CN100354278C

CN100354278C - 作为src酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物

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Publication number: CN100354278C
Application number: CNB2003801081947A
Authority: CN
Inventors: P·普勒
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2002-11-04
Filing date: 2003-10-29
Publication date: 2007-12-12
Anticipated expiration: 2023-10-29
Also published as: ZA200503337B; CN1735617A

Abstract

本发明涉及式(I)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中Z为O、S、SO、SO₂、N(R²)或C(R²)₂基团，其中每个R²基团为氢或(1-8C)烷基；m为0、1、2或3；且各个R¹基团选自卤代、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基以及本说明书中限定的任何其它意义；n为0、1、2或3；且每个R³选自卤代、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基以及本说明书中限定的任何其它意义；本发明还涉及这些衍生物的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在制备用作实体肿瘤的抑制和/或治疗中的抗侵入剂的药物中的用途。

Description

作为SRC酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物

本发明涉及某些新的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，这些化合物具有抗肿瘤活性，因此可以用于治疗人或动物体的方法中。本发明还涉及制备所述喹唑啉衍生物的方法、含有这些衍生物的药物组合物以及它们在治疗方法中的用途，如在制备用于预防或治疗温血动物(如人)的实体肿瘤疾病的药物中的用途。

目前多种治疗细胞增生性疾病如牛皮癣和癌症的方案均采用了抑制DNA合成的化合物。这些化合物对各种细胞都有毒性，但是它们对于快速分化细胞如肿瘤细胞的毒性作用可能是有益的。开发作用机制不是抑制DNA合成的抗肿瘤药物可以提高作用的选择性。

近年来，人们发现，细胞DNA中的一部分转化为致癌基因后，会使细胞产生致癌性，所述致癌基因被激活后诱导恶性肿瘤细胞的形成(Bradshaw，Mutagenesis，1986，1，91)。数种此类致癌基因产生为生长因子受体的多肽。随后生长因子受体复合体激活导致细胞增殖的增加。人们已知，如，数种致癌基因编码酪氨酸激酶，并且某些生长因子受体也是酪氨酸激酶(Yarden等，Ann.Rev.Biochem.，1988，57，443；Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，Chpt.13)。有待识别的第1组酪氨酸激酶由病毒致癌基因(如pp60^v-Src酪氨酸激酶，或者已知为v-Src)和正常细胞中的相应的酪氨酸激酶(如pp60^c-Src酪氨酸激酶，或者已知为c-Src)产生。

在激发细胞复制的生物化学信号传递中，这些受体酪氨酸激酶起着重要作用。这些酶为大分子酶，它们跨越细胞膜并具有生长因子(如表皮生长因子EGF)的胞外结合域，并且还具有在蛋白中的酪氨酸氨基酸磷酸化中用作激酶的胞内部分，所以这些酶能够影响细胞增殖。基于与不同的受体酪氨酸激酶结合的生长因子的家族的不同，人们已知各种类型的受体酪氨酸激酶(Wilks，Advances in CancerResearch，1993，60，43-73)。分类包括下列各类：第I类受体酪氨酸激酶，包括受体酪氨酸激酶的EGF家族，如EGF、TGFα、Neu和erbB受体，第II类受体酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激酶的胰岛素家族，如胰岛素和IGFI受体以及胰岛素相关受体(IRR)，第III类受体酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激酶的血小板类生长因子(PDGF)家族，如PDGFα、PDGFβ和集落刺激因子1(CSF1)受体。

人们还已知，某些酪氨酸激酶属于非受体酪氨酸激酶类，它们位于细胞内，并与生物化学信号的传递有关，所述信号有例如影响肿瘤细胞游动性、扩散和侵入及随后肿瘤转移生长的信号(Ullrich等，Cell，1990，61，203-212，Bolen等，FASEB J.，1992，6，3403-3409，Brickell等，Critical Reviews in Oncogenesis，1992，3，401-406，Bohlen等，Oncogene，1993，8，2025-2031，Courtneidge等，Semin.CancerBiol.，1994，5，239-246，Lauffenburger等，Cell，1996，84，359-369，Hanks等，BioEssays，1996，19，137-145，Parsons等，Current Opinionin Cell Biology，1997，9，187-192，Brown等，Biochimica et BiophysicaActa，1996，1287，121-149和Schlaepfer等，Progress in Biophysics andMolecular Biology.1999，71，435-478)。人们已知各种类型的非受体酪氨酸激酶，包括Src家族(如Src、Lyn和Yes酪氨酸激酶)、Abl家族(如Abl和Arg)以及Jak家族(如Jak1和Tyk2)。

人们已知，非受体酪氨酸激酶的Src家族在正常细胞中受到高度调控，并且在无细胞外刺激物存在时处于无活性状态。但是，某些Src家族的成员，如c-Src酪氨酸激酶在普通的人类癌症如胃肠癌(如结肠癌、直肠癌和胃癌)(Cartwright等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1990，87，558-562和Mao等，Oncogene，1997，15，3083-3090)以及乳腺癌(Muthuswamy等，Oncogene，1995，11，1801-1810)中常常被显著激活(与正常细胞水平相比)。在其它普通的人类癌症如非小细胞肺癌(NSCLCs，包括腺癌和肺鳞状细胞癌(Mazurenko等，European Journalof Cancer，1992，28，372-7)、膀胱癌(Fanning等，Cancer Research，1992，52，1457-62)、食管癌(Jankowski等，Gut，1992，33，1033-8)、前列腺癌、卵巢癌(Wiener等，Clin.Cancer Research，1999，5，2164-70)以及胰腺癌(Lutz等，Biochem.and Biophys.Res.Comm.，1998，243，503-8)中也发现了非受体酪氨酸激酶的Src家族。随着对另外的人肿瘤组织中非受体酪氨酸激酶的Src家族的检测，人们预期该家族的广泛性将被确立。

人们还已知，c-Src非受体酪氨酸激酶的主要作用是通过与多种胞质蛋白(包括如粘着斑激酶和桩蛋白)相互作用来调节粘着斑复合体(focal adhesion kinase)的装配。此外，c-Src还可以与调节肌动蛋白细胞骨架的信号通路偶合，所述细胞骨架有助于细胞的游动性。同样，c-Src、c-Yes和c-Fyn非受体酪氨酸激酶在整联蛋白介导的信号通路和依赖钙粘附蛋白的细胞-细胞相连破坏中也起重要作用(Owens等，Molecular Biology of the Cell，2000，11，51-64 and Klinghoffer等，EMBOJournal，1999，18，2459-2471)。细胞游动性对于局部肿瘤通过扩散而进入血液循环、侵入其他组织并产生肿瘤转移生长是必需的。例如，结肠肿瘤由局部性疾病发展为扩散的侵入性转移疾病与c-Src非受体酪氨酸激酶活性具有一定的关系(Brunton等，Oncogene，1997，14，283-293，Fincham等，EMBO J，1998，17，81-92和Verbeek等，Exp.Cell Research，1999，248，531-537)。

因此，人们认识到，此类非受体酪氨酸激酶抑制剂应该可以用作肿瘤细胞游动性的选择性抑制剂，也可以用作恶性癌症细胞扩散和侵入的选择性抑制剂，由此可以抑制转移肿瘤的生长。具体而言，此类非受体酪氨酸激酶抑制剂应该可以用作实体肿瘤疾病的抑制和/或治疗中的抗侵入剂。

目前，申请人发现了某些具有令人吃惊的抗肿瘤活性的喹唑啉衍生物。尽管不希望将本发明公开的化合物限定为仅通过影响一种单一的生物过程而起药理作用，但是，申请人认为本发明提供的化合物是通过抑制一种或多种非受体酪氨酸激酶-特异性蛋白激酶而起抗肿瘤作用，所述激酶与导致肿瘤细胞的侵入性和转移游动性能力的信号传导步骤有关。具体来讲，申请人认为，本发明的化合物是通过抑制非受体酪氨酸激酶的Src家族、例如通过抑制一种或多种c-Src、c-Yes和c-Fyn而产生抗肿瘤作用。

人们还已知，c-Src非受体酪氨酸激酶与破骨细胞驱动的骨再吸收的控制有关(Soriano等，Cell，1991，64，693-702；Boyce等，J.Clin.Invest.，1992，90，1622-1627；Yoneda等，J.Clin.Invest.，1993，91，2791-2795和Missbach等，Bone，1999，24，437-49)。因此，c-Src非受体酪氨酸激酶抑制剂可以用于预防和治疗骨疾病，如骨质疏松、佩吉特脓肿、骨和肿瘤转移性疾病诱导的高钙血。

本发明的化合物还可以用于抑制各种非恶性疾病引起的失控的细胞增殖，如炎性疾病(比如类风湿性关节炎和炎性肠疾病)、纤维变性性疾病(如肝硬变和肺纤维化)、肾小球肾炎、多发性硬化、牛皮癣、皮肤过敏反应、血管性疾病(如动脉粥样硬化和再狭窄)、过敏性哮喘、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病型视网膜病和糖尿病型肾病。

通常来讲，尽管本发明的化合物对其他的酪氨酸激酶如受体酪氨酸激酶(如EGF受体酪氨酸激酶和/或VEGF受体酪氨酸激酶)具有较小的抑制活性，但是它们对非受体酪氨酸激酶Src家族却具有有效的抑制活性，例如它们可以抑制c-Src和/或c-Yes。

而且，相对于对VEGF受体酪氨酸激酶的抑制而言，本发明的某些化合物对非受体酪氨酸激酶的Src家族(如c-Src和/或c-Yes)显示更加显著的抑制活性。此类化合物对非受体酪氨酸激酶Src家族(如c-Src和/或c-Yes)具有足够的抑制活性，因此它们可以以对如c-Src和/或c-Yes具有足够的抑制活性的量使用，尽管它们对VEGF受体酪氨酸激酶也显示小的抑制活性。最大限度地减少某些化合物的VEGF受体酪氨酸激酶抑制活性是有利的，已发现这种活性作为钾通道阻滞剂起作用，例如在人的ether-a-go-go-相关基因(hERG)编码的钾通道分析中。这样的活性可在体内产生心电图(ECG)的改变。

下文限定的抗癌治疗可以作为单独的疗法应用或(除本发明的喹唑啉衍生物外)还可以包括常规的手术或放射疗法或化学疗法。众所周知，几乎所有的药物在人体中都有某种程度的代谢，通常是脂溶性较低的化合物更容易经肾排泄。许多药物代谢的酶被发现于肝细胞的内质网中(其经匀化形成微粒体)。肝是药物代谢的主要场所，因为肝细胞(肝细胞)含有特别高浓度的药物代谢酶。细胞色素P450为在肝的微粒体中发现的一个同工酶家族。6种特异性P450同工酶负责大多数常用药物，即P450 1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4的代谢。如果组合的一种或多种组分药物被细胞色素P450 3A4(以下称为CYP 3A4)代谢，则联合化学疗法是成问题的。这样的组分可以是CYP3A4的底物或它可以是同工酶的引物或抑制剂。这样的作用可以影响联合疗法的其它组分的药动学。

我们确认本发明的某些化合物具有不易受这样的P450同工酶，特别是CYP 3A4的代谢影响的有利特性。因此，与具有更大安全性的抗癌疗法一起联合给予这样的化合物是可能的。

我们还确认本发明的某些化合物具有双重优点，即它们具有抑制VEGF受体酪氨酸激酶的较低活性和它们显示极少的甚或完全没有被P450同工酶如CYP 3A4代谢的趋势。

国际专利申请WO 01/94341描述了喹唑啉衍生物用于治疗癌症的范围。所述化合物被描述为具有对非-受体酪氨酸激酶的Src家族的抑制活性。其中公开了某些5-取代的喹唑啉衍生物，包括某些5-取代的4-(2，3-亚甲二氧基苯氨基)喹唑啉。但其中未公开任何4-(2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)喹唑啉衍生物。

国际专利申请WO 02/16352描述了4-(2，3-亚甲二氧基苯氨基)喹唑啉衍生物用于治疗癌症的范围。所述化合物被描述为具有对非-受体酪氨酸激酶Src家族的抑制活性。但其中未公开任何4-(2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)喹唑啉衍生物。

根据本发明的一个方面，本发明提供式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：

其中Z为O、S、SO、SO₂、N(R²)或C(R²)₂基团，其中每个R²基团可以相同或不同，为氢或(1-8C)烷基；

m为0、1、2或3；

各个R¹基团可以相同或不同，选自：卤代、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团：

Q¹-X¹-

其中X¹直接为键或选自：O、S、SO、SO₂、N(R⁴)、CO、CH(OR⁴)、CON(R⁴)、N(R⁴)CO、SO₂N(R⁴)、N(R⁴)SO₂、OC(R⁴)₂、SC(R₄)²和N(R⁴)C(R⁴)₂，其中R⁴为氢或(1-8C)烷基，和Q¹为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，或者(R¹)_m为(1-3C)亚烷二氧基，

且其中R¹取代基中的任一(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团分开：O、S、SO、SO₂、N(R⁵)、CO、CH(OR⁵)、CON(R⁵)、N(R⁵)CO、SO₂N(R⁵)、N(R⁵)SO₂、CH＝CH和C≡C，其中R⁵为氢或(1-8C)烷基，或者当插入的基团为N(R⁵)时，R⁵也可以为(2-6C)烷酰基，

且其中R¹取代基中的任一CH₂＝CH-或HC≡C-基团任选在末端CH₂＝或HC≡位具有选自下列的取代基：卤代、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者选自下式的基团：

Q²-X²-

其中X²直接为键或选自CO和N(R⁶)CO，其中R⁶为氢或(1-8C)烷基，和Q²为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

且其中R¹取代基中的任一CH₂或CH₃基团任选在所述CH₂或CH₃基团的每一个上具有一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氧代、硫代、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团：

-X³-Q³：

其中X³直接为键或选自：O、S、SO、SO₂、N(R⁷)、CO、CH(OR⁷)、CON(R⁷)、N(R⁷)CO，SO₂N(R⁷)、N(R⁷)SO₂、C(R⁷)₂O、C(R⁷)₂S和N(R⁷)C(R⁷)₂，其中R⁷为氢或(1-8C)烷基，和Q³为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

且其中R¹取代基中的任一芳基、杂芳基和杂环基任选具有1、2或3个取代基，这些取代基可以相同或不同，选自：卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基和(1-3C)亚烷基二氧基，或者选自下式的基团：

-X⁴-R⁸

其中X⁴直接为键或选自O和N(R⁹)，其中R⁹为氢或(1-8C)烷基，及R⁸为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基，或者选自下式的基团：

-X⁵-Q⁴

其中X⁵直接为键或选自：O、N(R¹⁰)和CO，其中R¹⁰为氢或(1-8C)烷基，及Q⁴为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自：卤代、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基，

且其中R¹取代基中的任一杂环基任选具有1个或2个氧代或硫代取代基；

n为0、1、2或3；且

每个R³基团可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团：

-X⁶-R¹¹

其中X⁶直接为键或选自O和N(R¹²)，其中R¹²为氢或(1-8C)烷基，及R¹¹为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者选自下式的基团：

-X⁷-Q⁵

其中X⁷直接为键或选自：O、S、SO、SO₂、N(R¹³)、CO、CH(OR¹³)、CON(R¹³)、N(R¹³)CO、SO₂N(R¹³)、N(R¹³)SO₂、C(R¹³)₂O、C(R¹³)₂S和N(R¹³)C(R¹³)₂，其中R¹³为氢或(1-8C)烷基，及Q⁵为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自：卤代、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基，及Q⁵中的任一杂环基任选具有1个或2个氧代或硫代取代基。

根据本发明的另一个方面，本发明提供如上定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：

其中Z为O、S、SO、SO₂、CH₂或NH；

其中m为0、1、2或3；

各个R¹基团可以相同或不同，选自：卤代、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团：

Q¹-X¹-

其中X¹直接为键或选自：O、S、SO、SO₂、N(R⁴)、CO、CH(OR⁴)、CON(R⁴)、N(R⁴)CO、SO₂N(R⁴)、N(R⁴)SO₂、OC(R⁴)₂、SC(R⁴)₂和N(R⁴)C(R⁴)₂，其中R⁴为氢或(1-6C)烷基，及Q¹为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，或者(R¹)_m为(1-3C)亚烷二氧基，

且其中R¹取代基中的任一(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团分开：O、S、SO、SO₂、N(R⁵)、CO、CH(OR⁵)、CON(R⁵)、N(R⁵)CO、SO₂N(R⁵)、N(R⁵)SO₂、CH＝CH和C≡C，其中R⁵为氢或(1-6C)烷基，或者当插入的基团为N(R⁵)时，R⁵也可以为(2-6C)烷酰基，

且其中R¹取代基中的任一CH₂＝CH-或HC≡C-任选在末端CH₂＝或HC≡位具有选自下列的取代基：卤代、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者选自下式的基团：

Q²-X²-

其中X²直接为键或选自：CO和N(R⁶)CO，其中R⁶为氢或(1-6C)烷基，Q²为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

且其中R¹取代基中的任一CH₂或CH₃基团任选在所述CH₂或CH₃基团的每一个上具有一个或多个卤代或(1-6C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氧代、硫代、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团：

-X³-Q³：

其中X³直接为键或选自：O、S、SO、SO₂、N(R⁷)、CO、CH(OR⁷)、CON(R⁷)、N(R⁷)CO，SO₂N(R⁷)、N(R⁷)SO₂、C(R⁷)₂O、C(R⁷)₂S和N(R⁷)C(R⁷)₂，其中R⁷为氢或(1-6C)烷基，及Q³为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

且其中R¹取代基上的任一芳基、杂芳基和杂环基任选具有1、2或3个取代基，这些取代基可以相同或不同，选自：卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基和(1-3C)亚烷基二氧基，或者选自下式的基团：

-X⁴-R⁸

其中X⁴直接为键或选自O和N(R⁹)，其中R⁹为氢或(1-6C)烷基，及R⁸为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基，或者选自下式的基团：

-X⁵-Q⁴

其中X⁵直接为键或选自：O、N(R¹⁰)和CO，其中R¹⁰为氢或(1-6C)烷基，及Q⁴为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自：卤代、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基，

且其中R¹上的取代基中的任一杂环基任选具有1个或2个氧代或硫代取代基；

n为0、1、2或3；且

每个R³基团可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团：

-X⁶-R¹¹

其中X⁶直接为键或选自O和N(R¹²)，其中R¹²为氢或(1-6C)烷基，及R¹¹为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者选自下式的基团：

-X⁷-Q⁵

其中X⁷直接为键或选自：O、S、SO、SO₂、N(R¹³)、CO、CH(OR¹³)、CON(R¹³)、N(R¹³)CO、SO₂N(R¹³)、N(R¹³)SO₂、C(R¹³)₂O、C(R¹³)₂S和N(R¹³)C(R¹³)₂，其中R¹³为氢或(1-6C)烷基，及Q⁵为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自：卤代、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基，及Q⁵中的任一杂环基任选具有1个或2个氧代或硫代取代基。

在该说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基两者，如丙基、异丙基和叔丁基，也包括(3-7C)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，并且还包括(3-7C)环烷基-(1-2C)烷基如环丙基甲基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、2-环戊基乙基、环己基甲基和2-环己基乙基。然而，提到诸如“丙基”之类的单独的烷基时，仅仅是特指直链变体，并且提到诸如“异丙基”之类的单独的支链烷基时，仅仅是特指支链变体，而提及诸如“环戊基”之类的单独的环烷基时，仅特指5元环。将类似的惯例用于其它通用术语上，例如(1-6C)烷氧基包括(3-6C)环烷氧基和(3-5C)环烷基-(1-2C)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环丙基甲氧基、2-环丙基乙氧基、环丁基甲氧基、2-环丁基乙氧基和环戊基甲氧基；(1-6C)烷氨基包括(3-6C)环烷基氨基和(3-5C)环烷基-(1-2C)烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、环丙氨基、环丁氨基、环己氨基、环丙基甲氨基、2-环丙基乙氨基、环丁基甲氨基、2-环丁基乙氨基和环戊基甲氨基；和二-[(1-6C)烷基]氨基包括二-[(3-6C)环烷基]氨基和二-[(3-5C)环烷基-(1-2C)烷基]氨基，例如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、N-环丙基-N-甲氨基、N-环丁基-N-甲氨基、N-环己基-N-乙氨基、N-环丙基甲基-N-甲氨基、N-(2-环丙基乙基)-N-甲氨基和N-环戊基甲基-N-甲氨基。

应该理解，以上定义的某些式I化合物的异构体由于具有一个或者多个不对称碳原子，因此可以以旋光活性或外消旋形式存在，本发明在其定义中包括任何这样的旋光活性或者外消旋形式，它们具有以上提及的活性。通过本领域熟知的标准有机化学技术，例如通过自旋光活性原料合成或者通过外消旋形式的拆分，可进行旋光活性形式的合成。类似地，使用在下文所指的标准实验室技术，可评价以上提及的活性。

上述通用基团中的适当的基团包括下面列出的那些。

当任一“Q”基团(Q¹-Q⁵)为芳基时，即“Q”基团中的芳基适合为，如苯基或萘基，优选苯基。

当任一“Q”基团(Q¹或Q³)为(3-7C)环烷基时，即“Q”基团中的(3-7C)环烷基适合为，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或双环[2.2.1]庚基，当任一“Q”基团(Q¹或Q³)为(3-7C)环烯基时，即“Q”基团中的(3-7C)环烯基适合为，如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。

