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CN100413865C - 二氮杂-螺哌啶衍生物 - Google Patents

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CN100413865C CNB2004800397186A CN200480039718A CN100413865C CN 100413865 C CN100413865 C CN 100413865C CN B2004800397186 A CNB2004800397186 A CN B2004800397186A CN 200480039718 A CN200480039718 A CN 200480039718A CN 100413865 C CN100413865 C CN 100413865C
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Abstract

通式I化合物及其具有药物活性的盐，其中，A-B是-CH2-CH2-、-CH2-O-或-O-CH2-；X是氢或羟基；R1是任选被一个或两个取代基取代的芳基，所述的取代基选自卤素、低级烷基、氰基、CF3、-OCF3、低级烷氧基、-SO2-低级烷基，或者被杂芳基取代，R2是任选被一个或两个取代基取代的芳基，所述的取代基选自卤素、低级烷基、CF3或低级烷氧基；R3是氢或低级烷基；n是0、1或2。式I化合物可用于治疗治疗神经学和神经精神病学紊乱。

Description

二氮杂-螺哌啶衍生物
本发明涉及式I化合物及其具有药物活性的盐，
其中，
A-B是-CH2-CH2-、-CH2-O-或-O-CH2-；
X是氢或羟基；
R1是任选被一个或两个取代基取代的芳基，所述的取代基选自卤素、低级烷基、氰基、CF3、-OCF3、低级烷氧基、-SO2-低级烷基，或者被杂芳基取代，
R2是任选被一个或两个取代基取代的芳基，所述的取代基选自卤素、低级烷基、CF3或低级烷氧基；
R3是氢或低级烷基；
n是0、1或2。
本发明涉及通式I化合物、包含它们的药物组合物以及它们在治疗神经学和神经精神病学紊乱中的用途。
已经出人意料地发现，通式I化合物是甘氨酸转运体1(GlyT-1)的良好抑制剂，并且它们对甘氨酸转运体2(GlyT-2)抑制剂有良好选择性。
精神分裂症是以发作性阳性症状(如妄想、幻觉、思维障碍和精神病)和持续性阳性症状(如flattened affect、注意力受损和社交回避)以及认知缺损为特征的发展性和破坏性神经疾病(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28：325-33，2000)。数十年的研究聚焦于“多巴胺能活动过度”假说，它产生了涉及阻断多巴胺能系统的治疗介入(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)：507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等人，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98，2000)。这种药理学途径不是很好地解决了阴性和认知症状，而它们是功能输出的最佳预测者(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(增刊28)：44-51，1999)。
在20世纪60年代中期，基于由非竞争性NMDA受体拮抗剂化合物象苯环利定(PCP)和相关药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统引起的致幻觉作用，提出了精神分裂症的补充模型。有趣的是，在健康志愿者中，PCP-诱导的致幻觉作用掺合有阳性和阴性症状以及认知机能障碍，由此非常贴切地模拟了患者的精神分裂症(Javitt DC等人，Biol.Psychiatry，45：668-679，1999及其中的参考文献)。此外，表达降低的MDAR1亚基水平的转基因小鼠表现出与精神分裂症的药理学诱导模型类似的行为异常，这支持了其中NMDA受体活性降低导致精神分裂症样行为的模型(Mohn AR等人，Cell，98：427-236，1999)。
谷氨酸神经传递，特别是NMDA受体活性，在突触可塑性、学习和记忆中起关键作用，例如NMDA受体表现出可作为通往突触可塑性和记忆形成的阈的分级开关起作用(Hebb DO，1949，The organization ofbehavior，Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，1993，Nature，361：31-39)。过表达NMDA NR2B亚基的转基因小鼠表现出突触可塑性增加以及学习和记忆能力较佳(Tang JP等人，Natur，401-63-69，1999)。
因此，如果谷氨酸缺乏参与精神分裂症的病理生理学，那么谷氨酸传递增加，特别是经NMDA受体激活的传递增加，将预期可产生抗精神病和认知增强作用。
已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少两种重要的功能。它作为与士的宁敏感性甘氨酸受体结合的抑制性氨基酸起作用，并且还和谷氨酸一起作为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能的基本共激动剂起作用来影响兴奋活性。虽然谷氨酸以活性依赖性方式从突触末端释放出，但是甘氨酸显然以更恒定的水平存在，并且似乎调节/控制其对谷氨酸产生应答的受体。
更有效的控制神经递质的突触浓度的方法之一是，影响它们在突触的再摄取。神经递质运转运体通过从胞外间隙除去神经递质可控制它们的胞外寿命，由此调节突触传递的强度(Gainetdinov RR等人，Trends in Pharm.Sci.，23(8)：367-373，2002)。
甘氨酸转运体(它构成神经递质转运体的钠和氯家族的一部分)通过重新摄取甘氨酸进入突触前神经末端和周围精细的神经胶质过程而在突触后甘氨酸能作用的终止和维持甘氨酸胞外低水平中起重要作用。
已经从哺乳动物的脑中克隆了两种不同的甘氨酸转运体基因(GlyT-1和GlyT-2)，它们产生具有约50％氨基酸序列同源性的两种转运体。GlyT-1存在四种来自可变剪接和可变启动子用途的同工型(1a、1b、1c和1d)。在啮齿动物的脑中仅发现这些同工型中的两种(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2还存在一定程度的异质性。在啮齿动物的脑中已经鉴别出两种GlyT-2同工型(2a和2b)。GlyT-1已知存在于CNS和外周组织中，而GlyT-2对CNS有特异性。GlyT-1主要分布在神经胶质，被发现不仅存在于与士的宁敏感性甘氨酸受体相应的区域，而且还存在于这些区域之外，在那里它被假定参与调节NMDA受体功能(Lopez-Corcuera B等人，Mol.Mem.Biol.，18：13-20，2001)。由此，增加NMDA受体活性的一种策略是，通过抑制GlyT-1转运体增加突触NMDA受体的局部微环境中甘氨酸的浓度(Bergereon R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：15730-15734，1998；Chen L.等人，J.Neurophysiol.，89(2)：691-703，2003)。
甘氨酸转运体抑制剂适用于治疗神经和神经精神病学紊乱。所涉及疾病状态中的大多数是精神病，精神分裂症(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572，2001)，精神病心境障碍如严重的重症抑郁性障碍、与精神障碍(如急性躁狂或抑郁)有关的心境障碍、与双相性精神障碍有关的心境障碍、与精神分裂症有关的心境障碍(Pralong ET等人，Prog.Neurobiol.，67：173-202，2002)，孤独症(Carlsson ML，J.NeuralTransm.，105：525-535，1998)，认知障碍如痴呆，包括年龄相关性痴呆和阿尔茨海默氏型老年性痴呆，包括人在内的哺乳动物的记忆障碍，注意力缺陷障碍和疼痛(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572，2001)。
因此，NMDA受体经GlyT-1抑制的激活增加可产生治疗以下疾病的药物：精神病、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病，例如注意力缺陷紊乱或阿尔茨海默氏病。
本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗与NMDA受体经Glyt-1抑制的激活相关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基于本发明的化合物的药物以及它们的生产和式I化合物在控制或预防疾病如精神病、记忆和学习功能异常、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病，例如注意力缺陷紊乱或阿尔茨海默氏病中的用途。
采用本发明的化合物的优选适应症是精神分裂症、认知缺损和阿尔茨海默氏病。
此外，本发明包括所有的外消旋混合物、它们所有的相应对映异构体和/或旋光异构体。
如本文所用的术语“低级烷基”指含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是含有1至4个碳原子的基团。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“芳基”指由一个或多个稠环组成的单价环状芳香族烃基，其中至少一个环是芳香性的，例如苯基或萘基。
