拌10min，然后缓慢滴加3,3'-硫代二丙酸二甲酯 (10.1015g,0.049mol)的THF(30mL)溶液，约1h滴加完毕，后加入10mL THF 润洗滴液漏斗，继续反应1-2h，反应完毕。反应液用2％的稀盐酸调节pH 为6-7，然后加入二氯甲烷萃取(50mL*3)，合并有机层并用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL*3)，收集有机层加入充足的无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压除去溶剂得黄色油状液体8.52，收率99.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.73(s,3H),3.67(s,1H),3.27(s,2H),2.75(t,J＝6.0Hz,2H),2.52(t,J＝5.9Hz,2H)。
步骤G 7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(a2)的合成
金属钠(16.2252g,0.7mol)加入300mL无水乙醇中冰浴下搅拌至溶解后加入尿素(32.7178g,0.54mol)，并加热到80℃，尿素溶解后加入31.3050g (0.18mol)中间体a1，反应约24h后停止反应，冷却至室温后减压除去溶剂，残渣加入冰水，冰浴下用乙酸调节pH为6-7，有白色固体析出，抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥后得白色粉末状固体13.6333g，收率：41.2％。m.p.：184.3-185.7℃。ESI-MS m/z:[M-H]+:188.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.81(s,2H),3.23(t,J＝5.9Hz,2H),2.96(t,J＝6.0Hz,2H)。
步骤H 2,4-二氯-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶(a3)的合成
3.0293g(0.016mol)中间体a2加入干燥的50mL圆底烧瓶中，然后加入 20mL三氯氧磷，搅拌并加热，110℃下回流3h后停止反应，冷却至室温。反应液缓慢加入碎冰中，并剧烈搅拌，析出黄色颗粒状固体，抽滤，滤饼用大量水洗涤，干燥后得黄色颗粒状固体3.1174g，收率85.7％。m.p.： 87.1-87.9℃。ESI-MS m/z:[M+H]+:219.9,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.81(s,2H),3.23(t,J＝5.9Hz,2H),2.96(t,J＝6.0Hz,2H)。
步骤I 2,4-二氯-7,8-二氢-5H-硫代吡喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物(a4)的合成
将4.03g(0.02mol)化合物a3与60mL甲醇加入到250mL圆底烧瓶中室温下搅拌,然后称取钨酸钠0.65g(0.002mol)溶解于5mL 30％的双氧水中，再缓慢滴加入反应液中，室温下搅拌2-3小时。反应结束后抽滤得浅黄色固体3.91g，收率：87.0％,m.p.：117.1-118.9℃。ESI-MS m/z:[M+H]+:251.9。
实施例1(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)己-2-烯酰胺
白色固体，收率60％，m.p:185.2-186.7℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ10.02(s,1H),9.13(s,1H),8.68(s,1H),8.32(d,J＝5.3Hz,1H),8.24(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.24(t,J＝6.7Hz,2H),7.15 (t,J＝7.4Hz,1H),7.03(s,1H),6.81(dtd,J＝11.0,6.9,3.8Hz,2H),6.11(d,J＝ 15.3Hz,1H),5.80–5.72(m,1H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),2.90(s,2H),2.71(s, 3H),2.36(s,2H),2.24(d,J＝7.5Hz,6H),2.14(dd,J＝13.7,6.5Hz,2H), 1.50–1.42(m,2H),0.93(dd,J＝13.5,6.2Hz,3H)；TOF MS ES+(m/z):(M+ H)+,calcd for C31H39N7O2:541.3165,found,543.3245。
实施例2 N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基) -2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-2-氯-丙烯酰胺
白色固体，收率71％，m.p:152.3-153.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ10.03(s,1H),9.45(s,1H),8.69(s,1H),8.50(s,1H),8.24(s,1H),7.53(d,J＝ 7.6Hz,1H),7.33–7.20(m,1H),7.14(s,1H),6.47(s,1H),6.29(s,1H),6.07(s, 1H),5.86(s,1H),3.92(s,3H),3.78(s,3H),3.26–3.19(m,2H),2.76(s,2H), 2.72(s,3H),2.47(s,6H)；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+,calcd for C29H31ClN8O2:558.2259,found,559.2337。
实施例3(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基) 氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丁-2- 烯酰胺
白色固体，收率63％，m.p.158.2-160.5℃.TOF MS ES+(m/z):(M+H)+, calcd forC31H36N8O2:538.6560,found,539.6721。
实施例4(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基) 氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)戊-2- 烯酰胺
白色固体，收率60％，m.p:128.5-130.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.92(s,1H),9.41(d,J＝9.0Hz,1H),8.67(s,1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H), 7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.23(s,1H),7.06(s,1H),6.91–6.73(m,2H),6.05(d,J ＝15.4Hz,1H),5.74(d,J＝15.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.72(s,3H),2.91(s,2H), 2.74(d,J＝10.9Hz,3H),2.39(s,2H),2.23(d,J＝5.8Hz,6H),2.20–2.14(m, 2H),1.02(dd,J＝9.8,7.5Hz,3H).TOF MS ES+(m/z):(M+H)+,calcd for C31H36N8O2:552.6830,found,553.3048。
