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CN100448867C - 用于治疗中枢神经系统疾病的1,2,4-三氨基苯衍生物 - Google Patents

用于治疗中枢神经系统疾病的1,2,4-三氨基苯衍生物 Download PDF

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CN100448867C CNB2003801076953A CN200380107695A CN100448867C CN 100448867 C CN100448867 C CN 100448867C CN B2003801076953 A CNB2003801076953 A CN B2003801076953A CN 200380107695 A CN200380107695 A CN 200380107695A CN 100448867 C CN100448867 C CN 100448867C
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Abstract

本发明涉及通式I的1，2，4-三氨基苯衍生物或其药学上可接受的盐及其用途。

Description

用于治疗中枢神经系统疾病的1，2，4-三氨基苯衍生物
发明领域
本发明涉及作为KCNQ家族钾通道开放剂的新型1，2，4-三氨基苯衍生物。这些化合物用于预防、治疗和/或抑制中枢神经系统疾病。
发明背景
离子通道为调节离子流动，包括钾、钙、氯和钠流进和流出细胞的细胞蛋白。这种通道存在于所有的动物和人类细胞中，并且影响各种过程，包括神经传导、肌肉收缩和细胞分泌。
人类有70多种结构和功能各异的钾通道亚型(Jentsch NatureReviews Neuroscience 2000，1，21-30)。在脑部发现的神经元钾通道的主要作用为保持负的静息膜电位以及通过动作电位控制膜复极化。
钾通道基因的一个亚型为KCNQ家族。已发现五分之四的KCNQ基因突变引起疾病，包括心率不齐、耳聋和癫痫症(Jntsch NatureReviews Neuroscience 2000，1，21-30)。
认为KCNQ4基因编码与耳蜗的外毛细胞和前庭的I型毛细胞中的钾通道相关的分子，其突变导致遗传性耳聋。
KCNQ1(KvLQT1)与心脏中的KCNE1(最小K(+)-通道蛋白)基因的产物共同形成心脏延迟整流K+电流。该通道中的突变可引起一种遗传性I型长QT综合症(LQT1)，并与一种耳聋有关(RobbinsPharmacol Ther 2001，90，1-19)。
基因KCNQ2和KCNQ3发现于1988年，并认为在一种被称作良性家族性新生儿抽搐的遗传性癫痫中发生变异(Rogawski Trends inNeurosciences 2000，23，393-398)。由KCNQ2和KCNQ3基因编码的蛋白集中在人大脑区域的皮层和海马的锥体神经元中，与癫痫发作和传播相关(Cooper等人，Proceedings National Academy of Science U S A2000，97，4914-4919)。
当在活体外表达时，KCNQ2和KCNQ3为两种形成“M-电流”的钾通道亚型。M-电流为存在于多种神经元细胞类型的非活性钾电流。在各种细胞类型中，通过作为在动作电位引发范围内的唯一的持续电流主要控制膜的应激性(Marrion Annual Review Physiology1997，59，483-504)。M-电流的调节对于神经元的应激性具有很大的影响，例如电流的活化将降低神经元的应激性。因此，在以过度的神经元活性为特征的癫痫和疾病(如癫痫和神经疼痛)等病症中，这些KCNQ通道开放剂将降低过度的神经元活性。
EP 554543公开了瑞替加滨(D-23129；N-(2-氨基-4-(4-氟苄基氨基)-苯基)氨基甲酸乙酯)及其类似物。在体内和体外瑞替加滨均为广谱并具有有效抗惊厥特性的抗惊厥化合物。对大鼠和小鼠口服给药和腹膜内给药后，其在一系列抗惊厥试验和遗传动物模型(DBA/2小鼠，Rostock等人，Epilepsy Research 1996，23，211-223)中为有效的，这些抗惊厥试验包括：电诱导的癫痫；戊四氮、印防己毒素和N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)化学诱导的癫痫。此外，瑞替加滨在复杂的不完全癫痫的杏仁核癫痫(amygdala kindling)模型中有效，这还表明该化合物可用于抗惊厥治疗。在临床试验中，最近已表明瑞替加滨能有效减少癫痫病人发作的机会(Bialer等人，Epilepsy Research2002，51，31-71)。
已表明瑞替加滨活化神经元细胞中的K(+)电流，这种感应电流的药理学表明与公开的M-通道的药理学一致，M-通道最近被发现与KCNQ2/3K(+)通道异源多聚体(heteromultime)相关。这表明KCNQ2/3通道的活化可能导致该试剂的某些抗惊厥活性(Wickenden等人，Molecular Pharmacology 2000，58，591-600)，并且其他通过相同的机理作用的试剂可能具有相同的用途。
已报道KCNQ2和3用于调节(upregulate)神经痛模型(Wickenden等人，Society for Neuroscience Abstracts 2002，454.7)，且假设钾通道调节剂对于神经痛和癫痫均有活性(Schroder等人，Neuropharmacology2001，40，888-898；Blackbum-Munro和Jensen European Journal ofPharmacology 2003，460，109-116)。此外，报道在与疼痛有关的脑部和其他中枢神经系统区域中KCNQ通道mRNA的局部化(Goldstein等人，Society for Neuroscience Abstracts 2003，53.8)。
除了在神经疼痛中的作用，在三叉神经和背根神经节以及在尾侧三叉神经核中的KCNQ2-5的mRNA的表达表明这些通道的开放剂还可影响偏头痛的感觉过程(Goldstein等人，Society for NeuroscienceAbstracts 2003，53.8)。
最近报道证明KCNQ3和5以及KCNQ2的mRNA表达于蛛形细胞和神经胶质细胞中。因此KCNQ2、3和5通道可调节中枢神经系统中的突触活性，并且有助于KCNQ通道开放剂的中性保护作用(Noda等人，Society for Neuroscience Abstracts 2003，53.9)。因此瑞替加滨和其他KCNQ调节剂可保护避免癫痫症的神经变性，因为已表明瑞替加滨防止缘神经变性以及大鼠体内海人酸诱发的癫痫后编程性细胞死亡的标记表达(Ebert等人，Epilepsia 2002，43增补5，86-95)。这可防止病人癫痫的发作，即抗癫痫。在癫痫研究的另一个模型中，已表明瑞替加滨延迟大鼠体内的海马癫痫的发作(Tober等人，European Journal Of Pharmacology 1996，303，163-169)。
通过给予用于临床治疗戒除乙醇综合症的抗惊厥化合物(例如苯并二氮杂
Figure C20038010769500121
和氯甲基噻唑(chlorme thazole))以及其他在这种综合症的动物模型中非常有效的抗惊厥化合物(例如加巴喷丁)(Watson等人，Neuropharmacology 1997，36，1369-1375)，我们预期其他抗惊厥化合物(如KCNQ开放剂)也可有效地用于这种疾病。
KCNQ2和3亚型的mRNA发现于与焦虑和情绪行为(例如两极性疾病，如海马和杏仁核)有关的脑部区域(Saganich等人，Journalofneuroscietice 2001，21，4609-4624)，据报道瑞替加滨在焦虑类行为的某些动物模型中有活性(Hartz等人，Joumal of Psychopharmacology2003，17增补3，A28，B16)，并且其他临床使用的抗惊厥化合物用于治疗两极性疾病。
WO 200196540公开了KCNQ2和KCNQ3基因表达形成的M-电流的调节剂治疗失眠的用途，而WO 2001092526公开了KCNQ5的调节剂可用于治疗睡眠障碍。
WO01/022953描述了瑞替加滨用于预防和治疗神经痛，如异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、幻痛、与糖尿病性神经病相关的神经痛以及与偏头痛相关的神经痛。
WO02/049628描述了瑞替加滨用于预防、治疗、抑制和缓解焦虑疾病的用途，例如焦虑、广泛性焦虑症、恐慌性焦虑症、强迫观念与行为症、社会恐怖、行为焦虑、创伤后应激症、急性应激反应、调节障碍、疑病症、分离焦虑症、广场恐怖症和特异性恐怖症。
WO97/15300描述了瑞替加滨用于治疗神经变性疾病的用途，例如阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化症、AIDS-诱发的脑病以及其他由风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体属以及其他未知的病原体感染引起的脑病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、帕金森氏病、外伤引起的神经变性以及在药物戒毒过程和由于醉酒引起的神经元兴奋过度状态、周围神经系统的变性疾病(如多神经病和多神经炎(polyneuritides))。
因此，对作为KCNQ家族钾通道有效开放剂的新型化合物有很大的需求。
还需要与作为KCNQ家族钾通道开放剂的已知化合物(例如瑞替加滨)相比，具有改进的性能的新型化合物。需要改进一种或多种以下参数：半衰期、清除率、选择性、与其他药物的相互作用、生物可利用率、效能、可调配性、化学稳定性、新陈代谢稳定性、膜渗透性、溶解度以及治疗指数。这些参数的改进导致如下的改善：
●通过减少每天所需给药次数来改进给药方案，
●通过多种药疗法便于对病人给药，
●减少副作用，
●增加治疗指数，
●提高耐受性，和/或
●提高顺从性。
发明概述
因此，本发明的一个目的为提供一种新型的化合物，该化合物为KCNQ家族钾通道的有效开放剂。
本发明的化合物为通式I的1，2，4-三氨基苯衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure C20038010769500141
其中R1、R2、R2’、R3、X、Z、Y和q如下定义。
本发明还涉及包含式I化合物的药用组合物及其用途。
发明描述
本发明涉及式I的新型1，2，4-三氨基苯衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基和羟基-C3-8-环烷(烯)基；
R2和R2’独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、芳基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基和羟基-C3-8-环烷(烯)基；
R3选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、芳基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、NR10R10’-C1-6-烷(烯/炔)基、NR10R10’-C3-8-环烷(烯)基和羟基-C3-8-环烷(烯)基；其中：
R10和R10’独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3- 8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C3-8-环烷(烯)基、羟基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基和氰基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，或
R10和R10’与它们连接的氮原子一起形成任选包含1、2或3个其他杂原子的4-8元饱和或不饱和环；
X为CO或SO2；
Z为O或NR4，其中：
R4选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基和羟基-C3-8-环烷(烯)基；或
R3和R4与它们连接的氮原子一起形成任选包含1、2或3个其他杂原子的4-8元饱和或不饱和环，所述由R3和R4以及氮原子形成的环任选被一个或多个独立地选自C1-6-烷(烯/炔)基、芳基和芳基-C1-6-烷(烯/炔)基的取代基取代；
q为0或1；
且
Y代表式II或III的杂芳基：
Figure C20038010769500161
其中：
W为O或S；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；且
R5各自独立选自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、芳基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基、卤素、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、-CO-NR6R6’、氰基、硝基、-NR7R7’、-S-R8、-SO2R8和SO2OR8；
其中：
R6和R6’独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和芳基；
R7和R7’独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基和酰基；且
R8选自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基和-NR9R9’；其中：
R9和R9’独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。
当q为0时，R3连接于X，而当q为1时，R3连接于与X相连的Z。因此X-(Z)q-R3可代表X-R3、X-O-R3或X-NR3R4。
在一个具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中：
R1、R2、R2’、X和q如上定义；且
R3选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、芳基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基和羟基-C3-8-环烷(烯)基；且
Z如上定义，条件是R4选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基和羟基-C3-8-环烷(烯)基；且
Y如上定义，条件是R5各自独立选自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、芳基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基、卤素、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、-CO-NR6R6’、氰基、硝基、-NR7R7’、-S-R8、-SO2R8和SO2OR8。
在一个实施方案中，R1选自酰基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基和羟基-C3-8-环烷(烯)基。
在另一个实施方案中，本发明涉及其中R1选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基的化合物。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及其中R1选自氢和C1-6-烷(烯/炔)基的化合物。
在一个具体的实施方案中，本发明涉及其中R1为氢原子的化合物。
在另一个具体的实施方案中，本发明涉及其中R1为C1-6-烷(烯/炔)基的化合物。
在一个实施方案中，R2和R2’中至少一个选自芳基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基和羟基-C3-8-环烷(烯)基。
在另一个实施方案中，R2和R2’中至少一个选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中取代基R2和R2’中至少一个为氢原子的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中R2和R2’均为氢原子的化合物。
在一个实施方案中，R3选自羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、NR10R10’-C1-6-烷(烯/炔)基、NR10R10’-C3-8-环烷(烯)基和羟基-C3-8-环烷(烯)基；其中
R10和R10’独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3- 8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C3-8-环烷(烯)基、羟基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基和氰基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或
R10和R10’与它们连接的氮原子一起形成任选包含1、2或3个其他杂原子的4-8元饱和或不饱和环。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中q为1，Z为NR4，且R3为氢原子的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中R3不为氢原子的化合物。
在又一个实施方案中，R3选自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、芳基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和芳基-C1-6-烷(烯/炔)基。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中R3选自C1-6-烷(烯/炔)基和芳基-C1-6-烷(烯/炔)基的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中R3为C1-6-烷(烯/炔)基的化合物。
在又一个实施方案中，R3为C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中R3为芳基-C1-6-烷(烯/炔)基的化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及其中X为SO2的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中X为CO的化合物。
在一个实施方案中，q为0。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中X为CO，且q为0的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中X为CO，q为0且R3不同于芳基的化合物。
在另一个实施方案中，q为1。
在一个实施方案中，本发明涉及其中q为1且Z为NR4的化合物。
在一个实施方案中，q为1，Z为NR4，且R3和R4与它们连接的氮原子一起形成任选包含1、2或3个其他杂原子的4-8元饱和或不饱和环，所述由R3和R4以及氮原子形成的环任选被一个或多个独立地选自C1-6-烷(烯/炔)基、芳基和芳基-C1-6-烷(烯/炔)基的取代基取代；
在另一个实施方案中，q为1，Z为NR4且R4选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基和羟基-C3-8-环烷(烯)基。
在又一个实施方案中，q为1，Z为NR4且R4为氢原子。