术语“杂芳基”指含有一个、两个或三个选自氧、硫或氮的杂原子的环状芳香族烃基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噻唑基或异噁唑基。
术语“可药用的酸加成盐”囊括与无机酸和有机酸形成的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选的式I化合物是如下定义的式I化合物及其具有药物活性的盐，
Figure C20048003971800091
其中，
A-B是-CH2-CH2-或-CH2-O-；
X是氢或羟基；
R1是任选被一个或两个取代基取代的苯基，所述的取代基选自卤素、低级烷基、氰基、CF3、-OCF3、低级烷氧基、-SO2-低级烷基，或者被杂芳基取代，
R2是任选被一个或两个取代基取代的苯基，所述的取代基选自卤素或低级烷氧基；
R3是氢；
n是1。
最优选的是如下定义的化合物，其中：n是1且A-B是-CH2-CH2-。该组中尤其优选的化合物是如下定义的化合物，其中：R1和R2均为任选被低级烷基、卤素或CF3取代的苯基，例如下述化合物：
顺式-外消旋-4-苯基-8-(2-苯基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，
顺式-外消旋-4-苯基-8-(2-对甲苯基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，
顺式-外消旋-8-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，
顺式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，
顺式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，
8-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，
4-(4-氟-苯基)-8-[2-(3-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，
4-(4-氟-苯基)-8-[2-(2-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，
8-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-环己基]-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，或者
4-(4-氟-苯基)-8-反式-(4-羟基-4-苯基-四氢-吡喃-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮。
优选的其中X是氢的化合物。
本发明还涉及其中X是羟基的化合物。
本发明的目的是其中n是1且A-B是CH2-O-的化合物。
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法来制备，例如通过下述方法来制备，该方法包括：
a)使式11化合物
Figure C20048003971800111
与式7化合物反应，
Figure C20048003971800112
得到其中X为氢的式I化合物，
Figure C20048003971800113
其中，取代基如上定义，或者
b)使式15化合物
与式8化合物反应，
R1Br    8
得到其中X为羟基的式I化合物，
Figure C20048003971800121
其中，取代基如上定义，或者
c)如果希望的话，将所得外消旋形式分离为相应的对映异构体，并且如果希望的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
式I化合物可按照a)、b)或c)的变通方法、按照流程1、2和3来制备。
使用下列缩写：
LDA＝二异丙基氨基化锂
TFA＝三氟乙酸
DCM＝二氯甲烷
THF＝四氢呋喃
PMHS＝polymethylhydrosiloxane
DMSO＝二甲基亚砜
以适宜的1-被保护-哌啶-4-甲酸烷基酯2为原料，用适宜的碱、通常是LDA处理，然后用适宜取代的硝基链烯烃3处理，形成硝基烷烃4。通过阮内镍和氢、通常在60bar压力和55℃在EtOH溶剂中使氨基还原，形成5。随后在甲苯中回流加热进行环化，得到酰胺6。在标准条件下除去保护基团(对于R＝Boc而言，在DCM中用TFA处理；或者对于R＝Bn而言，用Pd/C在DCM和MeOH中进行氢解)，得到二氮杂螺哌啶7(流程1)。
流程1
Figure C20048003971800131
式7化合物与相应的式11化合物(通过式8芳基卤化物与BuLi反应以及随后与式9环氧化物反应，得到式10醇，式10醇用Dess-Martin过碘烷(periodinane)氧化为相应的式11酮而制得)在Ti(OPr-i)4和NaBH(OAc)3存在下进一步反应，得到式I化合物(流程2)。或者，式7和11化合物在Ti(OPr-i)4和NaBH(OAc)3存在下反应(有或无PMHS存在)也可以得到式I产物。进行可选策略，即式11酮与式12化合物在Dean-Stark阱中综合还原胺化，得到中间体烯胺，烯胺原位还原为式13化合物。按照流程1所述的步骤1-3得到式I化合物。
流程2
Figure C20048003971800141
其中X＝OH的式I化合物通过使式7化合物与式9氧化物在回流的乙醇中反应来制备。然后使所得式14β-氨基醇被氧化为酮，优选用吡啶.SO3复合物在三乙胺存在下、在DMSO中进行，得到式15化合物，然后用芳基锂试剂(通过卤素-金属交换获得)处理式15化合物，得到所需的式I产物(流程3)。
流程3
Figure C20048003971800151
所有的式I、4、5、6、7、11、10、13、14、15化合物通常在得到(R，R，S)-、(S，S，R)-、(R，R，R)-和(S，S，S)-对映异构体的相等混合物(外消旋形式)的反应序列中获得，然后进行下述方法。它们可通过采用Chiralpak OD或AD柱(5×50cm)的制备型HPLC于室温采用乙醇：庚烷作为流动相于220nm UV检测来分离为非外消旋的对映异构体。
碱性式I化合物的酸加成盐可通过用至少化学计算当量的适宜碱处理而转化为相应的游离碱，所述的碱例如是氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠和氨等。
式I化合物及其可药用的加成盐具有有价值的药理性质。具体而言，已经发现本发明的化合物是甘氨酸转运体1(GlyT-1)的良好抑制剂。
按照下文的测试研究化合物。
溶液和材料
DMEM完全培养基：营养素混合物F-12(Gibco Life-technologies)、胎牛血清(FBS)5％(Gibco life technologies)、青霉素/链霉素1％(Gibco lifetechnologies)、潮霉素0.6mg/ml(Gibco life technologies)、谷氨酰胺1mM(Gibco life technologies)
摄取缓冲液(UB)：150mM NaCl、10mM Hepes-Tris(pH7.4)、1mMCaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4、10mM(+)D-葡萄糖。
用mGlyT-1b cDNA稳定转柒的Flp-inTM-CHO(Invitrogen，目录号R758-07)细胞。
甘氨酸摄取抑制分析(mGlyT-1b)
在第1天，将用mGlyT-1b cDNA转染的哺乳动物细胞(Flp-inTM-CHO)以40,000个细胞/孔的密度铺在96-孔培养板上不含有潮霉素的F-12完全培养基中。在第2天，吸取培养基，细胞用摄取缓冲液(UB)洗涤两次。然后将细胞在(i)没有潜在竞争剂、(ii)有10mM非放射性甘氨酸、(iii)有各浓度潜在竞争剂的存在下于22℃孵育20分钟。采用一系列浓度的潜在抑制剂获得数据，计算抑制剂产生50％作用的浓度(例如IC50，竞争剂抑制甘氨酸摄取50％的浓度)。然后立即加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。将培养板在轻微振摇下孵育，吸取混合物中止反应，用冰冷的UB洗涤(三次)。将细胞用闪烁液溶解，振摇3小时，采用闪烁计数器对细胞中的放射性强度进行计数。
作为甘氨酸转运体1(GlyT-1)的抑制剂的活性取决于其外消旋或对映异构形式。
优选化合物显示出对GlyT-1的IC50(nM)＜100。
  实施例编号   某些对映异构体的IC<sub>50</sub>(nM)
  1   61
  2   105
  6   48
  7   36，43
  10   91
  11   70
  15   95，77
  16   69
  17   73
  29   91
式I化合物及式I化合物的可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可经口施用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式施用。然而，施用还可经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠道外(例如以注射溶液形式)施用。