实施例5(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基) 氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4- 甲基戊-2-烯酰胺
白色固体，收率61％，m.p:160.3-162.1℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.35(s,1H),9.26(s,1H),8.65(s,1H),8.49(s,2H),7.78(s,1H),7.36(d,J＝ 7.3Hz,1H),7.33–7.27(m,2H),6.92(d,J＝16.8Hz,2H),6.72(s,1H),3.91(d, J＝6.6Hz,6H),3.29(s,2H),3.01(s,2H),2.74(d,J＝11.2Hz,9H),2.53(d,J＝ 6.8Hz,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+,calcd for C32H38N8O2:566.3118,found,567.3203。
实施例6(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基) 氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)己-2- 烯酰胺
白色固体，收率64％，m.p:158.1-160.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.92(s,1H),9.40(s,1H),8.66(s,1H),8.47(s,1H),8.37(s,1H),7.51(d,J＝ 8.2Hz,1H),7.23(s,1H),7.05(s,1H),6.82–6.69(m,2H),6.07(d,J＝15.3Hz, 1H),5.75(d,J＝15.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.72(s,3H),2.91(s,2H),2.74(s, 3H),2.41(d,J＝5.8Hz,2H),2.23(s,6H),2.17–2.13(m,2H),1.45–1.41(m, 2H),0.89–0.87(m,3H).TOF MS ES+(m/z):(M+H)+,calcdfor C32H38N8O2: 556.3118,found,567.3192。
实施例7 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5- ((4-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氯-丙烯酰胺
淡黄色固体，m.p:164.5-165.7℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s, 1H),9.12(s,1H),8.53(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.43(d,J ＝8.1Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(t,J＝7.8Hz,2H),6.99(s,1H), 6.49(d,J＝2.1Hz,1H),6.03(d,J＝2.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.18 (t,J＝7.0Hz,2H),2.82(t,2H),2.57(s,3H),2.40(s,6H),2.29(s,3H).TOF MS ES+(m/z):(M+H)+,calcd for C29H34ClN7O2:547.2463,found,548.2544
实施例8(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基基)嘧啶-2-基)氨基)苯基) 丁-2-烯酰胺
白色固体，收率58％，m.p.179.2-181.6℃，TOF MS ES+(m/z):(M+H)+, calcd forC31H36N8O2:527.6830,found,528.6048。
按照实施例17和18的方法，经过类似的反应制得实施例19-24化合物。
实施例9(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基基)嘧啶-2-基)氨基)苯基) 戊-2-烯酰胺
白色固体，收率54％，m.p:189.7-191.2℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.83(s,1H),9.15(s,1H),8.57(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(s,1H), 7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.09–7.01(m,1H),6.97(t,J＝7.2,5.5Hz,2H),6.82(s, 1H),6.69(ddt,J＝21.8,15.5,6.3Hz,2H),3.73(s,3H),3.67(s,3H),2.70(t, 2H),2.36–2.28(m,3H),2.19(s,3H),2.16(t,J＝6.2Hz,2H),2.06(s,6H), 2.01–1.95(m,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+, calcd for C31H39N7O2:576.2854,found,577.2935。
实施例10(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4- 甲氧基-5-((4-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基基)嘧啶-2-基)氨基)苯基) -4-甲基戊-2-烯酰胺
白色固体，收率51％，m.p:172.3-173.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.86(s,1H),9.20(s,1H),8.58(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(s,1H), 7.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(t,J＝7.7Hz,1H),6.98(d,J＝4.6Hz,2H),6.82 (s,1H),6.63(ddd,J＝6.5,15.5,30.9Hz,2H),3.74(s,3H),3.68(s,3H),2.69(t, J＝5.7Hz,2H),2.34(t,J＝11.4,13.2Hz,3H),2.17(d,J＝22.2Hz,6H),2.06 (s,6H),0.89(d,J＝6.7Hz,6H).TOF MS ES+(m/z):(M+H)+,calcd for C32H41N7O2:555.3322,found,556.3405。
