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CN101189248A - 新型含磷拟甲状腺素药 - Google Patents

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CN101189248A
CN101189248A CNA2006800177325A CN200680017732A CN101189248A CN 101189248 A CN101189248 A CN 101189248A CN A2006800177325 A CNA2006800177325 A CN A2006800177325A CN 200680017732 A CN200680017732 A CN 200680017732A CN 101189248 A CN101189248 A CN 101189248A
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aryl
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CNA2006800177325A
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English (en)
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马克·D·埃里安
姜洪建
塞尔日·H·布瓦耶
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Metabasis Therapeutics Inc
Original Assignee
Metabasis Therapeutics Inc
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Publication date
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Abstract

本发明涉及含有膦酸的T3模拟物的化合物和其单酯、立体异构体、药学可接受的盐、共晶、和其前药和其前药的药学可接受的盐和共晶，以及它们的制备，及用于预防和/或治疗代谢性疾病例如肥胖症，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，高胆固醇血症和高脂血症，以及相关的病症例如动脉粥样硬化、冠心病、葡萄糖耐量降低、代谢综合征x和糖尿病的用途。

Description

新型含磷拟甲状腺素药
相关专利的交叉引用
本申请要求于2005年5月26日提交的美国申请第11/137,773号的权益，该申请是于2004年11月19日提交的PCT/US2004/039024的部分继续申请，基于35 U.S.C.§119(e)的规定，要求于2004年8月3日提交的美国临时申请第60/598,524号和于2003年11月19日提交的美国临时申请第60/523,830号这些早期提交的申请的权益。本申请还要求于2005年10月6日提交的美国临时申请第60/725,170号的权益。将这些申请的全文，包括图表合并于此作为参考。
技术领域
本发明涉及作为甲状腺受体配基的含膦酸的化合物和其单酯，药学可接受的盐，和这些化合物的前药以及它们的制备和用于预防和/或治疗代谢疾病例如肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，高胆固醇血症和高脂血症，以及相关的病症例如动脉粥样硬化、冠心病、葡萄糖耐量降低和糖尿病。本发明还涉及甲状腺受体配基的肝脏特异性递送以及这些化合物用于预防和治疗肝脏中对于调控T3-应答基因应答疾病中的应用。
背景技术
下述背景的描述是用于帮助理解现有技术，而不是接受或描述现有技术。将所有的公开出版物和它们引述的参考文献全文合并于此作为参考。
甲状腺激素(TH)是响应于促甲状腺激素(TSH)在甲状腺中合成的，TSH是响应于各种刺激物(例如下丘脑中的促甲状腺激素释放激素(TRH))由脑垂体腺分泌的。甲状腺激素碘化为O-芳基酪氨酸类似物分泌到循环系统中，主要是3，3’，5，5’-四碘甲腺原氨酸(T4)。T4在局部组织中在甲状腺素5’-脱碘酶的作用下快速脱碘生成3，3’，5’-三碘甲腺原氨酸(T3)，它是最有效的TH。T3经过各种途径代谢为无活性代谢物，包括的途径涉及脱碘、葡醛酸结合反应、硫化、脱氨和脱羧。大多数循环的T4和T3通过肝脏去除。
TH在动物和人体中具有重要的生理作用。甲状腺功能亢进症与体温升高、经常性神经过敏、尽管胃口增加但体重降低、肌肉虚弱且疲劳、骨吸收增加且钙化增加，以及一系列心血管变化，包括心率增加、每搏输出量增加、心脏指数增加、心脏肥大、外周血管阻力降低、以及脉压增加相关。甲状腺功能减退症一般与上述相反的影响相关联。
TH的生物学活性主要是通过甲状腺激素受体(TR)介导的。TR属于核受体超家族，与它的常见的同类，类维生素A X受体一起形成杂合二聚体作为配基诱导的转录因子。和其它核受体类似，TR具有配基结合域和DNA结合域并且通过与DNA应答元件(甲状腺应答元件，TRE)的配基依赖型相互作用调节基因表达。目前，文献显示TR由两类不同的基因编码(TRα和TRβ)，通过不同的剪接生成许多同工型(Williams，Mol.Cell Biol.20(22)：8329-42(2000)；Nagaya et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.226(2)：426-30(1996))。目前确认的主要的同工型有TRα-1、TRα-2、TRβ-1和TRβ-2。TRα-1在大鼠中各处均表达，在骨骼肌和褐色脂肪中表达量最高。TRβ-1也在各处表达，在肝脏、脑和肾中表达量最高。TRβ-2在脑下垂体前叶腺和下丘脑的特定区域以及发育的大脑和内耳中表达。在大鼠和小鼠肝脏中，TRβ-1是主要的同工型(80％)。在人和大鼠中发现的TR同工型其氨基酸序列高度同源，表明其各自具有特定的功能。
TSH是调节甲状腺激素生成的脑下垂体前叶激素。TSH的生成和分泌反过来由下丘脑TRH调节。TSH控制甲状腺摄取碘，随后释放源于甲状腺球蛋白的碘化甲状腺原氨酸(例如T3、T4)以及可能将循环的T4在脑垂体内部转化为T3。模拟T3和T4的化合物可以负调节TSH和TRH的分泌，导致抑制TSH的水平并降低T3和其它的碘化甲状腺原氨酸水平。TSH的负调节是基于源于通过激活大量表达于脑垂体中的甲状腺受体TRβ，可能是同工型TRβ-2共转染和敲除研究提出的(Abel et al.，J.Clin.Invest.104：291-300(1999))。
最普遍认识到的TH的作用是增加代谢速率、氧耗和产热。在分离的经灌注肝脏和分离的肝细胞中，T3治疗增加了氧耗(Oh et al.，J.Nutr.125(1)：112-24(1995)；Oh et al.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.207(3)：260-7(1994))。来自甲状腺功能亢进症大鼠的肝脏线粒体显示了氧耗的增加(Carreras et al.，Am.J.Physiol.Heat Circ.Physiol.281(6)：H2282-8(2001))和在氧化途径中更高的酶活性(Dummler etal.，Biochem.J.317(3)：913-8(1996)，Schmehl et al.，FEBS Lett.375(3)：206-10(1995)，Harper et al.，Can.J.Physiol.Pharmacol.72(8)：899-908(1994))。相反地，甲状腺功能减退症大鼠的线粒体显示氧耗减少。代谢速率的增加与线粒体生物发生增加相关联并且与线粒体mRNA水平2到8倍的增加相关联。代谢速率增加产生的一些能量以ATP的形式被捕获(腺苷5’-三磷酸)，它存储或用于驱动生物合成途径(例如糖质新生、脂肪生成、脂蛋白合成)。然而，多数能量以热量的形式散失(产热)，这与线粒体质子泄露的增加相关，这可能源于TH介导的对线粒体膜、去偶联蛋白、涉及到sn-甘油3-磷酸穿梭失效的酶例如线粒体sn-甘油3-磷酸脱氢酶(mGPDH)，和/或与质子泄露相关的酶例如腺苷转移酶(ANT)、Na+/K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶和ATP合成酶的作用。
TH还刺激胆固醇到胆汁酸的代谢。甲状腺功能亢进症导致血浆胆固醇水平降低，这可能是由于增加了肝LDL受体表达所致。甲状腺功能减退症是高胆固醇血症和高血浆LDL的一个明确原因。L-T3已知可降低血浆胆固醇水平。T3的作用归结于TRβ，因为TRβ-缺陷小鼠对T3-诱导的胆固醇水平降低具有抗性。从对LDL受体表达、与胆固醇转化为胆汁酸相关的酶例如速率限制酶胆固醇7α-羟化酶(CYP7A)和/或可能涉及胆固醇合成的酶例如HMG CoA还原酶的直接作用的结果提出了胆固醇水平的影响。另外，TH已知影响与动脉粥样硬化相关的其它脂蛋白的水平。TH刺激载脂蛋白AI(apo AI)和HDL中的载脂蛋白AI的分泌同时减少载脂蛋白B100。相应地，可以预期T3和T3模拟物可以在胆固醇喂养的动物体内抑制动脉粥样硬化过程。
通过影响例如ACC、FAS、和spot-14这些酶，TH同时增加脂肪酸新合成和氧化。部分地通过从脂肪组织中通过TH-诱导脂肪分解增加FFA的生成，TH增加循环的自由脂肪酸(FFA)水平。另外，TH增加了涉及FFA氧化的线粒体酶的水平，例如肉毒碱棕榈酰基转移酶1(CPT-1)和涉及能量储存和消耗的酶。
肝脏是TH的一个主要靶器官。甲状腺功能减退症小鼠和用T3治疗的小鼠的肝脏的肝基因表达的微阵列分析表明：55个基因的mRNA水平发生变化(14个正调控和41个负调控)(Feng et al.，Mol.Endocrinol.14(7)：947-55(2000))。另有人估计约8％的肝基因是由T3调控的。很多这些基因对于脂肪酸和胆固醇合成和代谢都是很重要的。还已知T3在肝脏中具有其它功能，包括通过增加糖原分解和葡萄糖异生影响糖类(或碳水化合物)、并且降低胰岛素的作用。
心脏也是TH的一个主要的靶器官。TH降低了全身性血管阻力，增加血容量且产生了变力作用和变时作用。总而言之，TH导致心脏输出增加，这说明T3或T3模拟物可以用于治疗具有危及心脏功能的患者(例如经历冠状动脉旁路移植术(CABG)或心脏骤停的患者)(美国专利第5,158,978号)。心脏功能的变化是心脏基因表达变化的结果。在T3-治疗的动物中容易观察到蛋白合成增加和心脏器官重量的增加，而且表现出了T3的负作用，它限制了治疗应用。TRβ敲除小鼠显示TSH和T4的高水平以及心率增加，表明它们保留了心脏敏感性，因此是通过TRα作用心脏的。TRα敲除显示心率减缓了。
TH在褐色脂肪和白色脂肪组织的发育和功能方面也扮演了一定角色。TRα和TRβ都在褐色脂肪组织(BAT)中表达。TH诱导白色脂肪组织(WAT)分化以及多种脂肪生成基因，包括ACC、FAS、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和spot-14。总而言之，TH在调节基础氧耗、脂肪储存、脂肪生成和脂肪分解方面扮演重要角色(Oppenheimer etal.，J.Clin.Invest.87(1)：125-32(1991))。
TH用作减肥药物已经超过50年了。在二十世纪四十年代单独使用TH，而在二十世纪五十年代它与利尿剂联合使用，并且在二十世纪六十年代与安非他命联合使用。甲状腺功能亢进症不仅伴随有食物摄入增加，而且伴随有基础代谢率(BMR)整体增加。甲状腺功能亢进症还伴随有体重降低(约15％)，相反地，甲状腺功能减退症伴随有25-30％的体重增加。用T3治疗甲状腺功能减退症患者对于大多数患者导致体重降低，但不全部如此(17％的患者保持原体重)。
由于需要超过生理学剂量T3以及相关的副作用，TH治疗的有效性是复杂的，副作用包括心脏问题，肌肉虚弱和体重减轻。长期治疗还伴随有骨质疏松。由于这些副作用，医疗单位倾向于使用低剂量的甲状腺素作为对食疗的辅助。在这些剂量下，TH对体重或BMR基本没有影响。
T3诱导体重降低的效应可以通过破坏TH的作用而减弱。与正常动物相比较，ob/ob小鼠需要更高的T3剂量来影响氧耗，这仅能在肌肉中观察到，在肝脏和BAT中没有变化(Oh et al.，J.Nutr.125(1)：112-24(1995)；Oh et al.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.207(3)：260-7(1994))。这些作用至少部分归结于减少了通过肝脏的T3摄入。
已经报道了T3类似物。许多设计用作降低胆固醇的药剂。已经报道了可降低胆固醇和各种脂蛋白(例如LDL胆固醇和Lp(a))而不产生不良心脏影响的类似物(例如Underwood et al.，Nature324：425-9(1986))。在一些病例中改善的治疗案例归功于TRβ的特异性增加，其中另外一些病例可以归因于肝脏分配的改善(Stantonet al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.10(15)：1661-3(2000)；Dow et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.13(3)：379-82(2003))。
T3和T3模拟物被认为通过调节某些脂蛋白的水平可以抑制动脉粥样硬化，已知的这些脂蛋白是动脉粥样硬化独立的危险因子或潜在的危险因子，包括低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇、apoAI，它是高密度脂蛋白(HDL)颗粒和脂蛋白(a)或Lp(a)的主要载脂蛋白成分。
Lp(a)是一种重要的危险因子，在许多早期动脉粥样硬化患者中含量升高。Lp(a)被认为高度导致动脉粥样化(de Bruin et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.76：121-126(1993)。在人体中，Lp(a)是肝急性期蛋白，它促进LDL独立于LDL受体结合到细胞表面上。相应地，Lp(a)据认为为某些细胞提供额外的胆固醇，例如，涉及炎症或修复的细胞。Lp(a)是早期动脉粥样硬化独立的危险因子。Lp(a)在肝脏中合成。
载脂蛋白AI或apoAI是HDL的主要成分，它是动脉粥样硬化的一种独立的危险因子。apoAI据认为促进将胆固醇从外周组织中流出，并且高水平的HDL(或apoAI)导致动脉粥样硬化的危险降低。
甲状腺功能亢进症在II型糖尿病中破坏了血糖控制。TH治疗据报道刺激了肝的糖元生成。对糖元生成特异性的酶和控制该途径重要的酶以及其生成葡萄糖的生理作用已知受TH治疗的影响。磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)被TH上调(Park et al.，J.Biol.Chem.274：211(1999))，相反另有人发现是葡萄糖6-磷酸酶被上调(Feng et al.，Mol.Endocrinol.14：947(2000))。TH治疗还伴随有降低糖元水平。
TH治疗导致增加非胰岛素刺激和胰岛素刺激的葡萄糖利用并在ob/ob小鼠的肌肉中降低胰岛素的抗性(Oh et al.，J.Nutr.125：125(1995))。
对于新的拟甲状腺素药仍有需要，可以用于调节胆固醇水平、治疗肥胖症和其它代谢疾病，尤其是可以减少不良作用。
附图说明
图1a绘出了利用同源置换反应将T3连接于TRα1受体。
图1b绘出了利用同源置换反应将T3连接于TRβ1受体。
图1c绘出了利用异源置换反应将化合物17连接于TRα1受体。
图1d绘出了利用异源置换反应将化合物17连接于TRβ1受体。
图1e绘出了利用异源置换反应将化合物7连接于TRα1受体。
图1f绘出了利用异源置换反应将化合物7连接于TRβ1受体。
图2a绘出了在胆固醇喂养的大鼠中血清胆固醇水平对化合物17的剂量反应。
图2b绘出了在胆固醇喂养的大鼠中血清胆固醇水平对化合物7的剂量反应。
图3a绘出了化合物17对胆固醇喂养的大鼠心脏重量的影响。
图3b绘出了化合物7对胆固醇喂养的大鼠心脏重量的影响。
图4a绘出了化合物17对胆固醇喂养的大鼠心脏GPDH活性的影响。
图4b绘出了化合物7对胆固醇喂养的大鼠心脏GPDH活性的影响。
图5绘出了在胆固醇喂养的大鼠中血清胆固醇水平对化合物13-1-cis的剂量反应。
发明内容
本发明涉及可以结合于肝脏中的甲状腺受体的含膦酸和含膦酸单酯的化合物。激活这些受体导致调节这些由甲状腺激素调节的基因的基因表达。本发明还涉及药学可接受的盐和共晶、前药，以及这些化合物前药的药学可接受的盐和共晶。该化合物可用于治疗包括代谢疾病在内的疾病和障碍。一方面，该含膦酸和含膦酸单酯的化合物可用于改善功效、提高治疗指数，例如降低非肝脏相关的毒性和副作用，或用于改善肝脏选择性，例如增加活性药物对于肝脏相对于肝外组织的分布，并且更加特异性地提高活性药物对肝细胞核相对于肝外组织(包括心脏、肾及脑垂体)细胞核的分布。含膦酸和含膦酸单酯化合物的前药用于提高口服生物利用率并维持含磷化合物的递送。
另一方面，本发明涉及式I、II、III、VIII、和X的化合物。式I、II、III、VIII、和X的化合物可以是活性形式或其前药。进一步包括药学可接受的盐，包括但不限于酸加成盐和生理盐，以及式I、II、III、VIII、和X所述化合物的共晶。本发明进一步包括式I、II、III、VIII、和X化合物的活性形式的前药，及药学可接受的盐，包括但不限于酸加成盐和生理盐，以及它们的共晶。进一步包括制造和使用本发明化合物的方法。
Figure S2006800177325D00091
式I
Figure S2006800177325D00092
或
Figure S2006800177325D00093
式II
式III
Figure S2006800177325D00095
式VIII
(Ar1)-G-(Ar2)-T-X
式X
式I、II、III、VIII、和X的一些化合物具有非对称中心。因此本发明包括消旋混合物、富含对映体的混合物、非对映体混合物、包括富含非对映体的混合物，以及式I、II、III、VIII、和X的化合物的各个立体异构体和它们的前药。
定义
如在本文中所使用的，除非另有解释说明，下列术语定义为如下含义。
具有一个以上原子的T基团从左至右读，其中T基团左边的原子连接到带有R1和R2基团的苯基上，而T基团右边的原子连接到X中的磷原子上。例如当T是-O-CH2-或-N(H)C(O)-时，是指-苯基-O-CH2-P(O)YR11Y’R11和-苯基-N(H)C(O)-P(O)yR11Y’R11。
术语“烷基”是指只有碳-碳单键的直链或支链或环链烃基。代表性的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基、和环己基，所有这些基团可以被可选取代。烷基基团是C1-C20。
术语“芳基”是指具有5-14个环原子且至少一个环具有共轭π电子体系的芳香族基团，且包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基基团，所有这些基团可以被可选取代。
碳环芳基是具有6-14个环原子的基团，其中在芳环上的环原子是碳原子。碳环芳基包括单环碳环芳基和多环或稠合化合物，例如可选取代的萘基。
杂环芳基或杂芳基基团是具有5-14个环原子的基团，其中1-4个杂原子是芳环上的环原子且环原子的其余原子是碳原子。适宜的杂原子包括氧、硫、氮和硒。适宜的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低级烷基吡咯基、吡啶-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、以及类似物，所有这些基团可以被可选取代。
术语“联芳基”是指含有多于1个芳环的具有5-14个原子的芳基基团包括稠环系统和由其它芳基取代的芳基。这些基团可以被可选取代。适宜的联芳基包括萘基和联苯基。
术语“可选取代”或“取代”包括被1、2、3、4、5、或6个取代基取代的基团，独立地选自低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级环烷基、低级杂环烷基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤烷氧基、芳烷氧基、低级杂芳基、低级杂芳氧基、低级杂芳烷基、低级杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、卤素、低级烷硫基、氧代、低级酰烷基、低级羧基酯基、羧基、羧酰胺基(或甲酰氨基，carboxamino)、硝基、低级酰氧基、低级氨基烷基、低级烷氨基芳基、低级烷芳基、低级烷基氨基烷基、低级烷氧基芳基、低级芳氨基、低级芳烷氨基、磺酰基、低级甲酰氨基烷芳基、低级甲酰氨基芳基、低级羟基烷基、低级卤烷基、低级烷氨基烷基羧基、低级氨基甲酰氨基烷基、氰基、低级烷氧烷基、低级全卤烷基、和低级芳基烷基氧烷基。
“取代的芳基”和“取代的杂芳基”是指用1-3个取代基取代的芳基和杂芳基基团。这些取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级全卤烷基、卤素、羟基和氨基构成的组中。
术语“芳烷基”是指一个亚烷基基团用一个芳基取代。适宜的芳烷基基团包括苄基、甲基吡啶基、及类似物，且可以被可选取代。“杂芳基烷基”是指一个亚烷基基团用一个杂芳基基团取代。
术语“烷芳基”是指一个芳基基团用一个烷基基团取代。“低级烷芳基”是指其中烷基是低级烷基的这样的基团。
本申请中分别与有机基团或化合物连同使用的术语“低级”是指6个以下的碳原子。这样的基团可以是直链、支链或环状的。
本申请中分别与有机基团或化合物连同使用的术语“高级”是指7个以上的碳原子。这样的基团可以是直链、支链或环状的。
术语“环状烷基”或“环烷基”是指3到10个碳原子，且在一些情况下是3到6个碳原子的环状烷基。适宜的环状基团包括降冰片基和环丙基。这些基团可以被取代。
术语“杂环”、“杂环状烷基”或“杂环烷基”是指3到10个原子，且在一些情况下是3到6个原子，含有至少一个杂原子，在另外一些情况下是1到3个杂原子的环状基团。适宜的杂原子包括氧、硫、和氮。杂环基团可以通过氮原子或通过环上的碳原子相连。杂环烷基基团包括不饱和的环状基团、稠环基团和螺环基团。适宜的杂环基团包括吡咯烷基、吗啉基、吗啉乙基、和吡啶基。
术语“芳氨基”(a)和“芳烷氨基”(b)分别是指-NRR’基团，其中(a)R是芳基且R’是氢、烷基、芳烷基、杂环烷基、或芳基，而(b)R是芳烷基且R’是氢、芳烷基、芳基、烷基或杂环烷基。
术语“酰基”是指-C(O)R，其中R是烷基、杂环烷基或芳基。
术语“羧基酯”是指-C(O)OR，其中R是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、或杂环烷基，所有这些可以被可选取代。
术语“羧基”是指-C(O)OH。
术语“氧代”是指烷基或杂环烷基基团中的＝O。
术语“氨基”是指-NRR’，其中R和R’独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基，除了H之外所有的基团可以被可选取代；且R和R’可以形成环状系统。
术语“-羧基氨”是指-CONR2，其中每个R独立地是氢或烷基。
术语“-磺酰氨基(sulphonylamino)”或“-磺酰氨基(sulfonylamino)”是指-S(＝O)NR2，其中R独立地是氢或烷基。
术语“卤素”或“卤元素(halo)”是指-F、-Cl、-Br和-I。
术语“烷基氨基烷基羧基”是指alk-NR-alk-C(O)O-(亚烷基-NR-亚烷基-C(O)O-)，其中“alk”是亚烷基基团，且R是氢或低级烷基。
术语“磺酰基(sulphonyl)”或“磺酰基(sulfonyl)”是指-SO2R，其中R是H、烷基、芳基、芳烷基、或杂环烷基。
术语“磺酰酯(sulphonate)”或“磺酰酯(sulfonate)”是指-SO2OR，其中R是-H、烷基、芳基、芳烷基、或杂环烷基。
术语“烯基”是指具有2到12个原子且含有至少一个碳-碳双键的不饱和基团，并包括直链、支链和环状基团。“烯基”基团可以被可选取代。适宜的烯基基团包括烯丙基。“1-烯基”是指双键位于第一和第二碳原子之间的烯基基团。如果1-烯基基团被连接到其它基团上，例如是一个连接到环状磷酸酯上的W取代基，它被连接到第一个碳原子上。
术语“炔基”是指具有2到12个原子且含有至少一个碳-碳叁键的不饱和基团，并包括直链、支链和环状基团。炔基基团可以被可选取代。适宜的炔基基团包括乙炔基。“1-炔基”是指三键位于第一和第二碳原子之间的炔基基团。如果1-炔基基团被连接到另一个基团上，例如是一个连接到环磷脂上的W取代基，它被连接到第一个碳原子上。
术语“亚烷基”是指二价直链、支链、或环状的饱和脂肪族基团。在一些情况下该亚烷基含有多达10个原子、并包括10个原子。在另一些情况下该亚烷基含有多达6个原子、并包括6个原子。在更进一步的情况下该亚烷基含有多达4个原子、并包括4个原子。该亚烷基基团可以是直链、支链或环状的。
术语“酰氧基”是指酯基-O-C(O)R，其中R是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、或杂环烷基。
术语“氨烷基-”是指NR2-alk-基团(NR2-亚烷基-基团)，其中“alk”是亚烷基基团，且R选自-H、烷基、芳基、芳烷基、和杂环烷基。
术语“烷基氨基烷基-”是指基团alkyl-NR-alk-(烷基-NR-亚烷基-)，其中每个“alk”是独立选择的亚烷基，且R是H或低级烷基。“低级烷基氨基烷基”是指其中烷基和亚烷基基团分别是低级烷基和亚烷基的基团。
术语“芳基氨基烷基-”是指基团“aryl-NR-alk-(芳基-NR-亚烷基-)”，其中“alk”是亚烷基基团，且R是H、烷基、芳基、芳烷基、或杂环烷基。在“低级芳基氨基烷基”中，该亚烷基基团是低级亚烷基。
术语“烷基氨基芳基-”是指基团alkyl-NR-aryl-(烷基-NR-芳基-)，其中“aryl”是一个二价基团，且R是-H、烷基、芳烷基、或杂环烷基。在“低级烷基氨基芳基-”中，该烷基基团是低级烷基。
术语“烷氧芳基-”是指用一个烷氧基基团取代一个芳基基团。在“低级烷氧芳基-”中，该烷基基团是低级烷基。
术语“芳基氧基烷基-”是指用一个芳氧基基团取代一个烷基基团。
术语“芳烷氧基烷基-”是指基团(aryl-alk-O-alk-)(芳基-亚烷基-O-亚烷基-)，其中“alk”是亚烷基基团。“低级芳烷氧基烷基-”是指这样的基团，其中该亚烷基基团是低级亚烷基。
术语“烷氧基-”或“烷氧基-”是指基团alkyl-O-(烷基-O-)。
术语“烷氧烷基-(alkoxyalkyl-)”或“烷氧烷基-(alkyloxyalkyl-)”是指基团alkyl-O-alk-，其中“alk”是指一个亚烷基基团。在“低级烷氧烷基-”中，每个烷基和亚烷基分别是低级烷基和亚烷基。
术语“烷硫基-”是指基团alkyl-S-(烷基-S-)。
术语“烷硫烷基-”是指基团alkyl-S-alk-(烷基-S-亚烷基-)，其中“alk”是一个亚烷基基团。在“低级烷硫烷基-”中每个烷基和亚烷基分别是低级烷基和亚烷基。
术语“烷氧甲酰氧基-”是指alkyl-O-C(O)-O-(烷基-O-C(O)-O-)。
术语“芳氧基甲酰氧基-”是指aryl-O-C(O)-O-(芳基-O-C(O)-O-。
术语“烷硫基甲酰氧基-”是指alkyl-S-C(O)-O-(烷基-S-C(O)-O-)。
术语“氨基(amino)”是指与酰基基团或磺酰基基团连接的NR2基团，例如NR2-C(O)-、RC(O)-NR1-、NR2-S(＝O)2-和RS(＝O)2-NR1-，其中R和R1包括氢、烷基、芳基、芳烷基、和杂环烷基。
术语“甲酰氨基(或羧酰胺基，carboxamido)”是指NR2-C(O)-和RC(O)-NR1-，其中R和R1包括-H、烷基、芳基、芳烷基、和杂环烷基。该术语不包括脲、-NR-C(O)-NR-。
术语“磺酰氨基(sulphonamido)”或“磺酰氨基(sulfonamido)”是指NR2-S(＝O)2-和RS(＝O)2-NR1-，其中R和R1包括-H、烷基、芳基、芳烷基、和杂环烷基。该术语不包括磺脲、-NR-S(＝O)2-NR-。
术语“ 甲酰氨基烷芳基(或羧酰胺基烷芳基，carboxamidoalkylaryl)”和“甲酰氨基芳基(或羧酰胺基芳基，carboxamidoaryl)”分别是指aryl-alk-NR1-C(O)(芳基-亚烷基-NR1-C(O))、和ar-NR1-C(O)-alk-(芳基-NR1-C(O)-亚烷基-)，其中“ar”是芳基，“alk”是亚烷基，R1和R包括氢、烷基、芳基、芳烷基、和杂环烷基。
术语“磺酰氨基烷芳基”和“磺酰氨基芳基”分别是指aryl-alk-NR1-S(＝O)2-(芳基-亚烷基-NR1-S(＝O)2-)和ar-NR1-S(＝O)2-(芳基-NR1-S(＝O)2-)，其中“ar”是芳基，“alk”是亚烷基，R1和R包括氢、烷基、芳基、芳烷基、和杂环烷基。
术语“羟烷基”是指用一个-OH取代的烷基。
术语“卤烷基”是指用卤素取代的烷基。
术语“氰基”是指-C＝N。
术语“硝基”是指-NO2。
术语“酰基烷基”是指alkyl-C(O)-alk-(烷基-C(O)-亚烷基-)，其中“alk”是亚烷基。
术语“氨基甲酰氨基烷基(或氨基羧酰胺基烷基，aminocarboxamidoalkyl-)”是指基团NR2-C(O)-N(R)-alk-，其中R是烷基基团或H，且“alk”是亚烷基基团。“低级氨基甲酰氨基烷基(或低级氨基羧酰胺基烷基)”是指这样的基团，其中“alk”是低级亚烷基。
术语“杂芳烷基”是指用一个杂芳基基团取代的亚烷基基团。
术语“全卤(perhalo)”是指所有连接到脂肪族基团或芳基基团的C-H键都由C-卤键替代的基团。适宜的全卤烷基基团包括-CF3和-CFCl2。
术语“羧酸部分”是指具有一个羧酸基团(-COOH)的化合物，及其盐、羧酸酯、或羧酸替代物。
术语“羧酸替代物”是指与羧酸具有近乎同样的分子形状和体积，且显示同样的物理及生物学性质的基团。羧酸替代物的实例包括但不限于四唑、6-氮杂尿嘧啶、酰基磺酰胺、噻唑烷二酮、异羟肟酸、草氨酸、丙酰胺酸、和羧酸酰胺类。因为含磷的拟甲状腺素(例如含膦酸、含膦酸单酯、和含次膦酸的化合物)与含有羧基的拟甲状腺素相比具有显著不同的生物学活性，因此在这些化合物中膦酸、膦酸单酯和次膦酸不被认为是羧酸的替代物。
如在本申请中所使用的，术语“共晶”是指由两种或多种不同的固体在室温下形成的一种晶体物质，这些固体各自具有不同的物理性质例如结构、熔点和熔解热。本发明的共晶包括经氢键键接于本发明化合物的共晶前体。该共晶前体可以以氢键直接键连于本发明的化合物或可以以氢键键连于一个另外的分子，该分子结合于本发明的化合物。该另外的分子可以以氢键键连到本发明的化合物上或以离子键结合于本发明的化合物。该另外的化合物也可以是另一种API。不含共晶前体的本发明化合物的溶剂化物不是符合本发明的共晶。然而，该共晶可以在晶格中含有一种或多种溶剂化物分子。即，在室温下为液体的共晶溶剂化物或进一步含有溶剂或化合物的共晶作为共晶也包括在本发明中。
该共晶也可以是一种本发明化合物的共晶前体和其盐的共晶，但是本发明的化合物和共晶前体通过氢键构造或键合在一起。目前存在的分子识别的其它方式也可以包括π-层叠、客体-主体配位和范德华相互作用。在所有上述的相互作用中，氢键是形成共晶的主要的相互作用(并且是根据本发明所需要的相互作用)，从而在一部分氢键供体和另一部分氢键受体之间形成一个非共价键。
含有本发明的固体化合物和一种或多种液体溶剂(在室温下)的晶体物质作为“溶剂化物”包括在本发明中。当溶剂是水时称为“水合物”。本发明的另一种形式包括但不限于无水形式和去溶剂化(或解溶剂化，de-solvated)溶剂化物。
本发明的化合物与共晶前体或溶剂的比率可以是特定化学计量的或非化学计量的。API：共晶前体/溶剂的比率1∶1、1.5∶1、1∶1.5、2∶1、1∶2和1∶3是化学计量比率的实例。
术语“键连(或键合，binding)”是指所关注的化合物与甲状腺激素受体的特异性结合。一种测量本发明中键连的方法是利用核提取或纯化或部分纯化的甲状腺激素受体(例如，α或β)在异源测定法中该化合物抑制125I-T3与甲状腺激素受体混合物结合的能力。
术语“能耗”是指基础或静止代谢速率，如Schoeller et al，.J ApplPhysiol.53(4)：955-9(1982)所定义。静止代谢速率的增加也可以用O2的消耗和/或CO2放出和/或器官或机体温度升高来测量。
术语“治疗有效量”是指改善、减轻或消除特定疾病或症状的一种或多种症状或者预防、减缓或延迟特定疾病的一种或多种症状发作的化合物或化合物的联用的量。
术语“药学可接受的盐”包括式I化合物的盐及其衍生自本发明的化合物与有机酸或碱或者无机酸或碱结合的前药。适宜的酸包括乙酸、脂肪酸、苯磺酸、(+)-7，7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-甲烷磺酸、柠檬酸、1，2-乙烷二磺酸、十二烷基磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、马尿酸、盐酸半乙醇酸(hydrochloride hemiethanolic acid)、HBr、HCl、HI、2-羟基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、顺丁烯二酸、甲磺酸、甲基溴酸、甲基硫酸、2-萘磺酸、硝酸、油酸、4，4’-亚甲基双[3-羟基-2-萘羧酸]、磷酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、硫代水杨酸、鞣酸、酒石酸、对苯二甲酸、和对-甲苯磺酸。
术语“患者”是指动物。
术语“动物”包括鸟类和哺乳动物。在一个实施例中，哺乳动物包括狗、猫、牛、马、山羊、绵羊、猪或人。在一个实施例中，该动物是人。在另一实施例中，该动物是雄性。在另一个实施例中，该动物是雌性。
如本申请中所使用的，术语“前药”是指当给予(或施用于)生物系统时产生生物活性化合物的任何化合物，是自发化学反应、酶催化的化学反应、和/或代谢性化学反应、或它们各自组合的结果。标准前药是利用基团连接于与药物相关的官能团例如HO-、HS-、HOOC-、R2N形成的，其在体内断裂。标准前药包括但不限于其中基团是烷基、芳基、芳烷基、酰氧烷基、烷氧甲酰氧基烷基(或烷氧羰基氧基烷基)的羧酸酯，以及羟基、巯基和氨基的酯，其中这些基团与酰基、烷氧羰基、氨基羰基，膦酸酯基或硫酸酯基连接。列举的基团是举例说明而不是穷举，本领域技术人员可以制备其它已知的各种前药。本发明化合物的这些前药落入在该范围内。前药必须经历一定形式的化学变化而产生生物活性的化合物，或者是生物活性化合物的前体。在一些例子中，前药是具有生物活性的，通常比药物本身的活性低，且通过提高口服生物利用率、和/或药物动力学半衰期等用来提高药物疗效或安全性。化合物的前药形式可以用于例如提高生物利用率，提高受试者的可接受度例如掩盖或降低令人不快的性质例如苦味或肠胃过敏，改变溶解性例如静脉使用，用于延长或维持释放或递送，提高成型的简易度，或为化合物提供位点特异性递送。前药描述于The Organic Chemistry of Drug Designand Drug Action，by Richard B.Silverman，Academic Press，San Diego，1992.Chapter 8：“Prodrugs and Drug delivery Systems”pp.352-401；Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，Elsevier Science，Amsterdam，1985；Design of Biopharmaceutical Properties throughProdrugs and Analogs，Ed.By E.B.Roche，American PharmaceuticalAssociation，Washington，1977；以及Drug Delivery System，ed.by R.L.Juliano，Oxford Univ.Press，Oxford，1980。
术语“膦酸酯前药”是指在体内化学或酶分解成膦酸或次膦酸基团或其单酯的化合物。本文中使用的该术语包括但不限于如下基团和这些基团的组合：
酰氧烷基酯，其在文献(Farquhar et al.，J.Pharm.Sci.72：324-325(1983))中被详尽地描述。
其它的在其中形成环烷基环的酰氧基烷基酯是可能的。这些酯显示通过以脱酯反应开始随后一系列消除反应所要求的一系列反应在细胞内生成含磷核苷(例如Freed et al.，Biochem.Pharm，38：3193-3198(1989))。
另外种类的这些双酯已知是烷氧基甲酰氧基甲基酯，如式A所示，其中R是烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷氨基、和芳氨基；R’和R”独立地是-H、烷基、芳基、烷芳基、和杂环烷基，已经在β-内酰胺抗生素领域中得以研究(Nishimura et al.，J.Antibiotics40(1)：81-90(1987)；综述见Ferres，H.，Drugs of Today，19：499(1983))。更新的Cathy，M.S.et al.，(Abstract from AAPS WesternRegional Meeting，April，1997)中显示这些(9-[(R)-2-膦酰甲氧基]丙基)腺嘌呤(PMPA)的烷氧基甲酰氧基甲基酯前药在狗体内的生物利用率高达30％。
Figure S2006800177325D00201
式A
其中R、R′和R″独立地是H、烷基、芳基、烷芳基、和脂环族基团(参见WO 90/08155；WO 90/10636)。
另外的酰氧基烷基酯也是可能的，其中形成例如式B中所示的环烷基环。这些酯显示通过以脱酯反应开始随后一系列消除反应的所要求的一系列反应在细胞内生成含磷核苷(例如Freed et al.，Biochem.Pharm，38：3193-3198(1989))。
Figure S2006800177325D00211
式B
其中R是-H、烷基、芳基、烷芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷氨基、芳氨基或环烷基。
芳基酯也用作膦酸酯前药(例如Delambert et al.，J.Med.Chem.37(7)：498-511(1994)；Serafinowska et al.，J.Med.Chem.38(8)：1372-9(1995))。苯基前酯以及单和多取代的苯基前酯导入动物和人体内生成研究中的母体膦酸(式C)。另外的方法予以描述，其中Y是邻位膦酸羧基酯(Khamnei et al.，J.Med.Chem.39：4109-15(1996))。
Figure S2006800177325D00212
式C
其中Y是-H、烷基、芳基、烷芳基、烷氧基、酰氧基、卤素、氨基、烷氧基羰基、羟基、氰基、和杂环烷基。
据报道苄基酯也生成母体膦酸。在一些例子中利用在对位的取代基可以加速水解。具有4-酰氧基或4-烷氧基基团的苄基类似物[式D，X＝-H、OR、或O(CO)R或O(CO)OR]可以更容易通过例如氧化酶、酯酶等的酶作用生成4-羟基化合物。这类前药的例子描述于Mitchell et al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I2345(1992)；WO91/19721。
Figure S2006800177325D00221
式D
其中X和Y独立地是-H、烷基、芳基、烷芳基、烷氧基、酰氧基、羟基、氰基、硝基、全卤烷基、卤素、或烷氧基羰基；且R’和R”独立地是-H、烷基、芳基、烷芳基、卤素、和环烷基。
含硫的膦酸酯前酯也可以用于肝细胞递送药物。这些前酯含有式E所示的经保护的硫乙基部分。该膦酸酯的一个或多个氧原子可以被酯化。由于导致脱酯作用的机理要求生成自由硫醇盐，使各种巯基保护基团成为可能。例如通过还原酶介导的过程将二硫化物还原(Puech et al.，Antiviral Res.22：155-174(1993))。
硫酯在酯酶介导的水解作用后也会生成自由硫醇盐(Benzaria，et al.，J.Med.Chem.39(25)：4958-65(1996))。环状类似物也是可能的，且在分离的大鼠肝细胞中显示出释放膦酸酯。如下显示的环状二硫化物是以前未描述过的，并且是全新的。
Figure S2006800177325D00222
式E
其中Z是烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、或烷硫基。
另外的适宜的前药的例子包括由Biller和Magnin(美国专利No.5,157,027)；Serafinowska et al.，J.Med.Chem.38(8)：1372-9(1995)；Starrett et al.，J.Med.Chem.37：1857(1994)；Martin et al.，J.Pharm.Sci.76：180(1987)；Alexander et al.，Collect.Czech.Chem.Commun.59：1853(1994)；和EP 0632048A1中所例举的前酯种类。一些描述的结构类别被可选取代，包括在ω位(式E-1和E-2)连接的稠合的内酯、以及通过亚甲基连接于磷氧的可选取代的2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(式E-3)，例如：
Figure S2006800177325D00231
Figure S2006800177325D00232
Figure S2006800177325D00233
3-酞基      2-氧代四氢    2-氧代-4，5-二脱氢-1，3-
            呋喃-5-基     二氧杂环戊烷甲基
E-1         E-2           E-3
其中R是-H、烷基、环烷基、或杂环烷基；且其中Y是-H、烷基、芳基、烷芳基、氰基、烷氧基、酰氧基、卤素、氨基、杂环烷基、和烷氧基羰基。
式E-3的前药是“其中环状部分含有羧酸酯(根)或硫羧酸酯(根)的可选取代的杂环烷基”的例子。
膦酸丙酯前酯也可以用于向肝细胞内递送药物。这些前酯可以在如式F所示的丙基基团的3-位含有羟基和羟基基团的衍生物。如式F所示，R和X基团能够形成一环状环系统。膦酸酯的一个或多个氧原子可以被酯化。
Figure S2006800177325D00241
式F
其中R是烷基、芳基、杂芳基；
X是氢、烷基甲酰氧基、烷氧基甲酰氧基；且
Y是烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、卤素、氢、羟基、酰氧基、氨基。
如式G和H所示的氨基磷酸酯衍生物可以作为膦酸酯前药进行研究(例如McGuigan et al.，J.Med.Chem.42：393(1999)，并将其引入本文中作为参考)。
Figure S2006800177325D00242
式G    式H
环状氨基磷酸酯也可以作为膦酸酯前药被研究，因为它们与非环状氨基磷酸酯比较可能有更高的稳定性(例如Starrett et al.，J.Med.Chem.37：1857(1994))。
如式J所示的另一种类型的氨基磷酸酯前药是S-酰基-2-硫代乙基酯和氨基磷酸酯的组合(Egron et al.，Nucleosides Nucleotides18：981(1999))。
Figure S2006800177325D00251
式J
另外的前药可能基于文献报道，例如取代的乙基(酯)，例如由McGuigan et al.，Bioorg Med.Chem.Lett.3：1207-1210(1993)披露的双(三氯乙基)酯和由Meier，C.et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.7：99-104(1997)报道的苯基和苯甲基(或苄基)组合的核苷酸酯。
结构
Figure S2006800177325D00252
穿过磷-氧双键，当R6＝R6，V＝W，且V和W或者同时朝上或同时朝下时具有对称平面。当每个-NR6被-O-取代后的结构是同样的。
术语“1，3-丙二醇的环状膦酸酯”、“1，3-丙二醇的环状膦酸二酯”，“2氧代2λ5[1，3，2]二氧杂磷杂环己烷(2 oxo 2λ5[1，3，2]dioxaphosphonane)”，“2氧代[1，3，2]二氧杂磷杂环己烷(2 oxo[1，3，2]dioxaphosphonane)”，“二氧杂磷杂环己烷(dioxaphosphonane)”是指如下结构：
术语“V与Z通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个原子的环状基团，可选含有1个杂原子，用连接到源于与磷连接的两个Y基团的三个原子的碳原子上的羟基、酰氧基、烷硫甲酰氧基、烷氧甲酰氧基、或芳氧基甲酰氧基取代”包括如下结构：
Figure S2006800177325D00262
和
Figure S2006800177325D00263
上述(左)结构含有另外的3个碳原子，其形成一个五元环基团。该环状基团必须具有列出的用于氧化的取代基。
短语“ V和Z通过另外的3-5个原子相连一起形成可选取代的环状基团，可选含有一个杂原子，其在连接于磷的Y的β和γ位稠合一个芳基”包括如下结构：
Figure S2006800177325D00264
短语“V和W通过另外的3个碳原子相连一起形成可选取代的含有6个碳原子并被一个连接到所述源于连接磷的Y的三个原子的所述另外的碳原子上的选自由羟基、酰氧基、烷氧甲酰氧基、烷硫甲酰氧基、和芳氧甲酰氧基构成的组中的取代基取代的碳原子的环状基团”包括如下结构：
Figure S2006800177325D00271
上述结构具有一个酰氧基取代基，其是在该新的6元环上源于Y的三个碳原子，以及一可选的取代基，-CH3。在下面的各位置处至少有一个氢原子：
连接于Z的碳；上述标记“3”的碳原子的两个α位碳；和连接于“OC(O)CH3”的碳原子。
短语“W和W’通过另外的2-5个原子相连一起形成环状基团，可选含有0-2个杂原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基”包括如下结构：
Figure S2006800177325D00272
上述结构具有V＝芳基，以及用于W和W’的螺稠合的环丙基基团。
术语“环状(氨基)膦(或磷)酸酯”是指：
其中Y独立地是-O-或-NRV-。连接到V上的碳必须具有C-H键。连接到Z上的碳也必须具有C-H键。
通过将带有R5和R3基团的环作为在带有R1和R2基团的环上的取代基来命名该化合物。通过将带有联结子T(式I、III、或VIII)或D(式II)的二芳基系统作为包含在X中的磷原子上的取代基来命名该前药。例如：
[3-R1-5-R2-4-(4’-R5-3’-R3-苄基)苯氧基]甲基磷酸表示为式：
Figure S2006800177325D00282
[3-R1-5-R2-4-(4’-R5-3’-R3-苯氧基)苯氧基]甲基磷酸表示为式：
Figure S2006800177325D00283
N-[3-R1-5-R2-4-(4’-R5-3’-R3-苯氧基)苯基]氨基甲酰磷酸表示为式：
Figure S2006800177325D00291
2-[(3-R1-5-R2-4-(4’-R5-3’-R3-苄基)苯氧基)甲基]-4-芳基-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷。
Figure S2006800177325D00292
2-[(3-R1-5-R2-4-(4’-R5-3’-R3-苯氧基)苯氧基)甲基]-4-芳基-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷：
Figure S2006800177325D00293
术语“顺式”立体化学是指在六元环上V基团和连接到磷原子的碳的空间关系。下式示出了顺式立体化学。
Figure S2006800177325D00294
术语“反式”立体化学是指在六元环上V基团和连接到磷原子上的碳原子的空间关系。下式示出了反式-立体化学。
Figure S2006800177325D00301
下式示出了另一种反式-立体化学。
Figure S2006800177325D00302
术语“S-构象”、“S-异构体”和“S-前药”是指碳原子C’的绝对构象为S。下式示出了S-立体化学。
Figure S2006800177325D00303
术语“R-构象”、“R-异构体”和“R-前药”是指碳原子C’的绝对构象为R。下式显示了R-立体化学。
Figure S2006800177325D00304
术语“对映体过量百分率(％ee)”是指光学纯度。它通过利用如下公式得到：
Figure S2006800177325D00311
其中[R]是R异构体的量而[S]是S异构体的量。当R是主要异构体时该式给出％ee值。
术语“富含的对映体”或“富含对映体地”是指一个手性化合物的样品含有的一种对应体多于另一种对应体。样品富含对映体的程度通过对映体比率或对映体过量进行定量。
术语“肝脏”是指“肝脏器官”
术语“增强”是指提高或改善特定性质。
术语“肝脏特异性”是指当用药物或前药治疗时在动物体内测定的比率：
该比率可以通过在特定时间测量组织水平或者可以基于在三个或更多个时间点测量的值表示为AUC。
术语“含磷化合物”是指含有PO3H2、PO3 2-、PO2HR、PO2R1-、及其单酯的化合物。
术语“果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂”或“FBP酶抑制剂”是指抑制FBP酶的酶活性从而阻断该酶的底物果糖1，6-二磷酸转化为果糖-6-磷酸的化合物。根据在US 6,489,476中披露的程序，测定的这些化合物对于人肝脏FBP酶的IC50等于或小于50μM。
术语“增加或增强肝脏特异性”是指用本发明的化合物与用对照化合物处治动物时肝脏特异性比率的增加。在一个实施例中试验化合物是本发明的膦酸化合物，而在另一个实施例中试验化合物是其前药。在一个实施例中对照化合物是本发明的含磷化合物。在另一个实施例中对照化合物是含磷试验化合物的相应的羧酸衍生物。
除非另有规定，术语“增强口服生物利用率”是指增加至少50％的母药的吸收剂量。在另外的例子中，前药(与母药相比)的口服生物利用率增加至少100％，即吸收率翻倍。口服生物利用率的测定通常是指口服给药后测量的血液、血清、组织、或尿中的前药、药物、或药物代谢物与口服化合物的系统(或全身)给药测量的比较。
术语“处治”或“治疗”疾病包括发病后减缓疾病进程或发展或者实际上抵消部分或全部疾病的影响。治疗也包括姑息疗法。
术语“预防”包括发病前减缓疾病进程或发展或者阻止疾病发生。
术语“甲状腺激素受体”(TR)是指位于细胞核内的细胞内蛋白，即在结合甲状腺激素后通过结合于称为甲状腺激素应答元件(TRE)的DNA序列而刺激特异性基因转录。通过这种方式TR调节涉及代谢过程的广泛的各种基因的表达(例如胆固醇体内平衡和脂肪酸氧化)以及包括肝脏、肌肉和心脏的许多组织的生长和发育。存在至少两种形式的TR；TRα(在染色体17上)和TRβ(在染色体3上)。这些同工型各自也有两种主要的同工型：分别是TRα-1和TRα-2；以及TRβ-1和TRβ-2。TR对于甲状腺激素，尤其是三碘甲腺原氨酸是高度亲和性受体。
术语“ACC”是指乙酰辅酶A羧化酶。
术语“FAS”是指脂肪酸合成酶。
术语“spot-14”是指在脂肪生成组织中表达的17KD的蛋白，并且据称在甲状腺激素刺激的脂肪生成的过程中扮演角色。(Campbell，MC et al.，Endocrinology 10：1210(2003))。
术语“CPT-1”是指肉毒碱棕榈酰转移酶-1。
术语“CYP7A”是指胆固醇7-α羟化酶，它是一个膜结合的细胞色素P450酶，其在分子氧和NAPDH-高铁血红素蛋白还原酶(ferrihemoprotein reductase)存在下催化胆固醇的7-α羟化。CYP7A，由CYP7编码，将胆固醇转化为7-α羟基胆固醇，这是在胆汁酸合成中的第一步和速率限制步骤。
术语“apoAI”是指在HDL和乳糜微粒中发现的载脂蛋白AI。它是LCAT的活化剂和用于HDL受体的配体。
术语“mGPDH”是指线粒体甘油-3-磷酸脱氢酶。
术语“高胆固醇血症”是指在细胞及循环血的血清中存在不正常的大量的胆固醇。
术语“高脂血症”或“脂血症”是指在循环血中存在不正常的大量的脂质。
术语“动脉粥样硬化”是指特征为不规则分布的脂质沉积在大中型动脉内膜中的病症，其中这样的沉积引起纤维化和钙化。动脉粥样硬化增加了心绞痛、中风、心肌梗塞、或其它心脏或心血管病症的危险。
术语“肥胖症”是指肥胖的病症。肥胖定义为体重指数(BMI)为30.0或以上，极端肥胖定义为BMI40或以上。“超重”定义为体重指数为25.0到29.9(即一般比理想体重超出约10％)。
术语“冠心病(coronary heart disease)”或“冠脉疾病(coronarydisease)”是指冠状动脉功能需求与冠状动脉血管提供足够血流能力之间的失衡。这是由于冠状动脉血管容量的降低引起冠状动脉局部缺血(没有足够的血液供应心肌)的一种形式。
术语“脂肪肝”和“肝脂肪变性”是可互换的，并且是指特征为大量脂肪沉积在肝脏的肝细胞中(薄壁组织细胞)的疾病。简单的脂肪肝或肝脂肪变性不与任何其它的肝脏异常如瘢痕或发炎相关。脂肪肝或肝脂肪变性通常存在于超重或具有糖尿病的患者体内。
术语“非酒精性脂肪性肝炎”(NASH)是指特征为与脂肪肝结合的肝脏炎症的疾病或病症。当肝脏炎症的其它原因例如乙肝和丙肝病毒、自身免疫性疾病、酒精、药物毒性、和铜(Wilson’s症)或铁(血色病)的积累被排除时，NASH是可能诊断的。
术语“非酒精性脂肪肝症”(NAFLD)是指范围从(且包括)单纯脂肪肝(肝脂肪变性)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、到肝硬化(进一步的肝损伤)的广谱的肝脏疾病。NAFLD的所有阶段具有脂肪肝是共同的。在NASH中，脂肪积累与各种程度的可以导致肝损伤(纤维化)的炎症(肝炎)相关。
肝脂肪变性能够用无创图像方式最容易诊断，如超声、磁共振成像、或例如计算机断层摄影术、或随后的经皮活检。利用超声作为无创成像诊断工具的例子：离散的脂肪改变的超声发现包括离散的强回声回声特性(亮肝)、与肾脏相比增加的肝脏回声特性、血管图像模糊、和图像深度衰减(Yajima et al.，Tohoku J Exp Med139(1)：43-50(1983))。利用经皮活检，NAFLD的组织生理学特征与那些酒精诱导的肝脏疾病是可区分的，其中在＞33％的肝细胞中单独的大囊泡状的脂肪变性占多数可以用作判据。可以出现其它的组织生理学特征，例如不同量的细胞气球样变(ballooning)和点状坏死、分散的混合的嗜中性-淋巴细胞炎症、糖原核化、氏玻璃化(Mallory’s hyaline)、和窦周纤维化，但不必用作诊断NAFLD。
术语“肾病综合征”是指与高脂血症、心血管疾病的危险增加、以及肾功能恶化相关的重症肾小球性蛋白尿疾病。高胆固醇血症、高甘油三酯血症、和高血清浓度和LDL、VLDL和IDL清除不良是肾血脂障碍的标志。这些失常主要是涉及脂代谢的关键的酶和受体调节异常(失调，dysregulation)的结果，包括LDL受体缺陷、卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT)缺陷、血浆胆固醇酯转移蛋白升高、HDL受体减少、HMG-CoA还原酶和7α-羟化酶代谢失调、apoB-100的分解代谢降低、Lp(a)生成增加、脂蛋白酯酶VLDL受体和肝酯酶的下调、以及肝酰基-辅酶A：二酯酰甘油酰基转移酶、乙酰-辅酶A羧化酶、和脂肪酸合成酶的上调。
术语“慢性肾功能衰竭”是指导致脂代谢异常和血浆脂含量标志性改变异常的慢性肾脏疾病。与慢性肾功能衰竭相关的典型血脂障碍(或脂血异常)包括高甘油三脂血症，升高的VLDL、IDL和LDL水平和清除异常，不适当的降低HDL胆固醇，和贫HDL-3的胆固醇向心脏保护作用的富含HDL-2的胆固醇酯的成熟的低下(异常)。血脂障碍的主要机制包括脂蛋白脂酶、VLDL受体、肝三甘油酯脂酶、和LCAT的下调。