当任一“Q”基团(Q¹-Q⁵)为杂芳基时，即“Q”基团中的杂芳基适合为，如芳族5-或6-元单环，或者为9-或10-元双环，可具有多至5个选自下列的环杂原子：氧、氮和硫，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或1，5-二氮杂萘基。

当任一“Q”基团(Q¹-Q⁵)为杂环基时，即“Q”基团中的杂环基适合为，如非芳族饱和或部分饱和的3-10元单环或双环，可具有多至5个选自下列的杂原子：氧、氮和硫，例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢噻吩基、四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基，优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪基、哌啶基或哌嗪基。具有1个或2个氧代或硫代取代基的此类基团适合为如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。

当“Q”基团为杂芳基-(1-6C)烷基时，它适合为如杂芳基甲基、2-杂芳基乙基和3-杂芳基丙基。本发明包括相应的适合的“Q”基团，例如当“Q”基团不是杂芳基-(1-6C)烷基时，还可以存在芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基。

应该理解，在结构式I中，所述喹唑啉环的2位上均具有氢原子。因此，所述R¹取代基仅可以位于喹唑啉环的5、6、7或8位，即2位未被取代。还可以理解，结构式I中的2，3-亚甲二氧基吡啶基上存在的R³基团可以位于其5-或6-元环位置上，即R³基团可以位于2，3-亚甲二氧基吡啶基中的吡啶环或者亚甲基上。例如，R³基团可以是位于2，3-亚甲二氧基吡啶基中的亚甲基部分上的甲基，即吡啶基的2-和3-位置上携带亚乙二氧基。优选，结构式I的2，3-亚甲二氧基吡啶基中存在的任何R³基团位于其吡啶环上。还应该理解，当存在多个R³基团时，R³基团可以是相同或不同的。

“R”基团(R¹-R¹³)或R¹或R³取代基中的各种基团适合为：

对于卤代，为氟代基、氯代基、溴代基和碘代基；

对于(1-8C)烷基：为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丁基、环戊基和2-环丙基乙基；

对于(1-6C)烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；

对于(2-8C)链烯基：乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；

对于(2-8C)炔基：乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；

对于(1-6C)烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；

对于(2-6C)链烯基氧基：乙烯氧基和烯丙基氧基；

对于(2-6C)炔基氧基：乙炔基氧基和2-丙炔基氧基；

对于(1-6C)烷硫基：甲硫基、乙硫基和丙硫基；

对于(1-6C)烷基亚磺酰基：甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基；

对于(1-6C)烷基磺酰基：甲基磺酰基和乙基磺酰基；

对于(1-6C)烷氨基：甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基和丁氨基；

对于二-[(1-6C)烷基]氨基：二甲氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和二异丙氨基；

对于(1-6C)烷氧基羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；

对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基：N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；

对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基：N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基；

对于(2-6C)烷酰基：乙酰基、丙酰基和异丁酰基；

对于(2-6C)烷酰基氧基：乙酰氧基和丙酰基氧基；

对于(2-6C)烷酰基氨基：乙酰氨基和丙酰氨基；

对于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基：N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；

对于N-(1-6C)烷基氨磺酰基：N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基；

对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基：N，N-二甲基氨磺酰基；

对于(1-6C)烷磺酰基氨基：甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨基；

对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基：N-甲基甲磺酰基氨基和N-甲基乙磺酰基氨基；

对于(3-6C)链烯酰基氨基：丙烯酰氨基、甲基丙烯酰氨基和丁烯酰氨基；

对于N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基：N-甲基丙烯酰氨基和N-甲基丁烯酰氨基；

对于(3-6C)炔酰基氨基：丙炔酰氨基；

对于N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基：N-甲基丙炔酰氨基；

对于氨基-(1-6C)烷基：氨基甲基、2-氨基乙基，1-氨基乙基和3-氨基丙基；

对于(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基：甲氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲氨基丙基；

对于二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基：二甲氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲氨基乙基，2-二甲氨基乙基和3-二甲氨基丙基；

对于卤代-(1-6C)烷基：氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、1-氯乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3，3-二氟丙基和3，3，3-三氟丙基；

对于羟基-(1-6C)烷基：羟基甲基、2-羟基乙基，1-羟基乙基和3-羟基丙基；

对于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基：甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；

对于氰基-(1-6C)烷基：氰基甲基、2-氰基乙基，1-氰基乙基和3-氰基丙基；

对于(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基：乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基和2-乙酰氨基乙基；且

对于(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基：甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、叔丁氧基羰基氨基甲基和2-甲氧基羰基氨基乙基。

当(R¹)_m为(1-3C)亚烷二氧基时或对于R¹取代基中的(1-3C)亚烷二氧基而言，其适合的值为，如亚甲二氧基、亚乙二氧基、亚异丙基二氧基或1，2-亚乙基二氧基且所述氧原子占据环的邻位。

如前所述，当R¹基团形成式Q¹-X¹-的基团，且X¹为如OC(R⁴)₂连接基团时，那么是该OC(R⁴)₂连接基团的碳原子而不是氧原子与喹唑啉环相连，而所述氧原子与Q¹相连。同样，当R¹取代基中的基团如CH₃带有式-X³-Q³基团，且X³为如C(R⁷)₂O连接基团时，那么是该C(R⁷)₂O连接基团的碳原子而不是氧原子与CH₃相连，而所述氧原子与Q³相连。类似的惯例也适用于式Q²-X²-和-X⁷-Q⁵基团的连接。

如前所述，R¹取代基中的任一(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子可任选被插入该链的选自下列的基团分开，所述基团有如O、CON(R⁵)或C≡C。例如，在2-吗啉代乙氧基的亚乙基链中插入C≡C基团，由此得到4-吗啉代丁-2-炔基氧基，并且在3-甲氧基丙氧基的亚乙基链中插入如CONH基团，得到如2-(2-甲氧基乙酰氨基)乙氧基。

如前所述，当R¹取代基中的任一CH₂＝CH-或HC≡C-基团任选在末端CH₂＝或HC≡位具有例如式Q² X²-基团的取代基时，在该式中，X²为如NHCO，且Q²为杂环基-(1-6C)烷基，那么如此形成的适合的R¹取代基包括，如N-[杂环基-(1-6C)烷基]氨基甲酰基乙烯基(例如N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基乙烯基)或N-[杂环基-(1-6C)烷基]氨基甲酰基乙炔基(例如N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基乙炔基)。

如前所述，当R¹取代基中的任一CH₂或CH₃基团在所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个卤代或(1-6C)烷基取代基时，那么在每个所述的CH₂基团上适合具有1个或2个卤代或(1-6C)烷基取代基，而在每个所述CH₃基团上适合具有1个、2个或3个此类取代基。

如前所述，当R¹取代基中的任一CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有前述定义的取代基时，那么如此形成的适合的R¹取代基包括，例如羟基-取代的杂环基-(1-6C)烷氧基(如2-羟基-3-哌啶子基丙氧基和2-羟基-3-吗啉代丙氧基)、羟基-取代的氨基-(2-6C)烷氧基(如3-氨基-2-羟基丙氧基)、羟基-取代的(1-6C)烷氨基-(2-6C)烷氧基(如2-羟基-3-甲氨基丙氧基)、羟基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基(如3-二甲氨基-2-羟基丙氧基)、羟基-取代的杂环基-(1-6C)烷氨基(如2-羟基-3-哌啶子基丙氨基和2-羟基-3-吗啉代丙氨基)、羟基-取代的氨基-(2-6C)烷氨基(如3-氨基-2-羟基丙氨基)、羟基-取代的(1-6C)烷氨基-(2-6C)烷氨基(如2-羟基-3-甲氨基丙氨基)、羟基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氨基(如3-二甲氨基-2-羟基丙氨基)、羟基-取代的(1-6C)烷氧基(如2-羟基乙氧基)、(1-6C)烷氧基-取代的(1-6C)烷氧基(如2-甲氧基乙氧基和3-乙氧基丙氧基)、(1-6C)烷基磺酰基-取代的(1-6C)烷氧基(如2-甲基磺酰基乙氧基)以及杂环基-取代的(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基(如2-吗啉代乙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基和3-吗啉代丙氨基甲基)。

应该理解，当如上定义的R¹取代基中的任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选携带如上定义的取代基时，这样的任选取代基在可以存在于如上定义的取代基范围内的CH₂或CH₃基团上，所述取代基可以为存在于R¹取代基中的芳基、杂芳基或杂环基上。例如，如果R¹包括被(1-8C)烷基取代的芳基或杂芳基，则所述(1-8C)烷基可在其中的CH₂或CH₃基团上任选被其如前定义的取代基之一取代。例如，如果R¹包括被例如(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基取代的杂芳基时，则(1-6C)烷基氨基的末端CH₃基团可被例如(1-6C)烷基磺酰基或(2-6C)烷酰基进一步取代。例如，R¹基团可以是杂芳基如被N-(2-甲基磺酰基乙基)氨基甲基取代的噻吩基，以使R¹为例如5-[N-(2-甲基磺酰基乙基)氨基甲基]噻吩-2-基基团。此外，例如，如果R¹包括杂环基如在其氮原子上被例如(2-6C)烷酰基取代的哌啶基或哌嗪基，则(2-6C)烷酰基的末端CH₃基团可被例如二-[(1-6C)烷基]氨基进一步取代。例如，R¹基团可以是N-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基或4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基。

式I化合物的适合的药学上可接受的盐为，如式I化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸所成的酸加成盐，所述酸包括如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸；或者，例如，当式I化合物的盐具有足够的酸性时，为这些化合物的如碱金属或碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、或者为它们的铵盐，或者为这些化合物与有机碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。

本发明的具体的新化合物包括，如式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中除特别指明外，Z、m、R¹、n和R³中的每一个具有前面或者下面第(a)至(o)段中所限定的意义：

(a)Z为O、S、SO、SO₂、CH₂或NH；

(b)Z为O；

(c)Z为NH；

(d)m为1或2，且各个R¹基团可以相同或不同，选自：卤代，三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基，或者选自下式的基团：

Q¹-X¹-

其中X¹直接为键或选自：O、N(R⁴)、CON(R⁴)、N(R⁴)CO和OC(R⁴)₂，其中R⁴为氢或(1-6C)烷基，及Q¹为芳基、芳基-(1-6C)烷基、环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

且其中R¹取代基中的任一(2-6C)亚烷基链的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团分开：O、N(R⁵)、CON(R⁵)、N(R⁵)CO、CH＝CH和C≡C，其中R⁵为氢或(1-6C)烷基，或者当所述插入基团为N(R⁵)时，R⁵也可以为(2-6C)烷酰基，

且其中R¹取代基中的任一CH₂＝CH-或HC≡C-基团任选在末端CH₂＝或HC≡位具有选自下列的取代基：氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或者形成下式的基团：

Q²-X²-

其中X²直接为键或为CO或N(R⁶)CO，其中R⁶为氢或(1-6C)烷基，且Q²为杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

且其中R¹取代基中的任一CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个卤代基或选自下列的取代基：羟基、氨基、氧代、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或者选自下式的基团：

-X³-Q³-

其中X³直接为键或选自：O、N(R⁶)、CON(R⁷)、N(R⁷)CO和C(R⁷)₂O，其中R⁷为氢或(1-6C)烷基，及Q³为杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

且其中R¹上的取代基中的任一芳基、杂芳基或杂环基任选具有1、2或3个取代基，它们可以相同或不同，选自：卤代，三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基和(1-3C)亚烷基二氧基，或任选具有1个选自下式的取代基：

-X⁴-R⁸

其中X⁴直接为键或选自：O和N(R⁹)，其中R⁹为氢或(1-6C)烷基，R⁸为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基，或者选自下式的基团：

-X⁵-Q⁴

其中X⁵直接为键或选自：O、N(R¹⁰)和CO，其中R¹⁰为氢或(1-6C)烷基，及Q⁴为杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自：卤代、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基，

且其中R¹取代基中的任一杂环基任选具有1或2个氧代取代基；

(e)m为1或2，且各个R¹基团可以相同或不同，选自：氟代基、氯代基、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁-3-烯基、戊-4-烯基、己-5-烯基、乙炔基、2-丙炔基、丁-3-炔基、戊-4-炔基、己-5-炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、烯丙氧基、丁-3-烯基氧基、戊-4-烯基氧基、己-5-烯基氧基、乙炔基、2-丙炔基氧基、丁-3-炔基氧基、戊-4-炔基氧基、己-5-炔基氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、N-甲氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、乙酰氨基、丙酰氨基、丙烯酰氨基和丙炔酰氨基，或者选自下式的基团：

Q¹-X¹

其中X¹直接为键或选自：O、NH、CONH，NHCO和OCH₂，及Q¹为苯基、苄基、环丙基甲基、2-噻吩基、1-咪唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、2-、3-或4-吡啶基、2-咪唑-1-基乙基、3-咪唑-1-基丙基、2-(1，2，3-三唑基)乙基、3-(1，2，3-三唑基)丙基、2-(1，2，4-三唑基)乙基、3-(1，2，4-三唑基)丙基、2-、3-或4-吡啶基甲基、2-(2-、3-或4-吡啶基)乙基、3-(2-、3-或4-吡啶基)丙基、四氢呋喃基-3-基、3-或4-四氢吡喃基、1-、2-或3-吡咯烷基、吗啉代、1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-、3-或4-高哌啶基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、1-、2-或3-吡咯烷基甲基、吗啉代甲基、哌啶子基甲基、3-或4-哌啶基甲基、1-、3-或4-高哌啶基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、4-吗啉代丁基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、4-哌啶子基丁基、2-哌啶-3-基乙基、3-哌啶-3-基丙基、2-哌啶-4-基乙基、3-哌啶-4-基丙基、2-高哌啶-1-基乙基、3-高哌啶-1-基丙基、2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙基、4-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丁基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基、4-哌嗪-1-基丁基、2-高哌嗪-1-基乙基或3-高哌嗪-1-基丙基，

且其中R¹取代基中的任一(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团分开：O、NH、N(Me)、CONH，NHCO、CH＝CH和C≡C，

且其中R¹取代基中的任一CH₂＝CH-或HC≡C-基团任选在末端CH₂＝或HC≡位具有选自下列的取代基：氨基甲酰基、N-甲氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、甲氨基甲基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、4-甲氨基丁基、二甲氨基甲基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基或4-二甲氨基丁基，或者选自下式的基团：

Q²-X²-

其中X²直接为键或为CO、NHCO或N(Me)CO，及Q²为吡啶基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基，吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吗啉代、哌啶子基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、吗啉代甲基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、4-吗啉代丁基、哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、4-哌啶子基丁基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基，哌啶-4-基甲基、2-哌啶-4-基乙基，哌嗪-1-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基或4-哌嗪-1-基丁基，

且其中R¹取代基中的任一CH₂或CH₃基团任选在所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个氟代或氯代基团或选自下列的取代基：羟基、氨基、氧代、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二异丙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-异丙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙氨基、乙酰氧基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基或者选自下式的基团：

-X³-Q³

其中X³直接为键或选自：O、NH、CONH，NHCO和CH₂O，及Q³为吡啶基、吡啶基甲基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吗啉代，哌啶子基，哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基，哌啶-4-基甲基、2-哌啶-4-基乙基，2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，

且其中R¹取代基中的任一芳基、杂芳基和杂环基任选具有1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自：氟代基、氯代基、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、烯丙基、2-丙炔基、甲氧基、甲基磺酰基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚异丙基二氧基，或任选具有1个选自下式基团的取代基：

-X⁴-R⁸

其中X⁴直接为键或选自：O和NH，R⁸为2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟代丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲氨基甲基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、二甲氨基甲基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、乙酰氨基甲基、甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基或叔丁氧基羰基氨基甲基，和选自下式的基团：

-X⁵-Q⁴

其中X⁵直接为键或选自：O、NH和CO，及Q⁴为吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、吗啉代甲基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、哌嗪-1-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，这些基团中的每一个任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自：氟代基、氯代基、甲基和甲氧基，

(f)m为1，R¹基团位于5-、6-或7-位置，或者m为2，各个R¹基团可以相同或不同，位于5-和7位或位于6-和7位且各个R¹基团选自：羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、丁-3-烯基氧基、戊-4-烯基氧基、己-5-烯基氧基、丁-3-炔基氧基、戊-4-炔基氧基、己-5-炔基氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、环戊基氧基、环己基氧基、苯氧基、苄氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、环丙基甲氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、3-咪唑-1-基丙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、2-吡啶-2-基乙氧基、2-吡啶-3-基乙氧基、2-吡啶-4-基乙氧基、3-吡啶-2-基丙氧基、3-吡啶-3-基丙氧基、3-吡啶-4-基丙氧基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、4-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丁氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基、3-高哌嗪-1-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氨基、3-吡咯烷-1-基丙氨基、4-吡咯烷-1-基丁基氨基、吡咯烷-3-基氨基、吡咯烷-2-基甲氨基、2-吡咯烷-2-基乙氨基、3-吡咯烷-2-基丙氨基、2-吗啉代乙氨基、3-吗啉代丙氨基、4-吗啉代丁基氨基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氨基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氨基、2-哌啶子基乙氨基、3-哌啶子基丙氨基、4-哌啶子基丁基氨基、哌啶-3-基氨基、哌啶-4-基氨基、哌啶-3-基甲氨基、2-哌啶-3-基乙氨基、哌啶-4-基甲氨基、2-哌啶-4-基乙氨基、2-高哌啶-1-基乙氨基、3-高哌啶-1-基丙氨基、2-哌嗪-1-基乙氨基、3-哌嗪-1-基丙氨基、4-哌嗪-1-基丁基氨基、2-高哌嗪-1-基乙基氨基或3-高哌嗪-1-基丙氨基，

且其中R¹取代基中的任一(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团分开：O、NH、N(Me)、CH＝CH和C≡C，

且当R¹为乙烯基或乙炔基时，R¹取代基任选在末端CH₂＝或HC≡位具有选自下列的取代基：N-(2-二甲氨基乙基)氨基甲酰基、N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基、甲氨基甲基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、4-甲氨基丁基、二甲氨基甲基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基和4-二甲氨基丁基，或者选自下式的基团：

Q²-X²-

其中X²直接为键或为NHCO或N(Me)CO，及Q²为咪唑基甲基、2-咪唑基乙基、3-咪唑基丙基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基丙基、吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、吗啉代甲基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、4-吗啉代丁基、哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、4-哌啶子基丁基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基，哌啶-4-基甲基、2-哌啶-4-基乙基，哌嗪-1-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基或4-哌嗪-1-基丁基，

且其中R¹取代基中的任一CH₂或CH₃基团任选在所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个氟代基或氯代基或选自下列的取代基：羟基、氧代、氨基、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二异丙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-异丙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙氨基、乙酰氧基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，

且其中R¹取代基中的任一苯基、咪唑基、三唑基、吡啶基或杂环基任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自：氟代基、氯代基、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚异丙基二氧基，及R¹取代基中的吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任选被下列基团N-取代：烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟代丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，这些取代基中的后8个中的每一个任选具有1或2个可以相同或不同的选自下列的取代基：氟代基、氯代基、甲基和甲氧基，

(g)m为1，且R¹基团位于7位或者m为2，且各个R¹基团可以相同或不同，位于6-和7位且各个R¹基团选自：羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基或3-高哌嗪-1-基丙氧基，

且其中R¹取代基中的任一(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入选自下列基团的链分开：O、NH、CH＝CH和C≡C，

且其中R¹取代基中的任一CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个氯代基团或选自下列的取代基：羟基、氧代、氨基、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二异丙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-异丙基-N-甲氨基和乙酰氧基，

且其中R¹取代基中的任一杂环基任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自：氟代基、氯代基、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚异丙基二氧基，以及R¹取代基中的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任选被下列基团N-取代：甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基，

(h)m为1且R¹基团位于5位或者m为2，且各个R¹基团可以相同或不同，位于5-和7位且各个R¹基团选自：羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基、3-高哌嗪-1-基丙氧基、环丁氧基、环戊基氧基和环己基氧基，

且其中R¹取代基中的任一(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团分开：O、NH、CH＝CH和C≡C，

(i)m为2，且各个R¹基团可以相同或不同，且位于6-和7位，6-位的R¹基团选自：羟基、甲氧基、乙氧基和丙氧基，而7-位的R¹基团选自：甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，

且其中R¹取代基中的任一CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个氯代基团或选自下列的取代基：羟基、氧代、氨基、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-异丙基-N-甲氨基和乙酰氧基；

且其中R¹取代基中的任一杂环基任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自：氟代基、氯代基、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚异丙基二氧基，且R¹取代基中的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任选被下列基团N-取代：甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基，

(j)m为2，且各个R¹基团可以相同或不同，位于5-和7位，且5-位的R¹基团选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、3-吡咯烷基氧基、4-哌啶基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基，而7-位的R¹基团选自：羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基，异丙氧基、丁氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基或3-高哌嗪-1-基丙氧基，

(k)n为0；

(l)n为1或2，且各个R³基团可以相同或不同，位于2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基的5和/或6位，并选自：卤代，三氟甲基、氰基、羟基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基；

(m)n为1或2，且各个R³基团可以相同或不同，位于2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基的5和/或6位，并选自：氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、三氟甲基、氰基、羟基、甲基、乙基、乙烯基、烯丙基，异丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、甲氧基和乙氧基；