实施例11(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4- 甲氧基-5-((4-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基基)嘧啶-2-基)氨基)苯基) 己-2-烯酰胺
白色固体，收率61％，m.p:129.4-131.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.80(s,1H),9.15(s,1H),8.57(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(s,1H), 7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),7.00–6.94(m,2H),6.83(s, 1H),6.66–6.56(m,2H),3.74(s,3H),3.68(s,3H),2.72(t,J＝5.7Hz,2H),2.31 (t,J＝1.9Hz,3H),2.20(d,J＝4.5Hz,5H),2.09(s,6H),2.05–2.01(m,2H), 1.31(q,J＝7.4Hz,2H),0.75(t,J＝7.4Hz,3H)；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+, calcd for C32H41N7O2:555.3322,found,556.3400。
实施例12(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊 -2-烯酰胺
白色固体，收率51％，m.p:123.7-125.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.83(s,1H),8.57(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.33(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.07–7.01(m,1H),6.97(q,J＝7.2,5.5Hz,3H),6.82(s,1H),6.68 (tt,J＝15.5,6.5Hz,2H),3.73(s,3H),3.67(s,3H),2.73–2.68(m,2H), 2.35–2.29(m,3H),2.15(s,2H),2.06(s,6H),2.01–1.95(m,2H),0.80(t,J＝7.4 Hz,3H).TOF MS ES+(m/z):(M+H)+,calcd for C31H38FN7O2:559.3071, found,560.3161。
实施例13(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)戊-2-烯酰胺
白色固体，收率51％，m.p:194.6-195.7℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.87(s,1H),8.71(s,1H),8.61(s,1H),8.29(d,J＝4.7Hz,1H),8.05(d,1H), 7.54(s,1H),7.23(d,J＝5.7Hz,1H),7.09(d,J＝7.4Hz,3H),6.58(s,1H),6.09 (s,1H),3.91–3.87(m,7H),3.18–3.13(m,2H),2.73(s,9H),2.66(s,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ170.82,166.45,160.21,157.01,156.87,144.89, 143.21,133.77,132.12,129.88,128.96,122.53,122.31,115.03,113.26,112.87, 112.43,111.12,108.98,104.53,98.23,58.67,56.78,55.96,47.18×2,41.25, 33.68,20.05,13.89.TOF MS ES+(m/z):(M+H)+,calcd forC30H36FN7O2: 545.2915,found,546.2995。
实施例14(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)己-2-烯酰胺
白色固体，收率51％，m.p:211.9-213.4℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.93(s,1H),8.92(s,1H),8.62(s,1H),8.28(d,J＝5.3Hz,1H),8.09(s,1H), 8.02(d,J＝10.7Hz,1H),7.53(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),7.17(d,J＝5.3Hz,1H), 7.12–7.04(m,1H),7.01(s,1H),6.78(dd,J＝15.5,6.1Hz,1H),6.11(d,J＝ 15.4Hz,1H),2.95(s,2H),2.69(s,3H),2.53(s,3H),2.35(s,6H),1.07(s,3H), 1.05(s,3H)；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+,calcd forC31H38FN7O2:559.3071, found,560.3150。
实施例15 N-(5-((5-氰基-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基) 氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
白色固体，收率51％，m.p:155.8-159.3℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ10.70(s,1H),9.97(s,1H),8.78(s,1H),8.25(s,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H), 7.37(d,J＝6.6Hz,1H),7.27(d,J＝6.3Hz,2H),7.01(s,1H),6.20(d,J＝17.0 Hz,1H),5.69(d,J＝10.3Hz,1H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.34(s,2H),2.75 (s,3H),2.64(s,2H),2.50(s,6H).TOF MSES+(m/z):(M+H)+,calcd for C29H31FN8O2:542.2554,found,543.2632。
实施例16(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶 -2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺
白色固体，收率51％，m.p:179.8-181.2℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.66(s,1H),9.42(s,1H),8.51(s,1H),8.35(s,1H),8.05(s,1H),7.35(s,1H), 6.94(s,2H),6.32(s,1H),6.09(s,1H),5.87(s,1H),5.62(s,1H),3.72(s,3H), 3.63(s,3H),3.19(d,J＝7.1Hz,2H),2.88(d,J＝7.2Hz,2H),2.52(s,3H),2.50 (s,6H),2.33(s,2H),1.01(s,3H)；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+,calcd for C32H37FN8O2:584.3204,found,585.3102。
实施例17(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶 -2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)戊-2-烯酰胺
白色固体，收率51％，m.p:135.1-136.7℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.66(s,1H),9.42(s,1H),8.51(s,1H),8.35(s,1H),8.05(s,1H),7.35(s,1H), 6.94(s,2H),6.32(s,1H),6.09(s,1H),5.87(s,1H),3.72(s,3H),3.63(s,3H), 3.19(t,J＝7.0Hz,2H),2.88(t,J＝7.3Hz,2H),2.54(d,J＝14.9Hz,3H),2.50 (s,6H),2.33(s,2H),1.02(t,J＝9.3Hz,3H)；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+, calcd for C31H35FN8O2:570.2867,found,571.2950。
实施例18(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶 -2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)己-2-烯酰胺
白色固体，收率51％，m.p:141.7-142.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.71(s,1H),9.57(s,1H),8.66(s,1H),8.53(s,1H),8.25(s,1H),7.53(s,1H), 7.05(d,J＝25.2Hz,2H),6.75(ddd,J＝31.4,15.5,6.3Hz,2H),6.34(d,J＝ 15.9Hz,1H),3.90(s,3H),3.74(s,3H),3.10(s,2H),2.86(s,2H),2.68(s,3H), 2.50(s,6H),2.44–2.40(m,1H),1.20(s,6H)；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+, calcd for C32H37FN8O2:584.3204,found,585.3107。
实施例19(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4- 甲基戊-2-烯酰胺
白色固体，收率51％，m.p:208.5-209.4℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.35(s,1H),8.70(s,1H),7.86(s,1H),7.52(s,1H),7.48(m,2H),7.35(dd,J ＝7.5,5.0Hz,1H),7.04(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.38(s,1H),6.22(dd,J＝11.0, 0.9Hz,1H),6.02(m,1H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),3.69(t,J＝7.1Hz,2H), 3.00(s,3H),2.74(t,J＝7.1Hz,2H),2.66(m,1H),2.42(s,3H),2.34(s,6H), 1.04(dd,J＝6.8,1.1Hz,6H)；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+,calcd for C32H40FN7O2:573.3228,found,574.3306。
实施例20(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)戊 -2-烯酰胺
白色固体，收率51％，m.p:239.7-240.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.24(s,1H),8.73(s,1H),7.86(s,1H),7.51–7.40(m,3H),7.34(dd,J＝7.5, 4.9Hz,1H),7.04(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.38(s,1H),6.22–6.15(m,2H),3.84 (s,3H),3.77(s,3H),3.69(t,J＝7.1Hz,2H),3.00(s,3H),2.74(t,J＝7.1Hz, 2H),2.45–2.36(m,5H),2.33(s,6H),1.08(m,3H).TOF MS ES+(m/z):(M+ H)+,calcd for C31H38FN7O2:559.3071,found,560.3145。
实施例21(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)己 -2-烯酰胺
白色固体，收率58％，m.p:195.7-196.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.21(s,1H),8.70(s,1H),7.86(s,1H),7.52(s,1H),7.48–7.40(m,2H),7.35 (dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),7.04(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.38(s,1H),6.28(dt,J＝ 10.8,6.1Hz,1H),6.20–6.14(m,1H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),3.69(t,J＝7.1 Hz,2H),3.00(s,3H),2.74(t,J＝7.1Hz,2H),2.42(s,3H),2.35–2.27(m,8H), 1.49(m,2H),0.89(t,J＝8.0Hz,3H).TOF MS ES+(m/z):(M+H)+,calcd for C32H40FN7O2:573.3228,found,574.3312。
实施例22 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7，8二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基) -4-甲氧基苯基)-2-氯-丙烯酰胺