术语“糖尿病”是指具有共同的葡萄糖不耐受的不同种类的疾病。它是指其中碳水化合物利用减少而脂和蛋白的利用增加，并且可以以高血糖症、糖尿、酮酸中毒、神经病变和肾病为特征的疾病。
术语“非胰岛素依赖型糖尿病”(NIDDM或II型糖尿病)是指以胰腺的胰岛素分泌低下和在例如肝脏、肌肉和脂肪组织等组织中对胰岛素有抗性为特征的不同种类的疾病或失调。这些疾病的现象包括下述一种或多种：葡萄糖耐量降低、空腹高血糖症、糖尿(症)、肝糖输出增加、肝糖摄入和糖原储存降低、全身葡萄糖摄入和利用降低、血脂障碍、脂肪肝、酮酸中毒、微血管疾病例如视网膜疾病、肾病和神经疾病，以及大血管疾病例如冠心病。
术语“葡萄糖耐量降低(IGT)”是指已知的先于外显型II型糖尿病发展的病症。它的特征是餐后不正常的血糖释放。目前诊断IGT的标准是基于75g口服葡萄糖测试(144-199mg/dL)后2小时的血浆葡萄糖水平。尽管人群间的研究不同，但IGT以每年1.5-7.3％，平均每年3-4％的速率，充分发展为NIDDM。据认为患有IGT的个体有多达6-10倍的危险发展成为NIDDM。IGT是心血管疾病发展的独立的危险因子。
术语“胰岛素抗性”临床定义为增加全身葡萄糖摄入和利用的已知量的外源或内源的胰岛素能力低下(或受损)。因为胰岛素调节除了葡萄糖平衡(例如脂质和蛋白代谢)广泛的代谢过程之外，胰岛素抗性的现象有许多种，并包括如下一种或多种：葡萄糖不耐受，高胰岛素血症，特征性血脂障碍(高甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇低、以及小的密集的低密度脂蛋白胆固醇)，肥胖症，上身性脂肪分布，肝脏中脂肪聚集(非酒精性脂肪肝疾病)，NASH(非酒精性脂肪变性肝炎)，肝糖输出增加，肝糖摄入或储存为糖原减少，高血压，凝血酶原(prothrombotic)和抗纤维蛋白因子增加。这些心血管代谢异常通常被称作“胰岛素抗性综合征”或“代谢综合征”，并且许多会导致II型糖尿病、积累的动脉粥样硬化、高血压或多囊卵巢综合征的发展。
“代谢综合征”或“代谢综合征X”的特征是在一个人体内的一组代谢危险因子。它们包括：
●中部肥胖(在腹内或腹周有超量的脂肪组织)
●粥样血脂障碍(血脂疾病-主要是高甘油三酯和低HDL胆固醇-其在动脉壁建成福斯特斑(foster plaque))
●升高的血压(130/85mmHg或以上)
●胰岛素抗性或葡萄糖不耐受(身体不能适当地利用胰岛素或血糖)
●高凝状态(prothrombotic state，例如血液中的高纤维蛋白原或纤溶酶原激动剂抑制剂[-1])
●促炎症反应状态(proinflammatory state，例如血液中高敏感性C-反应蛋白升高)
根据本发明，“代谢综合征”或“代谢综合征X”是指存在这些要素的三种或更多种：
●通过腰围测量中部肥胖：
男：大于40英尺
女：大于35英尺
●空腹血液甘油三酯大于或等于150mg/dL
●血液HDL胆固醇：
●男：低于40mg/dL
●女：低于50mg/dL
●血压高于或等于130/85mmHg
●餐前葡萄糖大于或等于110mg/dL
术语“甲状腺反应元件”或“TRE”是指通常由连续序列AGGTCA直接重复的半位点构成的元件。(Harbers et al.，NucleicAcids Res.24(12)：2252-2259(1996))。TRE含有两个AGGTCT基序的半位点，它们可以被直向重复、反向重复或翻转重复排列。
术语“甲状腺应答基因”是指由三碘甲腺原氨酸影响表达的基因(Menjo et al.，Thyroid 9(9)：959-67(1999)；Helbing et al.，Mol.Endocrinol.17(7)：1395-409(2003))。
术语“TSH”或“促甲状腺素”是指促甲状腺激素。
术语“动脉粥样硬化蛋白”是指诱导、刺激、增强或延长动脉粥样硬化和与动脉粥样硬化相关的疾病，包括但不限于冠心病的蛋白。动脉粥样硬化蛋白包括apo AI和Lp(a)。
术语“甲状腺激素”、或“TH”包括例如源自甲状腺球蛋白的天然碘化的甲腺原氨酸(例如T3、T4)，以及如左旋甲状腺素钠盐的药物，它是T4左旋异构体的钠盐且通常在甲状腺功能减退症中用作替代治疗。其它的应用包括治疗单纯性非地方性甲状腺肿、慢性淋巴细胞性甲状腺炎和促甲状腺素依赖型甲状腺癌。碘塞罗宁钠盐是T3的左旋异构体的钠盐。复方甲状腺素(Liotrix)是左旋甲状腺素和碘塞罗宁的4∶1混合物。甲状腺是一种来自干的和去脂的动物甲状腺腺体的制剂。
如本文中所使用的，术语“拟甲状腺素”或“T3模拟物”是指涵盖任意部分与甲状腺受体结合并作为T3的激动剂、拮抗剂或部分激动剂/拮抗剂。拟甲状腺素可以进一步划分为激动剂、拮抗剂、部分激动剂、或部分拮抗剂。本发明的拟甲状腺素可能结合于T3结合位点且利用异源置换反应能够抑制T3结合到甲状腺激素受体上。本发明的能够产生一种或多种由天然存在的L-三碘甲腺原氨酸在靶组织或细胞中介导的效应物的拟甲状腺素可以认为是激动剂或部分激动剂。本发明的能够抑制一种或多种由天然存在的L-三碘甲腺原氨酸在靶组织或细胞中介导的效应物的拟甲状腺素可以认为是拮抗剂、部分拮抗剂、或反激动剂。
术语“代谢疾病”包括如肥胖症、糖尿病和脂肪疾病，例如高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症以及与脂蛋白、脂、糖和胰岛素异常水平相关的疾病，例如代谢综合征X、糖尿病、葡萄糖耐量降低、动脉粥样硬化、冠心病、心血管疾病。
术语“线粒体生物发生”或“线粒体生成”是指新生的线粒体合成的速率。在细胞复制时出现的线粒体生物发生为亲代细胞和子代细胞提供了足够的新的线粒体。细胞不复制时出现的线粒体生物发生导致细胞中的线粒体数量增加。
本文中使用的术语“显著的”或“统计学显著地”是指一种结果(即实验分析结果)，其中当通过接近于实验设计的统计显著性的专业可接受的测量而测定时，p值≤0.05(即I型误差的机会小于5％)。
将本文中引用的所有参考文献的全文合并于此作为参考。
具体实施方式
本发明涉及用含膦酸或膦酸单酯化合物，药学可接受的盐及其前药，和该前药的药学可接受的盐来预防或治疗代谢疾病的方法，其中该含膦酸或膦酸单酯化合物结合于甲状腺激素受体。
甲状腺激素和甲状腺激素模拟物结合到细胞核中的甲状腺激素受体上并且能改变在代谢疾病中扮演重要角色的编码蛋白的基因的表达水平。能够用甲状腺激素模拟物预防或治疗的代谢疾病包括：肥胖症和脂肪疾病，例如在下文进一步详细描述的高胆固醇血症、高脂血症、和高甘油三酯血症。能够用甲状腺激素模拟物预防或治疗的其它代谢疾病包括：脂肪肝/肝脂肪变性、NAFLD、NASH、糖尿病、葡萄糖耐量降低、和胰岛素抗性。与这些疾病相关的病症如动脉粥样硬化、冠心病、和心力衰竭，也可以用这些甲状腺激素受体结合化合物来治疗。
在有本发明的发现之前，膦酸基于几何形状、大小和电荷的不同被认为是羧酸的不良替代物。膦酸也可以显示较低的对利用或结合类似的羧酸的酶的结合亲和性。膦酸也可以显示在细胞内和体内效能、口服生物利用率、药物动力学、代谢和安全方面的差异。T3和以前报道的T3模拟物含有被认为对于结合和激活T3应答基因是重要的羧酸。羧酸在通过各种转运蛋白递送和分配这些化合物时也是重要的。转运蛋白可以增强某种化合物、特别是负电荷的化合物到细胞核的运输。
在有本发明的发现之前，因为如下原因不清楚用膦酸替代羧酸是否可以产生作为T3模拟物的有效能的化合物：
1.不知道用膦酸替代羧酸的T3模拟物是否能穿过细胞膜被转运到肝细胞中；
2.如果该含膦酸的T3模拟物穿过肝细胞的细胞膜被转运，不知道该化合物是否能够穿过核膜被转运到细胞核内；
3.如果该含膦酸的T3模拟物穿过肝细胞的细胞膜和核膜被转运，不知道该化合物是否能够以足够大的有效亲和性结合到TR受体上；
4.如果该含膦酸的T3模拟物穿过肝细胞的细胞膜和核膜被转运，并以足够的对于受体活性的亲和性结合到TR受体上，不知道该化合物是否作为受体活性的激动剂或拮抗剂起作用；
5.如果该含膦酸的T3模拟物经肝细胞的细胞膜和核膜被转运，并以足够的对于受体活性的亲和性结合到TR受体上且作为受体活性的激动剂起作用，不知道该化合物是否具有足够高的组织选择性和具有足够大的治疗指数来有效治疗本文中描述的疾病和失调、同时避免涉及心脏的不良副作用；
6.最后，即使如果该含膦酸的T3模拟物穿过肝细胞的细胞膜和核膜被转运，并以对于受体活性足够的亲和性结合到TR受体上并作为受体活性的激动剂起作用，并且具有足够高的组织选择性和具有足够大的治疗指数来有效治疗本文中描述的疾病和失调、同时避免涉及心脏的不良副作用，不知道本发明的该化合物是否可以被肾脏快速从血液中清除从而使该化合物作为药物化合物是没用的。
因此，当本发明人发现本发明的膦酸和膦酸单酯T3模拟物化合物能够有效穿过肝细胞膜并穿过核膜被转运，其中它们结合到甲状腺受体上并激活甲状腺激素应答基因是没预料到的。更意料不到的是，本发明人发现本发明的化合物以足够的有效激活该受体的结合亲和力结合于甲状腺受体。更加意料不到的是，本发明人发现本发明的化合物作为激动剂而不是拮抗剂起作用并且从而有效地激活甲状腺激素应答基因并用于在本文中描述的应用中，例如降低胆固醇。更为意料不到的是，本发明人发现本发明的化合物在激活甲状腺激素应答基因时是有效的并且用于在本文中描述的应用中，如降低胆固醇，甚至对于本发明的化合物以比相应的羧酸衍生物更低的亲和性结合于甲状腺激素受体。更为意料不到的是，本发明人发现本发明的化合物具有足够高的组织选择性和具有足够大的治疗指数来有效治疗在本文中描述的疾病、同时避免涉及心脏的不良副作用。意料不到的是，本发明人发现含膦酸二低级烷基酯的拟甲状腺素是无活性的，含有膦酸单低级烷基酯的化合物与含膦酸的化合物具有相似的活性。
众所周知，血液中的多种膦酸类被肾脏快速清除，从而在许多情况下大大降低了其作为药物的用途。当本发明人发现本发明的化合物的前药在肝脏处理后作为活性膦酸被排出进入血液，不知道该活性化合物是否可以被肾脏快速清除或者该膦酸是否可以被再吸收或转运回肝脏。因此，当本发明人发现该本发明的活性膦酸化合物不能被肾脏快速清除时是意想不到的。同样，意想不到的是本发明人发现本发明的活性膦酸化合物被再吸收或被转运回肝脏。实际上，令人惊奇地发现肝脏是清除试验化合物的主要方式。
一方面，这些方法中使用的含膦酸或含膦酸单酯的化合物，药学可接受的盐以及其前药，和该前药的药学可接受的盐以相对于T3的Ki≤100nM结合到至少一种甲状腺激素受体上，或以Ki≤90nM、≤80nM、≤70nM、≤60nM、≤50nM、≤40nM、≤30nM、≤20nM、≤10nM、≤5nM、≤1nM、≤0.5nM结合到至少一种甲状腺激素受体上。甲状腺激素受体结合用文献中描述的测量方法很容易测量。例如，可以按照Yokoyama et al.(J.Med.Chem.38：695-707(1995))描述的方法由动物肝脏制备细胞核提取物。结合试验也可以利用纯化的甲状腺激素受体完成。例如用Chiellini et al.(Bioorg.Med.Chem.10：333-346(2002))使用的方法，利用125I-T3和人甲状腺受体TRα1和TRβ1测定竞争配体结合亲和性。后面的方法有利的是能够测定甲状腺受体选择性。实施例A中描述的方法用于测定本发明化合物的结合。
另一方面，在这些方法中使用的含膦酸或含膦酸单酯的化合物，其药学可接受的盐和前药，以及该前药的药学可接受的盐引起一种或多种甲状腺激素应答基因表达至少50％、2倍、3倍、4倍、6倍或8倍的增加或减少。基因表达的变化可以在细胞中或体内被检测到。该含膦酸或含膦酸单酯化合物的前药可以增加细胞摄入，但是在一些病例中由于转化所需的酶的低水平造成转化成膦酸或单酯较差。体内基因表达的改变需要给予本发明的膦酸后被组织摄入或者在给予该前药后长时间保持完整以使足以分配到靶器官和细胞中。在分配到细胞中后，负责切分该前药的酶必须作用于该前药并将它转化成膦酸或膦酸单酯。然后该化合物必须能够被转运到细胞核内。如果一部分化合物被从细胞排出，则它必须穿过细胞膜和核膜被再转运回去。本发明的前药在肝脏中活化并作为膦酸化合物被肝脏排出，穿过细胞膜和核膜再递送回去，并进入细胞核。尽管被肝脏排出并再转运进入细胞核并且尽管在体内具有降低的效应，但是该含膦酸或含膦酸单酯的化合物及其前药导致惊人的潜在生物活性。这种惊人的高生物活性源于本发明的化合物能够调节已知被T3调节的基因。例如，在给予1mg/Kg剂量药物的动物肝脏中mGPDH增加＞1.5倍。
肝脏是甲状腺激素的主要靶器官，估计8％的肝基因被甲状腺激素调节。如下面表1中所示，定量荧光标记的cDNA微阵列杂交用于鉴别肝脏中甲状腺应答基因(Feng et al.，Mol.Endocrinol.14：947-955(2000))。源于T3治疗的和甲状腺功能减退的小鼠肝RNA被用于研究。甲状腺激素治疗在来自2225个不同小鼠基因样本中影响55个基因的表达，14个增加＞2倍、而41个减少＞60％。
由cDNA微阵列分析测定的由T3调节的肝基因的列表
功能克隆ID 基因 登记号  倍数
碳水化合物和脂肪酸代谢，以及胰岛素作用
 580906 Spot 14基因 X95279  8.8
 523120 葡萄糖-6-磷酸酶 U00445  3.8
 615159 羰基还原酶(Cbr1) U31966  3.3
 571409 胰岛素样生长因子结合蛋白1前体 X81579  3.0
 481636 脂肪酸转运蛋白(FATP) U15976  1.8
 550993 Cpy4a-10 X69296  0.3
 583329 PHAS-II U75530  0.3
 616283 丝氨酸/苏氨酸激酶(Akt2) U22445  0.3
 583329 胰岛素基因的假定转录因子 X17500  0.3
 533177 核-编码的线粒体的酰基转移酶 L42996  0.2
 608607 磷酸甘油脱氢酶 J02655  0.3
 细胞增殖，复制
 614275 B61 U26188  2.3
 597868 Bcl-3 M90397  2.5
 483127 驱动蛋白样基因(Kip1 p) AF13186.5  2.0
 582689 色结构域-解螺旋酶-DNA结合蛋白CHD-1 P40201  0.4
 524471 NfiB 1-蛋白(外显子1-12) Y07685  0.3
 516208 假定ATP-依赖的RNA解螺旋酶PL10 J04847  0.3
 558121 在激酶中的鼠vik5变异体 S53216  0.1
 573247  C11蛋白 X81624  0.3
 522108 胸腺间质刺激因子 D43804  0.3
 613942 泛素-激活的酶E1 X D10576  0.3
 信号转导
 573046 β-2肾上腺素能受体 X15643  3.4
 583258 蛋白激酶C抑制剂(mPKCl) U60001  2.1
 616040 腺苷酸环化酶α链的抑制性G蛋白 513M13963  0.3
 583353 末端脱氧核苷酸转移酶 04123  0.3
 550956 Rho相关的、卷曲的-螺旋形成蛋白激酶p160 U58513  0.2
 582973 蛋白激酶C，Θ型 AB011812  0.3
 442989 蛋白激酶ζ M94632  0.5
 607870  核纤层蛋白A D13181  0.3
 糖蛋白合成
 375144  α-2，3-唾液酸转移酶 D28941  0.3
 481883  β-半乳糖苷α-2，6-唾液酸转移酶 D16106  0.3
 细胞免疫性
 由cDNA微阵列分析测定的由T3调节的肝基因的列表
 功能克隆ID  基因 登记号  倍数
 615872  T-复合蛋白1，d亚单位 P80315  0.3
 618426  H-2 I型组织相容性抗原 Q61147  0.3
 614012  FK506-结合蛋白(FKBP65) L07063  0.3
 604923  FK506-结合蛋白(FKBP23) AF040252  0.2
 细胞骨架蛋白质
 3744030  肌球蛋白结合蛋白H(MyBP-H) U68267  2.2
 613905  AM2受体 X67469  0.3
 616518  细胞骨架β-肌动蛋白 X03672  0.3
 614948  肌动蛋白，α强心剂 M15501  0.3
 607364  骨胳肌肌动蛋白 M12866  0.3
 597566  帽化蛋白a-亚单位 G565961  0.3
 483226  肌动蛋白，γ-肠平滑肌 M26689  0.3
 其他
 552837  主要的尿蛋白2前体 M27608  3.9
 521118  β-珠蛋白 AB020013  2.3
 493218  α-珠蛋白 L75940  2.7
 585883  假定含SH3蛋白SH3P12 AF078667  0.3
 615239  薄膜型基质金属蛋白酶 X83536  0.2
 402408  ece1(内皮素转化酶) W78610  0.2
 635768  α-衔接蛋白 P17426  0.3
 634827  葡萄糖调节蛋白78 D78645  0.3
 616189  狼疮1a蛋白同系物 L00993  0.3
 588337  EST AI646753  0.4
 335579  病毒样(VL30)反转录转座子BVL-1 X17124  0.3
 557037  TGN38B D50032  0.3
 597390  线粒体基因组 L07096  0.4
 616563  芳香基硫酸酯酶A X73230  0.3
报告的被甲状腺激素影响的基因利用包括微阵列分析在内的各种技术鉴别。研究证实在代谢疾病方面是重要的基因被T3和T3模拟物影响。
肝脏中的T3应答基因包括影响脂肪生成的基因，包括spot 14、脂肪酸转运蛋白、苹果酸酶、脂肪酸合成酶(Blennemann et al.，Mol.Cell.Endocrinol.110(1-2)：1-8(1995))和CYP4A。已经确认HMG CoA还原酶和LDL受体基因影响胆固醇合成并对T3应答。CPT-1是一种涉及脂肪酸氧化的T3应答基因。影响能量消耗的基因，包括线粒体基因，如线粒体sn-甘油3-磷酸脱氢酶(mGPDH)，和/或与质子泄漏相关的酶如腺苷酸转运体(ANT)，Na+/K+-ATP酶，Ca2+-ATP酶和ATP合成酶，也是T3应答基因。影响糖原分解和糖质新生的T3应答基因包括葡萄糖6-磷酸酶和PEPCK。
对心脏中的甲状腺激素应答基因的描述不如对肝脏中描述的好，但可以用Feng等人描述的类似技术测定。在心脏中受影响的许多基因与上面描述的肝脏中的基因相同。评价的共同基因包括线粒体sn-甘油3-磷酸脱氢酶(mGPDH)，和肌球蛋白重链和轻链(Danzi et al.，Thyroid 12(6)：467-72(2002))。
本方法中使用的化合物结合到甲状腺受体上，并且在一些肝基因表达中产生变化。用文献中描述的标准分析方法得到激动剂活性的确证。一般使用的分析方法利用报告细胞测试法，其中细胞例如HeLa细胞、Hek293细胞、或中国仓鼠卵巢细胞，用人TRα1或TRβ1的表达载体转染并随后用表达在甲状腺激素应答元件控制下的编码分泌型碱性磷酸酶的报告载体转染。通过将细胞暴露于该化合物来测定激动剂的活性，特别是通过细胞匀浆被切成膦酸、次膦酸、或单酯的该化合物的含磷前药，随后用化学发光分析(Grover et al.，Proc.Natl.Acad Sci.U.S.A.100(17)：10067-72(2003))测定细胞培养液中的碱性磷酸酶活性。
一方面，该含膦酸或含膦酸单酯的拟甲状腺素以及其前药和盐通过调节例如Lp(a)、apoAI、apoAII、LDL、HDL这样的致动脉粥样化蛋白的水平在预防或治疗动脉粥样硬化方面是有用的。临床上显性的甲状腺功能减退症与加速的或前期冠状动脉粥样硬化相关，并且亚临床的甲状腺功能减退症被认为是增加这些疾病危险的病症(Vanhaelst et al.and Bastenie et al.，Lancet 2(1967))。
T3和T3模拟物以对有发展成为动脉粥样硬化危险的患者或患有动脉粥样硬化或与动脉粥样硬化相关疾病的患者证明有效的方式调节动脉粥样硬化蛋白。T3和T3模拟物已知降低了Lp(a)水平，例如在猴子体内用3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(1-甲乙基)苯氧基]苯乙酸(Grover et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.100：10067-10072(2003))。在人类肝癌细胞中，T3模拟物CGS23425([4-[4-羟基-3-(1-甲乙基)苯氧基]-3，5-二甲基苯基]氨基)氧代乙酸)通过激活甲状腺激素受体增加apoAI表达(Taylor et al.，Mol.Pharm.52：542-547(1997))。
因此，一方面，该含膦酸或含膦酸单酯的拟甲状腺素，它们的盐和前药可以用于治疗或预防动脉粥样硬化、冠心病和心力衰竭，因为认为这些化合物被分配到肝脏(实施例F和H)并调节致动脉粥样化蛋白的表达和产生。
另一方面，该含有膦酸或含膦酸单酯的拟甲状腺素和它们的前药和盐对于预防和/或治疗例如肥胖症、高胆固醇血症和高脂血症、以及如动脉粥样硬化、冠心病、心力衰竭、肾病综合征、和慢性肾功能衰竭这样的代谢疾病是有用的，而不影响甲状腺功能、甲状腺生成循环的碘化甲状腺原氨酸如T3和T4、和/或T3对T4的比率。含有羧酸部分的前述化合物，例如GC-1([4-[4-羟基-3-(1-甲乙基)苯基]甲基]-3，5-二甲基苯氧基)乙酸(Trost et al.，Endocrinology141：3057-3064(2000))和3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(1-甲乙基)苯氧基]苯乙酸(Grover et al.，Proc.Nacl.Acad.Sci.U.S.A.100：10067-10072(2003))，据报道这些TRβ-选择性化合物剂量依赖地降低胆固醇和TSH水平。在同样剂量或在无药理学差异的剂量状态下出现对胆固醇和TSH的效应(例如2倍)。
在这些方法中，特别有用的T3模拟物对甲状腺功能、甲状腺生成循环的碘化甲状腺原氨酸如T3和T4、和/或T3对T4的比率具有最小的影响。不像前述的T3模拟物，本发明的该化合物更容易分配到肝脏中并且在剂量不严重影响甲状腺功能、甲状腺生成循环的碘化甲状腺原氨酸例如T3和T4、和/或T3对T4的比率时发生药理学作用。在一个具体实施方式中，本发明的化合物具有治疗指数，定义为对于本文中披露的应用在观察到显著效应的剂量，例如降低胆固醇与观察到的T3显著降低或T4显著降低、或T3对T4的比率显著改变的剂量之间的差异，是至少50倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍、6000倍、7000倍、8000倍、9000倍或至少10000倍。在一个具体实施方式中，不是显著的量，T3或T4变化的量的循环水平的降低选自至少5％、10％、15％、20％或至少30％。
在一个具体实施方式中，该含膦酸或含膦酸单酯的拟甲状腺素和它们的前药和盐对于显著降低胆固醇水平同时对TSH水平没有显著影响是有用的。在另一个具体实施方式中，本发明的化合物以高于30％、25％、20％、15％、10％或5％显著降低胆固醇水平同时不降低TSH水平。
与基于TH治疗相关的副作用限制了它们用于治疗肥胖症患者并且根据医师桌上参考手册(PDR)现在T3被禁忌用于肥胖症患者。3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(1-甲乙基)苯氧基]苯乙酸和其它的T3模拟物据报道导致例如啮齿类模型动物和猴子这样的动物体重降低。这些化合物造成的体重降低可以源于它们对肝脏和周围组织的影响。已知TH在可以导致代谢增加和体重降低的肝的外部具有多种效应。TH在褐色和白色脂肪组织的发展和功能方面扮演重要角色。TH可以诱导WAT分化、增殖和细胞内脂肪积累。TH诱导WAT中例如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、脂肪酸合成酶和spot-14这样的脂肪生成基因。TH也以同样的方式调节脂肪中脂解作用造成的体重降低，例如脂肪中脂肪分解成自由脂肪酸，随后自由脂肪酸在例如肝脏、肌肉和心脏这些组织中利用。
通过给予肝脏特异性T3类似物造成的体重降低，由于T3足以导致净全身能量消耗故需要增加肝脏中的氧耗。基于氧耗测量肝脏对能量消耗的贡献估计为22％。(Hsu，A et al.Am.J.Clin.Nutr.77(6)：1506-11(2003))。因此，本发明的化合物可以用于维持或降低动物的体重。
线粒体是所有细胞呼吸作用的燃料源。合成新的线粒体是一个复杂的过程，需要超过1000个基因(Goffart et al.，Exp.Physiol.88(1)：33-40(2003))。控制线粒体生物发生的机理还不完全确定，但已知包括运动(Jones et al.，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.284(1)：E96-101(2003))、PGC-1过表达(Lehman et al.，J.Clin.Invest.106(7)：847-56(2000))或AMP激活的蛋白激酶(Bergeron et al.，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.281(6)：E1340-6(2001))。线粒体密度的增加导致更大的能量消耗率。甲状腺激素通过增加核呼吸因子-1和PGC-1的表达而在线粒体生物发生方面扮演重要作用(Weitzel et al.，Exp.Physiol.88(1)：121-8(2003))。
增加NRF-1和/或PGC-1表达的化合物可以导致细胞中的线粒体密度增加。这种增加可以引起细胞具有更高的能量消耗率。分析NRF-1和PGC-1的方法包括用特异性抗体的免疫印迹法，或mRNA水平的分析。因此，引起NRF-1或PGC-1增加的化合物会导致更高的能量消耗。在长时间段(数周到数年)内即使能量消耗少量增加可能引起等能环境下的体重降低。用于评价线粒体生物发生的进一步的方法包括分析线粒体蛋白如细胞色素c和细胞色素c氧化酶，或者用免疫印迹法或者分析mRNA水平。线粒体密度也可以通过以电镜法计数线粒体数量来测量。
一方面，含膦酸或含膦酸单酯的拟甲状腺素和它们的前药和盐可以用于造成体重降低或防止超重而没有副作用。使用导致高肝脏特异性的化合物是有利的(实施例F和G)。在一个方面，造成与氧耗相关的基因水平增加的化合物，例如GPDH(实施例B)，在降低体重和控制体重增加方面是特别有用的。另一方面，引起体重降低的化合物以不影响例如心率、收缩力、舒张期间、血管紧张度、或心脏重量这些心脏功能的剂量在降低体重和控制体重增加方面特别有用。在又一方面，引起体重降低且不影响甲状腺功能、甲状腺生成循环的碘化甲状腺原氨酸如T3和T4、和/或T3对T4的比率的化合物是特别有用的。
除了用于肥胖症和体重控制外，含膦酸或含膦酸单酯的拟甲状腺素和它们的前药和盐可以用于治疗糖尿病和如葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性和高胰岛素血症这些相关疾病。
患有II型糖尿病患者“T2DM”表现出慢性高血糖水平。在T2DM中高的餐前血糖与肝脏中通过已知的糖质新生途径这样的途径的葡萄糖过量生成相关。在该途径的通量部分被例如PEPCK、果糖1，6-二磷酸酶和葡萄糖6-磷酸酶这些该途径中的酶控制以及被例如胰岛素这样的激素控制，它们可以影响这些酶的表达和活性。T3已知可以恶化糖尿病。T3恶化糖尿病的原因还不知道，T3对增加PEPCK和葡萄糖-6-磷酸酶的基因表达的影响可能是葡萄糖水平增加的原因。T3已知增加脂肪中甘油三膦酸酯库的脂解并增加自由脂肪酸的循环水平(K.S.Park，et al.，Metabolism48(10)：1318-21(1999))。T3对自由脂肪酸水平的影响也可以对糖尿病的副作用负责，因为高的自由脂肪酸水平通过糖质新生途径增加了流出。
模拟T3的本发明的化合物导致肝脏T3基因优先激活，并且不期望在周围组织中增加脂解，该周围组织希望避免T3诱导的自由脂肪酸的高循环水平以及它们对糖质新生流出的增加和胰岛素敏感性降低的影响。提高的肝脏胰岛素敏感性通过减少糖质新生会降低PEPCK和葡萄糖6-磷酸酶基因的表达。在肝脏中TR激活也将减少肝脏脂肪含量，它们反过来被期望用于改善糖尿病和肝脂肪变性(例如NASH)，因此为本发明的化合物提供了另外一个用途。肝脏中脂肪含量的降低与肝脏胰岛素敏感性增加相关(Shulman，2000)并且相应地通过减少葡萄糖生成和增加葡萄糖摄入将改善II型糖尿病中的肝抗胰岛素物质的控制(glycemic control)。对患者的整体影响将是更好的肝抗胰岛素物质的控制，从而为本发明的化合物提供了另一个用途。
TH也刺激骨骼肌中GLUT-4转运体表达，它们在基础葡萄糖摄入方面产生相应的增加。对肥胖症、胰岛素抗性Zucker大鼠的研究表明：TH治疗诱导骨骼肌中GLUT-4表达，并且总体改善了高胰岛素血症，尽管血浆葡萄糖水平有适当的提高(Torrance et al.，Endocrinology 138：1204(1997))。因此，本发明的另一个具体实施方式涉及使用本发明的化合物预防或治疗高胰岛素血症。
TH治疗导致能量消耗增加。增加的能量消耗可以导致增加的体重减轻，它反过来可以导致改善的肝抗胰岛素物质的控制。饮食和锻炼经常用于最初的糖尿病治疗。锻炼和体重减轻增加了胰岛素灵敏性并改善了血糖过多。因此，本发明化合物的进一步使用包括增加能量消耗、增加胰岛素敏感性、以及改善血糖过多。
一方面，本发明的该含膦酸或含膦酸单酯的化合物对于增加与糖质新生相关的基因水平是有用的(实施例B)。另一方面，本发明的化合物对于降低肝脏糖原水平是有用的。进一步地，本发明的化合物以不影响例如心率、收缩力、舒张期间、血管紧张度或心脏重量这些心脏功能的剂量导致高胰岛素血症和改善和/或在糖尿病动物模型中降低葡萄糖水平。另一方面，本发明的化合物以不影响甲状腺功能、甲状腺生成循环的碘化甲状腺原氨酸例如T3和T4、和/或T3对T4的比率的剂量导致高胰岛素血症的改善和/或降低糖尿病动物模型中的葡萄糖水平。
如上所讨论的，由于对于心脏的不良副作用以前对于用于治疗代谢疾病的T3和T3模拟物的使用是受限制的。以前试图克服这些限制，集中在使用选择性结合TRβ而不是TRα的T3模拟物选择性地靶向肝脏而不是心脏。因为心脏主要表达TRα，以前的研究者通过增加化合物对表达于肝脏中的TRβ的选择性试图增加T3模拟物的治疗指数。以前的尝试没有集中于超过心脏而选择性分配到肝脏的T3模拟物或者至少还没有成功。因此，以前的工作涉及发现当药物非选择性分配到心脏和肝脏组织后在受体水平上具有选择性作用的T3模拟物，而不是选择特定的组织或器官。因此，当本发明人发现本发明的膦酸或膦酸单酯化合物选择性分配到肝脏而不是心脏是意想不到的。选择性分配到肝脏而不是心脏也发现于前药，尽管它们是在肝脏中被处理、从肝脏排出以活性膦酸或单酯化合物的形式进入血液。因此，本发明的化合物能够选择性靶向肝脏从而与含羧酸的T3和T3模拟物相比增加了治疗指数。因此，本发明的化合物能够以有效治疗代谢和其它疾病的水平给予，其中肝脏是药物靶点，而对心脏功能没有显著的负影响。
因为本发明的含膦酸或含膦酸单酯化合物对肝脏相对于心脏的选择性，该化合物没有必要具有相对于TRα更高的TRβ选择性，尽管这也是希望的。实际上，意想不到的是本发明的一些化合物选择性结合于TRα而不是TRβ，并且对于在本文中披露的用途是高度有效的，而没有通常的与TRα选择性化合物相关的负面的副作用。因此，本发明的具体实施方式包括TRβ相对于TRα的至少5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、300倍、400倍或至少500倍选择性结合的式I、II、III、和VIII的化合物，以及TRα相对于TRβ至少5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、300倍、400倍或至少500倍选择性结合的式I、II、III、和VIII的化合物。
用文献中完整描述的试验及方法可以容易地测定治疗指数的变化。肝外组织中基因用本领域技术人员深入理解的方法监控。分析方法包括使用cDNA微阵列分析由治疗动物分离的组织。心脏对T3的敏感性作为心脏中T3应答基因分析以及对心脏性质的这些改变的功能性的结果的一种进一步的策略用于评价本发明化合物的治疗指数。测量的心脏基因包括mGPDH和肌球蛋白重链和轻链。一种测量T3模拟物对心脏影响的方法是利用测量T3介导的肌球蛋白重链基因在心脏中的转录的测量方法。本发明的化合物用实施例B、D、和I中描述的方法测试。
在一个具体实施方式中，本发明化合物的具有治疗指数，定义为对于本发明披露的用途例如降低胆固醇可以观察到显著效应的剂量与对如本文中披露的(例如心率)性质或功能可观察到显著效应的剂量间的差异，是至少50倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍、6000倍、7000倍、8000倍、9000倍或至少10000倍。本文中披露的所述用途的实例包括但不限于降低脂水平、增加HDL对LDL或apoAI对LDL的比率、降低体重或防止体重增加、保持或改善肝抗胰岛素物质的控制、降低血糖含量、增加线粒体生物发生、增加PGC-1、AMP激活的蛋白激酶或核呼吸因子的表达、抑制肝脏糖质新生或用于治疗或预防选自由动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、脂肪肝/肝脂肪变性、NASH、NAFLD、肾病综合征、慢性肾功能衰竭、胰岛素抗性、糖尿病、代谢综合征X、葡萄糖耐量降低、高脂血症、冠心病、甲状腺疾病、甲状腺癌、抑郁症、青光眼、心律失常、心力衰竭、和骨质疏松症构成的组中的疾病。其中性质或功能是心脏性能/功能的实例包括但不限于：心脏肥大(心脏重量相对于体重的比率)，心率，和各种血液动力学参数，包括动脉的收缩压和舒张压、末端收缩左心室压力和收缩和舒张的最大速度。
描述了各种用于评估T3-心脏作用的功能性结果的方法，包括用Trost et al.，(Endocrinology 141：3057-64(2000))描述的方法测量心脏肥大(心脏重量对体重的比率)，心率，和各种血液动力学参数，包括动脉的收缩和舒张压、末端收缩左心室压力、和收缩和舒张的最大速度。本发明的化合物用实施例B、D、和I中描述的方法测试。
也可以用其它方法评估治疗指数，包括对肌肉萎缩和骨密度的影响。本发明的化合物用实施例C和G中描述的方法测试。
通过向动物施用宽范围的剂量，并且测定能够在肝脏中诱导应答的相对于在心脏中能够诱导应答剂量的最小剂量测定治疗指数。
膦酸通常较差地转运到培养细胞中。相应地，经常用于确证激动剂活性的细胞报告检测可能无法提供适宜的效应的指示。因此，激动剂活性的证据对于本发明的化合物通常在体内更容易地得到。体内试验包括但不限于用本发明的含磷化合物或其前药治疗动物，并监测肝脏中T3-应答基因的表达或T3-应答基因改变的功能结果。
一方面，在新的方法中有用的化合物结合于甲状腺受体并在两个或多个肝基因的表达中产生变化。在该方法中用于测试有用化合物的动物包括正常大鼠和小鼠、利用文献中详细描述的方法制成甲状腺机能减退的动物，包括甲状腺激素受体敲除小鼠(例如如在Grover et al.，2003中使用的那些TRα-/-)，或者表现出高胆固醇的动物(例如，高量胆固醇喂养的大鼠或仓鼠)、肥胖症和/或糖尿病(例如，fa/fa大鼠，Zucker糖尿性脂肪大鼠，ob/ob小鼠，db/db小鼠，高量脂肪喂养的啮齿动物)(Liureau et al.，Biochem.Pharmacol.35(10)：1691-6(1986)；Trost et al，Endocrinology 141(9)：3057-64(2000)；and Grover et al，2003)。药物或前药通过各种途径施用，包括通过推注注射、口服、和连续灌注(实施例B、D和I)。动物治疗达1-28天并分离出肝、心脏和血液。相对于赋形剂治疗动物和T3治疗动物的基因转录的变化利用northern印迹分析、RNA酶保护或可逆转录和随后的PCR加以确定。尽管可利用很多方法对于上千的肝基因中的变化进行监测，但是仅有少量的基因需要进行监测以表明本发明化合物的生物学作用。特别是如spot-14、FAS、mGPDH、CPT-1、和LDL受体这些基因要监测。在两种或多种基因中＞1.5倍的变化被认为是化合物调控体内T3应答基因的证据。用于检测基因转录中的变化的可选替换的方法包括监测由基因编码的蛋白的活性或表达水平。例如，在基因编码酶活性(例如，FAS、mGPDH)的情形下，在适当提取的肝组织中的酶活性的直接测量可利用标准酶学技术来进行。在基因编码受体功能(例如，LDL受体)的情形下，配体结合研究或基于抗体的测定(例如，Western印迹)可实施以定量表达的受体数量。取决于基因，TR激动剂或者将增加或降低酶活性或者增加或降低受体结合或数量。
改变响应于T3的肝基因表达水平的功能性后果是多方面的，并且易于利用文献中详细描述的测定来证实。将结合TR的含膦酸或含膦酸单酯的化合物给予动物可导致脂的变化，包括肝和/或血浆胆固醇水平；脂蛋白水平的变化包括LDL胆固醇、脂蛋白a(Lp(a))；肝糖原水平的变化；以及能量消耗的变化，通过氧消耗和在一些情形的动物重量的变化来测量。例如，对胆固醇的作用利用胆固醇喂养动物如正常大鼠和仓鼠、或TRα+/-敲除小鼠来确定的。胆固醇利用标准试验来检测。本发明的化合物利用实施例D和I中描述的方法进行测试。肝糖原水平是由从治疗的动物分离的肝来确定的。本发明的化合物利用实施例D和E中描述的方法进行测试。能量消耗中的变化通过检测氧消耗(MVO2)中的变化进行监测。各种方法在文献中被详细描述并且包括利用Oxymax小室(美国专利第6,441,015号)在整个动物中的测量。来自治疗的大鼠的肝也可进行评价(Fernandez et al，Toxicol.Lett.69(2)：205-10(1993))以及来自肝的分离线粒体(Carreras et al，Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.281(6)：H2282-8(2001))。来自治疗大鼠的肝细胞也可加以评价(Ismail-Beigi F et al，JGen Physiol.73(3)：369-83(1979))。本发明的化合物利用实施例C和G中描述的方法进行测试。
结合TR的含膦酸或含膦酸单酯的化合物调控肝中的某些基因的表达，导致对脂质(例如，胆固醇)、葡萄糖、脂蛋白、和甘油三酸酯的作用。这样的化合物可降低胆固醇水平，其在治疗患有高胆固醇血的患者中很有用。这样的化合物可降低脂蛋白如Lp(a)或LDL的水平，并且在预防或治疗患者的动脉粥样硬化和心脏疾病中很有用。这样的化合物可升高脂蛋白如apoAI或HDL的水平，并且在预防或治疗患者的动脉粥样硬化和心脏疾病中很有用。这样的化合物可引起重量的降低。这样的化合物可降低患有糖尿病的患者的葡萄糖水平。
另一方面是化合物，其在肝细胞或微粒体存在下生成式I、II、III、VIII、和X的化合物，其中X是膦酸或膦酸单酯。
还提供了降低动物中血浆脂质水平的方法，该方法包括给予患者一定量的式I、II、III、VIII和X的化合物、其前药、或其药学可接受的盐或共晶的步骤。在一个实施例中，所述化合物是活性形式。在另一实施例中，所述化合物是前药。在另一实施例中，式I、II、III、VIII和X的所述化合物、或其前药包括立体中心，是对映异构体富集的或非对映异构体富集的，或者立体异构体覆盖后者。在另一实施例中，所述化合物作为外消旋混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为对映异构体富集混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为非对映异构体富集混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为单个立体异构体给予。
还提供了降低动物中血浆脂质水平的方法，其中的脂质是胆固醇，该方法包括给予患者一定量的式I、II、III、VIII和X的化合物、其前药、或其药学可接受的盐或共晶的步骤。在一个实施例中，所述化合物是活性形式。在另一实施例中，所述化合物是前药。在另一实施例中，所述的式I、II、III、VIII和X的化合物、或其前药包括立体中心。在另一实施例中，所述化合物作为外消旋混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为对映异构体富集混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为非对映异构体富集混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为单个立体异构体给予。在一个实施例中，所述降低胆固醇的方法导致总胆固醇的降低。在一个实施例中，所述降低胆固醇的方法导致高密度脂蛋白(HDL)的减少。在一个实施例中，所述降低胆固醇的方法导致低密度脂蛋白(LDL)的减少。在一个实施例中，所述降低胆固醇的方法导致极低密度脂蛋白(VLDL)的减少。在另一实施例中，所述LDL被减少至比所述HDL更大的程度。在另一实施例中，所述VLDL被减少至比所述HDL更大的程度。在另一实施例中，所述VLDL被减少至比所述LDL更大的程度。
在降低脂质的方法的一个实施例中，脂质是甘油三酸酯。在一个实施例中，所述脂质是肝甘油三酸酯。在另一实施例中，所述脂质是脂蛋白的形式。在另一实施例中，所述脂蛋白是Lp(a)。在另一实施例中，所述脂蛋白是apoAI。
还提供了在动物中增大HDL对LDL、HDL对VLDL、LDL对VLDL、apoAI对LDL或者apoAI对VLDL的比率的方法，该方法包括给予患者一定量的式I、II、III、VIII和X的化合物、其前药、或其药学可接受的盐或共晶的步骤。在一个实施例中，所述化合物是活性形式。在另一实施例中，所述化合物是前药。在另一实施例中，所述的式I、II、III、VIII和X的化合物、或其前药包括立体中心。在另一实施例中，所述化合物作为外消旋混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为对映异构体富集混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为非对映异构体混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为单个立体异构体给予。
还提供了治疗动物中的高脂血症或高胆固醇血症的方法，该方法包括给予患者一定量的式I、II、III、VIII和X的化合物、其前药、或其药学可接受的盐或共晶的步骤。在一个实施例中，所述化合物是活性形式。在另一实施例中，所述化合物是前药。在另一实施例中，所述的式I、II、III、VIII和X的化合物、或其前药包括立体中心。在另一实施例中，所述化合物作为外消旋混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为对映异构体富集混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为非对映异构体富集混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为单个立体异构体给予。
还提供了预防或治疗动物中的动脉粥样硬化的方法，该方法包括给予患者一定量的式I、II、III、VIII和X的化合物、其前药、或其药学可接受的盐或共晶的步骤。在一个实施例中，所述化合物是活性形式。在另一实施例中，所述化合物是前药。在另一实施例中，所述式I、II、III、VIII和X的化合物、或其前药包括立体中心。在另一实施例中，所述化合物作为外消旋混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为对映异构体富集混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为非对映异构体混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为单个立体异构体给予。
还提供了在动物中降低肝的脂肪含量或预防或治疗脂肪肝/肝脂肪变性、NASH或NAFLD的方法，该方法包括给予患者一定量的式I、II、III、VIII和X的化合物、其前药、或其药学可接受的盐或共晶的步骤。在一个实施例中，所述化合物是活性形式。在另一实施例中，所述化合物是前药。在另一实施例中，所述式I、II、III、VIII和X的化合物、或其前药包括立体中心。在另一实施例中，所述化合物作为外消旋混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为对映异构体富集混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为非对映异构体混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为单个立体异构体给予。
还提供了预防或治疗动物中肾病综合征或慢性肾功能衰竭的方法，该方法包括给予患者一定量的式I、II、III、VIII和X的化合物、其前药、或其药学可接受的盐或共晶的步骤。在一个实施例中，所述化合物是活性形式。在另一实施例中，所述化合物是前药。在另一实施例中，所述式I、II、III、VIII和X的化合物、或其前药包括立体中心。在另一实施例中，所述化合物作为外消旋混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为对映异构体富集混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为非对映异构体混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为单个立体异构体给予。
还提供了在动物中降低体重或防止体重增加的方法，该方法包括给予患者一定量的式I、II、III、VIII和X的化合物、其前药、或其药学可接受的盐或共晶的步骤。在一个实施例中，所述化合物是活性形式。在另一实施例中，所述化合物是前药。在另一实施例中，所述式I、II、III、VIII、X、XVI、和XVII的化合物、或其前药包括立体中心。在另一实施例中，所述化合物作为外消旋混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为对映异构体富集混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为非对映异构体混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为单个立体异构体给予。
还提供了在动物中预防或治疗的肥胖症的方法，该方法包括给予患者一定量的式I、II、III、VIII和X的化合物、其前药、或其药学可接受的盐或共晶的步骤。在一个实施例中，所述化合物是活性形式。在另一实施例中，所述化合物是前药。在另一实施例中，所述式I、II、III、VIII和X的化合物、或其前药包括立体中心。在另一实施例中，所述化合物作为外消旋混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为对映异构体富集混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为非对映异构体混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为单个立体异构体给予。
还提供了在动物中预防或治疗冠心病的方法，该方法包括给予患者一定量的式I、II、III、VIII和X的化合物、其前药、或其药学可接受的盐或共晶的步骤。在一个实施例中，所述化合物是活性形式。在另一实施例中，所述化合物是前药。在另一实施例中，所述式I、II、III、VIII和X的化合物、或其前药包括立体中心。在另一实施例中，所述化合物作为外消旋混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为对映异构体富集混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为非对映异构体混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为单个立体异构体给予。
还提供了在用T3模拟物治疗的动物中维持或改善血糖控制的方法，该方法包括给予患者一定量的式I、II、III、VIII和X的化合物、其前药、或其药学可接受的盐或共晶的步骤。在一个实施例中，所述化合物是活性形式。在另一实施例中，所述化合物是前药。在另一实施例中，所述式I、II、III、VIII和X的化合物、或其前药包括立体中心。在另一实施例中，所述化合物作为外消旋混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为对映异构体富集混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为非对映异构体混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为单个立体异构体给予。在一个实施例中，所述血糖控制在所述动物用所述化合物治疗至少14天后得以维持。在另一实施例中，所述血糖控制在用所述化合物治疗动物28天后得以改进。
还提供了在动物中降低血糖水平的方法，该方法包括给予患者一定量的式I、II、III、VIII和X的化合物、其前药、或其药学可接受的盐或共晶的步骤。在一个实施例中，所述化合物是活性形式。在另一实施例中，所述化合物是前药。在另一实施例中，所述式I、II、III、VIII和X的化合物、或其前药包括立体中心。在另一实施例中，所述化合物作为外消旋混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为对映异构体富集混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为非对映异构体混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为单个立体异构体给予。
还提供了在动物中预防或治疗糖尿病、胰岛素抗性、代谢综合征X或葡萄糖耐量降低的方法，该方法包括给予患者一定量的式I、II、III、VIII和X的化合物、其前药、或其药学可接受的盐或共晶的步骤。在一个实施例中，所述化合物是活性形式。在另一实施例中，所述化合物是前药。在另一实施例中，所述式I、II、III、VIII和X的化合物、或其前药包括立体中心。在另一实施例中，所述化合物作为外消旋混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为对映异构体富集混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为非对映异构体混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为单个立体异构体给予。
还提供了在动物中预防或治疗改变的能量消耗的方法，该方法包括给予患者一定量的式I、II、III、VIII和X的化合物、其前药、或其药学可接受的盐或共晶的步骤。在一个实施例中，所述化合物是活性形式。在另一实施例中，所述化合物是前药。在另一实施例中，所述式I、II、III、VIII和X的化合物、或其前药包括立体中心。在另一实施例中，所述化合物作为外消旋混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为对映异构体富集混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为非对映异构体混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为单个立体异构体给予。
还提供了在动物中预防或治疗与T3应答基因的调控相关的肝病的方法，该方法包括给予患者一定量的式I、II、III、VIII和X的化合物、其前药、或其药学可接受的盐或共晶的步骤。在一个实施例中，所述化合物是活性形式。在另一实施例中，所述化合物是前药。在另一实施例中，所述式I、II、III、VIII和X的化合物、或其前药包括立体中心。在另一实施例中，所述化合物作为外消旋混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为对映异构体富集混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为非对映异构体混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为单个立体异构体给予。
还提供了在动物中预防或治疗甲状腺疾病，甲状腺癌，抑郁症，青光眼，心率失常，心力衰竭，或骨质疏松的方法，该方法包括给予患者一定量的式I、II、III、VIII和X的化合物、其前药、或其药学可接受的盐或共晶的步骤。在一个实施例中，所述化合物是活性形式。在另一实施例中，所述化合物是前药。在另一实施例中，所述式I、II、III、VIII和X的化合物、或其前药包括立体中心。在另一实施例中，所述化合物作为外消旋混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为对映异构体富集混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为非对映异构体混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为单个立体异构体给予。
还提供了在动物中增加线粒体生物发生的方法，该方法包括给予患者一定量的式I、II、III、VIII和X的化合物、其前药、或其药学可接受的盐或共晶的步骤。在一个实施例中，所述化合物是活性形式。在另一实施例中，所述化合物是前药。在另一实施例中，所述式I、II、III、VIII和X的化合物、或其前药包括立体中心。在另一实施例中，所述化合物作为外消旋混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为对映异构体富集混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为非对映异构体混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为单个立体异构体给予。
还提供了在动物中增加的PGC-1、AMP活化的蛋白激酶或细胞核呼吸因子的表达的方法，该方法包括给予患者一定量的式I、II、III、VIII和X的化合物、其前药、或其药学可接受的盐或共晶的步骤。在一个实施例中，所述化合物是活性形式。在另一实施例中，所述化合物是前药。在另一实施例中，所述式I、II、III、VIII和X的化合物、或其前药包括立体中心。在另一实施例中，所述化合物作为外消旋混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为对映异构体富集混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为非对映异构体混合物给予。在另一实施例中，所述化合物作为单个立体异构体给予。
还提供了在动物中抑制肝糖质新生的方法，该方法包括给予患者一定量的式I、II、III、VIII和X的化合物、其前药、或其药学可接受的盐或共晶的步骤。在一个实施例中，所述化合物是活性形式。在另一实施例中，所述化合物是前药。在另一实施例中，所述式I、II、III、VIII和X的化合物、或其前药包括立体中心。在另一实施例中，所述化合物作为外消旋混合物被给予。在另一实施例中，所述化合物作为对映异构体富集混合物被给予。在另一实施例中，所述化合物作为非对映异构体混合物被给予。在另一实施例中，所述化合物作为单个立体异构体被给予。
还提供了用于降低脂质水平、增大HDL对LDL或apoAI对LDL的比率、降低体重或防止体重增加、保持或改进血糖控制、降低血糖水平、增加线粒体生物发生、增加PGC-1、AMP活化的蛋白激酶或细胞核呼吸因子的表达、抑制肝糖质新生、或用于预防或治疗本发明的化合物在预防或治疗中对其有效的疾病的试剂盒，该试剂盒包括：
a)药物组合物，包括式I、II、III、VIII和X的化合物、或其前药；和
b)至少一个容器，用于容纳所述药物组合物。