在一个实施方案中，q为1，Z为NR4，且R3和R4中至少一个不同于氢原子。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中q为1且Z为氧原子的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中X为CO，q为1且Z为氧原子的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中R2和R2’为氢原子，X为CO，q为1且Z为氧原子的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中W为氧原子的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中W为硫原子的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中W为硫原子且X为CO的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中W为硫原子且q为0的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中W为硫原子，X为CO且q为0的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中W为硫原子，q为1且Z为氧原子的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中W为硫原子，X为CO，q为1且Z为氧原子的化合物。
在又一个实施方案中，m为0。
在又一个实施方案中，m为1。
在又一个实施方案中，m为2。
在一个实施方案中，m为3。
在又一个实施方案中，n为0。
在又一个实施方案中，n为1。
在一个实施方案中，n为2、3或4；
在一个实施方案中，p为0。
在另一个实施方案中，p为1。
在一个实施方案中，至少一个R5选自酰基、-CO-NR6R6’、硝基、-S-R8和SO2OR8。
在另一个实施方案中，R5各自独立选自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、芳基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤素、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、氰基、NR7R7’和-SO2R8。
在又一个实施方案中，R5各自独立选自C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、卤素、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、-NR7R7’和-SO2R8。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中R5各自独立选自C1-6-烷(烯/炔)基、卤素和-SO2R8，其中R8为芳基的化合物。
在又一个实施方案中，至少一个取代基R5为C1-6-烷(烯/炔)基。
在又一个实施方案中，至少一个取代基R5为芳基。
在又一个实施方案中，至少一个取代基R5为C1-6-烷(烯/炔)基氧基。
在又一个实施方案中，至少一个取代基R5为-SO2R8。
在又一个实施方案中，至少一个取代基R5为卤素原子。
在又一个实施方案中，至少一个取代基R5为选自氯、溴和碘的卤素原子。
在又一个实施方案中，至少一个取代基R5为氟。
在又一个实施方案中，至少一个取代基R5为氯。
在又一个实施方案中，至少一个取代基R5为溴。
在又一个实施方案中，至少一个取代基R5为-NR7R7’。
在一个实施方案中，至少一个取代基R5为-NR7R7’，且R7和R7’中至少一个为芳基或酰基。
在一个实施方案中，至少一个取代基R5为-NR7R7’，且R7和R7’中至少一个选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。
在另一个实施方案中，至少一个取代基R5为-NR7R7’，且R7和R7’中至少一个选自氢和C1-6-烷(烯/炔)基。
在又一个实施方案中，至少一个取代基R5为-NR7R7’，且R7和R7’中至少一个为C1-6-烷(烯/炔)基。
在又一个实施方案中，至少一个取代基R5为-NR7R7’，且R7和R7’均为C1-6-烷(烯/炔)基。
在一个实施方案中，至少一个取代基R5为-SO2R8，且R8为-NR9R9’；其中R9和R9’独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。
在一个实施方案中，至少一个取代基R5为-SO2R8，且R8选自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和芳基。
在又一个实施方案中，至少一个取代基R5为-SO2R8；且R8为芳基。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式II的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式III的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIb或IIIb的化合物：
Figure C20038010769500221
其中W、m、n、p和R5如上定义。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIb的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中m为0且Y为式IIb的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIIb的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中n为0且Y为式IIIb的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中p为0且Y为式IIIb的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中n为0，p为0且Y为式IIIb的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIIb且n+p为1的化合物，在一种具体的情况下，n为1且p为0，在另一种具体的情况下，n为0且p为1。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIIb且n+p为2的化合物，在一种具体的情况下，n为2且p为0，在另一种具体的情况下，n为1且p为1。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为下式IIb1、IIb2、IIb3、IIIb1、IIIb2、IIIb3或IIIb4的化合物：
Figure C20038010769500231
其中
W如上所述；
r为0、1或2；
s为0、1、2或3；且
R5’和R5”独立地如R5定义，R5各自独立如上定义。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中各基团如下定义的化合物：
●m为0且Y为式IIb；或
●n为0且Y为式IIIb；或
●p为0且Y为式IIIb；或
●n为0，p为0且Y为式IIIb；或
●Y为式IIIb且n+p为1，在一种具体的情况下，n为1且p为0，在另一种具体的情况下，n为0且p为1；或
●Y为式IIIb且n+p为2，在一种具体的情况下，n为2且p为0，在另一种具体的情况下，n为1且p为1；或
●Y为式IIb1、IIb2、IIb3、IIIb1、IIIb2、IIIb3或IIIb4。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIb1、IIb2或IIb3的化合物；或其中m为0且Y为式IIb的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIb1的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIb2的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIb3的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中各基团如下定义的化合物：
●Y为式IIIb1、IIIb2、IIIb3或IIIb4；或
●n为0且Y为式IIIb；或
●p为0且Y为式IIIb；或
●n为0，p为0且Y为式IIIb；或
●Y为式IIIb且n+p为1，在一种具体的情况下，n为1且p为0，在另一种具体的情况下，n为0且p为1；或
●Y为式IIIb且n+p为2，在一种具体的情况下，n为2且p为0，在另一种具体的情况下，n为1且p为1。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIIb1的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIIb2的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIIb3的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIIb4的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIc或IIIc的化合物：
Figure C20038010769500251
其中W、m、n、p和R5如上定义。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIc的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中m为0且Y为式IIc的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIIc的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中n为0且Y为式IIIc的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中p为0且Y为式IIIc的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中n为0，p为0且Y为式IIIc的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIIc且n+p为1的化合物，在一种具体的情况下，n为1且p为0，在另一种具体的情况下，n为0且p为1。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIIc且n+p为2的化合物，在一种具体的情况下，n为2且p为0，在另一种具体的情况下，n为1且p为1。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为下式IIc1、IIc2、IIc3、IIIc1、IIIc2、IIIc3或IIIc4的化合物：
Figure C20038010769500261
其中：
W如上定义；
r为0、1或2；
s为0、1、2或3；且
R5’和R5”独立地如R5定义，R5各自独立如上定义。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中各基团如下定义的化合物：
●m为0且Y为式IIc；或
●n为0且Y为式IIIc；或
●p为0且Y为式IIIc；或
●n为0，p为0且Y为式IIIc；或
●Y为式IIIc且n+p为1，在一种具体的情况下，n为1且p为0，在另一种具体的情况下，n为0且p为1；或
●Y为式IIIc且n+p为2，在一种具体的情况下，n为2且p为0，在另一种具体的情况下，n为1且p为1；或
●Y为式IIc1、IIc2、IIc3、IIIc1、IIIc2、IIIc3或IIIc4。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIc1、IIc2或IIc3的化合物；或m为0且Y为式IIc的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIc1的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIc2的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIc3的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中各基团如下定义的化合物：
●Y为式IIIc1、IIIc2、IIIc3或IIIc4；或
●n为0且Y为式IIIc；或
●p为0且Y为式IIIc；或
●n为0，p为0且Y为式IIIc；或
●Y为式IIIc且n+p为1，在一种具体的情况下，n为1且p为0，在另一种具体的情况下，n为0且p为1；或
●Y为式IIIc且n+p为2，在一种具体的情况下，n为2且p为0，在另一种具体的情况下，n为1且p为1。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIIc1的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIIc2的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIIc3的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中Y为式IIIc4的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中r为0的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中r为1的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中r为2的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中s为0的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中s为1、2或3的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中式II的Y代表如下基团的化合物：
●IIb1、IIb2、IIb3、IIc1、IIc2或IIc3；或
●式IIb的基团，其中m为0；或
●式IIc的基团，其中m为0。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中式II的Y代表如下基团的化合物：
●IIb1、IIb2或IIb3；或
●式IIb的基团，其中m为0；或
●式IIc的基团，其中m为0。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中式III的Y代表如下基团的化合物：
●IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIc1、IIIc2、IIIc3或IIIc4；
或
●式IIIb的基团，其中n为0；或
●式IIIb的基团，其中p为0；或
●式IIIb的基团，其中n为0且p为0；或
●式IIIb的基团，其中n+p为1，在一种具体的情况下，n为1且p为0，在另一种具体的情况下，n为0且p为1；或
●Y为式IIIb且n+p为2，在一种具体的情况下，n为2且p为0，在另一种具体的情况下，n为1且p为1；
●式IHc的基团，其中n为0；或
●式IIIc的基团，其中p为0；或
●式IIIc的基团，其中n为0且p为0；或
●式IIIc的基团，其中n+p为1，在一种具体的情况下，n为1且p为0，在另一种具体的情况下，n为0且p为1；或
●Y为式IIIc且n+p为2，在一种具体的情况下，n为2且p为0，在另一种具体的情况下，n为1且p为1。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中式III的Y代表如下基团的化合物：
●IIIb2或IIIc2；或
●式IIIb的基团，其中n为0且p为0；或
●式IIIc的基团，其中n为0且p为0。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中m为0且Y为式II的化合物，在一种具体的情况下，Y为式IIb或IIc。
在又一个实施方案中，m为1，且Y为式II，在一种具体的情况下，Y为式IIb，在更具体的情况下，Y为式IIb1、IIb2或IIb3。
在又一个实施方案中，m为1，R5选自C1-6-烷(烯/炔)基和卤素、且Y为式II，在一种具体的情况下，Y为式IIb，在更具体的情况下，Y为式IIb1、IIb2或IIb3。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中m为1，R5为C1-6-烷(烯/炔)基且Y为式II的化合物，在一种具体的情况下，Y为式IIb，在更具体的情况下，Y为式IIb1或IIb3。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中m为1，R5为卤素原子(如溴、氯或氟)，且Y为式II的化合物，在一种具体的情况下，Y为式IIb，在更具体的情况下，Y为式IIb1、IIb2或IIb3。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中m为1，R5为溴或氯，且Y为式II的化合物，在一种具体的情况下，Y为式IIb，在更具体的情况下，Y为式IIb1、IIb2或IIb3。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中m为1，R3为C1-6-烷(烯/炔)基，且Y为式II的化合物，在一种具体的情况下，Y为式IIb，在更具体的情况下，Y为式IIb1、IIb2或IIb3，在一种最具体的情况下，Y为式IIb3。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中R1为C1-6-烷(烯/炔)基，m为1，R5为C1-6-烷(烯/炔)基或卤素且Y为式II的化合物，在一种具体的情况下，Y为式IIb，在一种更具体的情况下，Y为式IIb3。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中n为0，p为0且Y为式III的化合物，在具体的情况下，Y为式IIIb或IHc。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中n为1且Y为式III的化合物，在具体的情况下，Y为式IIIb或IIIc，在更具体的情况下，Y为式IIIb2、IIIb3或IIIc2。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中n+p为1且Y为式III的化合物，在一种具体的情况下，Y为式IIIc，在一种更具体的情况下，Y为式IIIc2。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中n+p为2且Y为式III的化合物，在一种具体的情况下，Y为式IIIb，在一种更具体的情况下，Y为式IIIb2或IIIb3。
在又一个实施方案中，当W为氧原子时，Y不为式II。
在又一个实施方案中，式I的化合物包含不多于3个如上定义的芳基。
优选下列化合物及其药学上可接受的盐：
1.{2-氨基-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
2.{2-氨基-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
3.{2-氨基-4-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
4.{2-氨基-4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
5.{2-氨基-4-[(6-氯-3-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