式I化合物可以用药学惰性的无机或有机载体进行加工来生产药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等例如作为片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体。适于软明胶胶囊的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体及液体多元醇等。然而根据活性物质的性质，当为软明胶胶囊时还可以不使用载体。适于生产溶液和糖浆剂的载体例如是水、多元醇、甘油、植物油等。适于栓剂的载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩味剂或抗氧化剂。它们还可含有其它有治疗价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性的载体的药剂也是本发明的目的，所述药剂的制备方法亦如此，该方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用的酸加成盐以及酌情的一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖仑给药的形式。
本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统的紊乱的那些，例如治疗或预防精神分裂症、认知缺损和阿尔茨海默氏病。
剂量可在宽范围内变化，并且当然应当根据每个具体病例中的个体需求来调节。当口服施用时，成人日剂量为约0.01mg至约1000mg通式I化合物或相应量的可药用盐。日剂量可作为单一剂量或分开的剂量施用，此外，当指明时也可超出该上限。
下述实施例非限制性地解释了本发明。所有温度以摄氏度给出。
结构单元11的制备
外消旋-2-(4-氟-苯基)-环己酮
外消旋-2-(4-氟-苯基)-环己醇
a)于-78℃和氩气中，向1-溴-4-氟苯(12.5mL，114mmol)的乙醚(250mL)溶液中加入BuLi(1.6M，68mL，109mmol)。于此温度5分钟后，加入环己烯氧化物(11.0mL，109mmol)，然后加入乙醚合三氟化硼(13.8mL，109mmol)，由此温度升至约-50℃。于此温度4小时后，加入氯化铵(饱和，200mL)淬灭反应物，用水(50mL)稀释。然后用乙醚(3×100mL)萃取产物，将所合并的有机萃取液经硫酸钠干燥。过滤并蒸发，从己烷中研制，得到标题化合物(11.9g，56％)，为白色结晶。MS：m/e＝194.1(M)。
外消旋-2-(4-氟-苯基)-环己酮
bi)于室温向外消旋-2-(4-氟-苯基)-环己醇(3.8g，20mmol)的DCM(320mL)溶液中加入Dess-Martin过碘烷[1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂氧杂环戊烯-3-(1H)-酮](10g，24mmol)，2小时后将反应混合物用碳酸氢钠洗涤(10％，150mL)。然后分离有机相，用硫代亚硫酸钠(10％，150mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经硅胶色谱法用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱纯化，得到标题化合物(3.4g，89％)，为白色结晶。MS：m/e＝192.1(M)。
外消旋-2-(4-氟-苯基)-环己酮
bii)或者，在氩气中向外消旋-2-(4-氟-苯基)-环己醇(7.5g，39mmol)在无水DMSO(67mL)中的溶液中加入三乙胺(27mL，190mmol)，将所得混合物冷却至0℃，然后历经15分钟滴加三氧化硫.吡啶复合物(18.4g，116mmol)在无水DMSO(98mL)中的溶液。1小时后，将混合物用水(200mL)稀释，产物用DCM萃取(2×100mL)。然后将所合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，随后过滤并蒸发。经硅胶过滤纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱，得到标题化合物(7.1g，95％)，为白色结晶。MS：m/e＝192.1(M)。
外消旋-2-对甲苯基-环己酮
外消旋-2-对甲苯基-环己醇
a)向对甲苯基溴(17.1g，100mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中加入镁(2.43g，100mmol)，然后将所得混合物冷却至-20℃，加入CuBr-二甲基硫复合物(2.0g，10mmol)，将混合物于-20℃搅拌10分钟。然后滴加环己烯氧化物(10mL，100mmol)在无水THF(10mL)中的溶液，反应物温热至0℃，此时放热反应开始，通过冰浴冷却，使温度维持低于25℃。然后将反应混合物于0-5℃另外搅拌2小时，然后用氯化铵溶液(饱和，30mL)淬灭，产物用叔丁基甲基醚萃取。然后将所合并的有机萃取液用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。从己烷中重结晶，得到标题化合物(9.9g，52％)，为白色结晶。MS：m/e＝190.1(M)。
外消旋-2-对甲苯基-环己酮
b)如结构单元11步骤bi所述，外消旋-2-对甲苯基-环己醇(4.86g，26mmol)被转化为标题化合物(4.68g，97％)，其为白色结晶。MS：m/e＝188.1(M)。
外消旋-2-(4-三氟甲基-苯基)-环己酮
外消旋-2-(4-三氟甲基-苯基)-环己醇
a)如结构单元11步骤a所述，4-溴-三氟甲基苯(10.0g，44mmol)被转化为标题化合物(5.64g，52％)，其为白色固体。MS：m/e＝244.1(M)。
外消旋-2-(4-三氟甲基-苯基)-环己酮
b)如结构单元11步骤bi所述，外消旋-2-(4-三氟甲基-苯基)-环己醇(5.5g，23mmol)被转化为标题化合物(5.26g，96％)，其为白色固体。MS：m/e＝242.1(M)。
外消旋-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-环己酮
外消旋-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-环己醇
a)如结构单元11步骤a所述，1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(10.3g，43mmol)被转化为标题化合物(6.7g，60％)，其为白色固体。MS：m/e＝260.1(M)。
外消旋-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-环己酮
b)如结构单元11步骤bi所述，外消旋-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-环己醇(6.6g，25mmol)被转化为标题化合物(5.36g，82％)，其为白色固体。MS：m/e＝258.2(M)。
外消旋-2-(3-氟-苯基)-环己酮
外消旋-2-(3-氟-苯基)-环己醇
a)如结构单元11步骤a所述，1-溴-3-氟苯(10.0g，57mmol)被转化为标题化合物(5.1g，46％)，其为白色固体。MS：m/e＝194.1(M)。
外消旋-2-(3-氟-苯基)-环己酮
如结构单元11步骤bi所述，外消旋-2-(3-氟-苯基)-环己醇(5.0g，26mmol)被转化为标题化合物(3.9g，80％)，其为白色固体。MS：m/e＝192.1(M)。
外消旋-2-(3-三氟甲基-苯基)-环己酮
外消旋-2-(3-三氟甲基-苯基)-环己醇
a)如结构单元11步骤a所述，3-溴三氟甲基苯(10.0g，44mmol)被转化为标题化合物(4.87g，45％)，其为白色固体。MS：m/e＝244.1(M)。
外消旋-2-(3-三氟甲基-苯基)-环己酮
b)如结构单元11步骤bi所述，外消旋-2-(3-三氟甲基-苯基)-环己醇(4.7g，19mmol)被转化为标题化合物(4.34g，93％)，其为浅黄色的油。MS：m/e＝242.1(M)。
外消旋-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-环己酮
外消旋-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-环己醇
a)如结构单元11步骤a所述，4-溴-2-氟甲苯(10.0g，53mmol)被转化为标题化合物(6.33g，58％)，其为白色固体。MS：m/e＝208.3(M)。
外消旋-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-环己酮
b)如结构单元11步骤bi所述，外消旋-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-环己醇(6.2g，30mmol)被转化为标题化合物(5.53g，91％)，其为白色固体。MS：m/e＝206.1(M)。
外消旋-2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-环己酮
外消旋-2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-环己醇
a)如结构单元11步骤a所述，4-甲基-3-(三氟甲基)溴苯(4.2g，18mmol)被转化为标题化合物(1.95g，43％)，其为白色固体。MS：m/e＝258.2(M)。
外消旋-2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-环己酮
b)如结构单元11步骤bi所述，外消旋-2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-环己醇(1.91g，7mmol)被转化为标题化合物(1.8g，95％)，其为白色固体。MS：m/e＝256.1(M)。
