CN100333712C - 材料梯度控释给药系统及其三维打印成形制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种材料梯度控释给药系统，该系统呈圆柱型，由顶层、底层和含有药物的中间层构成，顶层和底层由不溶性聚合物粘结形成，中间层起阻释或缓释作用的控释材料的密度从外往内按径向呈梯度分布。上述给药系统的制备方法，采用三维打印成形技术，通过“逐层打印，层层叠加”进行制备，顶层和底层铺设阻释作用的控释材料粉末，并喷涂粘结剂粘结成形；中间层铺设含有药物和赋形剂的混合粉末，并喷涂粘结剂粘结成形，每一层面上，通过不同的区域喷涂的粘结剂不同、喷涂速度和/或喷涂次数不同而构成层面内控释材料浓度区域差异，获得控释材料的梯度分布。本发明制备过程简单、自动化高、重现性好。所得给药系统使用时可维持相对恒定的释药速率。
Description
技术领域
本发明属于医用药物制备领域，具体涉及一种可通过阻释材料径向梯度分布控制药物以相对恒定速率释放的圆柱型控释给药系统及其三维打印成形制备方法。
背景技术
由麻省理工学院Sachs等(US patent，NO.5204055，1993)人首先提出的三维打印(Three Dimensional Print，3DP)成形技术依据“逐层打印，层层叠加”的概念来制备具有特殊外型或复杂内部结构的物体。该技术以粉末为材料、加工过程非常灵活、成形速度快、运行费用低且可靠性高，是快速成形行业中最有生命力的新技术之一。该技术的关键设备——三维打印机一般由计算机终端、粉末处理系统(包括粉末喂料、铺层及回收)、喷头与粘接剂供给装置、精密平台及移动装置组成。
3DP成形技术具有传统制造业上从未有过的高度加工灵活性，无须传统粉末加工成型中的各种工具，不受任何几何形状的限制。由于喷涂的位置、喷涂次数、喷涂速度都可以随意控制；不同的材料可以通过不同喷头喷涂；喷涂物质可以是溶液、悬浮液、乳液及熔融物质等，因此3DP成形技术可以很容易地控制局部材料组成、微观结构及表面特性。同时由于将众多传统加工过程统一为在一台机器上进行不断重复粘结这样一个过程，易于设计研究，向工业生产转化过程中不存在规模化放大的工艺稳定性的问题，能节约大量时间和资金，真正的体现快速成形技术的优势。与其他快速成形技术相比，3DP成形技术有其独特优势：与激光选择性烧结相比，设备制造成本和工艺运行成本都要低很多；与熔融沉积相比，可以在常温下操作，运行更方便可靠；采用喷射粘结的方式避免了采用激光或加热熔融的方式，不会影响活性成分的活性。正因如此，三维打印成形技术从出现那一刻起，便在药剂学领域开始了各种各样的应用研究。
如：Wu等[J.control.Release，1996，40(1)：77-87]首先采用3DP成形技术进行了植入给药系统制备研究；Katsta[J.control.Release，2000(66)：1-9]和Rowe[J control.Release，2000(66)：11-17]等用分别采用3DP成形技术进行了口服缓控释给药系统制备研究；WO2000/29202则公开了一种通过3DP成形技术制备的口含速溶崩释片；US 2003/0198677A1公开了一种利用3DP成形技术制备的零级缓控释给药系统，该系统轴向用羟丙基甲基纤维素阻释，径向具有中心高圆周低的药物浓度梯度分布，在目前所有各类相关文献中药物都是通过打印液的方式载入，这种载入方式有其操作及剂型控制灵活的一面，但由于受打印饱和系数的影响，限制了其药物打印量，为解决这个问题.US 2003 0099708公开了一种通过用悬浮液打印以提高载药量的方法，但提高量有限且易堵塞喷头。对于如何利用3DP成形技术解决高剂量的、难溶或不溶的药物缓控释给药系统制备国内外未见报道。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种可通过阻释材料径向梯度分布控制药物以相对恒定速率释放的圆柱型控释给药系统及其三维打印成形制备方法。