白色固体，收率52％，m.p:219.7-221.1℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.84(s,1H),8.75(s,1H),8.07(s,1H),8.03(s,1H),7.80(d,J＝10.4Hz,1H), 7.50–7.46(m,1H),7.04(t,J＝9.2,2.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.82–6.73(m, 1H),6.03(d,J＝15.3Hz,1H),3.90(s,2H),3.87(s,3H),3.80(s,3H),3.00(dt,J ＝10.2,5.2Hz,6H),2.89(s,3H),2.68(s,4H),2.36(s,2H),2.21–2.15(m,2H)。 TOF MS ES+(m/z):(M+H)+,calcd forC31H35ClFN7O2S:623.2284,found, 624.3205。
实施例23(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7，8二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基) -4-甲氧基苯基)戊-2-烯酰胺
白色固体，收率50％，m.p:234.2-236.8℃。TOF MS ES+(m/z):(M+H)+, calcd forC33H34FN7O2S:617.1986,found,618.2013。
实施例24(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7，8二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基) -4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺
白色固体，收率52％，m.p:232.1-233.5℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.87(s,1H),8.76(s,1H),8.07(s,1H),8.03(s,1H),7.79(d,J＝11.0Hz,1H), 7.48(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),6.99(s,1H),6.72(dd,J ＝15.1,6.4Hz,1H),5.99(d,J＝16.1Hz,1H),3.90(s,2H),3.87(s,3H),3.81(s, 3H),3.05–2.97(m,4H),2.89(s,2H),2.68(s,3H),2.45(s,2H),2.28(s,6H), 2.18(t,J＝7.5Hz,1H),1.05(d,J＝6.8Hz,6H)。TOFMS ES+(m/z):(M+H)+, calcd for C34H42FN7O2S:631.3185,found,640.1238。
实施例25(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7，8二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基) -4-甲氧基苯基)己-2-烯酰胺
白色固体，收率52％，m.p:238.6-240.2℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.72(s,1H),8.07(s,1H),8.03(s,1H),7.80(d,J＝10.7Hz,1H), 7.48(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),7.07–7.01(m,1H),6.99(d,J＝5.5Hz,1H), 6.71(dt,J＝14.7,6.8Hz,1H),6.12(s,1H),3.90(s,2H),3.87(s,3H),3.81(s, 3H),3.00(dd,J＝7.8,4.4Hz,5H),2.66(s,4H),2.33(s,6H),2.18(q,J＝6.5Hz, 4H),1.46(d,J＝7.3Hz,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。TOFMS ES+(m/z):(M+ H)+,calcd for C34H42FN7O2S:631.2584,found,632.0815。
实施例26(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4- 甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7，8二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶 -2-基)氨基)苯基)丁-2-烯酰胺
白色固体，收率41％，m.p:182.5-183.9℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.23(s,1H),9.85(s,1H),8.672(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(s,1H), 7.62(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H), 7.13(t,J＝7.5Hz,1H),6.92(s,1H),6.78(d,J＝5.4Hz,1H),3.95(s,2H),3.90 (s,3H),3.88(s,3H),3.35(s,4H),3.13(d,J＝5.9Hz,3H),3.02(d,J＝6.1Hz, 2H),2.75(s,6H),2.72(s,2H),2.66(s,2H)。TOF MSES+(m/z):(M+H)+, calcd for C32H39N7O2S:585.2798,found,586.1035。
实施例27(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4- 甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7，8二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶 -2-基)氨基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺
白色固体，收率48％，m.p:192.3-194.1℃。TOF MS ES+(m/z):(M+H)+, calcd forC34H43N7O2S:613.4021,found,614.2358。
实施例28(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4- 甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7，8二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶 -2-基)氨基)苯基)己-2-烯酰胺