6.{2-氨基-4-[(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
7.{2-氨基-4-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
8.{2-氨基-4-[(4-溴-3-甲氧基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
9.{2-氨基-4-[(5-苯基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
10.{2-氨基-4-[(3-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
11.(2-氨基-{4-[4-(4-氯-苯磺酰)-3-甲基-噻吩-2-基甲基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸乙酯；
12.{2-氨基-4-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
13.{2-氨基-4-[(5-氟-苯并呋喃-3-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
14.{2-氨基-4-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
15.{2-氨基-4-[(4-溴-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
16.{2-氨基-4-[(5-乙基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
17.{2-氨基-4-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
18.{2-氨基-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-乙基-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
19.{2-氨基-4-[(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
20.{2-氨基-4-[(5-二甲基-氨基-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
21.{2-氨基-4-[(5-二甲基-氨基-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
22.{2-氨基-4-[(5-氟-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
23.{2-氨基-4-[(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯；
24.{2-氨基-4-[(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯；
25.N-{2-氨基-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)氨基]-苯基}-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；和
26.N-{{2-氨基-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)氨基]-苯基}-3，3-二甲基-丁酰胺
在一个具体的方面，优选下列化合物及其药学上可接受的酸加成盐：
1.{2-氨基-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
2.{2-氨基-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
3.{2-氨基-4-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
4.{2-氨基-4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
5.{2-氨基-4-[(6-氯-3-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
6.{2-氨基-4-[(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
7.{2-氨基-4-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
8.{2-氨基-4-[(4-溴-3-甲氧基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
9.{2-氨基-4-[(5-苯基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
10.{2-氨基-4-[(3-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
11.(2-氨基-4-{[4-(4-氯-苯磺酰)-3-甲基-噻吩-2-基甲基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸乙酯；
12.{2-氨基-4-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
13.{2-氨基-4-[(5-氟-苯并呋喃-3-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
14.{2-氨基-4-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
15.{2-氨基-4-[(4-溴-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
16.{2-氨基-4-[(5-乙基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
17.{2-氨基-4-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
18.{2-氨基-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-乙基-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯。
一方面，本发明提供了一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种如上定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上接受的载体或稀释剂。
在一个具体的方面，本发明提供了一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种如上定义的式I的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，以及一种或多种药学上接受的载体或稀释剂。
本发明提供了一种用于口服给药或胃肠外给药的药用组合物，所述药用组合物包含治疗有效量的至少一种式I的化合物或其盐，以及一种或多种药学可接受的载体或稀释剂。
在一个实施方案中，本发明的化合物可作为唯一的治疗有效化合物给药。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可作为联合疗法的一部分给药，即本发明的化合物可与其他例如具有抗惊厥性能的治疗有效化合物一起给药。这些具有抗惊厥性能的其他化合物的作用可包括但不限于对于如下体系的活性：
●离子通道，如钠、钾或钙通道；
●兴奋性氨基酸体系，例如NMDA受体的阻滞或调节；
●抑制性神经递质体系，例如GABA释放的增强或GABA吸收的阻滞，和/或
●膜稳定作用。
目前的抗惊厥药物包括但不限于噻加宾、卡马西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪、加巴喷丁、普瑞巴林、乙琥胺、左乙拉西坦、苯妥英、托吡酯、唑尼沙胺以及苯并二氮杂
Figure C20038010769500341
类和巴比妥盐类。
认为本发明的化合物可用于增加随压力变化的钾通道中的离子流动。
认为本发明的化合物可用于预防、治疗和/或抑制响应于钾通道(如KCNQ家族钾离子通道)中增加的离子流动的障碍或疾病。
在一个方面，已发现本发明的化合物对KCNQ家族(特别是KCNQ2亚型)的钾离子通道有效。
根据一个方面，认为本发明的化合物可用于预防、治疗和/或抑制各种中枢神经疾病，例如癫痫发作疾病，如惊厥、癫痫和癫痫持续状态；焦虑症，如焦虑、广泛性焦虑症、恐慌性焦虑、强迫观念与行为症、社会恐怖、行为焦虑、创伤后应激症、急性应激反应、调节障碍、疑病症、分离焦虑症、广场恐怖症以及特异性恐怖症。
因此，认为本发明的化合物可用于预防、治疗和/或抑制各种中枢神经疾病，例如：
●癫痫发作疾病，如惊厥、癫痫和癫痫持续状态；
●神经痛，如异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、幻痛、与糖尿病性神经病相关的神经痛以及与偏头痛相关的神经痛；
●焦虑症，如焦虑、广泛性焦虑症、恐慌性焦虑、强迫观念与行为症、社会恐怖、行为焦虑、创伤后应激症、急性应激反应、调节障碍、疑病症、分离焦虑症、广场恐怖症以及特异性恐怖症；
●神经变性疾病，如阿尔茨海默氏疾病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化症、AIDS-诱发的脑病以及其他由风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体属以及其他未知的病原体感染引起的脑病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、帕金森氏病、外伤引起的神经变性；以及
●神经元兴奋过度状态，例如在药物戒毒过程和由于醉酒引起的神经元兴奋过度状态；周围神经系统的变性疾病，如多神经病和多神经炎。
因此，认为本发明的化合物可用于预防、治疗和/或抑制癫痫发作疾病、神经痛和偏头痛疾病、焦虑症以及神经变性疾病等疾病或病症。
根据本发明的一个具体方面，认为本发明的化合物可用于预防、治疗和/或抑制癫痫发作疾病，如惊厥、癫痫和癫痫持续状态。
根据本发明的一个具体方面，认为本发明的化合物可用于预防、治疗和/或抑制神经痛和偏头痛，如异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、幻痛、与糖尿病性神经病相关的神经痛以及与偏头痛相关的神经痛。
还认为本发明的化合物可用于预防、治疗和/或抑制焦虑症，如焦虑、广泛性焦虑症、恐慌性焦虑、强迫观念与行为症、社会恐怖、行为焦虑、创伤后应激症、急性应激反应、调节障碍、疑病症、分离焦虑症、广场恐怖症、起因于全身健康状况的焦虑症和物质诱发的焦虑症以及特异性恐怖症。
还认为本发明的化合物可用于预防、治疗和/或抑制神经变性疾病，如阿尔茨海默氏疾病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化症、AIDS-诱发的脑病以及其他由风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体属以及其他未知的病原体感染引起的脑病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、帕金森氏病、外伤引起的神经变性以及神经兴奋过度状态，例如在药物戒毒过程和由于醉酒引起的神经元兴奋过度状态。
在另一个方面，本发明提供了在一个或多个以下试验中显示出效果的各种化合物：
●“通过KCNQ2通道的相对流量”，该试验用于测定化合物在目标通道的效能；
●“最大电击”，该试验用于测定通过电击方式的非特异性CNS刺激诱发的癫痫；
●“毛果芸香碱诱发的癫痫”，用现有的抗癫痫药物难以治疗毛果芸香碱诱发的癫痫，因此考虑一个“耐药癫痫”模型；
●“电癫痫阈值试验”和“化学癫痫阈值试验”，这些模型测定了癫痫开始的阈值，因此可作为检测各个化合物是否延迟了癫痫的开始的模型；
●“杏仁核点燃诱发”，该试验用于测定疾病进展，由于这些动物接受了更多的刺激，与正常的动物相比，这种模型中的癫痫更严重。
根据本发明的一个具体方面，所述化合物具有KCNQ2活性，采用下述的试验“通过KCNQ2通道的相对流量”测定，EC50小于15000nM。
根据本发明的一个具体方面，所述化合物具有KCNQ2活性，采用下述的试验“通过KCNQ2通道的相对流量”测定，EC50小于1500nM。
根据本发明的另一个具体方面，所述化合物具有KCNQ2活性，采用下述的试验“通过KCNQ2通道的相对流量”测定，EC50小于150nM。
根据本发明的另一个具体方面，在如下所述的“最大电击”试验中所述化合物的ED50小于15mg/kg。
根据本发明的再一个具体方面，在如下所述的“最大电击”试验中所述化合物的ED50小于5mg/kg。
根据本发明的再一个具体方面，在如下所述的“电癫痫阈值试验”和“化学癫痫阈值试验”中所述化合物的ED50小于5mg/kg。
某些化合几乎没有副作用或仅有临床上不显著的副作用。因此某些化合物无需进行该化合物的镇静、降温和运动失调模型试验。
某些化合具有适合的半衰期和适合的清除率，这意味着患者仅需例如每天一次或两次服用药片。患者易于记住，并有助于顺应药物治疗。
某些化合物具有抗惊厥效果和副反应(例如通过在旋转杆上的行为测定的运动能力伤害或运动失调反应)之间的较大治疗指数。这意味着在可见副反应之前，可预期所述化合物可被患者很好耐受，因而允许高的剂量。因此，可预期具有很好的治疗耐用受性且可以高剂量给药，使得对于那些采用其它药物会产生副反应的患者来说更具疗效。
定义
术语“杂原子”是指氮、氧或硫原子。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“C1-6-烷(烯/炔)基”是指C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基。
术语“C1-6-烷基”是指具有1-6个碳原子的支化或非支化的烷基，包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-2-二甲基-1-丙基和2-甲基-1-丙基。
类似地，“C2-6-烯基”和“C2-6-炔基”分别是指具有2-6个碳原子的分别包含一个双键和一个三键的该类基团，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
“C3-8-环烷(烯)基”是指C3-8-环烷基或环烯基。
术语“C3-8-环烷基”是具有3-8个碳原子的单环或双环碳环，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基等。
术语“C3-8-环烯基”是具有3-8个碳原子并包含一个双键的单环或双环碳环。
当两个取代基与它们连接的氮原子一起形成任选包含1、2或3个其他杂原子的4-8元饱和或不饱和环时，则所述单环环体系由4-8个选自氮原子、1-7个碳原子和0-3个选自N、S或O的杂原子的原子形成。这种环体系的实例为氮杂环丁烷、β-内酰胺(lactame)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯、噁唑烷、噻唑烷、咪唑烷、四唑和吡唑。
术语“芳基”是指任选被一种或多种取代基取代的芳基体系，例如吡啶、噻唑、噁唑、苯基、萘基、噻吩和呋喃，所述取代基独立为羟基、卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷氧基、C3-8-烷氧基、酰基、硝基、氰基、-CO-NH-C1-6-烷(烯/炔)基、-CO-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2、-NH-C1-6-烷(烯/炔)基、-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2、-S-C1-6-烷(烯/炔)基、-SO2-C1-6-烷(烯/炔)基、-SO2O-C1-6-烷(烯/炔)基、-NH2、SO2N(C1-6-烷(烯/炔)基)2或-SO2NH-C1-6-烷(烯/炔)基；或
两个相邻取代基可与它们连接的芳基一起形成任选包含一个或两个杂原子的4-8元环。
当两个相邻取代基与它们连接的芳基一起形成任选包含一个或两个杂原子的4-8元环时，所述环体系由4-8个选自3-8个碳原子和0-2个选自N、S或O的杂原子的原子形成。两个相邻的取代基可一起形成：-(CH2)n”-CH2-、-CH＝CH-(CH2)m”-、-CH2-CH＝CH-(CH2)p”、-CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)n”-O-、-O-(CH2)m”-O-、-CH2-O-(CH2)p”-O-、-CH2-O-CH2-O-CH2-、-(CH2)n”-S-、-S-(CH2)m”-S-、-CH2-S-(CH2)p”-S-、-CH2-S-CH2-S-CH2-、-(CH2)n”-NH-、-NH-(CH2)m”-NH-、-CH2-NH-(CH2)p”-NH-、-CH＝CH-NH-、-O-(CH2)m”-NH-、-CH2-O-(CH2)p”-NH-、-O-(CH2)p”-NH-CH2-、-S-(CH2)m”-NH-、-N＝CH-NH-、-N＝CH-O-或-N＝CH-S-，其中m”为1、2或3，n”为2、3或4且p”为1或2。
本文所用的术语“酰基”是指甲酰基、C1-6-烷(烯/炔)基羰基、C3-8-环烷(烯)基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基，其中C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和芳基如上定义。
术语“卤代-C1-6-烷(烯/炔)基”是指被一个或多个卤素原子取代的C1-6-烷(烯/炔)基，包括但不限于三氟甲基。类似地，“卤代-C3-8-环烷(烯)基”是指被一个或多个卤素原子取代的C3-8-环烷(烯)基，“卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基”是指被一个或多个卤素原子取代的C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。
术语“C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基”、“C3-8-环烷(烯)基”和“C1-6-烷(烯/炔)基”如上定义。
此外，术语如羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基羰基、C3-8-环烷(烯)基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、羟基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、NR10R10’-C1-6-烷(烯/炔)基和NR10R10’-C3-8-环烷(烯)基等是指其中C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和芳基如上定义的基团。
本发明的盐优选为药学上可接受的盐。这种盐包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的金属盐、铵盐和烷基化的铵盐。
本发明的药学上可接受的盐优选为酸加成盐。
酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。
本发明的酸加成盐优选为本发明的化合物与无毒酸形成的药学上可接受的盐。