外消旋-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-环己酮
外消旋-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-环己醇
a)如结构单元11步骤a所述，5-溴-2-氟甲苯(10.0g，53mmol)被转化为标题化合物(5.47g，50％)，其为白色固体。MS：m/e＝208.2(M)。
外消旋-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-环己酮
b)如结构单元11步骤bi所述，外消旋-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-环己醇(5.4g，26mmol)被转化为标题化合物(14.7g，88％)，其为浅黄色的油。MS：m/e＝206.1(M)。
外消旋-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-环己酮
外消旋-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-环己醇
a)如结构单元11步骤a所述，5-溴-2-氯三氟甲基苯(8.32g，30mmol)被转化为标题化合物(4.4g，52％)，其为白色固体。MS：m/e＝278.1(M)。
外消旋-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-环己酮
b)如结构单元11步骤bi所述，外消旋-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-环己醇(4.3g，15mmol)被转化为标题化合物(4.13g，97％)，其为白色固体。MS：m/e＝276.1(M)。
结构单元7的制备
外消旋-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
外消旋-1-苄基-4-(2-硝基-1-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯
a)通过在-78℃和氩气中用BuLi(1.6M，8.5mL，14mmol)在无水THF(10mL)中处理二异丙胺(1.37g，14mmol)，然后温热至-20℃，制得LDA(14mmol)溶液。然后将该溶液冷却-60℃并加入1-苄基-哌啶-4-甲酸乙基酯(3.05g，12mmol)在THF(8ml)中的-60℃溶液中，历经1小时温热至-40℃，此时滴加反式-β-硝基苯乙烯(1.93g，13mmol)在THF(8ml)中的溶液。历经1小时使反应混合物温热至室温，然后用氯化铵(饱和，40mL)淬灭，产物用乙酸乙酯萃取(2×40mL)。然后用盐水洗涤所合并的有机萃取液，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经硅胶色谱法用DCM∶MeOH(9∶1)洗脱纯化，得到标题化合物(4.1g，84％)，为浅黄色胶。MS：m/e＝397.4(M+H)。
外消旋-4-(2-氨基-1-苯基-乙基)-1-苄基-哌啶-4-甲酸乙酯
b)将外消旋-1-苄基-4-(2-硝基-1-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(3.18g，8mmol)在无水EtOH(240mL)中的溶液在Ra-Ni(3g)存在下于60bar和55℃氢化3小时。使反应容器冷却并减压后，经celite过滤混合物，蒸发滤液，剩下标题化合物(2.9g，99％)，为澄清的油。MS：m/e＝367.4(M+H)。
外消旋-8-苄基-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
c)将外消旋-4-(2-氨基-1-苯基-乙基)-1-苄基-哌啶-4-甲酸乙酯(2.9g，8mmol)的甲苯(30mL)溶液回流加热4小时。冷却至室温并蒸发后，将混合物经硅胶色谱法用DCM∶MeOH∶NH4OH(95∶4.5∶0.5)洗脱纯化，得到标题化合物(1.47g，58％)，为白色固体。MS：m/e＝321.4(M+H)。
外消旋-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
d)将外消旋-8-苄基-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(28.8g，90mmol)在MeOH∶DCM(4∶1，500mL)中的混悬液在Pd(10％，在C上，14g，132mmol)存在下、在2bar下于室温氢化48小时。经celite过滤后，蒸发反应混合物，将残余物溶于NaOH(2N，200mL)中。产物用DCM(3×150mL)萃取，所合并的有机萃取液经硫酸钠干燥。过滤并蒸发，从乙醚中研制后得到标题化合物(13.1g，63％)，为白色固体。MS：m/e＝231.4(M+H)。
流程1，步骤1：来自Boc保护基团的F-衍生物
外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯
a)于0℃向哌啶-4-甲酸乙酯(20g，127mmol)在二噁烷∶水(1∶1，120mL)中的溶液中加入三乙胺(12.87g，127mmol)，然后加入碳酸二叔丁酯(35.2g，161mmol)，将所得混合物在此温度维持2小时。然后将产物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，所合并的有机萃取液用HCl(1N，100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经Kugelrohr蒸馏纯化，得到标题化合物(29.0g，89％)，为无色液体，0.13mbar时的沸点为140℃。MS：m/e＝275.2(M+NH4)。
外消旋-4-[1-(4-氟-苯基)-2-硝基-乙基]-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯
b)于-78℃和氩气中，用在无水THF(45mL)中的BuLi(1.6M，41.3mL，66mmol)处理二异丙胺(6.98g，69mmol)并温热至-20℃，制得LDA溶液。然后将该溶液冷却至-60℃，于-60℃加入哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(15.44g，60mmol)在无水THF(45mL)中的溶液中，历经1小时温热至-40℃，此时滴加4-氟-反式-β-硝基苯乙烯(10.02g，60mmol)在无水THF(40mL)中的溶液。使反应混合物历经1小时温热至室温，然后用氯化铵(饱和，250mL)淬灭，产物用乙醚萃取(3×100mL)。然后用盐水洗涤所合并的有机萃取液，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(26.7g，99％)，为浅黄色胶状。MS：m/e＝442.4(M+NH4)。
外消旋-4-(2-氨基-1-苯基-乙基)-1-叔丁基-哌啶-1，4-二甲酸乙酯
c)将外消旋-4-[1-(4-氟-苯基)-2-硝基-乙基]-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(26.6g，60mmol)在无水EtOH(600mL)中的溶液在Ra-Ni(25 g)存在下于50bar和50℃氢化20小时。使反应容器冷却并减压后，将混合物经celite过滤，蒸发滤液，剩下标题化合物(23.4g，99％)，为澄清的油，直接用于下一步骤。
外消旋-4-(4-氟-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
d)将4-(2-氨基-1-苯基-乙基)-1-叔丁基-哌啶-1，4-二甲酸乙酯(23.4g，60mmol)的甲苯(200mL)溶液回流加热18小时。冷却至室温后，蒸发，从热戊烷中研制后得到标题化合物(17.17g，83％)，为白色固体。MS：m/e＝349.3(M+H)。
外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
e)将4-(4-氟-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(46.0g，132mmol)在含有TFA(150mL，1.32mol)的DCM(260mL)中的溶液于0℃剧烈搅拌15分钟。然后将反应混合物倒入NaOH(3N，200mL)中，产物用DCM萃取(3×100mL)。然后将所合并的有机萃取液用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。过滤并蒸发，从乙酸乙酯中研磨后，得到标题化合物(22.14g， 68％)，为白色固体。MS：m/e＝249.2(M+H)。
实施例1
顺式-外消旋-4-苯基-8-(2-苯基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
顺式-外消旋-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-甲酸乙酯
a)将哌啶-4-甲酸乙酯(3.7g，24mmol)、2-苯基环己酮(5.0g，29mmol)在含有对甲苯磺酸(446mg，2mmol)的甲苯(50mL)中的溶液用Dean-Stark阱回流加热13小时。冷却至室温后，将混合物蒸发，剩下约15mL溶液，然后用1，2-二氯乙烷(120mL)稀释，然后加入乙酸(0.95mL)，随后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.3g，33mmol)。3.5小时后将混合物用NaOH(3N，50mL)淬灭，用水(50mL)稀释，分离有机层。然后将有机层干燥并蒸发，剩下残余物，经硅胶色谱法用庚烷∶乙酸乙酯(9∶1)至(4∶1)至(3∶2)洗脱纯化，得到标题化合物，为浅黄色的油(5.5g，75％)。MS：m/e＝316.2(M+H)。