白色固体，收率47％，m.p:194.3-196.2℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.84(s,1H),8.89(s,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.84(s,1H), 7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(t,J＝7.7Hz,1H),6.98(s, 1H),6.76(dt,J＝14.7,6.9Hz,1H),6.07(d,J＝15.2Hz,1H),3.90(s,2H),3.87 (s,3H),3.82(s,3H),3.06–2.97(m,4H),2.90(s,2H),2.67(s,3H),2.42(s,2H), 2.32–2.13(m,8H),1.47(dt,J＝14.6,7.3Hz,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。 TOF MS ES+(m/z):(M+H)+,calcd for C34H43N7O2S:613.3185,found, 613.3962。
实施例29 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6,7-6二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶 -2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-2-氯-丙烯酰胺
白色固体，收率46％，m.p:238.9-39.7℃。TOF MS ES+(m/z):(M+H)+,calcd forC31H35ClN7O2S:655.2165,found,656.0286。
实施例30(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6,7-6二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)戊-2-烯酰胺
白色固体，收率49％，m.p:237.1-238.6℃。TOF MS ES+(m/z):(M+H)+, calcd forC33H40FN7O4S:649.3582,found,650.5420。
实施例31(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6,7-6二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶 -2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺
白色固体，收率43％，m.p:241.5-242.6℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.12(s,1H),9.42(s,1H),8.37(s,1H),8.02(s,1H),7.79(d,J＝10.6Hz,1H), 7.50(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),7.43–7.34(m,1H),7.07–7.01(m,1H),6.95(s, 1H),6.73(dd,J＝15.2,6.2Hz,1H),4.48(s,2H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.58 (t,J＝6.6Hz,3H),3.27(d,J＝5.4Hz,6H),2.73(s,6H),2.58(s,3H),1.04(d,J ＝6.7Hz,6H)。TOF MS ES+(m/z):(M+H)+,calcdfor C34H42FN7O4S:663.3158,found,664.2083。
实施例32(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4- 甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6,7-6二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并 [4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丁-2-烯酰胺
白色固体，收率55％，m.p:212.3-213.8℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.63(s,1H),8.58(s,1H),8.17(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(s,1H), 7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.93(s, 1H),6.74(dt,J＝14.6,6.7Hz,2H),4.46(s,2H),3.86(s,3H),3.81(s,3H),3.57 (t,J＝6.7Hz,2H),3.28(d,J＝6.5Hz,4H),3.22–3.02(m,3H),2.59(s,8H), 1.84(d,J＝6.0Hz,3H)。TOF MS ES+(m/z):(M+H)+,calcd for C32H39N7O4S:617.2138,found,618.1823。
实施例33(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4- 甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6,7-6二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并 [4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)戊-2-烯酰胺
白色固体，收率57％，m.p:219.7-221.5℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.56(s,1H),8.53(s,1H),8.16(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(s,1H), 7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.23–7.17(m,1H),7.12–7.05(m,1H),6.94(s,1H), 6.87–6.75(m,1H),6.67(s,1H),4.49(s,2H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.62– 3.55(m,2H),3.31–3.23(m,4H),2.71(s,6H),2.58(s,3H),2.26–2.14(m, 2H),1.30(s,2H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)。TOF MS ES+(m/z):(M+H)+,calcd for C33H41N7O4S:631.3102,found,632.2087。
实施例34(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4- 甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6,7-6二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并 [4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺
白色固体，收率57％，m.p:225.4-227.1℃。TOF MS ES+(m/z):(M+H)+, calcd forC34H43N7O4S:645.3896,found,646.2312。
本发明产物的药理研究
体外细胞毒活性
对本发明通式I的一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物进行了体外抑制肺癌细胞A549、肺癌突变细胞H1975、肝癌细胞HepG-2活性筛选，对照品AZD9291按照专利文献(WO201314448A1)所述方法制备得到。
1)细胞复苏并传代2～3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100 μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20、4、0.8、0.16、0.032 μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与 MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的肺癌细胞A549、突变肺癌细胞H1975、肝癌细胞HepG-2活性结果见表2。
EGFRWT、EGFRT790M/L858R酶活性实验
1、溶液配制
1)待测化合物加1mL DMSO，配成10mM储存溶液。阳性化合物AZD9291 储存液浓度为10mM(溶于DMSO)，阳性化合物顺铂的储存液浓度为 2mM(溶于DMSO)。
2)用DMSO稀释化合物储存液，配成2mM溶液(100X)。
3)取2μL的2mM溶液，加入18μL反应液稀释化合物至200μM(10X) 溶液。
4)在工作板中加入2μL上述溶液及18μL反应液，配成10X溶液。
5)取以上板中溶液1μL到检测板。
6)检测板的全抑制对照和零抑制对照孔中加入1μL激酶反应液，使得 DMSO的浓度为10％。
2、实验步骤
1)孔板的布局
根据实验需要把384孔板布置好，其中：
a)HPE(全抑制对照)：不加激酶和化合物，加ATP，底物和1％DMSO。
b)ZPE(零抑制对照)：不加化合物，加激酶，ATP，底物和1％DMSO。
c)阳性对照化合物孔：加激酶，ATP，底物和不同浓度阳性化合物。
d)待测化合物孔：加激酶，ATP，底物和待测化合物。
2)所用试剂配制
4XATP：用反应液将ATP稀释至4X。
4X底物溶液：用反应液将底物稀释至4X。
2.5X激酶溶液：用反应液将激酶稀释至2.5X。
3)激酶反应
a)按照布置每孔加入1μL10X化合物(待测化合物或各种激酶的阳性对照物)溶液，全抑制对照及零抑制对照孔加入1μL反应液。
b)按照布置每孔加入4μL2.5X激酶溶液。全抑制对照孔加入4μL反应液。
c)将检测板1000rpm离心以混匀。
d)将4XATP溶液与4X底物溶液等体积混合，得到2XATP-底物溶液。
e)按照布置每孔加入5μL上述2X ATP-底物溶液。
f)将检测板1000rpm离心以混匀。
g)将检测板置于30℃反应1小时。
h)每孔加入10μL Kinase glo plus或ADP-Glo反应试剂，27℃放置20分钟。
i)每孔加入20μL Kinase Detection试剂，27℃放置30分钟。
j)Envision读取荧光数值。
注意:Kinase glo plus，ADP-Glo及Kinase Detection试剂使用之前需预置室温半小时。
4)原始数据分析
Prism5.0分析原始数据。
按照Bliss法计算化合物的IC50
抑制率(％)＝(Ratio665/620对照孔－Ratio665/620给药孔)/ Ratio665/620对照孔×100％
实验结果如表2所示。表1中IC50>＝80％，以“+++”表示，80％>IC50>＝60％，以“++”表示，60％>IC50>＝40％，以“+”表示，IC50<＝40％，以“-”表示，“NA”表示无活性，“ND”表示未测试。表3为部分目标化合物的抗EGFR激酶活性结果
表2目标化合物酶活性和体外抗肿瘤活性
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物，具有良好的体外抗细胞增殖活性和抗EGFR激酶活性。从表2中的数据可知，含取代丙烯酰胺结构的嘧啶类AZD9291衍生物对三株肿瘤细胞均表现出较好的细胞抗增殖活性，且从表中可以看出大部分化合物对 EGFRT790M/L858R双突变激酶具有很好抑制能力，并且选择性抑制EGFR双突变激酶。从上表的数据可以看出，相对于抗EGFR野生型激酶活性，实例化合物抗EGFR双突变激酶活性的选择性达到10-200倍以上，这也可证明实例化合物靶向性好，选择性高。由此可得出结论，本发明中通式Ⅰ的化合物可能是潜在的EGFR抑制剂。
本发明中通式Ⅰ的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
应用例1：片剂
以实施例1化合物10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
应用例2：胶囊剂
以实施例3化合物10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
应用例3：注射剂
以实施例5化合物10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经 0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装 100瓶。
应用例4：气雾剂
以实施例10化合物10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
应用例5：栓剂
以实施例13化合物10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗。
应用例6：膜剂
以实施例16化合物10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
应用例7：滴丸剂
以实施例19化合物10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
应用例8：外用搽剂
以实施例20化合物10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
应用例9：软膏剂
以实施例22化合物10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
Claims (6)
1.一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物，其特征在于，结构如下述通式I所示：
其中：
R1选自芳环、杂芳环，且所述的芳环、芳杂环含有1-3个选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、三氟甲氧基、(C1～C4)烷基的取代基；
R2、R3相同或者不同，分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、三氟甲氧基、(C1～C4)烷基、(C2～C4)烯基、(C2～C4)炔基、(C1～C4)烷氧基、叠氮基、(C1～C4)烷氧基甲基、(C1～C4)烷基酰基、(C1～C4)烷硫基、或R2、R3形成一个含有CH2、O、NH、S、SO或SO2原子(团)的五元或六元脂肪环或脂肪杂环；
R4选自氢、(C1～C10)烷基、(C3～C10)环烷基、(C1～C4)醇羟基、