本发明提供的技术方案是：一种材料梯度控释给药系统，该系统呈圆柱型，由顶层、底层和含有药物的中间层构成，顶层和底层由不溶性聚合物粘结形成，含有药物的中间层起阻释或缓释作用的控释材料的密度从外往内按径向呈梯度分布。
所说的控释材料密度从外往内按径向呈梯度分布指最外层材料密度最大，粘结最紧；最内层材料密度最小，粘结最松散。
所说的控释材料为不溶于水的药用高分子聚合物或疏水性蜡质材料；所说的组成顶层和底层的不溶性聚合物为乙基纤维素、醋酸乙烯纤维素、聚乳酸或ε-聚内酯或丙烯酸树脂。
所说的药用高分子聚合物为粘度3-10cps的乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯、聚乳酸、聚乙交酯、聚丙交乙交酯、聚ε-己内酯、丙烯酸树脂或醋酸乙烯纤维素；疏水性蜡质材料为十六醇、十八醇、氢化蓖麻油、硬脂酸或蜂蜡。
所说的药物为对乙酰基氨基酚、萘普生、盐酸二甲双胍、吲哚美辛、左氟碱、阿司匹林、呋塞米、左旋多巴、阿克他利或豆腐果甙。
本发明还提供了上述材料梯度控释给药系统的制备方法，采用三维打印成形技术，通过“逐层打印，层层叠加”进行制备：先进行粉末铺层，再通过计算机控制三维打印机喷涂粘结剂，将粉末粘结在一起，形成二维层状片，然后在二维层状片上进行新的一层粉末铺层并通过计算机控制三维打印机喷涂粘结剂将粉末粘结在一起，如此重复，直到所加工三维物品喷涂成形完成，制备所述材料梯度控释给药系统；其中，顶层和底层铺设阻释作用的控释材料粉末，并喷涂粘结剂粘结成形；中间层铺设含有药物和赋形剂的混合粉末，并喷涂粘结剂粘结成形，每一层面上，通过不同的区域喷涂的粘结剂不同、喷涂速度和/或喷涂次数不同而构成层面内控释材料浓度区域差异，获得控释材料的梯度分布。
所说的中间层同一层面上，在不同的区域喷涂次数不同是指从圆周往圆心，喷涂次数逐渐越少。
上述中间层铺设含有药物和赋形剂的混合粉末按重量份数含有如下成分：药物100份；羟丙基甲基纤维素10～30份；聚乙烯吡咯烷酮5～20份；微粉硅胶0～2份。
所说的顶面和底面用含有对应不溶性聚合物的乙醇或丙酮水溶液作为粘结剂进行喷涂粘成形；中间层的混合粉末用含有对应不溶性聚合物或蜡质材料的乙醇或丙酮水溶液进行喷涂粘成形。
所说的顶面和底面用含0～8wt％不溶性聚合物的乙醇或丙酮水溶液作为粘结剂，喷涂1遍或多遍进行粘结成形，其中乙醇或丙酮水溶液中乙醇或丙酮体积含量为60～100％；中间层的混合粉末用不溶于水的药用高分子聚合物或疏水性蜡质材料和聚乙烯吡咯烷酮的乙醇或丙酮水溶液作为粘结剂，其中药用高分子聚合物或疏水性蜡质材料的含量为1～5wt％，聚乙烯吡咯烷酮含量为0～10wt％，乙醇或丙酮水溶液中乙醇或丙酮体积含量为60～100％。
本发明采用上述技术方案，通过顶底面的阻释使药物仅从径向释放；通过阻释材料径向浓度梯度分布，控制药物以相对恒定的速率释药。
本发明方法的工艺制备过程中，形成阻释面的乙基纤维素等粉末的粘结成形可以通过喷涂其相应溶剂如：乙醇、丙酮等作为粘结剂。也可以在这些溶剂中溶解一定量的对应粉末配成溶液作为粘结剂。中间部分的药物与辅料混合粉末，通过喷涂含一定浓度的阻释材料和聚乙烯吡咯烷酮类粘结剂的溶液作为喷涂液，然后通过喷涂液及喷涂次数的改变，控制药剂中不同区域具有不同的阻释材料密度和粘结强度，因此能控制不同区域的溶蚀速率，使其中所载活性成分能以相对稳定速率释放。
本发明提供三维打印成形技术制备缓控释给药系统工艺参数的确定及优化方案。通过“滴试验”(将粘结剂在三维打印系统之外滴到对应的粉末上)、条带试验(用三维打印系统在对应粉末床上喷涂线及条带)等，肉眼观察并比较粘结效果、粘结干燥速度、粘结后变形与收缩，粘结条带中缺陷数、条带强度等情况，确定优化层间间隔时间，粉末铺层厚度，喷涂速率(喷涂液滴量×喷涂频率)，喷涂次数等成形制备工艺参数。