顺式-外消旋-4-(2-硝基-1-苯基-乙基)-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-甲酸乙酯
b)如结构单元7步骤a所述，1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-甲酸乙酯(1.0g，3mmol)被转化为标题化合物(1.1g，73％)，其为灰白色固体。MS：m/e＝465.4(M+H)。
顺式-外消旋-4-苯基-8-(2-苯基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
c)如结构单元7步骤b所述，4-(2-硝基-1-苯基-乙基)-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-甲酸乙酯(1.0g，2mmol)被转化为氨基化合物(810mg，87％)，其为浅黄色的油，直接用于下一步骤。MS：m/e＝435.4(M+H)。
d)如例如结构单元7步骤c所述，氨基化合物(810mg，2mmol)被转化为标题化合物(607mg，93％)，其为白色固体。MS：m/e＝389.4(M+H)。
实施例2
顺式-外消旋-4-苯基-8-(2-对甲苯基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
将外消旋-2-对甲苯基-环己酮(410mg，2mmol)、外消旋-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(502mg，2mmol)和异丙醇钛(IV)(810uL，3mmol)的混合物于室温搅拌3小时。然后将混合物用THF(5mL)稀释，随后加入聚甲基羟基硅氧烷(261mg，4mmol)的THF(5mL)溶液，将所得溶液于室温搅拌过夜。向该溶液中加入Na(CN)BH3(245mg)，并将所得混合物于室温搅拌3小时。然后加入NaOH(3M，10mL)，将混合物搅拌1小时。随后经celite过滤所得沉淀，滤液用盐水洗涤，干燥并蒸发，剩下浅黄色泡沫。经硅胶色谱法用DCM∶MeOH∶NH4OH(25％)(98∶2∶0.1至95∶4.5∶0.5)洗脱纯化，得到标题化合物(250mg，29％)，其为白色固体。MS：m/e＝403.6(M+H)。
实施例3
顺式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-(2-对甲苯基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
顺式-外消旋-1-(2-对甲苯基-环己基)-哌啶-4-甲酸乙酯
a)如实施例1a所述，外消旋-2-对甲苯基-环己酮(4.2g，22mmol)被转化为标题化合物(3.7g，48％)，其为浅黄色的油。MS：m/e＝330.4(M+H)。
顺式-外消旋-4-[1-(4-氟-苯基)-2-硝基-乙基]-1-(2-对甲苯基-环己基)-哌啶-4- 甲酸乙酯
b)如实施例1b所述，顺式-外消旋-1-(2-对甲苯基-环己基)-哌啶-4-甲酸乙酯(700mg，2mmol)被转化为标题化合物(880mg，83％)，其为黄色胶状。MS：m/e＝497.3(M+H)。
顺式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-(2-对甲苯基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷 -1-酮
c)如实施例1c所述，顺式-外消旋-4-[1-(4-氟-苯基)-2-硝基-乙基]-1-(2-对甲苯基-环己基)-哌啶-4-甲酸乙酯(880mg，2mmol)被转化为氨基化合物(670mg，81％)，其为黄色胶状，直接用于下一步骤。MS：m/e＝467.3(M+H)。
d)如实施例1d所述，氨基化合物(665mg，1mmol)被转化为标题化合物(130mg，22％)，其为浅黄色固体。MS：m/e＝421.2(M+H)。
实施例4
顺式-外消旋-4-(3，4-二氯-苯基)-8-(2-对甲苯基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
顺式-外消旋-4-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-硝基-乙基]-1-(2-对甲苯基-环己基)-哌 啶-4-甲酸乙酯
a)如实施例1b所述，外消旋-1-(2-对甲苯基-环己基)-哌啶-4-甲酸乙酯(700mg，2mmol)被转化为标题化合物(772mg，66％)，其为黄色固体。MS：m/e＝547.2(M)。
b)如实施例1c所述，顺式-外消旋-4-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-硝基-乙基]-1-(2-对甲苯基-环己基)-哌啶-4-甲酸乙酯(772mg，1mmol)被转化为标题化合物(43mg，6％)，其为黄色胶状。MS：m/e＝471.3(M)。
实施例5
顺式-外消旋-4-(4-甲氧基-苯基)-8-(2-对甲苯基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
顺式-外消旋-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2-硝基-乙基]-1-(2-对甲苯基-环己基)-哌 啶-4-甲酸乙酯
a)如实施例1b所述，外消旋-1-(2-对甲苯基-环己基)-哌啶-4-甲酸乙酯(700mg，2mmol)被转化为标题化合物(620mg，57％)，其为黄色胶状。MS：m/e＝509.4(M+H)。
顺式-外消旋-4-(4-甲氧基-苯基)-8-(2-对甲苯基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸烷-1-酮
b)如实施例1c所述，顺式-外消旋-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2-硝基-乙基)-1-(2-对甲苯基-环己基)-哌啶-4-甲酸乙酯(620mg，1mmol)被转化为标题化合物(410mg，70％)，其为黄色胶状。MS：m/e＝433.5(M+H)。
实施例6
顺式-外消旋-8-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
如实施例2所述，外消旋-2-(4-氟-苯基)-环己酮(417mg，2mmol)被转化为标题化合物(150mg，17％)(采用4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮代替4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮)，其为白色固体。MS：m/e＝407.5(M+H)。
或者
顺式-外消旋-8-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
顺式-外消旋-1-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-4-(2-硝基-1-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸 乙酯
a)如实施例1b所述，顺式-外消旋-1-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-哌啶-4-甲酸乙酯(800mg，2.4mmol)被转化为标题化合物(677mg，59％)，其为浅黄色胶状。MS：m/e＝483.3(M)。
顺式-外消旋-8-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
b)如实施例1c所述，1-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-4-(2-硝基-1-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(627mg，1.3mmol)被转化为氨基化合物(497mg，85％)，其为浅黄色的油，直接用于下一步骤。MS：m/e＝453.6(M)。
c)如实施例1d所述，氨基化合物(497mg，1.1mmol)被转化为标题化合物(197mg，44％)，其为灰白色固体。MS：m/e＝407.3(M+H)。
实施例7
顺式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
顺式-外消旋-1-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-哌啶-4-甲酸乙酯
a)如实施例1a所述，外消旋-2-(4-氟-苯基)-环己酮(7.0g，36mmol)被转化为标题化合物(4.5g，38％)，其为浅黄色的油。MS：m/e＝334.3(M+H)。
顺式-外消旋-1-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-4-[1-(4-氟-苯基)-2-硝基-乙基]-哌啶 -4-甲酸乙酯
b)如实施例1b所述，顺式-外消旋-1-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-哌啶-4-甲酸乙酯(1.0g，3mmol)(采用4-氟-反式-β-硝基苯乙烯代替反式-β-硝基苯乙烯)被转化为标题化合物(1.2g，77％)，其为白色固体。MS：m/e＝501.4(M+H)。