还提供了包括式I的化合物和药学可接受的赋形剂、载体、或稀释剂的药物组合物。还提供了包括选自式I、式II、式III、式VIII和式X或其前药的第一药物化合物以及该相同式的第二药物化合物的药物组合物，但其中所述第一和第二药物化合物不是相同的分子。还提供了包括选自式I、式II、式III、式VIII和式X或其前药的第一药物化合物以及选自式I、式II、式III、式VIII和式X或其前药的第二药物化合物的药物组合物，但其中所述第一和第二药物化合物不都是来自相同的式。还提供了包括选自式I、式II、式III、式VIII和式X或其前药的第一药物化合物以及不是选自式I、式II、式III、式VIII和式X或其前药化合物的第二药物化合物的药物组合物。
还提供了包括本发明的第一化合物和用于降低脂质水平、增加HDL对LDL或apoAI对LDL的比率、降低体重或防止体重增加、保持或改进血糖控制、降低血糖水平、增加线粒体生物发生、增加PGC-1、AMP活化的蛋白激酶或细胞核呼吸因子的表达、抑制肝糖质新生或者用于治疗或预防动脉粥样硬化、高脂血症、高胆固醇血症、肥胖症、脂肪肝/肝脂肪变性、NASH、NAFLD、肾病综合征、慢性肾功能衰竭、胰岛素抗性、糖尿病、代谢综合征X、葡萄糖耐受降低、高脂血症、冠心病、甲状腺疾病、甲状腺癌、抑郁症、青光眼、心脏心律失常、心力衰竭、或骨质疏松的第二化合物的药物组合物。在一个实施例中，包括所述第一和第二化合物的组合物是单一单位剂量。在另一实施例中，所述单位剂量是片剂、硬胶囊或软凝胶胶囊的形式。
还提供了本发明的药物组合物，具有至少20％、25％、30％、3 5％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、或至少80％的口服生物利用度。
还提供了用于预防或治疗本发明的化合物在预防或治疗中对其有效的疾病的试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物组合物，包括式I、II、III、VIII或X的化合物、或其前药；
b)第二药物组合物，包括对于治疗或预防本发明的化合物在预防或治疗中对其有效的疾病很有用的另外的化合物；和
c)至少一个容器，用于容纳所述第一或第二药物组合物或者第一和第二药物组合物。
还提供了用于降低脂质水平、增加HDL对LDL或apoAI对LDL的比率、降低体重或防止体重增加、保持或改进血糖控制、降低血糖水平、增加线粒体生物发生、增加PGC-1、AMP活化的蛋白激酶或细胞核呼吸因子的表达、抑制肝糖质新生或者用于治疗或预防由动脉粥样硬化症、高脂血症、高胆固醇血症、肥胖症、脂肪肝/肝脂肪变性、NASH、NAFLD、肾病综合征、慢性肾功能衰竭、胰岛素抗性、糖尿病、代谢综合征X、葡萄糖耐受降低、高脂血症、冠心病、甲状腺疾病、甲状腺癌、抑郁症、青光眼、心脏心律失常、心力衰竭、或骨质疏松构成的组中选出的疾病的试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物组合物，包括式I、II、III、VIII和X的化合物、或其前药；
b)第二药物组合物，包括对于降低脂质水平、增加HDL对LDL或apoAI对LDL的比率、降低体重或防止体重增加、保持或改进血糖控制、降低血糖水平、增加线粒体生物发生、增加PGC-1、AMP活化的蛋白激酶或细胞核呼吸因子的表达、抑制肝糖质新生或者用于治疗或预防动脉粥样硬化症、高脂血症、高胆固醇血症、肥胖症、脂肪肝/肝脂肪变性、NASH、NAFLD、肾病综合征、慢性肾功能衰竭、胰岛素抗性、糖尿病、代谢综合征X、葡萄糖耐受降低、高脂血症、冠心病、甲状腺疾病、甲状腺癌、抑郁症、青光眼、心脏心律失常、心力衰竭、或骨质疏松有用的另外的化合物；和
c)至少一个容器，用于容纳所述第一或第二药物组合物或者第一和第二药物组合物。
还提供了用于降低脂质水平、增加HDL对LDL或apoAI对LDL的比率、降低体重或防止体重增加、保持或改进血糖控制、降低血糖水平、增加线粒体生物发生、增加PGC-1、AMP活化的蛋白激酶或细胞核呼吸因子的表达、抑制肝糖质新生或者用于治疗或预防动脉粥样硬化症、高脂血症、高胆固醇血症、肥胖症、脂肪肝/肝脂肪变性、NASH、NAFLD、肾病综合征、慢性肾功能衰竭、胰岛素抗性、糖尿病、代谢综合征X、葡萄糖耐受降低、高脂血症、冠心病、甲状腺疾病、甲状腺癌、抑郁症、青光眼、心脏心律失常、心力衰竭、或骨质疏松的方法，该方法包括给予患者治疗有效剂量的以下物质的步骤：1)包括式I、II、III、VIII或X的化合物、或其前药的第一药物组合物；和2)第二药物组合物，其中所述第二药物组合物或者是式I、II、III、VIII或X的另一种化合物或其前药，或者不是式I、II、III、VIII或X的另一种化合物或其前药。
还提供了用于降低脂质水平、增加HDL对LDL或apoAI对LDL的比率、降低体重或防止体重增加、保持或改进血糖控制、降低血糖水平、增加线粒体生物发生、增加PGC-1、AMP活化的蛋白激酶或细胞核呼吸因子的表达、抑制肝糖质新生或者用于治疗或预防动脉粥样硬化症、高脂血症、高胆固醇血症、肥胖症、脂肪肝/肝脂肪变性、NASH、NAFLD、肾病综合征、慢性肾功能衰竭、胰岛素抗性、糖尿病、代谢综合征X、葡萄糖耐受降低、高脂血症、冠心病、甲状腺疾病、甲状腺癌、抑郁症、青光眼、心脏心律失常、心力衰竭、或骨质疏松的方法，该方法包括给予患者治疗有效剂量的以下物质的步骤：1)包括式I、II、III、VIII和X的化合物、或其前药的第一药物组合物；和2)第二药物组合物，其对于降低脂质水平、增加HDL对LDL或apoAI对LDL的比率、降低体重或防止体重增加、保持或改进血糖控制、降低血糖水平、增加线粒体生物发生、增加PGC-1、AMP活化的蛋白激酶或细胞核呼吸因子的表达、抑制肝糖质新生或者用于治疗或预防动脉粥样硬化症、高脂血症、高胆固醇血症、肥胖症、脂肪肝/肝脂肪变性、NASH、NAFLD、肾病综合征、慢性肾功能衰竭、胰岛素抗性、糖尿病、代谢综合征X、葡萄糖耐受降低、高脂血症、冠心病、甲状腺疾病、甲状腺癌、抑郁症、青光眼、心脏心律失常、心力衰竭、或骨质疏松是单独有效的。
还提供了本发明的化合物在制备用于降低脂质水平、增加HDL对LDL或apoAI对LDL的比率、降低体重或防止体重增加、保持或改进血糖控制、降低血糖水平、增加线粒体生物发生、增加PGC-1、AMP活化的蛋白激酶或细胞核呼吸因子的表达、抑制肝糖质新生或者用于治疗或预防动脉粥样硬化症、高脂血症、高胆固醇血症、肥胖症、脂肪肝/肝脂肪变性、NASH、NAFLD、肾病综合征、慢性肾功能衰竭、胰岛素抗性、糖尿病、代谢综合征X、葡萄糖耐受降低、高脂血症、冠心病、甲状腺疾病、甲状腺癌、抑郁症、青光眼、心脏心律失常、心力衰竭、或骨质疏松的药物中的应用。
还提供了选择性分配到肝的化合物。在一个实施例中，该化合物具有至少10倍、25倍、50倍、75倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍、6000倍、7000倍、8000倍、9000倍、10,000倍、20,000倍、30,000倍、40,000倍、或50,000倍大的选择性。在一个实施例中，对于肝的选择性是与心脏相比较的。在另一实施例中，对于肝的选择性是与脑垂体相比较的。在另一实施例中，对于肝的选择性是与肾相比较的。
还提供了含膦酸或含膦酸单酯的T3模拟物或其前药，其具有与其中含磷的基团被羧酸替代的对应化合物相比改进的肝选择性，但其中该对应化合物其它部分相同。在一个实施例中，与对应的羧酸化合物相比，含膦酸或含膦酸单酯的化合物(或其前药)对于肝具有至少10倍、25倍、50倍、75倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍、6000倍、7000倍、8000倍、9000倍、10,000倍、20,000倍、30,000倍、40,000倍、或50,000倍大的选择性。在一个实施例中，肝选择性是相对于心脏的。在另一个实施例中，肝选择性是相对于肾的。在另一实施例中，肝选择性是相对于脑垂体的。
还提供了含膦酸或含膦酸单酯的T3模拟物或其前药，其具有与其中含磷的基团被羧酸替代的对应化合物相比降低的Ki，但其中该对应化合物其它部分相同。在一个实施例中，含膦酸或含膦酸单酯的化合物具有比对应的羧酸衍生物(其中Ki是相对于T3测量的)低至少2倍、5倍、7倍、10倍、25倍、或50倍的Ki。在另一实施例中，相对于T3，含膦酸或含膦酸单酯的化合物的Ki为≤150nM、≤100nM、≤90nM、≤80nM、≤70nM、≤60nM、≤50nM、≤40nM、≤30nM。为了清楚的目的，应当注意，结合亲和力随着Ki的数值降低而增加，即，在Ki和结合亲和力之间存在反相关系。在另一实施例中，含膦酸或含膦酸单酯的化合物具有与对应的羧酸衍生物相同的Ki。在另一实施例中，含膦酸或含膦酸单酯的化合物具有比对应羧酸衍生物更大的Ki。
还提供了本发明化合物，相对于T3，其以Ki为≤100nM、≤90nM、≤80nM、≤70nM、≤60nM、≤50nM、≤40nM、≤30nM、≤20nM、≤10nM、≤50nM、≤1nM、或≤0.5nM结合至少一种甲状腺激素受体。在一个实施例中，所述甲状腺激素受体是TRα。在一个实施例中，所述甲状腺激素受体是TRβ。还提供了这样的化合物，相对于T3，其以Ki为≥100nM、≥90nM、≥80nM、≥70nM、≥60nM、≥50nM、≥40nM、≥30nM、≥20nM、≥10nM、≥50nM、≥1nM、或≥0.5nM结合至少一种甲状腺激素受体，但在每种情形下≤150nM。在一个实施例中，所述甲状腺激素受体是TRα。在一个实施例中，所述甲状腺激素受体是TRβ。在一个实施例中，所述甲状腺激素受体是TRα1。在一个实施例中，所述甲状腺激素受体是TRβ1。在一个实施例中，所述甲状腺激素受体是TRα2。在一个实施例中，所述甲状腺激素受体是TRβ2。
本文中描述的新的方法描述了结合TR的含膦酸或含膦酸单酯的化合物的应用。一方面，以下描述的新的化合物包括式I、II、III、VIII和X的化合物。本发明的化合物可用于本文描述的方法中。
本发明的新的化合物
本发明的新的化合物是含膦酸或含膦酸单酯的化合物，其结合并活化肝中的甲状腺受体。本发明涉及式I、II、III、VIII和X的化合物，包括其立体异构体和立体异构体的混合物、其药学可接受的盐、其共晶、及其前药(包括其立体异构体和立体异构体的混合物)、以及该前药的药学可接受的盐和共晶。
重要地，膦酸的低级烷基酯(或二酯或单酯)当磷脂键在体内没有切开时不是前药部分。因此，本发明的含膦酸单酯化合物本身不是前药。这些化合物可制成如上所披露的前药。
本发明的化合物可以是结晶的、非晶的或其混合物。包括结晶形式的本发明化合物的组合物可以仅包含所述化合物的一种结晶形式或多于一种结晶形式。例如，该组合物可以包含两种或更多种不同的多晶。该多晶可以是两种游离形式的不同多晶、两种或多种不同共晶形式的多晶、两种或多种不同盐形式的多晶、一种或多种共晶形式的一种或多种多晶与游离形式的一种或多种多晶的组合、一种或多种盐形式的一种或多种多晶与游离形式的一种或多种多晶的组合、或一种或多种共晶形式的一种或多种多晶与一种或多种盐形式的一种或多种多晶的组合。
本文的化合物的药学可接受的碱加成盐包括在本发明中。药学可接受的碱加成盐是指这样的盐，其保留游离酸的生物学有效性和性能，这不是生物学或其它方面不希望的。这些盐由无机碱或有机碱对游离酸加成制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐及类似的盐。优选的无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、和镁盐。有机碱衍生的盐包括但不限于伯、仲和叔胺的盐、取代的胺包括天然取代的胺、环胺的盐，以及碱性离子交换树脂如异丙基胺、三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴青霉素、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶，N-乙基哌啶、多胺树脂及类似物。
具有碱官能团(例如，前药，其中含磷的基团用包括碱官能团的基团保护)的本文的化合物的药学可接受的酸加成盐也包括在本发明中。药学可接受的酸加成盐是指这样的盐，其保留游离碱的生物学有效性和性能，这不是生物学或其它方面不希望的。这些盐由无机酸或有机酸对游离碱的加成制备。无机酸盐生盐包括但不限于醋硬脂酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、膦酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、奈酸盐，甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳糖醛酸盐，月桂基磺酸盐，溴化物盐、延胡索酸盐、扑酸盐，葡醛酸盐，氢碘酸盐、碘化物盐、硫酸盐、xi nofoate和氯化物盐。
本发明的化合物可以是纯的或基本上是纯的，或者具有至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％的纯度或至少99.5％的纯度。这些化合物也可以是药学可接受组合物的一部分。这些化合物也可以是生物学物质或样品的一部分。因此，包括在本发明中的是包括本发明的化合物的细胞和组织。该细胞或组织可以是体内的、体表外的或体外的。实施例包括肝或肝细胞(例如肝细胞)、血液、胃液(模拟的或实际的)、肠液(模拟的或实际的)、和尿液。
一方面，本发明涉及一种式X的含膦酸或含膦酸单酯的甲状腺激素模拟物的化合物：
(Ar1)-G-(Ar2)-T-X
其中：
Ar1和Ar2是芳基基团；
G是通过单个C、S、Se、O、或N原子或通过两个C原子或通过一个C原子和一个S原子或通过一个C原子和一个O原子连接Ar1和Ar2的原子或原子基团，其中C或N被取代；
T是通过1-4个连续原子连接Ar2到X的原子或原子基团，或者缺省；
X是膦酸，膦酸单酯或其前药。
在一个实施例中，该化合物具有的Ki≤150nM。另一实施例包括含有该化合物和至少一种赋形剂药物组合物，。在另一实施例中，药物组合物的生物利用度为至少15％。在另一实施例中，该化合物是晶体。在另一实施例中，该药物组合物是单位剂量。
在一个实施例中，当式X的化合物是式I的化合物，其中G是-O-，T是-CH2-，R1，R2自是溴，R3是异丙基，R4是氢，且R5是-OH时，则X不是P(O)(OH)2或P(O)(OCH2CH3)2。在另一个实施例中，当式X的化合物是式I的化合物，其中G是-O-，T是-(CH2)0-4-，R1和R2独立地是卤素，1-3个碳的烷基，3-5个碳的环烷基，R3是1-4个碳的烷基或3-7个碳的环烷基，R4是氢，且R5是-OH时，则X不是-P(O)(OH)2-或-P(O)(O-低级烷基)2-。在另一个实施例中，当式X的化合物是式I的化合物，其中G是-O-，R5是-NHC(O)Re，-NHS(＝O)1-2Re，NHC(S)NH(Rh)，或-NHC(O)NH(Rh)，T是-(CH2)m-，-CH＝CH-，-O(CH2)1-2-，或-NH(CH2)1-2-时，则X不是-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2。在另一实施例中，当式X的化合物是式III的化合物其中G是-O-，T是-NH-CH2-，R1和R2各自是氯，R3是异丙基，R4是氢，R7是氟，且R5是-OH，则X不是P(O)(OH)2，P(O)(OH)(OCH3)或P(O)(OCH3)2。在另一实施例中，当式X的化合物是式III的化合物，其中G是从由-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-CH2-，-C(O)-，和-NRb-构成的组中选出，T是-A-B-，其中A是从含有-NRb，-O-，CH2-和-S-的组中选出，且B是从由单键，取代或未取代C1-C3烷基构成的组中选出；R3是从由卤素，三氟甲基，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，芳氧基，取代的氨基，砜基，磺胺基，和C3-C7环烷基构成的组中选出，其中所述芳基，杂芳基，或环烷基环相连或稠合到芳香基上；R4是从由氢，卤素，取代或未取代C1-C6烷基，取代或未取代芳基，和取代或未取代杂芳基构成的组中选择；R1和R2是各自独立地从由卤素，取代或未取代C1-C4烷基，取代或未取代C3-C5环烷基构成的组中选择；R7是从由氢，卤素，氨基，羟基，-O-C1-C4烷基，-SH，和-S-C1-C4烷基构成的组中选择；且R5从由羟基，可选取代的-OC1-C6烷基，和-OC(O)Re构成的组中选择时，则X不是-P(O)(OH)2。
另一方面，本发明涉及一种改善式Y的甲状腺激素模拟物化合物的肝对心脏的选择性或用于增加治疗指数的方法：
(Ar1)-G-(Ar2)-T-E
其中：
Ar1、Ar2是芳基；
G是通过单个C、S、Se、O、或N原子或通过两个C原子或通过一个C原子和一个S原子或通过一个C原子和一个O原子连接Ar1和Ar2的原子或原子基团，其中C或N被取代；
T是通过1-4个连续原子连接Ar2到X的原子或原子基团，或者缺省；
E是具有pKa≤7.4的官能团或部分，是本领域共知的羧酸(COOH)或其酯，磺酸，四氮唑，羟肟酸，6-氮杂尿嘧啶，噻唑二酮，酰基磺胺，或其它羧酸替代物或其前药，或含有与TRα或TRβ的甲状腺激素结合口袋结合的O或N的原子或原子团，但其中E不是-P(O)(OH)2或其酯；
包括使用用膦酸，膦酸单酯或其前药取代E的步骤，及合成式X的化合物，其中X是膦酸，膦酸单酯，或其前药。在一个实施例中，该化合物具有的Ki≤150nM。另一实施例包括含有该化合物和至少一种赋形剂的药物组合物，。在另一实施例中，药物组合物的生物利用度为至少15％。在另一实施例中，该化合物是晶体。在另一实施例中，药物组合物是单位剂量。
另一方面，本发明涉及一种设计具有改进的肝相对于心脏的选择性或改进的治疗指数的拟甲状腺素化合物的方法，包括步骤：
获得结构式Y的拟甲状腺激素模拟物的是：
(Ar1)-G-(Ar2)-T-E
其中：
Ar1和Ar2是芳基；
G是通过单个C、S、Se、O、或N原子或通过两个C原子或通过一个C原子和一个S原子或通过一个C原子和一个O原子连接Ar1和Ar2的原子或原子基团，其中C或N被取代；
T是通过1-4个连续原子连接Ar2与E的一个原子或原子的组，或者缺省；
E是具有pKa≤7.4的官能团或部分，是本领域共知的羧酸(COOH)或其酯，磺酸，四氮唑，羟肟酸，6-氮杂尿嘧啶，噻唑二酮，酰基磺胺，或其它羧酸替代物或其前药，或含有与TRα或TRβ的甲状腺激素结合口袋结合的O或N的原子或原子团，但其中E不是-P(O)(OH)2或其酯；
包括用膦酸，膦酸单酯，或其前药取代E的步骤；以及合成式X的化合物，其中X是膦酸，膦酸单酯，或其前药。在一个实施例中，该化合物具有的Ki≤150nM。另一实施例包括含有该化合物和至少一种赋形剂的药物组合物。在另一实施例中，药物组合物的生物利用度为至少15％。在另一实施例中，该化合物是晶体。在另一实施例中，药物组合物是单位剂量。
一方面，本发明涉及式I的化合物：
Figure S2006800177325D00731
其中：
G从由-O-、-S-、-Se-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-、和-N(C1-C4烷基)-、或连接于任一前述基团的CH2构成的组中选择；
或G是R50-R51，其中：
R50-R51一起是-C(R52)＝C(R52)-，或可替换地R50和R51独立选自O、S和-CH(R53)-，前提是R50和R51至少一个是-CH(R53)-，而当R50和R51中的一个是O或S时，R53是R54；
R54是氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基；
R53选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、和三氟甲硫基；
R52选自氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、和三氟甲硫基；
T从由-(CRa 2)k-、-CRb＝CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb＝CRb-、-(CRa 2)n-CRb＝CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、-N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa 2)n-、-(CRa 2)mC(Rb)(NRbRc)-、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRb 2)-O-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRb 2)-S-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRa 2)p-(CRb 2)-O-(CRb 2)-、-(CRa 2)p-(CRb 2)-S-(CRb 2)-、-(CRa 2)p-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-和-(CH2)pC(O)N(Rb)C(Ra 2)-构成的组中选择；
k是0-4的整数；
m是0-3的整数；
n是0-2的整数；
p是0-1的整数；
每个Ra独立地从由氢、可选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、可选取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基构成的组中选择；前提是，当一个Ra通过O、S或N原子连接于C时，则连接于该相同C的另一个Ra是氢、或经由碳原子直接连接；
每个Rb独立从由氢和可选取代的-C1-C4烷基构成的组中选择；
每个Rc独立从由氢和可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H构成的组中选择；
R1和R2各自独立地从由卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基和氰基构成的组中选择；
R3和R4名自独立地从由氢卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、OCH2F、氰基、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)m芳基、可选取代的-(CRa 2)m环烷基、可选取代的-(CRa 2)m杂环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-芳基、-C(Rb)＝C(Rb)-环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-杂环烷基、-C≡C(芳基)、-C≡C(环烷基)、-C≡C(杂环烷基)、-(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg、和-NRfRg构成的组中选择；
每个Rd从由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基、可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基、和-C(O)NRfRg构成的组中选择；
每个Re是可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)n芳基、可选取代的-(CRa 2)n环烷基、和可选取代的-(CRa 2)n杂环烷基；
Rf和Rg每个自独立地从由氢、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基、和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基，或Rf和Rg可以一起形成含0-4个不饱和度的3-8个原子的可选取代的杂环，可以包含选自O、NRc、和S的组的第二杂基团，其中所述可选取代的杂环可以被从由可选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧基、氰基、-CF3、-CHF2、-CH2F、可选取代的苯基、和-C(O)ORh构成的组中选择的0-4个取代基所取代；
每个Rh从由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中选择；
R5从由-OH、可选取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-NHC(O)ORh、-OC(O)NH(Rh)、-F，-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)构成的组中选择；或者
R3和R5与它们连接的碳原子一起形成具有不包括在R3和R5连接的环上的不饱和度的0-2个不饱和度的5至6个原子的可选取代的环，包括0至2个独立选自-NRh-、-O-、和-S-的杂原子，前提是当环中存在2个杂原子且该两个杂原子都是氮时，则该两个杂原子必须由至少一个碳原子分开；
X是P(O)(YR11)(Y’R11)；
Y和Y’各自独立地从由-O-、和-NRv-构成的组中选择；
当Y和Y’都是-O-时，连接于-O-的R11独立地从-H，烷基，可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的-烷芳基、-C(RZ)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中选择；且
当Y当Y’都是-NRv-时，则连接于-NRv-的R11独立地从由-H、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚烷基-C(O)ORy构成的组中选择；且
当Y是-O-且Y’是-NRv-时，则连接于-O-的R11独立地从-H，烷基，可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的-烷芳基、-C(RZ)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中选择；且连接于-NRv-的R11独立地从由-H、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚烷基-C(O)ORy构成的组中选择；且
前提是如果两个R11都是烷基，至少一个是高级烷基；
且两个R11都不是-H；
或者，当Y和Y’独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一起形成含有-烷基-S-S-烷基-，或R11和R11一起是环状基团
Figure S2006800177325D00771
其中：
V，W和W′独立地从由氢，可选取代的烷基，可选取代的芳烷基，杂环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，可选取代的1-烯基，和可选取代的1-炔基构成的组中选择，或
V与Z通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子，用连接到源于与磷连接的两个Y基团的三个原子的碳原子上的氢，羟基，酰氧基，烷基硫代甲酰氧基，烷氧甲酰氧基或芳氧基甲酰氧基取代；
或V和Z通过另外3-5个原子相连一起形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且所述环状基团在连接于磷的Y的β和γ位与芳基基团稠合，或
V和W通过另外3个碳原子相连一起形成可选取代的含有6个碳原子或被氢和被一个连接到一个源于连接磷的Y的三个原子的碳原子上的从由羟基，酰氧基，烷氧甲酰氧基，烷硫甲酰氧基，和芳氧甲酰氧基构成的组中选出的取代基取代的碳原子的环状基团；或
Z和W通过另外3-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；或
W和W′通过另外2-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-2个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；
Z是从由-CHRzOH，-CHRzOC(O)Ry，-CHRzOC(S)Ry，-CHRzOC(S)ORy，-CHRzOC(O)SRy，-CHRzOCO2Ry，-ORz，-SRz，-CHRzN3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CRz 2)OH，-CH(C≡CRz)OH，-Rz，-NRz 2，-OCORy，-OCO2Ry，-SCORy，-SCO2Ry，-NHCORz，-NHCO2Ry，-CH2NH芳基，-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz构成的组中选择的；
q是2或3的整数；
每个Rz是从由Ry和氢构成的组中选择的；
每个Ry是从由烷基，芳基，杂环烷基和芳烷基构成的组中选择的；
每个Rx独立地是从由氢和烷基构成的组中选择的，或Rx和Rx一同形成环烷基基团；
每个Rv是从由氢，低级烷基，酰氧烷基，烷氧甲酰氧烷基和低级酰基构成的组中选择的；
前提是：
a)V，Z，W，W′不全是氢；且
b)当Z是-Rz时，则V，W，和W′至少一个不是-H，烷基，芳烷基或杂环烷基；
以及其药学可接受的盐和前药，和所述前药的药学可接受的盐。
每个Rv选自由-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羧基氧烷基、和低级酰基构成的组中；
及其药学可接受的盐和前药、以及所述前药的药学可接受的盐。
一方面，本发明涉及式I的化合物：
Figure S2006800177325D00791
其中：
G，T，k，m，n，p，Ra，Rb，Rc，R1，R2，R3，R4，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，R5，X，V，W，W’，Z，q，Rz，Ry，Rx，和Rv定义如上；
Y和Y’各自独立地从由-O-、和-NRv-构成的组中选择；
当Y和Y′都是-O-时，则连接于-O-的R11独立地从由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中选择；
当Y和Y’都是-NRv-时，则连接于-NRv-的R11独立地从由-H、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚甲基-C(O)ORy构成的组中选择；
当Y是-O-且Y’是-NRv-时，则连接于-O-的R11独立地从-H，烷基，可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的-烷芳基、  -C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中选择；且连接于-NRv-的R11独立地从由-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚烷基-COORy构成的组中选择；
或者，当Y和Y’独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一起形成含有-烷基-S-S-烷基-，或R11和R11一起是环状基团。
Figure S2006800177325D00801
其中：
前提是：
a)当G是-O-，T是-CH2-，R1和R2各自是氯，R3是苯基，R4是氢，R5是-OH时，则X不是P(O)(OH)(OCH2CH3)；
b)当G是-O-，T是-CH2-，R1和R2各自是溴，R3是异丙基，R4是氢，R5是-OH时，则X不是P(O)(OH)(OCH2CH3)或P(O)(OCH2CH3)2；
c)V，Z，W，W′不全是氢；且
d)当Z是-Rz时，则V，W，和W′至少一个不是-H，烷基，芳烷基或杂环烷基；
以及其药学可接受的盐和前药，和所述前药的药学可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式I的化合物：
Figure S2006800177325D00811
其中：
G，T，k，m，n，p，Ra，Rb，Rc，R1，R2，R3，R4，Rd，Re，Rf，Rg，RhR5，X，V，W，W’，Z，q，Rz，Ry，Rx，和Rv定义如上；
Y和Y’各自独立地从由-O-、和-NRv-构成的组中选择；
当Y和Y′都是-O-时，连接于-O-的R11独立地从由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的-烷芳基、-C(RZ)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中选择；
当Y和Y’都是-NRv-时，则连接于-NRv-的R11独立地从由-H、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚甲基-C(O)ORy构成的组中选择；
当Y是-O-且Y’是-NRv-时，则连接于-O-的R11独立地从-H，烷基，可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中选择；且连接于-NRv-的R11独立地从由-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)]q-C(O)SRy、和-环亚烷基-COORy构成的组中选择；
或者，当Y和Y’独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一起形成含有-烷基-S-S-烷基-，或R11和R11一起是环状基团
前提是：
a)当G是-O-、-S-、-Se-、-S(＝O)-、-S(O)2-、-CH2-、-C(O)-、-NH-，而T是-(CH2)0-4-或-C(O)NH(CRb 2)-，R1和R2独立地从由氢、卤素、-C1-C4烷基构成的组中选择，R3是-C(O)NR25R26、-CH2-NR25R26、-NR25-C(O)R26、-OR27、R28、或R4是氢、卤素、氰基或烷基，以及R5是-OH，R25和R26各自独立地从由氢、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基构成的组中选择，R27是芳基、杂芳基、烷基、芳烷基、或杂芳烷基，R28是芳基，杂芳基，或环烷基，R29是氢，芳基，杂芳基，烷基，芳烷基，杂芳烷基，则X不是-P(O)(OH)2或P(O)(O-低级烷基)2；
b)当G是-O-、-S-、-Se-、-S(＝O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CF2-、-C(O)-、-NH-，而T是-C(O)NH(CRb 2)-，R1和R2独立地是卤素、氰基、-C1-C4烷基，R3是卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6炔基、-C4-C7环烯基、-C3-C7环烷氧基、-S(＝O)2(NR14R15)、-N(R16)S(＝O)2R17、-SR17、-S(＝O)R17、-S(＝O)2R17、-C(O)R16、或-CR18(OR16)R19，R4是卤素、氰基或烷基，以及R5是-OH、可选取代的-OC1-C6烷基、芳酰基或烷酰基，R14、R15、R16、R18和R19独立地从由氢、烷基、环烷基、芳基、杂烷基、芳烷基和杂芳烷基构成的组中选择，或者R14和R15可以连接从而包含3至6个亚甲基基团的链形成大小为4至7元的环，R17从由烷基、环烷基、芳基、杂烷基、芳烷基、和杂芳烷基构成的组中选择，则X不是P(O)(OH)2或P(O)(O-低级烷基)2；
c)当G是-O-，T是-(CH2)k-，R1和R2独立地是卤素，1-3个碳的烷基，R3是1-4个碳的烷基或3-7个碳的环烷基，R4是氢，R5是-OH时，则X不是膦酸或其低级烷基酯；
d)当G是O，T是-(CH2)1-3-或-(CH2)1-2-CH(Raa)，Raa是-OH，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-NH(C2-4烯基)，或-NH(C2-4炔基)，R4是氢，R1和R2独立地选自卤素，用1、2或3个氢、氟、或生物同体等价物取代的C1烷基，C1-4烷基，和CF3，且R3和R5与它们连接的碳原子一起形成一个分子式为-A-C(Rbb)＝B-的五元杂环，其中R5基团连接其上的A是从-O-，-S-和-NRh-中选择，B是从-CH-和-N-中选择，Rbb是从C6-10芳基，C5-9杂芳基，或C1-4烷基中选择，则X不是膦酸，磷酰胺酸，或其低级烷基酯或酰氧烷基酯；
e)当G时O，R4是氢，R3选自氢，卤素，氰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C1-C10烷基，C3-C8环烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，且R5是-NHC(O)Re，-NHS(＝O)Re，-NHS(＝O)2Re，-NHC(＝S)NH(Rh)或-NHC(O)NH(Rh)，T是-(CH2)1-2，-CH＝CH-，-O(CH2)1-2-，或-NH(CH2)1-2-，则X不是膦酸或磷酰胺酸或其低级烷基酯；
f)当G是-CH2-O-时，其中氧原子连接到带有T基团的环上，T是-(CH2)1-2CH(Rcc)，Rcc是-OH，-SH，-NH2，或-NH(C1-4)，R1和R2各自独立地选自氯，溴，C1-4烷基，C2-4烯基和C2-4炔基，则X不是膦酸或磷酰胺酸或其低级烷基酯；
g)V，Z，W，W′不全是氢；且
h)当Z是-Rz时，则V，W，和W′至少一个不是-H，烷基，芳烷基或杂环烷基；
以及其药学可接受的盐和前药，和所述前药的药学可接受的盐。
一方面，本发明涉及式II的化合物：
Figure S2006800177325D00841
 
Figure S2006800177325D00842
                  或
其中：
A是从由-NRi-，-O-和-S-构成的组中选择的；
B是从由-CRb-和-N-构成的组中选择的；
Ri是从由氢，-C(O)C1-C4烷基，和-C1-C4烷基构成的组中选择；
Rb是从由氢和可选取代的-C1-C4烷基构成的组中选择；
G是从由-O-，-S-，-Se-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-CH2-，-CF2-，-CHF-，-C(O)-，CH(OH)-，-NH-，和-N(C1-C4烷基)-，与前述任一项连接的CH2构成的组中选择；
或G是R50-R51，其中；
R50-R51的一起是-C(R52)＝C(R52)，或者另外地R50和R51是独立地从O，S，和-CH(R53)-中选择，前提是R50和R51至少一个是-CH(R53)-，且当R50和R51的一个是O或S时，R53是R54；
R54是氢，卤素，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，氟甲基，二氟甲基，或三氟甲基；
R53是从氢，卤素，羟基，巯基，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C1-C4烷氧基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，氟甲硫基，二氟甲硫基和三氟甲硫基中选择；且
R52是从氢，卤素，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C1-C4烷氧基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，氟甲硫基，二氟甲硫基和三氟甲硫基中选择；
D是从由单键，-(CRa 2)-和-C(O)-构成的组中选择；
每个Ra独立地从由氢，可选取代的C1-C4烷基，卤素，羟基，可选取代的-O-C1-C4烷基，-OCF3，-OCHF2，-OCH2F，可选取代的-S-C1-C4烷基，-NRbRc，可选取代的-C2-C4烯基，和可选取代的-C2-C4炔基构成的组中选择，前提是当Ra通过一个O，S或N原子连接到C原子时，则连接到同一个C上的另一个Ra是氢、或经由一个碳原子连接(或则连接到同一个C上的或通过一个碳原子连接的另一个Ra是氢)；
R1，R2各自独立地从由卤素，可选取代的-C1-C4烷基，可选取代的-S-C1-C3烷基，可选取代的-C2-C4烯基，可选取代的-C2-C4炔基，-CF3，-CHF2，-CH2F，-OCF3，-OCHF2，-OCH2F，可选取代的-O-C1-C3烷基和氰基构成的组中选择；
R8是从由氢，卤素，可选取代的-C1-C4烷基，可选取代的-S-C1-C3烷基，可选取代的-C2-C4烯基，可选取代的-C2-C4炔基，-CF3，-CHF2，-CH2F，-OCF3，-OCHF2，-OCH2F，可选取代的-O-C1-C3烷基，羟基，-(CRa 2)芳基，-(CRa 2)环烷基，-(CRa 2)杂环烷基，-C(O)芳基，-C(O)环烷基，-C(O)杂环烷基，-C(O)烷基和氰基构成的组中选择；
R3和R4各自独立地是从由氢，卤素，-CF3，-CHF2，-CH2F，-OCF3，-OCHF2，-OCH2F，氰基，可选取代的-C1-C12烷基，可选取代的-C2-C12烯基，可选取代的-C2-C12炔基，可选取代的-(CRa 2)m芳基，可选取代的-(CRa 2)m环烷基，可选取代的-(CRa 2)m杂环烷基，-C(Rb)＝C(Rb)-芳基，-C(Rb)＝C(Rb)-环烷基，-C(Rb)＝C(Rb)-杂环烷基，-C≡C(芳基)，-C≡C(环烷基)，-C≡C(杂环烷基)，-(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg，-ORd，-SRd，-S(＝O)Re-S(＝O)2Re，-S(＝O)2NRfRg，-C(O)NRfRg，-C(O)ORh，-C(O)Re，-N(Rb)C(O)Re，-N(Rb)C(O)NRfRg，-N(Rb)S(＝O)2Re，-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg构成的组中选择；
每个Rd是从由可选取代的-C1-C12烷基，可选取代的-C2-C12烯基，可选取代的-C2-C12炔基，可选取代的-(CRb 2)n芳基，可选取代的-(CRb 2)n环烷基，可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg构成的组中选择的；
每个Re是从由可选取代的-C1-C12烷基，可选取代的-C2-C12烯基，可选取代的-C2-C12炔基，可选取代的-(CRa 2)n芳基，可选取代的-(CRa 2)n环烷基和可选取代的-(CRa 2)n杂环烷基构成的组中选择；
Rf和Rg各自独立地从由氢，可选取代的-C1-C12烷基，可选取代的-C2-C12烯基，可选取代的-C2-C12炔基，可选取代的-(CRb 2)n芳基，可选取代的-(CRb 2)n环烷基和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中选择，或Rf和Rg可以一同形成可选取代的含有0-4个不饱和度的3-8个原子的杂环，它可以含有从由O，NRc和S构成的组中选出的第二杂基团，其中，所述可选取代的杂环可以被0-4个取代基取代，取代基从由可选取代的-C1-C4烷基，-ORb，氧基，氰基，-CF3，-CHF2，-CH2F，可选取代的苯基和-C(O)ORh构成的组中选择；
每个Rh是从由可选取代的-C1-C12烷基，可选取代的-Cx-C12烯基，可选取代的-C2-C12炔基，可选取代的-(CRb 2)n芳基，可选取代的-(CRb 2)n环烷基和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中选择；或
R3和R8与它们连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5-6个原子的环，不包括在R3和R8连接的环上的不饱和度，包括0-2个独立选自-NRh-，-O-和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且这两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；或
R8和G与它们连接的碳原子一起形成可选取代的包括-CH＝CH-CH＝，-N＝CH-CH＝，-CH＝N-CH＝或-CH＝CH-N＝的环；
R5是从由-OH，可选取代的-OC1-C6烷基，-OC(O)Re，-OC(O)ORh，-NHC(O)ORh，-OC(O)NH(Rh)，-F，-NHC(O)Re，-NHS(＝O)Re，-NHS(＝O)2Re，-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)构成的组中选择的；或
R3和R5与它们连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括在R3和R5连接的环上的不饱和度，包括0-2个独立选自-NRh-，-O-和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且这两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；
X是P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自独立地从由-O-和-NRv-构成的组中选择；
当Y和Y’都是-O-时，连接到-O-上的R11独立地从由氢，烷基，选择取代的芳基，选择取代的杂环烷基，其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的选择取代的CH2-杂环烷基，可选取代的烷芳基，-C(Rz)2OC(O)NRz 2，-NRz-C(O)Ry，-C(Rz)2-OC(O)Ry，-C(Rz)2-O-C(O)ORy，-C(Rz)2OC(O)SRy，-烷基-S-C(O)Ry，-烷基-S-S-烷基羟基，和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中选择；
当Y和Y′都是-NRv-时，则连接到-NRv-上的R11独立地从由氢，-[C(Rz)2]q-C(O)ORy，-C(Rx)2C(O)ORy，-[C(Rz)2]q-C(O)SRy，和-环亚烷基-C(O)ORy构成的组中选择；
当Y是-O-且Y’是NRv时，则连接到-O-上的R11独立地从由氢，烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂环烷基，其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的可选取代的CH2-杂环烷基，可选取代的烷芳基，-C(Rz)2OC(O)NRz 2，-NRz-C(O)-Ry，-C(Rz)2-OC(O)Ry，-C(Rz)2-O-C(O)ORy，-C(Rz)2OC(O)SRy，-烷基-S-C(O)Ry，-烷基-S-S-烷基羟基，和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中选择，且连接-NRv-上的R11独立地从由氢，-[C(Rz)2]q-CO ORy，-C(Rx)2COORy，-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-环亚烷基-COORy构成的组中选择；
但如果两个R11都是烷基时，至少一个是高级烷基；
且两个R11不全是-H；
或当Y和Y′独立地从-O-和-NRv-中选择时，则R11和R11一同形成含有-烷基-S-S-烷基-的环基团，或R11和R11一起是基团：
其中：
V，W和W′独立地从由氢，可选取代的烷基，可选取代的芳烷基，杂环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，可选取代的1-烯基，和可选取代的1-炔基构成的组中选择；或
V与Z通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子，用连接到源于与磷连接的两个Y基团的三个原子的碳原子上的氢，羟基，酰氧基，烷基硫代甲酰氧基，烷氧甲酰氧基或芳氧基甲酰氧基取代；
V和Z通过另外3-5个原子相连一起形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且所述环状基团在连接于磷的Y的β和γ位与芳基基团稠合，或
V和W通过另外3个碳原子相连一起形成可选取代的含有6个碳原子或被氢和被一个连接到一个源于连接磷的Y的三个原子的碳原子上的从由羟基，酰氧基，烷氧甲酰氧基，烷硫甲酰氧基，和芳氧甲酰氧基构成的组中选出的取代基取代的碳原子的环状基团；或
Z和W通过另外3-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；或
W和W′通过另外2-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-2个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；
Z是从由-CHRzOH，-CHRzOC(O)Ry，-CHRzOC(S)Ry，-CHRzOC(S)ORy，-CHRzOC(O)SRy，-CHRzOCO2Ry，-ORz，-SRz，-CHRzN3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CRz 2)OH，-CH(C≡CRz)OH，-Rz，-NRz 2，-OCORy，-OCO2Ry，-SCORy，-SCO2Ry，-NHCORz，-NHCO2Ry，-CH2NH芳基，-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz构成的组中选择的；
q是2或3的整数；
每个Rz是从由Ry和氢构成的组中选择的；
每个Ry是从由烷基，芳基，杂环烷基和芳烷基构成的组中选择的；
每个Rx独立地是从由氢和烷基构成的组中选择的，或Rx和Rx一同形成环烷基基团。
每个Rv是从由氢，低级烷基，酰氧烷基，烷氧甲酰氧烷基和低级酰基构成的组中选择的；
前提是：
a)V，Z，W，W′不全是氢；且
b)当Z是-Rz时，则V，W，和W′至少一个不是-H，烷基，芳烷基或杂环烷基；
以及其药学可接受的盐和前药，和所述前药的药学可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式II的化合物：
Figure S2006800177325D00901
或
其中：
A，B，Ri，Rb，G，D，Ra，R1，R2，R8，R3，R4，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，R5，X，V，W，W’，Z，q，Rz，Ry，Rx，和Rv定义如上；
Y和Y’各自独立地从由-O-、和-NRv-构成的组中选择；
当Y和Y′都是-O-时，连接于-O-的R11独立地从由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的-烷芳基、-C(RZ)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中选择；
当Y和Y’都是-NRv-时，则连接于-NRv-的R11独立地从由-H、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚甲基-C(O)ORy构成的组中选择；
当Y是-O-且Y’是-NRv-时，则连接于-O-的R11独立地从-H，烷基，可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的-烷芳基、-C(RZ)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中选择；且连接于-NRv-的R11独立地从由-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚烷基-COORy构成的组中选择；
或者，当Y和Y’独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一起形成含有形成环状基团的-烷基-S-S-烷基-环状基团，或R11和R11一起是基团
Figure S2006800177325D00921
其中：
V，W和W′独立地从由氢，可选取代的烷基，可选取代的芳烷基，杂环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，可选取代的1-烯基，和可选取代的1-炔基构成的组中选择；，或
V与Z通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子，用连接到源于与磷连接的两个Y基团的三个原子的碳原子上的氢，羟基，酰氧基，烷基硫代甲酰氧基，烷氧甲酰氧基或芳氧基甲酰氧基取代；
V和Z通过另外3-5个原子相连一起形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且所述环状基团在连接于磷的Y的β和γ位与芳基基团稠合；或
V和W通过另外3个碳原子相连一起形成可选取代的含有6个碳原子或被氢和被一个连接到一个所述的源于连接磷的Y的三个原子的碳原子上的从由羟基，酰氧基，烷氧甲酰氧基，烷硫甲酰氧基，和芳氧甲酰氧基构成的组中选出的取代基取代的碳原子的环状基团；或
Z和W通过另外3-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；或
W和W′通过另外2-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-2个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；
Z是从由-CHRzOH，-CHRzOC(O)Ry，-CHRzOC(S)Ry，-CHRzOC(S)ORy，-CHRzOC(O)SRy，-CHRzOCO2Ry，-ORz，-SRz，-CHRzN3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CRz 2)OH，-CH(C≡CRz)OH，-Rz，-NRz 2，-OCORy，-OCO2Ry，-SCORy，-SCO2Ry，-NHCORz，-NHCO2Ry，-CH2NH芳基，-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz构成的组中选择的；
q是2或3的整数；
每个Rz是从由Ry和氢构成的组中选择的；
每个Ry是从由烷基，芳基，杂环烷基和芳烷基构成的组中选择的；
每个Rx独立地是从由氢和烷基构成的组中选择的，或Rx和Rx一同形成环烷基基团；
每个Rv是从由氢，低级烷基，酰氧烷基，烷氧甲酰氧烷基和低级酰基构成的组中选择；
前提是：
a)V，Z，W，W′不全是氢；且
b)当Z是-Rz时，则V，W，和W′至少一个不是-H，烷基，芳烷基或杂环烷基；
以及其药学可接受的盐和前药，和所述前药的药学可接受的盐。
一方面，本发明涉及式III的化合物：
其中
G从由-O-、-S-、-Se-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-、和-N(C1-C4烷基)-、或连接于任一前述基团的CH2构成的组中选择；
或G是R50-R51，其中：
R50-R51一起是-C(R52)＝C(R52)-，或可替换地R50和R51独立选自O、S和-CH(R53)-，前提是至少一个R50和R51是-CH(R53)-，而当R50和R51中的一个是O或S时，R53是R54；
R54是氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基；
R53选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、和三氟甲硫基；且
