CN100463907C

CN100463907C - 一种1-(5-硝基-1h-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的制备方法

Info

Publication number: CN100463907C
Application number: CNB2006100238299A
Authority: CN
Inventors: 孙文劼; 肖旭华; 马维勇
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2006-02-10
Filing date: 2006-02-10
Publication date: 2009-02-25
Anticipated expiration: 2026-02-10
Also published as: CN101016295A

Abstract

本发明公开了一种1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的制备方法，其由5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯和1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪在溶剂中反应制得。本发明制备方法成本低，环保、适于工业规模化生产。

Description

一种1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的制备方法

技术领域

本发明涉及一种1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的制备方法。

背景技术

化合物1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪目前为非核苷逆转录酶抑制剂抗艾滋病药物地拉韦定(Delavirdine)重要中间体及非核苷逆转录酶抑制剂哌嗪类衍生物的重要中间体。

专利WO9109849、WO9301181和WO9726880，公开了化合物1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的合成工艺，是以式IV化合物5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸与式III化合物1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪为原料，四氢呋喃为溶剂，在缩合剂1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺(简称EDC)作用下反应，反应结束后溶于氯仿，经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，硅胶柱层析纯化后得到式I化合物1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪。其反应式为：

此合成工艺的缺点在于：

以5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸和1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪为原料，两者在缩合反应中，用到的缩合剂1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺(简称EDC)价格昂贵，使生产1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的成本相对较高，经济效益欠佳。后处理纯化步骤中还用到氯仿作为提取试剂，而氯仿不仅对环境有危害，会对水体造成污染，给三废治理增加了难度，并且能作用于人的中枢神经，对人的心、肝、肾有损害，生产过程中一般不宜采用氯仿作为提取试剂。此外，纯化还需要通过柱层析法，不适于工业规模的生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题即为克服上述现有技术的缺陷，提供一种低成本，适于规模化生产1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的新制备方法。

本发明的具体技术方案为：以5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯(II)和1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪(III)为原料，在溶剂中反应制得化合物1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪(I)，其反应式如下：

在本发明一较佳实施例中，该式II化合物置于溶剂中，滴加到由式III化合物、溶剂及弱碱性试剂组成的混合液中。该碱性试剂主要起催化作用，可采用有机碱，如三乙胺、三丙胺、吡啶等，或碳酸钠、碳酸钾等碱性无机盐；该弱碱性试剂的用量，太少则反应时间太长且反应不完全，反之太多，则增加成本且增加后处理工作，故其与式II或式III化合物中最小摩尔量的化合物的优选摩尔比为1：3～10。

其中，上述溶剂选自二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二氧六环中的一种或任意两种。

两种原料的摩尔用量比例为式II化合物5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯：式III化合物1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪为1：0.2～5。

本发明所述反应温度为0～40℃，反应时间为2～16小时。

较佳地，为环保要求及更适应工业化生产，本发明采用下列纯化步骤：在粗反应物中加入水和二氯甲烷，用2N氢氧化钠水溶液将反应液调至pH为9～11，分出有机层；有机层用2N盐酸调至pH为2～4，过滤，滤液分出有机层后，其水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤；减压浓缩有机相。

本发明解决了现有技术成本高，不宜规模生产的缺点，具有低成本、适于规模化生产的优点，且环保。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

其中，下列实施例中式II化合物5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯可根据文献[Khim.-Farm.Zh.，19(9)，1075-8(俄国)1985]合成，具体为式IV化合物5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸与二氯亚砜反应，生成式II化合物5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯

其中式IV化合物5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸是根据文献(Parmerter，S.M.；Cook，G.；Dixon，W.B.J.Am.Chem Soc.1958，80，4621-4622；Rydon，H.N.；Siddappa，S..J.Chem.Soc.，1951，2462-2467)中的方法合成，具体为对硝基苯胺和亚硝酸钠及盐酸作用，得到对硝基苯重氮盐(b)，化合物b与α-甲基乙酰乙酸乙酯生成腙(c)，化合物c在多聚磷酸中环合得到5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(d)，化合物d经水解为式IV化合物5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(反应式如下)。

上述实施例中式III化合物1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪根据文献(WO9109849及WO8808424A1)中的方法合成，具体为2-氯-3-硝基吡啶与无水哌嗪在碳酸钾的催化下生成2-(1-哌嗪)-3-硝基吡啶(e)，化合物e氢化还原得3-氨基-2-(1-哌嗪)吡啶(f)，化合物f与二碳酸二叔丁脂((Boc)₂O)反应生成1-[1，1-二甲基乙氧羰基]-4-[3-氨基-2-吡啶]哌嗪(g)，化合物g溶于甲醇，加入丙酮，冷至零度，乙酸调至pH4.0，加入氰基钠硼氢还原得到1-[1，1-二甲基乙氧羰基]-4-[3-(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶)哌嗪(h)，再用三氟乙酸脱保护基团得到式III化合物1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪(反应式如下)。