本发明适用于不溶或难溶的，剂量要求一般或较高的药物，药物一般以溶蚀机制释放。混合粉末中选用的羟丙基甲基纤维素为低粘度系列，如：HPMC E50，HPMC E100，HPMC E15等；用于喷涂的阻释材料一般为低粘度等级品，如3、5、7、10cps的乙基纤维素，这样能使喷涂过程更连续、更稳定，给药系统质量更高。
附图说明
图1为三维打印成形技术制备控释给药系统工艺过程示意图；
图2为本发明材料梯度控释给药系统的结构图；
图3为图2的A-A剖面图；
图4(a)(b)为本发明给药系统中材料梯度的环境扫描电镜图；
图5为以5cps乙基纤维素为控释梯度材料的缓控释给药系统的药物累积释放图；
图6为以十六醇为控释梯度材料的缓控释给药系统的药物累积释放图。
具体实施方式
本发明的三维打印成形制备工艺过程如图1所示：利用计算机辅助(CAD)设计控释材料梯度给药系统，提供含材料信息的给药系统模型，通过给药系统模型与成形机数据交流接口程序。由计算机终端输出指令直接控制运行制备。系统的粉末喂料装置先将固体粉末1输送到平台2上，由铺棒3进行滚压铺层，随后由三维打印系统驱动喷头4在X-Y平面上运行，有选择性地在不同的区域喷涂粘结剂5，将粉末粘结在一起，形成二维层状片。然后在Z轴上由活塞杆6带动粉末床整体下降确定高度(即粉末铺层厚度)，进行新的一层粉末铺层和粘结打印，如此重复，直到所加工三维物品喷涂成形完成，进行适当后处理(如干燥、除粉、适当压缩等)即得三维实体成品7。
所制备材料梯度给药系统如图2、3所示，每个给药系统由顶部阻释层8、中间含药层9和底部阻释层10组成。通过喷涂次数的变化制备径向材料梯度如下：根据药片直径的大小可将药片园面划分为5个区域，第一遍喷涂在11、12、13、14区，第二遍喷涂在11、12、13区，第3遍喷涂在11、12区，第4、第5遍喷涂在11区，这样从最外周往内的11、12、13、14、15五个区域相当于喷涂了5、3、2、1、0次，从而获得最外周阻释材料密度最大，中心阻释材料密度为零的梯度分布。
实施例1：销层粉末及粘结剂的调配
将5cps的乙基纤维素过200目筛，取粒径小于74μm的粉末用于顶面和底面铺层；称取5cps乙基纤维素粉末2克，溶于100mL 90％的乙醇水溶液中，配制成顶面和底面粉末成形粘结剂。
中间混合粉末的原料组成及含量(重量份数)如下：
对乙酰基氨基酚 100份
羟丙基甲基纤维素HPMC E50 20份
聚乙烯吡咯烷酮K30 10份
称取5cps乙基纤维素粉末或十六醇2克，聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克溶于100mL 90％的乙醇水溶液中，配制成相应的中间含药混合粉末成形粘结剂。
实施例2：确定三维打印成形参数
顶面和底面喷涂成形参数：
层间隔时间 3min
粉末铺层厚度 200μm
喷涂速率[喷涂液滴量(液滴数量×液滴大小)×喷涂频率]4nL×12kz
喷涂次数 3遍
中间含药混合粉末喷涂成形参数：
层间隔时间 5min
粉末铺层厚度 200μm
喷涂速率(喷涂液滴量×喷涂频率)
喷涂次数 5遍
实施例3：制备控释材料梯度缓控释给药系统
由计算机终端输出指令直接控制运行制备。先铺一层厚度200μm乙基纤维素粉末，喷涂2遍2％乙基纤维素的90％乙醇水溶液作为粘结剂成形，为片剂的底面，随后活塞杆带动工作台的粉末床整体下降，准备新一层铺粉。
中间层则为羟丙基甲基纤维素辅料和对乙酰基氨基酚的混合粉末，铺层厚度200μm，用含2％乙基纤维素(或2％的十六醇)和5％聚乙烯吡咯烷酮的90％乙醇水溶液作为粘结剂，在最外周喷涂5次，从外到内依次喷涂3、2、1、0次，重复30层。
随后，再铺一层厚度200μm乙基纤维素粉末，喷涂2遍2％乙基纤维素的90％乙醇水溶液作为粘结剂成形，为片剂的顶面。最后对所得药片进行干燥、除粉即得。