R52选自氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、和三氟甲硫基；
从由-(CRa 2)k-、-CRb＝CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb＝CRb-、-(CRa 2)-CRb＝CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、-N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa 2)n-、-(CRa 2)mC(Rb)(NRbRc)-、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRb 2)-O-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRb 2)-S-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRa 2)p-(CRb 2)-O-(CRb 2)-、-(CRa 2)p-(CRb 2)-S-(CRb 2)-、-(CRa 2)p-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-，和-(CH2)pC(O)N(Rb)C(Ra 2)-构成的组中选择；
k是0-4的整数；
m是0-3的整数；
n是0-2的整数；
p是0-1的整数；
每个Ra独立地从由氢、可选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、可选取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基构成的组中选择；前提是，当一个Ra通过O、S或N原子连接于C时，则连接于该相同C的另一个Ra是氢、或经由碳原子直接连接；
每个Rb独立地从由氢和可选取代的-C1-C4烷基构成的组中选择；
每个Rc独立地从由氢和可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H构成的组中选择；
R1和R2各自独立地从由卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基和氰基构成的组中选择；
R8从由氢、卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-CHF2、-CH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基、羟基、-(CRa 2)芳基、-(CRa 2)环烷基、-(CRa 2)杂环烷基、-C(O)芳基、-C(O)环烷基、-C(O)杂环烷基、-C(O)烷基和氰基构成的组中选择；
R3和R4各自独立地从由氢、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、OCH2F、氰基、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)m芳基、可选取代的-(CRa 2)m环烷基、可选取代的-(CRa 2)m杂环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-芳基、-C(Rb)＝C(Rb)-环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-杂环烷基、-C≡C(芳基)、-C≡C(环烷基)、-C≡C(杂环烷基)、-(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg、和-NRfRg构成的组中选择；
每个Rd从由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基、可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基、和-C(O)NRfRg构成的组中选择；
每个Re从由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)n芳基、可选取代的-(CRa 2)n环烷基、和可选取代的-(CRa 2)n杂环烷基构成的组中选择；
Rf和Rg各自独立地从由氢、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基、和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中选择，或Rf和Rg可以一起形成含0-4个不饱和度的3-8个原子的可选取代的杂环，可以包含由O、NRc、和S的构成的组中选出的第二杂基团，其中所述可选取代的杂环可以被从由可选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧基、氰基、-CF3、-CHF2、-CH2F、可选取代的苯基、和-C(O)ORh构成的组中选择的0-4个取代基取代；
每个Rh从由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基、和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中选择；
R3和R8与它们连接的碳原子一起形成具有不包括在R3和R5连接的环上的不饱和度的0-2个不饱和度的5至6个原子的可选取代的环，包括0至2个独立选自-NRh-、-O-、和-S-的杂原子，前提是当环中存在两个杂原子且该两个杂原子都不是氮时，则该两个杂原子必须由至少一个碳原子分开；或
R8和G与它们连接的碳原子一起形成包含-CH＝CH-CH＝、-N＝CH-CH＝、-CH＝N-CH＝或-CH＝CH-N＝的可选取代的环；
R5从由-OH、可选取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-NHC(O)ORh、-OC(O)NH(Rh)、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)、和-NHC(O)NH(Rh)构成的组中选择；或
R3和R5与它们连接的碳原子一起形成具有不包括在R3和R5连接的环上的不饱和度的0-2个不饱和度的5至6个原子的可选取代的环，包括0至2个独立选自-NRh-、-O-、和-S-的杂原子，前提是当环中存在2个杂原子且该两个杂原子都不是氮时，则该两个杂原子必须由至少一个碳原子分开；
R7从由氢、卤素、氨基、羟基、-O-C1-C4烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CF3、-CHF2、-CH2F、氰基、-SH和-S-C1-C4烷基构成的组中选择；
X是P(O)(YR11)Y”；
Y和Y′各自独立地从由-O-、和-NRv-构成的组中选择；
当Y和Y’都是-O-时，连接于-O-的R11独立地从由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中选择；
当Y和Y’都是-NRv-时，则连接于-NRv-的R11独立地从由-H、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚甲基-C(O)ORy构成的组中选择；
当Y是-O-且Y’是-NRv-时，则连接于-O-的R11独立地从-H，烷基，可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的-烷芳基、-C(RZ)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中选择；且连接于-NRv-的R11独立地从由-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚烷基-COORy构成的组中选择；
前提是如果两个R11都是烷基，至少一个是高级烷基；
且两个R11不都是-H；
或者，当Y和Y’独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一起形成含有-烷基-S-S-烷基-环状基团，或R11和R11一起是基团
Figure S2006800177325D00981
其中：
V，W和W′独立地从由氢，可选取代的烷基，可选取代的芳烷基，杂环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，可选取代的1-烯基，和可选取代的1-炔基构成的组中选择，或
V与Z通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子，用连接到源于与磷连接的两个Y基团的三个原子的碳原子上的氢，羟基，酰氧基，烷基硫代甲酰氧基，烷氧甲酰氧基或芳氧基甲酰氧基取代；
V和Z通过另外3-5个原子相连一起形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且所述环状基团在连接于磷的Y的β和γ位与芳基基团稠合；或
V和W通过另外3个碳原子相连一起形成可选取代的含有6个碳原子或被氢和被一个连接到一个所述的源于连接磷的Y的三个原子的碳原子上的从由羟基，酰氧基，烷氧甲酰氧基，烷硫甲酰氧基，和芳氧甲酰氧基构成的组中选出的取代基取代的碳原子的环状基团；或
Z和W通过另外3-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；或
W和W′通过另外2-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-2个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；
Z是从由-CHRzOH，-CHRzOC(O)Ry，-CHRzOC(S)Ry，-CHRzOC(S)ORy，-CHRzOC(O)SRy，-CHRzOCO2Ry，-ORz，-SRz，-CHRzN3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CRz 2)OH，-CH(C≡CRz)OH，-Rz，-NRz 2，-OCORy，-OCO2Ry，-SCORy、-SCO2Ry，-NHCORz，-NHCO2Ry，-CH2NH芳基，-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz构成的组中选择的；
q是2或3的整数；
每个Rz是从由Ry和氢构成的组中选择的；
每个Ry是从由烷基，芳基，杂环烷基和芳烷基构成的组中选择的；
每个Rx独立地是从由氢和烷基构成的组中选择的，或Rx和Rx一同形成环烷基基团；
每个Rv是从由氢，低级烷基，酰氧烷基，烷氧甲酰氧烷基和低级酰基构成的组中选择；
前提是：
a)V，Z，W，W′不全是氢；且
b)当Z是-Rz时，则V，W，和W′至少一个不是-H，烷基，芳烷基或杂环烷基；
以及其药学可接受的盐和前药，和所述前药的药学可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式III的化合物：
Figure S2006800177325D01001
其中
G，T，k，m，n，p，Ra，Rb，Rc，R1，R2，R8，R3，R4，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，R5，R7，X，V，W，W’，Z，q，Rz，Ry，Rx，和Rv定义如上；
Y和Y′各自独立地从由-O-、和-NRv-构成的组中选择；
当Y和Y’都是-O-时，则连接于-O-的R11独立地从由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的-烷芳基、-C(RZ)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中选择；
当Y和Y’都是-NRv-时，则连接于-NRv-的R11独立地从由-H、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚甲基-C(O)ORy构成的组中选择；
当Y是-O-且Y’是-NRv-时，则连接于-O-的R11独立地从-H，烷基，可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的-烷芳基、-C(RZ)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中选择；且连接于-NRv-的  R11独立地从由-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚烷基-COORy构成的组中选择；
或者，当Y和Y’独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一起形成含有-烷基-S-S-烷基-环状基团，或R11和R11一起是基团
Figure S2006800177325D01021
前提是：
a)当G是-O-，T是-NH-CH2-，R1和R2各自是氯，R3是异丙基，R4是氢，R7是氟，且R5是-OH，则X不是P(O)(OH)2，P(O)(OH)(OCH3)或P(O)(OCH3)2。
b)V，Z，W，W′不全是-H；且
c)当Z是-Rz时，则V，W，和W′至少一个不是-H，烷基，芳烷基或杂环烷基；
以及其药学可接受的盐和前药，和所述前药的药学可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式VIII的化合物：
其中
G，T，k，m，n，p，Ra，Rb，Rc，R1，R2，R8，R3，R4，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，R5，R7，X，V，W，W’，Z，q，Rz，Ry，Rx，和Rv定义如上；
Y和Y′各自独立地从由-O-、和-NRv-构成的组中选择；
当Y和Y’都是-O-时，连接于-O-的R11独立地从由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的-烷芳基、-C(RZ)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中选择；
当Y和Y’都是-NRv-时，则连接于-NRv-的R11独立地从由-H、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚甲基-C(O)ORy构成的组中选择；
当Y是-O-且Y’是-NRv-时，则连接于-O-的R11独立地从-H，烷基，可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的-烷芳基、-C(RZ)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中选择；且连接于-NRv-的R11独立地从由-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚烷基-COORy构成的组中选择；
或者，当Y和Y’独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一起形成含有-烷基-S-S-烷基-环状基团，或R11和R11一起是基团
Figure S2006800177325D01031
前提是：
a)当G是从由-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-NRb-构成的组中选择，而T是-A-B-，其中A是从由-NRb-，-O-，CH2-和-S-构成的组中选出，且B是从由单键，取代或未取代C1-C3烷基构成的组中选出；R3是从由卤素，三氟甲基，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，芳氧基，取代的氨基，砜基，磺胺基，和C3-C7环烷基构成的组中选出，其中所述芳基，杂芳基，或环烷基环相连或稠合到芳香基上；R4是从由氢，卤素，取代或未取代C1-C6烷基，取代或未取代芳基，和取代或未取代杂芳基构成的组中选择；R1和R2是各自独立地从由卤素，取代或未取代C1-C4烷基，取代或未取代C3-C5环烷基构成的组中选择；R7是从由氢，卤素，氨基，羟基，-C1-C4烷基，-O-C1-C4烷基，-SH，和-S-C1-C4烷基构成的组中选择；且R5从由羟基，可选取代的-OC1-C6烷基，和-OC(O)Re构成的组中选择时，则X不是-P(O)(OH)2或其低级烷基酯或酰氧基烷基酯。
b)V，Z，W，W′不全是-H；且
c)当Z是-Rz时，则V，W，和W′至少一个不是-H，烷基，芳烷基或杂环烷基；
以及其药学可接受的盐和前药，和所述前药的药学可接受的盐。
一方面，本发明涉及式VIII的化合物：
Figure S2006800177325D01041
其中：
G从由-O、-S-、-Se-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-Se-，-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1-C4烷基)-，-CH(C1-C4烷氧基)-，-C(＝CH2)-，-NH-、和-N(C1-C4烷基)-、或连接于任一前述基团的CH2构成的组中选择；
或G是R50-R51，其中：
R50-R51一起是-C(R52)＝C(R52)-，或可替换地R50和R51独立选自O、S和-CH(R53)-，前提是R50和R51至少一个是-CH(R53)-，而当R50和R51中的一个是O或S时，R53是R54；
R54是氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基；
R53选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、和三氟甲硫基；
R52选自氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、和三氟甲硫基；
T从由-(CRa 2)k-、-CRb＝CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb＝CRb-、-(CRa 2)n-CRb＝CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、-N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa 2)n-、-(CRa 2)mC(Rb)(NRbRc)-、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRb 2)-O-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRb 2)-S-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRa 2)p-(CRb 2)-O-(CRb 2)-、-(CRa 2)p-(CRb 2)-S-(CRb 2)-、-(CRa 2)p-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-和-(CH2)pC(O)N(Rb)C(Ra 2)-构成的组中选择；
k是0-4的整数；
m是0-3的整数；
n是0-2的整数；
p是0-1的整数；
每个Ra独立地从由氢、可选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、可选取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基构成的组中选择；前提是，当一个Ra通过O、S或N原子连接于C时，则连接于该相同C的另一个Ra是氢、或经由碳原子直接连接；
每个Rb独立从由氢和可选取代的-C1-C4烷基构成的组中选择；
每个Rc独立从由氢和可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H构成的组中选择；
R1，R2，R6和R7各自独立地从由氢，卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基和氰基构成的组中选择；前提是R1和R2至少一个不是氢。
R8和R9各自独立选自由氢、卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基、羟基、-(CRa 2)芳基、-(CRa 2)环烷基、-(CRa 2)杂环烷基、-C(O)芳基、-C(O)环烷基、-C(O)杂环烷基、-C(O)烷基和氰基构成的组中选择；
R6和T与它们连接的碳原子一起形成具有不包括在R3和R5连接的环上的不饱和度的0-2个不饱和度的5至6个原子的可选取代的环，包括0至2个独立选自-NRh-、-O-、和-S-的杂原子，前提是当环中存在2个杂原子且该两个杂原子都不是氮时，则该两个杂原子必须由至少一个碳原子分开；且X通过直接键连环上碳原子或通过-(CRa 2)-或-C(O)-键连到环上碳或环上氮原子连接到环上；
Ri从由氢，-C(O)C1-C4烷基，-C1-C4烷基，和-C1-C4-芳基构成的组中选择；或
R1和R7与它们连接的碳原子一起形成具有不包括在R1和R7连接的环上的不饱和度的0-2个不饱和度的5至6个原子的可选取代的环，包括0至2个独立选自-NRh-、-O-、和-S-的杂原子，前提是当环中存在2个杂原子且该两个杂原子都不是氮时，则该两个杂原子必须由至少一个碳原子分开；
T是3-6的整数；
R和s是0-5的整数；
R3和R4各自独立地从由氢、卤素、-CF3、-OCF3、氰基、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)m芳基、可选取代的-(CRa 2)m环烷基、可选取代的-(CRa 2)m杂环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-芳基、-C(Rb)＝C(Rb)-环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-杂环烷基、-C≡C(芳基)、-C≡C(环烷基)、-C≡C(杂环烷基)、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg、和-NRfRg构成的组中选择；
每个Rd从由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基、可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基、和-C(O)NRfRg构成的组中选择；
每一个Re从由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)n芳基、可选取代的-(CRa 2)n环烷基、和可选取代的-(CRa 2)n杂环烷基构成的组中选择；
Rf和Rg各自独立地从由氢、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基、和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中选择，或Rf和Rg可以一起形成含0-4个不饱和度的3-8个原子的可选取代的杂环，所述杂环可以包含从O、NRc、和S构成的组中选出的环中第二杂基团，其中所述可选取代的杂环可以被从可选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧基、氰基、-CF3、-CHF2、-CH2F、可选取代的苯基、和-C(O)ORh构成的组中选择的0-4个取代基所取代；
每个Rh从由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基、和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中选择；
R3和R8与它们连接的碳原子一起形成具有不包括在R3和R5连接的环上的不饱和度的0-2个不饱和度的5至6个原子的可选取代的环，包括0-2个独立选自-NRh-、-O-、和-S-的杂原子，前提是当环中存在2个杂原子且该两个杂原子都不是氮时，则该两个杂原子必须由至少一个碳原子分开；或
R8和G与它们连接的碳原子一起形成包含-CH＝CH-CH＝、-N＝CH-CH＝、-CH＝N-CH＝或-CH＝CH-N＝的可选取代的环；
R5从由-OH、可选取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)ORh、-OC(O)NH(Rh)、-F，-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)、和-NHC(O)NH(Rh)构成的组中选择；或
R3和R5与它们连接的碳原子一起形成具有不包括在R3和R5连接的环上的不饱和度的0-2个不饱和度的5至6个原子的可选取代的环，包括0-2个独立选自-NRh-、-O-、和-S-的杂原子，前提是当环中存在2个杂原子且该两个杂原子都不是氮时，则该两个杂原子必须由至少一个碳原子分开；
X是P(O)(YR11)(Y’R11)；
Y和Y’各自独立地从由-O-、和-NRv-构成的组中选择；
当Y和Y’都是-O-时，连接于-O-的R11独立地从由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的-烷芳基、-C(RZ)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中选择；
当Y和Y’都是-NRv-时，则连接于-NRv-的R11独立地从由-H、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚甲基-C(O)ORy构成的组中选择；
当Y是-O-且Y’是-NRv-时，则连接于-O-的R11独立地从-H，烷基，可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的-烷芳基、-C(RZ)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中选择；且连接于-NRv-的R11独立地从由-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚烷基-COORy构成的组中选择；
前提是如果两个R11都是烷基，至少一个是高级烷基；
且两个R11不都是-H；或
当Y和Y’独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一起形成含有-烷基-S-S-烷基-环状基团，或R11和R11一起是基团
Figure S2006800177325D01101
其中：
V，W和W′独立地从由氢，可选取代的烷基，可选取代的芳烷基，杂环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，可选取代的1-烯基，和可选取代的1-炔基构成的组中选择；或
V与Z通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子，用连接到源于与磷连接的两个Y基团的三个原子的碳原子上的氢，羟基，酰氧基，烷基硫代甲酰氧基，烷氧甲酰氧基或芳氧基甲酰氧基取代；
或V和Z通过另外3-5个原子相连一起形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且所述环状基团在连接于磷的Y的β和γ位与芳基基团稠合，或
V和W通过另外3个碳原子相连一起形成可选取代的含有6个碳原子或被氢和被一个连接到一个所述的源于连接磷的Y的三个原子的碳原子上的从由羟基，酰氧基，烷氧甲酰氧基，烷硫甲酰氧基，和芳氧甲酰氧基构成的组中选出的取代基取代的碳原子的环状基团；或
Z和W通过另外3-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；或
W和W′通过另外2-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-2个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；
Z是从由-CHRzOH，-CHRzOC(O)Ry，-CHRzOC(S)Ry，-CHRzOC(S)ORy，-CHRzOC(O)SRy，-CHRzOCO2Ry，-ORz，-SRz，-CHRzN3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CRz 2)OH，-CH(C≡CRz)OH，-Rz，-NRz 2，-OCORy，-OCO2Ry，-SCORy，-SCO2Ry，-NHCORz，-NHCO2Ry，-CH2NH芳基，-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz构成的组中选择的；
q是2或3的整数；
每个Rz是从由Ry和氢构成的组中选择的；
每个Ry是从由烷基，芳基，杂环烷基和芳烷基构成的组中选择的；
每个Rx独立地是从由氢和烷基构成的组中选择的，或Rx和Rx一同形成环烷基基团；
每个Rv是从由氢，低级烷基，酰氧烷基，烷氧甲酰氧烷基和低级酰基构成的组中选择；
前提是：
a)V，Z，W，W′不全是氢；且
b)当Z是-Rz时，则V，W，和W′至少一个不是-H，烷基，芳烷基或杂环烷基；
以及其药学可接受的盐和前药，和所述前药的药学可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式VIII的化合物：
其中：
G，T，k，m，n，p，Ra，Rb，Rc，R1，R2，R6，R7，Ri，R3，R4，R5，R8，R9，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，X，V，W，W’，Z，q，Rz，Ry，Rx，和Rv定义如上；
Y和Y’各自独立地从由-O-、和-NRv-构成的组中选择；
当Y和Y’都是-O-时，连接于-O-的R11独立地从由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的-烷芳基、-C(RZ)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中选择；
当Y和Y’都是-NRv-时，则连接于-NRv-的R11独立地从由-H、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚甲基-C(O)ORy构成的组中选择；
当Y是-O-且Y’是-NRv-时，则连接于-O-的R11独立地从-H，烷基，可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的-烷芳基、-C(RZ)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中选择；且连接于-NRv-的R11独立地从由-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚烷基-COORy构成的组中选择；
当Y和Y，独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一起形成含有-烷基-S-S-烷基-环状基团，或R11和R11一起是基团
其中：
a)当G是-O-，T是-CH2-，R1和R2各自是氯，R3是苯基，R4是氢，R5是-OH时，则X不是P(O)(OH)(OCH2CH3)；
b)当G是-O-，T是-CH2-，R1和R2各自是溴，R3是异丙基，R4是氢，R5是-OH时，则X不是P(O)(OH)2或P(O)(OCH2CH3)2；
c)V，Z，W，W′不全是氢；且
d)当Z是-Rz时，则V，W，和W′至少一个不是-H，烷基，芳烷基或杂环烷基；
以及其药学可接受的盐和前药，和所述前药的药学可接受的盐。
一方面，本发明涉及式VIII的化合物
其中：
G，T，k，m，n，p，Ra，Rb，Rc，R1，R2，R6，R7，Ri，R3，R4，R5，R8，R9，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，X，V，W，W’，Z，q，Rz，Ry，Rx，和Rv定义如上；
Y和Y’各自独立地从由-O-、和-NRv-构成的组中选择；
当Y和Y’都是-O-时，连接于-O-的R11独立地从由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的-烷芳基、-C(RZ)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中选择；
当Y和Y’都是-NRv-时，则连接于-NRv-的R11独立地从由-H、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚甲基-C(O)ORy构成的组中选择；
当Y是-O-且Y’是-NRv-时，则连接于-O-的R11独立地从-H，烷基，可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的-烷芳基、-C(RZ)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)S Ry、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中选择；且连接于-NRv-的R11独立地从由-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚烷基-COORy构成的组中选择；
当Y和Y’独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一起形成含有-烷基-S-S-烷基-环状基团，或R11和R11一起是基团
前提是：
a)当G是-O-、-S-、-Se-、-S(＝O)-、-S(O)2-、-CH2-、-C(O)-、-NH-，而T是-(CH2)0-4或-C(O)NH(CRb 2)-，R1和R2独立地从由氢、卤素、-C1-C4烷基构成的组中选择，R8和R9各自独立地从由氢、卤素、-C1-C4烷基构成的组中选择，R6和R7各自独立地从由氢、卤素、-OC1-C3烷基，羟基，氰基和-C1-C4烷基构成的组中选择，R3是-C(O)NR25R26、-CH2-NR25R26、-NR25-C(O)R26、-OR27、R28、或
Figure S2006800177325D01152
R4是氢、卤素、氰基或烷基，以及R5是-OH，R25和R26各自独立地从由氢、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基构成的组中选择，R27是芳基、杂芳基、烷基、芳烷基、或杂芳烷基，R28是芳基，杂芳基，或环烷基，R29是氢，芳基，杂芳基，烷基，芳烷基，杂芳烷基，则X不是-P(O)(OH)2或P(O)(O-低级烷基)2；
b)当G是-O-、-S-、-Se-、-S(＝O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CF2-、-C(O)-、-NH-，且T是-C(O)NH(CRb 2)-，R1和R2独立地是卤素、氰基、-C1-C4烷基，R8和R9各自独立地从由氢、卤素、-C1-C4烷基构成的组中选择，R6和R7各自独立地从由氢、卤素、-OC1-C3烷基，羟基，氰基和-C1-C4烷基构成的组中选择，R3是卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6炔基、-C4-C7环烯基、-C3-C7环烷氧基、-S(＝O)2(NR14R15)、一N(R16)S(＝O)2R17、-SR17、-S(＝O)R17、-S(＝O)2R17、-C(O)R16、或-CR18(OR16)R19，R4是卤素、氰基或烷基，以及R5是-OH、可选取代的-OC1-C6烷基、芳酰基或烷酰基，R14、R15、R16、R18和R19独立地从由氢、烷基、环烷基、芳基、杂烷基、芳烷基和杂芳烷基构成的组中选择，R17从由烷基、环烷基、芳基、杂烷基、芳烷基和杂芳烷基构成的组中选择，或者R14和R15可以连接从而包含3至6个亚甲基基团的链形成大小为4至7元的环，则X不是P(O)(OH)2或P(O)(O-低级烷基)2；
c)当G是O，T是-(CH2)k-，R1和R2独立地是卤素，1-3个碳的烷基，R3是1-4个碳的烷基或3-7个碳的环烷基，R4是氢，R4是-OH，R6、R7、R8和R9是氢时，则X不是膦酸或其低级烷基酯；
d)当G是O，T是-(CH2)1-3-或-(CH2)1-2-CH(Raa)，Raa是-OH，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-NH(C2-4烯基)，或-NH(C2-4炔基)，R4、R6、R7、R8和R9是氢，R1和R2独立地选自卤素，用1，2或3个氢，氟，或生物同体等价物取代的C1烷基，C1-4烷基，和CF3，且R3和R5与它们连接到碳原子一起形成一个分子式-A-C(Rbb)＝B-的五元杂环，其中R5基团连接其上的A是从-O-，-S-和-NRh-中选择，B是从-CH-和-N-中选择，Rbb是从C6-10芳基，C5-9杂芳基，或C1-4烷基中选择，则X不是膦酸，磷酰胺酸，或其低级烷基酯或酰氧烷基酯
e)当G时O，R4、R6、R7、R8和R9是氢，R3选自氢，卤素，氰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C1-C10烷基，C3-C8环烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，且R5是-NHC(O)Re，-NHS(＝O)Re，-NHS(＝O)2Re，-NHC(＝S)NH(Rh)或-NHC(O)NH(Rh)，则X不是膦酸或磷酰胺酸或其低级烷基酯；
f)当G是-CH2-O-时，其中氧原子连接到带有T基团的环上，R6和R7是氢，T是-(CH2)1-2CH(Rcc)，Rcc是-OH，-SH，-NH2，或-NH(C1-4)，R1和R2各自独立地选自氯，溴，C1-4烷基，C2-4烯基和C2-4炔基，则X不是膦酸或磷酰胺酸或其低级烷基酯；
g)当G是O，T是-(CRa 2)0-4-，R4、R6、R7和R8是氢，R5是羟基，甲氧基，或-NHC(O)Re，R3是氢，卤素，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，或C5-C8环烷烷基，R1和R2各自独立地从氢，卤素，C1-C4烷基或C3-C6环烷基中选择，且R9是C1-C4烷基，CH2芳基，C(O)芳基，或C(O)烷基，则X不是膦酸或其低级烷基酯；
h)V，Z，W，W′不全是氢；且
i)当Z是-Rz时，则V，W，和W′至少一个不是-H，烷基，芳烷基或杂环烷基；
以及其药学可接受的盐和前药，和所述前药的药学可接受的盐。
对于式I、II、III和VIII的化合物，一方面，G从由-O-和-CH2-构成的组中选择。另一方面，G是-O-。另一方面，G是-S-。另一方面，G是-S(＝O)-。另一方面，G是-S(＝O)2-。另一方面，G是-CH2-。另一方面，G是-CF2-。另一方面，G是-CHF-。另一方面，G是-C(O)-。另一方面，G是-CH(OH)-。另一方面，G是-NH-。另一方面，G是-N(C1-C4烷基)-。另一方面，G是-Se-。另一方面，G是-CH(C1-C4烷基)-。另一方面，G是-CH(C1-C4烷氧基)-。另一方面，G是-C(＝CH2)-。一方面，G是R50-R51，其中R50-R51一起是-C(R52)＝C(R52)-，其中R52选自氢，卤素，C1、C2、C3、或C4烷基，C2、C3或C4烯基，C2、C3或C4炔基，C1、C2、C3、或C4烷氧基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，氟甲硫基，二氟甲硫基和三氟甲硫基。另一方面，R50和R51中的一个是O而另一个是-CH(Ru)-，其中R54是氢，卤素，C1、C2、C3、或C4烷基，C2、C3或C4烯基，C2、C3或C4炔基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基。另一方面，R50和R51中的一个是硫且另一个是-CH(R54)-，其中R54是氢，卤素，C1、C2、C3、或C4烷基，C2、C3或C4烯基，C2、C3或C4炔基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基。另一方面，R50和R51都是-CH(R53)-，其中R53选自氢，卤素，羟基，巯基，C1、C2、C3、或C4烷基，C2、C3或C4烯基，C2、C3或C4炔基，C1、C2、C3、或C4烷氧基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，氟甲硫基，二氟甲硫基和三氟甲硫基。
对于式I的化合物，一方面，T是-CH2-。另一方面，T是-(CH2)0-4-。另一方面，T从由-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-、和-NH(CH2)1-2-构成的组中选择。另一方面，T从由-(CRa 2)n-、-O(CRb 2)(CRa 2)p-、-N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p-、-S(CRb 2)(CRa 2)p-、-N(Rb)C(O)-、和-CH2CH(NRcRb)-构成的组中选择。另一方面，T是-CH2CH(NH2)-。另一方面，T是-N(H)C(O)-。另一方面，T是-OCH2-。另一方面，T是-CH2CH2-。另一方面，T是-CH2CH(NH2)-。另一方面，T是-N(H)C(O)-。另一方面，T是-(CRa 2)1-2-O-(CRa 2)1-2-，另一方面，T是-(CRa 2)k-。另一方面，T是-CRb＝CRb-(CRa 2)n-。另一方面，T是-(CRa 2)m-CRb＝CRb。另一方面，T是-(CRa 2)-CRb＝CRb-(CRa 2)-。另一方面，T是-O(CRb 2)(CRa 2)n-或-NH(CRb 2)(CRa 2)p-。另一方面，T是-S(CRb 2)(CRa 2)n-。另一方面，T是-N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-。另一方面，T是-N(Rb)C(O)(CRa 2)n-。另一方面，T是-(CRa 2)nCH(NRbRc)-。另一方面，T是-C(O)(CRa 2)m-。另一方面，T是-(CRa 2)mC(O)-。一方面，T是-(CRa 2)C(O)(CRa 2)n-。另一方面，T是-(CRa 2)nC(O)(CRa 2)-。另一方面，T是-C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-。
对于式III和VIII的化合物，另一方面，T是从由-(CRa 2)n-、-O(CRb 2)(CRa 2)p-、-N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p-、-S(CRb 2)(CRa 2)p-、-N(Rb)C(O)-、和-CH2CH(NRcRb)-组合物的组中选择。另一方面，T是-(CRa 2)k-。另一方面，T是-CRb＝CRb-(CRa 2)n-。另一方面，T是-(CRa 2)m-CRb＝CRb。另一方面，T是-(CRa 2)-CRb＝CRb-(CRa 2)-。另一方面，T是-O(CRb 2)(CRa 2)n-或-NH(CRb 2)(CRa 2)p-。另一方面，T是-S(CRb 2)(CRa 2)n-。另一方面，T是-N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-。另一方面，T是-N(Rb)C(O)(CRa 2)n-。另一方面，T是-(CRa 2)nCH(NRbRc)-。另一方面，T是-C(O)(CRa 2)m-。另一方面，T是-(CRa 2)mC(O)-。另一方面，T是-(CRa 2)C(O)(CRa 2)n-。另一方面，T是-(CRa 2)nC(O)(CRa 2)-。另一方面，T是-C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-。另一方面，T是-(CRa 2)1-2-O-(CRa 2)1-2-。
对于式II的化合物，另一方面，D从由单键和-CH2-构成的组中选择。另一方面，D是单键。另一方面，D是-(CRa 2)-。另一方面，D是-C(O)-。
对于式II的化合物，另一方面，A选自-NH-、-NMe-、-O-、和-S-。一方面，A是-NRi-。另一方面，A是-O-。另一方面，A是-S-。
对于式II的化合物，另一方面，B选自-CH2-、CMe-、和-N-。另一方面，B是-CRb。另一方面，B是-N-。
对于式I、III和VIII的化合物，一方面，k是0。另一方面，k是1。另一方面，k是2。另一方面，k是3。另一方面，k是4。一方面，m是0。另一方面，m是1。另一方面，m是2。另一方面，m是3。一方面，n是0。另一方面，n是1。另一方面，n是2。一方面，p是0。另一方面，p是1。
对于式I、II、III和VIII的化合物，一方面，每个Ra是氢，前提是当一个Ra通过O、S、或N原子连接于C时，则连接于相同C或经由碳原子连接的另一个Ra是氢。另一方面，每一个Ra是可选取代的-C1-C4烷基，前提是当一个Ra通过O、S、或N原子连接于C时，则连接于该相同C的另一个Ra是氢、或经由碳原子直接连接。另一方面，每个Ra是卤素，前提是当一个Ra通过O、S、或N原子连接于C时，则连接于该相同C的另一个Ra是氢、或经由碳原子直接连接。另一方面，每个Ra是-OH，前提是当一个Ra通过O、S、或N原子连接于C时，则连接于该相同C的另一个Ra是氢、或经由碳原子直接连接。另一方面，每个Ra是可选取代的-O-C1-C4烷基，前提是当一个Ra通过O、S、或N原子连接于C时，则连接于该相同C的另一个Ra是氢、或经由碳原子直接连接。另一方面，每个Ra是-OCF3、OCHF2、或-OCH2F，前提是当一个Ra通过O、S、或N原子连接于C时，则连接于该相同C的另一个Ra是氢、或经由碳原子直接连接。另一方面，每个Ra是可选取代的-S-C1-C4烷基，前提是当一个Ra通过O、S、或N原子连接于C时，则连接于该相同C的另一个Ra是氢、或经由碳原子直接连接。另一方面，每个Ra是-NRbRc，前提是当一个Ra通过O、S、或N原子连接于C时，则连接于该相同C的另一个Ra是氢、或经由碳原子直接连接。另一方面，每个Ra是可选取代的-C2-C4烯基，前提是当一个Ra通过O、S、或N原子连接于C时，则连接于该相同C的另一个Ra是氢、或经由碳原子直接连接。一方面，每个Ra是可选取代的-C2-C4炔基，前提是当一个Ra通过O、S、或N原子连接于C时，则连接于该相同C的另一个Ra是氢、或经由碳原子直接连接。
对于式I、II、III和VIII的化合物，一方面，Rb是氢。另一方面，Rb是可选取代的-C1-C4烷基。
对于式I、II、III和VIII的化合物，一方面，Rc是氢。一方面，Rc是可选取代的-C1-C4烷基。另一方面，Rc是可选取代的-C(O)-C1-C4烷基。另一方面，Rc是-C(O)II。
对于式I的化合物，一方面，R1和R2各自都是溴。另一方面，R1和R2独立地选自由氢、卤素、1至3个碳的烷基、和3至5个碳的环烷基构成的组中。另一方面，R1和R2独立地是卤素、1至3个碳的烷基、和3至5个碳的环烷基。另一方面，R1和R2相同且选自由卤素、-C1-C4烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、和氰基构成的组中。另一方面，R1和R2不同且选自由卤素、-C1-C4烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、和氰基构成的组中。一方面，R1和R2各自独立地选自由卤素、-C1-C4烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、和氰基构成的组中。一方面，R1和R2各自独立地选自由碘、溴、氯、甲基、和氰基构成的组中。另一方面，R1和R2每一个都是碘。一方面，R1和R2都是烷基。一方面，R1和R2每一个都是甲基。另一方面，R1和R2每一个是氯。另一方面，R1和R2各自独立地选自由碘、溴、氯和甲基构成的组中。另一方面，R1和R2每一个是卤素。另一方面，R1和R2不都是卤素。另一方面，R1和R2每一个是可选取代的-C1-C4烷基。另一方面，R1和R2每一个是可选取代的-S-C1-C3烷基。另一方面，R1和R2每一个是可选取代的-C2-C4烯基。另一方面，R1和R2每一个是可选取代的-C2-C4炔基。另一方面，R1和R2每一个是-CF3，-CHF2，或-CH2F。另一方面，R1和R2每一个是-OCF3、-OCHF2、或-OCH2F。另一方面，R1和R2每一个是可选取代的-O-C1-C3烷基。另一方面，R1和R2每一个是氰基。
对于式II和式III的化合物，一方面，R1和R2是相同的并且选自由卤素、-C1-C4烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、和氰基构成的组中。另一方面，R1和R2是不同的并选自由卤素、-C1-C4烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、和氰基构成的组中。另一方面，R1和R2每一个是卤素。另一方面，R1和R2不都是卤素。另一方面，R1和R2每一个是可选取代的-C1-C4烷基。另一方面，R1和R2每一个是可选取代的-S-C1-C3烷基。另一方面，R1和R2每一个是可选取代的-C2-C4烯基。另一方面，R1和R2每一个是可选取代的-C2-C4炔基。另一方面，R1和R2每一个是-CF3、-CHF2、-CH2F。另一方面，R1和R2每一个是-OCF3、-OCHF3、或-OCH2F。另一方面，R1和R2每一个是可选取代的-O-C1-C3烷基。另一方面，R1和R2每一个是氰基。
对于式VIII的化合物，另一方面，R1和R2是相同的并且选自由卤素、-C1-C4烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、和氰基构成的组中。另一方面，R1和R2是不同的并选自由卤素、-C1-C4烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、和氰基构成的组中。另一方面，R1和R2每一个是卤素。另一方面，R1和R2不都是卤素。另一方面，R1，R2，R6，R7，R8，和R9每一个是可选取代的-C1-C4烷基。另一方面，R1，R2，R6，R7，R8，和R9每一个是可选取代的-S-C1-C3烷基。另一方面，R1，R2，R6，R7，R8，和R9每一个是可选取代的-C2-C4烯基。另一方面，R1，R2，R6，R7，R8，和R9每一个是可选替换的-C2-C4炔基。另一方面，R1，R2，R6，R7，R8，和R9每一个是-CF3、-CHF2、或-CH2F。另一方面，R1，R2，R6，R7，R8，和R9每一个是-OCF3、OCHF2、或-OCH2F。另一方面，R1，R2，R6，R7，R8，和R9每一个是可选取代的-O-C1-C3烷基。另一方面，R1，R2，R6，R7，R8，和R9每一个是氰基。另一方面，R6和R7独立地是氢、卤素、-C1-C4烷基、氰基或CF3。另一方面，R6和R7独立地是氢、卤素或甲基。另一方面，R8和R9独立地是氢，卤素或甲基。另一方面，R8和R9独立地是氢、卤素、-C1-C4烷基、-C1-C4烷芳基、C(O)芳基，氰基、-CF3、-CHF2、或-CH2F。另一方面，R8和R9独立地是氢、卤素、-C1-C4烷基、-C1-C4烷芳基或C(O)芳基。另一方面，R8和R9独立地是氢、卤素、甲基、苄基、或苯甲酸酯。
对于式VIII的化合物，一方面，R6和T与它们连接的碳一起形成包含独立选自-NR1-、-O-和-S-的0至2个杂原子的具有0至2个不饱和度的5至6个原子的可选取代的环，前提是当在环中存在2个杂原子且该两个杂原子不是氮时，则两个杂原子必须由至少一个碳原子分开，且X是通过-(CRa 2)-或-C(O)-或者如果X直接连接于碳原子则是单键连接于该环的碳或氮上。另一方面，R6和T与它们连接的碳一起形成含有0个不饱和度的5至6个原子的环。另一方面，R6和T与它们连接的碳一起形成含有1个不饱和度的5至6个原子的环。R6和T与它们连接的碳一起形成含有2个不饱和度的5至6个原子的环。一方面，0至2个杂原子是-NRi-。另一方面，0至2个杂原子是-O-。另一方面，0至2个杂原子是-S-。
对于式II和VIII的化合物，一方面，R1是氢。另一方面，Ri是-C(O)C1-C4烷基。另一方面，Ri是-C1-C4烷基。另一方面，Ri是-C1-C4芳基。
对于式I、II、III和VIII的化合物，另一方面，R3和R4每一个是氢。另一方面，R3和R4每一个是卤素。另一方面，R3和R4每一个是-CF3。另一方面，R3和R4每一个是-OCF3。另一方面，R3和R4每一个是氰基。另一方面，R3和R4每一个是可选取代的-C1-C12烷基。另一方面，R3和R4每一个是可选取代的-C2-C12烯基。另一方面，R3和R4每一个是可选取代的-C2-C12炔基。另一方面，R3和R4每一个是可选取代的-(CRa 2)m芳基。另一方面，R3和R4每一个是可选取代的-(CRa 2)m环烷基。另一方面，R3和R4每一个是可选取代的-(CRa 2)m杂环烷基。另一方面，R3和R4每一个是-CH(Rb)＝CH(Rb)-芳基。另一方面，R3和R4每一个是-CH(Rb)＝CH(Rb)-环烷基。另一方面，R3和R4每一个是-CH(Rb)＝CH(Rb)-杂环烷基。另一方面，R3和R4每一个是-C(芳基)。另一方面，R3和R4每一个是-C(环烷基)。另一方面，R3和R4每一个是-C(杂环烷基)。另一方面，R3和R4每一个是-(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg。另一方面，R3和R4每一个是-ORd。另一方面，R3和R4每一个是-SRd。另一方面，R3和R4每一个是-S(＝O)Re。另一方面，R3和R4每一个是-S(＝O)2Re。另一方面，R3和R4每一个是-S(＝O)2NRfRg。另一方面，R3和R4每一个是-C(O)NRfRg。另一方面，R3和R4每一个是-C(O)ORh。另一方面，R3和R4每一个是-C(O)Re。另一方面，R3和R4每一个是-N(Rb)C(O)Re。另一方面，R3和R4每一个是-N(Rb)C(O)NRfRg。另一方面，R3和R4每一个是-N(Rb)S(＝O)2Re。另一方面，R3和R4每一个是-N(Rb)S(＝O)2NRfRg。另一方面，R3和R4每一个是-NRfRg。
对于式I的化合物，一方面，R4选自由氢、卤素、-C1-C4烷基、氰基和CF3构成的组中。另一方面，R4不是氢。另一方面，R4选自由氢和卤素构成的组中。另一方面，R4选自由氢和碘构成的组中。另一方面，R4是氢。
对于式III和VIII的化合物，另一方面，R4选自由氢、卤素、-C1-C4烷基、氰基和CF3构成的组中。另一方面，R4是氢。另一方面，R3选自由卤素、可选取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、可选取代的-(CRa 2)n芳基、-SO2NRfRg、和-SO2Re构成的组中。另一方面，R3是异丙基或4-氟苄基。
对于式I、II、III和VIII的化合物，另一方面，每个Rd是可选取代的-C1-C12烷基。另一方面，每个Rd是可选取代的-C2-C12烯基。另一方面，每个Rd是可选取代的-C2-C12炔基。另一方面，每个Rd是可选取代的-(CRb 2)n芳基。另一方面，每个Rd是可选取代的-(CRb 2)n环烷基。另一方面，每个Rd是可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基。另一方面，每个Rd是-C(O)NRfRg。