(n)n为0或n为1，且R³基团位于2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基的5-或6位，特别是5位，并选自：氟代基、氯代基、溴代基、三氟甲基、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；和

(o)n为1，且R³基团位于2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基的5位，并选自：氟代基、氯代基、溴代基、三氟甲基、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。

更特别的本发明的新化合物包括，例如，式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中，除非另外指明，每个Z、m、R¹、n和R³具有任何前述限定的意义，前提是：

(A)R¹取代基可以仅仅位于喹唑啉环的5-、6-和/或7-位，即2-和8-位仍未被取代；或

(B)R¹取代基可以仅仅位于喹唑啉环的6-和/或7-位，即2-、5-和8-位仍未被取代。

本发明的特别化合物为式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的酸加成盐，其中：

Z为O或NH；

m为1和R¹基团位于5-、6-或7-位或m为2和R¹基团，其可以相同或不同，位于5-和7-位或位于6-和7-位，且每个R¹选自羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、丁-3-烯基氧基、戊-4-烯基氧基、己-5-烯基氧基、丁-3-炔基氧基、戊-4-炔基氧基、己-5-炔基氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、环戊氧基、环己氧基、苯氧基、苄氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、环丙基甲氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、3-咪唑-1-基丙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、2-吡啶-2-基乙氧基、2-吡啶-3-基乙氧基、2-吡啶-4-基乙氧基、3-吡啶-2-基丙氧基、3-吡啶-3-基丙氧基、3-吡啶-4-基丙氧基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、4-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丁氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基、3-高哌嗪-1-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、4-吡咯烷-1-基丁基氨基、吡咯烷-3-基氨基、吡咯烷-2-基甲基氨基、2-吡咯烷-2-基乙基氨基、3-吡咯烷-2-基丙基氨基、2-吗啉代乙基氨基、3-吗啉代丙基氨基、4-吗啉代丁基氨基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙基氨基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙基氨基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、4-哌啶子基丁基氨基、哌啶-3-基氨基、哌啶-4-基氨基、哌啶-3-基甲基氨基、2-哌啶-3-基乙基氨基、哌啶-4-基甲基氨基、2-哌啶-4-基乙基氨基、2-高哌啶-1-基乙基氨基、3-高哌啶-1-基丙基氨基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、4-哌嗪-1-基丁基氨基、2-高哌嗪-1-基乙基氨基或3-高哌嗪-1-基丙基氨基，

且其中在R¹取代基中的任何(2-6C)亚烷基链上的邻近碳原子任选在链上通过插入选自O、NH、N(Me)、CH＝CH和C≡C的基团而隔开，

Q²-X²-

其中X²直接为键或为NHCO或N(Me)CO，且Q²为咪唑基甲基、2-咪唑基乙基、3-咪唑基丙基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基丙基、吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、吗啉代甲基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、4-吗啉代丁基、哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、4-哌啶子基丁基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基，哌啶-4-基甲基、2-哌啶-4-基乙基，哌嗪-1-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基或4-哌嗪-1-基丁基，

且其中R¹取代基中的任一CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个氟代基或氯代基或选自下列的取代基：羟基、氧代、氨基、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二异丙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-异丙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙氨基、乙酰氧基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，

n为0或n为1，及R³基团位于2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基的5-或6位，并选自：氟代基、氯代基、溴代基、三氟甲基、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。

本发明的更加特别的化合物为式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的酸加成盐，其中：

Z为NH；

m为2，各个R¹基团可以相同或不同，且位于6-和7位，且6-位的R¹基团选自：羟基、甲氧基、乙氧基和丙氧基，而7-位的R¹基团选自：甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，

n为0或n为1，且R³基团位于2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基的5-或6位，并选自：氯代基、溴代基、三氟甲基、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。

Z为NH；

m为2，且第一个R¹基团为6-甲氧基，而所述第二个R¹基团位于7位并选自：2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、3-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3-基)乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-3-基)丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丁氧基、2-[4-(2-氟代乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2-氟代乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基、2-氯代乙氧基、3-氯代丙氧基、4-氯代丁氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、3-吡啶基甲氧基和2-氰基吡啶-4-基甲氧基；和

n为0或n为1，且R³基团位于2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基的5-或6-位且选自氟代基、氯代基、溴代基、三氟甲基和氰基。

Z为NH；

m为2且第一个R¹基团为6-甲氧基，而第二个R¹基团位于7-位且选自2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、3-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基和3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基；和

n为1和R³基团位于2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基的6-位且选自氯代基和溴代基。

Z为NH；

m为2且各个R¹基团可以相同或不同，且位于5-和7位，且5-位的R¹基团选自：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、环丁基氧基、环戊氧基和环己氧基，而7-位的R¹基团选自：羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，

且其中R¹取代基中的任一CH₂或CH₃基团任选在所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个氯代基团或选自下列的取代基：羟基、氧代、氨基、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-异丙基-N-甲氨基和乙酰氧基；

且其中R¹取代基中的任一杂环基任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自：氟代基、氯代基、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚异丙基二氧基，R¹取代基中的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任选被下列基团N-取代：甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基，

且其中R¹上的取代基中的任一杂环基任选具有1或2个氧代取代基；

n为0或n为1，且R³基团位于2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基的5-或6位，并选自：氟代基、氯代基、溴代基、三氟甲基、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。

Z为NH；

m为1和R¹基团位于5-位且选自乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、四氢噻吩-3-基氧基、1，1-二氧代四氢噻吩-3-基氧基、四氢噻喃-4-基氧基、1，1-二氧代四氢噻喃-4-基氧基、N-甲基氮杂环丁烷-3-基氧基、N-乙基氮杂环丁烷-3-基氧基、N-异丙基氮杂环丁烷-3-基氧基、吡咯烷-3-基氧基、N-甲基吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、3-哌啶基氧基、N-甲基哌啶-3-基氧基、4-哌啶基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、N-烯丙基哌啶-4-基氧基、N-丙-2-炔基哌啶-4-基氧基、N-乙酰基哌啶-4-基氧基、N-甲基磺酰基哌啶-4-基氧基、N-(2-甲氧基)哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧基、环丁基氧基、环戊氧基和环己氧基，

或m为2和第一个R¹基团位于5-位且选自上一段所列的取代基，而第二个R¹基团位于7-位且选自2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、3-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3-基)乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-3-基)丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丁氧基、2-[4-(2-氟代乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2-氟代乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基、2-氯代乙氧基、3-氯代丙氧基、4-氯代丁氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、3-吡啶基甲氧基和2-氰基吡啶-4-基甲氧基；

n为0或n为1和R³基团位于2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基的5-或6-位且选自氯代基、溴代基、三氟甲基、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。

Z为NH；

m为1和R¹基团位于5-位且选自丙氧基、异丙氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、吡咯烷-3-基氧基、N-甲基吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、3-哌啶基氧基、N-甲基哌啶-3-基氧基、4-哌啶基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、N-烯丙基哌啶-4-基氧基、N-丙-2-炔基哌啶-4-基氧基、N-乙酰基哌啶-4-基氧基、N-甲基磺酰基哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧基、环丁基氧基、环戊氧基和环己氧基，

Z为NH；

m为1和R¹基团位于5-位且选自丙氧基、异丙氧基、四氢吡喃-4-基氧基、4-哌啶基氧基和N-甲基哌啶-4-基氧基，

或m为2和第一个R1基团位于5-位且选自上一段所列的取代基，，而第二个R1基团位于7-位且选自2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、3-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基和3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基；和

Z为NH；

m为2且第一个R¹基团位于5-位且选自异丙氧基和四氢吡喃-4-基氧基，而第二个R¹基团位于7-位且选自2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、3-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-[4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基]乙氧基和3-[4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基]丙氧基；和

n为1和R³基团位于2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基的5-位且选自氯代基和溴代基。

Z为NH；

m为2且第一个R¹基团位于5-位且选自异丙氧基和四氢吡喃-4-基氧基，而第二个R¹基团位于7-位且选自2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、3-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基和3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基；和

Z为NH；

m为2且第一个R¹基团位于5-位且选自异丙氧基和四氢吡喃-4-基氧基，而第二个R¹基团位于7-位且选自2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基和2-[4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基]乙氧基；和

n为1和R³基团位于2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基的5-位且为氯代基团。

Z为NH；

m为2且第一个R¹基团位于5-位且选自异丙氧基和四氢吡喃-4-基氧基，而第二个R¹基团位于7-位且选自2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、2-吗啉代乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基和2-[4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基]乙氧基；和

Z为NH；

m为2且第一个R¹基团为5-异丙氧基基团，而第二个R¹基团位于7-位且选自2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、2-吗啉代乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基和2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基；和

Z为NH；

m为2且第一个R¹基团为5-异丙氧基基团，而第二个R¹基团位于7-位且选自2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基和2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基；和

本发明的具体化合物为，例如，在此后实施例3，和实施例6(1)-6(7)中公开的式I的喹唑啉衍生物。

本发明的具体化合物为，例如，选自以下的式I的喹唑啉衍生物：

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-[3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉，

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-7-{3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉和

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-7-[2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉；

或其药学上可接受的酸加成盐。

本发明的更加特别的化合物为，例如，选自以下的式I的喹唑啉衍生物：

7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-{2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基}-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-[2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-[3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2-吗啉代乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉和

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉；

或其药学上可接受的酸加成盐。

7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉，

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基-7-(2-哌嗪-1-基乙氧基)喹唑啉，

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-{2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉，

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉，

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉，

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉，

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基-7-[2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉，

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉和

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-{2-[4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉；

或其药学上可接受的酸加成盐。

可以根据已知的用于制备化学相关的化合物的任何适用的方法制备式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。在用于制备式I的喹唑啉衍生物时，这些方法构成了本发明的另一方面，可以用下面所述的代表性方法的变通方法来说明这些方法，除特别指明外，在这些方法中采用的符合m、R¹、Z、n和R³具有前面所限定的任何意义。必要的原料可以采用有机化学标准方法获得。结合下面的代表性方法的变通方法以及提供的实施例，申请人对此类原料的制备也进行了描述。或者，也可以采用与所述方法类似的方法获得所需的原料，这些方法是有机化学领域的普通技术人员知识范围内的。

(a)为了制备其中Z为O、S或N(R²)基团的那些式I化合物，使式II的喹唑啉：

在式II中，L为可置换基团，及m和R¹具有前述所限定的意义，但是在必要时对任何官能团进行保护，与式III的化合物反应：

其中Z为O、S或N(R²)，及n、R²和R³具有前述所限定的意义，但是在必要时对任何官能团进行保护，此后通过常规方法脱除存在的任何保护基团。

该方法方便在适当的酸或适当的碱的存在下进行。适当的酸为如无机酸，诸如氯化氢或溴化氢。适当的碱为如有机胺碱，诸如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；或者为如碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾；或者为如碱金属氨化物，例如六甲基二硅烷基氨化钠(sodium hexamethyldisilazane)，或者例如，碱金属氢化物，例如氢化钠。

适当的可置换基团L为，如卤代、烷氧基、芳基氧基或磺酰基氧基，诸如氯代基、溴代基、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。该反应分别在适当的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，所述溶剂或稀释剂为如醇或酯，诸如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯；卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；酯如四氢呋喃或1，4-二氧杂环己烷；芳族溶剂如甲苯，或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。该反应分别在温度如0-250℃、优选在0-120℃范围内进行。

通常来讲，可以通过在非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下、最好在碱如在碳酸钾或六甲基二硅烷基氨化钠存在下并且在温度如0-150℃、优选在0-70℃温度范围内，使式II的喹唑啉与式III化合物反应。

由该方法获得的式I的喹唑啉衍生物可以为游离碱形式，也可以为与式H-L的酸的盐的形式，在式H-L中，L具有前面所限定的意义。当需要由所述盐获得游离碱时，可以将该盐用适当的碱如有机胺碱(诸如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)，或者用如碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物(诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾)处理来获得。

一般而言，保护基团可以选自文献中描述的或者本领域技术人员已知的适合于保护待保护的官能团的任何基团，并可以采用常规方法引入保护基团。根据文献中描述的或者本领域技术人员已知的适合于脱除待脱除的保护基团的任何方便的方法来脱除保护基团，对此类方法进行选择，原则是该方法可以脱除所述保护基团而同时对所涉及的分子中的其他位置的基团的影响最小。

为方便起见，在下面给出具体的保护基团的示例，其中“低级”(如在低级烷基中)代表最好具有1-4个碳原子的基团。可以理解这些示例并非一一列举。同样，在下面给出的脱除保护基团的方法的具体示例也并非一一列举。当然，可以理解，没有具体提及的保护基团的使用方法及其脱除方法也包括在本发明范围内。

羧基保护基团可以为形成酯的脂族或芳脂族醇的残基，或者为形成酯的硅烷醇的残基，所述醇和硅烷醇最好具有1-20个碳原子。羧基保护基团的示例包括直链和支链(1-12C)烷基(如异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰基氧基甲基、丁酰基氧基甲基和新戊酰基氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)；以及(2-6C)链烯基(如烯丙基)。特别适合用于脱除羧基保护基团的方法包括，如酸-、碱-、金属-或酶-催化的裂解反应。

羟基保护基团的示例包括低级烷基(如叔-丁基)、低级链烯基(如烯丙基)；低级烷酰基(如乙酰基)；低级烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-；硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)以及芳基-低级烷基(如苄基)。

氨基保护基团的示例包括甲酰基、芳基-低级烷基(如苄基和取代的苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基以及三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(如亚甲基)以及亚苄基和取代的亚苄基。

脱除羟基和氨基保护基团的适当的方法包括如酸-、碱-、金属-或酶-催化的基团的水解反应(如2-硝基苄氧基羰基的水解反应)，基团如苄基的氢化反应以及基团如2-硝基苄氧基羰基的光解反应。

关于反应条件以及试剂的指南，读者可参见Advanced OrganicChemistry，第4版，由J.March编辑，由John Wiley & Sons于1992出版，而关于保护基团的通用指南，则可参见Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版，由T.Green等编辑，由John Wiley&Son出版。

式II的喹唑啉原料可以采用常规方法，如在国际专利申请WO01/94341和WO 02/16352号中公开的那些方法获得。例如，使式IV的1，4-二氢喹唑啉-4-酮：

其中m和R¹具有前面所限定的意义，但是需要时，对任何官能团进行保护，可与卤化剂如亚硫酰氯、磷酰氯或四氯化碳和三苯膦的混合物反应，此后，采用常规方法脱除存在的保护基团。

需要时，通过在适当的碱如碳酸钾和适当的溶剂如，N，N-二甲基甲酰胺存在下与五氟苯酚反应，可使如此得到的4-氯喹唑啉转化为4-五氟苯氧基喹唑啉。

4-氨基-2，3-亚甲二氧基吡啶起始原料(式III，例如当Z为NH时)可通过如在实施例中说明的常规方法获得。相应的4-羟基-和4-巯基-2，3-亚甲二氧基吡啶起始原料(式III，当Z分别为O或S)可通过常规方法获得。

(b)制备其中至少一个R¹基团为Q¹-X¹-的式I的那些化合物时，在该式中，Q¹为芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基或任选取代的烷基，及X¹为氧原子，使下式V的喹唑啉：

其中m、R¹、Z、n和R³具有前面所限定的意义，但是需要时对官能团进行保护，最好在适当的脱水剂存在下与适当醇偶合，需要时对醇中的任何官能团进行保护，此后通过常规方法脱除存在的任何保护基团。

适当的脱水剂为如碳二亚胺试剂，诸如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或者为偶氮化合物(如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二-叔-丁酯)和膦(三苯膦)的混合物。该反应最好在适当的惰性溶剂或稀释剂存在下、在温度如10-150℃(优选在室温下或者在室温附近)进行，所述惰性溶剂或稀释剂为如卤化溶剂，诸如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。

上述反应最好在适当的惰性溶剂或稀释剂存在下、在温度如10-150℃(优选在室温下或者在室温附近)进行，所述惰性溶剂或稀释剂为如卤化溶剂，诸如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。

(c)为了制备其中R1基团具有(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基基团或(1-6C)烷基氨基或取代的(1-6C)烷基氨基的式I化合物时，最好在如前定义的合适的碱存在下，使式VI的喹唑啉衍生物：

其中L为如前定义的可置换基团和Z、n和R³具有任何前述限定的意义，除了必要时保护任何官能团外，与合适的醇或胺反应，此后通过常规方式除去存在的任何保护基团。

该反应最好在前述定义的适当的惰性稀释剂或载体存在下、于温度10-150℃(优选在50℃或接近50℃的温度下)进行。

(d)为了制备其中R¹为氨基-取代的(1-6C)烷氧基基团(如2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基或3-二甲基氨基丙氧基基团)的那些式I化合物，使式I的化合物(其中R¹为卤代-取代的(1-6C)烷氧基基团)与含氮杂环基化合物或合适的胺反应。

该反应最好在如前定义的合适的惰性稀释剂或载体存在下，在10-180℃的温度范围内，优选在60-120℃范围内进行。

(e)为了制备其中R¹为氨基-羟基-二取代的(1-6C)烷氧基基团(如2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基或3-[N-烯丙基-N-甲基氨基]-2-羟基丙氧基)的那些式I化合物，使其中R¹基团含有环氧-取代的(1-6C)烷氧基的式I的化合物基团与杂环基化合物或合适的胺反应。

该反应最好在如前定义的合适的惰性稀释剂或载体存在下，在10-150℃的温度范围内(优选室温下或室温附近)进行。

(f)为了制备其中Z为SO或SO₂基团的那些式I化合物，氧化其中Z为S基团的式I化合物。

用于硫原子的这样的部分或完全氧化的常规的氧化剂和反应条件是有机化学家熟知的。

(g)为了制备其中R¹基团含有N-酰化的杂环基的那些式I化合物，最好在如前定义的合适的碱存在下，酰化其中R¹基团含有具有未取代的NH基团的杂环基的式I的喹唑啉衍生物。

合适的酰化基是本领域技术人员熟知的，其实例在实施例中有描述。例如，其中R¹基团含有具有未取代的NH基团的哌啶基或哌嗪基的式I化合物可以在常规条件下与任选取代的羧酸或其活性衍生物反应。

任选取代的羧酸的合适的活性衍生物为，例如，酰卤；羧酸酰胺；混和酸酐，例如羧酸与氯代甲酸酯如氯代甲酸异丁基酯反应形成的酸酐；羧酸与碳二亚胺如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的反应产物；羧酸与偶氮化合物如二乙基或二-叔丁基的偶氮二羧酸酯和膦如三苯膦的混合物的反应产物；或羧酸与脲盐如2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(V)的反应产物。例如，合适的氨基-取代的羧酸为N，N-二甲基甘氨酸和其合适的活性衍生物为2-二甲基氨基乙酰氯。

当需要时，式I的喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐，例如酸加成盐，其可采用常规方法通过例如，使所述喹唑啉衍生物与合适的酸反应而获得。

本文定义的许多中间体为新的，因而作为本发明的另外的特征提供。例如，许多式III化合物为新的化合物：

其中Z为O、S或N(R²)以及n、R³和R²具有任何前述限定的意义。例如，虽然4-氨基-2，3-亚甲二氧基吡啶起始原料(式III，例如当Z为NH时)可通过如在实施例中说明的常规方法获得，化合物如4-氨基-5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶为新的化合物，其作为本发明的另外的特征提供。

生物学测定

下面的测定方法可以用于检测本发明的化合物作为c-Src酪氨酸激酶抑制剂、作为体外c-Src转染的成纤维细胞增殖的抑制剂、作为体外A549人肺肿瘤细胞迁移的抑制剂、作为A549组织异种移植物在裸鼠中生长的体内抑制剂，以及用于在体外抑制hERG-编码的钾通道的效能。

(a)体外酶测定

采用常规的Elisa测定法，评价受试化合物抑制c-Src激酶使含有酪氨酸的多肽底物磷酸化的能力。

将底物溶液[100μl，20μg/ml多氨基酸Poly(Glu，Tyr)4：1(SigmaCatalogue No.P0275)的磷酸盐缓冲液(PBS)溶液，含有0.2mg/ml叠氮化钠]加至多个Nunc 96孔免疫测定板(Catalogue No.439454)的各孔中，密封所述板并于4℃放置16小时。弃去过量的底物溶液，将各等份牛血清白蛋白(BSA，150μl 5％的PBS溶液)转移至底物包被的各个测定孔中，于室温下孵育1小时以阻断非特异性结合。依次用含有0.05％v/v Tween 20的PBS(PBST)和Hepes pH7.4缓冲液(50mM，300μl/孔)洗涤测定板的各孔，然后吸干。

将受试化合物溶于二甲基亚砜中，用蒸馏水稀释为系列稀释液(100μM-0.001μM)。向洗涤的测定板的各孔中加入各种受试化合物稀释液等份液(25μl)。“完全”对照孔中含有稀释的DMSO，而不含有受试化合物。向所有受试孔中加入含有腺苷-5’-三磷酸(ATP，40μM)的氯化镁水溶液(80mM)的等份液(25μl)，“空白”对照孔中含有氯化镁溶液，而不含有ATP。