实施例4：控释材料梯度缓控释给药系统的常规分析和结构分析实验
按《中国药典2005版附录作片剂质量标准检查，结果表明硬度、脆碎度均符合要求。同一批给药系统进行药物含量检查，sd＝0.036(n＝6)，不同批次给药系统进行药物含量检查，sd＝0.057(n＝6)，符合标准。
对以乙基纤维素为阻释材料的片剂中材料梯度及粘结的效果作环境扫描电镜观察，结果如图4所示，(a)(b)为给药系统从周边到中心的切片电镜图，放大倍数依次为300、80倍，可以看出(a)所反映的药片周边部分控释材料密度大，空隙率小，粘结紧密；(b)所反映的药片近中心区域，控释材料密度越小，空隙率大，结构相对越松散，呈现明显的梯度降低。
实施例5：以5cps乙基纤维素为控释梯度材料的缓控释给药系统的释药实验
模拟人体环境进行药物体外溶出试验，采用《中国药典》2005版附录xC、xD中转篮法进行释放度试验，释放条件：转速(100±1)r/min，温度(37.5±0.5)℃，0～2小时，以pH1.2的盐酸溶液为释放介质，随后以pH6.8的磷酸盐缓冲溶液为释放介质。累积释放曲线如图5所示，结果表明98.75％对乙酰基氨基酚在13小时内按零级释放，线性回归系数r为0.9887。
实施例6：以十六醇为控释梯度材料的缓控释给药系统的释药实验
模拟人体环境进行药物体外溶出试验，采用《中国药典》2005版附录xC、xD中转篮法进行释放度试验，释放条件：转速(100±1)r/min，温度(37.5±0.5)℃，0～2小时，以pH1.2的盐酸溶液为释放介质，随后以pH6.8的磷酸盐缓冲溶液为释放介质。累积释放曲线如图6所示，结果表明95.78％对乙酰基氨基酚在9小时内按零级释放，线性回归系数r为0.9906。
实施例7：铺层粉末及粘结剂的调配
将3cps的乙基纤维素过200目筛，取粒径小于74μm的粉末用于顶面和底面铺层；称取5cps乙基纤维素粉末7克，溶于100mL 乙醇中，配制成顶面和底面粉末成形粘结剂。
中间混合粉末的原料组成及含量(重量份数)如下：
豆腐果甙 100份
羟丙基甲基纤维素HPMC E100 10份
聚乙烯吡咯烷酮K60 7份
微粉硅胶 2份
称取3cps乙基纤维素粉末5克，聚乙烯吡咯烷酮K30粉末2克溶于100mL 65％的乙醇水溶液中，配制成相应的中间含药混台粉末成形粘结剂。
其余按实施例2、3操作(仅用对应替换组分替换)，可得到与实施例4-6类似的结果。
实施例8：铺层粉末及粘结剂的调配
将醋酸乙烯纤维素过200目筛，取粒径小于74μm的粉末用于顶面和底面铺层；称取醋酸乙烯纤维素7克，溶于100mL 95％的丙酮水溶液中，配制成顶面和底面粉末成形粘结剂。
中间混合粉末的原料组成及含量(重量份数)如下：
阿克他利 100份
羟丙基甲基纤维素HPMC E15 30份
聚乙烯吡咯烷酮K15 20份
称取羟丙基甲基纤维素HPMC E15 1克，聚乙烯吡咯烷酮K15粉末5克溶于100mL 60％的乙醇水溶液中，配制成相应的中间含药混合粉末成形粘结剂。
其余按实施例2、3操作(仅用对应替换组分替换)，可得到与实施例4-6类似的结果。
实施例9：铺层粉末及粘结剂的调配
将丙烯酸树脂过200目筛，取粒径小于74μm的粉末用于顶面和底面铺层；将100mL 80％的乙醇水溶液作为顶面和底面粉末成形粘结剂。
中间混合粉末的原料组成及含量(重量份数)如下：
吲哚美辛 100份
羟丙基甲基纤维素HPMC E15 30份
聚乙烯吡咯烷酮K15 20份
称取十八醇、聚乙烯吡咯烷酮K15粉末5克溶于100mL 95％的乙醇水溶液中，配制成相应的中间含药混合粉末成形粘结剂。
其余按实施例2、3操作(仅用对应替换组分替换)，可得到与实施例4-6类似的结果。
实施例10：铺层粉末及粘结剂的调配
将聚乳酸过200目筛，取粒径小于74μm的粉末用于顶面和底面铺层；称取7cps乙基纤维素粉末3克，溶于100mL 95％的丙酮水溶液中，配制成顶面和底面粉末成形粘结剂。