对于式I、II、III和VIII的化合物，另一方面，Re是可选取代的-C1-C12烷基。另一方面，Re是可选取代的-C2-C12烯基。另一方面，Re是可选取代的-C2-C12炔基。另一方面，Re是可选取代的-(CRa 2)n芳基。另一方面，Re是可选取代的-(CRa 2)n环烷基。另一方面，Re是可选取代的-(CRa 2)n杂环烷基。
对于式I、II、III和VIII的化合物，一方面，Rf和Rg各自是氢。另一方面，Rf和Rg各自是可选取代的-C1-C12烷基。另一方面，Rf和Rg各自是可选取代的-C2-C12烯基。另一方面，Rf和Rg各自是可选取代的-C2-C12炔基。另一方面，Rf和Rg各自是可选取代的-(CRb 2)n芳基。另一方面，Rf和Rg各自是可选取代的-(CRb 2)n环烷基。另一方面，Rf和Rg各自是可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基。
对于式I、II、III和VIII的化合物，另一方面，Rf和Rg可以一起形成具有0-4个不饱和度的3-8个原子的可选取代的杂环，其可以含有是O的第二杂基团。另一方面，Rf和Rg可以一起形成可选取代的杂环，其可以含有是NRc的第二杂基团。另一方面，Rf和Rg可以一起形成含有0-4个不饱和度的3-8个原子的可选取代的杂环，其可以含有是S的第二杂基团。另一方面，Rf和Rg可以一起形成含有0-4个不饱和度的3-8个原子的未取代的杂环，其可以含有第二杂基团。另一方面，可选取代的杂环可以被1个选自由可选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧基、氰基、-CF3、-CHF2、-CH2F、可选取代的苯基、和-C(O)ORh构成的组中的取代基取代。另一方面，可选取代的杂环可以被2个选自由可选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧基、氰基、-CF3、-CHF2、-CH2F、可选取代的苯基、和-C(O)ORh构成的组中的取代基取代。另一方面，可选取代的杂环可以被3个选自由可选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧基、氰基、-CF3、-CHF2、-CH2F、可选取代的苯基、和-C(O)ORh构成的组中的取代基取代。另一方面，可选取代的杂环可以被4个选自由可选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧基、氰基、-CF3、-CHF2、-CH2F、可选取代的苯基、和-C(O)ORh构成的组中的取代基取代。
对于式I、II、III和VIII的化合物，另一方面，Rh是可选取代的-C1-C12烷基。另一方面，Rh是可选取代的-C2-C12烯基。另一方面，Rh是可选取代的-C2-C12炔基。另一方面，Rh是可选取代的-(CRb 2)n芳基。另一方面，Rh是可选取代的-(CRb 2)n环烷基。另一方面，Rh是可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基。
对于式I、II、III和VIII的化合物，一方面，R5选自由-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、和-NHC(O)Re构成的组中。另一方面，R5是-OH。另一方面，R5是可选取代的-OC1-C6烷基。另一方面，R5是-OC(O)Re。另一方面，R5是-OC(O)ORh。另一方面，R5是-NHC(O)ORh。另一方面，R5是-OC(O)NH(Rh)。另一方面，R5是-F。另一方面，R5是-NHC(O)Re。另一方面，R5是-NHS(O)Re。另一方面，R5是-NHS(O)2Re。另一方面，R5是-NHC(＝S)NH(Rh)。另一方面，R5是-NHC(O)NH(Rh)。
对于式I的化合物，一方面，R3选自由卤素、可选取代的-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2，-CH2F，氰基、-C(O)NRfRg、可选取代的(CRa 2)n芳基、-SO2NRfRg、和-SO2Re构成的组中。一方面，R3是异丙基或4-氟苯甲基。另一方面，R3是1至4个碳的烷基或3至7个碳的环烷基。另一方面，R3选自由卤素、可选取代的-C1-C6烷基、可选取代的-CH2芳基、可选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-氨基、-S(＝O)2-氨基构成的组中，其中氨基基团选自由苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基、和吲哚基、和-SO2Re构成的组中，其中Re选自由苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、和4-吡啶基构成的组中。另一方面，R3是碘代。另一方面，R3选自由碘、溴、可选取代的-C1-C6烷基、可选取代的-CH2芳基、可选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-氨基、-S(＝O)2-氨基构成的组中，其中氨基基团选自由苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基、和吲哚基、和-SO2Re构成的组中，其中Re选自由苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、和4-吡啶基构成的组中。另一方面，R3是-CH(OH)(4-氟苯基)。
对于式III的化合物，另一方面，R7选自由氢，氟，氯，氨基，羟基和-O-CH3构成的组中。
对于式I、II、III和VIII的化合物，一方面，X是-P(O)YR11Y’R11。
对于式I、II、III和VIII的化合物，一方面，X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]构成的组中，其中V选自由可选取代的芳基，芳基，杂芳基，和可选取代的杂芳基构成的组中。另一方面，X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2、-P(O)[-OCH2CH2SC(O)Me]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]构成的组中，其中V选自由可选取代的芳基，芳基，杂芳基，和可选取代的杂芳基构成的组中。另一方面，X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2、-P(O)[-O烷基-SC(O)Ry]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]构成的组中，其中V选自由可选取代的芳基，芳基，杂芳基，和可选取代的杂芳基构成的组中。另一方面，X  选自由-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][-OR11]，-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，-P(O)(OH)(OR11)，-P(O)(ORe)(ORe，-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry](ORe)，-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy](ORe)和-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy](ORe)构成的组中，其中V选自由可选取代的芳基，芳基，杂芳基，和可选取代的杂芳基构成的组中。另一方面，X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][-OR11]，-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，-P(O)(OH)(OR11)，-P(O)(ORe)(ORe)，-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry](ORe)，-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy](ORe)，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy](ORe)和-P(O)(OH)(NH2)构成的组中，其中V选自由可选取代的芳基，芳基，杂芳基，和可选取代的杂芳基构成的组中。
对于式I、II、III和VIII的化合物，一方面，X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，-P(O)[-O-CH2CH2S-C(O)CH3]2和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]构成的组中。另一方面，X选自由由-PO3H2，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]构成的组中。另一方面X是-PO3H2。另一方面，X选自由由-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2构成的组中。另一方面，X选自由由-PO3H2，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]，-P(O)[-OCH(4-吡啶基)CH2CH2O-]，-P(O)(OH)(OCH3)，-P(O)(OH)(OCH2CH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-叔丁基](OCH3)，-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-异丙基](OCH3)，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)和-P(O)(OH)(NH2)构成的组中。
对于式I、II、III和VIII的化合物，一方面，X选自由-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2和-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2构成的组中。另一方面，X选自由-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2和-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2构成的组中。另一方面，X是-P(O)[-OCH2CH2SC(O)Me]2。另一方面，X选自由-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]和-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]构成的组中。另一方面，X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]构成的组中，其中V选自由可选取代的芳基，芳基，杂芳基，和可选取代的杂芳基构成的组中。另一方面，X选自由由-PO3H2，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]构成的组中。
另一方面，本发明涉及式I，II，III或VIII，其中，X是P(O)YR11Y’R11。
对于式I，II，III和VIII的化合物，一方面，Y和Y’各自独立地选自由-O-、和-NRV-构成的组中。另一方面，Y和Y’各自独立地选自由-O-、和-NRV-构成的组中，当Y和Y’都是-O-时，连接到-O-的R11是-H，烷基。另一方面，Y和Y’各自独立地选自由-O-、和-NRV-构成的组中，当Y和Y’都是-O-时，连接到-O-的R11是可选取代的芳基。另一方面，Y和Y’各自独立地选自由-O-、和-NRV-构成的组中，当Y和Y’都是-O-时，连接到-O-的R11是可选取代的杂环烷基。另一方面，当Y和Y’各自独立地选自由-O-、和-NRV-构成的组中，当Y和Y’都是-O-时，连接到-O-的R11是可选取代CH2-杂环烷基。一方面，该环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯。另一方面，该环状部分含有可选取代的烷芳基。另一方面，该环状部分含有-C(RZ)2OC(O)NRZ 2。另一方面，该环状部分含有-NRz-C(O)-Ry。另一方面，该环状部分含有-C(Rz)2-OC(O)Ry。另一方面，该环状部分含有-C(Rz)2-O-C(O)ORy。另一方面，该环状部分含有-C(Rz)2OC(O)SRy。另一方面，该环状部分含有-烷基-S-C(O)Ry。另一方面，该环状部分含有-烷基-S-S-烷基羟基。另一方面，该环状部分含有-烷基-S-S-S-烷基羟基。
对于式I，II，III和VIII的化合物，另一方面，Y和Y′都是-NRv-。另一方面，当Y和Y’都是-NRv-时，则连接-NRv-的R11是-H。另一方面，当Y和Y’都是-NRv-时，则连接-NRv-的R11是-[C(Rz)2]q-C(O)ORy。另一方面，当Y和Y’都是-NRv-时，则连接-NRv-的R11是-C(Rx)2C(O)ORy。另一方面，当Y和Y’都是-NRv-时，则连接-NRv-的R11是-[C(Rz)2]q-C(O)SRy。另一方面，当Y和Y’都是-NRv-时，则连接-NRv-的R11是-环亚烷基-C(O)ORy。
对于式I，II，III和VIII的化合物，一方面，Y是-O-且Y′是NRV。另一方面，当Y是-O-且Y′是NRV时，则连接到-O-的R11是-H。另一方面，当Y是-O-且Y′是NRV时，则连接到-O-的R11是烷基。另一方面，当Y是-O-且Y′是NRV时，则连接到-O-的R11是可选取代的芳基。另一方面，当Y是-O-且Y′是NRV时，则连接到-O-的R11是可选取代的杂环烷基。另一方面，当Y是-O-且Y′是NRV时，则连接到-O-的R11是可选取代CH2-杂环烷基。一方面，该环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯。另一方面，该环状部分含有可选取代的烷芳基。另一方面，该环状部分含有-C(RZ)2OC(O)NRZ 2。另一方面，该环状部分含有-NRz-C(O)-Ry。另一方面，该环状部分含有-C(Rz)2-OC(O)Ry。另一方面，该环状部分含有-C(Rz)2-O-C(O)ORy。另一方面，该环状部分含有-C(Rz)2OC(O)SRy。另一方面，该环状部分含有-烷基-S-C(O)Ry。另一方面，该环状部分含有-烷基-S-S-烷基羟基。另一方面，该环状部分含有-烷基-S-S-S-烷基羟基。
对于式I，II，III和VIII的化合物，另一方面，当Y是-O-且Y’是NRV时，连接到-O-的R11是-H。另一方面，当Y是-O-且Y’是NRV时，连接到-O-的R11是-[C(Rz)2]q-COORy。另一方面，当Y是-O-且Y’是NRV时，则连接-NRv-的R11是-C(Rx)2C(O)ORy。另一方面，当Y是-O-且Y’是NRV时，则连接-NRv-的R11是-[C(Rz)2]q-C(O)SRy。另一方面，当Y是-O-且Y’是NRV时，则连接-NRv-的R11是-环亚烷基-COORy。
对于式I，II，III和VIII的化合物，另一方面，Y和Y’独立地选自-O-和-NRV-，则R11和R11一起形成含-烷基-S-S-烷基-的环基。
对于式I，II，III和VIII的化合物，一方面，Y和Y′独立地选自-O-和-NRV-，且R11和R11一起是基团：
Figure S2006800177325D01311
对于式I，II，III和VIII的化合物，另一方面，V是氢。另一方面，V是可选取代的烷基。另一方面，V是可选取代的芳烷基。另一方面，V是杂环烷基。另一方面，V是芳基。另一方面，V是取代的芳基。另一方面，V是杂芳基。另一方面，V是取代的杂芳基。另一方面，V是可选取代的1-烯基。另一方面，V是可选取代的1-炔基。
对于式I，II，III和VIII的化合物，另一方面，W是氢。另一方面，W是可选取代的烷基。另一方面，W是可选取代的芳烷基。另一方面，W是杂环烷基。另一方面，W是芳基。另一方面，W是取代的芳基。另一方面，W是杂芳基。另一方面，W是取代的杂芳基。另一方面，W是可选取代的1-烯基。另一方面，W是可选取代的1-炔基。
对于式I，II，III和VIII的化合物，另一方面，W’是氢。另一方面，W’是可选取代的烷基。另一方面，W’是可选取代的芳烷基。另一方面，W’是杂环烷基。另一方面，W’是芳基。另一方面，W’是取代的芳基。另一方面，W’是杂芳基。另一方面，W’是取代的杂芳基。另一方面，W’是可选取代的1-烯基。另一方面，W’是可选取代的1-炔基。
对于式I，II，III和VIII的化合物，一方面，V和Z一起通过另外3-5个原子连接形成含5-7原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子且余下的原子是碳。一方面，该环用源于连接磷的两个Y基团的三个原子的连接碳原子的羟基取代。另一方面，该环用源于连接磷的两个Y基团的三个原子的连接碳原子的酰氧基取代。另一方面，该环用源于连接磷的两个Y基团的三个原子的连接碳原子的烷基硫代甲酰氧基取代。另一方面，该环用源于连接磷的两个Y基团的三个原子的连接碳原子的烷氧基甲酰氧基取代。另一方面，该环用源于连接磷的两个Y基团的三个原子的连接碳原子的芳氧基甲酰氧基取代。
对于式I，II，III和VIII，另一方面，V和Z一起通过另外3-5个原子连接形成环状基团，其中，0-1个原子是杂原子，且余下原子是碳，在连接磷的Y的β和γ位稠合于芳基基团。
对于式I，II，III和VIII的化合物，另一方面，V和W一起通过另外3个碳原子连接，形成含有6个碳原子和用一个取代基取代的可选取代的环状基团。一方面，该与源于连接磷的Y的三个原子的所述碳原子连接的取代基是羟基。另一方面，该与源于连接磷的Y的三个原子的所述碳原子连接的取代基是酰氧基。另一方面，该与源于连接磷的Y的三个原子的所述碳原子连接的取代基是烷氧甲酰氧基。另一方面，该与源于连接磷的Y的三个原子的所述碳原子连接的取代基是烷基硫代甲酰氧基。另一方面，该与源于连接磷的Y的三个原子的所述碳原子连接的取代基是芳氧基甲酰氧基。
对于式I，II，III和VIII的化合物，另一方面，Z和W一起通过另外3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子且余下的原子是碳，V必须是芳基，取代芳基，杂芳基，或取代杂芳基。
对于式I，II，III和VIII的化合物，另一方面，W和W’一起通过另外2-5个原子连接形成环状基团，其中0-2个原子是杂原子且余下的原子是碳，V必须是芳基，取代芳基，杂芳基，或取代杂芳基。
对于式I，II，III和VIII的化合物，一方面，Z是-CHRzOH。另一方面，Z是-CHRzOC(O)Ry。另一方面，Z是-CHRzOC(S)Ry。另一方面，Z是-CHRzOC(S)ORy。另一方面，Z是-CHRzOC(O)SRy。另一方面，Z是-CHRzOCO2Ry。另一方面，Z是-ORz。另一方面，Z是-SRz。另一方面，Z是-CHRzN3。另一方面，Z是-CH2芳基。另一方面，Z是-CH(芳基)OH。另一方面，Z是-CH(CH＝CRz 2)OH。另一方面，Z是-CH(C≡CRz)OH。另一方面，Z是-Rz。另一方面，Z是-NRz 2。另一方面，Z是-OCORy。另一方面，Z是-OCO2Ry。另一方面，Z是-SCORy。另一方面，Z是-SCO2Ry。另一方面，Z是-NHCORz。另一方面，Z是-NHCO2Ry。另一方面，Z是-CH2NH芳基。另一方面，Z是-(CH2)q-ORz。另一方面，Z是-(CH2)q-SR2。
对于式I，II，III和VIII的化合物，一方面，R11不是氢。一方面，q是2。另一方面，q是3。
对于式I，II，III和VIII的化合物，一方面，Ry是烷基。另一方面，Ry是芳基。另一方面，Ry是杂环烷基。另一方面，Ry是芳烷基。
对于式I，II，III和VIII的化合物，一方面，Rx是-H。另一方面，Rx是烷基。另一方面，Rx和Rx一起形成环烷基团。
对于式I，II，III和VIII的化合物，一方面，Rv是-H。另一方面，Rv是低级烷基。另一方面，Rv是酰氧烷基。另一方面，Rv是烷氧甲酰氧烷基。另一方面，Rv是低级酰基。
对于式I，II，III和VIIi的化合物，一方面，本发明完全排除当X是PO3H2时，X的不取代的低级烷基二酯，其中X是-P(O)(OCH2CH3)2。
对于式I，II，III和VIII的化合物，另一方面，X是-P(O)YR11Y’R11，其中Y和Y’各自独立地选自-O-和-NRv-中；R11和R11一起是基团：
Figure S2006800177325D01341
其中：
V，W和W′独立地选自由氢，可选取代的烷基，可选取代的芳烷基，杂环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，可选取代的1-烯基，和可选取代的1-炔基构成的组中；或
V与Z通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子，用连接到源于与磷连接的两个Y基团的三个原子的碳原子上的羟基，酰氧基，烷基硫代甲酰氧基，烷氧甲酰氧基或芳氧基甲酰氧基取代；
V和Z通过另外3-5个原子相连一起形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子，在连接于磷的Y的β和γ位与芳基基团稠合；或
V和W通过另外3个碳原子相连一起形成可选取代的含有6个碳原子和被一个连接到一个源于连接磷的Y的三个原子的所述的碳原子上的选自由羟基，酰氧基，烷氧甲酰氧基，烷硫甲酰氧基，和芳氧甲酰氧基构成的组中选出的取代基取代的碳原子的环状基团；或
Z和W通过另外3-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子且V必须是芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；或
W和W′通过另外2-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-2个原子是杂原子且其余的原子是碳原子，且V必须是芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；
Z选自由-CHRzOH，-CHRzOC(O)Ry，-CHRzOC(S)Ry，-CHRzOC(S)ORy，-CHRzOC(O)SRy，-CHRzOCO2Ry，-ORz，-SRz，-CHRzN3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CRz 2)OH，-CH(C≡CRz)OH，-Rz，-NRz 2，-OCORy，-OCO2Ry，-SCORy，-SCO2Ry，-NHCORz，-NHCO2Ry，-CH2NH芳基，-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz构成的组中；
q是2或3的整数；
前提是：
a)V，Z，W，W′不全是氢；且
b)当Z是-Rz时，则V，W，和W′至少一个不是-H，烷基，芳烷基或杂环烷基；
每个Rz选自由Ry和氢构成的组中；
每个Ry选自由烷基，芳基，杂环烷基和芳烷基构成的组中；
每个Rv选自由氢，低级烷基，酰氧烷基，烷氧甲酰氧烷基和低级酰基构成的组中；
对于式I，II，III和VIII的化合物，一方面，V是可选取代的芳基，另一方面，V选自由3-氯苯基，4-氯苯基，3-溴苯基，3-氟苯基，吡啶-4-基，吡啶-3-基和3，5-二氯苯基构成的组中。
对于式I，II，III和VIII的化合物，一方面，在二氧杂磷杂环己烷环上的V基团取代基和T之间的相对立体化学是顺式。另一方面，顺式二氧杂磷杂环己烷环在V连接的碳上具有R立体化学结构。另一方面，顺式二氧杂磷杂环己烷环在V连接的碳上具有S立体化学结构。
对于式I，II，III和VIII的化合物，一方面R11不是氢。
对于式I，II，III和VIII的化合物，一方面，X是-P(O)YR11Y”，其中Y”是-C1-C6烷基。另一方面，Y″选自由甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基和叔丁基构成的组中。另一方面，X是PO2H2，P(O)(OH)(Rz)，-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry](Rz)，-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy](Rz)，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy](Rz)，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][-OR11]，或-P(O)(OH)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]。另一方面，X是-P(O)(OH)(CH3)，-P(O)(OH)(CH2CH3)，-P(O)(OH)(异丙基)，或-P(O)(OH)(叔丁基)。
对于式I的化合物，另一方面，当G是-O-，T是-CH2-，R1和R2各自是溴，R3是异丙基，以及R5是-OH时，则R4不是氢。另一方面，当G是-O-，T是-(CH2)0-4-，R1和R2独立地选自由卤素、1至3个碳的烷基、和3至5个碳的环烷基构成的组中，R3是1至4个碳的烷基或3至7个碳的环烷基，以及R5是-OH时，则R4不是氢；并且其中当G是-O-，R5选自由NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)、和-NHC(O)NH(Rh)构成的组中，T选自由-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-、和-NH(CH2)1-2-构成的组中时，则R4不是氢。另一方面，对于式I的化合物，G选自由-O-和-CH2-构成的组中；T选自由-(CRa 2)n、-O(CRb 2)(CRa 2)p-、-N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p-、-S(CRb 2)(CRa 2)p-、-N(Rb)C(O)-、和-CH2CH(NRcRb)-构成的组；R1和R2各自独立的选自由卤素、-C1-C4烷基、-CF3、和氰基构成的组中；R4选自由氢、卤素、-C1-C4烷基、氰基和CF3构成的组中；R5选自由-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re构成的组中；R3选自由卤素、可选取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、可选取代的-(CRa 2)n芳基、-SO2NRfRg、-SO2Re构成的组中；以及X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2，-P(O)[-O烷基-SC(O)Ry]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]构成的组中，其中，V选自由可选取代芳基，芳基，杂芳基，和可选取代杂芳基构成的组中。
对于式I的化合物，另一方面，G选自由-O-和-CH2-构成的组中；T选自由-(CRa 2)n、-O(CRb 2)(CRa 2)p-、-N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p-、-S(CRb 2)(CRa 2)p-、-N(Rb)C(O)-、和-CH2CH(NRcRb)-构成的组中；R1和R2各自独立地选自由卤素、-C1-C4烷基、-CF3、和氰基构成的组中；R4选自由氢、卤素、-C1-C4烷基、氰基和CF3构成的组中；R5选自由-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re构成的组中；R3选自由卤素、可选取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、可选取代的-(CRa 2)n芳基、-SO2NRfRg、和-SO2Re构成的组中；以及X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]构成的组中，其中，V选自由可选取代芳基，芳基，杂芳基，和可选取代杂芳基构成的组中。
对于式I的化合物，另一方面，G选自由-O-和-CH2-构成的组中；T是-CH2CH(NH2)-；R1和R2各自独立地选自由碘、溴、氯、甲基、和氰基构成的组中；R4是氢；R5选自由-OH和-OC(O)Re构成的组中；R3选自由卤素、可选取代的-C1-C6烷基、可选取代的-CH2芳基、可选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-氨基构成的组中，其中氨基基团选自由苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基、和吲哚基、-S(＝O)2构成的组中，其中氨基基团选自由其中氨基基团选自由苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基、和吲哚基、和-SO2R构成的组中，其中R选自由苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、和4-吡啶基构成的组中，以及X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][-ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]构成的组中。
对于式I的化合物，另一方面，当G是-O-，T是-CH2-，每个R1和R2是溴，R3是异丙基，R5是-OH，以及X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]构成的组中时，则R4不是氢。
对于式I的化合物，一方面，对于式I的化合物，G是-O-；T是-CH2CH(NH2)-；R1和R2各自是碘；R4选自由氢和碘构成的组中；R5是-OH；且R3是碘；且X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]构成的组中。
对于式I的化合物，另一方面，G是-O-；T是-CH2CH(NH2)-；R1和R2各自是碘；R4选自由氢和碘构成的组中；R5是-OH；R5是碘；且X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]构成的组中。
对于式I的化合物，另一方面，对于式I的化合物，G选自由-O-和-CH2-构成的组中；T是-N(H)C(O)-；R1和R2各自独立地选自由碘、溴、氯、甲基、和氰基构成的组中；R4选自由氢、碘、4-氯苯基、和环己基构成的组中；R5选自由-OH和-OC(O)Re构成的组中；R3选自由氢、碘，溴、可选取代的-C1-C6烷基、可选取代的-CH2芳基、可选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-氨基构成的组中，其中氨基基团选自由苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基、和吲哚基、和-S(＝O)2-氨基构成的组中，其中氨基选自由苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基、和吲哚基和-SO2R-构成的组中，其中，R选自由苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、和4-吡啶基构成的组中，且X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]构成的组中。
对于式I的化合物，另一方面，当G是-O-；T是-N(H)C(O)-；R1和R2是甲基；R4是氢；R5是-OH；R3是-CH(OH)(4-氟苯基)；且且X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]构成的组中。
对于式I的化合物，另一方面，当G是-O-；T是-N(H)C(O)-；R1和R2是甲基；R4是氢；R5是-OH；R3是-CH(OH)(4-氟苯基)；且X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]构成的组中。
对于式I的化合物，另一方面，G选自由-O-和-CH2-构成的组中；T是-OCH2-；R1和R2各自独立地选自由碘、溴、氯、甲基、和氰基构成的组中；R4选自由氢、碘、4-氯苯基、和环己基构成的组中；R5选自由-OH和-OC(O)Re构成的组中；R3选自由氢、碘、溴、可选取代的低级烷基、可选取代的-CH2芳基、可选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-氨基构成的组中，其中氨基基团选自由苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基、和吲哚基和-S(＝O)2-氨基中，其中氨基选自由苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基、和吲哚基和-SO2R-构成大组中，其中，R选自由苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、和4-吡啶基构成的组中，且X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]构成的组中。
对于式I的化合物，另一方面，G是-CH2-；T是-OCH2-；R1和R2各自是甲基；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；且X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]构成的组中。
对于式I的化合物，另一方面，当G是-CH2-；T是-OCH2-；R1和R2各自是甲基；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；且X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]构成的组中。
对于式I的化合物，另一方面，G选自由-O-和-CH2-构成的组中；T是-CH2-；R1和R2各自独立地选自由碘、溴、氯、甲基、和氰基构成的组中；R4选自由氢、碘、4-氯苯基、和环己基构成的组中；R5选自由-OH和-OC(O)Re构成的组中；R3选自由氢、碘、溴、可选取代的低级烷基、可选取代的-CH2芳基、可选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-氨基构成的组中，其中氨基基团选自由苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基、和吲哚基和-S(＝O)2-氨基构成的组中，其中氨基选自由苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基、和吲哚基、和-SO2R-中，其中，R选自由苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、和4-吡啶基构成的组中，且X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]构成的组中。
对于式I的化合物，另一方面，当G是-O-；T是-CH2-；R1和R2各自是溴；R3是异丙基；R5是-OH；且X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]构成的组中时，则R4不是氢。
对于式I的化合物，另一方面，G是-O-；T是-CH2-；R1和R2各自是氯；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；且X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]构成的组中。
对于式I的化合物，另一方面，G是-O-；T是-CH2-；R1和R2各自是氯；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；且X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]、和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]构成的组中。
对于式I的化合物，另一方面，G选自由-O-和-CH2-构成的组中；T是-CH2CH2-；R1和R2各自独立地选自由碘、溴、氯、甲基、和氰基构成的组中；R4选自由氢、碘、4-氯苯基、和环己基构成的组中；R5选自由-OH和-OC(O)Re构成的组中；R3选自由氢、碘、溴、可选取代的低级烷基、可选取代的-CH2芳基、可选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-氨基构成的组中，其中氨基基团选自由苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基、和吲哚基和-S(＝O)2-氨基构成的组中，其中氨基选自由苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基、和吲哚基、和-SO2R-中，其中，R选自由苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、和4-吡啶基构成的组中，且X选自由-PO3H2、-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]构成的组中。
对于式I的化合物，另一方面，G是-O-；T是-CH2CH2-；R1和R2各自是氯；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；且X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]构成的组中。
对于式I的化合物，另一方面，G是-O-；T是-CH2CH2-；R1和R2各自是氯；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；且X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]构成的组中。
对于式I的化合物，另一方面，G是-CH2-；T是-OCH2-；R1和R2各自是甲基；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；且X是-PO3H2。另一方面，G是-CH2-；T是-OCH2-；R1和R2各自是甲基；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；且X选自由-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2和-P(O)[-OCH2OC(O)-异丙基]2构成的组中。另一方面，G是-CH2-；T是-OCH2-；R1和R2各自是甲基；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；且X选自由-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2和-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2构成的组中。另一方面，G是-CH2-；T是-OCH2-；R1和R2各自是甲基；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；且X选自由-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2和-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2构成的组中。另一方面，G是-CH2-；T是-OCH2-；R1和R2各自是甲基；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；且X是-P(O)[-OCH2CH2SC(O)Me]2或X是-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，或X是-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]。
对于式I的化合物，另一方面，当G是-O-，T是-(CH2)0-4-，R1和R2独立地选自由氢，卤素、1至3个碳的烷基、和3至5个碳的环烷基构成的组中，R3是1至4个碳的烷基或3至7个碳的环烷基，以及R5是-OH时，则R4不是氢；并且其中当G是-O-，R5选自由NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rh)、和-NHC(O)NH(Rh)构成的组中，T选自由-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-、和-NH(CH2)1-2-构成的组中时，则R4不是氢。
对于式I的化合物，另一方面，G是-CH2-，T是-OCH2-，R1和R2独立地是甲基，R4是氢，R5是-OH；R3是异丙基；且X是-P(O)YR11Y’R11，其中Y和Y’各自独立地选自-O-和-NRv-中；R11和R11一起是基团：
其中：
V，W和W′独立地选自由氢，可选取代的烷基，可选取代的芳烷基，杂环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，可选取代的1-烯基，和可选取代的1-炔基构成的组中；或
V与Z通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子，用连接到源于与磷连接的两个Y基团的三个原子的碳原子上的羟基，酰氧基，烷基硫代甲酰氧基，烷氧甲酰氧基或芳氧基甲酰氧基取代；
V和Z通过另外3-5个原子相连一起形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子，在连接于磷的Y的β和γ位与芳基基团稠合；或
V和W通过另外3个碳原子相连一起形成可选取代的含有6个碳原子和被一个连接到一个源于连接磷的Y的三个原子的所述的碳原子上的选自由羟基，酰氧基，烷氧甲酰氧基，烷硫甲酰氧基，和芳氧甲酰氧基构成的组中选出的取代基取代的碳原子的环状基团；或
Z和W通过另外3-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子且V必须是芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；或
W和W′通过另外2-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-2个原子是杂原子且其余的原子是碳原子，且V必须是芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；
Z选自由-CHRzOH，-CHRzOC(O)Ry，-CHRzOC(S)Ry，-CHRzOC(S)ORy，-CHRzOC(O)SRy，-CHRzOCO2Ry，-ORz，-SRz，-CHRzN3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CRz 2)OH，-CH(C≡CRz)OH，-Rz，-NRz 2，-OCORy，-OCO2Ry，-SCORy，-SCO2Ry，-NHCORz，-NHCO2Ry，-CH2NH芳基，-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz构成的组中。
q是2或3的整数；
前提是：
a)V，Z，W，W′不全是氢；且
b)当Z是-Rz时，则V，W，和W′至少一个不是-H，烷基，芳烷基或杂环烷基；
每个Rz选自由Ry和氢构成的组中；
每个Ry选自由烷基，芳基，杂环烷基和芳烷基构成的组中；
每个Rx独立地选自由-H和烷基构成的组中选出，或Rx和Rx一起形成环烷基团；
每个Rv选自由氢，低级烷基，酰氧烷基，烷氧甲酰氧烷基和低级酰基构成的组中。另一方面，V是芳基。另一方面，Z是氢，W是氢，且W’是氢。另一方面，V是3-氯苯基，4-氯苯基，3-溴苯基，3-氟苯基，4-吡啶基，3-吡啶基或3，5-二氯苯基。另一方面在二氧杂磷杂环己烷环上的取代基之间的相对立体化学结构是顺式。
对于式I的化合物，另一方面，每个Ra独立地选自由氢、可选取代的-C1-C2烷基、卤素、-OH、可选取代的-O-C1-C2烷基、-OCF3、可选取代的-S-C1-C2烷基、-NRbRe、可选取代的-C2烯基、和可选取代的-C2炔基构成的组中；
每个Rb独立地选自由氢、可选取代的-C1-C2烷基构成的组中；
每个Rc独立地选自由氢、可选取代的-C1-C4烷基、和可选取代的-C(O)-C1-C2烷基、-C(O)H构成的组中；
每个Rd选自由可选取代的-C1-C6烷基、可选取代的-C2-C6烯基、可选取代的-C2-C6炔基、可选取代的-(CRb 2)n苯基、可选取代的-(CRb 2)n单环-杂芳基、可选取代的-(CRb 2)n-C3-C6-环烷基、可选取代的-(CRb 2)n-C4-C5-杂环烷基、和-C(O)NRfRg构成的组中；
每个Re选自由可选取代的-C1-C6烷基、可选取代的-C2-C6烯基、可选取代的-C2-C6炔基、可选取代的-(CRb 2)n苯基、可选取代的-(CRb 2)n单环-杂芳基、可选取代的-(CRb 2)n-C3-C6-环烷基、可选取代的-(CRb 2)n-C4-C5-杂环烷基构成的组中；
Rf和Rg各自独立地选自由氢、可选取代的-C1-C6烷基、可选取代的-C2-C6烯基、可选取代的-C2-C6炔基、可选取代的-(CRb 2)n苯基、可选取代的-(CRb 2)n单环-杂芳基、可选取代的-(CRb 2)n-C3-C6-环烷基、可选取代的-(CRb 2)n-C4-C5-杂环烷基构成的组中，或者Rf和Rg可以一起形成可选取代的杂环环，其可以含有选自O、NRb和S的组中的第二杂基团，其中所述可选取代的杂环可以被选自由可选取代的-C1-C2烷基、-ORb、氧基、氰基、-CF3、可选取代的苯基、和-C(O)ORh构成的组中的0-2个取代基所取代；
每个Rh是可选取代的-C1-C16烷基、可选取代的-C2-C16烯基、可选取代的-C2-C16炔基、可选取代的-(CRb 2)n苯基、可选取代的-(CRb 2)n单环-杂芳基、可选取代的-(CRb 2)n-C3-C6-环烷基、可选取代的-(CRb 2)n-C4-C5-杂环烷基构成的组中。
对于式I的化合物，另一方面，每个Ra独立地选自由氢、甲基、氟、氯、-OH、-O-CH3、-OCF3、-SCH3、-NHCH3、-N(CH3)2构成的组中；
每个Rb独立地选自由氢、和甲基构成的组中；
每个Re独立地选自由氢、甲基、-C(O)CH3、-C(O)H构成的组中；
每一个Rd选自由可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、可选取代的-(CH2)n苯基、可选取代的-(CH2)n单环-杂芳基、可选取代的-(CH2)n-C3-C6-环烷基、可选取代的-(CH2)n-C4-C5-杂环烷基、和-C(O)NRfRg构成的组中；
每个Re选自由可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、可选取代的-(CH2)n苯基、可选取代的-(CH2)n单环-杂芳基、可选取代的-(CH2)n-C3-C6-环烷基、可选取代的-(CH2)n-C4-C5-杂环烷基构成的组中；
Rf和Rg各自独立地选自由氢、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、可选取代的-(CH2)n苯基、可选取代的-(CH2)n单环-杂芳基、可选取代的-(CH2)n-C3-C6-环烷基、可选取代的-(CH2)n-C4-C5-杂环烷基构成的组中，或者Rf和Rg可以一起形成可选取代的杂环，其可以含有选自O、NRb和S的组的第二杂基团，其中所述可选取代的杂环环可以被选自由可选取代的甲基、-ORb、氧基、氰基、-CF3、可选取代的苯基、和-C(O)ORh构成的组中的0-2个取代基所取代；
每个Rh是可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、可选取代的-(CH2)n苯基、可选取代的-(CH2)n单环-杂芳基、可选取代的-(CH2)n-C3-C6-环烷基、可选取代的-(CI2)n-C4-C5-杂环烷基构成的组中。
对于式II的化合物，一方面，G选自由-O-和-CH2-构成的组中；D选自由单键和-CH2-构成的组中；A选自由-NH-、-NMe-、-O-、和-S-构成的组中；B选自由-CH-、-CMe-、和-N-构成的组中；R1和R2各自独立地选自由卤素、-C1-C4烷基、-CF3、和氰基构成的组中；R4选自由氢、卤素、-C1-C4烷基、氰基和CF3构成的组中；R5选自由-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、和-NHC(O)Re构成的组中；R3选自由卤素、可选取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、可选取代的-(CRa 2)n芳基、-SO2NRfRg、和-SO2Re构成的组中；且X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]构成的组中，其中，V选自由可选取代芳基，芳基，杂芳基，和可选取代杂芳基构成的组中。另一方面，G选自由-O-和-CH2-构成的组中；D选自由单键和-CH2-构成的组中；A选自由-NH-、-NMe-、-O-、和-S-构成的组中；B选自由-CH-、-CMe-和-N-构成的组中；R1和R2各自独立地选自由碘、溴、氯、甲基、和氰基构成的组中；R4选自由氢和卤素构成的组中；R5选自由-OH和-OC(O)Re构成的组中；以及R3选自由卤素、可选取代的-C1-C6烷基、可选取代的-CH2芳基、可选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-氨基、-S(＝O)2-氨基构成的组中，其中氨基基团选自由苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基、和吲哚基和-SO2Re-构成的组中选出，其中Re选自由苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、和4-吡啶基构成的组中。在又一方面，G是-O-；D是单键；A选自由-NH-和-NMe-构成的组中；B选自由-CH-和-CMe-构成的组中；R1和R2各自是溴代；R4选自由氢和碘构成的组中；R5是-OH；以及R3是异丙基。
对于式II的化合物，另一方面，G是-O-；D是单键；A选自由-NH-和-NMe-构成的组中；B选自由-CH-和-CMe-构成的组中；R1和R2各自是溴代；R4选自由氢和碘构成的组中；R5是-OH；R3是异丙基，且，X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]构成的组中。
对于式II的化合物，另一方面，G是-O-；D是单键；A是-O-；B选自由-CH-和-CMe-构成的组中；R1和R2各自是溴；R4选自由氢和碘构成的组中；R5是-OH；R3是异丙基，且，X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]构成的组中。
对于式III的化合物，另一方面，G是-O-，T是-NH-CH2-，R1和R2各自是氯，R3是异丙基，R7是氟且R5是-OH，则R4不是氢。另一方面，当G选自由氧，硫，亚砜基，磺酰基，-CH2-，-C(O)-和-NRb-构成的组中，T是-A-B-，其中A选自由-NRb-，-O-，-CH2-和-S-构成的组中，B选自由单键和取代或未取代C1-C3烷基构成的组中，R3选自由卤素，三氟甲基，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，芳氧基，取代的氨，砜基，磺酰氨基和C3-C7环烷基构成的组中，其中所述芳基，杂芳基或环烷基环连接或稠合到芳基上；R4选自由氢，卤素，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的芳基，和取代或未取代的杂芳基构成的组中；R1和R2各自独立地选自由卤素，取代或未取代的C1-C4烷基，和取代或未取代的C3-C5环烷基构成的组中；且R7选自由氢，卤素，氨基，羟基，-O-C1-C4烷基，-SH，和-S-C1-C4烷基构成的组中时，则R5不是羟基，可选取代的-O-C1-C6烷基或-OC(O)Re。
对于式III的化合物，一方面，G选自由-O-和-CH2-构成的组中；T  选自由-(CRa 2)n-、-O(CRb 2)(CRa 2)p-、-N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p-、-S(CRb 2)(CRa 2)p-、-N(Rb)C(O)-、和-CH2CH(NRcRb)-组成的组中；R1和R2各自独立地选自由卤素，-C1-C4烷基，-CF3和氰基构成的组中；R4选自由氢，卤素，-C1-C4烷基，氰基，和CF3构成的组中；R5选自由-OH，-OC(O)Re，-OC(O)ORh，-F和-NHC(O)Re构成的组中；R3选自由卤素，可选取代的-C1-C6烷基，-CF3，氰基，-C(O)NRfRg，可选取代的-(CRa 2)芳基，-SO2NRfRg，和-SO2Re构成的组中；R7选自由氢，氟，氯，氨基，羟基，和-O-CH3构成的组中，且X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2，-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2，-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]构成的组中，其中，V选自由可选取代的芳基，芳基，杂芳基，和可选取代的杂芳基构成的组中。
对于式III的化合物，另一方面，当G是-O-，T是-CH2-，R1和R2是氯，R3是异丙基，R7是氟，以及R5是-OH时，则R4不是氢。另一方面，当G选自由-O-和-CH2-构成的组中；T是-A-B-，其中A选自由-NRb-、-O-、-CH2-和-S-构成的组中，而B选自由单键和取代或未取代的C1-C3烷基构成的组中；R3选自由卤素、三氟甲基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、芳氧基、取代的酰胺、砜、磺酰胺和C3-C7环烷基构成的组中，其中所述芳基、杂芳基或环烷基环连接或稠合于芳基；R4选自由氢、卤素、和取代或未取代的C1-C4烷基构成的组中；R1和R2各自独立地选自由卤素和取代或未取代的-C1-C4烷基构成的组中；以及R7选自由氢、氟、氯、氨基、羟基、和-O-CH3构成的组中；则R5不是羟基、可选取代的-OC1-C6烷基、或-OC(O)Re。