在用前即刻，以1∶10000用酶稀释液稀释活性人c-Src激酶(在Sf9昆虫细胞中表达的重组酶，得自Upstate Biotechnology Inc.product14-117)，所述酶稀释液含有100mM Hepes pH7.4缓冲液、0.2mM原钒酸钠、2mM二硫苏糖醇和0.02％BSA。向各孔中加入新稀释的酶的等份液(50μl)启动反应，将测定板于室温孵育20分钟。弃去各孔中的上清液，用PBST洗涤各孔两次。以1∶6000的比例因数，用含有0.5％w/v BSA的PBST稀释鼠IgG抗磷酸酪氨酸抗体(UpstateBiotechnology Inc.product 05-321，100μl)，然后加至各孔中。将各测定板于室温下孵育1小时。弃去上清液，用PBST洗涤各孔四次(×4)。以1∶500的比例因数，用含有0.5％w/v BSA的PBST稀释辣根过氧化物酶(HRP)-结合的绵羊抗-小鼠Ig抗体(Amersham Catalogue No.NXA 931，100μl)，然后加至各孔中。将各测定板于室温下孵育1小时。弃去上清液，用PBST洗涤各孔四次(×4)。

将PCSB胶囊(Sigma Catalogue No.P4922)溶于蒸馏水(100ml)中，得到含有0.03％过硼酸钠的磷酸盐-柠檬酸盐pH5的缓冲液(50mM)。将该缓冲液的等份液(50ml)与50mg/片的2，2’-连氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS，Boehringer Catalogue No.1204 521)混和。向各孔中加入得到的溶液的等份液(100μl)。然后将板于室温下孵育20-60分钟，直至采用读板分光光度计于405nm下测定“完全”对照孔的光密度值为大约1.0为止。“空白”(无ATP)和“完全”(无化合物)对照值用来测定给出50％酶活性抑制的测试化合物的稀释范围。

(b)体外c-Src转染的NIH 3T3(c-src 3T3)成纤维细胞增殖测定

该测定检测受试化合物抑制National Institute of Health(NIH)小鼠3T3成纤维细胞增殖的能力，所述成纤维细胞已用人c-Src的活化突变型(Y530F)稳定转染。

采用与Shalloway等在Cell，1987，49，65-73中所述类似的方法，用人c-Src的活化突变型(Y530F)转染NIH 3T3细胞。一般是将产生的c-Src 3T3细胞以每孔1.5×10⁴个细胞接种于96孔组织培养液处理的清澈的测定培养板(Costar)的各含有测定培养基的各孔中，所述测定培养基包含Dulbecco改良的Eagle培养液(DMEM，Sigma)+0.5％胎牛血清(FCS)、2mM谷胺酰胺、100单位/ml青霉素和0.1mg/ml链霉素在0.9％氯化钠水溶液中的溶液。将测定板于37℃下、在湿化(7.5％CO₂∶95％空气)培养箱中孵育过夜。

将受试化合物溶于DMSO中，制备为10mM储备液。用上述的DMEM培养液稀释各等份储备液并加至各适当的孔中。进行系列稀释以得到一定浓度范围的受试化合物。在各测定板中设有不含有受试化合物的对照孔。将测定板于37℃下、在湿化(7.5％CO₂∶95％空气)培养箱中孵育过夜。

以1∶100的比例因素，用含有0.5％FCS的DMEM培养液稀释BrdU标记的试剂(Boehringer Mannheim Catalogue No.647 229)，取20μl等份试液加至各孔中，使终浓度为10μM。将各板于37℃孵育2小时。弃去培养液。向各孔中加入变性溶液(FixDenat溶液，BoehringerMannheim Catalogue No.647 229；50μl)，将各板置于室温下的平板振荡器上45分钟。弃去上清液，用PBS(200μl/每孔)洗涤各孔。以1∶100的比例因素，用含有1％BSA和0.025％干脱脂奶粉(Marvel(注册商标)，Premier Beverages，Stafford，GB)的PBS稀释抗-BrdU-过氧化物酶溶液(Boehringer Mannheim Catalogue No.647 229)，向各孔中加入得到的溶液的等份试液(100μl)。将各板置于室温下的平板振荡器上90分钟。用PBS充分洗涤各孔5次以确保去除未结合的抗体轭合物。吸干各板，向各孔中加入四甲基联苯胺底物溶液(Boehringer MannheimCatalogue No.647 229，100μl)。在平板振荡器上轻轻振摇平板，同时在10-20分钟内产生颜色。于690nm处测定各孔的吸收值。计算各受试化合物在受试浓度范围内对细胞增殖的抑制程度并由此计算抗增殖的IC₅₀值，

(c)体外微滴迁移测定

该测定检测受试化合物抑制粘着哺乳动物细胞系如人肿瘤细胞系A549迁移的能力。

将含有10％FCS、1％L-谷胺酰胺和0.3％琼脂糖(Difco CatalogueNo.0142-01)的RPMI培养液(Sigma)在水浴中温热至37℃。对2％琼脂等份水溶液的储备液进行高压灭菌并于42℃储存。在用前即刻，向RPMI培养液(10ml)中加入1.5ml琼脂溶液的等份液。将A549细胞(保藏号ATCC CCL185)以2×10⁷个细胞/ml的浓度悬浮于培养液中，于37℃保存。

用滴管取2μl细胞/琼脂糖混合物转移至多个96孔平底未经组织培养液处理的微量测定板(Bibby Sterilin Catalogue No.642000)各孔中央。将各板快速置于冰上以加速含有琼脂糖的液滴的胶凝。随后将冷却至4℃的培养液的等份液(90μl)转移至各孔中，小心加入不要干扰微滴。根据上述用RPMI培养液稀释10mM受试化合物的DMSO储备液。向各孔中加入稀释的受试化合物的等份液(10μl)，并注意不要干扰微滴。将各板于37℃、湿化(7.5％CO₂∶95％空气)培养箱中孵育约48小时。

目测评价迁移，与琼脂液滴边缘的距离被测定为迁移的距离。通过将平均迁移与受试化合物的浓度作图来推导迁移抑制的IC₅₀。

(d)体内A549异种移植生长测定

该试验检测化合物抑制A549人癌生长的能力，所述癌在无胸腺裸鼠(Alderley Park nu/nu品系)中作为肿瘤生长。通过皮下在各受试小鼠的左肋注射在matrigel(Beckton Dickinson Catalogue No.40234)中的总数约5×10⁶个A549细胞，使形成的肿瘤生长约14天。采用游标卡尺每周测量肿瘤大小两次并且计算理论体积。选择动物，使对照组和治疗组的平均肿瘤体积大约相等。将受试化合物制备为1％聚山梨醇酯溶媒的球磨悬浮液，每日经口给予1次约28天。评价化合物对肿瘤生长的作用。

(e)hERG-编码的钾通道分析

该分析测定试验化合物抑制尾电流通过hERG-编码的钾通道的能力。

使表达hERG-编码的通道的人胚肾(HEK)细胞生长于Eagle’s极限必需培养基(EMEM；Sigma-Aldrich分类号M2279)，该培养基补充有10％胎牛血清(Labtech International；产品号4-101-500)、10％M1无血清补充物(Egg Technologies；产品号70916)和0.4mg/ml GeneticinG418(Sigma-Aldrich分类号G7034)。在每次实验前一天或两天，采用标准组织培养方法，用Accutase(TCS Biologicals)使细胞从组织培养烧瓶中脱离。然后将它们放置于静置在12孔板上各孔的玻璃盖片上并用2ml生长培养基覆盖。

对于记录的每孔，于室温(约20℃)下，将含有细胞的玻璃盖片置于含有浴溶液(bath solution)的Perspex室(chamber)的底部(见下文)。将该室固定于倒置相差显微镜的台上。在将盖片放置于室上后，以约2ml/分钟的速率，立即将浴溶液从重力加料贮库中注入室中2分钟。此后，停止注入。

使用P-97微量移液管拔瓶塞器(Sutter Instrument Co.)，将移液管溶液(见下文)填充到由硼硅酸盐玻璃管制成的膜片移液管(patchpipette)(GC120F，Harvard Apparatus)。通过银/氯化银管线将移液管连接到膜片钳放大器(amplifier)(Axopatch 200B，Axon Instruments)的头部。将头部的底层(ground)连接于地极。这由包埋于3％琼脂中的银/氯化银管线组成，所述琼脂由0.85％氯化钠组成。

细胞记录在在膜片钳术的全细胞表形中。在“切断(break in)”，即在维持-80mV的电压(经放大器设置)，以及系列电阻的合适的调整和电容控制后进行，采用电生理学软件(Clampex，Axon Instruments)以设置维持电压(-80mV)及传递电压方案。每15秒应用该方案，并由1秒步骤至+40mV，接着1秒至-50mV组成。对每一施加的电压方案的电流响应是通过1kHz的放大器低过滤的。然后通过使来自具有模拟数字化转换器的放大器的这种模拟信号数字化而在线获得过滤过的的信号。然后在运行Clampex软件的计算机(Axon Instruments)上捕获数字化信号。在维持电压和步进(step to)至+40mV期间，于1kHz取样电流。然后对其余的电压方案，将取样率设置在5kHz。

浴和移液管溶液的成分、pH和渗透摩尔浓度列表如下。

盐	移液管液(mM)	浴液(mM)
盐	移液管液(mM)	浴液(mM)	氯化钠	-	137
氯化钾	130	4	氯化钠	-	137
氯化钾	130	4	氯化镁	1	1
氯化钙	-	1.8	氯化镁	1	1
氯化钙	-	1.8	HEPES	10	10
葡萄糖	-	10	HEPES	10	10
葡萄糖	-	10	Na₂ATP	5	-
EGTA	5	-	Na₂ATP	5	-

参数	移液管液	浴液
参数	移液管液	浴液	pH	7.18-7.22	7.40
pH调节	1M氢氧化钾	1M氢氧化钠	pH	7.18-7.22	7.40
pH调节	1M氢氧化钾	1M氢氧化钠	渗透摩尔浓度(mOsm)	275-285	285-295

在从+40mV至-50mV的步进后，hERG-编码的钾通道尾电流的幅度经Clampex软件(Axon Instruments)在线记录。在尾电流幅度稳定后，将含有用于试验物质的媒介物的浴液应用于细胞。条件是媒介物的应用对尾电流幅度没有显著的作用，然后构建对所述化合物的累积浓度效应曲线。

通过在给定浓度的试验化合物的存在下，将尾电流幅度表示为存在媒介物的百分数，对每一浓度的试验化合物的效果进行定量。采用标准数据-拟合软件包，使构成浓度-效应的百分抑制值对四参数Hill方程进行拟合，确定试验化合物的效力(IC₅₀)。如果在最高试验浓度时所发现的抑制水平不超过50％，则不能得到效力值而限定该浓度的百分抑制值。

细胞色素P450同工酶测定可通过常规方式进行。

尽管式I化合物的药理性质如所期望的随结构变化而变化，但是通常来讲，在一种或更多种以上试验(a)、(b)、(c)和(d)中，于以下浓度或剂量下，可证实式I化合物具有活性：

试验(a)：- 在例如0.001-10μM范围内的IC₅₀

试验(b)：- 在例如0.01-20μM范围内的IC₅₀

试验(c)：- 在例如0.1-25μM范围内具有活性

试验(d)：- 在例如1-200mg/kg/天的剂量范围内具有活性

一般来说，在一种或更多种以上试验(a)、(b)、(c)和(d)中，如此后在实施例中提供的许多特殊的式I化合物于以下浓度或剂量下可具有活性：

试验(a)：- 在例如0.001-0.1μM范围内的IC₅₀

试验(b)：- 在例如0.01-1μM范围内的IC₅₀

试验(c)：- 在例如0.1-1μM范围内具有活性

试验(d)：- 在例如1-200mg/kg/天的剂量范围内具有活性

在本发明受试化合物的有效剂量下，在试验(d)中没有观察到生理上不能接受的毒性。因此，当以此后限定的剂量范围给予前述定义的式I化合物或药学上可接受的盐时，预期不会产生麻烦的毒性作用。

按照本发明的另一方面，本发明提供药用组合物，该药用组合物包含如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。

本发明的组合物可以为适用于口服给药的形式(例如为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，适用于局部给药的形式(如霜剂、膏剂、胶凝剂、水性或油性溶液或悬浮液)，适用于吸入给药的形式(如细粉或液体气雾剂)，适用于吹入给药的形式(如细粉剂)或者为适用于非肠道给药的形式(例如无菌水性或油性溶液，可以用于静脉、皮下、肌内给药，或者作为用于直肠给药的栓剂)。

可以采用本领域熟知的各种的常规药用赋形剂经常规方法来制备本发明的组合物。因此，用于口服给药的组合物可以含有如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。

与一种或多种赋形剂相结合以得到单一剂型的活性组分的量必需根据所治疗的宿主以及具体的给药途径进行调整。例如，用于人口服给药的制剂通常含有如0.5mg-0.5g活性组分(更适合为0.5-100mg，如为1-30mg)，并且该制剂中还含有适量的赋形剂，赋形剂的量可以为组合物总重量的约5％-98％。

当然，根据医学领域公知的原则，当用于治疗或预防时，式I化合物的剂量大小应该根据动物或病人的疾病的性质和严重程度、年龄和性别以及给药途径而进行变化。

在将式I化合物用于治疗或预防时，一般是以这样的方式给药，即如日剂量范围为0.1mg/kg-75mg/kg体重，必要时可分数次给药。通常来讲，当采用胃肠外途径给药时，应该给予较低的剂量。基于该原则，当静脉给药时，通常采用的剂量范围为如0.1 mg/kg-30mg/kg体重。类似地，当吸入给药时，通常采用的剂量范围为如0.05mg/kg-25mg/kg体重。但是，优选口服给药，特别是以片剂的形式口服给药。一般而言，单位剂型中含有约0.5mg-0.5g本发明的化合物。

根据本发明的再一个方面，本发明提供前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在治疗人或动物体的方法中的用途。

如上所述，人们已知c-Src非受体酪氨酸激酶的主要作用是调节细胞的游动性，该种游动性对于局部肿瘤通过扩散阶段而进入血液循环、侵入其他组织并产生肿瘤转移生长是必需的。申请人还发现，本发明的喹唑啉衍生物具有有效的抗肿瘤活性，并认为这些活性是由于对一种或多种非受体酪氨酸-特异性蛋白激酶如c-Src激酶的抑制作用所致，所述特异性激酶与导致转移肿瘤细胞侵入和迁移性的信号传导步骤有关。

因此，本发明的喹唑啉衍生物可以用作抗肿瘤药，特别是可以作为哺乳动物癌细胞游动性、扩散和侵入的选择性抑制剂，从而可以抑制转移性肿瘤的生长。具体而言，本发明的喹唑啉衍生物可以在抑制和/或治疗实体肿瘤疾病时用作抗侵入剂。具体来讲，预期本发明的化合物可以用于预防或治疗那些对一种或多种的多(multiple)非受体酪氨酸激酶(如c-Src激酶)受到抑制敏感的肿瘤，所述激酶与导致转移肿瘤细胞侵入和迁移性的信号传导步骤有关。而且，预期本发明的化合物还可以用于预防或治疗这样一些肿瘤，即这些肿瘤是单独或在部分上由对酶c-Src的抑制作用所介导的，也就是说，本发明的化合物可以用于在需要此种治疗的温血动物中对c-Src酶产生抑制作用。具体而言，预期本发明的化合物可以用于有效预防或治疗实体肿瘤疾病。

所以，根据本发明的这个方面，本发明提供前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，它在实体肿瘤疾病的抑制和/或治疗中用作抗侵入剂。

所以，根据本发明的另一个方面，本发明提供前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在实体肿瘤疾病的抑制和/或治疗中用作抗侵入剂的药物生产中的用途。

根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供在需要此类治疗的温血动物如人中通过抑制和/或治疗实体肿瘤疾病产生抗侵入作用的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的再一个方面，本发明提供前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在预防或治疗温血动物如人的实体肿瘤疾病的药物生产中的用途。

根据本发明的该方面的另外一个特征，本发明提供在需要此类治疗的温血动物如人中预防或治疗实体肿瘤疾病的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的还一个方面，本发明提供前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在预防或治疗这样的肿瘤的药物生产中的用途，即这些肿瘤对非受体酪氨酸激酶(如c-Src激酶)受到抑制敏感，所述激酶与导致转移肿瘤细胞侵入和迁移性的信号传导步骤有关。

根据本发明该方面的另外一个特征，本发明提供预防或治疗对非受体酪氨酸激酶(如c-Src激酶)受到抑制敏感的肿瘤的方法，所述激酶与导致转移肿瘤细胞侵入和迁移性的信号传导步骤有关，该方法包括给予所述动物治疗有效量的前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的再一个方面，本发明提供前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在生产用于提供c-Src激酶抑制活性的药物中的用途。

前述定义的抗癌治疗作用可以单独使用作为单一治疗方法，或者除本发明的喹唑啉衍生物外，还可以与常规的手术治疗方法、放射治疗或化学治疗方法相结合。此类化学治疗方法可以包括一种或多种下列各类抗肿瘤药：

(i)其他抗侵入剂(如金属蛋白酶抑制剂(像马立马司他)和鸟激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂)；

(ii)在医用肿瘤学中采用的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝脲)；抗代谢剂(如抗叶酸类(antifolates)，例如氟代嘧啶类化合物(像5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(如蒽环霉素类，像阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、去甲氧柔红霉素、丝裂霉素-C、放线菌素和金霉素)；抗有丝分裂剂(如长春花生物碱，像长春花新碱、长春灭瘟碱、长春地辛和长春瑞滨，以及taxoids，像紫杉醇和泰索帝)；和拓扑异构酶抑制剂(如表鬼臼毒类，像依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶、拓扑特肯和喜树碱)；

(iii)细胞抑制剂，如抗雌激素类(如他莫昔芬、氟维司群、托米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，抗雄激素类(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素类(如乙酸甲地孕酮)，芳香化酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、氟氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5α-还原酶抑制剂，如非那雄胺；

(iv)生长因子功能抑制剂，如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如，抗-erbB2抗体曲妥单抗[Herceptin^TM]和抗-erbB1抗体西妥昔单抗[C225])、法呢基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gehtinib，ZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板-衍生的生长因子家族的抑制剂以及肝细胞生长因子家族的抑制剂；

(v)抗血管生成剂，如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物(例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[Avastin^TM]，例如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物)以及那些通过其他机制起作用的化合物(如三羧氨基喹啉，整联蛋白αvβ3功能抑制剂和制管张素)。

(vi)血管损伤剂如考布他汀A4以及在国际专利申请WO99/02166，WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213公开的化合物；

(vii)反义治疗剂，例如涉及上面所列靶的那些治疗剂，如ISIS2503、抗-ras反义治疗剂；

(viii)基因治疗途径，包括例如代替异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的途径、GDEPT(基因-定向酶前药疗法)途径如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些途径和增加患者对化学疗法或放射疗法如对多种药物耐药的基因疗法的耐受性的途径；和

(ix)免疫疗法途径，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内途径，如用细胞因子转染如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，减少T-细胞无变应性的途径，使用转染免疫细胞如细胞因子-转染的树状细胞的途径，使用细胞因子-转染的肿瘤细胞系的途径和使用抗-特应抗体的途径。

通过同时、顺序或分开给予治疗的各个组分，可以进行此类联合治疗。此类联合产品可以在前述的剂量范围内使用本发明的化合物，其他药用活性剂也在其批准的用量范围内。

根据本发明的一个方面，本发明提供药用产品，该产品包括前述定义的式I的喹唑啉衍生物以及用于癌症联合治疗的前述定义的其他抗肿瘤药。

尽管式I化合物主要是用作温血动物(包括人)的治疗药物，但是需要时，它们也可以用于抑制c-Src的作用。因此，这些化合物还可以用作新的生物试验开发和新药理药物研究中的药物标准品。

在下面的实施例中，对本发明进行进一步说明，在一般情况下，在这些实施例中：

(i)除特别指明外，所有操作是在室温(即在17-25℃)下、在惰性气体(如氩气)环境中进行；

(ii)采用旋转蒸发在真空中进行蒸发，过滤去除残留固体后进行后处理步骤；

(iii)柱层析(快速法)和中压液相层析(MPLC)采用获自E.Merck，Darmstadt，Germany的Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)或MerckLichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶进行，或者高压液相层析(HPLC)采用C18反相硅胶进行，如采用Dynamax C-1860制备性反相柱；

(iv)产量(或产率)，如果给出的话，也并不是可获得的最大值；

(v)一般而言，式I终产物均具有令人满意的微量分析结果，它们的结构经核磁共振(NMR)和/或质谱技术验证；采用Platform分光光度计获得快速原子轰击(FAB)质谱数据，并且如果合适的话，可以收集阳离子数据或阴离子数据；NMR化学位移值以δ值表示[质子核磁共振谱采用Jeol JNM EX 400分光光度计于400MHz场强下测定，或者采用Varian Gemini 2000分光光度计于300MHz场强下测定，或者采用Bruker AM300分光光度计于300MHz场强下测定]；采用下列缩写：s代表单峰；d代表双峰；t代表三重峰；q代表四重峰；m代表多峰；br代表宽峰；

(vi)一般情况下，没有对中间体进行完全鉴定，采用薄层层析、HPLC、红外(IR)和/或NMR分析测定纯度；

(vii)熔点未经校正，采用Mettler SP62自动熔点测定装置或者采用油浴装置测定熔点；使式I的终产物从常规有机溶剂如乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷或者它们的混合物中结晶，然后再测定它们的熔点；

