CN109453106B - 一种海藻糖栓剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种海藻糖栓剂及其制备方法和应用，属于药物制剂技术领域。所述海藻糖栓剂包括药物活性成分海藻糖；以及药学上可接受的辅料。本发明通过将海藻糖配伍其他基质组分，首次提供一种用于预防或治疗动脉粥样硬化的海藻糖栓剂，该栓剂药物溶出度高，性质稳定，无刺激性，有效避免了口服海藻糖导致药物失活问题以及注射给药依从性差等问题，具有良好实际应用之价值和工业化应用之前景。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种海藻糖栓剂及其制备方法和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，是冠心病、脑血管病和血栓栓塞性疾病等缺血性心脑血管疾病的主要病理基础，严重危害人类健康。其发病机制复杂，由多种因素共同作用，以至临床缺乏有效的防治药物。
海藻糖是由两个葡萄糖分子以1,1-糖苷键构成的非还原性糖，广泛存在于许多低等蕨类植物、藻类、菌类、酵母以及昆虫中，是一种安全、可靠的天然糖类。现有研究显示，海藻糖可以缩小动脉粥样硬化斑块，从而起到预防和治疗动脉粥样硬化的作用。
然而，口服海藻糖会在胃肠道经肠道微生物的降解而失去活性，导致口服吸收无效，只有通过注射才能达到较好的治疗动脉粥样硬化的作用。而对于预防或者长期治疗动脉粥样硬化的人群来说，需要长期给药，通过注射的给药方式不仅极不方便，且患者依从性差，严重影响治疗效果。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明提供一种用于预防或治疗动脉粥样硬化的海藻糖栓剂及其制备方法和应用，本发明将海藻糖配伍其他基质组分，首次提供一种用于预防或治疗动脉粥样硬化的海藻糖栓剂，该栓剂药物溶出度高，性质稳定，无刺激性，有效避免了口服海藻糖导致药物失活问题以及注射给药依从性差等问题，具有良好的实际应用之价值。
本发明的目的之一在于提供一种海藻糖栓剂。
本发明的目的之二在于提供上述海藻糖栓剂的制备方法。
本发明的目的之三在于提供上述海藻糖栓剂的应用。
为实现上述目的，本发明涉及以下技术方案：
本发明的第一个方面，提供一种海藻糖栓剂，所述海藻糖栓剂包括药物活性成分海藻糖；以及药学上可接受的辅料。本发明的海藻糖栓剂能够直接作用于腔道给药，优选作用于直肠，药物溶出度高，无刺激性，且载药量大，给药次数少，使用简便，且价格便宜，经济实用；可以有效避免口服给药中肠道微生物的降解作用。
所述药学上可以接受的辅料为选自水溶性基质和不被肠道吸收的抗生素；
其中，所述水溶性基质包括甘油、明胶或聚乙二醇；所述不被肠道吸收的抗生素包括氨基糖苷类抗生素，进一步优选为庆大霉素或妥布霉素；
进一步的，所述海藻糖栓剂是由以下原料按重量份数组成：
海藻糖5～40份、明胶4～10份、甘油4～20份、妥布霉素或庆大霉素0.05～0.1份；
或，
海藻糖5～40份、PEG 4000 2～5份，PEG 6000 1～3份、妥布霉素或庆大霉素0.05～0.1份；
更进一步的，所述海藻糖栓剂是由以下原料按重量份数组成：
海藻糖28份、明胶6份、甘油6份、庆大霉素0.08份；
或，
海藻糖20份、PEG 4000 3份、PEG 6000 2份、庆大霉素0.08份。
本发明的第二个方面，提供上述海藻糖栓剂的制备方法，所述方法包括：
S1、取处方量水溶性基质，加水置水浴中加热至完全熔化；