顺式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 烷-1-酮
c)如实施例1c所述，顺式-外消旋-1-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-4-[1-(4-氟-苯基)-2-硝基-乙基]-哌啶-4-甲酸乙酯(1.1g，2mmol)被转化为氨基化合物(1.0g，99％)，其为浅黄色的油，直接用于下一步骤。MS：m/e＝471.3(M+H)。
d)如实施例1d所述，氨基化合物(1.05g，2mmol)被转化为标题化合物(670mg，71％)，其为白色固体。MS：m/e＝425.2(M+H)。
顺式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 烷-1-酮
e)或者，将外消旋-2-(4-氟-苯基)-环己酮(775mg，3mmol)、外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(500mg，3mmol)和异丙醇钛(IV)(887μL，3mmol)的混合物于60℃搅拌过夜。然后将所得溶液冷却至室温，加入Na(CN)BH3(245mg，4mmol)，将所得混合物于50℃搅拌3小时。然后加入NaOH(6M，15mL)，将混合物搅拌1小时。然后将所得混合物经celite过滤，滤液用盐水洗涤，干燥并蒸发，剩下浅黄色泡沫。经硅胶色谱法用DCM∶MeOH∶NH4OH(25％)(98∶2∶0.1至95∶4.5∶0.5)洗脱纯化，得到标题化合物(212mg，20％)，其为白色固体。MS：m/e＝425.2(M+H)。
顺式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 烷-1-酮
f)或者，如实施例2所述，外消旋-2-(4-氟-苯基)-环己酮(500mg，3mmol)被转化为标题化合物(219mg，20％)，其为白色固体。MS：m/e＝425.2(M+H)。
实施例8
顺式-外消旋-4-(3，4-二氯-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
顺式-外消旋-4-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-硝基-乙基]-1-[2-(4-氟-苯基)-环己基]- 哌啶-4-甲酸乙酯
a)如实施例1b所述，顺式-外消旋-1-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-哌啶-4-甲酸乙酯(800mg，2.4mmol)(采用3，4-二氯-ω-硝基苯乙烯代替反式-β-硝基苯乙烯)被转化为标题化合物(779mg，59％)，其为浅黄色泡沫。MS：m/e＝551.3(M)。
顺式-外消旋-4-(3，4-二氯-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸烷-1-酮
b)如实施例1c所述，顺式-外消旋-4-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-硝基-乙基]-1-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-哌啶-4-甲酸乙酯(729mg，1.3mmol)被转化为氨基化合物(646mg，93％)，其为浅黄色的油，直接用于下一步骤。
c)如实施例1d所述，氨基化合物(646mg，1.2mmol)被转化为标题化合物(270mg，46％)，其为灰白色固体。MS：m/e＝475.2(M)。
实施例9
顺式-外消旋-8-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
顺式-外消旋-1-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2-硝基-乙基]- 哌啶-4-甲酸乙酯
a)如实施例1b所述，顺式-外消旋-1-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-哌啶-4-甲酸乙酯(800mg，2.4mmol)(采用4-甲氧基-β-硝基苯乙烯代替反式-β-硝基苯乙烯)被转化为标题化合物(642mg，52％)，其为浅黄色泡沫。MS：m/e＝513.4(M+H)。
顺式-外消旋-4-(3，4-二氯-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸烷-1-酮
b)如实施例1c所述，顺式-外消旋-1-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2-硝基-乙基]-哌啶-4-甲酸乙酯(601mg，1.2mmol)被转化为氨基化合物(523mg，92％)，其为浅黄色的油，直接用于下一步骤。MS：m/e＝483.5(M+H)。
c)如实施例1d所述，氨基化合物(523mg，1.1mmol)被转化为标题化合物(216mg，46％)，其为白色泡沫。MS：m/e＝437.3(M+H)。
实施例10
顺式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
顺式-外消旋-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-环己基]-哌啶-4-甲酸乙酯
a)如实施例1a所述，外消旋-2-(4-三氟甲基-苯基)-环己酮(5.0g，21mmol)被转化为标题化合物(2.7g，34％)，其为浅黄色的油。MS：m/e＝384.2(M+H)。
顺式-外消旋-4-[1-(4-氟-苯基)-2-硝基-乙基]-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-环己 基]-哌啶-4-甲酸乙酯
b)如实施例1b所述，1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-环己基]-哌啶-4-甲酸乙酯(1.0g，3mmol)被转化为标题化合物(610mg，43％)，其为浅黄色的油。MS：m/e＝551.3(M+H)。
顺式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸烷-1-酮
c)如实施例1c所述，4-[1-(4-氟-苯基)-2-硝基-乙基]-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-环己基]-哌啶-4-甲酸乙酯(610mg，1mmol)被转化为氨基化合物(345mg，60％)，其为浅黄色的油，直接用于下一步骤。MS：m/e＝521.4(M+H)。
d)如实施例1d所述，氨基化合物(345mg，1mmol)被转化为标题化合物(268mg，85％)，其为白色固体。MS：m/e＝475.4(M+H)。
结构单元15的制备
外消旋-8-(2-氧代-环己基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
外消旋-8-(2-羟基-环己基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
a)将外消旋-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(13.10g，56.9mmol)和7-氧杂-双环[4.1.0]庚烷(5.58g，56.9mmol)在乙醇(250mL)中的混悬液回流加热3天。冷却至室温后，将混合物过滤，蒸发滤液，得到标题化合物(18.14g，97％)，其为灰白色固体。MS：m/e＝329.3(M+H)。
外消旋-8-(2-氧代-环己基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
b)如结构单元11步骤bi所述，8-(2-羟基-环己基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(18.10g，55.0mmol)被转化为标题化合物(15.26g，76％)，从热乙醚中研制后，获得浅黄色固体。MS：m/e＝327.2(M+H)。
外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-(2-羟基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
a)如结构单元15步骤a所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(8.45g，34.0mmol)被转化为标题化合物(11.63g，99％)，其为灰白色固体。MS：m/e＝347.0(M+H)。
外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
b)如结构单元15步骤b所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-羟基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(2.06g，6.0mmol)被转化为标题化合物(1.26g，59％)，经硅胶色谱法用DCM∶MeOH(95∶5 to 85∶15)洗脱纯化后，获得浅黄色固体。MS：m/e＝345.2(M+H)。
实施例11
8-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