(viii)其中某些化合物可作为酸加成盐，例如一盐酸盐或二盐酸盐获得，所述盐的化学计量法可以建立在化合物的碱性基团的数量和性质的基础上，所述盐的精确化学计量法一般不通过，例如元素分析数据来确定；

(xi)当描述以下实施例中的喹唑啉环4-位的氨基上的取代基时，在说明书和本说明书的权利要求书部分采用下面的化学命名原则，′2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基′往往被描述为′2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基′；为避免任何疑问，应该理解，每个这样的术语涉及下式的基团：

(x)采用下列缩写：

DMF代表N，N-二甲基甲酰胺

DMSO代表二甲基亚砜

THF代表四氢呋喃

DMA代表N，N-二甲基乙酰胺

实施例1

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉

将六甲基二硅烷基氨化钠(1M的THF溶液；0.734ml)加入到已冷却至0℃的4-氨基-5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶(0.12g)的DMF(4ml)溶液中，将该混合物搅拌15分钟。加入一份(0.1g)4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉，搅拌得到的混合物，使升温至室温。于室温下搅拌该混合物16小时。蒸发反应混合物，使残留物分配于二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的渐增的极性混合物作为洗脱液，接着用二氯甲烷和乙腈的渐增的极性混合物洗脱。如此获得为白色泡沫物的标题化合物(0.11g)；NMR谱：(DMSOd₆和CD₃CO₂D)2.3(m，2H)，3.8(m，2H)，4.05(s，3H)，4.4(t，2H)，6.3(s，2H)，7.4(s，1H)，7.9(s，1H)，8.15(s，1H)，8.95(s，1H)；质谱：M+H⁺423和425。

用作起始原料的4-氨基-5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶如下制备：

将溴代氯代甲烷(20ml)加入到5-氯代-2，3-二羟基吡啶(30g)、碳酸铯(100g)和DMF(300ml)的混合物中，将该混合物搅拌并加热至90℃ 3.5小时。将该混合物冷却至室温并过滤。蒸发滤液，残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱液。如此获得5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶，为白色固体(4.7g)；NMR谱：(DMSOd₆)6.25(s，2H)，7.5(s，1H)，7.65(s，1H)。

将二异丙基胺(8.2ml)和THF(100ml)的混合物冷却至-70℃，滴加入正丁基锂(2.5 M的己烷溶液，24ml)。将该混合物于-70℃搅拌另外20分钟。用10分钟加入5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶(4.2g)的THF(40ml)溶液，将该反应化合物于-70℃搅拌1小时。将干燥的二氧化碳气体鼓泡通入反应混合物中30分钟。使得到的反应混合物升温至室温。加入水(20ml)，蒸发有机溶剂。通过加入1N盐酸水溶液将残留物酸化至pH2。分离得到的固体，用水和乙醚顺序洗涤，于40℃真空干燥。如此获得5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-羧酸(3.6g)；13C NMR谱：(DMSOd₆)103，120，121，138，140，158，163。

将如此获得的原料、二苯基磷酰基叠氮化物(3.6ml)、无水叔丁醇(13.5ml)、三乙胺(4.2ml)和1，4-二氧六环(63ml)的混合物搅拌并加热至100℃ 3小时。蒸发该混合物，使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用9∶1的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。如此获得5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(3.8g)；NMR谱：(DMSOd₆)1.45(s，9H)，6.2(s，2H)，7.7(s，1H)，9.2(s，1H)。

使如此获得的原料溶于二氯甲烷(35ml)中，将该溶液冷却至0℃。加入三氟乙酸(15ml)，将该混合物于0℃搅拌3小时。使该混合物升温至室温，搅拌16小时。蒸发溶剂，用冰水稀释残留物，通过加入2N氢氧化钠水溶液中和至pH7，同时维持该混合物于0℃的温度。用二氯甲烷提取得到的混合物，提取物经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用19∶1二氯甲烷和乙醚的混合物作为洗脱液。如此获得4-氨基-5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶(2 g)；NMR谱：(DMSOd₆)6.1(s，2H)，6.2(s，2H)，7.45(s，1H)；¹³C NMR谱：(DMSOd₆)100，112，125，136，138，157；质谱：M+H⁺173。

用作起始原料的4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉如下制备：

用1.25小时将甲酸铵(45g)分批加入到7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(国际专利申请WO 02/16352，其实施例1；20g)、10％披钯碳催化剂(3.3g)和DMF(530ml)的搅拌的混合物中，将反应混合物搅拌另外30分钟。过滤除去催化剂，蒸发溶剂.如此获得7-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(8.65g)；NMR谱：(DMSOd₆)3.9(s，3H)，7.0(s，1H)，7.45(s，1H)，7.9(s，1H)。

将如此获得的原料、乙酸酐(63ml)和吡啶(7.5ml)的混合物加热至100℃ 4.5小时。使得到的混合物置于环境温度下16小时。将该混合物倾入冰和水的搅拌混合物(400ml)中。分离生成的沉淀，真空干燥。分析显示喹唑啉4-位上的乙酸酯基团的水解未完成。因此，于90℃将该混合物再用水(150ml)和吡啶(数滴)水解15分钟。使得到的混合物冷却至室温过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥。如此获得7-乙酰氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(7.4g)；NMR谱：(DMSOd₆)2.3(s，3H)，3.9(s，3H)，7.45(s，1H)，7.65(s，1H)，8.05(s，1H)。

将一份(2g)如此获得的原料、亚硫酰氯(32ml)和DMF(5滴)的混合物搅拌并加热至回流1.5小时。使该混合物冷却至室温，蒸发过量的亚硫酰氯。将甲苯加入到该残留物中，蒸发。得到的残留物用二氯甲烷(15ml)稀释，加入10∶1甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的混合物(80ml)。搅拌得到的混合物并加热至80℃ 10分钟。使该混合物冷却至室温，蒸发。将水加入到残留物中，通过加入稀盐酸水溶液中和该混合物。过滤收集产生的沉淀，于35℃真空干燥16小时.如此获得4-氯代-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1.65g)；NMR谱：(DMSOd₆)4.0(s，3H)，7.25(s，1H)，7.4(s，1H)，8.8(s，1H)。

用数分钟将偶氮二羧酸二叔丁基酯(2.3g)分批加入到4-氯代-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1.65g)、3-氯代丙醇(0.7ml)、三苯基膦(2.6g)和二氯甲烷(100ml)的搅拌混合物中，于室温下搅拌反应混合物2小时。通过蒸发将该混合物浓缩至约30ml的体积，残留物经硅胶柱层析纯化，用石油醚(b.p 40-60℃)和乙酸乙酯的渐增的极性混合物作为洗脱液。如此获得4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉，为白色固体(2g)；NMR谱：(DMSOd₆)2.3(m，2H)，3.8(m，2H)，4.05(s，3H)，4.4(m，2H)，7.45(s，1H)，7.55(s，1H)，8.9(s，1H)。

实施例2

7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉

采用与实施例1中所述方法类似的方法，使4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与4-氨基-5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶反应，以92％收率得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd₆和CD₃CO₂D)4.05(s，3H)，4.1(t，2H)，4.55(t，2H)，6.3(s，2H)，7.4(s，1H)，7.9(s，1H)，8.15(s，1H)，8.95(s，1H)；Mass谱：M+H⁺409和411。

用作起始原料的4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉如下制备：

将l，2-二氯乙烷(400ml)加入到7-羟基-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(国际专利申请WO 02/16352，实施例2，其注解[4]；85g)、碳酸钾(77g)和DMF(400ml)的搅拌混合物中，将该反应化合物加热至70℃ 16小时。将该反应化合物冷却至室温并过滤。蒸发滤液，如此获得的固体用水洗涤，于50℃经五氧化二磷干燥。如此获得的原料经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的渐增的极性混合物作为洗脱液。如此获得7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰基氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，为白色固体(65.6 g)；NMR谱：(CDCl₃)1.2(s，9H)，3.9(t，2H)，4.0(s，3H)，4.4(t，2H)，5.95(s，2H)，7.1(s，1H)，7.7(s，1H)，8.2(s，1H)；质谱：M+H⁺369和371。

将如此获得的原料和饱和氨气的甲醇溶液(1.6L)的混合物于室温下搅拌2天。通过蒸发将溶剂浓缩至原体积的约四分之一，过滤收集沉淀，用乙醚洗涤。如此获得7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，为白色固体(44 g)；NMR谱：(DMSOd₆)3.9(s，3H)，4.05(t，2H)，4.4(t，2H)，7.15(s，1H)，7.45(s，1H)，8.0(s，1H)；质谱：M+H⁺255和257。

将一份(5g)如此获得的原料、亚硫酰氯(28ml)和DMF(0.7ml)的混合物搅拌并加热至80℃ 1.5小时。蒸发过量的亚硫酰氯，加入甲苯，蒸发。使残留物固体悬浮于冰和水的混合物中，通过加入2N氢氧化钠水溶液，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH7.5。过滤收集生成的固体，用水和乙醚洗涤，真空下经五氧化二磷干燥。如此获得的原料经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和乙腈的极性渐增的混合物作为洗脱液。如此获得4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(3.06g)；NMR谱：(CDCl₃)3.95(t，2H)，4.1(s，3H)，4.5(t，2H)，7.35(s，1H)，7.45(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H⁺273和275。

实施例3

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉

将4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(0.08g)、1-丙-2-炔基哌嗪(0.047g)、碳酸钾(0.01g)和DMA(2ml)的混合物搅拌并加热至80℃ 3.5小时。蒸发溶剂和使残留物分配于二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，先后用19∶1的二氯甲烷和甲醇的混合物和9∶1的二氯甲烷和饱和甲醇的氨溶液的混合物作为洗脱液。得到的胶状物用乙醚研磨。如此获得为固体的标题化合物(0.066g)；NMR谱：(DMSOd₆和CF₃CO₂D)2.3(m，2H)，3.2-3.6(br m，10H)，3.75(s，1H)，3.95(br s，2H)，4.0(s，3H)，4.35(m，2H)，6.3(s，2H)，7.4(s，1H)，7.9(s，1H)，8.15(s，1H)，8.95(s，1H)；质谱：M+H⁺511和513。

用作起始原料的1-丙-2-炔基哌嗪如下制备：

在10分钟内将炔丙基溴(80％的甲苯溶液；40ml)滴加到已冷却至0℃的1-叔丁氧基羰基哌嗪(50g)、碳酸钾(74.2g)和乙腈(2L)的搅拌混合物中。将该混合物搅拌1.5小时，使升温至室温。过滤该混合物，蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的渐增的极性混合物作为洗脱液。如此获得4-丙-2-炔基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为油状物(45.5g)；NMR谱：(CDCl₃)1.4(s，9H)，2.2(s，1H)，2.45(m，4H)，3.3(s，2H)，3.45(m，4H)。

将如此获得的原料的二氯甲烷溶液(100ml)缓慢加入到氯化氢气体的1，4-二氧六环溶液(4M，450ml)中。该反应为轻微发热反应，二氧化碳气体发生时，沉淀形成。于室温下搅拌该混合物1小时。蒸发得到的混合物，使残留物悬浮于二氯甲烷中。加入氨气的甲醇溶液(7M，110ml)，于室温下搅拌该混合物15分钟。过滤该混合物，蒸发滤液。获得油状物，其经静置结晶。如此获得1-丙-2-炔基哌嗪(23g)；NMR谱：(CDCl₃)2.2(s，1H)，2.5(br s，4H)，2.85(m，4H)，3.25(s，2H)。

实施例4

7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉

采用与实施例1中所述方法类似的方法，使4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉与4-氨基-5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶反应，以37％收率得到标题化合物；NMR谱：(CDCl₃)2.0(m，2H)，2.3(m，2H)，3.65(m，2H)，3.9(m，2H)，4.1(m，2H)，4.4(m，2H)，4.8(m，1H)，6.2(s，2H)，6.65(s，1H)，6.9(s，1H)，7.8(s，1H)，8.6(s，1H)，9.5(s，1H)；质谱：M+H⁺479和481。

用作起始原料的4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉如下制备：

将偶氮二羧酸二叔丁基酯(0.338g)加入到4-氯代-7-羟基-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(国际专利申请WO 01/94341，实施例15，其注解[10]；0.25g)、2-氯代乙醇(0.073ml)、三苯基膦(0.385g)和二氯甲烷(15ml)的搅拌混合物中，于室温下搅拌反应混合物1小时。通过蒸发将该混合物浓缩至约5ml的体积，残留物经硅胶柱层析纯化，用石油醚(b.p 40-60℃)和乙酸乙酯的渐增的极性混合物作为洗脱液。如此获得4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，为一种固体(0.17g)；NMR谱：(CDCl₃)2.0(m，2H)，2.15(m，2H)，3.7(m，2H)，3.95(t，2H)，4.1(m，2H)，4.4(t，2H)，4.8(m，1H)，6.7(s，1H)，6.95(s，1H)，8.85(s，1H)。

实施例5

7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉

采用与实施例1中所述方法类似的方法，使4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-5-异丙氧基喹唑啉与4-氨基-5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶反应，以86％收率得到标题化合物；NMR谱：(CDCl₃)1.55(d，6H)，3.9(t，2H)，4.4(t，2H)，4.9(m，1H)，6.2(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.65(s，1H)；质谱：M+H⁺437和439。

用作起始原料的4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-5-异丙氧基喹唑啉如下制备：

将偶氮二羧酸二叔丁基酯(28.9g)加入到已冷却至0℃的7-苄氧基-5-羟基-3-新戊酰基氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(国际专利申请WO 01/94341，实施例15，其注解[8]；30g)、异丙醇(7.3ml)、三苯基膦(32.95g)和二氯甲烷(350ml)的搅拌混合物中。使该反应混合物升温至室温，搅拌1.5小时。蒸发该混合物和残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的渐增的极性混合物作为洗脱液.如此获得7-苄氧基-5-异丙氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，为一种固体(23.8g)；NMR谱：(DMSOd₆)7.89(s，1H)，7.5-7.3(m，5H)，6.75(s，1H)，6.62(s，1H)，5.24(s，2H)，4.65(m，1H)，1.29(d，6H)。

将甲酸铵(48.4g)加入到7-苄氧基-5-异丙氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(23.8g)、10％披钯碳催化剂(2.8g)和DMF(300ml)的搅拌混合物中，于室温下搅拌得到的混合物2小时。过滤该混合物，蒸发滤液。将如此获得的原料在水存在下研磨，将其pH值调节为pH7。过滤收集如此获得的固体，用水和乙醚洗涤，真空下经五氧化二磷干燥。如此获得7-羟基-5-异丙氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，为白色固体(15.9g)；NMR谱：(DMSOd₆)1.3(d，6H)，4.57(m，1H)，6.42(s，1H)，6.5(s，1H)，7.8(s，1H)。

将如此获得的原料、乙酸酐(34ml)和吡啶(0.62ml)的混合物加热至70℃ 30分钟。使该反应混合物冷却至室温，蒸发过量的乙酸酐。如此获得的白色固体加入到热水(80℃，250ml)中，剧烈搅拌该混合物，加热至80℃ 20分钟。使该混合物冷却至室温，分离固体，经五氧化二磷干燥。如此获得7-乙酰氧基-5-异丙氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(17.86g)；NMR谱：(DMSOd₆)7.97(s，1H)，6.91(s，1H)，6.85(s，1H)，4.65(m，1H)，2.32(s，3H)，1.33(d，6H)。

将一份(5.4g)如此获得的原料、三苯基膦(10.8g)、四氯化碳(12ml)和1，2-二氯乙烷(50ml)的混合物搅拌并加热至70℃ 2小时。使该混合物冷却至室温和蒸发溶剂。使残留物溶于0.5M氨气的1，4-二氧六环溶液(250ml)中，将该混合物加热至70℃ 10分钟。蒸发溶剂，使残留物在冰水浴中冷却。加入二氯甲烷和水，通过加入稀盐酸水溶液将水层调节为pH7。过滤该混合物。有机相经硫酸镁干燥并蒸发，得到4-氯代-7-羟基-5-异丙氧基喹唑啉，为泡沫物，其无须进一步纯化而使用。

将偶氮二羧酸二叔丁基酯(7.9g)加入到如此获得的4-氯代-7-羟基-5-异丙氧基喹唑啉、2-氯代乙醇(1.5ml)、三苯基膦(8g)和二氯甲烷(200ml)的搅拌混合物中，于室温下搅拌反应混合物4小时。通过蒸发浓缩该混合物，残留物经硅胶柱层析纯化，用石油醚(b.p 40-60℃)和乙酸乙酯的渐增的极性混合物作为洗脱液。如此获得4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-5-异丙氧基喹唑啉(2.5g)；NMR谱：(CDCl₃)1.45(d，6H)，3.9(t，2H)，4.4(t，2H)，4.75(m，1H)，6.65(s，1H)，6.9(s，1H)，8.8(s，1H)。

实施例6

采用与实施例3中描述的方法类似的方法，使合适的7-卤代烷氧基喹唑啉与合适的杂环化合物反应，得到表I中描述的化合物。除非另外指明，表I中描述的各化合物作为游离碱获得。

表I

化合物号及注解	(R¹)_m	(R³)_n
化合物号及注解	(R¹)_m	(R³)_n	[1]	6-甲氧基-7-[3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙氧基]	5-氯代
[2]	6-甲氧基-7-{3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}	5-氯代	[1]	6-甲氧基-7-[3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙氧基]	5-氯代
[2]	6-甲氧基-7-{3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}	5-氯代	[3]	6-甲氧基-7-[2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基]	5-氯代
[4]	5-四氢吡喃-4-基氧基-7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]	5-氯代	[3]	6-甲氧基-7-[2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基]	5-氯代
[4]	5-四氢吡喃-4-基氧基-7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]	5-氯代	[5]	5-四氢吡喃-4-基氧基-7-{2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基}	5-氯代
[6]	5-异丙氧基-7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]	5-氯代	[5]	5-四氢吡喃-4-基氧基-7-{2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基}	5-氯代
[6]	5-异丙氧基-7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]	5-氯代	[7]	5-异丙氧基-7-{2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基}	5-氯代
[8]	6-(2-吗啉代乙氧基)-7-甲氧基	5-氯代	[7]	5-异丙氧基-7-{2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基}	5-氯代
[8]	6-(2-吗啉代乙氧基)-7-甲氧基	5-氯代	[9]	6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-7-甲氧基	5-氯代
[10]	6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-7-甲氧基	5-氯代	[9]	6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-7-甲氧基	5-氯代
[10]	6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-7-甲氧基	5-氯代	[11]	6-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-7-甲氧基	5-氯代
[12]	6-{2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基}-7-甲氧基	5-氯代	[11]	6-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-7-甲氧基	5-氯代

[13]	6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-7-甲氧基	5-氯代
[13]	6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-7-甲氧基	5-氯代	[14]	6-(3-吗啉代丙氧基)-7-甲氧基	5-氯代
[15]	6-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-7-甲氧基	5-氯代	[14]	6-(3-吗啉代丙氧基)-7-甲氧基	5-氯代
[15]	6-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-7-甲氧基	5-氯代	[16]	6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-7-甲氧基	5-氯代
[17]	6-{3-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]丙氧基}-7-甲氧基	5-氯代	[16]	6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-7-甲氧基	5-氯代
[17]	6-{3-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]丙氧基}-7-甲氧基	5-氯代	[18]	5-四氢吡喃-4-基氧基-7-[2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基]	5-氯代
[19]	5-四氢吡喃-4-基氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)	5-氯代	[18]	5-四氢吡喃-4-基氧基-7-[2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基]	5-氯代
[19]	5-四氢吡喃-4-基氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)	5-氯代	[20]	5-四氢吡喃-4-基氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)	5-氯代
[21]	5-四氢吡喃-4-基氧基-7-[3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基]	5-氯代	[20]	5-四氢吡喃-4-基氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)	5-氯代
[21]	5-四氢吡喃-4-基氧基-7-[3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基]	5-氯代	[22]	5-异丙氧基-7-(2-哌嗪-1-基乙氧基)	5-氯代
[23]	5-异丙氧基-7-{2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}	5-氯代	[22]	5-异丙氧基-7-(2-哌嗪-1-基乙氧基)	5-氯代
[23]	5-异丙氧基-7-{2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}	5-氯代	[24]	5-异丙氧基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)	5-氯代
[25]	5-异丙氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)	5-氯代	[24]	5-异丙氧基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)	5-氯代
[25]	5-异丙氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)	5-氯代	[26]	5-异丙氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)	5-氯代
[27]	5-异丙氧基-7-[2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基]	5-氯代	[26]	5-异丙氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)	5-氯代
[27]	5-异丙氧基-7-[2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基]	5-氯代	[28]	5-异丙氧基-6-{2-[(3RS，4SR)-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-基]乙氧基}	5-氯代
[29]	6-{2-[(3RS，4SR)-3，4-亚乙基二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基}-5-异丙氧基	5-氯代	[28]	5-异丙氧基-6-{2-[(3RS，4SR)-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-基]乙氧基}	5-氯代
[29]	6-{2-[(3RS，4SR)-3，4-亚乙基二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基}-5-异丙氧基	5-氯代	[30]	5-异丙氧基-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]	5-氯代
[31]	5-异丙氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)	5-氯代	[30]	5-异丙氧基-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]	5-氯代
[31]	5-异丙氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)	5-氯代	[32]	7-(3-吗啉代丙氧基)	5-氯代
[33]	7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]	5-氯代	[32]	7-(3-吗啉代丙氧基)	5-氯代
[33]	7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]	5-氯代	[34]	6-甲氧基-7-[2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基]	氢
[35]	6-甲氧基-7-[3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基]	氢	[34]	6-甲氧基-7-[2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基]	氢