这种有机盐的实例有与马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸(bis-methylene salicylic acid)、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、杏仁酸、肉桂酸、柠康酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、羟基乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和乙酸茶碱以及8-卤代茶碱(如8-溴代茶碱)形成的盐。
这种无机盐的实例有与氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的盐。这种酸加成盐可通过本领域技术人员公知的方法制备。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的其他实例包括在J.Pharm.Sci.1977，66，2中列出的药学上可接受的盐，该文献通过引用结合在本文中。
另一种药学上可接受的酸加成盐为该化合物可形成的氢化物。
此外，当分子中存在双键或全部或部分饱和的环体系时，可形成几何异构体。任何几何异构体，如分离的、纯的或部分纯化的几何异构体或其混合物都包括在本发明的范畴。同样，具有旋转限制的键的分子可形成几何异构体。这些也包括在本发明的范畴。
此外，本发明的某些化合物可以不同的互变异构体的形式存在，这些化合物能形成的任何互变异构形式均包括在本发明的范畴。
此外，本发明的化合物可以非溶剂化和药学上可接受的溶剂的溶剂化形式存在，这些溶剂例如有水、乙醇等。对于本发明的目的而言，通常认为溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
本发明的某些化合物包含手性中心，这些化合物以异构体(即旋光异构体)形式存在。本发明包括所有这些异构体及其任何混合物(包括外消旋混合物)。
外消旋形式可用已知的方法拆分为旋光对映体，例如通过用光学活性酸分离非对映体盐，随后通过用碱处理释放出旋光活性胺化合物。另一种将外消旋体拆分为光学旋光对映体的方法是在旋光活性基质上进行层析。本发明的外消旋化合物还可通过例如d-或1-酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐的分级结晶拆分为其旋光对映体。本发明的化合物还可通过形成非对映衍生物来拆分。
可使用本领域技术人员公知的其他拆分光学异构体的方法。这些方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“对映异构体，外消旋体及拆分”(“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley和Sons，New York，1981)中描述的那些。
还可由光学活性的原料制备光学活性的化合物。
本发明还包括本发明化合物的前药，所述前药给药后通过新陈代谢作用而产生化学转化，成为药理活性物质。通常，这种前药为易于在体内转化为所需的通式I的化合物的通式I的化合物的官能衍生物。用于选择和制备适合的前药衍生物的常规步骤例如描述于“前药设计”(“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编，Elsevier，1985)。
本发明还包括本发明化合物的活性代谢物。
与式I的化合物相关的术语：“癫痫和各种癫痫”包括在国际抗癫痫联盟：关于修订癫痫发作的临床和脑电图分类的建议，国际抗癫痫联盟分类和技术委员会，Epilepsia，198122：489-501以及国际抗癫痫联盟：关于修订癫痫和癫痫综合征的分类的建议，国际抗癫痫联盟分类和技术委员会，Epilepsia，198930(4)：389-399中提出的任何癫痫、癫痫综合症以及癫痫发作。
药用组合物
本发明的化合物通常以游离碱或以其药学上可接受的盐的形式应用。代表性实例如上所述。
如果需要，本发明的药物组合物可包含式I的化合物与其他如上所述的药理活性物质的组合。
所述药用组合物可具体调配经任何适合的途径给药，如口、直肠、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、经皮、脑池内、腹膜内、阴道和胃肠外(包括皮下、肌肉、鞘内、静脉内和真皮内)途径，优选口服途径。优选的途径取决于被治疗者的全身状态和年龄、被治疗疾病的性质以及所选的活性组分。
本发明的药用组合物或根据本发明制备的那些药用组合物可通过任何适合的途径给药，例如以片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、糖衣片、丸剂或锭剂、在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂、水包油或油包水液体乳剂、酏剂、糖浆等形式经口给药，或以注射溶液形式经胃肠外给药。其他用于胃肠外给药的药用组合物包括分散液、混悬剂或乳剂以及在用前重新配成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。长效注射制剂也在本发明考虑的范畴内。其他适合的给药形式包括栓剂、喷雾剂、油膏、乳剂、凝胶、吸入剂、皮肤贴片和植入片等。
本领域公知的方法可用于制备这种组合物，并且可使用本领域常规使用的任何药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其他添加剂。
将本发明的化合物以含约0.01-100mg所述化合物的单位剂量进行给药。通常总的日剂量范围为约0.05-500mg或甚至0.05-1500mg或0.05-3000mg，最优选约0.1-50mg的本发明的活性化合物。对于胃肠外途径(如静脉内、鞘内、肌肉内和类似的给药)，剂量通常约为口服给药剂量的一半。
本发明的化合物可单独给药或者与药学上可接受的载体或赋形剂结合以单剂型或多剂型给药。本发明的药用组合物可与药学上可接受的载体或稀释剂以及任何根据本领域常规工艺已知的其他添加剂和赋形剂调配，如Remington：The Science and Practice ofPharmacy(第19版，Gennaro编，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995)中公开的那些。所述制剂可通过药学领域公知的方法以单位剂型提供。
可以使用通常用于着色、调味、防腐等目的的任何其他辅料或添加剂，如着色剂、调味剂、防腐剂等，条件是它们与活性组分相容。
本发明的药物制剂可根据本领域的常规方法制备。例如，将活性成分与常见的各种辅剂和/或稀释剂混合，随后在常规的压片机中压制该混合物可制备片剂。辅剂或稀释剂的例子包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可以使用任何其他通常用于着色、调味、防腐等目的的辅剂或添加剂，如着色剂、调味剂、防腐剂等，条件是它们能够与所述活性成分相容。
在适当的情况下，可根据本领域已知的方法制备包衣(如肠包衣)的固体剂型，或者调配以便提供活性成分的控释(如持续或延长释放)。
如果使用了液体载体，所述制剂可为糖浆、乳剂、软胶囊或无菌注射液体(如水或非水液体悬浮液或溶液)。
对于胃肠外给药，可使用本发明新型化合物在无菌水、含水丙二醇、含水维他命E或芝麻油或花生油中的溶液。可以通过下面方法制备注射用溶液：将活性成分和可行的添加剂溶解于部分注射用溶剂中，优选溶解于无菌水中，调节所述溶液至所需体积，对所述溶液进行灭菌，将其装入合适的安瓿或管瓶中。可以加入常规用于本领域的任何合适添加剂如张度剂(tonicity agents)、防腐剂、抗氧化剂等。因此，如果需要，这种水溶液可被适当缓冲，并且首先将稀释液用足量的盐或葡萄糖赋予等渗。水溶液特别适用于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内给药。使用的无菌水介质经本领域技术人员公知的标准工艺容易地得到。
适合的药用载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液以及各种有机溶剂。液体载体的实例有糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。类似地，所述载体或稀释剂可包括本领域公知的任何延释物质，例如单独使用甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或其与蜡的混合物。
本发明的制剂的配方的典型实例如下：
1)片剂，含5.0mg本发明的化合物，以游离碱计算：
  式I的化合物   5.0mg
  乳糖   60mg
  玉米淀粉   30mg
  羟丙基纤维素   2.4mg
  微晶纤维素   19.2mg
  交联羧甲基纤维素钠A型   2.4mg
  硬脂酸镁   0.84mg
2)片剂，含0.5mg本发明的化合物，以游离碱计算：
  式I的化合物   0.5mg
  乳糖   46.9mg
  玉米淀粉   23.5mg
  聚维酮   1.8mg
  微晶纤维素   14.4mg
  交联羧甲基纤维素钠A型   1.8mg
  硬脂酸镁   0.63mg
3)糖浆，每毫升含：
  式I的化合物   25mg
  山梨醇   500mg
  羟丙基纤维素   15mg
  甘油   50mg
  对羟基苯甲酸甲酯   1mg
  对羟基苯甲酸丙酯   0.1mg
  乙醇   0.005ml
  调味剂   0.05mg
  糖精钠   0.5mg
  水   1ml
4)注射用溶液，每毫升含：
  式I的化合物   0.5mg
  山梨醇   5.1mg
  乙酸   0.05mg
  糖精钠   0.5mg
  水   加至1ml
本发明化合物的制备
通式I的本发明化合物，其中R1、R2、R2’、R3、X、Y、Z和q如上定义，通过流程所示的方法制备，并描述如下：
Figure C20038010769500451
在下文中，任何R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9、R9’、R10、R10’、X、Y、Z、W、m、n、p和q如上定义。
通式VII的化合物根据本领域化学技术人员公知的方法制备(v.Bebenburg等人，Chemiker Zeitung 1979，Sonderdruck 103，3-15)，概括如下：
通式IV的化合物通过以下方法制备：在通过常规加热或微波辐射获得的适合温度(如室温或回流温度)、适合的溶剂(如乙酸乙酯、二噁烷、四氢呋喃、乙腈或乙醚)中、加入或不加碱(如三烷基胺、碳酸钾或锂、钠或钾的醇盐)下，由4-硝基苯胺与适合的亲电试剂(例如但不限于酰氯、酰溴、酰碘、磺酰氯、异氰酸酯、二氧化碳、活性酯以及卤代甲酸烷基酯)反应，然后在适合的温度、适合的氢化催化剂(如钯披碳)存在下、在适合的溶剂(如甲醇或乙醇)中，用适合的还原剂(如连二亚硫酸钠、氢氯酸中的铁粉或锌粉或氢气)还原硝基。
通式V的化合物通过在适合的温度下、适合的溶剂(如冰醋酸)中，由通式IV的化合物与在苯胺基上形成保护基团的试剂(如邻苯二甲酸酐)反应制备。
通式VI的化合物通过在适合的温度下、适合的溶剂(如冰醋酸)中，由通式V的化合物按照本领域化学技术人员公知的硝化反应制备，例如与发烟硝酸反应制备。
通式VII的化合物通过在适合的温度下、适合的溶剂(如二噁烷)中，由通式VI的化合物用肼水合物将苯胺官能团去保护得到。
或者，通式VII的化合物可由2-硝基-1，4-二氨基苯以流程中所示的三个步骤制备，描述如下。第一步，在适合的温度下、适合的溶剂(如乙腈)中，通过与适合的形成保护基团的试剂(如二碳酸二叔丁酯)反应，将位阻较小并且较活泼的苯胺上的氮用适当的保护基团PG(如叔丁氧基羰基，Boc)保护(见“有机合成中的保护基”(“ProtectiveGroups in Organic Synthesis)，第3版，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，WileyInterscience 1999)，得到通式XI的化合物。
通式XII的化合物在通过常规加热或微波辐射得到的适合的温度(室温或回流温度)下、适合的溶剂(如乙腈、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷或二氯甲烷)中、加入或不加用于上述通式IV的化合物的碱(如氧化镁、碳酸钾、三烷基胺、吡啶或碳酸氢钠)下，由通式XI的化合物与形成R3-(Z)q-X基团的适合亲电试剂(如氯甲酰烷基酯、氯甲酰芳基酯、氯甲酰杂芳基酯、氨基甲酰氯、酰氯、酰溴、酰碘、磺酰氯、异氰酸酯、碳酸酐、活性碳酸)及活化剂(如碳二亚胺或本领域技术人员已知的其他活化剂反应。
采用本领域化学技术人员公知的方法除去所述保护基团。具体地讲，在适当的温度、不存在或存在溶剂(如二氯甲烷或甲苯)下，用适合的酸(如三氟乙酸)处理除去Boc基团，得到通式VII的化合物。
通式VIII的化合物的制备：
在适合的温度下、适合的溶剂(如甲醇、乙醇、四氢呋喃、水、二噁烷或其混合物)中、加入或不加催化量的酸(如乙酸)下，使用还原剂(如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)及通式IIa或IIIa的醛(其中R5、W、m、n和p如上定义)对通式VII的化合物进行本领域化学技术人员公知的还原烷基化反应，形成通式VIII的化合物，其中R1为氢。
或者，在适合的温度、适合的溶剂(如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、二甲苯或其混合物)中、加入或不加催化量的酸(如乙酸或酸性离子交换树脂)下将通式VII的化合物与通式IIa或IIIa的醛反应形成亚胺，该亚胺可通过结晶或蒸发溶剂分离。随后在适当的溶剂(如甲醇、乙醇、四氢呋喃、水、二噁烷或其混合物)中用还原剂(如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)将该亚胺还原，得到通式VIII的化合物，其中R1为氢。
任选，为了改变R1，可在如上所述的适合温度下、适合的溶剂(如甲醇、乙醇、四氢呋喃、水、二噁烷或其混合物)中、加入或不加催化量的酸(如乙酸)，用适合的醛和还原剂(如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)将得到的通式VIII的化合物再次进行还原烷基化。该步骤也可在第一次还原烷基化之后，用通用结构IIa或IIIa的醛原位进行。
或者，为了改变R1，可在如上所述的适合的温度下、适合的溶剂(如乙酸乙酯、二噁烷、四氢呋喃或乙醚)中，加入碱(如三烷基胺、碳酸钾或锂、钠或钾的醇化物)，使用适合的亲电试剂(如酰氯、酰溴、酰碘、磺酰氯和卤代甲酸烷基酯)对得到的通式VIII的化合物进行酰基化反应。
通式IX的化合物在适合的温度下、适合的溶剂(如甲醇或乙醇或水/四氢呋喃混合物)中，用适合的还原剂(如连二亚硫酸钠、存在或不存在有机溶剂(如四氢呋喃或乙醇)的氢氯酸或乙酸中的铁粉或锌粉，或在适合的氢化催化剂(如钯披碳)存在下的氢气)还原通式VIII的化合物得到。得到的化合物与本发明的通式I的化合物相同，其中R2和R2’为氢、且其中R1、R3、X、Y、Z和q如上定义。
通式I的化合物(其中R1不为氢、且R2和任选的R2’不为氢)采用以下方法由通式IX的化合物(其中R1不为氢)反应得到：
R2通过在如上所述的适合的温度下、适合的溶剂(如甲醇、乙醇、四氢呋喃、水、二噁烷或其混合物)中、加入或不加催化计量的酸(如乙酸)、使用适合的醛和还原剂(如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)进行还原烷基化步骤引入。
任选的R2’通过在如上所述的适合温度下、适合的溶剂(如甲醇、乙醇、四氢呋喃、水、二噁烷或其混合物)中、加入或不加催化量的酸(如乙酸)、使用适合的醛和还原剂(如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)再次进行另外的还原烷基化步骤引入。
或者，R2或R2’通过在如上所述的适合的温度下、适合的溶剂(如乙酸乙酯、二噁烷、四氢呋喃或乙醚)中、加入碱(如三烷基胺、碳酸钾或锂、钠或钾的醇化物)，使用适合的亲电试剂(如酰氯、酰溴、酰碘、磺酰氯和卤代甲酸烷基酯)进行酰化反应引入。
为了得到其中R1为氢，且R2和任选的R2’不为氢的通式I化合物，在还原硝基之前，通过本领域化学技术人员公知的方法引入保护基团(如叔丁氧基羰基)作为R1。采用已知方法在引入R2和任选的R2’后，除去该保护基团。
通式IIa和IIIa的化合物通过本领域化学技术人员公知的方法制备，概述如下：
用合适的还原剂(如二异丁基氢化铝)还原羧酸酯，然后用适合的氧化剂(如过钌酸四丙基铵(tetrapropyl ammonium perruthenate)/N-甲基吗啉-N-氧化物、氯铬酸吡啶鎓、二甲亚砜/草酰氯)氧化得到的苄醇。或者，通式Ha和IIIa的化合物可通过与二氯甲基metyl醚以及四氯化钛的甲酰化反应制备(Gross等人，Org.Synth.Coll，1973第V卷，365；Fanghaenel等人，J.Prakt.Chem.1997，339，277)。或者，通式II和IIIa的化合物可通过本领域化学技术人员公知的方法制备，例如杂芳族化合物用强碱(如烷基锂)脱质子化，随后与N，N-二甲基甲酰胺反应制备。或者，通式IIa和IIIa的化合物可通过本领域化学技术人员公知的方法制备，例如卤代杂芳族化合物(如碘化物或溴化物)与金属化试剂(如烷基锂或烷基镁卤化物或二烷基镁)反应的卤素金属交换反应。或者，通式IIa和IIIa的化合物可通过本领域化学技术人员公知的方法制备，例如在N-甲基-N-苯基甲酰胺(King等人，J.Org.Chem.1949，14，638)或N，N-二甲基甲酰胺(Vilsmeier formylation，Raimundo等人，J.Org.Chem.2002，67，205)存在下，噻吩和苯并噻吩与磷酰氯反应。
实施例
LC-MS分析数据得自装有离子喷雾源和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC体系的PE Sciex API 150EX仪器。柱：30×4.6mm WatersSymmetry C18柱，填料粒径为3.5μm；溶剂体系A＝水/三氟乙酸(100∶0.05)，B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方法：在4分钟内以2ml/min的流速用90％A-100％B线性梯度洗脱。用UV(254nm)和ELSD迹线的积分确定纯度。保留时间(RT或tR以分钟计。
在相同的仪器上进行制备LC-MS-纯化。柱：50×20mm YMCODS-A柱，填料粒径为5μm；方法：在7分钟内以22.7ml/min的流速用80％A-100％B线性梯度洗脱。通过分流MS检测收集馏分。
在Bruker Avance DRX500仪器、500.13MHz下或在Bruker AC250仪器、250.13MHz下记录1H NMR波谱。使用氘代氯仿(99.8％D)或二甲亚砜(99.8％D)作为溶剂。用TMS作为内标。化学位移值以ppm值表示。使用下述缩写表示多种NMR信号：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双重双峰，ddd＝双双重双峰，dt＝双重三峰，dq＝双重四峰，tt＝三重三峰，m＝多重峰，且b＝宽单峰。在某些情况下，给出偶合常数J。在BüchiB-540仪器上记录熔点(M.P.)，该数据未经校正。
中间体的制备
(4-氨基-苯基)-氨基甲酸乙酯的制备
将4-硝基苯胺(100g，0.72mol)溶解于乙酸乙酯(800ml)，随后加入二异丙基乙胺(89.6ml，0.936mol)。加入溶解于乙酸乙酯(200ml)中的氯甲酸乙酯(252ml，1.45mol)，随后将该溶液在环境温度下搅拌18小时。用2M HCl(300ml)和盐水(300ml)洗涤该混合物，经硫酸镁干燥，并真空浓缩至最初体积的一半。往得到的溶液中加入钯披碳(10g，5％Pd，50％H2O)，在环境温度下将该混合物在Parr装置(PH2＝3bar)中氢化12小时。该反应混合物经硅藻土(Celite)过滤，真空蒸发溶剂，得到118g(90％)结晶产物形式的标题化合物。
LC/MS(m/z)180.9(MH+)；tR＝0.60min.1H NMR(CDCl3)；1.27(t，3H)；3.42(b，，2H，NH2)；4.19(q，2H)；6.52(b，1H NH)；6.64(m，2H)；7.14.(m，2H).