S2、向步骤S1中加入预处理后的海藻糖；搅拌均匀后再加入处方量的不被肠道吸收的抗生素，不断搅拌至均匀；
S3、灌模，在低温环境中静置，启模即得到海藻糖栓剂。
其中，所述步骤S1中，
取处方量水溶性基质，加入0.4～2倍量水，置水浴中加热至65～75℃(优选为70℃)完全熔化。
所述步骤S2中，
海藻糖预处理方法为：海藻糖粉碎过100目筛，海藻糖粒径不仅影响最终制备栓剂的溶出度，同时对栓剂的稳定性也产生显著影响。
所述步骤S3中，温度控制0～4℃(优选为4℃)，静置时间为0.2～1h(优选为0.5h)。控制上述静置温度和静置时间能够使得栓剂各组分的均匀混合物凝固完全，且栓剂易于出模。
本发明的第三个方面，提供上述海藻糖栓剂在制备用于预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用。
本发明的有益效果为：
本发明提供的一种用于预防或治疗动脉粥样硬化的海藻糖栓剂，其配伍合理，施药方便，且海藻糖能够被体内吸收，见效快，疗程短；通过优化原料选择和配比，从而有效提高药物稳定性和溶出度，进而提高栓剂的生物利用度，有效避免了口服海藻糖导致药物失活问题以及注射给药依从性差等问题，具有良好实际应用之价值和工业化应用之前景。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
如前所述，海藻糖可以缩小动脉粥样硬化斑块，从而起到预防和治疗动脉粥样硬化的作用。然而，口服海藻糖会经肠道微生物的降解而失去活性，导致口服吸收无效，只有通过注射才能达到较好的治疗动脉粥样硬化的作用。而对于预防或者长期治疗动脉粥样硬化的人群来说，需要长期给药，通过注射的给药方式不仅极不方便，且患者依从性差，严重影响治疗效果。
有鉴于此，本发明的一个具体实施方式中，提供一种海藻糖栓剂，所述海藻糖栓剂包括药物活性成分海藻糖；以及药学上可接受的辅料。
所述药学上可以接受的辅料为选自水溶性基质和不被肠道吸收的抗生素；
其中，所述水溶性基质包括甘油、明胶或聚乙二醇；通过合理优化选择水溶性基质材料，使得最终制备得到的栓剂韧性强，有弹性，不易折断，在腔道内能缓慢溶于体液而释放药物。其与海藻糖混合后，可作为缓释栓剂缓慢释放海藻糖。
所述不被肠道吸收的抗生素包括氨基糖苷类抗生素，进一步优选为庆大霉素或妥布霉素；为避免海藻糖被肠道微生物降解而失去活性，本发明中不被肠道吸收的抗生素，同时，综合考虑栓剂的稳定性和溶出度等，优选选择加入庆大霉素，其不仅能使肠道微生物活性受到抑制，避免肠道微生物将海藻糖分解为单糖而失去药效；同时最终制备得到的栓剂保持较好的稳定性和溶出度。
本发明的又一具体实施方式中，所述海藻糖栓剂是由以下原料按重量份数组成：
海藻糖5～40份、明胶4～10份、甘油4～20份、妥布霉素或庆大霉素0.05～0.1份；
本发明的又一具体实施方式中，所述海藻糖栓剂是由以下原料按重量份数组成：
海藻糖5～40份、PEG 4000 2～5份、PEG 6000 1～3份、妥布霉素或庆大霉素0.05～0.1份；
本发明的又一具体实施方式中，所述海藻糖栓剂是由以下原料按重量份数组成：
海藻糖28份、明胶6份、甘油6份、庆大霉素0.08份；
本发明的又一具体实施方式中，所述海藻糖栓剂是由以下原料按重量份数组成：
海藻糖20份、PEG 4000 3份、PEG 6000 2份、庆大霉素0.08份。
本发明的又一具体实施方式中，上述妥布霉素和庆大霉素规格均为4万单位/mL。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述海藻糖栓剂的制备方法，所述方法包括：