注解[1]

反应物为4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉和1-异丁酰基哌嗪。将该反应化合物加热至120℃3小时。反应产物在C18反相硅胶柱上经柱层析纯化(Waters Symmetrycolumn，5微米硅胶，19mm直径，100mm长度)，用水和乙腈(含1％乙酸)的渐减的极性混合物作为洗脱液。使如此得到的原料溶于二氯甲烷中，加入离子交换树脂(二乙基氨基聚苯乙烯树脂，4当量)，将该混合物搅拌30分钟。过滤该混合物，蒸发滤液。得到的残留物在戊烷下研磨，以51％收率得到所需产物，其具有以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃)1.1(d，6H)，2.1(m，2H)，2.45(m，4H)，2.55(m，2H)，2.75(m，1H)，3.5(m，2H)，3.6(m，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.1(s，2H)，7.1(br s，1H)，7.3(s，1H)，7.75(s，1H)，8.7(br s，1H)；质谱：M+H⁺543和545。

用作起始原料的1-异丁酰基哌嗪如下制备：

将异丁酰氯(3.25ml)滴加到冷却至0℃的1-苄基哌嗪(5g)、三乙胺(4.35ml)和二氯甲烷(75ml)的搅拌混合物中。使该反应混合物升温至室温并搅拌1小时。使该混合物分配于二氯甲烷和水之间。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的3∶2混合物作为洗脱液。如此获得1-苄基-4-异丁酰基哌嗪(5.95g)，为油状物；NMR谱：(CDCl₃)1.1(d，6H)，245(m，4H)，2.8(m，1H)，3.5(m，4H)，3.65(m，2H)，7.3(m，5H)；质谱：M+H⁺247。

将如此获得的原料、环己烷(70ml)、氧化钯碳催化剂(20％；1.1g)和乙醇(120ml)的混合物搅拌并加热至80℃ 3小时。过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到1-异丁酰基哌嗪(3.7g)，为固体；NMR谱：(CDCl₃)1.05(d，6H)，2.75(m，1H)，2.8(m，4H)，3.45(m，2H)，3.55(m，2H)。

[2]反应物为4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉和1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪。将该反应化合物加热至120℃ 3小时。反应产物在C18反相硅胶柱上经柱层析纯化(Waters Symmetry column，5微米硅胶，19mm直径，100mm长度)使用水和乙腈(含1％乙酸)的渐减的极性混合物作为洗脱液。使如此得到的原料溶于二氯甲烷中，加入离子交换树脂(二乙基氨基聚苯乙烯树脂，4当量)，将该混合物搅拌30分钟。过滤该混合物，蒸发滤液。得到的残留物在戊烷下研磨，以72％收率得到所需产物，其具有以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃)2.1(m，2H)，2.5(m，6H)，2.7(m，4H)，2.95(q，2H)，4.05(s，3H)，4.25(t，2H)，6.1(s，2H)，7.1(br s，1H)，7.3(s，1H)，7.75(s，1H)，8.35(br s，1H)；质谱：M+H⁺555和557；元素分析：实测值C，51.8；H，5.0；N，14.8；C₂₄H₂₆ClF₃N₆O₄计算值C，51.9；H，4.7；N，15.1％。

用作起始原料的1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪如下制备：

将三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(8.2g)加入到1-叔丁氧基羰基哌嗪(6g)、碳酸钾(5.77g)和乙腈(30ml)的搅拌混合物中，于室温下搅拌得到的混合物16小时。过滤该混合物，蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，用石油醚(b.p 40-60℃)和乙酸乙酯的渐增的极性混合物作为洗脱液。如此获得4-(2，2，2-三氟乙基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为一种固体(8.1g)；NMR谱：(CDCl₃)1.45(s，9H)，2.6(m，4H)，2.95(q，2H)，3.4(m，4H)。

在1.5小时内，将氯化氢气体鼓泡通入4-(2，2，2-三氟乙基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(8g)的乙酸乙酯(50ml)溶液中。当二氧化碳气体发生时，沉淀形成。过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥。如此获得1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪盐酸盐(7g)；NMR谱：(DMSOd₆和CF₃CO₂D)2.85(m，4H)，3.1(m，4H)，3.35(q，2H)。

使如此获得的原料悬浮于二氯甲烷中，加入饱和的甲醇制氨溶液(20ml)。于室温下搅拌得到的混合物20分钟。过滤该混合物，于室温下减压蒸发滤液。如此获得1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪，其无须任何进一步的纯化而使用。

[3]反应物为7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉和1-丙-2-炔基哌嗪。以52％的收率获得所需产物，且获得以下特征数据；NMR谱：(DMSOd₆和CF₃CO₂D)3.3(brs，4H)，3.6(br s，4H)，3.75(br s，3H)，3.95(s，2H)，4.05(s，3H)，4.65(t，2H)，6.3(s，2H)，7.5(s，1H)，7.9(s，1H)，8.2(s，1H)，9.0(s，1H)；质谱：M+H′497和499；元素分析：实测值C，56.3；H，5.4；N，16.2；C₂₄H₂₅ClN₆O₄0.7H₂O计算值C，56.6；H，5.2；N，16.5％。

[4]反应物为7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉和1-乙酰基哌嗪。将该反应化合物加热至80℃ 3小时，然后加热至110℃ 5小时。反应产物在C18反相硅胶柱上经柱层析纯化(Waters Symmetry column，5微米硅胶，19mm直径，100mm长度)，用水和乙腈(含1％乙酸)的渐减的极性混合物作为洗脱液。蒸发有机溶剂，将水相的pH调节至7.5。用二氯甲烷提取该溶液，有机相经硫酸镁干燥并蒸发。得到的残留物在乙醚下研磨，以45％收率得到所需产物，其具有以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃)2.0(m，2H)，2.1(s，3H)，2.3(m，2H)，2.6(m，4H)，2.95(m，2H)，3.55(m，2H)，3.65(m，4H)，4.1(m，2H)，4.3(m，2H)，4.8(m，1H)，6.2(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9(s，1H)，7.8(s，1H)，8.65(s，1H)，9.5(s，1H)；质谱：M+H⁺571和573；元素分析：实测值C，55.3；H，5.4；N，13.9；C₂₇H₃₁ClN₆O₆ 1H₂O计算值C，55.1；H，5.7；N，14.3。

[5]反应物为7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉和(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷。将该反应化合物加热至80℃ 3小时，然后加热至110℃ 5小时。反应产物在C18反相硅胶柱上经柱层析纯化(Waters Symmetrycolumn，5微米硅胶，19mm直径，100mm长度)使用水和乙腈(含1％乙酸)的渐减的极性混合物作为洗脱液。蒸发有机溶剂，将水相的pH调节至7.5。用二氯甲烷提取该溶液，有机相经硫酸镁干燥并蒸发。得到的残留物在乙醚下研磨，以69％收率得到所需产物，其具有以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃)2.0(m，2H)，2.3(m，2H)，2.4(m，2H)，2.3(t，2H)，3.3(d，2H)，3.55(m，2H)，4.1(m，2H)，4.3(t，2H)，4.65(m，2H)，4.8(m，1H)，4.9(s，1H)，5.2(s，1H)，6.2(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9(s，1H)，7.8(s，1H)，8.65(s，1H)，9.5(s，1H)；质谱：M+H⁺558和560；元素分析：实测值C，56.5；H，5.3；N，12.5；C₂₆H₂₈ClN₅O₇0.2Et₂O计算值C，56.2；H，5.3；N，12.2％。

用作起始原料的(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷如下制备：

将二碳酸二叔丁基酯(Boc₂O，78.95g)的乙酸乙酯(125ml)溶液滴加到3-吡咯啉(25g；65％纯度，含吡咯烷)和乙酸乙酯(125ml)已经冷却至0℃的搅拌混合物中。加入期间，将反应混合物维持在5-10℃。使得到的反应混合物升温至室温过夜。反应混合物用水、0.1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。如此获得无色油状物的(62g)3-吡咯啉-1-甲酸叔丁基酯(NMR)：(CDCl₃)1.45(s，9H)，4.1(d，4H)，6.75(m，2H))和吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(NMR)：(CDCl₃)1.5(s，9H)，1.8(br s，4H)，3.3(br s，4H))的2∶1混合物。

将如此获得的原料混合物的丙酮(500ml)溶液滴加到N-甲基吗啉-N-氧化物(28.45g)、四氧化锇(1g)和水(500ml)的混合物中，同时保持反应温度低于25℃。然后于室温下搅拌反应混合物5小时。蒸发溶剂，使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯的的渐增的极性混合物作为洗脱液，再经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇的渐增的极性混合物洗脱。如此获得(3RS，4SR)-3，4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为油状物(34.6g)；NMR谱：(CDCl₃)1.45(s，9H)，2.65(m，2H)，3.35(m，2H)，3.6(m，2H)，4.25(m，2H)。

将(3RS，4SR)-3，4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(34.6g)的DMF溶液(400ml)冷却至0-5℃，滴加入氢化钠(60％分散于矿物油中，0.375mol)。将该反应化合物于5℃搅拌1小时。加入二溴甲烷(15.6ml)，将该反应化合物于5℃搅拌30分钟。使该反应混合物升温至室温，搅拌16小时。蒸发DMF，使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯的的渐增的极性混合物作为洗脱液。如此获得(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为无色油状物(19.77g)；NMR谱：(CDCl₃)1.45(s，9H)，3.35(m，2H)，3.75(br s，2H)，4.65(m，2H)，4.9(s，1H)，5.1(s，1H)。

将冷却的5M氯化氢的异丙醇溶液(150ml)加入到(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(19.7g)的二氯甲烷(500ml)的在冰浴上冷却的溶液中。使该反应混合物升温至室温，搅拌4小时。蒸发溶剂，残留物在乙醚下研磨。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤并干燥。如此获得(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷盐酸盐，为米色固体(13.18g)；NMR谱：(DMSOd₆)3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，4.65(s，1H)，4.8(m，2H)，5.1(s，1H)。

使如此获得的原料悬浮于乙醚中，加入饱和的甲醇制氨溶液。于室温下搅拌得到的混合物10分钟。过滤该混合物，于室温下真空蒸发溶剂。如此获得(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷，其无须任何进一步的纯化而使用。

[6]反应物为7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉和1-乙酰基哌嗪。将该反应化合物加热至85℃ 8小时。反应产物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的渐增的极性混合物作为洗脱液。以89％收率获得产物，且获得以下特征数据；m.p.208-210℃；NMR谱：(CDCl₃)1.55(d，6H)，2.1(s，3H)，2.6(m，4H)，2.9(t，2H)，3.5(t，2H)，3.7(t，2H)，4.25(t，2H)，4.85(m，1H)，6.15(s，2H)，6.55(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱：M+H⁺529和531；元素分析：实测值C，57.0；H，5.7；N，15.7；C₂₅H₂₉ClN₆O₅计算值C，56.8；H，5.5；N，15.9％。

[7]反应物为7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉和(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷。将该反应化合物加热至95℃ 3小时。反应产物在C18反相硅胶柱上经柱层析纯化(Waters Symmetry column，5微米硅胶，19mm直径，100mm长度)，使用水和乙腈(含1％乙酸)的渐减的极性混合物作为洗脱液。蒸发有机溶剂，将水相的pH调节至7。用二氯甲烷提取该溶液，有机相经硫酸镁干燥并蒸发。得到的残留物在乙醚下研磨，以64％收率得到所需产物，其具有以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃)1.55(d，6H)，2.35(m，2H)，2.9(t，2H)，3.25(d，2H)，4.25(t，2H)，4.6(m，2H)，4.85(m，1H)，4.9(s，1H)，5.15(s，1H)，6.15(s，2H)，6.55(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱：M+H⁺516和518；元素分析：实测值C，54.7；H，5.2；N，13.2；C₂₄H₂₆ClN₅O₆0.5H₂O计算值C，54.9；H，5.2；N，13.3％。

[8]反应物为4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(其制备描述于下文实施例7中)和吗啉。将该反应化合物加热至120℃ 16小时。以69％收率获得所需产物，且获得以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃和CD₃CO₂D)3.3(m，4H)，3.5(t，2H)，3.95(m，4H)，4.05(s，3H)，4.6(t，2H)，6.15(s，2H)，7.6(s，1H)，7.8(s，2H)，8.6(s，1H)；质谱：M+H⁺460和462；元素分析：实测值C，53.45；H，4.8；N，14.5；C₂₁H₂₂ClN₅O₅ 0.55H₂O计算值C，53.7；H，5.0；N，14.9％。

[9]反应物为4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和1-甲基哌嗪。将该反应化合物加热至120℃16小时。反应产物在Waters X-Terra硅胶柱(C18反相，5微米，19mm直径，100mm长度；Waters Inc.，Milford，MA01757，USA)经柱层析纯化，用碳酸铵缓冲液(2g/L在水中)和乙腈的渐减的极性混合物洗脱。收集适当的部分，蒸发有机溶剂，使得到的混合物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。如此获得所需产物，收率29％，其具有以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃和CD₃CO₂D)2.7(s，3H)，3.25-3.35(br m，10H)，4.05(s，3H)，4.45(t，2H)，6.15(s，2H)，7.55(s，1H)，7.7(s，1H)，7.8(s，1H)，8.65(s，1H)；质谱：M+H⁺473和475；元素分析：实测值C，54.9；H，5.3；N，17.1；C₂₂H₂₅ClN₆O₄0.4H₂O计算值C，55.0；H，5.4；N，17.5％。

[10]反应物为4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和吡咯烷。将该反应化合物加热至120℃ 16小时。以41％收率获得所需产物，且获得以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃和CD₃CO₂D)2.15(m，4H)，3.3-3.6(br s，4H)，3.7(t，2H)，4.05(s，3H)，4.65(t，2H)，6.15(s，2H)，7.65(s，1H)，7.8(s，1H)，7.9(s，1H)，8.65(s，1H)；质谱：M+H⁺444和446；元素分析：实测值C，55.0；H，5.0；N，14.9；C₂₁H₂₂ClN₅O₄0.7H₂O计算值C，55.25；H，5.2；N，15.3％。

[11]反应物为4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和1-乙酰基哌嗪。将该反应化合物加热至120℃ 16小时。以51％收率获得所需产物，且获得以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃和CD₃CO₂D)2.15(s，3H)，3.1(m，2H)，3.2(m，2H)，3.4(t，2H)，3.75(m，2H)，3.85(m，2H)，4.0(s，3H)，4.55(t，2H)，6.15(s，2H)，7.6(s，1H)，7.7(s，1H)，7.8(s，1H)，8.6(s，1H)；质谱：M+H⁺501和503。

[12]反应物为4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷。将该反应化合物加热至120℃ 16小时。以73％收率获得所需产物，且获得以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃和CD₃CO₂D)2.95(m，2H)，3.45(t，2H)，3.65(d，2H)，4.05(s，3H)，4.55(t，2H)，4.8(m，3H)，5.2(s，1H)，6.15(s，2H)，7.6(s，1H)，7.75(s，1H)，7.8(s，1H)，8.65(s，1H)；质谱：M+H⁺488和490。

[13]反应物为4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(其制备描述于下文实施例8中)和吡咯烷。将该反应化合物加热至120℃ 16小时。以50％收率获得所需产物，且获得以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃和CD₃CO₂D)2.1(m，4H)，2.4(m，2H)，3.0-3.8(br s，4H)，3.4(t，2H)，4.05(s，3H)，4.35(t，3H)，6.1(s，2H)，7.6(s，1H)，7.75(s，1H)，7.8(s，1H)，8.65(s，1H)；质谱：M+H⁺458和460；元素分析：实测值C，57.3；H，5.4；N，14.5；C₂₂H₂₄ClN₅O₄0.15H₂O计算值C，57.4；H，5.3；N，15.2％。

[14]反应物为4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和吗啉。将该反应化合物加热至120℃ 16小时。以72％收率获得所需产物，且获得以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃)2.1(m，2H)，2.5(m，4H)，2.6(t，2H)，3.7(m，4H)，4.05(s，3H)，4.25(t，2H)，6.1(s，2H)，7.05(s，1H)，7.15(s，1H)，7.3(s，1H)，7.75(s，1H)，8.7(s，1H)；质谱：M+H⁺474和476。

[15]反应物为4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和1-乙酰基哌嗪。将该反应化合物加热至120℃ 16小时。以39％收率获得所需产物，且获得以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃和CD₃CO₂D)2.15(s，3H)，2.35(m，2H)，3.15-3.3(m，6H)，3.8(m，2H)，3.9(m，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.15(s，2H)，7.6(s，1H)，7.65(s，1H)，7.8(s，1H)，8.65(s，1H)；质谱：M+H⁺515和517。

[16]反应物为4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和1-乙酰基哌嗪。将该反应化合物加热至120℃ 16小时。以27％收率获得所需产物，且获得以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃和CD₃CO₂D)2.3(m，2H)，2.7(s，3H)，3.3(t，2H)，3.4(m，4H)，3.5(m，4H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.15(s，2H)，7.6(s，1H)，7.65(s，1H)，7.8(s，1H)，8.65(s，1H)；质谱：M+H⁺487和489。

[17]反应物为4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷。将该反应化合物加热至95℃ 3小时。反应产物在C18反相硅胶柱上(WatersSymmetry柱，5微米硅胶，19mm直径，100mm长度)经柱层析纯化，用水和乙腈(含1％乙酸)的渐减的极性混合物作为洗脱液。蒸发有机溶剂，将水相的pH调节至7。用二氯甲烷提取该溶液，有机相经硫酸镁干燥并蒸发。得到的残留物在乙醚下研磨，以57％收率得到所需产物，其具有以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃和CD₃CO₂D)2.3(m，2H)，3.3(m，2H)，3.4(t，2H)，3.6(d，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，4.8(m，3H)，5.2(s，1H)，6.15(s，2H)，7.55(s，1H)，7.6(s，1H)，7.8(s，1H)，8.6(s，1H)；质谱：M+H⁺502和504。

[18]反应物为4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2-氯代乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉和1-丙-2-炔基哌嗪。将该反应化合物加热至80℃ 3小时，然后加热至110℃ 5小时。反应产物在Waters X-Terra硅胶柱(C18反相，5微米，19mm直径，100mm长度)经柱层析纯化，用碳酸铵缓冲液(2g/L在水中)和乙腈的渐减的极性混合物洗脱。收集适当的部分，蒸发有机溶剂，使得到的混合物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。如此获得所需产物，收率54％，其具有以下特征数据；NMR谱：(DMSOd₆和CD₃CO₂D)1.85(m，2H)，2.15(m，2H)，2.5-3.0(m，10H)，3.15(s，1H)，3.3(s，2H)，3.55(t，2H)，3.9(m，2H)，4.3(m，2H)，5.05(m，1H)，6.2(s，2H)，6.9(s，2H)，7.8(s，1H)，8.5(s，1H)；质谱：M+H⁺567和569；元素分析：实测值C，55.9；H，5.6；N，14.0；C₂₈H₃₁ClN₆O₅2H₂O计算值C，55.8；H，5.85；N，13.9％。

[19]采用在上一段注解[18]中详述的条件，使4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2-氯代乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉与吗啉反应，以48％收率得到所需产物，其具有以下特征数据；NMR谱：(DMSOd₆和CD₃CO₂D)1.8(m，2H)，2.15(m，2H)，2.55(m，4H)，2.8(m，2H)，3.5(m，2H)，3.6(m，4H)，3.9(m，2H)，4.3(t，2H)，5.1(m，1H)，6.2(s，2H)，6.9(m，2H)，7.8(s，1H)，8.45(s，1H)；质谱：M+H⁺530和532；元素分析：实测值C，51.8；H，5.8；N，12.1；C₂₅H₂₈ClN₅O₆2.5H₂O计算值C，52.2；H，5.8；N，12.2％。

[20]反应物为4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯代丙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(描述于下文实施例9中)和吗啉。以30％收率获得所需产物，且获得以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃和CD₃CO₂D)2.05(m，2H)，2.35(m，4H)，3.15(m，2H)，3.45(m，2H)，3.75(m，4H)，3.9(m，2H)，4.2(m，6H)，5.0(m，1H)，6.3(s，2H)，6.85(s，1H)，7.0(s，1H)，7.9(s，1H)，8.7(s，1H)；质谱：M+H⁺544和546。

[21]反应物为4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯代丙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉和1-丙-2-炔基哌嗪。反应产物在C18反相硅胶柱上(Waters Symmetry柱，5微米硅胶，19mm直径，100mm长度)经柱层析纯化，用水和乙腈(含1％乙酸)的渐减的极性混合物作为洗脱液。蒸发有机溶剂，将水相的pH调节至9。用二氯甲烷提取该溶液，有机相经硫酸镁干燥并蒸发。得到的残留物在戊烷下研磨，得到所需产物，收率48％，其具有以下特征数据；NMR谱：(DMSOd₆和CD₃CO₂D)1.85(m，2H)，2.0(m，2H)，2.15(m，2H)，2.5-2.8(br m，10H)，3.15(s，1H)，3.3(s，2H)，3.55(t，2H)，3.9(m，2H)，4.2(t，2H)，5.05(m，1H)，6.2(s，2H)，6.85(s，1H)，6.9(s，1H)，7.8(s，1H)，8.45(s，1H)；质谱：M+H⁺581和583。