用类似的方法制备下面的化合物：
(4-氨基-苯基)-氨基甲酸丙酯
产率：98％。
1H NMR(CDCl3)：0.96(t，3H)；1.68(m，2H)；3.51(b，2H)；4.09(t，2H)；6.46(b，1H)；6.63(d，2H)；7.14(m，2H).
(4-邻苯二甲酰亚氨基-苯基)-氨基甲酸乙酯
在氮气气氛下将(4-氨基-苯基)-氨基甲酸乙酯(118g，0.65mol)溶解于冰醋酸(2.0L)，随后将该混合物加热至90℃。在30分钟内分批加入邻苯二甲酸酐(102.0g，0.69mol)，反应在90℃下进行2小时。使该混合物冷却至环境温度，并滤除沉淀的固体。在过滤器上依次用水(2L)、乙醚(3L)洗涤该固体并真空干燥。得到127g(62％)白色晶体状的标题化合物。
LC/MS(m/z)311.3(MH+)；tR＝2.57min.1HNMR(DMSO-d6)：1.26(t，3H)；4.15(q，2H)；7.34(dd，2H)；7.58(dd，2H)；7.90(ddd，2H)；7.95(ddd，2H)；9.80(s，1H，NH).
用类似的方法制备下面的化合物：
(4-邻苯二甲酰亚氨基-苯基)-氨基甲酸丙酯
产率：81％。
(2-硝基-4-邻苯二甲酰亚氨基-苯基)-氨基甲酸乙酯
将(4-邻苯二甲酰亚氨基-苯基)-氨基甲酸乙酯(99.0g，0.32mol)悬浮在冰醋酸(1.5L)中并加热至90℃。在90-95℃下、30分钟内滴加发烟硝酸(17.2ml，0.41mol)。随后将反应混合物在100℃下搅拌1小时，并冷却至环境温度。滤除结晶固体并在过滤器上用冰醋酸(500ml)、水(1L)和乙醚(1L)洗涤，随后真空干燥得到101g(90％)黄色固体状的标题化合物。
LC/MS(m/z)355.0(MH+)；tR＝3.34min.1H NMR(DMSO-d6)：1.25(t，3H)；4.16(q，2H)；7.81(m，2H)；7.93(ddd，2H)；7.99(ddd，2H)；6.15(dd，1H)；9.99(s，1H，NH).
用类似的方法制备下面的化合物：
(2-硝基-4-邻苯二甲酰亚氨基-苯基)-氨基甲酸丙酯
产率：70％。
(4-氨基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸乙酯
将1，2-二甲氧基乙烷(1.0L)加入(2-硝基-4-邻苯二甲酰亚氨基-苯基)-氨基甲酸乙酯(101g，0.28mol)中，随后将该混合物加热回流。在10分钟内滴加一水合肼(19.6g，0.39mol)，并将该混合物搅拌回流1.5小时。一旦冷却至环境温度，将该混合物过滤，随后在过滤器上用二甲氧基乙烷(250ml)洗涤固体。蒸发浓缩滤液，将红色结晶从甲苯(350ml)中重结晶，过滤沉淀产物并真空干燥。将母液浓缩至最初体积的一半并静置16小时。过滤沉淀物，并如上进行重结晶。将重结晶的固体合并，共得到57.6g(90％)深红色标题化合物。
LC/MS(m/z)225.1(MH+)；tR＝2.08min.1HNMR(CDCl3)：1.33(t，3H)；3.77(s，2H，NH2)；4.23(q，2H)；6.98(dd，1H)；7.45(d，1H)；8.28(d，1H)；9.39(s，1H，NH).
用类似的方法制备下面的化合物：
(4-氨基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸丙酯
产率：91％。
1H NMR(CDCl3)：0.98(t，3H)；1.71(m，2H)；3.78(b，2H)；4.13(t，2H)；6.98(dd，1H)；7.44(d，1H)；8.27(d，1H)；9.39(s，1H).
(4-氨基-3-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
在2小时内，往回流的2-硝基-1，4-二氨基苯(10.135g，66.18mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中分批加入Boc2O(二碳酸二叔丁酯，32.6g，149mmol)。将得到的溶液倾入庚烷(2L)，超声处理15分钟，过滤并真空干燥，得到13.40g红色固体形式的标题化合物。产率：80％。
LC/MS(m/z)295.4([M+H+MeCN]+)；tR＝2.54(UV，ELSD)96％，100％.1H NMR(DMSO-d6)：1.47(s，9H)；6.96(d，1H)；7.24(s，2H，NH2)，7.41(dd，1H)；8.20(s，1H)；9.28(s，1H，NH).
[4-(4-氯-苯磺酰)-3-甲基-噻吩-2-基]-甲醇
在氮气气氛下，将4-(4-氯-苯磺酰)-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(992mg，3.00mmol)在无水四氢呋喃(20ml)和无水二氯甲烷(10ml)中的溶液冷却至0℃，随后加入DIBAL-H(9.0ml，9.0mmol，1M的甲苯溶液)。3小时后，加入另一部分DIBAL-H(4.5ml，4.5mmol)，并继续搅拌2小时。加入饱和罗谢尔(Rochelle)盐溶液(30ml)猝灭该反应，随后在室温下搅拌1小时。分离各相，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相，随后将合并的有机相经硫酸钠干燥，并真空蒸发。将产物在FlashMaster体系上通过硅胶层析纯化，庚烷/乙酸乙酯为洗脱液(线性梯度洗脱1∶0-6∶4)。合并含有产物的部分，真空蒸发，得到所需化合物(788mg，87％)。LC-MS：(m/z)＝285.2(M-H2O+H+)，C12H10ClO2S2计算值：284.9805，
tR＝2.45min.1HNMR(CDCl3)：1.84(t，J＝5.7Hz，1H)，2.20(s，3H)，4.73(d，J.＝5.7Hz，2H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.84(d，J＝8.5Hz，2H)，8.18(s，1H).
采用类似的方法制备下面的化合物：
(3-氯-噻吩-2-基)-甲醇
产率：73％。
1HNMR(CDCl3)：1.92(b，1H)，4.81(s，2H)，6.91(d，J＝5.2Hz，1H)，7.25(d，J＝5.2Hz，1H).
(5-二甲基氨基-苯并[b]噻吩-3-基)-甲醇
产率：63％。
1HNMR(CDCl3)：1.62(b，1H)，3.01(s，6H)，4.89(s，2H)，6.96(dd，1H)，7.11(d，1H)，7.34(s，1H)，7.68，(d，J＝9.0Hz，1H).
(5-二甲基氨基-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-甲醇
产率：56％。
1HNMR(CDCl3)：1.69(t，J＝5.9Hz，1H)，2.35(s，3H)，3.00(s，6H)，4.88(d，2H)，6.90(d，1H)，6.93(dd，1H)，7.63，(d，1H).
(4-溴-3-甲氧基-噻吩-2-基)-甲醇
将4-溴-3-羟基-噻吩-2-甲酸甲酯(948mg，4.00mmol)、硫酸二甲酯(0.57ml，6.0mmol)和K2CO3(1.11g，8.0mmol)在丙酮(10ml)中的悬浮液加热回流4小时。冷却至室温后，加入水(25ml)。用乙酸乙酯(2×25ml)萃取该反应物，合并萃取液，经硫酸钠干燥，并真空蒸发。将残留物溶解于无水四氢呋喃(20ml)，在氮气气氛下将该溶液冷却至0℃，随后加入DIBAL-H(12ml，12mmol，1M的甲苯溶液)。2小时后，加入另一部分DIBAL-H(6ml，6mmol)，继续搅拌2小时。通过加入饱和罗谢尔盐溶液(30ml)将该反应猝灭，随后在室温下将该混合物搅拌1小时。分离各相，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取有机相，合并的有机相经硫酸钠干燥并真空蒸发。将产物在FlashMaster体系上通过硅胶层析纯化，庚烷/乙酸乙酯为洗脱液(线性梯度洗脱1∶0-6∶4)。合并含有产物的部分，真空蒸发，得到所需化合物(482mg，54％)。
1H NMR(CDCl3)：1.86(b，1H)，3.90(s，3H)，4.77(s，2H)，7.15(s，1H).
采用类似的方法制备下面的化合物：
(6-氯-3-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-甲醇
产率：75％。
1HNMR(CDCl3)：1.92(t，J＝5.9Hz，1H)，3.99(s，3H)，4.90(d，J＝5.7Hz，2H)，7.33(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(d，J＝1.9Hz，1H).
通式IIa和IIIa的杂芳基醛的制备
4-(4-氯-苯磺酰)-3-甲基-噻吩-2-甲醛
往[4-(4-氯-苯磺酰)-3-甲基-噻吩-2-基]-甲醇(786mg，2.60mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物(0.46g，3.9mmol)和粉状
Figure C20038010769500551
分子筛(1.3g，经真空短时加热活化)在二氯甲烷(7ml)中的悬浮液中加入过钌酸四丙基铵(46mg，0.13mmol)。将得到的混合物搅拌1小时，随后经硅胶(大约25g)柱过滤，用乙酸乙酯洗脱。将洗脱物在真空下蒸发，随后将产物在FlashMaster体系上通过硅胶层析纯化，庚烷/乙酸乙酯为洗脱液(线性梯度洗脱1∶0-1∶1)。合并含有产物的部分，真空蒸发，得到标题化合物(644mg，82％)。
1HNMR(CDCl3)：2.60(s，3H)，7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，7.87(d，J＝8.5Hz，2H)，8.53(s，1H)，10.01(s，1H).
采用类似的方法制备下面的醛：
3-氯-噻吩-2-甲醛
产率：94％。
1HNMR(CDCl3)：7.07(d，J＝5.2Hz，1H)，7.72(d，J＝0.5，4.7Hz，1H)，10.07(d，J＝0.9Hz，1H).
4-溴-3-甲氧基-噻吩-2-甲醛
产率：45％。
1HNMR(CDCl3)：4.18(s，3H)，7.60(d，J＝1.4Hz，1H)，10.08(d，J＝1.4Hz，1H).
6-氯-3-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲醛
产率：86％。
1HNMR(CDCl3)：4.34(s，3H)，7.36(dd，J＝1.7，8，7Hz，1H)，7.75(d，J＝1.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，10.36(s，1H).
5-二甲基氨基-苯并[b]噻吩-3-甲醛
产率：72％。
1HNMR(CDCl3)：3.05(s，6H)，7.00(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.99(d，J＝2.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，10.11(s，1H).
5-二甲基氨基-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲醛
产率：73％。
1HNMR(CDCl3)：2.74(s，3H)，3.03(s，6H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，7.12(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，10.30(s，1H).
5-氟-苯并呋喃-3-甲醛
在-60℃恒温下，将在二氯甲烷(10ml)中的二甲亚砜(3.27g，41.8rmmol)加入草酰氯(2.65g，20.9mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中，随后将该溶液搅拌15分钟。在-60℃下滴加溶解于二氯甲烷(60ml)中的1-(5-氟苯并呋喃-3-基)甲醇(3.16g，19.0mmol)。将该混合物搅拌20分钟，随后加入三乙胺(9.61g，0.095mmol)。搅拌10分钟后，将该反应混合物加热升温至环境温度，并再搅拌20分钟。依次用50ml的水、1N的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，以定量产率得到浅棕色结晶固体形式的标题产物粗品。
1H NMR(CDCl3)：7.13(dt，1H)；7.50(dd，1H)；7.86(dd，1H)；8.30(s，1H)；10.15(s，1H).
5-氟-噻吩-2-甲醛
在0℃下，往噻吩(4.8ml，60mmol)的无水乙醚(200ml)中滴加正叔丁基锂(70ml，66mmol，0.95M的己烷溶液)，随后在-5-0℃下将该溶液搅拌1小时。随后将温度调节至-70℃，并加入(PhSO2)2NF(28.4g，90mmol)的无水四氢呋喃(200ml)溶液，同时保持温度低于-50℃。随后使得到的混合物缓慢升至室温过夜，加入2N NaOH(300ml)，过滤该混合物，用2N NaOH(2×300ml)和饱和NH4Cl(300ml)洗涤有机相，随后经硫酸钠干燥。使用40cm的维氏柱蒸馏除去大部分乙醚，最后与庚烷(50ml)共蒸馏，得到20.7mmol 2-氟噻吩和4.6mmol噻吩(通过1H NMR确定，使用200μl的DME作为内标)在大约100ml四氢呋喃和庚烷(沸点60-100℃)中的溶液。将该溶液冷却至0℃，并滴加正丁基锂(44ml，41mmol，0.95M的己烷溶液)。1小时后，滴加DMF(4.8ml，62mmol)的乙醚(15ml)溶液，在0℃下继续搅拌1小时。随后用饱和NH4Cl(200ml)猝灭该反应，用乙醚(2×200ml)萃取，萃取液经硫酸钠干燥。在大气压下蒸馏(40cm维氏柱)除去大部分溶剂，减压蒸馏深色的残留物，得到金色油状的比率大约为10∶1的5-氟-噻吩-2-甲醛和噻吩-2-甲醛(沸点：78-79℃，25mmHg)的混合物((1.32g，44％)。无需进一步纯化可使用该混合物。
1H NMR(CDCl3)：6.65(d，J＝4.2，1H)，7.50(d，J＝3.8Hz，1H)，9.76(d，J＝4.2Hz，1H).