未特殊说明的试剂均为常规市售化学纯。

实施例1：

1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪4克(0.018mol)加入到二氯甲烷100毫升中，加入三乙胺20毫升。0～5℃，滴加5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯的二氯甲烷/DMF液[5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯5.5克(0.025mol)+二氯甲烷50毫升+DMF 10毫升]。3～7℃，反应2～6小时。加入水100毫升和二氯甲烷50毫升，用2N氢氧化钠水溶液将反应液调至pH9～10，分出有机层。有机层用2N盐酸调至pH为2～4。过滤，滤液分出有机层后，其水层用二氯甲烷萃取(100毫升×2)，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相减压浓缩，得1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪4.2克，产率：57％。

实施例2：

1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪4克(0.018mol)加入到二氯甲烷100毫升中，加入碳酸钾7克。0～5℃，滴加5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯的二氯甲烷/DMF液[5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯5.5克(0.025mol)+二氯甲烷50毫升+DMF 10毫升]。20～25℃，反应12～16小时。加入水100毫升和二氯甲烷50毫升，用2N氢氧化钠水溶液将反应液调至pH10～11，分出有机层。有机层用2N盐酸调至pH2～4。过滤，滤液分出有机层后，其水层用二氯甲烷萃取(100毫升×2)，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相减压浓缩，得1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪。

实施例3：

1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪5.5克(0.025mol)加入到DMF 20毫升中，加入三乙胺7毫升。0～5℃，滴加5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯的DMF液[5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯2.25克(0.010mol)+DMF 15毫升]。35～40℃，反应3～6小时。加入水100毫升和二氯甲烷200毫升，用2N氢氧化钠水溶液将反应液调至pH9～10，分出有机层。有机层用2N盐酸调至pH2～4。过滤，滤液分出有机层后，其水层用二氯甲烷萃取(100毫升×2)，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相减压浓缩，得1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪。

实施例4：

1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪11克(0.050mol)加入到由二氯甲烷90毫升和DMF10毫升组成的混合溶液中，加入吡啶5毫升。0～5℃，滴加5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯的二氯甲烷/DMF液[5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯2.25克(0.010mol)+二氯甲烷20毫升+DMF5毫升]。0～5℃，反应4～8小时。加入水100毫升和二氯甲烷50毫升，用2N氢氧化钠水溶液将反应液调至pH9～10，分出有机层。有机层用2N盐酸调至pH2～4。过滤，滤液分出有机层后，其水层用二氯甲烷萃取(100毫升×2)，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相减压浓缩，得1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪。

实施例5：

1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪1.1克(0.005mol)加入到二氧六环30毫升中，加入三丙胺10毫升。0～5℃，滴加5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯的二氧六环/DMF液[5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯5.5克(0.025mol)+二氧六环20毫升+DMF 10毫升]。20～25℃，反应6～10小时。加入水100毫升和二氯甲烷200毫升，用2N氢氧化钠水溶液将反应液调至pH9～10，分出有机层。有机层用2N盐酸调至pH2～4。过滤，滤液分出有机层后，其水层用二氯甲烷萃取(100毫升×2)，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相减压浓缩，得1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪。

上述实施例中制得的化合物的鉴定数据：mp：152-154℃，m/z＝408，与文献公开的有关数据相一致。

Claims

1.一种式I化合物1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的制备方法，其由式II化合物和式III化合物在溶剂中反

应制得。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于该式II化合物置于溶剂中，滴加到由式III化合物、溶剂及弱碱性试剂组成的混合液中。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于该碱性试剂为有机碱或碱性无机盐。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于该有机碱选自三乙胺、三丙胺和吡啶；该碱性无机盐选自碳酸钠和碳酸钾。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于该溶剂选自二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二氧六环中的一种或任意两种。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于该式II化合物：式III化合物的摩尔比为1：0.2～5。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述反应温度为0～40℃，反应时间为2～16小时。

8.如权利要求1～7任一项所述的制备方法，其还包括纯化步骤：在粗反应产物中加入水和二氯甲烷，用2N氢氧化钠水溶液将反应液调至pH为9～11，分出有机层；有机层用2N盐酸调至pH为2～4，过滤，滤液分出有机层后，其水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤；减压浓缩有机相。