中间混合粉末的原料组成及含量(重量份数)如下：
盐酸二甲双胍 100份
羟丙基甲基纤维素HPMC E15 15份
聚乙烯吡咯烷酮K15 10份
称取硬脂酸3克溶于100mL 75％的乙醇水溶液中，配制成相应的中间含药混合粉末成形粘结剂。
其余按实施例2、3操作(仅用对应替换组分替换)，可得到与实施例4-6类似的结果。
实施例11：铺层粉末及粘结剂的调配
将ε-聚内酯过200目筛，取粒径小于74μm的粉末用于顶面和底面铺层；称取5cps乙基纤维素粉末3克，溶于100mL 100％的丙酮溶液中，配制成顶面和底面粉末成形粘结剂。
中间混合粉末的原料组成及含量(重量份数)如下：
萘普生 100份
羟丙基甲基纤维素HPMC E15 15份
聚乙烯吡咯烷酮K15 10份
微粉硅胶 2份
称取醋酸乙烯纤维素3克溶于100mL 90％的丙酮水溶液中，配制成相应的中间含药混合粉末成形粘结剂。
其余按实施例2、3操作(仅用对应替换组分替换)，可得到与实施例4-6类似的结果。
本发明用其他不溶于水的药用高分子聚合物或疏水性蜡质材料替代上述控释材料可得到类似的结果。
Claims (7)
1.一种材料梯度控释给药系统，其特征是：该系统呈圆柱型，由顶层、底层和含有药物的中间层构成，顶层和底层由不溶性聚合物粘结形成，含有药物的中间层起阻释或缓释作用的控释材料的密度从外往内按径向呈梯度分布；所说的不溶性聚合物为乙基纤维素、醋酸乙烯纤维素、丙烯酸树脂、聚乳酸或ε-聚内酯；所说的药物为对乙酰基氨基酚、豆腐果甙、萘普生、盐酸二甲双胍、吲哚美辛或阿克他利；起阻释或缓释作用的控释材料为乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或十六醇；所说的材料梯度控释给药系统采用三维打印成形技术，通过“逐层打印，层层叠加”进行制备：先进行粉末铺层，再通过计算机控制三维打印机喷涂粘结剂，将粉末粘结在一起，形成二维层状片，然后在二维层状片上进行新的一层粉末铺层并通过计算机控制三维打印机喷涂粘结剂将粉末粘结在一起，如此重复，直到所加工三维物品喷涂成形完成，制备所述材料梯度控释给药系统；其中，顶层和底层铺设阻释作用的控释材料粉末，并喷涂粘结剂粘结成形；中间层铺设含有药物和赋形剂的混合粉末，并喷涂粘结剂粘结成形，每一层面上，通过不同的区域喷涂的粘结剂不同、喷涂速度和/或喷涂次数不同而构成层面内控释材料浓度区域差异，获得控释材料的梯度分布。
2.根据权利要求1所述的材料梯度控释给药系统，其特征是：所说的控释材料密度从外往内按径向呈梯度分布指最外层材料密度最大，粘结最紧；最内层材料密度最小，粘结最松散。
3.权利要求1所述材料梯度控释给药系统的制备方法，其特征是：采用三维打印成形技术，通过“逐层打印，层层叠加”进行制备：先进行粉末铺层，再通过计算机控制三维打印机喷涂粘结剂，将粉末粘结在一起，形成二维层状片，然后在二维层状片上进行新的一层粉末铺层并通过计算机控制三维打印机喷涂粘结剂将粉末粘结在一起，如此重复，直到所加工三维物品喷涂成形完成，制备所述材料梯度控释给药系统；其中，顶层和底层铺设阻释作用的控释材料粉末，并喷涂粘结剂粘结成形；中间层铺设含有药物和赋形剂的混合粉末，并喷涂粘结剂粘结成形，每一层面上，通过不同的区域喷涂的粘结剂不同、喷涂速度和/或喷涂次数不同而构成层面内控释材料浓度区域差异，获得控释材料的梯度分布。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是：所说的中间层同一层面上，在不同的区域喷涂次数不同是指从圆周往圆心，喷涂次数逐渐越少。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征是：中间层铺设含有药物和赋形剂的混合粉末按重量份数含有如下成分：药物100份；羟丙基甲基纤维素10～30份；聚乙烯吡咯烷酮5～20份；微粉硅胶0～2份。