通式VII的中间体的制备
通过下述的制备{4-[(5-氟-苯并呋喃-3-基甲基)-氨基]-2-硝基-苯基}-氨基甲酸乙酯的通用方法或通过下述的制备N-(4-氨基-2-硝基苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺的通用方法制备通式VII的中间体。
{4-[(5-氟-苯并呋喃-3-基甲基)-氨基]-2-硝基-苯基}-氨基甲酸乙酯
在装有Dean-Stark装置的三颈圆底烧瓶中将5-氟-苯并呋喃-3-甲醛(3.59g，21.9mmol)和(4-氨基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸乙酯(4.48g，19.9mmol)在邻二甲苯(80ml)中混合，随后加入催化量的酸性离子交换树脂(Amberlite IRC-84，100mg)。将该混合物加热回流5小时，热滤并真空浓缩。将该粗产物溶解于二噁烷与甲醇(4∶1)的混合物(90ml)中，随后在30分钟内分批加入硼氢化钠(1.50g，39.8mmol)。在环境温度下将该反应混合物搅拌过夜，然后倾入水(200ml)中并用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，得到粗固体，该粗固体经硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯∶庚烷1∶2)。得到4.50g(61％)红色结晶形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：1.33(t，3H)；4.07(t，1H)；4.23(q，2H)；4.42(d，2H)；6.99(dd，1H)；7.05(dt，1H)；7.25(dd，1H)；7.42(t，1H)；7.44(d，1H)；7.65(s，1H)；8.31(d，1H)；9.39(s，1H).
采用类似的方法制备下面的中间体：
{4-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-硝基-苯基}-氨基甲酸乙酯
产率：73％。LC/MS(m/z)336(MH+)；tR＝3.41min。
{4-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-硝基-苯基}-氨基甲酸乙酯
产率：89％。LC/MS(m/z)
{4-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-硝基-苯基}-氨基甲酸乙酯
产率：71％。LC/MS(m/z)321(MH+)；tR＝3.24min。
{4-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-2-硝基-苯基}-氨基甲酸乙酯
产率：69％。LC/MS(m/z)320(MH+)；tR＝3.08min。
{4-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基]-2-硝基-苯基}-氨基甲酸乙酯
产率：87％。M.p.151-152℃。LC-MS(m/z)371.0(MH+)，tR＝3.59min。
N-(4-氨基-2-硝基苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺。
往搅拌的{4-[2-(4-氟苯基)-乙酰氨基]-3-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(2.40g，6.16mmol)在二氯甲烷(5ml)中的悬浮液中加入三氟乙酸(5ml)。15分钟后蒸馏除去二氯甲烷，将残留的溶液转移至饱和的碳酸氢钠水溶液(200ml)中进行超声处理。过滤沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到1.70g红棕色固体形式的标题化合物。产率：96.3％。
LC/MS；tR＝2.25(UV，ELSD)89％，100％.1H NMR(DMSO-d6)：3.59(s，2H)；5.65(b，2H，NH2)；6.83dd，1H)；7.08(d，1H)；7.15(t，2H)，7.21(d，1H)；7.32(dd，2H)；9.91(s，1H，NH).
采用类似的方法制备下面的化合物：
N-(4-氨基-2-硝基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺
产率：680mg，93％。
LC/MS(m/z)293.43([M+H+MeCN]+)；tR＝2.29(UV，ELSD)99.5％，99.1％.1H NMR(DMSO-d6)：1.00(s，9H)；2.12(s，2H)；3.45(b，H2O+NH2)；6.84(dd，1H)；7.06(d，1H)；7.14(d，1H)；9.64(s，1H，NH).
通式VIII的中间体的制备
N-{4-[(5-氯噻吩-2-基甲基)氨基]-2-硝基苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺
在70℃下，将N-(4-氨基-2-硝基苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺(306mg，1.06mmol)和5-氯-2-噻吩甲醛(186mg，1.2当量)的无水乙醇(40ml)溶液加热30分钟。将得到的溶液浓缩为小体积(大约3ml)，并用庚烷(15ml)猝灭。过滤分离棕色结晶产物，得到350mg中间体亚胺N-{4-[(5-氯噻吩-2-基亚甲基)氨基]-2-硝基苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺。产率79.2％。1H NMR(DMSO-d6)：3.71(s，2H)；7.17(t，2H)；7.29(d，1H)；7.36(dd，2H)；7.62(d，1H)；7.63(dd，1H)；7.71(d，1H)；8.83(s，1H)；10.44(s，1H)。将该固体悬浮于甲醇(5ml)，加入NaBH3CN(200mg)，随后加入乙酸(2ml)。得到的溶液变为悬浮液。15分钟后用水(50ml)处理，过滤分离产物，真空干燥后得到330mg红色固体。产率：93.8％。
LC/MS(m/z)420([M+H]+)；tR＝3.34(UV，ELSD)97％，100％.1H NMR(DMSO-d6)：3.60(s，2H)；4.45(d，2H)；6.87(t，1H，NM)；6.93(dd，1H)；6.94(d，1H)；6.97(d，1H)；7.11(d，1H)；7.14(t，2H)；7.28(d，1H)；7.32(dd，2H)；9.98(s，1H).
采用类似的方法由相应的苯胺制备下面的化合物：
N-{4-[(5-氯噻吩-2-基甲基)氨基]-2-硝基苯基}-3，3-二甲基丁酰胺
如上所述，蒸发分离粗中间体亚胺并还原。随后，将该反应混合物蒸发至小体积，用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯处理，并蒸发有机层。将残留物溶解于热的二异丙醚中，用庚烷沉淀并过滤。
产率：880mg，87.6％。
LC/MS(m/z)382.48([M+H]+)；tR＝3.46(UV，ELSD)88％，91％.1H NMR(DMSO-d6)：0.99(s，9H)；2.12(s，2H)；4.45(d，2H)；6.84(t，1H，NH)；6.92(dd，1H)；6.94(d，1H)；6.97(d，1H)；7.07(d，1H)；7.19(d，1H)；9.69(s，1H).
通式XII的中间体的制备
{4-[2-(4-氟苯基)乙酰氨基]-3-硝基苯基}氨基甲酸叔丁酯
往(4-氨基-3-硝基苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.992g，7.87mmol)和NaHCO3(5.4g)在乙腈(20ml)的悬浮液中加入(4-氟苯基)乙酰氯(1.8ml，1.3当量)。将得到的悬浮液进行超声处理5分钟，并在环境温度下搅拌16小时。将该反应物倾入水(200ml)中，进行超声处理5分钟，过滤并用水和庚烷洗涤。将得到的残留物溶解于热乙酸乙酯(30ml)，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，并将得到的混合物用庚烷(200ml)猝灭。将得到的悬浮液进行超声处理5分钟，然后过滤。用水和庚烷洗涤残留物，并真空干燥，得到2.48g棕黄色固体。产率：80.9％。
LC/MS(m/z)412.54([M+Na]+)，453.58([M+MeCN+Na]+)；tR＝3.33(UV，ELSD)97％，100％.1H NMR(DMSO-d6)：1.48(s，9H)；3.66(s，2H)；7.16(t，2H)，7.34(dd，2H)；7.54(d，1H)；7.64(dd，1H)；8.16(d，1H)；9.79(s，1H，NH)，10.29(s，1H，NH).
采用类似的方法由相应的酰氯制备下面的化合物：
[4-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-硝基苯基]氨基甲酸叔丁酯
在叔丁基乙酰氯(3当量)过量的情况下，将反应混合物在45℃下搅拌30分钟。经乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液处理后将该粗产物分离，随后在硅胶(50g)上快速层析纯化，洗脱剂为10-15％的乙酸乙酯-庚烷。产率：2.20g(78.6％)，黄色固体。
LC/MS(m/z)415.58([M+MeCN+Na]+)；tR＝3.31(UV，ELSD)99.5％，99.9％.1H NMR(DMSO-d6)：1.01(s，9H)；1.49(s，9H)；2.17(s，2H)；7.43(d，2H)；7.63(dd，1H)；8.11(d，1H)；9.77(s，1H，NH)；10.01(s，1H，NH).
本发明的化合物
本发明化合物的酸加成盐可采用本领域技术人员公知的方法方便地制备。
实施例1
1a{2-氨基-4-[(5-氟-苯并呋喃-3-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
将{4-[(5-氟-苯并呋喃-3-基甲基)-氨基]-2-硝基-苯基}-氨基甲酸乙酯(4.50g，12.1mmol)溶解于无水乙醇(140ml)，往其中加入6N盐酸(38ml)和铁粉(5.70g，0.10mol)。将红色混合物在60℃下加热直至鲜艳的颜色消失(20分钟)。滤除固体，真空蒸发从滤液中除去乙醇。往残留物中加入氨水(饱和)，随后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机部分，经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗产物经硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯∶庚烷1∶1)，得到2.70g(66％)固体形式的标题化合物。M.p.150-151℃。C18H18FN3O3计算值：C 62.96；H 5.28；N12.24，实测值：C 63.00；H 5.38；N 12.13。
LC/MS(m/z)344(MH+)；tR＝2.00min.1H NMR(DMSO-d6)：1.19(t，3H)；4.03(q，2H)；4.26(d，2H)；4.55(s，2H，NH2)；5.79(t，1H)；5.91(dd，1H)；6.02(d，1H，NH)；6.72(d，1H)；7.13(dt，1H)；7.56(m，2H)；7.95(s，1H)；8.16(b，1H，NH).
采用类似方法制备下面的化合物并以其盐酸加成盐的形式分离：
1b{2-氨基-4-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯二盐酸盐
加入氢氯酸醚合物，使粗产物从乙酸乙酯中沉淀，得到标题化合物。
M.p.190℃(分解)。C15H19N3O2S.2HCl计算值C 47.00；H 5.67；N10.97，实测值：C 46.84；H 5.86；N 11.10。
LC/MS(m/z)306(MH+)；tR＝1.77min.1HNMR(DMSO-d6)：1.22(t，3H)；2.37(s，3H)；4.08(q，2H)；4.37(s，2H)；6.64(m，1H)；6.67(dd，1H)；6.72(d，1H)；6.86(d，1H)；7.13(d，1H)；8.93(b，1H，NH).
1c{2-氨基-4-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯二盐酸盐
加入氢氯酸醚合物，使粗产物从乙酸乙酯中沉淀，得到标题化合物。
LC/MS(m/z)306(MH+)；tR＝1.68min.1HNMR(CDCl3)(游离碱)：1.25(t，3H)；2.23(s，3H)；3.78(b，3H)；4.13(q，2H)；4.32(s，2H)；6.05-6.10(m，2H+NH)；6.82(d，1H)；6.93(d，1H)；7.11(d，1H).
1d{2-氨基-4-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯二盐酸盐
加入氢氯酸醚合物，使粗产物从乙醇中沉淀，得到标题化合物。
M.p.195℃。C14H17N3O2S.2HCl计算值：C 46.16；H 5.26；N 11.54，
实测值：C 46.34；H 5.43；N 11.28。
LC/MS(m/z)292(MH+)；tR＝1.58min.1HNMR(DMSO-d6)：1.22(t，3H)；4.08(q，2H)；4.48(s，2H)；6.71(dd，1H)；6.79(d，1H)；6.97(dd，1H)；7.10(d，1H)；7.16(d，1H)；7.40(d，1H)；8.97(b，1H，NH).
1e{2-氨基-4-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯二盐酸盐
加入氢氯酸醚合物，使粗产物从乙酸乙酯中沉淀，得到标题化合物。
M.p.196-197℃。C14H17N3O2S.2HCl计算值：C 46.16；H 5.26；N 11.54，实测值：C 46.23；H 5.47；N 11.30。
LC/MS(m/z)292(MH+)；tR＝1.54min.1H NMR(DMSO-d6)：1.21(t，3H)；4.08(q，2H)；4.29(s，2H)；6.66(dd，1H)；6.73(d，1H)；7.14(dd，1H)；7.16(d，1H)；7.45(m，1H)；7.51(dd，1H)；8.86(b，1H，NM).
1f{2-氨基-4-[(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯二盐酸盐
加入氢氯酸醚合物，使粗产物从乙酸乙酯中沉淀，得到标题化合物。
M.p.213-214℃。C18H21N3C12O2S计算值：C 51.68；H 4.95；N10.05，实测值：C 51.88；H 5.35；N 9.95。
LC/MS(m/z)342.2(M+H+)；tR＝2.08min.1HNMR(DMSO-d6)：1.22(t，3H)；4.08(q，2H)；4.53(s，2H)；6.81(dd，1H)；6.93(d，1H)；7.19(d，1H)；7.41(m，2H)； 7.70(s，1H)；7.98(m，2H)；8.97(b，1H，NH).