在氩气和-78℃下，向1-溴-4-氟苯(1.4g，8mmol)在无水THF(5mL)溶液中加入BuLi(1.6M己烷溶液，5mL，8mmol)，使混合物在此温度维持1小时。向该溶液中加入8-(2-氧代-环己基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(687mg，2mmol)在无水THF(15mL)中的溶液，2小时后使反应混合物温热至-20℃，加入氯化铵(饱和，20mL)。然后蒸发所得混合物，加入水(20mL)。将产物用乙酸乙酯萃取(3×15mL)，所合并的有机萃取液用盐水洗涤(10mL)，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，剩下浅棕色固体。经硅胶色谱法用DCM∶MeOH-NH4OH(0.5％)(95∶5至4∶1)洗脱纯化，得到标题化合物(380mg，45％)，其为白色固体。MS：m/e＝423.5(M+H)。
实施例12
8-[2-(3-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
如实施例11所述，8-(2-氧代-环己基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(500mg，1.53mmol)被转化为标题化合物(348mg，50％)(采用3-溴-氟苯代替1-溴-4-氟苯)，其为白色固体。MS：m/e＝423.4(M+H)。
实施例13
8-[2-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
如实施例11所述，8-(2-氧代-环己基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(500mg，1.53mmol)被转化为标题化合物(88mg，15％)(采用4-溴茴香醚代替1-溴-4-氟基)，其为白色固体。MS：m/e＝435.6(M+H)。
实施例14
8-[2-羟基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基]-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
如实施例11所述，8-(2-氧代-环己基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(500mg，1.53mmol)被转化为标题化合物(411mg，69％)(采用3-溴茴香醚代替1-溴-4-氟苯)，其为白色固体。MS：m/e＝435.4(M+H)。
实施例15
4-(4-氟-苯基)-8-[2-(3-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
如实施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，1mmol)被转化为标题化合物(195mg，76％)(采用1-溴-3-氟苯代替1-溴-4-氟苯)，其为白色固体。
实施例16
4-(4-氟-苯基)-8-[2-(2-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
如实施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，1mmol)被转化为标题化合物(178mg，70％)(采用2-溴氟苯代替1-溴-4-氟苯)，其为白色固体。MS：m/e＝441.2(M+H)。
实施例17
8-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-环己基]-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
如实施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，1mmol)被转化为标题化合物(205mg，77％)(采用1-溴-3-氯苯代替1-溴-4-氟苯)，其为白色固体。MS：m/e＝457.3(M)。
实施例18
4-{2-[4-(4-氟-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-1-羟基-环己基}-苄腈
如实施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，1mmol)被转化为标题化合物(118mg，45％)(采用4-溴苄腈代替1-溴-4-氟基)，其为白色固体。MS：m/e＝448.2(M+H)。
实施例19
4-(4-氟-苯基)-8-[2-羟基-2-(4-三氟甲基-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
如实施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，1mmol)被转化为标题化合物(271mg，95％)(采用4-溴三氟甲基苯代替1-溴-4-氟基)，其为白色固体。MS：m/e＝491.2(M+H)。
实施例20
4-(4-氟-苯基)-8-[2-羟基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
如实施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，1mmol)被转化为标题化合物(16mg，6％)(采用4-溴苯基甲基砜代替1-溴-4-氟苯)，其为白色固体。MS：m/e＝501.5(M+H)。
实施例21
4-(4-氟-苯基)-8-(2-羟基-2-对甲苯基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
如实施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，1mmol)被转化为标题化合物(178mg，70％)(采用4-溴甲苯代替1-溴-4-氟苯)，其为白色固体。MS：m/e＝437.4(M+H)。
实施例22
4-(4-氟-苯基)-8-(2-羟基-2-间甲苯基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
如实施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，1mmol)被转化为标题化合物(229mg，90％)(采用3-溴甲苯代替1-溴-4-氟苯)，其为白色固体。MS：m/e＝437.3(M+H)。
实施例23
4-(4-氟-苯基)-8-(2-羟基-2-邻甲苯基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
如实施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，1mmol)被转化为标题化合物(158mg，62％)(采用2-溴甲苯代替1-溴-4-氟苯)，其为白色固体。MS：m/e＝437.4(M+H)。
实施例24
8-[2-(4-叔丁基-苯基)-2-羟基-环己基]-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
如实施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，1mmol)被转化为标题化合物(192mg，69％)(采用1-溴-4-叔丁基苯代替1-溴-4-氟苯)，其为白色固体。MS：m/e＝479.6(M+H)。
实施例25
4-(4-氟-苯基)-8-[2-羟基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
如实施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(216mg，0.63mmol)被转化为标题化合物(209mg，66％)(采用1-溴-2-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-4-氟苯)，其为白色固体。MS：m/e＝507.3(M+H)。
实施例26
4-(4-氟-苯基)-8-[2-羟基-2-(4-咪唑-1-基-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
如实施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(344mg，1.0mmol)被转化为标题化合物(231mg，47％)(采用1-(4-溴苯基)咪唑代替1-溴-4-氟苯)，其为白色固体。MS：m/e＝489.3(M+H)。
实施例27
4-(4-氟-苯基)-8-[2-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
如实施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(517mg，1.5mmol)被转化为标题化合物(568mg，84％)(采用4-溴茴香醚代替1-溴-4-氟苯)，其为白色固体。MS：m/e＝453.3(M+H)。
实施例28
4-(4-氟-苯基)-8-[2-羟基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
如实施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，1mmol)被转化为标题化合物(199mg，76％)(采用3-溴茴香醚代替1-溴-4-氟苯)，其为白色固体。MS：m/e＝453.3(M+H)。
实施例29