-N(CH3)R5选自
R6选自氢，(C1～C4)烷基和卤素；
R7、R8相同或不同，分别独立地选自(C1～C6)烷基或(C3～C6)环烷基、羟乙基、巯基乙基，或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成5～10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，任选含有1～3个选自O、N和S的杂原子；
n为0～3。
2.根据权利要求1所述的一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物，其特征在于：
R1稠和的杂环选自：
R1’选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙烷、乙烯、丙烯、乙炔、丙炔、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叠氮基；
R2、R3相同或者不同，分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、三氟甲氧基、(C1～C4)烷基、(C2～C4)烯基、(C2～C4)炔基、(C1～C4)烷氧基、叠氮基、(C1～C4)烷氧基甲基、(C1～C4)烷基酰基、(C1～C4)烷硫基或以下杂环结构：
R4选自氢、(C1～C10)烷基、(C3～C10)环烷基、(C1～C4)醇羟基、
-N(CH3)R5选自
R6选自氢，甲基、乙基、氟、氯、溴；
选自：
n为0～3。
3.根据权利要求1所述的一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式I的化合物为选自下列化合物中的一种：
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)己-2-烯酰胺、
N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-2-氯-丙烯酰胺、
(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丁-2-烯酰胺、
(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)戊-2- 烯酰胺、
(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)己-2-烯酰胺、
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氯-丙烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丁-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)己-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)戊 -2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)己-2-烯酰胺、
N-(5-((5-氰基-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、
(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)己-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)己-2-烯酰胺、
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7，8二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基) -4-甲氧基苯基)-2-氯-丙烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7，8二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7，8二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7，8二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)己-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7，8二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丁-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7，8二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7，8二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)己-2-烯酰胺、
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6,7-6二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-2-氯-丙烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6,7-6二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6,7-6二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d] 嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6,7-6二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丁-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6,7-6二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)戊-2-烯酰胺、
(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6,7-6二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺。
4.一种如权利要求1-3所述的含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物，在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
5.一种如权利要求1-3所述的含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物，在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
6.一种如权利要求1-3所述的含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物，在制备治疗和/或预防肺癌、前列腺癌、乳腺癌和宫颈癌的药物中的应用。
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