对于式III的化合物，另一方面，T是-N(H)C(O)-；R1和R2各自独立地选自由碘、溴、氯、甲基、和氰基构成的组中；R4选自由氢和碘构成的组中；R5选自由-OH和-OC(O)Re构成的组中；R3选自由碘、溴、可选取代的-C1-C6烷基、可选取代的-CH2芳基、可选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-氨基、-S(＝O)2-氨基构成的组中，其中氨基基团选自由苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基、和吲哚基和-SO2Re-构成的组中，其中，Re选自由苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、和4-吡啶基构成的组中；以及R7选自由氢和氟构成的组中。
对于式III的化合物，另一方面，T是-N(H)C(O)-； G是-O-；R1和R2各自是氯；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；R7是氟。
对于式III的化合物，另一方面，T是-N(H)C(O)-；G是-O-；R1和R2各自是氯；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；R7是氟；且X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]构成的组中。
对于式III的化合物，另一方面，T是-OCH2-；R1和R2各自独立地选自由碘、溴、氯、甲基、和氰基构成的组中；R4选自由氢和碘构成的组中；R5选自由-OH、和-OC(O)Re构成的组中；R3选自由碘、溴、可选取代的C1-C6烷基、可选取代的-CH2芳基、可选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-氨基、-S(＝O)2-氨基构成的组中，其中氨基基团选自由苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基、和吲哚基和-SO2Re-构成的基团中选出，其中，Re选自由苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、和4-吡啶基构成的组中；且R7选自由氢和氟构成的组中。
对于式III的化合物，另一方面，T是-OCH2-；G是-O-；R1和R2各自是氯；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；且R7是氟。
对于式III的化合物，另一方面，T是-OCH2-；G是-O-；R1和R2各自是氯；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；R7是氟；且X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]构成的组中。
对于式III的化合物，另一方面，T是-CH2-；R1和R2各自独立地选自由碘、溴、氯、甲基、和氰基构成的组中；R4选自由氢和碘构成的组中；R5选自由-OH和-OC(O)Re构成的组中；R3选自由碘、溴、可选取代的C1-C6烷基、可选取代的-CH2芳基、可选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-氨基、-S(＝O)2-氨基构成的组中，其中氨基基团选自由苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基、和吲哚基和-SO2Re-构成的组中，其中，Re选自由苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、和4-吡啶基构成的组中；且R7选自由氢和氟构成的组中。
对于式III的化合物，另一方面，T是-CH2-；G是-O-；R1和R2各自是氯；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；以及R7是氟。
对于式III的化合物，另一方面，T是-CH2-；G是-O-；R1和R2各自是氯；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；R7是氟；且X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]构成的组中。
对于式III的化合物，另一方面，T是-CH2CH2-；R1和R2各自独立地选自由碘、溴、氯、甲基、和氰基构成的组中；R4选自由氢和碘构成的组中；R5选自由-OH和-OC(O)Re构成的组中；R3选自由碘、溴、可选取代的C1-C6烷基、可选取代的-CH2芳基、可选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-氨基、-S(＝O)2-氨基构成的组中，其中氨基基团选自由苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基、和吲哚基和-SO2Re-构成的组中，其中，Re选自由苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、和4-吡啶基构成的组中；且R7选自由氢和氟构成的组中。
对于式III的化合物，另一方面，T是-CH2CH2-；G是-O-；R1和R2各自是氯；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；且R7是氟。
对于式III的化合物，另一方面，T是-CH2CH2-；G是-O-；R1和R2各自是氯；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；R7是氟；且X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]构成的组中。
对于式III的化合物，一方面，T是-NHCH2-；R1和R2各自独立地选自由碘、溴、氯、甲基、和氰基构成的组中；R4选自由氢和碘构成的组中；R5选自由-OH和-OC(O)Re构成的组中；R3选自由碘、溴、可选取代的C1-C6烷基、可选取代的-CH2芳基、可选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-氨基、-S(＝O)2-氨基构成的组中，其中氨基基团选自由苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基、和吲哚基和-SO2Re-构成的组中，其中，Re选自由苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、和4-吡啶基构成的组中；且R7选自由氢和氟构成的组中。
对于式III的化合物，另一方面，T是-NHCH2-；G是-O-；R1和R2各自是氯；R4选自由氢和碘构成的组中；R5是-OH；R3是异丙基；且R7是氟。
另一方面，T是-NHCH2-；G是-O-；R1和R2各自是溴；R4选自由氢和碘构成的组中；R5是-OH；R3是异丙基；且R7是氟。
对于式III的化合物，另一方面，T是-NHCH2-；G是-O-；R1和R2各自是溴；R4选自由氢和碘构成的组中；R5是-OH；R3是异丙基；R7是氟；且X选自由-PO3H2，-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]，和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]构成的组中。
对于式III的化合物，一方面，G是-O-；T是-CH2CH(NH2)-；R1和R2各自是氯；R4和R8选自由氢和碘构成的组中；R5是-OH；且R3是碘。另一方面，G是-O-；T是-N(H)C(O)-；R1和R2各自是氯；R4和R8是氢；R5是-OH；且R3是-CH2(4-氟苯基)。另一方面，G是-O-；T是-OCH2-； R1和R2各自是甲基；R4和R8是氢；R5是-OH；且R3是异丙基。另一方面，G是-O-；T是-CH2-；R1和R2各自是氯；R4和R8是氢；R5是-OH；且R3是异丙基。另一方面，G是-O-；T是-CH2CH2-；R1和R2各自是氯；R4和R8是氢；R5是-OH；且R3是异丙基。
对于式VIII的化合物，一方面，当G是-O-；T是-CH2-；R1和R2各自是溴；R3是异丙基；R4是氢，且R5是-OH，则X不是P(O)(OH)2或P(O)(OCH2CH3)2。另一方面，当G是-O-；T是-(CH2)0-4-；R1和R2独立地是卤素，1-3个碳的烷基，和3-5个碳的环烷基；R3是1-4个碳的烷基或3-7个碳的环烷基；R4是氢，且R5是-OH，则X不是P(O)(OH)2或P(O)(O低级烷基)2。另一方面，当G是-O-；R5是-NHC(O)Re，-NHS(＝O)1-2Re。-NHC(S)NH(Rh)或-NHC(O)NH(Rh)，T是-(CH2)m-，-CH＝CH-，-O(CH2)1-2-或-NH(CH2)1-2-，则X不是-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2。
对于式VIII的化合物，一方面，G是-O-，T是-CH2CH(NH2)-，R1和R2各自是碘；R4选自由氢和碘构成的组中；R6，R7，R8和R9是氢，R5是-OH；且R3是碘。另一方面，G是-O-，T是-N(H)C(O)-，R1和R2各自是甲基；R4，R6，R7，R8和R9是氢，R5是-OH；且R3是-CH(OH)(4-氟苯基)。另一方面，G是-CH2-，T是-OCH2-，R1和R2各自是甲基；R4，R6，R7，R8和R9是氢，R5是-OH；且R3是异丙基。另一方面，G是-O-，T是-CH2-，R1和R2各自是氯；R4，R6，R7，R8和R9是氢，R5是-OH；且R3是异丙基。另一方面，G是-O-，T是-CH2CH2-，R1和R2各自是氯；R4，R6，R7，R8和R9是氢，R5是-OH；且R3是异丙基。
通过上述变换生成的式I、II、III和VIII的化合物的单个种类的每一种可以具体地包含在本发明中，或可以具体地从本发明中排除。
具体的化合物
一方面，以下化合物包括在本发明中，但该化合物不局限于这些举例说明的化合物。示出的化合物没有描述立体化学结构，因为该化合物作为非对映体混合物或作为单个立体异构体都是生物学活性的。在表2中命名的化合物利用以下习惯通过为式V-VII的变量指定的序号指明：V1.V2.V3.V4。
Figure S2006800177325D01551
式V
Figure S2006800177325D01552
式VI
式VII
变量V1：
1)-P(O)(OH)2
2)-P(O)(O-CH2OC(O)C(CH3)3)2
3)-P(O)[-OCH2OC(O)CHO(CH3)2]2
4)-P(O)[-OCH2OC(O)OCH2CH3]2
5)-P(O)[-NH-CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2
6)-P(O)[-NH-C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2
7)-P(O)[OC6H5]2
8)-P(O)[O-CH(3-氯苯基)CH2-CH2-O]
9)-P(O)[O-CH(4-吡啶基)CH2-CH2-O)
变量V2：
1)-CH2-
2)-OCH2-
3)-CH2-CH2-
4)-NHCH2-
5)-NH(CO)-
6)-CH2-CH(NH2)-(R-构象)
7)-CH2-CH(NH2)-(S-构象)
8)-CH＝CH-(反式)
9)无
变量V3：
1)-O甲基
2)碘
3)溴
4)氯
5)氟
6)甲基
7)三氟甲基
8)氰基
9)-OCF3
变量V4：
1)碘
2)CH(CH3)2
3)C6H11
4)C6H5
5)-C(O)NHC6H11
6)-CH(OH)(4-氟苯基)
7)-SO2(4-氟苯基)
8)-SO2(N-哌嗪基)
9)溴
另一方面，将利用式V、VI或VII的另外的化合物列于表2。例如，来自式V的化合物1.3.6.7表示V的化合物，其中V1是1，例如基团V1是1，例如-P(O)(OH)2基团；V2是3，例如-CH2-CH2-基团；V3是6，例如甲基基团；和V4是7，例如-SO2(4-氟苯基)基团。
表2
  1.1.1.11.1.2.21.1.3.31.1.4.41.1.5.51.1.6.61.1.7.71.1.8.81.1.9.91.2.2.11.2.3.21.2.4.31.2.5.41.2.6.51.2.7.61.2.8.71.2.9.81.3.1.91.3.3.11.3.4.21.3.5.31.3.6.41.3.7.51.3.8.61.3.9.71.4.1.81.4.2.91.4.4.11.4.5.21.4.6.31.4.7.41.4.8.51.4.9.61.5.1.71.5.2.81.5.3.91.5.5.11.5.6.21.5.7.31.5.8.41.5.9.51.6.1.61.6.2.71.6.3.81.6.4.91.6.6.11.6.7.21.6.8.3   1.1.1.21.1.2.31.1.3.41.1.4.51.1.5.61.1.6.71.1.7.81.1.8.91.2.1.11.2.2.21.2.3.31.2.4.41.2.5.51.2.6.61.2.7.71.2.8.81.2.9.91.3.2.11.3.3.21.3.4.31.3.5.41.3.6.51.3.7.61.3.8.71.3.9.81.4.1.91.4.3.11.4.4.21.4.5.31.4.6.41.4.7.51.4.8.61.4.9.71.5.1.81.5.2.91.5.4.11.5.5.21.5.6.31.5.7.41.5.8.51.5.9.61.6.1.71.6.2.81.6.3.91.6.5.11.6.6.21.6.7.31.6.8.4   1.1.1.31.1.2.41.1.3.51.1.4.61.1.5.71.1.6.81.1.7.91.1.9.11.2.1.21.2.2.31.2.3.41.2.4.51.2.5.61.2.6.71.2.7.81.2.8.91.3.1.11.3.2.21.3.3.31.3.4.41.3.5.51.3.6.61.3.7.71.3.8.81.3.9.91.4.2.11.4.3.21.4.4.31.4.5.41.4.6.51.4.7.61.4.8.71.4.9.81.5.1.91.5.3.11.5.4.21.5.5.31.5.6.41.5.7.51.5.8.61.5.9.71.6.1.81.6.2.91.6.4.11.6.5.21.6.6.31.6.7.41.6.8.5   1.1.1.41.1.2.51.1.3.61.1.4.71.1.5.81.1.6.91.1.8.11.1.9.21.2.1.31.2.2.41.2.3.51.2.4.61.2.5.71.2.6.81.2.7.91.2.9.11.3.1.21.3.2.31.3.3.41.3.4.51.3.5.61.3.6.71.3.7.81.3.8.91.4.1.11.4.2.21.4.3.31.4.4.41.4.5.51.4.6.61.4.7.71.4.8.81.4.9.91.5.2.11.5.3.21.5.4.31.5.5.41.5.6.51.5.7.61.5.8.71.5.9.81.6.1.91.6.3.11.6.4.21.6.5.31.6.6.41.6.7.51.6.8.6   1.1.1.51.1.2.61.1.3.71.1.4.81.1.5.91.1.7.11.1.8.21.1.9.31.2.1.41.2.2.51.2.3.61.2.4.71.2.5.81.2.6.91.2.8.11.2.9.21.3.1.31.3.2.41.3.3.51.3.4.61.3.5.71.3.6.81.3.7.91.3.9.11.4.1.21.4.2.31.4.3.41.4.4.51.4.5.61.4.6.71.4.7.81.4.8.91.5.1.11.5.2.21.5.3.31.5.4.41.5.5.51.5.6.61.5.7.71.5.8.81.5.9.91.6.2.11.6.3.21.6.4.31.6.5.41.6.6.51.6.7.61.6.8.7   1.1.1.61.1.2.71.1.3.81.1.4.91.1.6.11.1.7.21.1.8.31.1.9.41.2.1.51.2.2.61.2.3.71.2.4.81.2.5.91.2.7.11.2.8.21.2.9.31.3.1.41.3.2.51.3.3.61.3.4.71.3.5.81.3.6.91.3.8.11.3.9.21.4.1.31.4.2.41.4.3.51.4.4.61.4.5.71.4.6.81.4.7.91.4.9.11.5.1.21.5.2.31.5.3.41.5.4.51.5.5.61.5.6.71.5.7.81.5.8.91.6.1.11.6.2.21.6.3.31.6.4.41.6.5.51.6.6.61.6.7.71.6.8.8   1.1.1.71.1.2.81.1.3.91.1.5.11.1.6.21.1.7.31.1.8.41.1.9.51.2.1.61.2.2.71.2.3.81.2.4.91.2.6.11.2.7.21.2.8.31.2.9.41.3.1.51.3.2.61.3.3.71.3.4.81.3.5.91.3.7.11.3.8.21.3.9.31.4.1.41.4.2.51.4.3.61.4.4.71.4.5.81.4.6.91.4.8.11.4.9.21.5.1.31.5.2.41.5.3.51.5.4.61.5.5.71.5.6.81.5.7.91.5.9.11.6.1.21.6.2.31.6.3.41.6.4.51.6.5.61.6.6.71.6.7.81.6.8.9   1.1.1.81.1.2.91.1.4.11.1.5.21.1.6.31.1.7.41.1.8.51.1.9.61.2.1.71.2.2.81.2.3.91.2.5.11.2.6.21.2.7.31.2.8.41.2.9.51.3.1.61.3.2.71.3.3.81.3.4.91.3.6.11.3.7.21.3.8.31.3.9.41.4.1.51.4.2.61.4.3.71.4.4.81.4.5.91.4.7.11.4.8.21.4.9.31.5.1.41.5.2.51.5.3.61.5.4.71.5.5.81.5.6.91.5.8.11.5.9.21.6.1.31.6.2.41.6.3.51.6.4.61.6.5.71.6.6.81.6.7.91.6.9.1   1.1.1.91.1.3.11.1.4.21.1.5.31.1.6.41.1.7.51.1.8.61.1.9.71.2.1.81.2.2.91.2.4.11.2.5.21.2.6.31.2.7.41.2.8.51.2.9.61.3.1.71.3.2.81.3.3.91.3.5.11.3.6.21.3.7.31.3.8.41.3.9.51.4.1.61.4.2.71.4.3.81.4.4.91.4.6.11.4.7.21.4.8.31.4.9.41.5.1.51.5.2.61.5.3.71.5.4.81.5.5.91.5.7.11.5.8.21.5.9.31.6.1.41.6.2.51.6.3.61.6.4.71.6.5.81.6.6.91.6.8.11.6.9.2   1.1.2.11.1.3.21.1.4.31.1.5.41.1.6.51.1.7.61.1.8.71.1.9.81.2.1.91.2.3.11.2.4.21.2.5.31.2.6.41.2.7.51.2.8.61.2.9.71.3.1.81.3.2.91.3.4.11.3.5.21.3.6.31.3.7.41.3.8.51.3.9.61.4.1.71.4.2.81.4.3.91.4.5.11.4.6.21.4.7.31.4.8.41.4.9.51.5.1.61.5.2.71.5.3.81.5.4.91.5.6.11.5.7.21.5.8.31.5.9.41.6.1.51.6.2.61.6.3.71.6.4.81.6.5.91.6.7.11.6.8.21.6.9.3
续表2
  1.6.9.41.7.1.51.7.2.61.7.3.71.7.4.81.7.5.91.7.7.11.7.8.21.7.9.31.8.1.41.8.2.51.8.3.61.8.4.71.8.5.81.8.6.91.8.8.11.8.9.21.9.1.31.9.2.41.9.3.51.9.4.61.9.5.71.9.6.81.9.7.91.9.9.12.1.1.22.1.2.32.1.3.42.1.4.52.1.5.62.1.6.72.1.7.82.1.8.92.2.1.12.2.2.22.2.3.32.2.4.42.2.5.52.2.6.62.2.7.72.2.8.82.2.9.92.3.2.12.3.3.22.3.4.32.3.5.42.3.6.52.3.7.6   1.6.9.51.7.1.61.7.2.71.7.3.81.7.4.91.7.6.11.7.7.21.7.8.31.7.9.41.8.1.51.8.2.61.8.3.71.8.4.81.8.5.91.8.7.11.8.8.21.8.9.31.9.1.41.9.2.51.9.3.61.9.4.71.9.5.81.9.6.91.9.8.11.9.9.22.1.1.32.1.2.42.1.3.52.1.4.62.1.5.72.1.6.82.1.7.92.1.9.12.2.1.22.2.2.32.2.3.42.2.4.52.2.5.62.2.6.72.2.7.82.2.8.92.3.1.12.3.2.22.3.3.32.3.4.42.3.5.52.3.6.62.3.7.7   1.6.9.61.7.1.71.7.2.81.7.3.91.7.5.11.7.6.21.7.7.31.7.8.41.7.9.51.8.1.61.8.2.71.8.3.81.8.4.91.8.6.11.8.7.21.8.8.31.8.9.41.9.1.51.9.2.61.9.3.71.9.4.81.9.5.91.9.7.11.9.8.21.9.9.32.1.1.42.1.2.52.1.3.62.1.4.72.1.5.82.1.6.92.1.8.12.1.9.22.2.1.32.2.2.42.2.3.52.2.4.62.2.5.72.2.6.82.2.7.92.2.9.12.3.1.22.3.2.32.3.3.42.3.4.52.3.5.62.3.6.72.3.7.8   1.6.9.71.7.1.81.7.2.91.7.4.11.7.5.21.7.6.31.7.7.41.7.8.51.7.9.61.8.1.71.8.2.81.8.3.91.8.5.11.8.6.21.8.7.31.8.8.41.8.9.51.9.1.61.9.2.71.9.3.81.9.4.91.9.6.11.9.7.21.9.8.31.9.9.42.1.1.52.1.2.62.1.3.72.1.4.82.1.5.92.1.7.12.1.8.22.1.9.32.2.1.42.2.2.52.2.3.62.2.4.72.2.5.82.2.6.92.2.8.12.2.9.22.3.1.32.3.2.42.3.3.52.3.4.62.3.5.72.3.6.82.3.7.9   1.6.9.81.7.1.91.7.3.11.7.4.21.7.5.31.7.6.41.7.7.51.7.8.61.7.9.71.8.1.81.8.2.91.8.4.11.8.5.21.8.6.31.8.7.41.8.8.51.8.9.61.9.1.71.9.2.81.9.3.91.9.5.11.9.6.21.9.7.31.9.8.41.9.9.52.1.1.62.1.2.72.1.3.82.1.4.92.1.6.12.1.7.22.1.8.32.1.9.42.2.1.52.2.2.62.2.3.72.2.4.82.2.5.92.2.7.12.2.8.22.2.9.32.3.1.42.3.2.52.3.3.62.3.4.72.3.5.82.3.6.92.3.8.1   1.6.9.91.7.2.11.7.3.21.7.4.31.7.5.41.7.6.51.7.7.61.7.8.71.7.9.81.8.1.91.8.3.11.8.4.21.8.5.31.8.6.41.8.7.51.8.8.61.8.9.71.9.1.81.9.2.91.9.4.11.9.5.21.9.6.31.9.7.41.9.8.51.9.9.62.1.1.72.1.2.82.1.3.92.1.5.12.1.6.22.1.7.32.1.8.42.1.9.52.2.1.62.2.2.72.2.3.82.2.4.92.2.6.12.2.7.22.2.8.32.2.9.42.3.1.52.3.2.62.3.3.72.3.4.82.3.5.92.3.7.12.3.8.2   1.7.1.11.7.2.21.7.3.31.7.4.41.7.5.51.7.6.61.7.7.71.7.8.81.7.9.91.8.2.11.8.3.21.8.4.31.8.5.41.8.6.51.8.7.61.8.8.71.8.9.81.9.1.91.9.3.11.9.4.21.9.5.31.9.6.41.9.7.51.9.8.61.9.9.72.1.1.82.1.2.92.1.4.12.1.5.22.1.6.32.1.7.42.1.8.52.1.9.62.2.1.72.2.2.82.2.3.92.2.5.12.2.6.22.2.7.32.2.8.42.2.9.52.3.1.62.3.2.72.3.3.82.3.4.92.3.6.12.3.7.22.3.8.3   1.7.1.21.7.2.31.7.3.41.7.4.51.7.5.61.7.6.71.7.7.81.7.8.91.8.1.11.8.2.21.8.3.31.8.4.41.8.5.51.8.6.61.8.7.71.8.8.81.8.9.91.9.2.11.9.3.21.9.4.31.9.5.41.9.6.51.9.7.61.9.8.71.9.9.82.1.1.92.1.3.12.1.4.22.1.5.32.1.6.42.1.7.52.1.8.62.1.9.72.2.1.82.2.2.92.2.4.12.2.5.22.2.6.32.2.7.42.2.8.52.2.9.62.3.1.72.3.2.82.3.3.92.3.5.12.3.6.22.3.7.32.3.8.4   1.7.1.31.7.2.41.7.3.51.7.4.61.7.5.71.7.6.81.7.7.91.7.9.11.8.1.21.8.2.31.8.3.41.8.4.51.8.5.61.8.6.71.8.7.81.8.8.91.9.1.11.9.2.21.93.31.9.4.41.9.5.51.9.6.61.9.7.71.9.8.81.9.9.92.1.2.12.1.3.22.1.4.32.1.5.42.1.6.52.1.7.62.1.8.72.1.9.82.2.1.92.2.3.12.2.4.22.2.5.32.2.6.42.2.7.52.2.8.62.2.9.72.3.1.82.3.2.92.3.4.12.3.5.22.3.6.32.3.7.42.3.8.5   1.7.1.41.7.2.51.7.3.61.7.4.71.7.5.81.7.6.91.7.8.11.7.9.21.8.1.31.8.2.41.8.3.51.8.4.61.8.5.71.8.6.81.8.7.91.8.9.11.9.1.21.9.2.31.9.3.41.9.4.51.9.5.61.9.6.71.9.7.81.9.8.92.1.1.12.1.2.22.1.3.32.1.4.42.1.5.52.1.6.62.1.7.72.1.8.82.1.9.92.2.2.12.2.3.22.2.4.32.2.5.42.2.6.52.2.7.62.2.8.72.2.9.82.3.1.92.3.3.12.3.4.22.3.5.32.3.6.42.3.7.52.3.8.6
续表2
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续表2
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续表2
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续表2
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续表2
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续表2
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续表2
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续表2
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续表2
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  8.9.2.18.9.3.28.9.4.38.9.5.48.9.6.58.9.7.68.9.8.78.9.9.89.1.1.99.1.3.19.1.4.29.1.5.39.1.6.49.1.7.59.1.8.69.1.9.79.2.1.89.2.2.99.2.4.19.2.5.29.2.6.39.2.7.49.2.8.59.2.9.69.3.1.79.3.2.89.3.3.99.3.5.19.3.6.29.3.7.39.3.8.49.3.9.59.4.1.69.4.2.79.4.3.89.4.4.99.4.6.19.4.7.29.4.8.39.4.9.49.5.1.59.5.2.69.5.3.79.5.4.89.5.5.99.5.7.19.5.8.29.5.9.3  8.9.2.28.9.3.38.9.4.48.9.5.58.9.6.68.9.7.78.9.8.88.9.9.99.1.2.19.1.3.29.1.4.39.1.5.49.1.6.59.1.7.69.1.8.79.1.9.89.2.1.99.2.3.19.2.4.29.2.5.39.2.6.49.2.7.59.2.8.69.2.9.79.3.1.89.3.2.99.3.4.19.3.5.29.3.6.39.3.7.49.3.8.59.3.9.69.4.1.79.4.2.89.4.3.99.4.5.19.4.6.29.4.7.39.4.8.49.4.9.59.5.1.69.5.2.79.5.3.89.5.4.99.5.6.19.5.7.29.5.8.39.5.9.4  8.9.2.38.9.3.48.9.4.58.9.5.68.9.6.78.9.7.88.9.8.99.1.1.19.1.2.29.1.3.39.1.4.49.1.5.59.1.6.69.1.7.79.1.8.89.1.9.99.2.2.19.2.3.29.2.4.39.2.5.49.2.6.59.2.7.69.2.8.79.2.9.89.3.1.99.3.3.19.3.4.29.3.5.39.3.6.49.3.7.59.3.8.69.3.9.79.4.1.89.4.2.99.4.4.19.4.5.29.4.6.39.4.7.49.4.8.59.4.9.69.5.1.79.5.2.89.5.3.99.5.5.19.5.6.29.5.7.39.5.8.49.5.9.5  8.9.2.48.9.3.58.9.4.68.9.5.78.9.6.88.9.7.98.9.9.19.1.1.29.1.2.39.1.3.49.1.4.59.1.5.69.1.6.79.1.7.89.1.8.99.2.1.19.2.2.29.2.3.39.2.4.49.2.5.59.2.6.69.2.7.79.2.8.89.2.9.99.3.2.19.3.3.29.3.4.39.3.5.49.3.6.59.3.7.69.3.8.79.3.9.89.4.1.99.4.3.19.4.4.29.4.5.39.4.6.49.4.7.59.4.8.69.4.9.79.5.1.89.5.2.99.5.4.19.5.5.29.5.6.39.5.7.49.5.8.59.5.9.6  8.9.2.58.9.3.68.9.4.78.9.5.88.9.6.98.9.8.18.9.9.29.1.1.39.1.2.49.1.3.59.1.4.69.1.5.79.1.6.89.1.7.99.1.9.19.2.1.29.2.2.39.2.3.49.2.4.59.2.5.69.2.6.79.2.7.89.2.8.99.3.1.19.3.2.29.3.3.39.3.4.49.3.5.59.3.6.69.3.7.79.3.8.89.3.9.99.4.2.19.4.3.29.4.4.39.4.5.49.4.6.59.4.7.69.4.8.79.4.9.89.5.1.99.5.3.19.5.4.29.5.5.39.5.6.49.5.7.59.5.8.69.5.9.7  8.9.2.68.9.3.78.9.4.88.9.5.98.9.7.18.9.8.28.9.9.39.1.1.49.1.2.59.1.3.69.1.4.79.1.5.89.1.6.99.1.8.19.1.9.29.2.1.39.2.2.49.2.3.59.2.4.69.2.5.79.2.6.89.2.7.99.2.9.19.3.1.29.3.2.39.3.3.49.3.4.59.3.5.69.3.6.79.3.7.89.3.8.99.4.1.19.4.2.29.4.3.39.4.4.49.4.5.59.4.6.69.4.7.79.4.8.89.4.9.99.5.2.19.5.3.29.5.4.39.5.5.49.5.6.59.5.7.69.5.8.79.5.9.8  8.9.2.78.9.3.88.9.4.98.9.6.18.9.7.28.9.8.38.9.9.49.1.1.59.1.2.69.1.3.79.1.4.89.1.5.99.1.7.19.1.8.29.1.9.39.2.1.49.2.2.59.2.3.69.2.4.79.2.5.89.2.6.99.2.8.19.2.9.29.3.1.39.3.2.49.3.3.59.3.4.69.3.5.79.3.6.89.3.7.99.3.9.19.4.1.29.4.2.39.4.3.49.4.4.59.4.5.69.4.6.79.4.7.89.4.8.99.5.1.19.5.2.29.5.3.39.5.4.49.5.5.59.5.6.69.5.7.79.5.8.89.5.9.9  8.9.2.88.9.3.98.9.5.18.9.6.28.9.7.38.9.8.48.9.9.59.1.1.69.1.2.79.1.3.89.1.4.99.1.6.19.1.7.29.1.8.39.1.9.49.2.1.59.2.2.69.2.3.79.2.4.89.2.5.99.2.7.19.2.8.29.2.9.39.3.1.49.3.2.59.3.3.69.3.4.79.3.5.89.3.6.99.3.8.19.3.9.29.4.1.39.4.2.49.4.3.59.4.4.69.4.5.79.4.6.89.4.7.99.4.9.19.5.1.29.5.2.39.5.3.49.5.4.59.5.5.69.5.6.79.5.7.89.5.8.99.6.1.1  8.9.2.98.9.4.18.9.5.28.9.6.38.9.7.48.9.8.58.9.9.69.1.1.79.1.2.89.1.3.99.1.5.19.1.6.29.1.7.39.1.8.49.1.9.59.2.1.69.2.2.79.2.3.89.2.4.99.2.6.19.2.7.29.2.8.39.2.9.49.3.1.59.3.2.69.3.3.79.3.4.89.3.5.99.3.7.19.3.8.29.3.9.39.4.1.49.4.2.59.4.3.69.4.4.79.4.5.89.4.6.99.4.8.19.4.9.29.5.1.39.5.2.49.5.3.59.5.4.69.5.5.79.5.6.89.5.7.99.5.9.19.6.1.2  8.9.3.18.9.4.28.9.5.38.9.6.48.9.7.58.9.8.68.9.9.79.1.1.89.1.2.99.1.4.19.1.5.29.1.6.39.1.7.49.1.8.59.1.9.69.2.1.79.2.2.89.2.3.99.2.5.19.2.6.29.2.7.39.2.8.49.2.9.59.3.1.69.3.2.79.3.3.89.3.4.99.3.6.19.3.7.29.3.8.39.3.9.49.4.1.59.4.2.69.4.3.79.4.4.89.4.5.99.4.7.19.4.8.29.4.9.39.5.1.49.5.2.59.5.3.69.5.4.79.5.5.89.5.6.99.5.8.19.5.9.29.6.1.3
续表2
    9.6.1.49.6.2.59.6.3.69.6.4.79.6.5.89.6.6.99.6.8.19.6.9.29.7.1.39.7.2.49.7.3.59.7.4.69.7.5.79.7.6.89.7.7.99.7.9.19.8.1.29.8.2.39.8.3.49.8.4.59.8.5.69.8.6.79.8.7.89.8.8.99.9.1.19.9.2.29.9.3.39.9.4.49.9.5.59.9.6.69.9.7.79.9.8.89.9.9.9  9.6.1.59.6.2.69.6.3.79.6.4.89.6.5.99.6.7.19.6.8.29.6.9.39.7.1.49.7.2.59.7.3.69.7.4.79.7.5.89.7.6.99.7.8.19.7.9.29.8.1.39.8.2.49.8.3.59.8.4.69.8.5.79.8.6.89.8.7.99.8.9.19.9.1.29.9.2.39.9.3.49.9.4.59.9.5.69.9.6.79.9.7.89.9.8.9  9.6.1.69.6.2.79.6.3.89.6.4.99.6.6.19.6.7.29.6.8.39.6.9.49.7.1.59.7.2.69.7.3.79.7.4.89.7.5.99.7.7.19.7.8.29.7.9.39.8.1.49.8.2.59.8.3.69.8.4.79.8.5.89.8.6.99.8.8.19.8.9.29.9.1.39.9.2.49.9.3.59.9.4.69.9.5.79.9.6.89.9.7.99.9.9.1  9.6.1.79.6.2.89.6.3.99.6.5.19.6.6.29.6.7.39.6.8.49.6.9.59.7.1.69.7.2.79.7.3.89.7.4.99.7.6.19.7.7.29.7.8.39.7.9.49.8.1.59.8.2.69.8.3.79.8.4.89.8.5.99.8.7.19.8.8.29.8.9.39.9.1.49.9.2.59.9.3.69.9.4.79.9.5.89.9.6.99.9.8.19.9.9.2  9.6.1.89.6.2.99.6.4.19.6.5.29.6.6.39.6.7.49.6.8.59.6.9.69.7.1.79.7.2.89.7.3.99.7.5.19.7.6.29.7.7.39.7.8.49.7.9.59.8.1.69.8.2. 79.8.3.89.8.4.99.8.6.19.8.7.29.8.8.39.8.9.49.9.1.59.9.2.69.9.3.79.9.4.89.9.5.99.9.7.19.9.8.29.9.9.3  9.6.1.99.6.3.19.6.4.29.6.5.39.6.6.49.6.7.59.6.8.69.6.9.79.7.1.89.7.2.99.7.4.19.7.5.29.7.6.39.7.7.49.7.8.59.7.9.69.8.1.79.8.2.89.8.3.99.8.5.19.8.6.29.8.7.39.8.8.49.8.9.59.9.1.69.9.2.79.9.3.89.9.4.99.9.6.19.9.7.29.9.8.39.9.9.4 9.6.2.19.6.3.29.6.4.39.6.5.49.6.6.59.6.7.69.6.8.79.6.9.89.7.1.99.7.3.19.7.4.29.7.5.39.7.6.49.7.7.59.7.8.69.7.9.79.8.1.89.8.2.99.8.4.19.8.5.29.8.6.39.8.7.49.8.8.59.8.9.69.9.1.79.9.2.89.9.3.99.9.5.19.9.6.29.9.7.39.9.8.49.9.9.5  9.6.2.29.6.3.39.6.4.49.6.5.59.6.6.69.6.7.79.6.8.89.6.9.99.7.2.19.7.3.29.7.4.39.7.5.49.7.6.59.7.7.69.7.8.79.7.9.89.8.1.99.8.3.19.8.4.29.8.5.39.8.6.49.8.7.59.8.8.69.8.9.79.9.1.89.9.2.99.9.4.19.9.5.29.9.6.39.9.7.49.9.8.59.9.9.6  9.6.2.39.6.3.49.6.4.59.6.5.69.6.6.79.6.7.89.6.8.99.7.1.19.7.2.29.7.3.39.7.4.49.7.5.59.7.6.69.7.7.79.7.8.89.7.9.99.8.2.19.8.3.29.8.4.39.8.5.49.8.6.59.8.7.69.8.8.79.8.9.89.9.1.99.9.3.19.9.4.29.9.5.39.9.6.49.9.7.59.9.8.69.9.9.7  9.6.2.49.6.3.59.6.4.69.6.5.79.6.6.89.6.7.99.6.9.19.7.1.29.7.2.39.7.3.49.7.4.59.7.5.69.7.6.79.7.7.89.7.8.99.8.1.19.8.2.29.8.3.39.8.4.49.8.5.59.8.6.69.8.7.79.8.8.89.8.9.99.9.2.19.9.3.29.9.4.39.9.5.49.9.6.59.9.7.69.9.8.79.9.9.8
另一方面，具有上述可替换变量V1’和变量V2，V3和V4的膦酸单酯化合物包括在本发明中。表2中命名的化合物使用如下常规的式V-VII的指定变量的符号表示：V1’，V2，V3，V4。
变量V1’：
1)-P(O)(OH)(OCH3)
2)-P(O)(OH)(OCH2CH3)
3)-P(O)(OH)(O-异丙基)
4)-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基](OCH3)
5)-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基](OCH3)
6)-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)
7)-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)
8)-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-叔丁基](OCH3)
9)-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-异丙基](OCH3)
另一方面，以下化合物包括在本发明中，但该化合物并不局限于这些举例说明的化合物。示出的化合物没有描述立体化学结构，因为该化合物作为非对映体混合物或作为单个立体异构体都是生物学活性的。包括的化合物利用以下常规通过式XI-XVI的变量指定的序号来指明：V1.V2.V3.V4.V5.V6。来自1.1.1.1.1.1至9.9.9.9.9.9的单个化合物(例如，2.3.4.5.6.7或8.7.3.5.2.1)作为单个种类包括在本发明中，并且可以具体地提出包括在本发明中或具体地可以从本发明中排除。由于根据描述被包括的东西的理解是清楚的，因此，没有包括表格以便不会冗长地加长本说明书。
Figure S2006800177325D01731
式XI
Figure S2006800177325D01732
式XII
Figure S2006800177325D01733
式XIII
Figure S2006800177325D01734
式XIV
Figure S2006800177325D01741
式XV
Figure S2006800177325D01742
式XVI
变量V1：
1)-P(O)(OH)2
2)-P(O)(O-CH2OC(O)C(CH3)3)2
3)-P(O)[-OCH2OC(O)CH(CH3)2]2
4)-P(O)[-OCH2OC(O)OCH2CH3]2
5)-P(O)[-NH-CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2
6)-P(O)[-NH-C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2
7)-P(O)[OC6H5]2
8)-P(O)[O-CH(3-氯苯基)CH2-CH2-O]
9)-P(O)[O-CH(4-吡啶基)CH2-CH2-O)
变量V2：
1)-CH2-
2)-OCH2-
3)-CH2-CH2-
4)-NHCH2-
5)-NH(CO)-
6)-CH2-CH(NH2)-(R-构象)
7)-CH2-CH(NH2)-(S-构象)
8)-CH＝CH-  (反式)
9)无
变量V3：
1)-O甲基
2)碘
3)溴
4)氯
5)氟
6)甲基
7)三氟甲基
8)氰基
9)-OCF3
变量V4：
1)碘
2)CH(CH3)2
3)-(3-三氟甲基苯氧基)
4)-(3-乙基苯基)
5)-C(O)NH-CH2-CH2-苯基
6)-CH(OH)(4-氟苯基)
7)-SO2(4-氟苯基)
8)-(4-氟苄基)
9)-1-乙基丙基
变量V5和V6：
1)氢
2)碘
3)溴
4)氯
5)氟
6)甲基
7)三氟甲基
8)氰基
9)-OCH3
另一方面，具有上述的可替代的变量V1’和变量V2，V3，V4，V5和V6膦酸单酯化合物包括在本发明中。化合物利用以下习惯的式XI-XVI的变量指定的序号来指明：V1’.V2.V3.V4.V5.V6
变量V1’：
1)-P(O)(OH)(OCH3)
2)-P(O)(OH)(OCH2CH3)
3)-P(O)(OH)(O-异丙基)
4)-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基](OCH3)
5)-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基](OCH3)
6)-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)
7)-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)
8)-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-叔丁基](OCH3)
9)-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-异丙基](OCH3)
另一方面，以下化合物包括在本发明中，但该化合物并不局限于这些举例说明的化合物。示出的化合物没有描述立体化学结构，因为该化合物作为非对映体混合物或作为单个立体异构体都是有生物学活性的。包括的化合物利用以下习惯通过式XVII-XVIII的变量指定的序号来指明：V1.V2.V3.V4.V5.V6V7。来自1.1.1.1.1.1至9.9.9.9.9.9的各个单个化合物(例如，2.3.4.5.6.7或8.7.3.5.2.1)作为单个种类包括在本发明中，并且可以具体的说明包括在本发明中或者具体地可以从本发明中排除。由于根据描述对于包括的东西的理解是清楚的，因此，没有包括表格以便不会冗长地加长本说明书。
Figure S2006800177325D01781
式XVII
式XVIII
变量V7：
1)-CH2-
2)无。
另一方面，具有上述的可替代的变量V1’和变量V2，V3，V4，V5，V6和V7膦酸单酯化合物包括在本发明中。化合物利用以下习惯通过式XVII-XVIII的变量指定的序号来指明：V1’.V2.V3.V4.V5.V6.V7
变量V1’：
1)-P(O)(OH)(OCH3)
2)-P(O)(OH)(OCH2CH3)
3)-P(O)(OH)(O-异丙基)
4)-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基](OCH3)
5)-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基](OCH3)
6)-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)
7)-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)
8)-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-叔丁基](OCH3)
9)-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-异丙基](OCH3)
本发明提供了式I的化合物，其包括但不限于，其中：
膦酸：
G是-O-，T是-CH2CH(NH2)-，R1是-I、R2是-I，R3是-I，R4是-H，R5是-OH，X是-PO3H2；
G是-O-，T是-CH2CH(NH2)-，R1是-I、R2是-I，R3是-I，R4是-I，R5是-OH，X是-PO3H2；
G是-O-，T是-CH2-，R1是-I、R2是-I，R3是-I，R4是-H，R5是-OH，X是-PO3H2；
G是-O-，T是-N(H)C(O)-，R1是-CH3，R2是-CH3，R3是CH(OH)(4-氟苯基)，R4是-H，R5是-OH，X是-PO3H2；
G是-CH2-，T是-OCH2-，R1是-CH3，R2是-CH3，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-PO3H2；
G是-O-，T是-CH2-，R1是-Cl，R2是-Cl，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-PO3H2；
G是-O-，T是-OCH2-，R1是-I，R2是-I，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-PO3H2；
BisPOM酯
G是-O-，T是-CH2CH(NH2)-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)C(C H3)3]2；
G是-O-，T是-CH2CH(NH2)-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-I，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3]2；
G是-O-，T是-CH2-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3]2；
G是-O-，T是-N(H)C(O)-，R1是-CH3，R2是-CH3，R3是CH(OH)(4-氟苯基)，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3]2；
G是-CH2-，T是-OCH2-，R1是-CH3，R2是-CH3，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3]2；
G是-O-，T是-CH2-，R1是-Cl，R2是-Cl，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3]2；
G是-O-，T是-OCH2-，R1是-I，R2是-I，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OC H2OC(O)C(CH3)3]2；
碳酸酯
G是-O-，T是-CH2CH(NH2)-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2]2；
G是-O-，T是-CH2CH(NH2)-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-I，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2]2；
G是-O-，T是-CH2-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2]2；
G是-O-，T是-N(H)C(O)-，R1是-CH3，R2是-CH3，R3是CH(OH)(4-氟苯基)，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2]2；
G是-CH2-，T是-OCH2-，R1是-CH3，R2是-CH3，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2]2；
G是-O-，T是-CH2-，R1是-Cl，R2是-Cl，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2]2；
G是-O-，T是-OCH2-，R1是-I，R2是-I，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2]2；
二酰胺化物
G是-O-，T是-CH2CH(NH2)-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2；
G是-O-，T是-CH2CH(NH2)-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-I，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2；
G是-O-，T是-CH2-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2；
G是-O-，T是-N(H)C(O)-，R1是-CH3，R2是-CH3，R3是CH(OH)(4-氟苯基)，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2；
G是-CH2-，T是-OCH2-，R1是-CH3，R2是-CH3，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2；
G是-O-，T是-CH2-，R1是-Cl，R2是-Cl，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2；
G是-O-，T是-OCH2-，R1是-I，R2是-I，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2；
二酰胺化物#2
G是-O-，T是-CH2CH(NH2)-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2；
G是-O-，T是-CH2CH(NH2)-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-I，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2；
G是-O-，T是-CH2-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2；
G是-O-，T是-N(H)C(O)-，R1是-CH3，R2是-CH3，R3是CH(OH)(4-氟苯基)，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2；
G是-CH2-，T是-OCH2-，R1是-CH3，R2是-CH3，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2；
G是-O-，T是-CH2-，R1是-Cl5 R2是-Cl，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2；
G是-O-，T是-OCH2-，R1是-I，R2是-I，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2.