实施例2
2a(2-氨基-4-{[4-(4-氯-苯磺酰)-3-甲基-噻吩-2-基-甲基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸乙酯
在氮气气氛下，将4-(4-氯-苯磺酰)-3-甲基-噻吩-2-甲醛(301mg，1.00mmol)和(4-氨基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸乙酯(293mg，1.30mmol)在无水乙醇(10ml)中的悬浮液加热回流20小时。冷却后，过滤收集形成的橙色至红色固体亚胺，并真空干燥得到粗产物(312mg，61％)，将该粗产物悬浮于甲醇-乙酸混合物(10ml，甲醇∶乙酸10∶1)中。加入NaBH3CN(0.19g，3.0mmol)，随后在室温下将该混合物搅拌1小时。加入另一部分NaBH3CN(0.19g，3.0mmol)，再搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)。过滤收集形成的红色固体胺，并真空干燥得到粗产物(293mg，94％)，将该粗产物悬浮于无水乙醇(10ml)中。往其中加入6N HCl(1.1ml，6.6mmol)和铁粉(193mg，3.46mmol)，随后将该红色混合物加热至60℃，直至红色褪色为黄色，大约需10-20分钟。将该混合物倾入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)中，将得到的混合物过滤，分离各相，水相再次用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，随后真空蒸发溶剂。产物经在FlashMaster系统上的硅胶层析纯化，使用庚烷/乙酸乙酯洗脱剂(线性梯度洗脱，通常为8∶2-1∶1)。合并含有产物的部分，真空蒸发，得到浅黄色固体形式的标题化合物(213mg，78％)。LC-MS：(m/z)＝480.1(M+H+)，C21H23ClN3O4S2计算值：480.0813，tR＝2.35min，UV纯度＝72.4％，ELS纯度＝86.5％。
1HNMR(DMSO-d6)：1.19(b，3H)，2.16(s，3H)，4.02(q，J＝6.9Hz，2H)，4.23(d，J＝6.1Hz，2H)，4.57(s，2H)，5.81(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)，5.91-5.95(m，2H)，6.72(broad d，J＝6.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.90(d，J＝8.5Hz，2H)，8.15(b，1H)，8.31(s，1H).
采用类似的方法制备下面的化合物：
2b{2-氨基-4-[(3-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
产率：76％。LC-MS：(m/z)＝326.0(M+H+)，C14H17ClN3O2S计算值：326.0725，tR＝1.95min，UV纯度＝85.8％，ELS纯度＝98.1％。
1H NMR(DMSO-d6)：1.19(b，3H)，4.03(q，J＝7.1Hz，2H)，4.30(d，J＝6.1Hz，2H)，4.57(s，2H)，5.83(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)，5.93-5.97(m，2H)，6.73(broad d，J＝7.1Hz，1H)，6.99(d，J＝5.2Hz，1H)，7.48(d，J＝5.2Hz，1H)，8.16(b，1H).
2c{2-氨基-4-[(4-溴-3-甲氧基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
产率：66％。LC-MS：(m/z)＝402.0(M+H+)，C15H19BrN3O3S计算值：400.0325(100％)，402.0310(97.3％)，tR＝1.97min，UV纯度＝87.9％，ELS纯度＝98.2％。
1HNMR(DMSO-d6)：1.20(b，3H)，3.83(s，3H)，4.03(q，J＝6.9Hz，2H)，4.32(d，J＝6.1Hz，2H)，4.58(s，2H)，5.84-5.89(m，2H)，5.97(d，J＝2.4Hz，1H)，6.74(b，1H)，7.46(s，1H)，8.17(b，1.H).
2d{2-氨基-4-[(6-氯-3-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
产率：60％。LC-MS：(m/z)＝405.3(M+H+)，C19H21ClN3O3S计算值：406.0987，tR＝2.39min，UV纯度＝95.0％，ELS纯度＝99.6％。
1H NMR(DMSO-d6)：1.19(b，3H)，3.95(s，3H)，4.02(q，J＝7.1Hz，2H)，4.43(d，J＝6.1Hz，2H)，4.56(s，2H)，5.90(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)，5.96(t，J＝5.9Hz，1H)，6.00(d，J＝2.8Hz，1H)，6.73(broad d，J＝6.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(d，J＝1.9Hz，1H)，8.15(b，1H).
2e{2-氨基-4-[(5-二甲基-氨基-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
产率：13％。LC-MS：(m/z)＝385.0(M+H，C20H25N4O2S计算值：385.1693，tR＝1.29min，UV纯度＝87.8％，ELS纯度＝93.5％。
1HNMR(DMSO-d6)：1.19(b，3H)，2.94(s，6H)，4.02(q，J＝6.9Hz，2H)，4.34(d，J＝5.7Hz，2H)，4.53(s，2H)，5.81(t，J＝5.9Hz，1H)，5.93(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)，6.03(d，J＝2.4Hz，1H)，6.72(b，1H)，6.95(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，8.15(b，1H).
2f{2-氨基-4-[(5-二甲基-氨基-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
产率：36％。LC-MS：(m/z)＝399.2(M+H+)，C21H27N4O2S计算值：399.1849，tR＝1.31min，UV纯度＝98.4％，ELS纯度＝99.4％。
1H NMR(DMSO-d6)：1.19(b，3H)，2.33(s，3H)，2.93(s，6H)，4.02(q，J＝6.9Hz，2H)，4.37(d，J＝5.7Hz，2H)，4.54(s，2H)，5.86(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)，5.89(t.J＝6.6Hz，1H)，5.96(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(b，1H)，6.84-6.89(m，2H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，8.16(b，1H).
实施例3
3a{2-氨基-4-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-(甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
在氩气气氛下，将5-甲基-2-噻吩甲醛(108μL，1.00mmol)、(4-氨基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸乙酯(225mg，1.00mmol)和AmberliteIRC-84(10mg)在邻二甲苯(4ml)中的混合物加热回流5小时。真空蒸发除去挥发物，随后将该残留物溶解于乙腈(5ml)。往该得到的溶液中加入NaBH3CN(0.25g，4.0mmol)，随后加入HOAc(5滴)。搅拌5分钟后，该溶液变为深红色。加入甲醛(37％的水溶液、0.89ml，12mmol)，并继续搅拌30分钟，并不时加入HOAc。将该混合物真空蒸发至干，将残留物在饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)间分配。用乙酸乙酯(50ml)萃取水相，随后用硫酸钠干燥合并的有机层，并将溶剂真空蒸发。随后将该残留物溶解于乙醇(10ml)。加入6N的盐酸(2.0ml，12mmol)和铁粉(0.34g，6.0mmol)，随后将红色混合物在60℃下加热，直至该红色褪色为黄色，大约15分钟。将该混合物倾入饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)中，将得到的混合物过滤，分离各相，随后用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。该产物经在FlashMaster系统上的硅胶层析纯化，使用庚烷/乙酸乙酯洗脱剂(线性梯度洗脱，通常为8∶2-1∶1)。合并含有产物的部分，真空蒸发，得到浅黄色固体形式的标题化合物(145mg，总计45％)。LC-MS：(m/z)＝319.9(M+H+)，C16H22N3O2S计算值：320.1427，tR＝1.80min，UV纯度＝98.4％，ELS纯度＝97.2％。
1HNMR(CDCl3)：1.29(t，J＝7.1，3H)，2.41(s，3H)，2.91(s，3H)，3.76(b，2H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，4.52(s，2H)，6.02(b，1H)，6.17(d，J＝2.8Hz，1H)，6.25(dd，J＝2.8，8.5Hz，1H)，6.53-6.58(m，1H)，6.66(d，J＝3.3Hz，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H).
类似地制备下面的化合物：
3b{2-氨基-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
产率：34％。LC-MS：(m/z)＝340.0(M+H+)，C15H19ClN3O2S计算值：340.0881，tR＝2.14min，UV纯度＝82.3％，ELS纯度＝90.2％。
1HNMR(CDCl3)：1.29(t，J＝6.8，3H)，2.91(s，3H)，3.78(b，2H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，4.49(s，2H)，6.05(b，1H)，6.16(d，J＝2.4Hz，1H)，6.24(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)，6.73(d，J＝3.8Hz，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H).
类似地制备下面的化合物，不同之处在于用乙醛代替甲醛：
3c{2-氨基-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(乙基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
产率：12％。LC-MS：(m/z)＝353.9(M+H+)，C16H21ClN3O2S计算值：354.1038，tR＝2.02min，UV纯度＝97.5％，ELS纯度＝99.0％。
1H NMR(CDCl3)：1.16(t，J＝7.1，3H)，1.29(t，J＝6.8，3H)，3.36(q，J＝7.1Hz，2H)，3.76(b，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，4.47(s，2H)，6.05(b，1H)，6.13(d，J＝2.4Hz，1H)，6.19(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，6.73(d，J＝3.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H).
类似地制备下面的化合物，不同之处在于不进行甲醛加成。
3d{2-氨基-4-[(5-氟-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
产率：65％(制备LC-MS纯化除去非氟化的副产物后为25％)。
LC-MS：(m/z)＝310.2(M+H+)，C14H17FN3O2S计算值：310.1020，tR＝1.76min，UV纯度＝96.6％，ELS纯度＝83.4％。
1H NMR(CDCl3)：1.29(b，3H)，3.82(b，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，4.31(d，J＝2.0Hz，2H)，6.05(b，1H)，6.09(d，J＝8.0Hz，1H)，6.29(dd，J＝1.5，3.8Hz，1H)，6.58(t，J＝3.5Hz，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H).
实施例4
4a{2-氨基-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
将5-氯噻吩-2-甲醛(240μL，111μmol，463mM)的1，2-二氯乙烷溶液加入4-氨基-2-硝基苯基氨基甲酸乙酯(240μL，111μmol，463mM)的1，2-二氯乙烷溶液中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(118mg，555μmol)，随后在40℃下将得到的混合物搅拌3.5小时。使该混合物冷却至环境温度，并加入水(100μL)。将该混合通过硅胶(500mg)过滤，并用1，2-二氯乙烷(3ml)洗涤该柱。在真空下将合并的有机相蒸发至干。将得到的固体溶解于乙醇(3ml)。将铁(19mg)加入三分之一所得的溶液(1ml)中，随后加入氢氯酸的水溶液(96μL，6M)。将该混合物置于超声浴中10分钟。随后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(2ml)。用乙酸乙酯(3ml)萃取该混合物。用水(3ml)和盐水(3ml)洗涤该有机相，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发至干。将得到的产物溶解于190μL的二甲亚砜，并进行制备性LC-MS纯化。得到的溶液真空蒸发至干。产率(6.8mg，56％)。LC-MS(m/z)(M+H)+326.1；RT＝1.90；(UV，ELSD)92％，99％。
采用类似的方法制备以下化合物：
4b{2-氨基-4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
LC-MS(m/z)(M+H)+371.9；RT＝1.94；(UV，ELSD)89％，98％。
4c{2-氨基-4-[(4-溴-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
LC-MS(m/z)(M+H)+372.0；RT＝1.96；(UV，ELSD)76％，100％。
4d{2-氨基-4-[(5-乙基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
LC-MS(m/z)(M+H)+320.1；RT＝1.90；(UV，ELSD)72％，96％。
4e{2-氨基-4-[(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
LC-MS(m/z)(M+H)+342.1；RT＝2.06；(UV，ELSD)75％，100％。
4f{2-氨基-4-[(5-苯基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯。
LC-MS(m/z)(M+H)+368.2；RT＝2.21；(UV，ELSD)90％，99％。
实施例5
5a{2-氨基-4-[(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯
将苯并[b]噻吩-2-甲醛(1.36g，8.38mmol)加入(4-氨基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸丙酯(2.00g，8.36mmol)的乙腈(10ml)溶液中。在20ml密封的微波处理小瓶内将该混合物加热至160℃2分钟。一旦冷却，加入NaBH3CN(1.06g，16.7mmol)和乙酸(48μL，0.84mmol)，并在25℃下将该混合物搅拌30分钟。加入水/盐水(1∶1，100ml)，随后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取该混合物。有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。该粗中间体通过快速硅胶层析(洗脱剂：乙酸乙酯∶庚烷1∶9)纯化，并蒸发至干。随后将该中间体溶解于四氢呋喃(20ml)中，并加入Na2S2O4(3.67g，21mmol)的水溶液(50ml)。在氩气气氛下将得到的混合物在40℃下搅拌5小时。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取得到的混合物，合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯∶庚烷1∶1)，得到0.3g(10％)固体状的标题化合物。
LC/MS(m/z)356([M+H]+)；RT＝2.45min。
1HNMR(CDCl3)：0.95(t，3H)；1.67(m，2H)；4.08(t，2H)；4.55(s，2H)；6.08(d，1H)；6.13(dd，1H)；6.93(d，1H)；7.20(s，1H)；7.27(dt，1H)；7.32(dt，1H)；7.68(d，1H)；7.77(d，1H).
用类似的方法制备下面的化合物：
5b{2-氨基-4-[(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯
产率：16％。LC/MS(m/z)356([M+H]+)；RT＝2.24min。
1H NMR(CDCl3)：0.96(t，3H)；1.68(m，2H)；4.10(t，2H)；4.51(s，2H)；6.12(d，1H)；6.14(dd，1H)；6.95(d，1H)；7.36(s，1H)；7.39(dt，1H)；7.40(dt，1H)；7.79(dd，1H)；7.87(dd，1H).
实施例6
6a N-{2-氨基-4-[(5-氯噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-2-(4-氟苯基)-乙酰胺
在30分钟内，分批定期往搅拌的N-{4-[(5-氯噻吩-2-基甲基)氨基]-2-硝基苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺(320mg，0.762mmol)的四氢呋喃(25ml)和乙酸(8ml)的红色溶液中加入锌粉(粒径＜10微米，10g)。5分钟后，该溶液变为无色。将得到的无色悬浮液经硅胶(10g)填料过滤，并用乙酸乙酯作为洗脱剂，随后将得到的溶液真空蒸发。将得到的固体溶解于乙酸乙酯/丙酮/三氟乙酸(3ml/3ml/0.2ml)，并用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和庚烷(30ml)处理，过滤分离产物得到280mg浅灰色固体。产率：94.2％。LC/MS(m/z)390.4([M+H]+)；RT＝2.26；(UV，ELSD)99％，100％。
1HNMR(DMSO-d6)：3.56(s，2H)；4.28(d，2H)；4.57(s，2H，NH2)；5.87(dd，1H)；5.98(m，2H，NH and arom.H)；6.74(d，1H)；6.86(d，1H)；6.93(d，1H)；7.13(t，2H)；7.35(dd，2H)；9.10(s，1H).