6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征是；所说的顶面和底面用含有对应不溶性聚合物的乙醇或丙酮水溶液作为粘结剂进行喷涂粘成形；中间层的混合粉末用含有对应不溶性聚合物或蜡质材料的乙醇或丙酮水溶液进行喷涂粘成形。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是：顶面和底面用含0～8wt％不溶性聚合物的乙醇或丙酮水溶液作为粘结剂，喷涂1遍或多遍进行粘结成形，其中乙醇或丙酮水溶液中乙醇或丙酮体积含量为60～100％；中间层的混合粉末用不溶于水的药用高分子聚合物或疏水性蜡质材料和聚乙烯吡咯烷酮的乙醇或丙酮水溶液作为粘结剂，其中药用高分子聚合物或疏水性蜡质材料的含量为1～5wt％，聚乙烯吡咯烷酮含量为0～10wt％，乙醇或丙酮水溶液中乙醇或丙酮体积含量为60～100％。
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Families Citing this family (11)
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002003966A2 (en) * | 2000-07-10 | 2002-01-17 | Therics, Inc. | Method and materials for controlling migration of binder liquid in a powder |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002003966A2 (en) * | 2000-07-10 | 2002-01-17 | Therics, Inc. | Method and materials for controlling migration of binder liquid in a powder |
| CN1473563A (zh) * | 2003-07-25 | 2004-02-11 | 中国人民解放军第二军医大学 | 胃漂浮型脉冲释放胶囊 |
| CN1486686A (zh) * | 2003-07-25 | 2004-04-07 | 中国人民解放军第二军医大学 | 胃漂浮型脉冲释放片 |
Non-Patent Citations (1)
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| 三维打印技术－90年代全新的成型加工工艺 李卫民等，广东工业大学学报，第14卷第4期 2001 * |
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Free format text: EXCLUSIVE LICENSE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2008.11.25 TO 2014.11.25; CHANGE OF CONTRACT Name of requester: HUBEI HUAHZONG MEDICINE CO., LTD. Effective date: 20090603 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070829 Termination date: 20150603 |
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| EXPY | Termination of patent right or utility model |