S1、取处方量水溶性基质，加入0.4～2倍量水，置水浴中加热至65～75℃(优选为70℃)完全熔化；
S2、向步骤S1中加入预处理后的海藻糖；搅拌均匀后再加入处方量的不被肠道吸收的抗生素，不断搅拌至均匀；
S3、灌模，置于0～4℃低温环境中放置0.2～1h，启模即得到海藻糖栓剂。
本发明的又一具体实施方式中，所述步骤S2中，
海藻糖预处理方法为：海藻糖粉碎过100目筛，海藻糖粒径不仅影响最终制备栓剂的溶出度，同时对栓剂的稳定性也产生显著影响。
所述步骤S3中，温度控制4℃，放置时间为0.5h。采用上述温度和时间能够使得栓剂各组分的均匀混合物凝固完全，且栓剂易于出模。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述海藻糖栓剂在制备用于预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用。
为了进一步阐明本发明，下面以具体实施例对本发明作详细说明，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。其中，各实施例中使用的妥布霉素和庆大霉素规格均为4万单位/mL。
实施例1
配方：
取明胶4g，加入1倍重量的水浸泡，待明胶完全溶胀；将明胶放置于水浴锅中恒温70℃加热融化；加入甘油14g，均匀搅拌，使其与明胶混合均匀；称取海藻糖10g粉碎过100目筛，将其加入甘油明胶溶液，均匀搅拌；加入妥布霉素0.08g，均匀搅拌；待水分蒸发至余2g，停止加热，灌模，置4℃恒温放置30分钟，启模即得到海藻糖栓剂。
实施例2
配方：
取PEG 4000 3g，PEG 6000 2g，加入2g水，放置于水浴锅中恒温70℃加热，搅拌混匀；称取海藻糖20g粉碎过100目筛，溶于水中，将其加入基质，均匀搅拌；加入庆大霉素0.08g，均匀搅拌；待水分蒸发至余2g，停止加热，灌模，置4℃恒温放置30分钟，启模即得到海藻糖栓剂。
实施例3
配方：
取明胶6g，加入2倍重量的水浸泡，待明胶完全溶胀；将明胶放置于水浴锅中恒温70℃加热融化；加入甘油6g，均匀搅拌，使其与明胶混合均匀；称取海藻糖28g粉碎过100目筛，溶于水中，将其加入甘油明胶溶液，均匀搅拌；加入庆大霉素0.08g，均匀搅拌；待水分蒸发至余4g，停止加热，灌模，置4℃恒温放置30分钟，启模即得到海藻糖栓剂。
实施例4
下面对实施例3所制备的海藻糖栓剂进行体外释放实验，采用苯酚硫酸法测量海藻糖含量。称取海藻糖0.14g，明胶0.03g，甘油0.03g，定容至1000mL容量瓶。分别吸取0、0.2mL、0.4mL、0.6mL、0.8mL、1.0mL的标准溶液至10mL具塞试管，用蒸馏水补至1.0mL。向试液中加入1.0mL 5％苯酚溶液，然后快速加入5.0mL浓硫酸。迅速混合，然后将试管放置于30℃水浴锅中反应20min。取适量反应液在490nm处测吸光度。以海藻糖质量浓度为横坐标，吸光值为纵坐标，绘制标准曲线y＝9.7837x+0.0185。
取6粒栓剂，放入溶出杯中，以1000mL双蒸水作为溶出介质，温度为37℃，定时取样0.2mL(同时立即补充等量等温新鲜介质)，加入蒸馏水补至1mL，同制作标准曲线的步骤，按顺序分别加入5％苯酚，浓硫酸，显色并测定吸光值，由标准线性方程计算总糖含量。由表1可知，海藻糖栓剂在35分钟内能够全部融化且完全释药。
表1体外释药百分比
实施例5