4-芳基-2-氧代-2-λ5-1，3，2-二噁烷磷酯
G是-O-，T是-CH2CH(NH2)-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]；
G是-O-，T是-CH2CH(NH2)-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-I，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]；
G是-O-，T是-CH2-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]；
G是-O-，T是-N(H)C(O)-，R1是-CH3，R2是-CH3，R3是CH(OH)(4-氟苯基)，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]；
G是-CH2-，T是-OCH2-，R1是-CH3，R2是-CH3，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]；
G是-O-，T是-CH2-，R1是-Cl.R2是-Cl，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]；
G是-O-，T是-OCH2-，R1是-I，R2是-I，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]；
本发明进一步提供式I化合物的单酯，包括但不限于：
膦酸：
G是-O-，T是-CH2CH(NH2)-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)(OH)(OCH3)；
G是-O-，T是-CH2CH(NH2)-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-I，R5是-OH，X是-P(O)(OH)(OCH3)；
G是-O-，T是-CH2-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)(OH)(OCH3)；
G是-O-，T是-N(H)C(O)-，R1是-CH3，R2是-CH3，R3是CH(OH)(4-氟苯基)，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)(OH)(OCH3)；
G是-CH2-，T是-OCH2-，R1是-CH3，R2是-CH3，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)(OH)(OCH3)；
G是-O-，T是-CH2-，R1是-Cl，R2是-Cl，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)(OH)(OCH3)；
G是-O-，T是-OCH2-，R1是-I，R2是-I，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)(OH)(OCH3)；
POM酯
G是-O-，T是-CH2CH(NH2)-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3](OCH3)；
G是-O-，T是-CH2CH(NH2)-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-I，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3](OCH3)；
G是-O-，T是-CH2-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3](OCH3)；
G是-O-，T是-N(H)C(O)-，R1是-CH3，R2是-CH3，R3是CH(OH)(4-氟苯基)，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3](OCH3)；
G是-CH2-，T是-OCH2-，R1是-CH3，R2是-CH3，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3](OCH3)；
G是-O-，T是-CH2-，R1是-Cl.R2是-Cl，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3](OCH3)；
G是-O-，T是-OCH2-，R1是-I，R2是-I，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3](OCH3)；
碳酸酯
G是-O-，T是-CH2CH(NH2)-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2](OCH3)；
G是-O-，T是-CH2CH(NH2)-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-I，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2](OCH3)；
G是-O-，T是-CH2-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2](OCH3)；
G是-O-，T是-N(H)C(O)-，R1是-CH3，R2是-CH3，R3是CH(OH)(4-氟苯基)，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2](OCH3)；
G是-CH2-，T是-OCH2-，R1是-CH3，R2是-CH3，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2](OCH3)；
G是-O-，T是-CH2-，R1是-Cl.R2是-Cl，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2](OCH3)；
G是-O-，T是-OCH2-，R1是-I，R2是-I，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2](OCH3)；
酰胺化物
G是-O-，T是-CH2CH(NH2)-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)；
G是-O-，T是-CH2CH(NH2)-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-I，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)；
G是-O-，T是-CH2-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)；
G是-O-，T是-N(H)C(O)-，R1是-CH3，R2是-CH3，R3是CH(OH)(4-氟苯基)，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)；
G是-CH2-，T是-OCH2-，R1是-CH3，R2是-CH3，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)；
G是-O-，T是-CH2-，R1是-Cl.R2是-Cl，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)；
G是-O-，T是-OCH2-，R1是-I，R2是-I，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)；
酰胺化物#2
G是-O-，T是-CH2CH(NH2)-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)；
G是-O-，T是-CH2CH(NH2)-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-I，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)；
G是-O-，T是-CH2-，R1是-I，R2是-I，R3是-I，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)；
G是-O-，T是-N(H)C(O)-，R1是-CH3，R2是-CH3，R3是CH(OH)(4-氟苯基)，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)；
G是-CH2-，T是-OCH2-，R1是-CH3，R2是-CH3，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)；
G是-O-，T是-CH2-，R1是-Cl.R2是-Cl，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)；
G是-O-，T是-OCH2-，R1是-I，R2是-I，R3是异丙基，R4是-H，R5是-OH，X是-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)；
一方面，本发明涉及选自以下构成的组中的化合物：
Figure S2006800177325D01871
Figure S2006800177325D01881
Figure S2006800177325D01891
Figure S2006800177325D01921
Figure S2006800177325D01931
Figure S2006800177325D01941
Figure S2006800177325D01942
和
Figure S2006800177325D01943
及其单酯，和该化合物或该化合物单酯的前药，和药学可接受的盐。
另一方面，本发明涉及选自如下构成的组中的化合物：
和
Figure S2006800177325D01945
及其单甲酯，和药学可接受的盐和该化合物和其单甲酯的前药。
在一个实施例中，该前药是化合物的Bio-POM酯、碳酸酯、二酰胺、或4-芳基-2-氧-2-λ5-1，3，2-二噁烷膦酸前药或该化合物的Bis-POM、碳酸酯、或二酰胺前药。
另一方面，本发明涉及选自如下构成的组中的前药化合物：
Figure S2006800177325D01951
Figure S2006800177325D01961
Figure S2006800177325D01981
和
Figure S2006800177325D01992
及其药学可接受的盐。
另一方面，本发明涉及由如下构成的组中选出的前药化合物：
手性
Figure S2006800177325D02001
Figure S2006800177325D02031
Figure S2006800177325D02041
Figure A20068001773203062
Figure S2006800177325D02061
和
Figure S2006800177325D02062
及其药学可接受的盐。
一方面，本发明涉及在实施例1-113中各例示性的含膦酸化合物的低级烷基单酯(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基)。另一方面，本发明涉及在实施例1-113中各例示性含膦酸化合物的前药或在实施例1-113中例示性的各个含膦酸化合物单酯的前药。在一个实施例中，实施例1-113中例示性的含膦酸化合物的前药或在实施例1-113中例示性的含膦酸化合物的单酯的前药含有在膦酸前药定义下的上述的前药部分。
此外，本发明的化合物可其它用来降低血清胆固醇的药物试剂联合给予，如胆固醇生物合成抑制剂或胆固醇吸收抑制剂，尤其是HMG-CoA还原酶抑制剂，或HMG-CoA合成酶抑制剂，或HMG-CoA还原酶或合成酶基因表达抑制剂，胆甾醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂(例如，torcetrapib)、胆汁酸螯合剂(例如，消胆胺(Questran_)、colesevelam和colestipol(Colestid_))，或胆汁酸再吸收抑制剂(参见，例如，美国申请No.6,245,744、美国申请No.6,221,897、美国申请No.6,277,831、EP 0683 773、EP 0683774)，所描述的胆固醇吸收抑制剂(例如，依泽替米贝(ezetimibe)，替奎安(tiqueside)，帕马苷(pamaqueside)，或参见，例如WO0250027)，PPARα激动剂，混合的PPARα/γ激动剂，例如，AZ 242(Tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲基磺酰基氧苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)，BMS 298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-呃唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)或者如在WO99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888或WO00/64876中描述的，MTP抑制剂，例如，英普他派(implitapide)，氯贝丁酯(fibrate)，ACAT抑制剂(例如，阿伐麦布(avasimibe)，血管紧张素II受体拮抗剂，角鲨烯(squalene)合成酶抑制剂，角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯环化酶抑制剂，组合的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂，脂蛋白脂肪酶抑制剂，ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，脂蛋白(a)拮抗剂，抗氧化剂或烟酸(例如，缓释烟酸)。本发明的化合物也可以和降低血浆胆固醇水平的天然化合物联合给予。这样的天然化合物通常称为营养制品，并包括例如大蒜提取物和烟酸。
一方面，HMG-CoA还原酶抑制剂来源于一类通常称为斯他汀(statin)的治疗药物。可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀(lovastatin)(MEVACOR；参见美国专利第4,231,938；4,294,926；4,319,039号)、辛伐他汀(simvastatin)(ZOCOR；参见美国专利第4,444,784；4,450,171，4,820,850；4,916,239号)、普伐他汀(pravastatin)(PRAVACHOL；参见美国专利第4,346,227；4,537,859；4,410,629；5,030,447和5,180,589号)、普伐他汀的内酯(参见美国专利第4,448,979号)、氟伐他汀(fluvastatin)(LESCOL；参见美国专利第5,354,772；4,911,165；4,739,073；4,929,437；5,189,164；5,118,853；5,290,946；5,356,896号)、氟伐他汀的内酯、阿伐他汀(atorvastatin)(LIPITOR；参见美国专利第5,273,995；4,681,893；5,489,691；5,342,952号)、阿伐他汀的内酯、西立伐他汀(cerivastatin)(也称为立伐他订(rivastatin)和BAYCHOL；参见美国专利第5,177,080号，和欧洲申请EP-491226A号)、西立伐他汀的内酯、罗苏伐他汀(rosuvastatin)(CRESTOR；参见美国专利第5,260,440和RE37314号，以及欧洲专利第EP521471号)，罗苏伐他汀的内酯、伊伐他汀(itavastatin)、nisvastatin、visastatin、atavastatin、柏伐他汀(bervastatin)、康帕丁(compactin)、二氢康帕丁、达尔伐他汀(dalvastatin)、fluindostatin、pitivastatin、美伐他汀(mevastatin)(参见美国专利第3,983,140号)、和velostatin(也称为新伐他丁(synvinolin))。HMG-CoA还原酶抑制剂的其它实例描述在美国专利第5,217,992；5,196,440；5,189,180；5,166,364；5,157,134；5,110,940；5,106,992；5,099,035；5,081,136；5,049,696；5,049,577；5,025,017；5,011,947；5,010,105；4,970,221；4,940,800；4,866,058；4,686,237；4,647,576号；欧洲申请第0142146A2和0221025A1号；以及PCT申请第WO 86/03488和WO 86/07054号。还包括的是以上的药学上可接受的形式。将以上参考文献的全部都合并于此作为参考。
合适的胆汁酸螯合剂的非限制性实例包括考来烯胺(cholestyramine)(苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，含有能够结合胆汁酸的季铵阳离子基团，如QUESTRAN(消胆胺)或QUESTRANLIGHT考来烯胺，其可从Bristol-Myers Squibb获得)，考来替泊(colestipol)(二亚乙基三胺和1-氯-2，3-环氧丙烷的共聚物，如COLESTID片，其可从Pharmacia获得)，考来维仑盐酸盐(colesevelam hydrochloride)(如WelChol片(用表氯醇交联的和用1-溴癸烷和(6-溴代己基)-三甲基溴化铵烷基化的聚(烯丙基胺盐酸盐)，其可从Sankyo获得)，水溶性衍生物如3，3-ioene、N-(环烷基)烷基胺和聚氨葡糖，不溶性四聚苯乙烯，皂甙及其混合物。其它有用的胆汁酸螯合剂披露于PCT专利申请WO 97/11345和WO98/57652和美国专利第3,692,895和5,703,188号中，将它们结合于此作为参考。合适的无机胆固醇螯合剂包括次水杨酸铋+蒙脱土(montmorillonite clay)，氢氧化铝和碳酸钙抗酸药。
在以上的描述中，氯贝丁酯碱性化合物是用于抑制肝中甘油三酸酯的合成和分泌并活化脂蛋白脂肪酶，由此降低血液中甘油三酸酯水平的药物。实例包括苯扎贝特(bezafibrate)、苄氯贝特(beclobrate)、比尼贝特(binifibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、克利贝特(clinofibrate)、安妥明(clofibrate)、氯贝酸(clofibric acid)、ethofibrate、非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、尼可贝特(nicofibrate)、吡贝特(pirifibrate)、氯烟贝特(ronifibrate)、双贝特(simfibrate)和益多酯(theofibrate)。这样的ACAT抑制剂包括例如：具有在WO 92/09561中披露的通式(I)的化合物[优选FR-129169，化学名称为N-(1，2-二苯基乙基)-2-(2-辛基氧苯基)乙酰胺]；具有在日本专利公开JP-平8-510256(WO 94/26702、美国专利第5,491,172号中披露的通式(I)的化合物，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药，{优选CI-1011，其化学名称为2，6-二异丙基苯基-N-[(2，4，6-三异丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸，而在本发明中，CI-1011包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药；具有在EP 421441(美国专利第5,120,738号)中披露的通式(I)的化合物，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药，{优选F-1394，其化学名称为(1S，2S)-2-[3-(2，2-二甲基丙基)-3-壬基脲基]环己烷-1-基3-[(4R)-N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二噁烷-4-羰基)氨基]丙酸酯，且在本发明中，F-1394包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药}；具有在日本专利公开JP 2000-500771(WO 97/19918，美国专利5,990,173)中披露的化合物，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药，[优选F-12511，其化学名称为(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羟基-α-十二烷基硫代-α-苯基乙酰苯胺(phenylacetanilide)，且在本发明中，F-12511包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药]；具有在日本专利公开JP-平10-195037(EP 790240、美国专利5,849,732)中披露的通式(I)的化合物，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药，[优选F-2591，其化学名称为1-(3-叔丁基-2-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(2-环己基乙基)-3-(4-二甲基氨基苯基)脲，而在本发明中，T-2591包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药]；具有在WO 96/26948中披露的通式(I)的化合物，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药，{优选FCE-28645，其化学名称为1-(2，6-二异丙基苯基)-3-[(4R，5R)-4，5-二甲基-2-(4-磷酰基苯基)-1，3-二氧戊环-2-基甲基]脲，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药}；具有WO 98/54153(EP 987254)的说明中中披露的通式(I)的化合物或其药学可接受的盐，{优选K-10085，其化学名称为N-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[2-(噁唑酮[4，5-b]吡啶-2-基硫)乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药}；具有WO 92/095 72(EP 559898，美国专利5,475,130)中披露的通式(I)的化合物，[优选HL-004，其化学名称为N-(2，6-二异丙基苯基)-2-四癸基硫代乙酰胺]；具有日本专利公开JP平7-82232(EP 718281)中披露的通式(I)的化合物，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药，{优选NTE-122，其化学名称为反-1，4-二[1-环己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基甲基]环己烷，且在本发明中，NTE-122包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药}；具有日本专利公开JP-平10-510512(WO 96/10559)中披露的化合物，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药，{优选FR-186054，其化学名称为1-苄基-1-[3-(吡唑-3-基)苄基]-3-[2，4-二(甲基硫)-6-甲基吡啶-n-3-基]脲，且在本发明中，FR-186054包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药}；具有WO 96/09287(EP 0782986，美国专利5,990,150)中披露的通式(I)的化合物，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药，[优选N-(1-苯基-4，6-二甲基吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙烷酰胺，且在本发明中，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药]；具有WO97/12860(EP 0866059，美国专利6,063,806)中披露的通式(I)的化合物，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药，[优选N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙烷酰胺，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药]。ACAT抑制剂优选选自由FR-129169、CI-1011、F-1394、F-12511、T-2591、FCE-28654、K-10085、HL-004、NTE-122、FR-186054、N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙烷酰胺(下文中称为化合物A)、和N-(1-苯基-4，6-二甲基吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙烷酰胺(下文中称为化合物B)构成的组中的化合物，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药。ACAT抑制剂更优选选自由CI-1011、F-12511、N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙烷酰胺(化合物A)和N-(1-苯基-4，6-二甲基吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙烷酰胺(化合物B)构成的组中的化合物，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药；最优选是N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙烷酰胺(化合物A)。
血管紧张素II受体拮抗剂包括例如联苯四唑化合物或联苯基羧酸衍生物如：具有日本专利公开JP-昭63-23868(美国专利5,138,069)中披露的通式(I)的化合物，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药，{优选氯沙坦(losartan)，其化学名称为2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-咪唑-5-甲醇，且在本发明中，氯沙坦包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药}；具有日本专利公开JP-平4-506222(WO 91/14679)中披露的通式(I)的化合物，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药，{优选依沙贝坦(irbesartan)，其化学名称为2-N-丁基-4-螺环戊烷-1-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-2-咪唑啉-5-酮，且在本发明中，依沙贝坦包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药}；具有日本公开JP-平4-235149(EP 433983)中披露的通式(I)的化合物，其酯，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药，{优选缬沙坦(valsartan)，其化学名称为(S)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]缬氨酸，且在本发明中，缬沙坦包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药}；具有日本专利公开JP-平4-364171(美国专利5,196,444)中披露的通式(I)的羧酸衍生物，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药，{优选坎地沙坦(candesartan)，其化学名称为1-(环己基氧羰基氧)乙基-2-乙氧基-1-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，且在本发明中，坎地沙坦包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药(TCV-116等)，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药}；具有日本专利公开JP-平5-78328(美国专利5,616,599)中披露的通式(I)的羧酸衍生物，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药，{优选奥美沙坦(olmesarta)，其化学名称为(5-甲基-2-氧-1，3-二氧烯-4-基)甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸酯，且在本发明中，奥美沙坦包括其羧酸衍生物、羧酸衍生物的药学上可接受的酯(CS-866等)，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药}；和具有日本专利公开JP-平4-346978(美国专利5,591,762、EP 502,314)中披露的通式(I)的化合物，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药，{优选替米沙坦(telmisartan)，其化学名称为4′-[[2-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]-甲基]联苯基-2-羧酸酯，包括其药学可接受的盐/共晶、酯或前药}。血管紧张素II受体拮抗剂优选是氯沙坦、依沙贝坦、缬沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、或替米沙坦；更优选是氯沙坦或奥美沙坦；而最优选是奥美沙坦。
除了在治疗或预防某些疾病中很有用之外，与本发明的化合物的联合治疗在降低第二药物或试剂(例如阿伐他汀)的剂量中也是很有用的。
另外，本发明的化合物可和载脂蛋白B(apolipoprotein B)分泌抑制剂和/或微粒体甘油三酸酯转移蛋白(MTP)抑制剂一起使用。部分载脂蛋白B分泌抑制剂和/或MTP抑制剂披露于美国5,919,795。
任何HMG-CoA还原酶抑制剂在本发明的联合治疗方面作为附加化合物使用。术语HMG-CoA还原酶抑制剂是指抑制如被酶HMG-CoA还原酶催化的羟甲基戊二酰基-辅酶A向甲羟戊酸的生物转化的化合物。这样的抑制可以根据标准测定由本领域技术人员容易确定(例如，Methods of Enzymology，71：455-509(1981)；将其引述于此作为参考)。以下描述并提及了多种这些化合物。U.S.4,231,938披露了在属于genus Aspergillus的微生物培养之后分离的某些化合物，如洛伐他汀。U.S.4,444,784还披露了前述化合物的合成衍生物，如辛伐他汀。另外，U.S.4,739,073披露了某些取代的吲哚，如氟伐他汀。而且，U.S.4,346,227披露了ML-236B衍生物，如普伐他汀。另外，EP 491,226指导了某些吡啶基二羟基庚酸，如利伐他汀(rivastatin)。以及，U.S.4,647,576披露了某些6-[2-(取代的-吡咯-1-基)-烷基]-吡喃-2-酮，如阿伐他汀。其它HMG-CoA还原酶抑制剂对于本领域技术人员是已知的。目前或之前面市的含有HMG-CoA还原酶抑制剂的产品包括西立伐他汀钠、罗苏伐他汀钙、氟伐他汀、阿伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀钠和辛伐他汀。
任何HMG-CoA合成酶抑制剂在本发明的联合治疗方面可以用作另外的化合物。术语HMG-CoA合成酶抑制剂是指抑制由HMG-CoA合成酶催化的羟甲基戊二酰辅酶A从乙酰基-辅酶A和乙酰乙酰辅酶A生物合成的化合物。这样的抑制可根据标准测定由本领域技术人员容易确定(例如，Methods of Enzymology35：155-160(1975)；和Methods of Enzymology，110：19-26(1985)；且引述于此作为参考)。以下描述和提及到多种这些化合物。U.S.5,120,729披露了某些β-内酯衍生物。U.S.5,064,856披露了某些螺-内酯衍生物，通过培养微生物MF5253进行制备。U.S.4,847,271披露了某些环氧丙烷化合物如11-(3-羟甲基-4-氧-2-氧杂丁基)-3，5，7-三甲基-2，4-十一碳二烯酸衍生物。在本发明的方法、组合物和试剂盒中有用的其它HMG-CoA合成酶抑制剂对于本领域的技术人员是已知的。降低HMG-CoA还原酶基因表达的任何化合物可以在本发明的联合治疗中用作附加化合物。这些试剂可以是阻断DNA的转录的HMG-CoA还原酶转录抑制剂或阻止编码HMG-CoA还原酶的mRNA翻译成蛋白翻译抑制剂。这样的抑制剂可以直接影响转录或翻译，或者可以被胆固醇生物合成级联反应中一种或多种酶生物转化成具有前述特性的化合物或者可以导致具有前述活性的异戊二烯代谢产物的积累。这样根据标准测定的调节对于本领域的技术人员易于确定(Methods of Enzymology，110：9-19(1985))。以下描述并提及了若干这样的化合物；然而，其它的HMG-CoA还原酶基因表达的抑制剂对于本领域的技术人员是已知的，例如，U.S.5,041,432披露了HMG-CoA还原酶基因表达的抑制剂的某些15-取代的羊毛固醇(lanosterol)衍生物。抑制HMG-CoA还原酶的生物合成的其它氧合固醇(oxygenated sterols)由E.I.Mercer(Prog.Lip.Res.，32：357-416(1993))论及。
具有作为CETP抑制剂的活性的任何化合物可在本发明的联合治疗中用作第二化合物。术语CETP抑制剂是指抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)介导的各种胆固醇酯和甘油三酸酯从HDL至LDL和VLDL的递送的化合物。以下描述并提到了多种这些化合物；然而，其它CETP抑制剂对于本领域的技术人员也是已知的。U.S.5,512,548披露了某些具有作为CETP抑制剂的活性多肽衍生物，，和某些CETP抑制性玫瑰酮内酯(rosenonolactone)衍生物和胆固醇酯的含膦酸酯的类似物分别披露于J.Antibiot.，49(8)：815-816(1996)，和Bioorg.Med Chem.Lett，6：1951-1954(1996)。
任何ACAT抑制剂可在本发明的联合治疗中用作附加化合物。术语ACAT抑制剂是指抑制通过酰基CoA：胆固醇酰基转移酶的膳食胆固醇的胞内酯化的化合物。这样的抑制可根据标准测定由本领域技术人员容易确定，如Heider et al.描述在Journal of LipidResearch，24：1127(1983)中的方法。以下描述并提到了多种这些化合物；然而，其它ACAT抑制剂对于本领域的技术人员也是已知的。U.S.5,510,379披露了某些羧基磺酸酯，而WO 96/26948和WO96/10559都披露了具有ACAT抑制性活性的脲衍生物。
具有作为角鲨烯合成酶抑制剂的活性的任何化合物在本发明的联合治疗方面可以用作附加化合物。术语角鲨烯合成酶抑制剂是指抑制两分子的法呢焦膦酸(famesylpyrophosphate)的缩合以形成角鲨烯的化合物，该反应由酶角鲨烯合成酶催化。这样的抑制可根据标准方法由本领域的技术人员很容易确定(Methods ofEnzymology 15：393-454(1969)；和Methods of Enzymology110：359-373(1985)，并将其引述于此作为参考)。角鲨烯合成酶抑制剂的概述已编撰到Curr.Op.Ther Patents，861-4，(1993)中。EP 0567 026 A1披露了作为角鲨烯合成酶抑制剂的某些4，1-苯并氧氮杂(benzoxazepine)衍生物及其它们在治疗高胆固醇血症和作为杀真菌剂中的应用。EP 0 645 378 A1披露作为角鲨烯合成酶抑制剂的某些七元或八元杂环及其它们在治疗和预防高胆固醇血症和真菌感染中的应用。EP 0 645 377 A1披露了作为角鲨烯合成酶抑制剂的某些苯并氧氮杂衍生物，其对于治疗高胆固醇血症或冠脉硬化很有用。EP 0 611 749 A1披露了某些取代的酰胺酸衍生物，其对于治疗动脉粥样硬化很有用。EP 0 705 607 A2披露了某些浓缩的七元或八元环杂环状化合物，其作为抗高甘油三酸酯血试剂很有用。WO96/09827披露了某些胆固醇吸收抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂的组合，包括苯并氧氮杂衍生物和苯并二氮杂卓衍生物。EP 0 701725 A1披露了用于制备某些眼科活性化合物的方法，包括苯并氧氮杂衍生物，具有降低血浆胆固醇和甘油三酸酯的活性。
目前或之前面市的用于高脂血症包括高胆固醇血症，并且用于有助于预防或治疗动脉粥样硬化的其它化合物，包括胆汁酸螯合剂，如考来替泊HCl和消胆胺；和纤维酸(fibric acid)衍生物，如安妥明(clofibrate)、非诺贝特、和吉非贝齐。这些化合物也可以和本发明的化合物联合使用。
还可预期的是，本发明的化合物与脂肪酶抑制剂和/或糖苷酶抑制剂一起给予，其通常用于治疗在由存在过量甘油三酸酯、游离脂肪酸、胆固醇、胆固醇酯或萄萄糖导致的病症，其中包括肥胖症、高脂血症、高脂蛋白血症、综合征X等。
在与本发明的化合物联用中，可以采用任何脂肪酶抑制剂或糖苷酶抑制剂。一方面，脂肪酶抑制剂包括胃或胰脂肪酶抑制剂。另一方面，糖苷酶抑制剂包括淀粉酶抑制剂。糖苷酶抑制剂的实例选自由阿卡波糖(acarbose)、脂解素(adiposine)、伏格列波糖(voglibose)、米格列糖(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)、卡格列波糖(camiglibose)、淀粉酶抑肽(tendamistate)、萃他丁(trestatin)、普拉米星Q(pradimicin-Q)、salbostatin构成的组中的那些抑制剂。淀粉酶抑制剂的例子包括披露于美国专利第4,451,455号中的淀粉酶抑肽(tendamistat)和与其相关的各种环肽，AI-3688，和披露于美国专利第4,623,714号中的与其相关的各种环状多肽、和披露于美国专利第4,273,765号中的由trestatin A、trestatin B和trestatin C以及与其相关的各种含海藻糖(trehalose)的氨基糖的混合物构成的trestatin。
脂肪酶抑制剂是抑制膳食甘油三酸酯代谢分解成游离脂肪酸和单甘油酯的化合物。在正常生理条件下，脂解通过涉及脂肪酶活化丝氨酸部分的酰化的两步过程发生。这导致脂肪酸-脂肪酶半缩醛中间物的生产，其然后分解释放甘油二酯。在进一步脱酰化之后，脂肪酶-脂肪酸中间物被分解，导致产生游离脂肪酶、单甘油酯和脂肪酸。获得的游离脂肪酸和单甘油酯被合并到胆汁酸磷酯胶束中，其随后在小肠的刷状缘水平处被吸收。该胶束最终作为乳糜微粒进入外周循环。因此，化合物，包括选择性地限制或抑制消化的脂肪前体的吸收的脂肪酶抑制剂在治疗包括肥胖症、高脂血症、高脂蛋白血症、综合征X等中很有用。
胰脂肪酶介导脂肪酸由甘油三酸酯在1-碳和3-碳位置代谢分解。消化的脂肪代谢的主要位置是通过胰脂肪酶在十二指肠和临近空肠中，其通常以对于在上小肠中的脂肪分解所需量的大量过量进行分泌。因为胰脂肪酶是膳食甘油三酸酯的吸收所需的主要酶，所以抑制剂在治疗肥胖症和其它相关病症中具有用途。胃脂肪酶是免疫学不同的脂肪酶，其负责大约10～40％的膳食脂肪的消化。胃脂肪酶响应于机械刺激、食物消化、脂肪膳食存在或通过交感神经试剂(sympathetic agent)而进行分泌。消化脂肪的胃脂解是生理学重要的，但是需要脂肪酸用来刺激肠中的胰脂肪酶活性，且对于各种与胰腺不足相关的生理和病理症状中的脂肪吸收也是重要的。参见，例如C.K.Abrams，et al，Gastroenterology 92：125(1987)。
各种脂肪酶抑制剂对于本领域的技术人员是已知的。然而，在本发明的方法、药物组合物、和试剂盒的实施中，通常，脂肪酶抑制剂选自由脂抑素(lipstatin)、四氢利普斯他汀(tetrahydrolipstatin)(奥利斯特(orlistat))、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、缬氨内酯(valilactone)、抑酯酶素(esterastin)、酯酶抑制剂A(ebelactone A)、酯酶抑制剂B和RHC 80267构成的组中的那些抑制剂。
胰脂肪酶抑制剂利普斯他汀，2S，3S，SS，7Z，10Z)-5-[(S)-2-甲酰胺基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羟基-7，1(叔十六烷酸内酯、和四氢利普斯他汀(奥利斯特)，2S，3S，55)-5-[(S)-2-甲酰胺基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羟基-十六烷酸内酯、以及各种取代的N-甲酰基亮氨酸衍生物及其立体异构体披露于U.S.4,452,813中。
胰脂肪酶抑制剂FL-386，1-[4-(2-甲基丙基)环己基]-2-[(苯基磺酰基)氧基]-乙酮(ethanone)、和与其相关的各种取代的磺酸衍生物披露于U.S.4,452,813中。
胰脂肪酶抑制剂WAY-121898，4-苯氧基苯基-4-甲基哌啶-1-基-羧酸酯、以及与其相关的各种氨基甲酸酯和药学可接受的盐披露于U.S.5,512,565；5,391,571和5,602,151中。
脂肪酶抑制剂Bay-N-3176，N-3-三氟甲基苯基-N′-3-氯-4-三氟甲基苯基脲，和与其相关的各种脲衍生物披露于U.S.4,405,644中。
胰脂肪酶抑制剂缬氨内酯、及其通过土壤放线菌(Aetinomycetes)菌株MG147-CF2的微生物培养的制备方法披露于Kitahara，et al，J.Antibiotics，40(11)：1647-50(1987)中。
脂肪酶抑制剂抑酯酶素、及其通过链霉菌菌株ATCC 31336的微生物培养的某些制备方法披露于U.S，4,189,438和4,242,453中。
胰脂肪酶抑制剂酯酶抑制剂A和酯酶抑制剂B、及其通过放线菌菌株MG7-G1的微生物培养的制备方法披露于Umezawa，et al，J.Antibiotics，33，1594-1596(1980)中。酯酶抑制剂A和B在抑制单甘油酯形成中的应用披露于1996年6月4日公开的日本专利申请JP-平08-143457中。
脂肪酶抑制剂RHC 80267、环-O，O’-[(1，6-己烷二基)-二-(亚胺基羰基)]二肟，以及与其相关的各种二(亚胺基羰基)二肟可以如Petersen et al，Liebig′s Annalen，562：205-29(1949)所描述的进行制备。
RHC 80267抑制心肌脂蛋白脂肪酶的活性的能力披露于Carroll et al.，Lipids，27 305-7(1992)和Chuang et al，J.MoI CellCardiol，22：1009-16(1990)中。
在本发明的另一方面，式I的化合物可以和另外的减肥药(anti-obesity agent)联合使用。另外的减肥药一方面选自由β3-肾上腺素能受体激动剂、胆囊收缩素-A激动剂、单胺再摄取抑制剂、交感神经模拟物试剂(sympathomimetic agent)、血清素激活试剂(serotoninergic agent)、多巴胺激动剂、黑素细胞刺激激素受体激动剂或模拟物、黑素细胞刺激激素受体类似物、大麻素受体拮抗剂、黑色素浓缩激素拮抗剂、致轻素(来普汀，leptin)、致轻素类似物、致轻素受体激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂(galanin antagonist)、脂肪酶抑制剂、蛙皮素激动剂(bombesin agonist)、神经肽Y拮抗剂、拟甲状腺激素试剂、脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone)或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、阿立新(orexin)受体拮抗剂、尿皮质醇(urocortin)结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素类肽-1受体激动剂、和睫状节神经细胞营养因子构成的组中。
另一方面，减肥药包括选自由西布曲明(sibutramine)、芬氟拉明(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、溴麦角环肽(bromocriptine)、芬特明(phentermine)、麻黄素、致轻素、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、伪麻黄碱(pseudoephedrine)、{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羟基乙基氨基)乙氧基]苯基}乙酸、{4{2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羟基乙基氨基)乙氧基]苯基}苯甲酸、{4-[2-(2{6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羟基乙基氨基)乙氧基]苯基}丙酸、和{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羟基乙基氨基)乙氧基]苯氧基}乙酸构成的组中的那些化合物。
一方面，本发明涉及预防或治疗糖尿病，包括葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、胰岛素依赖性糖尿病(I型)和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM或II型)。预防或治疗糖尿病还包括糖尿病合并症(diabetic complications)，如神经病变、肾病、视网膜病变或白内障。
一方面，通过本发明的化合物治疗的糖尿病的类型是非胰岛素依赖性糖尿病，也称为II型糖尿病或NIDDM。
糖尿病可通过给予患有糖尿病(I型或II型)、胰岛素抗性、葡萄糖耐受降低、或糖尿病合并症的任一种如神经病变、肾病、视网膜病变或白内障的患者治疗有效剂量的本发明的化合物治疗。还可预期的是，通过给予本发明的化合物与可用来预防或治疗糖尿病的其它试剂联合来治疗的糖尿病。
可联合本发明的化合物来治疗糖尿病的代表性试剂包括胰岛素和胰岛素类似物(例如，LysPro胰岛素)；GLP-1(7-37)(胰岛素调理素(insulinotropin))和GLP-1(7-36)-NH2。增强胰岛素分泌的试剂例如eblorpropamide、格列本脲(glibenclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、醋磺环己脲(acetohexamide)、格列吡嗪(glypizide)、格列美脲(glimepiride)、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、氯茴苯酸(meglitinide)；双胍(biguanide)：二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)、丁基双胍(buformin)；A2-拮抗剂和咪唑啉：咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、依法克生(efaroxan)、氟洛克生(fluparoxan)；其它胰岛素促分泌利诺格列(linogliride)，A-4166；格列酮(glitazone)：环格列酮(ciglitazone)、匹格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、曲格列酮(troglitazone)、达格列酮(darglitazone)、BRL49653；脂肪酸氧化抑制剂：氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir)；α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)、伏格列波糖(voglibose)、MDL25,637，卡格列波糖，MDL-73,945；～3-激动剂：BRL 35135、BRL 37344、RO 16-8714、ICI D7114、CL 316,243；膦酸二酯酶抑制剂：-386,398；脂质降低试剂苯氟雷司(benfluorex)；减肥药：芬氟拉明；钒酸盐和钒复合物(例如，二(半胱氨酸胺N-辛基)氧钒(oxovanadium))和过氧钒复合物；白糊精拮抗剂；高血糖素(glucagon)拮抗剂；糖质新生抑制剂；促生长素抑制素(somatostatin)类似物；抗脂解剂：烟酸、阿西莫司(acipimox)、WAG 994。还考虑到与本发明化合物联合使用的是普兰林肽(pramlintide)(symlinTM)、AC2993和那格列奈。任何试剂或试剂的组合可如上所述给予。
另外，本发明的化合物可联合一种或多种醛糖还原酶抑制剂、DPPIV抑制剂、糖原膦酸酶抑制剂，山梨醇脱氢酶抑制剂、NHE-1抑制剂和/或糖皮质激素受体拮抗剂一起使用。
具有作为果糖-1，6-二磷酸酯酶(FBP酶)抑制剂的活性的任何化合物可在本发明的联合治疗方面用作第二化合物(例如，2-氨基5-异丁基-4-{2-[5-(N N′-二((S)-1-乙氧基羰基)乙基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑)。FBP酶在糖质新生中是关键的调节酶，通过该代谢途径肝由3-碳前体合成葡萄糖。术语FBP酶抑制剂是指抑制FBP酶活性并由此阻断酶底物果糖-1，6-二膦酸酯向果糖-6-膦酸酯转化的化合物。FBP酶抑制可根据标准方法由本领域的技术人员在酶水平直接确定(例如，Gidh-Jain M，Zhang Y，van Poelje PD et al，J Biol Chem，1994，269(44)：27732-8)。可替换地，FBP酶抑制可通过检测由分离的干细胞或灌注的肝中的葡萄糖生产的抑制、或者通过检测正常或糖尿病动物中的血糖降，依照标准方法来评价。(例如，VincentMF，Erion MD，Gruber HE，Van den Berghe，Diabetologia.1996，39(10)：1148-55.；Vincent MF，Marangos PJ，Gruber HE，Van denBerghe G，Diabetes 199140(10)：1259-66)。在一些情形下，可能需要体内代谢活化的化合物以生成FBP酶抑制剂。这类化合物在酶抑制筛选中可能是失活的，在肝细胞中可能是或可能不是失活的，但是如在正常、空腹大鼠和/或糖尿病动物模型中通过葡萄糖降低证实的，其在体内是活性的。
以下描述和提及了多种FBP酶抑制剂；然而，其它FBP酶抑制剂对于本领域的技术人员是已知的。Gruber et al.的美国专利第5,658,889号描述了FBP酶的AMP位点的抑制剂治疗糖尿病的应用；WO 98/39344和US 6,284,748描述了嘌呤抑制剂；WO 98/39343和US 6,110,903描述了苯并噻唑抑制剂用于治疗糖尿病；WO98/39342和US 6,054,5 87描述了吲哚抑制剂用于治疗糖尿病；且WO00/14095和US 6,489476描述了杂芳族膦酸酯抑制剂用于治疗糖尿病。其它FBP酶抑制剂描述于Wright SW，Carlo AA，Carty MDet al，J Med Chem.2002 45(18)：3865-77和WO 99/47549中。
本发明的化合物也可联合磺酰脲使用，如亚莫利(amaryl)、alyburide、利糖妥片(glucotrol)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、特泌胰(diabinese)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲磺氮卓脲(tolinase)、醋磺环己脲(acetohexamide)、格列吡嗪(glipizide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、甲糖宁(orinase)、格列美脲(glimepiride)、DiaBeta、micronase、格列本脲(glibenclamide)、和格列齐特(gliclazide)。
本发明的化合物还可联合抗高血压药使用。任何抗高血压药可在这样的联合给予中用作第二试剂。目前面市的含有抗高血压试剂的产品的实例包括钙通道阻断剂，如哈氮_(Cardizem)、硝苯地平(Adalat)、卡兰(Calan)、卡地尼(Cardene)、Covera、地尔硫卓(Dilacor)、伊拉地平(DynaCirc)、心痛定制剂XL(Procardia XL)、尼索地平缓释片剂(Sular)、盐酸地尔硫卓缓释胶囊剂(Tiazac)、伐斯可(Vascor)、盐酸维拉帕米缓释胶囊剂(Verelan)、异博定(Isoptin)、尼膜同(Nimotop)、络活喜(Norvasc)和波依定(Plendil)；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，如喹那普利(Accupril)、雷米普利(Altace)、卡托普利(Captopril)、洛汀新(Lotensin)、群多普利片(Mavik)、蒙诺(Monopril)、赖诺普利(Prinivil)、盐酸莫昔普利片剂(Univasc)、依那普利(Vasotec)和捷赐瑞(Zestril)。
可联合本发明的化合物用于预防或治疗骨质疏松的化合物的实例包括：抗再吸收试剂，包括妊娠素、聚膦酸酯、二膦酸酯、雌激素激动剂/拮抗剂、雌激素(estrogen)、雌激素/妊娠素组合、倍美力(Premarin)、雌酮(estrone)、雌三醇(estriol)或17α-或17β-乙炔基雌二醇(estradiol)；妊娠素包括苯甲孕酮(algestoneacetophenide)、烯丙孕素(altrenogest)、醋酸阿马地酮(amadinoneacetate)、醋酸阿那孕酮(anagestone acetate)、醋酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、烯孕醇(cingestol)、醋酸氯孕酮(clogestone acetate)、醋氧氯甲孕酮(clomegestone acetate)、去氢氯地孕酮(delmadinone acetate)、去氧孕烯(desogestrel)、地美炔酮(dimethisterone)、地屈孕酮(dydrogesterone)、去氢氯炔诺酮(ethynerone)、双醋炔诺醇(ethynodiol diacetate)、依托孕烯(etonogestrel)、醋酸氟孕酮(flurogestone acetate)、孕氯酮(gestaclone)、孕二烯酮(gestodene)、己酸孕诺酮(gestonoronecaproate)、孕三烯酮(gestrinone)、卤孕酮(haloprogesterone)、己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、乙羟基二降孕甾烯炔酮(levonorgestrel)、利奈孕酮(lynestrenol)、美屈孕酮(medrogestone)、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、醋酸美仑孕酮(melengestrol acetate)、双醋甲异炔诺醇(methynodioldiacetate)、炔诺酮(norethindrone)、醋酸炔诺酮(norethindroneacetate)、异炔诺酮(norethynodrel)、诺孕酯(norgestimate)、诺孕美特(norgestomet)、炔诺孕酮(norgestrel)、奥索孕酮苯丙酸酯(oxogestone phenpropionate)、孕酮(progesterone)、醋酸奎孕醇(quingestanol acetate)、奎孕酮(quingestrone)和替孕醇(tigestol)；以及骨再吸收抑制聚膦酸酯，包括如美国专利3,683,080号中所披露类型的聚膦酸酯，将其内容结合于此作为参考。聚膦酸酯的实例包括双二膦酸酯(也称为双膦酸酸酯)、替鲁膦酸钠(tiludronate disodium)、伊班膦酸(ibandronic acid)、阿伦膦酸盐(alendronate)、树脂膦酸唑来膦酸、6-氨基-1-羟基-亚己基-二膦酸和1-羟基-3(甲基戊基氨基)-亚丙基-二膦酸。同样包括聚膦酸酯的盐、共晶和酯。具体的实例包括乙烷-1-羟基1，1-二膦酸、甲烷二膦酸、戊烷-1-羟基-1，1-二膦酸、甲烷二氯二膦酸、甲烷羟基二膦酸、乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸、乙烷-2-氨基-1，1-二膦酸、丙烷-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、丙烷-N，N-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、丙烷-3，3-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、苯基氨基甲烷二膦酸、N，N-二甲基氨基甲烷二膦酸，N(2-羟乙基)氨基甲烷二膦酸、丁烷-4-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、戊烷-5-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、以及己烷-6-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸。