4-(4-氟-苯基)-8-反式-(4-羟基-4-苯基-四氢-吡喃-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
4-(4-氟-苯基)-8-反式-(4-羟基-四氢-吡喃-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
a)如实施例12a所述，(R)-4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(100mg，0.4mmol)被转化为标题化合物(57mg，41％)(采用3，5-环氧四氢呋喃代替氧杂-双环[4.1.0]庚烷)，经硅胶色谱法用DCM∶MeOH(9∶1)洗脱纯化后，获得白色固体MS：m/e＝349.2(M+H)。
4-(4-氟-苯基)-8-(4-氧代-四氢-吡喃-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
b)如结构单元11步骤bi)所述，4-(4-氟-苯基)-8-反式-(4-羟基-四氢-吡喃-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(128mg，0.37mmol)被转化为标题化合物(100mg，79％)，经硅胶色谱法用DCM∶MeOH(9∶1)洗脱纯化后，获得白色固体。MS：m/e＝347.4(M+H)。
4-(4-氟-苯基)-8-反式-(4-羟基-4-苯基-四氢-吡喃-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 烷-1-酮
c)如实施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(4-氧代-四氢-吡喃-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(90mg，0.26mmol)被转化为标题化合物(65mg，59％)(采用苯基锂代替1-溴-4-氟苯)，其为白色固体。MS：m/e＝425.4(M+H)。
Figure C20048003971800351
Figure C20048003971800361
Figure C20048003971800371
片剂制剂(湿法制粒)
项目     成分                            mg/片
                        5mg        25mg        100mg       500mg
1.       式I化合物      5          25          100         500
2.       无水乳糖DTG    125        105         30          150
3.       Sta-Rx 1500    6          6           6           30
4.       微晶纤维素     30         30          30          150
5.       硬脂酸镁       1          1           1           1
         总计           167        167         167         831
制备方法
1.将第1、2、3和4项混合，用纯化水制粒。
2.将颗粒于50℃干燥。
3.将颗粒过适宜的研磨装置。
4.加入第5项，混合3分钟；用适宜压片机压制。
胶囊制剂
项目     成分                     mg/胶囊
                        5mg     25mg    100mg    500mg
1.       式I化合物      5       25      100      500
2.       含水乳糖       159     123     148      ---
3.       玉米淀粉       25      35      40       70
4.       滑石粉         10      15      10       25
5.       硬脂酸镁       1       2       2        5
         总计           200     200     300      600
制备方法
1.将第1、2和3项在适宜混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充入适宜胶囊壳中。

Claims (17)

1. 通式I化合物或其具有药物活性的盐，
Figure C2004800397180002C1
其中，
A-B是-CH2-CH2-、-CH2-O-或-O-CH2-；
X是氢或羟基；
R1是任选被一个或两个取代基取代的苯基，所述的取代基选自卤素、C1-C7烷基、氰基、CF3、-OCF3、C1-C7烷氧基、-S02-C1-C7烷基，或者被咪唑基取代，
R2是任选被一个或两个取代基取代的苯基，所述的取代基选自卤素、C1-C7烷基、CF3或C1-C7烷氧基；
R3是氢或C1-C7烷基；
n是0、1或2.
2. 权利要求1的式I化合物或其具有药物活性的盐，
Figure C2004800397180002C2
其中，
A-B是-CH2-CH2-或-CH2-O-；
X是氢或羟基；
R1是任选被一个或两个取代基取代的苯基，所述的取代基选自卤素、C1-C7烷基、氰基、CF3、-OCF3、C1-C7烷氧基、-SO2-C1-C7烷基，或者被咪唑基取代，
R2是任选被一个或两个取代基取代的苯基，所述的取代基选自卤素或C1-C7烷氧基；
R3是氢；
n是1.
3. 权利要求2的式I化合物，其中A-B是-CH2-CH2-.
4. 权利要求3的式I化合物，其中R1和R2均为任选被C1-C7烷基、卤素或CF3取代的苯基.
5. 权利要求4的式I化合物，其中的化合物为：
顺式-外消旋-4-苯基-8-(2-苯基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，
顺式-外消旋-4-苯基-8-(2-对甲苯基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，
顺式-外消旋-8-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，
顺式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，
顺式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，
8-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，
4-(4-氟-苯基)-8-[2-(3-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，
4-(4-氟-苯基)-8-[2-(2-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，
8-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-环己基]-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，或者
4-(4-氟-苯基)-8-反式-(4-羟基-4-苯基-四氢-吡喃-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮.
6. 权利要求1的式I化合物，其中X是氢.
7.权利要求1的式I化合物，其中X是羟基.
8. 权利要求2的式I化合物，其中A-B是-CH2-O-.
9. 式I化合物或其可药用盐的制备方法，该方法包括：
a)使式11化合物
Figure C2004800397180004C1
与式7化合物反应，
Figure C2004800397180004C2
得到其中X为氢的式I化合物，
Figure C2004800397180004C3
其中，取代基如权利要求1中定义，或者
b)使式15化合物
Figure C2004800397180004C4
与式8化合物反应，
R1Br    8
得到其中X为羟基的式I化合物，
Figure C2004800397180004C5
其中，取代基如权利要求1中定义，或者
c)如果希望的话，将所得外消旋形式分离为相应的对映异构体，并且如果希望的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐.
10. 药物，含有一种或多种如权利要求1所要求的化合物以及可药用赋形剂.
11. 权利要求1所要求的化合物在制备用于基于甘氨酸摄取抑制剂来治疗疾病的药物中的用途.
12. 权利要求11的用途，其中所述的疾病是精神病、疼痛、记忆和学习功能异常和其它认知过程受损的疾病.
13. 权利要求12的用途，其中所述的疾病是注意力缺陷紊乱或阿尔茨海默氏病.
14. 权利要求11的用途，其中所述的疾病是精神分裂症或痴呆.
15. 权利要求1所要求的化合物在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗精神病、疼痛、记忆和学习的神经变性功能异常和其它认知过程受损的疾病.
16. 权利要求15的用途，其中所述的疾病是注意力缺陷紊乱或阿尔茨海默氏病.
17. 权利要求1所要求的化合物在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗精神分裂症或痴呆.
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