下面对本发明制备的海藻糖栓剂(实施例3)进行体内吸收实验，以SD雄性大鼠为实验对象。将健康SD大鼠随机分组，每组5只，体重200±20g，给药前禁食24h，期间可自由饮水。按100mg/kg的剂量直肠给予海藻糖栓剂，以适当方法夹紧肛门以防漏出，并在给药后固定大鼠2-4h，禁食6h。于0min、15min、30min、60min、90min、120min、180min、240min，分别从大鼠眶静脉取血0.3mL，加入含有EDTA抗凝剂的EP管中。3000r/min离心15分钟取上清得血浆样品，将样品储存在-40℃冰箱中以备检测。
采用酶联免疫分析测定法，用海藻糖试剂盒进行检测，计算血液中海藻糖含量。由表2可知，给予海藻糖栓剂后，海藻糖明显在60分钟达到峰值58.4μg/mL。
表2大鼠给药后不同时间的血药浓度
实验例6
制备工艺同实施例1-3，区别点在于将海藻糖粉粹后过60目筛，得到的海藻糖栓剂分别作为对照例1-3进行稳定性效果实验。
取实施例1-3以及对照组海藻糖栓剂均置于恒温环境下(25±2℃)，相对湿度65±5％恒湿条件下放置6个月，在试验期间1、3和6个月末分别取样，按《中国药典2015》的规定，检测栓剂的性状、含海藻糖的量(标示量％)、融变时限，试验结果见表3。
表3各组栓剂加速试验结果
从表3可以看到，实施例3制备的海藻糖栓剂在恒温高湿环境下，放置6个月后栓剂颜色未发生变化，质地均匀细腻，栓剂表面光滑无破裂现象，且海藻糖的量未发生明显变化，融变时限也没有明显延长，稳定性较好，而反观对照组1-3，在放置3个月后，栓剂表面变得粗糙，且破裂现象严重，导致试验无法继续进行，且从融变时限来看，改变海藻糖粒径其融变时限也明显延长；表明本发明的海藻糖栓剂具有较好的稳定性。
应注意的是，以上实例仅用于说明本发明的技术方案而非对其进行限制。尽管参照所给出的实例对本发明进行了详细说明，但是本领域的普通技术人员可根据需要对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。
Claims (5)
1.一种用于预防或治疗动脉粥样硬化的海藻糖栓剂，其特征在于，所述海藻糖栓剂的原料为：
海藻糖5~40份、明胶4~10份、甘油4~20份、妥布霉素或庆大霉素0.05~0.1份；或，
海藻糖5~40份、PEG 4000 2~5份、PEG 6000 1~3份、妥布霉素或庆大霉素0.05~0.1份；
所述海藻糖栓剂的制备方法包括：
S1、取处方量水溶性基质，加水置水浴中加热至完全溶化；
S2、向步骤S1中加入预处理后的海藻糖；搅拌均匀后再加入处方量的不被肠道吸收的抗生素，不断搅拌至均匀；
S3、灌模，在低温环境中静置，启模即得到海藻糖栓剂；
所述步骤S1中，
水的加入量控制为0.4~2倍量水溶性基质，置水浴中加热至65~75℃；
所述步骤S2中，
海藻糖预处理方法为：海藻糖粉碎过100目筛；
所述步骤S3中，
温度控制为0~4℃；静置时间为0.2~1h；
其中，水溶性基质为甘油和明胶、或PEG 4000和PEG 6000；所述不被肠道吸收的抗生素为妥布霉素或庆大霉素。
2.如权利要求1所述的海藻糖栓剂，其特征在于，所述海藻糖栓剂的原料为：
海藻糖28份、明胶6份、甘油6份、庆大霉素0.08份。
3.如权利要求1所述的海藻糖栓剂，其特征在于，所述海藻糖栓剂的原料为：
海藻糖20份、PEG 4000 3份、PEG 6000 2份、庆大霉素0.08份。
4.如权利要求1所述的海藻糖栓剂，其特征在于，所述步骤S1中，置水浴中加热至70℃。
5.如权利要求1所述的海藻糖栓剂，其特征在于，所述步骤S3中，温度控制为4℃；静置时间为0.5h。
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