类似地由相应的硝基化合物制备下面的化合物：
6b N-{2-氨基-4-[(5-氯噻吩-2-基甲基)氨基]苯基}-3，3-二甲基丁酰胺
经SiO2过滤后和蒸发后，产物从乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液(5ml/20ml)和庚烷(50ml)的二相溶液中沉淀，产率：580mg，71.5％。LC/MS(m/z)352.48([M+H]+)；RT＝2.16；(UV，ELSD)96％，99％。
1H NMR (DMSO-d6)：1.01(s，9H)，2.11(s，2H)；4.29(d，2H)；4.54(s，2H，NH2)；5.88(dd，1H)；5.97(t，1H，NH)；5.99(d，1H)；6.72(d，1H)；6.87(d，1H)；6.93(d，1H)；8.82(s，1H).
体内和体外试验
本发明的化合物已在一个多个以下的模型中进行试验并显示出效果：
通过KCNQ2通道的相对流量
在试验前一天将稳定表达电压门控KCNQ2通道的细胞接种，并装载[86Rb]。在试验当天，用含有HBSS的缓冲液洗涤这些细胞。用药物预培养细胞，并在药物持续存在下，用15mM KCl的次最大浓度刺激[86Rb+]。经过一段适当的培养时间后，移去上层清夜，并在液体闪烁计数器(Tricarb)中计数。用2mM NaOH溶解细胞，并计数86Rb+的量。计算相对的流量：
((CPMsuoer/CPMsuper+CPMcell)Cmpd/(CPMsuoer/CPMsuper+CPMcell)15mMKCl)*100-100。
本发明的化合物的EC50小于20000nM，在大多数情况下小于2000nM，在多数情况下小于200nM。因此，认为本发明的化合物可用于治疗与KCNQ家族钾通道相关的疾病。
最大电击
使用角膜电极(comeal electrode)在各雄性小鼠组上进行该试验，为了诱发具有后肢强直性伸展特征的癫痫，使用26mA的方波电流0.4秒(Wlaz等人，Epilepsy Research 1998，30，219-229)。
毛果芸香碱诱发的癫痫
通过给雄性小鼠组腹膜内注射250mg/kg毛果芸香碱诱发毛果芸香碱诱发的癫痫，并观察30分钟内导致失态的癫痫发作情况。(Starr等人，Pharmacology Biochemistry and Behavior 1993，45，321-325)
电癫痫阈值试验
使用升高及降低(up-and-down)方法(Kimball等人，RadiationResearch 1957，1-12)的改进方法来测定诱导雄性小鼠组响应角膜电击的后肢强直性伸展的中位阈值。给予各组的第一只小鼠14mA(0.4s，50Hz)的电击，并观察癫痫发作。如果观察到出现癫痫，则将下一只小鼠所用的电流降低1mA，但是如果未观察到出现癫痫，则将电流增加1mA。
对于该治疗组的15只小鼠重复该步骤。
化学癫痫阈值试验
诱发阵挛性惊厥所需的戊四氮的阈值剂量通过定时往雄性小鼠尾侧静脉注入戊四氮来测定(5mg/mL，0.5ml/min)(Nutt等人，J.Pharmacy and Pharmacology 1986，38，697-698)。
杏仁核点燃诱发
对大鼠进行手术，在背外测的杏仁核内植入三极电极。手术后，让这些动物恢复，然后给大鼠组各种剂量的测试化合物或药物载体。每天用初始后放电阈值+25μA刺激，持续3-5周，记录各种情况下的癫痫发作严重程度、癫痫持续时间以及后放电电流的持续时间(Racine.Electroencephalography and Clinical Neurophysiology1972，32，281-294)。
副作用
中枢神经系统副作用通过小鼠停留在旋转棒(rotarod)装置上的时间来测定(Capacio等人，Drug and Chemical Toxicology 1992，15，177-201)；或者通过计算穿过试验笼的红外光的光束数来测定小鼠的活动能力(Watson等人，Neuropharmacology 1997，36，1369-1375)。通过直肠温度计或能测定温度的植入的无线电遥控传感器测定该化合物对动物主体温度的降温行为。(Keeney等人，Physiology and Behaviour2001，74，177-184)。
药代动力学
通过给Spraque Dawley大鼠静脉注射和口服化合物来测定药代动力学特性，然后在20小时后抽取血样。
血浆浓度用LC/MS/MS测定。

Claims (30)

1.一种式I的1，2，4-三氨基苯衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure C2003801076950002C1
其中：
R1选自氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烯基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C2-6-烯基、C3-8-环烷基-C2-6-炔基、C3-8-环烯基-C1-6-烷基、C3-8-环烯基-C2-6-烯基、C3-8-环烯基-C2-6-炔基、羟基-C1-6-烷基、羟基-C2-6-烯基、羟基-C2-6-炔基、羟基-C3-8-环烷基和羟基-C3-8-环烯基；
R2和R2’独立地选自氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烯基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C2-6-烯基、C3-8-环烷基-C2-6-炔基、C3-8-环烯基-C1-6-烷基、C3-8-环烯基-C2-6-烯基、C3-8-环烯基-C2-6-炔基、羟基-C1-6-烷基、羟基-C2-6-烯基、羟基-C2-6-炔基、羟基-C3-8-环烷基和羟基-C3-8-环烯基；
R3选自氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烯基、芳基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C2-6-烯基、C3-8-环烷基-C2-6-炔基、C3-8-环烯基-C1-6-烷基、C3-8-环烯基-C2-6-烯基、C3-8-环烯基-C2-6-炔基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C2-6-烯基、芳基-C2-6-炔基、羟基-C1-6-烷基、羟基-C2-6-烯基、羟基-C2-6-炔基、芳基-C3-8-环烷基、芳基-C3-8-环烯基、NR10R10’-C1-6-烷基、NR10R10’-C2-6-烯基、NR10R10’-C2-6-炔基、NR10R10’-C3-8-环烷基、NR10R10’-C3-8-环烯基、羟基-C3-8-环烷基和羟基-C3-8-环烯基；其中：
R10和R10’独立地选自氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烯基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C2-6-烯基、C3-8-环烷基-C2-6炔基、C3-8-环烯基-C1-6-烷基、C3-8-环烯基-C2-6-烯基、C3-8-环烯基-C2-6-炔基、羟基-C1-6-烷基、羟基-C2-6-烯基、羟基-C2-6-炔基、羟基-C3-8-环烷基、羟基-C3-8-环烯基、羟基-C3-8-环烷基-C1-6-烷基、羟基-C3-8-环烷基-C2-6-烯基、羟基-C3-8-环烷基-C2-6-炔基、羟基-C3-8-环烯基-C1-6-烷基、羟基-C3-8-环烯基-C2-6-烯基、羟基-C3-8-环烯基-C2-6-炔基、卤代-C1-6-烷基、卤代-C2-6-烯基、卤代-C2-6-炔基、卤代-C3-8-环烷基、卤代-C3-8-环烯基、卤代-C3-8-环烷基-C1-6-烷基、卤代-C3-8-环烷基-C2-6-烯基、卤代-C3-8-环烷基-C2-6-炔基、卤代-C3-8-环烯基-C1-6-烷基、卤代-C3-8-环烯基-C2-6-烯基、卤代-C3-8-环烯基-C2-6-炔基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C2-6-烯基、氰基-C2-6-炔基、氰基-C3-8-环烷基、氰基-C3-8-环烯基、氰基-C3-8-环烷基-C1-6-烷基、氰基-C3-8-环烷基-C2-6-烯基、氰基-C3-8-环烷基-C2-6-炔基、氰基-C3-8-环烯基-C1-6-烷基、氰基-C3-8-环烯基-C2-6-烯基、和氰基-C3-8-环烯基-C2-6-炔基，或
R10和R10’与它们连接的氮原子一起形成任选包含1、2或3个其他杂原子的4-8元饱和或不饱和环；
X为CO或SO2；
Z为O或NR4，其中：
R4选自氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烯基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C2-6-烯基、C3-8-环烷基-C2-6-炔基、C3-8-环烯基-C1-6-烷基、C3-8-环烯基-C2-6-烯基、C3-8-环烯基-C2-6-炔基、羟基-C1-6-烷基、羟基-C2-6-烯基、羟基-C2-6-炔基、羟基-C3-8-环烷基和羟基-C3-8-环烯基；或
R3和R4与它们连接的氮原子一起形成任选包含1、2或3个其他杂原子的4-8元饱和或不饱和环，所述由R3和R4以及氮原子形成的环任选被一个或多个独立地选自C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基的取代基取代；
q为0或1；
且
Y代表式II或III的杂芳基：
Figure C2003801076950004C1
其中：
W为O或S；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；且
R5各自独立选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烯基、芳基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C2-6-烯基、C3-8-环烷基-C2-6-炔基、C3-8-环烯基-C1-6-烷基、C3-8-环烯基-C2-6-烯基、C3-8-环烯基-C2-6-炔基、卤素、卤代-C1-6-烷基、卤代-C2-6-烯基、卤代-C2-6-炔基、C1-6-烷基氧基、C2-6-烯基氧基、C2-6-炔基氧基、-CO-NR6R6’、氰基、硝基、-NR7R7’、-S-R8、-SO2R8和SO2OR8；
其中：
R6和R6’独立地选自氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烯基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C2-6-烯基、C3-8-环烷基-C2-6-炔基、C3-8-环烯基-C1-6-烷基、C3-8-环烯基-C2-6-烯基和C3-8-环烯基-C2-6-炔基；
R7和R7’独立地选自氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烯基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C2-6-烯基、C3-8-环烷基-C2-6-炔基、C3-8-环烯基-C1-6-烷基、C3-8-环烯基-C2-6-烯基和C3-8-环烯基-C2-6-炔基；且
R8选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烯基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C2-6-烯基、C3-8-环烷基-C2-6-炔基、C3-8-环烯基-C1-6-烷基、C3-8-环烯基-C2-6-烯基、C3-8-环烯基-C2-6-炔基、芳基和-NR9R9’；其中：
R9和R9’独立地选自氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烯基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C2-6-烯基、C3-8-环烷基-C2-6-炔基、C3-8-环烯基-C1-6-烷基、C3-8-环烯基-C2-6-烯基和C3-8-环烯基-C2-6-炔基；
其中所述芳基为苯基，任选被一个或多个独立选自羟基、卤素、C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基的取代基取代。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自氢和C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基。
3.权利要求1和2中任一项的化合物，其中取代基R2和R2’中至少一个为氢原子。
4.权利要求3的化合物，其中R2和R2’均为氢原子。
5.权利要求1-2中任一项的化合物，其中X为CO。
6.权利要求1-2中任一项的化合物，其中q为0。
7.权利要求1-2中任一项的化合物，其中q为1且Z为氧原子。
8.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R3选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C2-6-烯基、芳基-C2-6-炔基，其中所述芳基如权利要求1中定义。
9.权利要求8的化合物，其中R3为C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基。
10.权利要求8的化合物，其中R3为芳基-C1-6-烷基、芳基-C2-6-烯基、芳基-C2-6-炔基，其中所述芳基如权利要求1中定义。
11.权利要求1-2中任一项的化合物，其中W为氧原子。
12.权利要求1-2中任一项的化合物，其中W为硫原子。
13.权利要求1-2中任一项的化合物，其中Y为式II。
14.权利要求1-2中任一项的化合物，其中Y为式III。
15.权利要求1-2中任一项的化合物，其中Y为式IIb或IIIb：
Figure C2003801076950006C1
其中W、m、n、p和R5如上定义。
16.权利要求1-2中任一项的化合物，其中Y为式IIc或IIIc：
Figure C2003801076950006C2
其中W、m、n、p和R5如上定义。
17.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R5各自独立选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、卤素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基氧基、-NR7R7’、-SO2R8，其中所述芳基如权利要求1中定义。
18.权利要求1-2中任一项的化合物，所述化合物选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
{2-氨基-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(6-氯-3-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-溴-3-甲氧基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(5-苯基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(3-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
(2-氨基-4-{[4-(4-氯-苯磺酰)-3-甲基-噻吩-2-基甲基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(5-氟-苯并呋喃-3-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-溴-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(5-乙基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-乙基-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(5-二甲基-氨基-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(5-二甲基-氨基-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(5-氟-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯；
{2-氨基-4-[(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯；
N-{2-氨基-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)氨基]-苯基}-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；和
N-{2-氨基-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)氨基]-苯基}-3，3-二甲基-丁酰胺。
19.一种药用组合物，所述药用组合物包含治疗有效量的权利要求1-18中任一项的化合物及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
20.权利要求1-19中任一项的化合物在制备用于预防、治疗和/或抑制中枢神经系统疾病的药用制剂中的用途。
21.权利要求20的用途，其特征在于所述中枢神经系统疾病选自癫痫发作疾病。
22.权利要求21的用途，其特征在于所述癫痫发作疾病为惊厥、癫痫或癫痫持续状态。
23.权利要求20的用途，其特征在于所述中枢神经系统疾病选自神经痛和偏头痛。
24.权利要求23的用途，其特征在于所述神经痛和偏头痛为异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、幻痛、与糖尿病性神经病相关的神经痛或与偏头痛相关的神经痛。
25.权利要求20的用途，其特征在于所述中枢神经系统疾病选自焦虑症。
26.权利要求25的用途，其特征在于所述焦虑症为焦虑、广泛性焦虑症、恐慌性焦虑、强迫观念与行为症、社会恐怖、行为焦虑、创伤后应激症、急性应激反应、调节障碍、疑病症、分离焦虑症、广场恐怖症、特异性恐怖症、起因于全身健康状况的焦虑症或物质诱发的焦虑症。
27.权利要求20的用途，其特征在于所述中枢神经系统疾病选自神经变性疾病。
28.权利要求27的用途，其特征在于所述神经变性疾病为阿尔茨海默氏疾病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化症、AIDS-诱发的脑病以及其他由风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体属以及其他未知的病原体感染引起的脑病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、帕金森氏病或外伤引起的神经变性。
29.权利要求20的用途，其特征在于所述中枢神经系统疾病选自神经兴奋过度状态。
30.权利要求29的用途，其特征在于所述神经兴奋过度状态为在药物戒毒过程或由于醉酒引起的神经元兴奋过度状态。
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