[22]反应物为7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉和哌嗪。以30％收率获得所需产物，且获得以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃)1.55(d，6H)，2.6(m，4H)，2.85(t，2H)，2.95(m，4H)，4.25(t，2H)，4.85(m，1H)，6.15(s，2H)，6.55(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱：M+H⁺487和489；元素分析：实测值C，55.4；H，5.5；N，16.4；C₂₃H₂₇ClN₆O₄ 0.1Et₂O 0.6H₂O计算值C，55.65；H，5.8；N，16.6％。

[23]反应物为7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉和1-(2-羟基乙基)哌嗪。将该反应化合物加热至85℃ 8小时。反应产物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的渐增的极性混合物作为洗脱液。获得的原料在乙醚下研磨，得到所需产物，收率67％，其具有以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃)1.5(d，6H)，2.5-2.7(br m，12H)，3.65(t，2H)，4.25(t，2H)，4.8(m，1H)，6.15(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85(s，1H)，7.25(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱：M+H⁺531和533；元素分析：实测值C，55.4；H，6.05；N，15.2；C₂₅H₃₁ClN₆O₅0.1Et₂O 0.5H₂O计算值C，55.7；H，6.1；N，15.35％。

[24]反应物为7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉和吡咯烷。将该反应化合物加热至80℃ 4小时。反应产物在C18反相硅胶柱上(Waters Symmetry柱，5微米硅胶，19mm直径，100mm长度)经柱层析纯化，用水和乙腈(含1％乙酸)的渐减的极性混合物作为洗脱液。蒸发有机溶剂，将水相的pH调节至9。用二氯甲烷提取该溶液，有机相经硫酸镁干燥并蒸发。得到的残留物在戊烷下研磨，以62％收率得到所需产物，其具有以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃)1.55(d，6H)，1.85(m，4H)，2.6(m，4H)，2.95(t，2H)，4.25(t，2H)，4.85(m，1H)，6.15(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱：M+H⁺472和474；元素分析：实测值C，58.3；H，5.4；N，14.7；C₂₃H₂₆ClN₅O₄计算值C，58.5；H，5.55；N，14.8％。

[25]采用在上一段注解[24]详述的条件，使4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2-氯代乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉与哌啶反应，以52％收率得到所需产物，其具有以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃)1.45(m，2H)，1.55(d，6H)，1.65(m，4H)，2.5(m，4H)，2.85(t，2H)，4.25(t，2H)，4.85(m，1H)，6.15(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱：M+H⁺486和488；元素分析：实测值C，59.3；H，5.9；N，14.4；C₂₄H₂₈ClN₅O₄计算值C，59.3；H，5.8；N，14.4％。

[26]采用以上注解[24]详述的条件，使4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2-氯代乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉与吗啉反应，以57％收率得到所需产物，其具有以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃)1.55(d，6H)，2.6(m，4H)，2.85(t，2H)，3.75(m，4H)，4.25(t，2H)，4.85(m，1H)，6.15(s，2H)，6.55(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱：M+H⁺488和490；元素分析：实测值C，56.6；H，5.4；N，14.2；C₂₃H₂₆ClN₅O₅计算值C，56.6；H，5.4；N，14.35％。

[27]采用以上注解[24]详述的条件，使4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2-氯代乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉与1-丙-2-炔基哌嗪反应，以41％收率得到所需产物，其具有以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃)1.55(d，6H)，2.25(s，1H)，2.65(br m，8H)，2.9(t，2H)，3.3(s，2H)，4.25(t，2H)，4.85(m，1H)，6.15(s，2H)，6.55(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱：M+H⁺525和527；元素分析：实测值C，59.3；H，5.4；N，15.85；C₂₆H₂₉ClN₆O₄计算值C，59.5；H，5.6；N，16.0％。

[28]反应物为7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉和(3RS，4SR)-3，4-二甲氧基吡咯烷。以78％收率获得所需产物，且获得以下特征数据；NMR谱：(DMSOd₆和CD₃CO₂D)1.45(d，6H)，2.7(m，2H)，3.0(m，2H)，3.15(m，2H)，3.3(s，6H)，3.75(m，2H)，4.25(t，2H)，5.5(m，1H)，6.2(s，2H)，6.8(s，1H)，6.85(s，1H)，7.8(s，1H)，8.45(s，1H)；质谱：M+H⁺532和534；元素分析：实测值C，56.0；H，5.6；N，12.85；C₂₅H₃₀ClN₅O₆0.3H₂O计算值C，56.25；H，5.7；N，13.1％。

如下获得用作起始原料的(3RS，4SR)-3，4-二甲氧基吡咯烷：

将(3RS，4SR)-3，4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1g)的DMF溶液(20 ml)冷却至0-5℃，滴加入氢化钠(60％分散于矿物油中，0.433g)。将该反应化合物于5℃搅拌1小时。加入甲基碘(0.675ml)，使该反应混合物升温至室温，搅拌16小时。蒸发DMF，使残留物分配于乙醚和水之间。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯的的渐增的极性混合物作为洗脱液。如此获得(3RS，4SR)-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为油状物(1.06g)；NMR谱：(CDCl₃)1.45(s，9H)，3.35(m，1H)，3.45(s，6H)，3.5(m，2H)，3.55(m，1H)，3.85(m，2H)。

将冷却的5M氯化氢的异丙醇溶液(3ml)加入到(3RS，4SR)-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1g)的二氯甲烷(25ml)的在冰浴上冷却的溶液中。使该反应混合物升温至室温，搅拌16小时。蒸发溶剂。如此获得(3RS，4SR)-3，4-二甲氧基吡咯烷盐酸盐，为油状物(0.72g)；NMR谱：(DMSOd₆)3.1(m，2H)，3.25(m，2H)，3.35(s，6H)，4.0(m，2H)，9.3(br s，1H)，9.5(br s，1H)。

使如此获得的原料溶于二氯甲烷中，加入7M甲醇制氨溶液(0.2ml)。于室温下搅拌得到的混合物5分钟。过滤该混合物，于室温下真空蒸发溶剂。如此获得(3RS，4SR)-3，4-二甲氧基吡咯烷，其无须任何进一步的纯化而使用。

[29]采用在以上注解[24]详述的条件，除了产物在乙醚下研磨，而不是在戊烷下研磨外，使4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2-氯代乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉与(3RS，4SR)-3，4-亚乙基二氧基吡咯烷反应，以67％收率得到所需产物，其具有以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃)1.45(d，3H)，1.55(d，6H)，2.3(d，2H)，2.95(m，2H)，3.25(d，2H)，4.25(t，2H)，4.55(m，2H)，4.8(m，1H)，5.0(m，1H)，6.15(s，2H)，6.55(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱：M+H⁺530和532；元素分析：实测值C，56.7；H，5.5；N，12.9；C₂₅H₂₈ClN₅O₆ 0.1Et₂O计算值C，56.8；H，5.4；N，13.0％。

如下获得用作起始原料的(3RS，4SR)-3，4-亚乙基二氧基吡咯烷：

将(3RS，4SR)-3，4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.5g)的二氯甲烷溶液(15ml)冷却至0-5℃，依次加入乙醛缩二甲醇(0.782ml)和4-甲苯磺酸(0.025g)。于室温下搅拌该反应混合物2小时。蒸发得到的混合物，残留物经硅胶柱层析纯化，用石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯的的渐增的极性混合物作为洗脱液。如此获得(3RS，4SR)-3，4-亚乙基二氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为油状物(0.484 g)；NMR谱：(CDCl₃)1.4(d，3H)，1.45(s，9H)，3.3(m，2H)，3.8(m，2H)，4.6(m，2H)，5.0(q，1H)。

将冷却的5M氯化氢的异丙醇溶液(4ml)加入到(3RS，4SR)-3，4-亚乙基二氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.475g)的二氯甲烷(25ml)的在冰浴上冷却的溶液中。使该反应混合物升温至室温，搅拌2小时。蒸发溶剂，残留物在乙醚下研磨。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤并干燥。如此获得(3RS，4SR)-3，4-亚乙基二氧基吡咯烷盐酸盐(0.28g)；NMR谱：(DMSOd₆和CD₃CO₂D)1.35(d，3H)，3.1(d，2H)，3.4(d，2H)，4.75(s，2H)，4.9(q，1H)。

使如此获得的原料溶于二氯甲烷中，加入7M甲醇制氨溶液(0.2ml)。于室温下搅拌得到的混合物5分钟。过滤该混合物，于室温下真空蒸发溶剂。如此获得(3RS，4SR)-3，4-亚乙基二氧基吡咯烷，其无须任何进一步的纯化而使用。

[30]反应物为7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)喹唑啉和1-甲基哌嗪。以74％收率获得所需产物，且获得以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃和CD₃CO₂D)质谱：M+H⁺501和503；元素分析：实测值C，57.5；H，6.5；N，16.0；C₂₄H₂₉ClN₆O₄ 0.23H₂O计算值C，57.8；H，6.1；N，16.2％。

[31]反应物为7-(3-氯代丙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉(其制备描述于下文实施例12中)和吗啉。以39％收率获得所需产物，且获得以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃)1.55(d，6H)，2.05(m，2H)，2.45(m，4H)，2.55(t，2H)，3.7(m，4H)，4.15(t，2H)，4.85(m，1H)，6.15(s，2H)，6.5(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱：M+H⁺502和504；元素分析：实测值C，57.3；H，5.65；N，13.6；C₂₄H₂₈ClN₅O₅计算值C，57.4；H，5.6；N，13.95％。

[32]反应物为7-(3-氯代丙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)喹唑啉(其制备描述于下文实施例13中)和吗啉。以45％收率获得所需产物，且获得以下特征数据；NMR谱：(DMSOd₆和CF₃CO₂D)2.3(m，2H)，3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，3.5(m，2H)，3.7(m，2H)，4.05(m，2H)，4.35(m，2H)，6.3(s，2H)，7.35(s，1H)，7.6(d，1H)，7.9(s，1H)，8.7(d，1H)，9.05(s，1H)；质谱：M+H⁺444和446；元素分析：实测值C，57.0；H，5.1；N，15.7；C₂₁H₂₂ClN₅O₄计算值C，56.8；H，5.0；N，15.8％。

[33]反应物为7-(3-氯代丙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)喹唑啉和1-乙酰基哌嗪。以34％收率获得所需产物，且获得以下特征数据；NMR谱：(DMSOd₆和CF₃CO₂D)2.05(s，3H)，2.3(s，2H)，3.0(m，2H)，3.15(m，1H)，3.3-3.4(m，4H)，3.6(m，2H)，4.05(m，1H)，4.35(m，2H)，4.5(m，1H)，6.3(s，2H)，7.35(s，1H)，7.6(d，1H)，7.9(s，1H)，8.7(d，1H)，9.0(s，1H)；质谱：M+H485和487；元素分析：实测值C，56.9；H，5.4；N，16.6；C₂₃H₂₅ClN₆O₄0.15Et₂O计算值C，57.1；H，5.4；N，16.9％。

[34]反应物为7-(2-氯代乙氧基)-4-(2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)喹唑啉(其制备描述于下文实施例14中)和1-丙-2-炔基哌嗪。冷却反应混合物后，蒸发溶剂，残留物在水存在下研磨，过滤生成的沉淀，用水和乙醚洗涤，干燥。以60％收率，获得所需产物，且获得以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃)2.26(s，1H)，2.8-2.6(m，8H)，2.97(t，2H)，3.3(s，2H)；4.03(s，3H)，4.33(t，2H)，6.14(s，2H)，6.98(s，1H)，7.12(br s，1H)，7.30(s，1H)，7.73(d，1H)，8.08(d，1H)，8.76(s，1H)；质谱：M+H⁺463。

[35]反应物为7-(3-氯代丙氧基)-4-(2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)喹唑啉(其制备描述于下文实施例15中)和1-丙-2-炔基哌嗪。以57％收率获得所需产物，且获得以下特征数据；NMR谱：(CDCl₃)2.13(m，2H)，2.26(s，1H)，2.6(m，10H)，3.31(s，2H)，4.04(s，3H)，4.26(t，2H)，6.14(s，2H)，6.98(s，1H)，7.12(br s，1H)，7.31(s，1H)，7.72(d，1H)，8.08(d，1H)，8.76(s，1H)；质谱：M+H⁺477。

实施例7

6-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉

采用与实施例1中所述方法类似的方法，使4-氯代-6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉与4-氨基-5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶反应，以59％收率得到标题化合物；NMR谱：(CDCl₃)3.95(t，2H)，4.05(s，3H)，4.4(t，2H)，6.1(s，2H)，7.05(s，1H)，7.2(s，1H)，7.35(s，1H)，7.75(s，1H)，8.75(s，1H)；质谱：M+H⁺409和411。

如下制备用作起始原料的4-氯代-6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉：

将6-乙酰氧基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(国际专利申请WO96/15118，其实施例39；8g)、亚硫酰氯(80ml)和DMF(0.8ml)的混合物搅拌并加热至80℃ 1.5小时。使该混合物冷却至室温，蒸发亚硫酰氯。使如此获得的原料悬浮于甲苯中，蒸发至干(两次)。得到的残留物用二氯甲烷(5ml)稀释，加入甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的10∶1混合物(290ml)。搅拌得到的混合物并加热至80℃ 5分钟。蒸发溶剂，使固体残留物悬浮于水中。通过加入稀盐酸水溶液将该混合物的碱性调节至pH7。过滤收集生成的固体，用水洗涤，在五氧化磷上真空干燥。如此获得4-氯代-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(6.08g)，其无须进一步纯化而使用；NMR谱：(DMSOd₆)4.05(s，3H)，7.4(s，1H)，7.45(s，1H)，8.8(s，1H)。

用数分钟将偶氮二羧酸二叔丁基酯(1.53ml)滴加到搅拌的4-氯代-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(1g)、2-氯代乙醇(0.382ml)、三苯基膦(1.74g)和二氯甲烷(30ml)的混合物中，于室温下搅拌反应混合物2小时。蒸发该混合物和残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的渐增的极性混合物作为洗脱液。如此获得4-氯代-6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉，为白色固体(1.06g)；NMR谱：(CDCl₃)3.95(t，2H)，4.05(s，3H)，4.45(t，2H)，7.35(s，1H)，7.4(s，1H)，8.9(s，1H)。

实施例8

6-(3-氯代丙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉

采用与实施例1中所述方法类似的方法，使4-氯代-6-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉与4-氨基-5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶反应，以58％收率得到标题化合物；NMR谱：(CDCl₃)2.4(m，2H)，3.8(t，2H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，6.15(s，2H)，7.05(s，1H)，7.2(s，1H)，7.3(s，1H)，7.75(s，1H)，8.7(s，1H)；质谱：M+H⁺423和425。

如下制备用作起始原料的4-氯代-6-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉：

用数分钟将偶氮二羧酸二叔丁基酯(1.84g)滴加到搅拌的4-氯代-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(1.2g)、3-氯代丙醇(0.572ml)、三苯基膦(2.1g)和二氯甲烷(30ml)的混合物中，于室温下搅拌反应混合物3小时。蒸发该混合物，残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的极性渐增的混合液作为洗脱液。将如此获得的原料在乙醚下研磨。分离得到的固体，真空干燥。如此获得4-氯代-6-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉，为白色固体(0.84g)；NMR谱：(CDCl₃)2.4(m，2H)，3.8(t，2H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，7.35(s，1H)，7.45(s，1H)，8.9(s，1H)。

实施例9

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯代丙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉

采用与实施例1中所述方法类似的方法，使4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉与4-氨基-5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶反应，以78％收率得到标题化合物；质谱：M+H⁺493和495。

如下制备用作起始原料的4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉：

采用与在实施例4涉及制备起始原料的部分中描述的方法类似的方法，使4-氯代-7-羟基-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(2.5 g)与3-氯代丙醇反应。如此获得所需的起始原料，收率21％；NMR谱：(DMSOd₆和CF₃CO₂D)1.7(m，2H)，2.0(m，2H)，2.25(m，2H)，3.55(m，2H)，3.8(t，2H)，3.9(m，2H)，4.3(t，2H)，4.95(m，1H)，6.8(s，1H)，6.9(s，1H)，9.2(s，1H)。

实施例10

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2，4-二甲氧基苄氧基)-5-异丙氧基喹唑啉

采用与实施例1中所述方法类似的方法，使4-氯代-7-(2，4-二甲氧基苄氧基)-5-异丙氧基喹唑啉与4-氨基-5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶反应，以75％收率得到标题化合物；NMR谱：(CDCl₃)1.55(d，6H)，3.8(s，3H)，3.85(s，3H)，4.8(m，1H)，5.15(s，2H)，6.15(s，2H)，6.5(m，2H)，6.6(s，1H)，7.0(s，1H)，7.35(d，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱：M+H⁺525和527。

如下制备用作起始原料的4-氯代-7-(2，4-二甲氧基苄氧基)-5-异丙氧基喹唑啉：

将氢化钠(60％分散于矿物油中；40g)分批加入到异丙醇(30g)的DMF(500ml)已冷却至5℃的溶液中。使该混合物升温至室温，搅拌60分钟。加入5，7-二氟代-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(国际专利申请WO01/94341；90g)，于室温下搅拌该混合物3小时。将该混合物倾入水(1升)中，剧烈搅拌下，加入冰醋酸，以将该混合物酸化至pH5。分离得到的固体，用水和乙醚洗涤，真空干燥。如此获得7-氟代-5-异丙氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(79g)；NMR谱：(DMSOd₆)1.31(s，6H)，4.73(m，1H)，6.89(m，1H)，6.95(m，1H)，7.96(s，1H)；质谱：M+H⁺223。

将7-氟代-5-异丙氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(61g)、2，4-二甲氧基苄基醇(138g)、叔丁醇钾(185g)和THF(1.5升)的混合物搅拌并加热至回流18小时。冷却后，蒸发溶剂，加入二氯甲烷(400ml)和水(600ml)的混合物。冷却下，通过加入2N盐酸水溶液中和该2-相混合液。过滤该混合物，分离有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物在乙醚下研磨。如此获得7-(2，4-二甲氧基苄氧基)-5-异丙氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(68g)；NMR谱：(DMSOd₆)1.28(s，6H)，3.78(s，3H)，3.82(s，3H)，4.63(m，1H)，5.06(s，2H)，6.55(m，2H)，6.62(s，1H)，6.71(s，1H)，7.33(d，1H)，7.88(s，1H)；质谱：M+H⁺371。

将一份如此获得的原料(4g)、磷酰氯(1.98g)、二异丙基乙胺(3.6g)和二氯甲烷(100ml)的混合物搅拌并加热至75℃ 3小时。冷却该混合物，蒸发。真空干燥残留物1小时，经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的20∶3混合物作为洗脱液。如此获得4-氯代-7-(2，4-二甲氧基苄氧基)-5-异丙氧基喹唑啉，为一种固体(2.63g)；NMR谱：(CDCl₃)1.46(s，3H)，1.47(s，3H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，4.68(m，1H)，5.16(s，2H)，6.52(m，2H)，6.65(s，1H)，7.06(s，1H)，7.33(d，1H)，8.78(s，1H)；质谱：M+H⁺389。

实施例11

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-羟基-5-异丙氧基喹唑啉

将三氟乙酸(4.5ml)加入到4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2，4-二甲氧基苄氧基)-5-异丙氧基喹唑啉(0.53g)的二氯甲烷(9ml)溶液中，于室温下搅拌反应混合物30分钟。蒸发溶剂，得到所需化合物的二-三氟乙酸盐(0.618g)。使一份这样的盐溶于二氯甲烷(2ml)中，加入7M甲醇制氨溶液。过滤该混合物，蒸发滤液。如此获得标题化合物；质谱：M+H⁺375和377。

实施例12

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯代丙氧基)-5-异丙氧基喹唑啉

将4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-羟基-5-异丙氧基喹唑啉二-三氟乙酸盐(0.615g)、1，3-二氯代丙烷(0.38ml)、碳酸钾(0.56g)和DMF(6ml)的混合物搅拌并加热至80℃ 5小时。冷却后，滤除固体，蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的24∶1混合物作为洗脱液。如此获得标题化合物(0.32g)；NMR谱：(CDCl₃)1.55(d，6H)，2.3(m，2H)，3.8(t，2H)，4.25(t，2H)，4.9(m，1H)，6.15(s，2H)，6.5(s，1H)，6.9(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)。

实施例13

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉

采用与实施例1中所述方法类似的方法，使4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉与4-氨基-5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶，以89％收率得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd₆和CF₃CO₂D)2.25(m，2H)，3.8(t，2H)，4.35(t，2H)，6.25(s，2H)，7.35(s，1H)，7.6(d，1H)，7.9(s，1H)，8.7(d，1H)，9.0(s，1H)。

如下制备用作起始原料的4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉：

用45分钟将氢化钠(60％分散于矿物油中；2.92g)滴加到搅拌的1，3-丙二醇(5.3ml)和DMF(20ml)已冷却至0℃的混合液中。于室温下搅拌得到的混合物1小时，然后加热至60℃。加入7-氟代-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(国际专利申请WO 01/04102，实施例2，其注解[12]；2g)，将该反应化合物搅拌并加热至115℃ 3.5小时。使反应混合物冷却至0℃，加入水(50ml)。用2N盐酸水溶液将该混合物酸化至pH5.9。过滤收集产生的沉淀，用水洗涤，于40℃在五氧化磷上真空干燥。用乙醚洗涤如此获得的固体，再次真空干燥。如此获得7-(3-羟基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2.1g)；NMR谱：(DMSOd₆)1.9(m，2H)，3.6(m，2H)，4.15(m，2H)，4.6(br s，2H)，7.1(m，2H)，8.05(m，2H)；质谱：M+H⁺221。

将7-(3-羟基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1g)、1，2-二氯乙烷(50ml)、三苯基膦(5.24g)和四氯化碳(2.9ml)的混合物搅拌并加热至70℃2小时。蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，先用二氯甲烷，接着用极性逐渐增加的高达9∶1的二氯甲烷和甲醇的混合液的溶剂作为洗脱液。如此获得4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉(1.23g；含0.6摩尔三苯基膦氧化物/每摩尔产物)；质谱：M+H⁺393和395。

实施例14

7-(2-氯代乙氧基)-4-(2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉

将六甲基二硅烷基氨化钠(1M的THF溶液；2ml)滴加到4-氨基-2，3-亚甲二氧基吡啶(0.138g)、4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(0.272g)和THF(5ml)已冷却至0℃的混合物中。将该混合物于0℃搅拌1小时。使得到的混合物升温至室温，搅拌2小时。通过加入冰醋酸(0.12ml)猝灭反应。蒸发溶剂，使残留物分配于二氯甲烷和氢氧化铵水溶液之间。收集有机层，浓缩至小体积。加入乙醚，形成沉淀。分离得到的固体，用乙醚洗涤并干燥。如此获得标题化合物(0.245g)；NMR谱：(DMSOd₆)3.97(s，3H)，4.04(m，2H)，4.45(m，2H)，6.12(s，2H)，7.13(br d，1H)，7.25(s，1H)，7.60(d，1H)，7.83(s，1H)，8.47(s，1H)，9.87(br s，1H)；质谱：M+H⁺375。

如下制备用作起始原料的4-氨基-2，3-亚甲二氧基吡啶：

将二溴代甲烷(31.5ml)加入到2，3-二羟基吡啶(33g)、碳酸钾(62g)和NMP(200ml)的混合物中，将该混合物搅拌并加热至90℃ 16小时。将该混合物冷却至室温并过滤。使滤液分配于乙醚(5×100ml)和水(200ml)之间。合并有机提取物，真空浓缩至约20ml的体积。加入石油醚(b.p 40-60℃；300ml)，将该溶液用盐水洗涤。分离有机层，蒸发。如此获得2，3-亚甲二氧基吡啶，为液体(5.1g)；NMR谱：(CDCl₃)6.05(s，2H)，6.76(m，1H)，6.99(d，1H)，7.65(d，1H)。

采用与在实施例1涉及制备起始原料4-氨基-5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶的部分第二段落中描述的方法类似的方法，使2，3-亚甲二氧基吡啶与二氧化碳气体反应，以80％收率得到2，3-亚甲二氧基吡啶-4-羧酸；NMR谱：(DMSOd₆)6.24(s，2H)，7.13(d，1H)；7.63(d，1H)。

采用与在实施例1涉及制备起始原料的部分第三段落中描述的方法类似的方法，使2，3-亚甲二氧基吡啶-4-羧酸与二苯基磷酰基叠氮化物和无水叔丁醇反应，以62％收率得到2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯；质谱：M+H⁺239。

采用与在实施例1涉及制备起始原料的部分最后一段中描述的方法类似的方法，使2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯与三氟乙酸反应，以80％收率得到4-氨基-2，3-亚甲二氧基吡啶；NMR谱：(CDCl₃)3.98(m，2H)，5.98(s，2H)，6.24(d，1H)，7.44(d，1H)；质谱：M+H⁺139。

实施例15

7-(3-氯代丙氧基)-4-(2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉

采用与在实施例14中描述的方法类似的方法，使4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与4-氨基-2，3-亚甲二氧基吡啶反应，以68％收率得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd₆)2.26(m，2H)，3.83(m，2H)，3.96(s，3H)，4.28(m，2H)，6.12(s，2H)，7.15(br d，1H)，7.25(s，1H)，7.61(d，1H)，7.81(s，1H)，8.49(s，1H)，9.79(br s，1H)；质谱：M+H+389。

实施例16

7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-(2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉

采用与实施例1中所述方法类似的方法，使7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氯代-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(0.113g)与4-氨基-2，3-亚甲二氧基吡啶(0.036g)反应。用冰醋酸(0.031g)猝灭反应混合物，用甲醇稀释。蒸发该混合物，残留物在C18反相硅胶柱(WatersSymmetry柱，5微米硅胶，20mm直径，100mm长度)上经柱层析纯化，用水和乙腈(含1％乙酸)的渐减的极性混合物作为洗脱液。如此获得的原料用7M甲醇制氨溶液稀释。蒸发该混合物，使获得的原料溶于二氯甲烷中。该溶液经硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物，为泡沫物，收率53％；NMR谱：(CDCl₃)2.02(m，2H)，2.1(s，3H)，2.22(m，2H)，2.6(m，4H)，2.9(m，2H)，3.51(m，2H)，3.6(m，2H)，3.66(m，2H)，4.1(m，2H)，4.25(m，2H)，4.73(m，1H)，6.13(s，2H)，6.59(s，1H)，6.9(s，1H)，7.7(d，1H)，8.36(d，1H)，8.66(s，1H)；质谱：M+H⁺537。

如下制备用作起始原料的7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氯代-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉：

将氢化钠(60％分散于矿物油中；0.6g)分批加入到4-羟基四氢吡喃(0.78g)的DMF(10ml)已冷却至5℃的溶液中。使该混合物升温至室温，搅拌15分钟。加入5，7-二氟代-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(国际专利申请WO 01/94341；0.9g)，于室温下搅拌该混合物30分钟。将该混合物倾入水(100ml)，剧烈搅拌下，加入冰醋酸以将该混合物酸化至pH5。分离得到的固体，用水和乙醚洗涤，真空干燥。如此获得7-氟代-5-四氢吡喃-4-基氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.1g)；NMR谱：(DMSOd₆)1.6-1.75(m，2H)，1.9-2.0(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，4.8(m，1H)，6.9(m，1H)，7.05(m，1H)，8.0(s，1H)；质谱：M+H265。

重复前述反应后，将7-氟代-5-四氢吡喃-4-基氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(5.3g)、2-哌嗪-1-基乙醇(3.9g)、叔丁醇钾(6.7g)和THF(200ml)的混合物搅拌并加热至回流3小时。加入第二份(6.7g)叔丁醇钾，将该混合物加热至回流另外12小时。将该混合物冷却至室温并过滤。蒸发滤液，残留物经硅胶柱层析纯化，用极性渐增的二氯甲烷和7M甲醇制氨溶液的混合液作为洗脱液。获得的原料在乙醚下研磨。如此获得7-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(5.2g)；NMR谱：(DMSOd₆和CF₃CO₂D)1.75(m，2H)，2.03(m，2H)，3.2-4.0(m，14H)，4.59(m，2H)，4.92(m，1H)，6.88(s，1H)，6.9(s，1H)，9.28(s，1H)；质谱：M+H⁺375。

将乙酸酐(1.51ml)滴加到搅拌的7-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(5g)和水(20ml)的混合物中，于室温下搅拌得到的混合物10分钟。蒸发反应混合物，残留物在乙醚下研磨。分离得到的固体，用乙醚洗涤，真空干燥。如此获得7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(5.5g)；NMR谱：(DMSOd₆和CF₃CO₂D)1.75(m，2H)，2.03(m，2H)，2.08(s，3H)，3.0-4.2(m，13H)，4.56(m，3H)，4.94(m，1H)，6.84(s，1H)，6.9(s，1H)，9.21(s，1H)；质谱：M+H⁺417。

将一份如此获得的原料(0.416g)、三苯基膦(0.655g)、四氯化碳(0.34ml)和1，2-二氯乙烷(20ml)的混合物搅拌并加热至70℃ 1.5小时。蒸发该混合物，残留物经硅胶柱层析纯化，用极性渐增的二氯甲烷和7M甲醇制氨溶液(一种含1％-3％甲醇的氨溶液的梯度溶剂)的混合液作为洗脱液。如此获得7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氯代-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，为一种固体(0.35 g)；NMR谱：(CDCl₃)2.0(m，2H)，2.1(s，3H)，2.12(m，2H)，2.58(m，4H)，2.9(m，2H)，3.51(m，2H)，3.68(m，4H)，4.05(m，2H)，4.25(m，2H)，4.75(m，1H)，6.62(s，1H)，6.94(s，1H)，8.82(s，1H)；质谱：M+H⁺435和437。

实施例17

7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-(2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉

采用与实施例16中所述方法类似的方法，使7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氯代-5-异丙氧基喹唑啉与4-氨基-2，3-亚甲二氧基吡啶反应，以55％收率得到标题化合物；NMR谱：(CDCl₃)1.55(s，3H)，1.56(s，3H)，2.1(s，3H)，2.59(m，4H)，2.89(m，2H)，3.51(m，2H)，3.67(m，2H)，4.24(m，2H)，4.85(m，1H)，6.13(s，2H)，6.57(s，1H)，6.85(s，1H)，7.71(d，1H)，8.41(d，1H)，8.66(s，1H)；质谱：M+H⁺495。

采用与实施例16中涉及制备起始原料的部分中所述方法类似的方法，如下制备需要作为起始原料的7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氯代-5-异丙氧基喹唑啉。

使5，7-二氟代-3，4-二氢喹唑啉-4-酮与异丙醇反应，以73％收率得到7-氟代-5-异丙氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮；NMR谱：(DMSOd₆)1.31(s，6H)，4.73(m，1H)，6.89(m，1H)，6.95(m，1H)，7.96(s，1H)；质谱：M+H⁺223。

使如此获得的原料与2-哌嗪-1-基乙醇反应，以63％收率得到5-异丙氧基-7-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮；NMR谱：(CDCl₃)1.45(s，3H)，1.46(s，3H)，2.4-3.0(m，10H)，4.2(t，2H)，4.62(m，1H)，6.51(s，1H)，6.72(s，1H)，7.9(s，1H)。

使如此获得的原料与过量的乙酸酐反应，但是使用二氟甲烷而不是水作为反应溶剂。于室温下搅拌该反应混合物15分钟。使该混合物分配于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物用乙腈和乙醚的混合液研磨。如此获得7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-异丙氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，70％收率；NMR谱：(CDCl₃)1.46(s，3H)，1.47(s，3H)，2.1(s，3H)，2.58(m，4H)，2.87(t，2H)，3.5(m，2H)，3.66(m，2H)，4.21(t，2H)，4.63(m，1H)，6.51(s，1H)，6.72(s，1H)，7.9(s，1H)，9.9(br s，1H)；质谱：M+H⁺375。

使如此获得的原料与四氯化碳和三苯基膦反应，以68％收率得到7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氯代-5-异丙氧基喹唑啉，其无须进一步纯化而使用。

实施例18

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-{2-[4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉

将4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基-7-(2-哌嗪-1-基乙氧基)喹唑啉(0.2 g)加入到搅拌的2-甲基氨基乙酰氯盐酸盐(0.097g)、三乙胺(0.15ml)和二氯甲烷(5ml)的已冷却至0℃的混合物中。使该反应混合物升温至室温并搅拌2小时。分别加入第二份2-二甲基氨基乙酰氯盐酸盐(0.097g)和三乙胺(0.057ml)，将该反应物于室温下搅拌16小时过夜。加入二氯甲烷(50ml)，将该反应化合物用饱和碳酸氢钠水溶液提取两次。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用极性渐增的溶剂混合物，即开始用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合液，最后用90∶8∶2的二氯甲烷、甲醇和饱和的甲醇制氨溶液的混合液洗脱。如此获得标题化合物，为泡沫物(0.155g)；NMR谱：(CDCl₃)1.55(d，6H)，2.3(s，6H)，2.6(m，4H)，2.9(t，2H)，3.1(s，2H)，3.65(m，4H)，4.25(t，2H)，4.85(s，1H)，6.15(s，2H)，6.55(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱：M+H⁺572和574；元素分析：实测值C，55.1；H，6.1；N，16.8；C₂₇H₃₄ClN₇O₅ 0.75H₂O计算值C，55.4；H，6.1；N，16.7％。

实施例19

7-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉

采用与实施例1中所述方法类似的方法，将4-氨基-5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶(0.193g)的DMF(2ml)溶液加入到搅拌的氢化钠(60％分散于矿物油中，0.048g)在DMF(2ml)中的悬浮液中，于室温下搅拌该混合物15分钟。加入7-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-氯代-6-甲氧基喹唑啉[国际专利申请WO 02/16352(其实施例2中的注解[24]；0.38g]的DMF(4ml)溶液，于室温下搅拌得到的混合物1小时。使反应混合物分配于乙酸乙酯和盐水之间。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的49∶1混合液洗脱。如此获得为固体的标题化合物(0.24g)；NMR谱：(DMSOd₆)1.29(m，2H)，1.45(s，9H)，1.8(m，2H)，2.04(m，1H)，2.83(m，2H)，4.0(m，7H)，8.12(br s，2H)，7.17(br s，1H)，7.72(m，2H)，8.37(br s，1H)，9.37(br s，1H)；质谱：M+H⁺544和546。

实施例20

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉

将三氟乙酸(1ml)加入到7-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(0.253g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，于室温下搅拌反应混合物1小时。蒸发该反应混合物。将甲苯加入到该残留物中，蒸发该混合物。残留物经硅胶柱(Isolute SCX柱)层析纯化，用7M甲醇制氨溶液作为洗脱液。如此获得为固体的标题化合物(0.187g)；NMR谱：(DMSOd₆)1.25(m，2H)，1.75(d，2H)，1.93(m，1H)，2.54(m，2H)，3.0(d，2H)，3.93(s，3H)，3.98(d，2H)，6.17(s，2H)，7.15(s，1H)，7.76(s，1H)，7.78(s，1H)，8.23(s，1H)；质谱：M+H⁺444和446。

实施例21

4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-[N-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基甲氧基]-6-甲氧基喹唑啉

将二异丙基乙胺(0.118ml)加入到4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(0.15g)、N，N-二甲基甘氨酸(0.042g)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(V)(0.154g)和DMF(3ml)的混合物中，于室温下搅拌反应混合物16小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用盐水洗涤。有机溶液经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和7M甲醇制氨溶液的100∶3混合液作为洗脱液。如此获得为固体的标题化合物(0.051g)；NMR谱：(DMSOd₆)1.11-1.36(m，2H)，1.83(d，2H)，2.11(m，1H)，2.19(s，6H)，2.61(t，1H)，3.03(m，2H)，3.12(d，1H)，3.93(s，3H)，4.06(m，3H)，4.4(d，1H)，6.19(br s，2H)，7.19(br s，1H)，7.78(m，2H)，8.39(br s，1H)，9.71(br s，1H)；质谱：M+H⁺529和531。

实施例22

7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉

将7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉(24g)、1-乙酰基哌嗪(21g)、碘化钾(18g)和DMA(500ml)的混合物搅拌并加热至100℃ 4小时。蒸发溶剂，使残留物分配于二氯甲烷(1升)和水(500ml)之间。用二氯甲烷提取含水层。合并有机溶液，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用极性渐增的二氯甲烷和甲醇的混合物(从20∶1混合物至10∶1混合物)作为洗脱液。蒸发溶剂后，将如此获得的原料在乙醚下研磨。如此获得标题化合物，为白色固体(26.2g)；m.p.208-210℃。

如下获得用作起始原料的7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉：

用1小时将六甲基二硅烷基氨化钠(1M的THF溶液，164ml)滴加到冰冷却的4-氯代-7-(2，4-二甲氧基苄氧基)-5-异丙氧基喹唑啉(32g)、4-氨基-5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶(15.6g)和THF(430ml)的混合物中，同时维持反应混合物的温度在约3℃。加入完成后，使该反应混合物升温至室温，搅拌2.5小时。使反应混合物冷却至0℃，加入乙酸(9.4ml)和水(250ml)的混合物。蒸发该混合物，使残留物分配于二氯甲烷和水之间，通过加入3N盐酸水溶液将水相的碱性调节至7.5。分离有机相，用二氯甲烷将水相提取3次。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。得到的固体用乙酸乙酯研磨。如此获得4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2，4-二甲氧基苄氧基)-5-异丙氧基喹唑啉，为白色固体(38g)；质谱：M+H⁺525和527。

依次将三乙基硅烷(70ml)和三氟乙酸(48ml)加入到冰冷却的4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2，4-二甲氧基苄氧基)-5-异丙氧基喹唑啉(37.7g)的二氯甲烷(560ml)溶液中，于室温下搅拌得到的反应混合物1小时。高真空下蒸发溶剂。得到的固体用乙酸乙酯研磨。分离如此获得的原料，用乙酸乙酯洗涤，在高真空下干燥。如此获得4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-羟基-5-异丙氧基喹唑啉的二-三氟乙酸盐(37.4g)，其无须进一步纯化而使用。

将碳酸钾(34.6g)加入到4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-羟基-5-异丙氧基喹唑啉二-三氟乙酸盐(49g)、1，2-二氯乙烷(440ml)和DMF(245ml)的混合物中，将该混合物搅拌并加热至90℃ 3.5小时。加入另一份(7g)碳酸钾，将该混合物于90℃再搅拌1小时。使该反应混合物冷却至室温，滤除固体，用二氯甲烷洗涤。合并滤液和洗液，蒸发。得到的残留物经硅胶柱层析纯化，用极性渐增的二氯甲烷和甲醇的混合物(从50∶1混合物至20∶1混合物)作为洗脱液。如此获得7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉，为白色固体(37.1g)；质谱：M+H⁺437和439。

Claims

1.一种式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的酸加成盐：

其中：

Z为NH；

m为2且各R¹基团可以相同或不同，且位于5-和7位，且5-位的R¹基团选自：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、环丁基氧基、环戊氧基和环己氧基，而7-位的R¹基团选自：羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，

且其中R¹取代基中的任一杂环基任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自：氟代基、氯代基、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚异丙基二氧基，且R¹取代基中的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任选被下列基团N-取代：甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、

2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基，

2.一种根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的酸加成盐，其中：

Z为NH；

m为1且R¹基团位于5-位并选自丙氧基、异丙氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、吡咯烷-3-基氧基、N-甲基吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、3-哌啶基氧基、N-甲基哌啶-3-基氧基、4-哌啶基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、N-烯丙基哌啶-4-基氧基、N-丙-2-炔基哌啶-4-基氧基、N-乙酰基哌啶-4-基氧基、N-甲基磺酰基哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧基、环丁基氧基、环戊氧基和环己氧基，

或者m为2且第一个R¹基团位于5-位并选自上一段所列的取代基，而第二个R¹基团位于7-位且选自2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、

2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、

3-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]丙氧基、2-吗啉代乙氧基、

3-吗啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、

3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、

3-哌啶子基丙氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3-基)乙氧基、

3-哌啶-3-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-3-基)丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、

2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基、

2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、

2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基、

2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基、

2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基、

2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4乙酰基哌嗪-1基)丙氧基、4-(4-乙酰基哌嗪-

1-基)丁氧基、2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙氧基、

4-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丁氧基、2-[4-(2-氟代乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、

3-[4-(2-氟代乙基)哌嗪-1基]丙氧基、2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、

3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、

3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基、

2-氯代乙氧基、3-氯代丙氧基、4-氯代丁氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、

3-甲基磺酰基丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、

3-吡啶基甲氧基和2-氰基吡啶-4-基甲氧基；

n为0或n为1且R³基团位于2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基的5-或6-位并选自氯代基、溴代基、三氟甲基、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。

3.一种根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的酸加成盐，其中：

Z为NH；

m为2且第一个R¹基团位于5-位并选自异丙氧基和四氢吡喃-4-基氧基，而第二个R¹基团位于7-位且选自2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、

2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、

3-吗啉代丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、

3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基、

2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、

2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙氧基、

2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、

2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-[4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基]乙氧基和

3-[4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基]丙氧基；和

n为1且R³基团位于2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基的5-位并选自氯代基和溴代基。

4.一种根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的酸加成盐，其中：

Z为NH；

m为2且第一个R¹基团位于5-位且选自异丙氧基和四氢吡喃-4-基氧基，而第二个R¹基团位于7-位且选自2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、

2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、

3-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]丙氧基、

2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、

3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)乙氧基、

3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基、

3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、

3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)乙氧基、

3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基和

3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基；和

5.一种根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的酸加成盐，其中：

Z为NH；

m为2且第一个R¹基团位于5-位且选自异丙氧基和四氢吡喃-4-基氧基，而第二个R¹基团位于7-位且选自2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、

2-哌嗪-1-基乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、

2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基和

2-[4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基]乙氧基；和

n为1且R³基团位于2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基的5-位并为氯代基。

6.一种根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的酸加成盐，其中：

Z为NH；

m为2且第一个R¹基团为5-异丙氧基，而第二个R¹基团位于7-位且选自2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、

2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基和2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基；和

n为1且R³基团位于2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基的5-位且为氯代基团。

7.一种根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物，它选自：

或其药学上可接受的酸加成盐。

8.一种根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物，它选自：

或其药学上可接受的酸加成盐。

9.一种药物组合物，它包含根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。

10.根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用作实体肿瘤疾病的抑制和/或治疗中的抗侵入剂的药物中的用途。