雌激素激动剂/拮抗剂包括3-(4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸、它莫西芬(tamoxifen)：(乙酰胺，2-(-4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基，(Z)-2，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1)和相关化合物，其披露于美国专利第4,536,516号中，将其内容合并于此作为参考，披露于美国专利第4,623,660号中的4-羟基它莫西芬，其内容合并于此作为参考，雷洛昔芬(raloxifene)：(甲酮，(6羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基)-盐酸盐)，其披露于美国专利第4,418,068号，将其内容合并于此作为参考，托瑞米芬(toremifene)：(盐酸二乙胺(ethanamine)，2-(4-(4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基--，(Z)-，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1))，其披露于美国专利第4,996,225号中，将其披露内容合并于此作为参考，苯并二氢吡喃(centchroman)：1-(2-((4-(-甲氧基-2，2，二甲基-3-苯基-色原烷-4-基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷，其披露于美国专利第3,822,287号，将其公开内容合并于此作为参考，左美洛昔芬(levormeloxifene)，碘昔芬(idoxifene)：(E)-I-(2-(4-(1-(4-碘-苯基)-2-苯基-丁-1-烯基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷酮，其披露于美国专利第4,839,155号，将其公开内容结合于此作为参考，2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇，其披露于美国专利第5,488,058号，将其公开内容合并于此作为参考，6-(4-羟基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-萘-2-醇，其披露于美国专利第5,484,795号，将其公开内容合并于此作为参考，(4-(2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮，与其制备方法一起披露于授权给Pfizer Inc的PCT公开号WO 95/10513中，TSE-424(Wyeth-Ayerst Laboratories)，以及arazoxifene，顺式-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；(-)-顺式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇(也称为拉索昔芬(lasofoxifene))；顺式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；顺式-1-(6′-吡咯烷基乙氧基-3′-吡啶基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘；1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；顺式-6-(4-羟苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；1-(4′-吡咯烷醇乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉，2-苯基-3-芳酰基-苯并噻吩以及2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩-1-氧化物。
可联合本发明的化合物作为第二试剂使用的其它抗骨质疏松试剂包括以下，例如：甲状旁腺素(PTH)(骨同化激素试剂)；甲状旁腺素(PTH)促分泌物(参见，例如，美国专利第6,132,774号)，尤其是钙受体拮抗剂；降钙素(calcitonin)；以及维生素D和维生素D类似物。进一步的抗骨质疏松试剂包括选择性雄素受体调节剂(SARM)。合适的SARM的实例包括诸如醋酸环丙氯地孕酮(cyproterone acetate)、氯地孕酮、氟他胺(flutamide)、羟基氟他胺(hydroxyflutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、螺内酯(spironolactone)、4-(三氟甲基)-2(1H)-吡咯烷基[3，2-g]喹啉衍生物，1，2-二氢吡啶基[5，6-g]喹啉衍生物和哌啶基[3，2-g]喹啉酮衍生物。其它实例包括cypterone，也称为(1b，2b)-6-氯-1，2-二氢-17-羟基-3′-H-环丙烷[1，2]孕烷-1，4，6-三烯-3，20-二酮，披露于美国专利第3,234,093号。氯地孕酮(chlormadinone)，也称为17-(乙酰基氧基)-6-氯孕烷-4，6-二烯-3，20-二酮，以其乙酸酯形式用作抗雄激素，并被披露于美国专利第3,485,852号。尼鲁米特，也称为5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2，4-咪唑啉二酮，且商标名Nilandron_，披露于美国专利第4,097,578号。氟他胺，也称为2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，且商标名Eulexin_，披露于美国专利第3,847,988号。比卡鲁胺，也称为4′-氰基-a′，a′，a′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰-m-甲基苯胺，且商标名Casodex_，披露于EP-100172。比卡鲁胺的对映异构体由Tucker和Chesterton的，J.Med.Chem.1988，31，885-887论述过。羟基氟他胺，在大多数组织中的已知的雄激素受体拮抗剂，已被提出具有SARM的功能，通过成骨细胞用于影响IL-6生产，如在Hofbauer etal.J.Bone Miner.Res.1999，14，1330-1337中披露的。另外的SARM已经披露于美国专利6,017,924；WO 01/16108，WO 01/16133，WO01/16139，WO 02/00617，WO 02/16310，美国专利申请公开号US2002/0099096，美国专利申请公开号US 2003/0022868，WO03/011302和WO 03/011824中，将以上所有参考文献合并于此作为参考。
剂型
对于本发明的药物组合物的单位剂量的量和剂量安排可利用本领域熟知的方法来确定。一方面，本发明的化合物以约0.375μg/kg/天至约3.75mg/kg/天的总日剂量口服给予。另一方面，总日剂量为约3.75μg/kg/天至约0.375mg/kg/天。另一方面，总日剂量为约3.75μg/kg/天至约37.5μg/kg/天。另一方面，总日剂量为约3.75μg/kg/天至约60μg/kg/天。另一方面，剂量范围为30μg/kg/天至3.0mg/kg/天。另一方面，本发明的化合物以约0.375μg/kg至约3.75mg/kg的单位剂量口服给予。另一方面，单位剂量为约3.75μg/kg至约0.375mg/kg。另一方面，单位剂量为约3.75μg/kg至约37.5μg/kg。另一方面，单位剂量为约3.75μg/kg至约60μg/kg。另一方面，本发明的化合物以约0.188μg/kg至约1.88mg/kg的单位剂量口服给予。另一方面，单位剂量为约1.88μg/kg至约0.188mg/kg。另一方面，单位剂量为约1.88μg/kg至约18.8μg/kg。另一方面，单位剂量为约1.88μg/kg至约30μg/kg。另一方面，本发明的化合物以约0.125μg/kg至约1.25mg/kg的单位剂量口服给予。另一方面，单位剂量为约1.25μg/kg至约0.125mg/kg。另一方面，单位剂量为约1.25μg/kg至约12.5μg/kg。另一方面，单位剂量为约1.25μg/kg至约20μg/kg。在一个实施例中，单位剂量是一天一次给予的。另一个实施例中，单位剂量是一天两次给予的。在另一实施例中，单位剂量是一天三次给予的。在另一实施例中，单位剂量是一天四次给予的。
剂量是指游离酸的当量。用于控制活性成分的释放速率的控释制剂是优选的。日剂量可以以多个分开的剂量在一天的期间内给予。剂量和给药时间安排可以根据所使用的药物形式或递送形式进行调整。例如，当药物形式是控释形式或使用液体形式的静脉内递送时，可以使用不同剂型和剂量时间安排。
当联合其它化合物或试剂使用时，本发明的化合物可以以日剂量或适当部分的日剂量(例如一日两次)给予。本发明化合物的给予可以在给予其它化合物的同时或相近时间或不同时间进行给予。当本发明的化合物联合其它化合物或试剂使用时，其它化合物或试剂(例如阿伐他汀)可以以改进的剂量或较低的剂量给予。
对于本发明的目的而言，该化合物以含有药学可接受载体、佐剂和赋形剂的制剂可通过各种方式给予，包括口服、非肠道给予，通过吸入给予包括但不限于鼻道喷雾，局部给予、植入或直肠给予。如这里使用的，术语非肠道的包括利用各种推注技术的皮下、静脉内、肌内、和动脉内注射。如本文所使用的，动脉内和静脉内注射包括通过导管给药。口服给药通常是优选的。
含有活性成分的药物组合物可以是适合于希望的给药方法的任何形式。当用于口服使用时，例如可以制备片剂、丸剂、含片(troche)、糖锭(lozenge)、水或油悬液、可分散粉未或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂(elixir)。用于口服应用的组合物可以根据本领域熟知的用于制备药物组合物的任何方法进行制备，并且这样的组合物可以含有一种或多种试剂，包括甜味剂、增味剂(flavoring agent)、着色剂、和防腐剂，以便提供适口制剂。
含有在具有无毒药学可接受的赋形剂(的混合物中的活性成分的片剂和丸剂是可接受的，其适合于制备片剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉，或海藻酸；粘结剂，如淀粉、明胶或阿卡胶(acacia)；以及润滑剂，如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂和丸剂可以是未包被的，或者可以是通过已知技术包括微囊化包被的以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，由此在较长期限内提供持续作用。例如，可以单独采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或和石蜡联合使用。
用于口服应用的制剂也可作为硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如磷酸钙或高岭土混合，或者作为软明胶胶囊存在，其中活性成分与水或油介质如花生油、液状石蜡或橄榄油混合。
本发明的液体悬液含有适合于制备含水悬液的赋形剂的混合物中的活性材料。这样的赋形剂包括悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶，以及分散剂或润湿剂，如天然磷脂(例如卵磷脂)，环氧烷烃和脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧硬脂酸乙二酯)，环氧乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七烷环氧乙烷十六烷醇)，环氧乙烷和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。水悬液也可含有一种或多种防腐剂如乙基或n-丙基p-羟基苯甲酸，一种或多种着色剂，一种或多种增味剂以及一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油悬液可以通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油如液状石蜡中进行配制。口服悬液可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂如以上列出的那些和增味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸进行防腐。
适合于通过加入水制备水悬液的本发明的可分散粉末、丸剂和颗粒将活性成分提供在具有分散剂和润湿剂、悬浮剂、以及一种或多种防腐剂的混合物中。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂通过上述那些进行举例说明。另外的赋形剂例如甜味剂、增味剂和着色剂也可以存在。
药物组合物也可以是水包油型乳液形式。油相可以是植物油如橄榄油或花生油、矿物油如液状石蜡，或者这些的混合物。合适的乳化剂包括天然树胶如阿拉伯树胶和黄蓍胶，天然磷脂如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯如山梨糖醇酐单油酸酯，以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳液也可以包含甜味剂和增味剂。
糖浆和酏剂可以与甜味剂如甘油、山梨醇或蔗糖进行配制。这样的制剂也可以包含缓和剂、防腐剂、增味剂或着色剂。
另一方面，药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，如无菌可注射含水或油质悬液。这种悬液可以根据本领域已知的利用上面提及的那些合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂进行配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂如在1，3-丁烷-二醇中的无菌可注射溶液或悬液或制备成冻干粉。在可接受的赋形剂和溶剂中，可采用的是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，可以采用常规的无菌固定的油(fixed oil)作为溶剂或悬浮介质。为了这个目的可以使用任何空的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸同样可以在制备可注射剂中使用。
可以联合载体材料而形成单一剂型的活性成分的量根据治疗主体和给药的具体模式发生变化。例如，用于口服给予人的缓释制剂可以含有0.2至2000μmol(大约0.1至1000mg)的与适当且便利量的载体材料化合的活性物质，其可在总组成的约5～约9.99％变化。优选制备的药物组合物提供对于给药易于计量。例如，用于静脉内推注的水溶液每毫升该溶液应含有约0.05～约500μmol(大约0.025～250mg)的活性成分，以便可以进行以约30mL/h的速率推注合适体积。
如上所述，适合于口服给药的制剂可以作为离散单位存在，如胶囊、扁囊剂、丸剂、或片剂，其各自含有预定量的活性成分；如粉末或颗粒；如溶液或在含水或非水液体的悬液；或者如水包油型液体乳液或油包水型液体乳液。活性成分也可以作为弹丸、药糖剂或糊剂给予。
片剂可以通过压缩或模制，可选地与一种或多种附剂一起进行制备。压缩片剂可以通过在合适机器中压缩自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分，可选地与粘结剂(例如，聚维酮(povidone)，明胶，羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠，交联的聚维酮，交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合进行制备。模制的片剂可以通过在合适机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行制备。片剂可以选择性的提供肠溶衣(enteric coating)，以便在除了胃之外的部分消化道中释放。本发明化合物的特别的优点是该化合物易于酸解。
包括本发明化合物的药物组合物可通过控释或缓释方式进行给药。控释药物产品具有比通过它们的非控释对应方式获得的改进的药物治疗的共同目标。理想地，在医学治疗中，优化设计的控释制剂的应用的特征在于采用最少量的药物而在最少量的时间内治疗或控制病症。控释制剂的优点包括：1)延长的药物活性；2)减少的给药频率；3)增加的患者适应性；4)较少的总药物用量；5)局部或系统副作用的减少；6)药物积累的最小化；7)血中浓度波动的减少；8)治疗效力的提高；9)衰减过程的减少或药物活性丧失；以及10)疾病的控制速度的提高(Kim，Chemg-ju，ControiledRelease Dosage Form Design，2 Technomic Publishing，Lancaster，Pa.：2000)。
传统剂型通常提供快速或立即从制剂的药物释放。根据药物的药理学和药动学，传统剂型的应用可导致患者血液和其它组织中的药物浓度的较大波动。这些波动可影响许多参数，如剂量频率、作用开始、效力持续时间、治疗性血中浓度的保持、毒性、副作用等。有利地，控释制剂可用来控制药物的作用开始、作用持续时间、治疗窗内的血浆水平、以及峰值血中浓度。尤其是，控释和缓释剂型或制剂可用来确保实现药物的最大效用同时最小化潜在的有害作用和安全性问题，这可在剂量药物(即，在最小治疗水平以下)以及超过药物的毒性水平下发生。
大多数控释制剂设计为最初释放一定量的迅速产生希望治疗作用的药物(活性成分)，并逐渐和连续释放其它量的药物以在延长的时间期内保持该治疗或预防作用的水平。为了保持在体内这种药物恒定水平，该药物必须以可以替代药物被身体代谢和排出的量的速率从剂型释放。活性成分的控释可受各种条件包括但不限于pH、离子强度、渗透压、温度、酶、水、和其它生理条件和化合物所刺激。
各种已知的控释或缓释剂型、制剂、和装置可适合于与本发明的组合物一起使用。实例包括但不限于在美国专利第3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,733,566；和6,365,185 B1号中描述的那些；其各自合并于此作为参考。这些剂型可用来提供缓释或控释一种或多种活性成分，利用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透性膜、等渗系统(如OROS_(Alza Corporation，Mountain View，Calif.USA))、多层涂覆、微粒、脂质体、或微球或它们的组合，以提供期望的以各种比例的释放性能。另外，离子交换材料可用来制备固定形式的本发明的组合物，从而影响药物的受控递送。具体的阴离子交换剂的实例包括但不限于DUOLITE A568和DUOLITE AP143(Rohm&Haas，Spring House，Pa.USA)。
本发明一个实施例涵盖了一种单位剂型，其包括本发明的化合物或其药学可接受的盐、或多晶(polyrnorph)、溶剂化物、水合物、脱水物、共晶、无水物、或非晶体形式，和一种或多种药学可接受的赋形剂或稀释剂，其中药物组合物或剂型配制用于控释。特定的剂型利用渗透压药物递送系统。
特别和熟知的渗透压药物递送系统被称为OROS(AlzaCorporation，Mountain View，Calif.USA)。这种技术能够容易地适用于本发明的化合物和组合物的递送。该技术的各个方面披露于美国专利第6,375,978 B1；6,368,626 B1；6,342,249 B1；6,333,050 B2；6,287,295 B1；6,283,953 B1；6,270,787 B1；6,245,357 B1；和6,132,420号中，将其每一个合并于此作为参考。可用来给予本发明的化合物和组合物的OROS的特别改进包括但不限于OROS Push-Pull、Delayed Push-Pull、Multi-Layer Push-Pull、和Push-Stick Systems，所有这些都是熟知的。可用于本发明化合物和组合物的受控口服递送的另外的OROS系统包括OROS-CT和L-OROS.Id；还可参见，Delivery Times，vol.II，issue II(Alza Corporation)。
传统OROS口服剂型是通过将药物粉末(例如，本发明的T3模拟剂组合物)压缩成硬片、用纤维素衍生物涂覆该片剂以形成半渗透性膜，接着在涂层中钻孔(例如，利用激光)来制成。(Kim，Cherng-ju，Controlled Release Dosage Form Design，231-238Technomic Publishing，Lancaster，Pa.2000)。这样的剂型的优点在于，药物的递送速率不受生理或实验条件的影响。甚至具有pH-依赖溶解性的药物可以恒定速率进行递送，而不考虑递送介质的pH。但是由于这些优点是通过在给药后在剂型中建立渗透压来提供的，所以传统OROS药物递送系统不能用来有效递送具有低水溶解性的药物。
本发明的特定剂型包括：限定空穴的壁，该壁具有在其中形成的或可形成的出口孔并且至少一部分的壁是半渗透性的；扩展层位于远离出口孔的空穴内并且与该壁的半渗透性部分进行流体交流；干燥或基本上干燥状态的药物层位于邻近出口孔的空穴内并且通过直接或间接接触与可扩展层发生关系；且促流层介于壁内表面和至少位于空穴内的药物层的外表面之间，其中药物层包括本发明的化合物，包括其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共晶、无水物、或非晶体形式。参见美国专利第6,368,626号，将其全文合并于此作为参考。
本发明的另一特定剂型包括：限定空穴的壁，该壁具有在其中形成的或可形成的出口孔并且至少一部分的壁是半渗透性的；扩展层位于远离出口孔的空穴内并且与该壁的半渗透性部分进行流体交流；药物层位于邻近出口孔的空穴内并且与直接或间接地与扩展层接触关系；药物层包括液体，吸入到多孔性颗粒中的活性剂制剂，该多孔性颗粒适于抵抗足以形成紧密药物层的压实力，而没有液体、活性剂制剂的显著渗出，可选地具有在出口孔和药物层之间的安慰剂层的剂型，其中活性剂制剂包括本发明的化合物，包括其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共晶、无水物、或非晶体形式。参见美国专利第6,342,249号，将其全文合并于此作为参考。
透皮递送系统：本发明控释制剂可以配制成透皮递送系统，如透皮贴剂。在本发明的某些实施例中，透皮贴剂包括容纳在储存器或基质中的本发明的化合物，并允许透皮装置附着于皮肤，允许从透皮装置通过患者皮肤递送活性剂的粘合剂。一旦该化合物已经透过皮肤层，药物被吸收到血流中，在这里其发挥期望的药学作用。透皮贴剂以控释方式释放本发明的化合物，以使血中本发明化合物的浓度在整个给药期间保持在治疗有效水平，并且血中本发明的化合物的浓度被保持在足以降低与立即释放剂型相关的副作用但不足以抵消该化合物的治疗效用的浓度。
透皮是指通过穿过皮肤或粘膜组织的并进入血流中的化合物的递送。有四种主要类型的透皮贴剂，列于下面。
单层粘合剂包药物型：这种系统的粘合剂层也含有药物。在这种类型的贴剂中，粘合剂层不仅用于将各个层一起，将整个系统附着于皮肤，而且还负责药物的释放。该粘合剂层由临时衬里(liner)和衬背(backing)包围。
多层粘合剂包药物型：多层粘合剂包药物型贴剂类似于单层系统，因为二者的粘合剂层也负责药物释放。然而，多层系统是不同的，其增加了另外的粘合剂包药物的层，通常由膜隔开(但不是所有情形)。这种贴剂也具有临时衬里层和永久衬背。
储存器(Reservoir)：不同于单层和多层粘合剂包药物型系统，储存器透皮系统具有单独的药物层。药物层是通过粘合剂层隔开的容纳药物溶液或悬液的液体室。这种贴剂也由衬背层支撑。
基质：基质系统具有含有药物溶液或悬液的半固体基质的药物层。这种贴剂中的粘合剂包围部分覆盖它的药物层。
透皮递送的其它模式在本领域是已知的并且包括在本发明中。
适合于口中局部给药的制剂包括包含在通常是蔗糖和阿卡胶或西黄蓍胶(tragacanth)增香基质中的活性成分的锭剂；包括在惰性基质如明胶和甘油、或蔗糖和阿卡胶中的活性成分的软锭剂(pastille)；以及包含在合适液体载体中的活性成分的漱口剂。
用于直肠给药的制剂可以作为具有包括例如可可脂(cocoabutter)或水杨酸酯合适基质的栓剂(suppository)存在。
适合于阴道给药的制剂可以作为含有除了活性成分以外的本领域已知合适的这样的载体的阴道栓剂(pessaries)、止血栓剂(tampons)、霜剂(creams)、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
适合于非肠道给药的制剂包括含水和非水等渗无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂(bacteriostats)和使制剂与要使用的接受者的血液等渗的溶质；以及含水和非水无菌悬液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。该制剂可以在单位剂量或多剂量密封的容器例如安瓿和小玻璃瓶中存在，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前立即加入无菌液体载体，例如用于注射的水。注射溶液和悬液可以从以前描述的种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
一方面，单位剂量制剂是含有日剂量或单位、日亚剂量或其合适部分的药物。
然而，应当理解，对于任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种因素，包括采用的具体化合物的活性；治疗的个体的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药时间和途径；排泄速度；之前已经给予的其它药物；以及治疗的特定疾病的严重程度，如本领域的技术人员所深刻理解的。
合成式I的化合物
本发明中的化合物可以通过在以下方案中描述的方法、以及本领域技术人员使用的相关公开文献(步骤)过程进行制备。应当理解，以下提供的方案仅仅用于举例说明的目的而不用于限制本发明，这由权利要求限定。通常，合成式I的化合物包括以下一般步骤：(1)膦酸酯前药的制备；(2)膦酸酯的去保护；(3)膦酸酯基团的引入；(4)二芳基环体系的构建；以及(5)关键前体的制备。在合成式I的化合物中，膦酸酯基团的引入和二芳基主链的构建的顺序可由本领域技术人员基于反应底物的结构而自由决定。包含在本发明描述的方案中的所有可应用的结构中，PG是指保护基团，而FG是指可转化成T的官能团。方案中的保护和去保护可以依照本领域常规已知的过程来实现(例如，″Protecting Groups inOrganic Synthesis″，3rd Edition，Wiley，1999)。
可预期的本发明的化合物的所有立体异构体，可以是混合物、或者纯的或基本上纯的形式。本发明的化合物可在磷原子上或者在包括任意R取代基的任意碳上具有立体中心。因此，式I的化合物可以以对映异构体形式或非对映异构体形式或者其混合物存在。用于制备的方法可利用外消旋化合物、对映异构体或非对映异构体作为起始物质。当制备对映异构体或非对映异构体时，它们可通过传统方法例如色谱或分步结晶进行分离。
膦酸酯前药的制备
前药可在合成的不同阶段引入。最经常地，由于其稳定性，这些前药由式I的膦酸制备。
式I的膦酸可在亲核取代条件下利用亲电试剂如烷基卤和烷基磺酸酯进行烷基化，而获得膦酸酯。例如，其中YR11式酰氧基烷基基团的式I-VII的化合物可在合适溶剂如DMF(J.Med Chem.37：1875(1994))中，在合适碱(例如，吡啶，TEA，二异丙基乙胺)存在下，利用适当酰氧基烷基卤化物(例如，Cl，Br，I；PhosphorusSulfur，54：143(1990)；Synthesis 62(1988))对式I-VII的化合物直接烷基化进行制备。这些酰氧基烷基卤化物的羧酸酯部分包括但不限于乙酸酯、丙酸酯、异丁酸酯、戊酸酯、苯甲酸酯，碳酸酯和其它羧酸酯。
二甲基甲酰胺二烷基缩醛也可用于膦酸的烷基化(Collect.Czech Chem.Commu.59：1853(1994))。其中YR11是环碳酸酯、内酯或酞酸酯基团的式I的化合物也可在合适碱如NaH或二异丙基乙胺存在下通过利用适当卤化物对游离膦酸的直接烷基化进行合成(J.Med.Chem.55：1372(1995)；J.Med.Chem.37：1857(1994)；J.Pharm.Sci.7d：180(1987))。
可替换地，这些膦酸酯前药可通过相应的二氯代膦酸酯和醇反应进行合成(Collect Czech Chem.Commun.5P：1853(1994))。例如，二氯代膦酸酯在碱如吡啶或TEA存在下与取代的苯酚和芳烷基醇反应，而获得其中YR11是芳基基团(J.Med.Chem.39：4109(1996)；J.Med. Chem.38：1372(1995)；J.Med.Chem.37：498(1994))或芳烷基基团(J.Chem.Soc.Perkin Trans.l 38：2345(1992))的式I-VII的化合物。含二硫化物的前药(Antiviral Res.22：155(1993))可在标准条件下由二氯代膦酸酯和2-羟乙基二硫化物制备。二氯代膦酸酯对于制备作为前药的各种膦酰胺也是有用的。例如，用铵处理二氯代膦酸酯获得单膦酰胺和二膦酰胺；用1-氨基-3-丙醇处理二氯代膦酸酯获得环1，3-丙基膦酰胺；在合适碱的存在下，用氨基酸酯处理氯膦酸单苯基酯获得取代的单苯基单膦酰胺。
这样的反应性二氯代膦酸酯可利用氯化剂(例如，亚硫酰二氯，J.Med.Chem.1857(1994)；草酰氯，Tetrahedron Lett.31：3261(1990)；五氯化磷，Synthesis 490(1974))由相应的膦酸生成。可替换地，二氯代膦酸酯可由其相应的二甲硅烷基膦酸酯(Synth.Commu17：1071(1987))或二烷基膦酸酯(Tetrahedron Lett.24：4405(1983)；Bull.Soc.Chim.730：485(1993))生成。
可预想的是，式I的化合物可以是在Bioorg.Med.Chem.Lett.7：99(1997)中报道过的混合的膦酸酯(例如，苯基和苄基酯，或苯基和酰氧基烷基酯)，包括化学结合的混合酯如苯基和苄基结合的前药。
二氯代膦酸酯对于制备作为前药的各种膦酰胺也是有用的。例如，在合适碱(例如，三乙胺，吡啶等)的存在下，用胺(例如氨基酸烷基酯，如L-丙氨酸乙基酯)处理二氯代膦酸酯获得相应的二膦酰胺；用1-氨基-3-丙醇处理二氯代膦酸酯获得环1，3-丙基膦酰胺；在合适碱存在下，用氨基酸酯处理氯膦酸单苯基酯获得取代的单苯基单膦酰胺。还报道了在Mukaiyama条件下用胺(例如，氨基酸烷基酯，如L-丙氨酸乙基酯)对膦酸的直接偶联获得相应的双酰胺(J.Am.Chem.Soc，94：8528(1972))。
SATE(S-乙酰基硫代乙基)前药可在DCC、EDCl或PyBOP存在下，通过式I的膦酸和S-酰基-2-硫代乙醇的偶联反应合成(J.Med.Chem.39：1981(1996))。
取代的1，3-丙烷二醇的环膦酸酯可通过相应的二氯代膦酸酯与取代的1，3-丙烷二醇反应或者利用合适的偶联剂(例如，DCC、EDC1或PyBOP；Synthesis 62(1988))的偶联反应进行合成。反应性二氯代膦酸酯中间体可由相应的酸和氯化剂如亚硫酰氯(J.Med.Chem.1857(1994))、草酰氯(Tetrahedron Lett.31：3261(1990))和五氯化磷(Synthesis 490(1974))制备。可替换地，这些二氯代膦酸酯也可由二甲硅烷基酯(Synth.Commun.17：1071(1987))和二烷基酯(Tetrahedron Lett.24：4405(1983)；Bull Soc.CMm.Fr.，750：485(1993))生成。
可替换地，取代的1，3-丙烷二醇的这些环膦酸酯在Mitsunobu反应条件(Synthesis 1(1981)；J.Org.Chem.52：6331(1992))下由膦酸与二醇的偶联，和其它酸偶联剂包括但不限于碳化二亚胺(CollectCzech.Chem.Commun.59：1853(1994)；Bioorg.Med.Chem.Lett.2：145(1992)；Tetrahedron Lett.29：1189(1988))、以及苯并三唑基氧基三-(二甲基氨基)鏻盐(Tetrahedron Lett.34：6743(1993))进行制备。
膦酸还与取代的丙烷-1，3-二醇的环状缩醛或环状原酸酯形成环状前药形式，从而提供如在羧酸酯情形下的前药(Helv.Chim.Acta.48：1746(1965))。可替换地，多种反应性环状亚硫酸酯或硫酸酯也是与膦酸盐发生反应的合适的偶联前体。这些前体可如文献所述由相应的二醇制备。
可替换地，取代的1，3-丙烷二醇的环膦酸酯可在合适条件下，通过与取代的1，3-丙烷二醇的反式酯化反应合成。在适当条件下原位生成的母体膦酸的混合酸酐与二醇反应，获得如在羧酸酯情形下的前药(Bull.Chem.Soc.Jpn.52：1989(1979))。还已知膦酸酯的芳基酯与烷氧基中间体发生转酯化反应(Tetrahedron Lett.38：2597(1997)；Synthesis 968(1993))。
本发明一方面，提供了用于合成和分离式I的膦酸前药的单个异构体的方法。由于磷是立体原子(手性原子，stereogenic atom)，所以用取代的-1，3-丙烷二醇的生成的前药产生异构体混合物。例如，用消旋的1-(V)取代的-1，3-丙二醇生成的前药得到外消旋顺式前药的混合物和反式前药的混合物。另一方面，使用富含对映体的具有R-构象的取代的-1，3-丙二醇得到富含对映体的R-顺式和R-反式-前药。这些化合物可通过柱层析和/或分级结晶的组合进行分离。
A.膦酸酯的去保护
其中X是-PO3H2的式I的化合物，可以利用已知的分解方法由膦酸酯制备。甲硅烷基卤通常用于分解各种膦酸酯并通过所得甲硅烷基膦酸酯的温和水解获得期望的膦酸。当需要时，除酸剂(例如HMDS)可用于酸敏感性化合物。这样的甲硅烷基卤包括TMSCI(J.Org.Chem.28：2975(1963))、TMSBr(Tetrahedron Lett.155(1977))和TMSI(J.Chem.Soc，Chem.Commu.870(1978))。可替换地，膦酸酯可在强酸条件下分解(Tetrahedron Lett.35：4137(1992)；Synthesis-Stuttgart 10：955(1993))。那些膦酸酯可经由通过用卤化剂如PCl5、SOCl2和BF3(J.Chem.Soc.238(1961))处理膦酸酯制备的二氯代膦酸酯而被分解，随后水解而获得膦酸。芳基和苄基膦酸酯可在氢解条件(Synthesis 412(1982)；J.Med Chem.251208(1985))或金属还原条件(J.Chem.Soc.￡9：5118(1977))下进行分解。电化学(J.Org.Chem.44：4508(1979))和高温分解(Synth.Commu.10：299(1980))条件已被用于分解各种膦酸酯。
膦酸酯基团的引入
膦酸酯基团的引入通常可依照已知的方法完成。式I的化合物，其中T是-O(CRb 2)(CRa 2)n-，-S(CRb 2)(CRa 2)n-或-N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-，可如方案1中所述，在碱如NaH、K2CO3、KO-t-Bu或TEA(Tetrahedron Lett.27：1477(1986)；J.Chem.Soc.Perkin Tran 1 1987(1994))存在下，通过偶联苯酚、苯硫酚、或苯胺与膦酸酯组分如I(CRb 2)(CRa 2)nP(O)(OEt)2、TsO(CRb 2)(CRa 2)nP(O)(OEt)2、或TfO(CRb 2)(CRa 2)nP(O)(OEt)2来制备。根据如上所述的过程步骤，膦酸酯2去保护而获得期望的膦酸3。
式I的化合物，其中T是-N(Rb)C(O)(CRa 2)n-，可通过依照已知的方法(例如，J.Org.Chem.42：2019(1977))在DCC或EDC存在下，使苯胺1(M＝NH)与含膦酸酯部分(EtO)2P(O)(CRa 2)1-2CO2H的羧酸偶联，或者通过利用双光气将苯胺1(M＝NH)转化成异氰酸酯，随后与P(OEt)3反应(J.Org.Chem.1661(1956)；Tetrahedron Lett.37：5861(1996))进行制备。如上所述的膦酸酯2的去保护导致生成膦酸3。
对于式I的化合物，其中T是-(CRa 2)k-，膦酸酯基团可通过多种已知的方法引入。例如，在Pd催化剂存在下，苯基溴化物(J Org.Chem.64：120(1999))、碘化物(Phosphorus Sulfur 130：59(1997))或三氟化物(triflate)(J Org.Chem.66：348(2001))与膦酸二乙酯的偶联反应在本领域内广泛使用(当K是0时)。其它方法如Michaelis-Arbuzov反应(Chem.Rev.57：415(1981))也可以是通过偶联苄基或芳烷基卤化物与三乙基膦酸酯(当m是1-3时)用来引入膦酸酯基团。
对于式I的化合物，其中T是-(CRa 2)n-CRb＝CRb-，膦酸酯基团可在碱如NaH、NaOH或KO-t-Bu存在下，通过使醛和四乙基亚甲基二膦酸酯偶联而进行引入(TetrahedronLett.29：3007(1988))。对于式I、II、III、V、VI和VII的化合物，其中T是-CRb＝CRb-(CRa 2)n-或-(CRa 2)-CRb＝CRb-(CRa 2)-，膦酸酯基团可通过相应的烯烃卤化物与亚膦酸三乙酯的Michaelis-Arbuzov反应引入。
对于式I化合物，其中T是-(CRa 2)m(CO)-，膦酸酯基团可通过亚膦酸二乙酯与酸卤化物(J.Org，Cherm.29：3S62(1964)；Tetrahedron 54：12233(1998))或者醛反应引入，随后进行氧化(Tetrahedron 52：9963(1996))。而且，这类化合物可依照已知的过程(Tetrahedron Lett.37：407(1996))转化成式I、II、III、V、VI和VII的化合物，其中T是-(CRa 2)nCH(NRbRc)-。
对于式I的化合物，其中T是-(CO)(CRa 2)m-，膦酸酯基团可通过多种方法如与取代的苯甲酰氯与二乙基磷酰醋酸(SyntheticConmu.30：609(2000))或膦酸酯铜试剂(Tetrahedron Lett 57：1833(1990))反应来引入。可替换地，膦酸三乙酯与甲硅烷基烯醇醚(Synthetic Commu.24：629(1994))或α-溴代二苯甲酮(PhosphorusSulfur 90：47(1994))的偶联也可引入膦酸酯基团。
对于式I的化合物，其中T是-C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-，膦酸酯基团可依照标准酰胺键形成方法通过与取代的苯甲酸和氨基膦酸酯的偶联反应进行引入(Tetrahedron Lett.31：7119(1990)；Tetrahedron Lett.30：6917(1989)；J Org.Chem.58：618(1993))。
对于式I的化合物，其中T是-(CRa 2)C(O)(CRa 2)n-或(CRa 2)nC(O)(CRa 2)，膦酸酯基团可通过苄基溴化物与官能化的膦酸酯反应引入(Tetrahedron Lett.30：4787(1989))。可替换地，取代的乙酸苯酯和膦酸甲酯的偶联反应也生成期望的产物(J.Am Chem.Soc.121：1990(1999))。
方案1
Figure S2006800177325D02411
M＝O，S，NH
T＝O(CRa 2)n，S(CRa 2)n，NRb(CRa 2)n，NRb(CO)(CRa 2)n
二芳基环的构建
式I的化合物，其中G是-O-，可依照已知的方法进行制备。如方案2中所述，2a在Cu粉和合适的碱如TEA、二异丙基胺或吡啶存在下在室温与2b发应，从而提供偶联产物4(J.Med. Chem.38：695(1995))。用合适的试剂如在CH2Cl2中的三溴化硼、三氯化硼、或三氟化硼对甲氧基基团去保护获得中间体5。如方案1中描述的膦酸酯基团的引入、随后的膦酸酯的去保护导致期望的膦酸6。本领域的技术人员可利用其它已知的方法，
如在Cu(OAc)2存在下芳基硼酸和苯酚的偶联(TetrahedronLett.39：2937(1998))、利用苯酚的氟苯的亲核取代(Synthesis-Stuttgart 1：63(1991))或碘苯的亲核取代(J.Am.Chem.Soc.119：10539(1997))以及在Pd2(dba)3(Tetrahedron Lett.55：8005(1997))存在下利用苯酚对苯的偶联，从而形成二芳基醚体系。
方案2
Figure S2006800177325D02421
FG＝可转化成T的官能团
对于式I的化合物，其中G是-CH2-，二芳基环的建立可通过多种已知的方法实现。例如，如方案3中描述的，苄醇7通过在THF中、在-78℃下用n-BuLi处理3a形成，随后与3b反应(Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000))。用Pd-C的氢解或通过NaBH4(SynthericCommu.77：1001(1987))和(i-Bu)3Al(Synthesis 736(1987))对苄醇7的脱羟基化，随后去除保护基团获得二芳基中间体8。膦酸9依照方案1中描述的相同过程步骤由8形成。可替换地，苄基溴与芳基格氏试剂(Tetrahedron Lett.22：2715(1981))、芳基硼酸(Tetrahedron，Lett.40：7599(1999))或锌试剂(Chem.Lett.11：1241(1999))的偶联以及二芳基酮(J.Org.Chem.51：3038(1986))的还原都是构建二芳基环广泛使用的方法。
方案3
Figure S2006800177325D02431
PG＝保护基团
FG＝可转化为T的官能团
对于式I的化合物，其中G是-S-、-S(＝O)-或-S(＝O2)-，二芳基环的形成可依照已知的方法完成。如方案4中描述的，3a可在催化剂如Pd2(dba)3或CuBr存在下与4a反应以提供二芳基硫化物10(Tetrahedron 57：3069(2001)；Tetrahed ron Lett.47：1283(2000))。膦酸12在去除保护基团之后由10形成，随后进行如方案1中描述的相同过程。二芳基硫化物10也可依照已知的方法转化成亚砜13(Synthetic Commu.16：1207(1986)；J Org.Chem.62：4253(1997)；Tetrahedron Lett.37：4533(1990))，在如方案1中描述的相同过程之后产生膦酸15。而且，二芳基亚砜10可转化成砜(Tetrahedron Lett32：1353(1991)；J.Prakt.Chem.160(1942))，它在与如上所述的相同过程步骤之后产生膦酸(G是-S(＝O2)-)。另外，利用硫醇与氯苯和溴苯的亲核取代也是形成二芳基硫化物环的有效途径(J.Med.Chem.31：254(1988)；J.Org.Chem.63：6338(1998))。
方案4
Figure S2006800177325D02441
PG＝保护基团
FG＝可转化成T的官能团
对于式I的化合物，其中G是-NH-或-N(C1-C4烷基)-，二芳基胺主链可通过多种已知的方法形成。
在那些条件中，本领域技术人员广泛使用的一种是在催化剂如PdCl2或Pd2(dba)3存在下，苯胺与芳基溴(J.Org.Chem.64：5515(1999)；J.Org.Chem.62：6066(1997)；Tetrahedron Lett.37：6993(1996)；Org.Lett.7：2057(1999))或芳基甲苯磺酸酯(J.Org.Chem.62：1268(1997))的偶联反应。如方案5中示出的，二芳基胺中间体16可通过在Pd2(dba)3存在下通过溴化物3a和苯胺5a的偶联进行制备。在去除保护基团之后，二芳基胺17在如方案1中描述的相同过程步骤之后转化成膦酸18。可替换地，苯胺和芳基卤化物利用其它催化剂如铜-青铜(Org.Stnth.2：446(1943)；J.Org.Chem.20(1955))和Cu(OAc)2(J.MeJ.Chem.4：470(1986)；Synthetic Commu.26：3877(1996))的偶联，以构建二芳基胺骨架，也是一种可行的方法。
方案5
R＝H、C1-C4烷基
PG＝保护基团
FG＝可转化成T的官能团
对于式I的化合物，其中G是-CHF-或-CF2-，二芳基骨架可由苄醇7构建。因此，如方案6中描述的，苄醇7可依照已知的过程步骤通过在CH2Cl2中与DAST反应而转化成苄基氟19(J.Chem.Soc，Chem.Commu.11：511(1981)；Tetrahedron Lett.36：6271(1995)；Tetrahedron 14：2875(1988))。同样，苄醇7可依照已知的方法如MnO2氧化、PCC氧化、Swern氧化和Dess-Martin氧化而易于氧化成苯甲酮19，其随后通过用DAST(J.Fluorine 61：117(1993))或其它已知的试剂(J.Org.Chem.51：3508(1986)；Tetrahedron 55：1881(1999))处理而转化成苄基二氟23。在去除保护基团之后，苄基氟20和二氟化物24在如方案1所述的相同过程步骤之后转化成期望的膦酸。
方案6
对于式I的化合物，其中G是-CH(OH)-或-C(O)-，可以由中间体7和22制备。去除7和22的保护基团、随后引入如方案1中所述的膦酸酯并去保护，提供了期望的式I的膦酸。
式VIII化合物可以用上述合成式I化合物同样的方法合成。式II化合物的合成
式II化合物的合成，其中A是-NH-，且B是-CH-或-C-烷基，由相应的氨基二芳基前体1开始利用本领域技术人员熟知的Fisher吲哚合成(方案6a)来完成(Phosphorus and Sulfur 37：41-63(1988))。可替换地，芳基-吲哚骨架利用之前描述的过程步骤进行构建，而膦酸部分通过在氮气保护下用碱如BuLi以及用氯代膦酸二乙酯淬灭阴离子使该阴离子邻接吲哚衍生物的N而引入。中间体2进一步经保护基团和官能团处理提供式II的化合物。
方案6a
Figure S2006800177325D02471
式II的化合物，其中A是-O-而B是-CH-，由相应的二芳基苯酚前体3和用溴代乙醛的二甲基乙缩醛的环化环合成，获得苯并呋喃4(方案6b)(J Chem.Soc，Perkin Trans.1，4：729(1984))。然后膦酸部分可通过用碱如BuLi使阴离子邻接苯并呋喃的氧并用氯代膦酸二乙酯淬灭该阴离子的引入而得到膦酸酯5。中间体5经进一步的保护基团和官能团处理而提供式II的化合物。
方案6b
Figure S2006800177325D02481
式II的化合物，其中A是-NH-、-O-或-S-，且B是-N-，可在酸存在下，由相应的二芳基前体6与原甲酸酯如三乙基原甲酸酯的缩合进行制备，获得杂环7(Org.Prep.Proced.Int.，22(5)：613-618(1990))。然后膦酸部分可通过用碱如BuLi使阴离子处于杂环7的2-位并用氯代膦酸二乙酯淬灭该阴离子而获得膦酸酯8。中间体8经进一步的保护基团和官能团处理而提供式II的化合物。
方案6c
Figure S2006800177325D02482
式III化合物的合成
方案6d
Figure S2006800177325D02491
式III化合物的合成，其中G是-O-、-S-或-NH-，通常利用五元取代的吡啶如3，5-二氯-2，4，6-三氟-吡啶2对适当取代的苯酚、苯硫酚或苯胺1置换，从而提供中间体3(方案6d)(Org.Prep.Proced.Int.32(5)：502-504(2000))。随后用亲核试剂4和HR7顺序地对吡啶环上的2-氟和6-氟取代基置换，提供中间体5和6。合适的亲核试剂包括但不限于羟甲基膦酸二乙酯和二乙基氨基甲基-膦酸酯。反应物HR7的实例包括但不限于烷基硫醇、钠烷氧化物、烷基胺或苄基胺。式III的化合物，其中G是-S(＝O)-和-S(＝O)2-，可衍生自中间体5和6，当G是-S-时，经由氧化剂如mCPBA的氧化。中间体5和6经进一步的保护基团和官能团处理将提供式III的化合物。
方案6e
Figure S2006800177325D02501
式III的化合物，其中G是-CH2-或-C(O)-，依照方案6e进行合成。使苄基氰7与五元取代的吡啶2缩合而提供中间体8。用试剂4置换2-氟获得中间体9。苄基氰9经氧化提供酮衍生物10，其在去保护和官能团处理之后获得式III的化合物。可替换地，酮中间体经还原性脱氧化、随后的去保护和官能团处理而获得式III的化合物。
膦酸单酯的合成
本发明的化合物，其中酸性基团是膦酸单酯，可通过单皂化由用于合成膦酸拟甲状腺素的二酯中间体进行制备。膦酸单酯的合成可通过室温下或通过加热，用含水碱性溶液如NaOH、KOH或LiOH处理膦酸二酯来实现。叠氮化钠也可在DMF(Bioorg.Med.Chem.Lett.14(13)，3559-62(2004))中用于完成水解。可替换地，有机碱如吗啉或N-甲基-哌嗪可用于水解膦酸酯基团(Synth.Comm.34(2)：331-344(2004))。
环膦酸的合成
环膦酸酯可通过缩合二苄醇(di-benzylic alcohol)与亚膦酸三甲酯(Bull.Acad.ScL USSR Div.Chem.Sci.57：1810-14(1988))以获得环亚膦酸酯，其然后通过光-Arbuzov重排转化为环膦酸酯(JOrganomet.Chem.646：239-46(2002))。可替换地，环亚膦酸酯可通过缩合二苄醇与HMPT(J.Org.Chem.57(10)：2812-18(1992))或二乙基膦酰胺二氯化物得到，从而获得环膦酰胺二酯，其然后通过与醇如甲醇或苯酚在活化剂如四唑或甲基硫代-四唑存在下的反应而转化为环亚膦酸酯(J.Org.Chem.61：996-97(1996))。然后通过选择性单皂化作用获得膦酸。
膦酸单酯前药合成
前药可在合成的不同阶段引入。最经常地，由于它们的不稳定性，这些前药由膦酸单酯制备。
膦酸单酯可用亲电试剂如烷基卤化物和烷基磺酸酯在亲核取代条件下进行烷基化而获得膦酸酯。例如，其中YR11是酰氧基烷基的式I的化合物可通过在合适溶剂如DMF(J.Med.Chem.57：1875(1994))中，在合适碱(例如，吡啶，TEA，二异丙基乙胺)的存在下，用适当的酰氧基烷基卤化物(例如，Cl、Br、I；PhosphorusSulfur 54：143(1990)；Synthesis 62(1988))对式I的化合物直接烷基化而制备。这些酰氧基烷基卤化物的羧酸酯成分包括但不限于乙酸酯、丙酸酯、异丁酯、新戊酸酯、苯甲酸酯、碳酸酯和其它羧酸酯。
二甲基甲酰胺二烷基缩醛也可用于膦酸单酯的烷基化(Collect.Czech Chem.Cotnmu.59：1853(1994))。其中YR11是环碳酸酯、内酯或酞基的式I的化合物也可通过在合适碱如NaH或二异丙基乙胺存在下用适当的卤化物对游离膦酸的直接烷基化而合成(J.Med.Chem.38：1372(1995)；J.Med.Chem.37：1857(1994)；J.Pharm.Sd.76：180(1987))。
可替换地，这些单酯膦酸酯前药通过相应的氯代膦酸酯和醇的反应而合成(Collect Czech Chem.Commun.59：1853(1994))。例如，氯代膦酸酯在碱如吡啶或TEA存在下与取代的酚和芳烷基醇反应而获得其中YR11是芳基基团(J.Med.Chem.39：4109(1996)；J Med.Chem.38：1372(1995)；J.Med.Chem.37：498(1994))或芳烷基基团(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 38：2345(1992))的式I的化合物。含二硫化物的前药(Antiviral Res.22：155(1993))可在标准条件下由氯代膦酸酯和2-羟基乙基二硫化物制备为前药。氯代膦酸酯也用于制备各种作为前药的膦酰胺。例如用氨处理氯代膦酸酯得到膦酰胺。
这样的反应性二氯代膦酸酯可利用氯化剂(例如，亚硫酰二氯，J.Med.Chem.1857(1994)；草酰氯，Tetrahedron Lett.31：3261(1990)；五氯化磷，Synthesis 490(1974))由相应的膦酸单酯生成。可替换地，二氯代膦酸酯可由其相应的甲硅烷基膦酸单酯(Synth.Commu.17：1071(1987))来生成。
氯代膦酸酯对于制备作为前药的各种膦酰胺也是有用的。例如，在合适碱(例如，三乙胺，吡啶等)的存在下，氯代膦酸酯用胺(例如，氨基酸烷基酯如L-丙氨酸乙基酯)处理，获得相应的酰胺化物。膦酸单酯与胺(例如，氨基酸烷基酯如L-丙氨酸乙基酯)在Mukaiyama条件下直接偶联据报道生成相应的酰胺(J.Am.Chem.Soc.94：8528(1972))。
SATE(S-乙酰基硫代乙基)前药可在DCC、EDCI或PyBOP存在下，通过式I的膦酸单酯和S-酰基-2-硫代乙醇的偶联反应合成(J.Med.Chem.39：1981(1996))。
关键前体的制备
A、在环上具有取代基的化合物的制备
对于合成本发明化合物所需的起始物质和关键中间体是商购的，或者利用文献中的现有方法或已知的方法的改进进行制备。本文中描述了部分这些化合物的合成。
前体2a通过依照文献方法使茴香醚与碘三氟醋酸酯反应而制备(J.Med.Chem.38：695(1995))。具有不同R3和R4基团的茴香醚可商购，或者可依照文献方法进行制备(例如，J.Med.Chem.32：320(1989))。
起始物质2b是商购的，或者依照已知的方法制备。例如，其中FG是NH2-衍生的基团的2b化合物可在Pd催化剂如Pd2(dba)3或Pd(OAc)2(Tetrahedron Lett.38：6367(1997)；J Am.Chem.Soc.120：827(1998))存在下，通过使3a与二苯甲酮亚胺反应而进行制备。其中FG是S-衍生的基团的2b化合物可通过使易断的4-氨基茴香醚与NaNO2以及乙基黄原酸钾反应而制备(J.Am.Chem.Soc.68(1946)；Heterocycles 26：973(1987))。
有用的前体3a是商购的试剂，或依照现有方法进行制备。如在方案7中所描述的，依照本领域已知的方法，用不同的R3和R4基团对商购的4-溴苯酚7b的简单保护导致生成3a。化合物3a也可通过保护的苯酚7d的溴化而进行制备(J.Org.Chem.53：5545(1988)；J.Org.Chem.59：4473(1994)；Synthesis-Stuttgart 10：868(1986))。可将各种R3和R4基团引入到4-溴苯酚7a而获得7b，其在保护之后产生7a(Tetrahedron Lett.55：8453(1995)；J.Heterocyclic Chem.28：1395(1991)；J.Fluorine Chem.40：23(1988)；Synthesis-Stuttgart11：1878(1999)；Synthetic Cotnmu.16：681(1986))。7b也可通过苯酚7c的溴化而进行制备(J Comb.Chem.2：434(2000)；Chem.Soc.Jpn.61：2681(1988)；Synthesis-Stuttgart 5：467(1992)；Org.Synth.72：95(1993))。
方案7
Figure S2006800177325D02541
对于制备苯甲醛3b，可获得大量方法。如方案8中所描述的，溴苯8a可在钯催化剂存在下通过与DMF(Aust.J.Chem.51：177(1998)；Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000))或一氧化碳反应而转化为苯甲醛3b(Bull.Chem.Soc.Jpn 67：2329(1994))。3b可通过利用通用方法如MnO2氧化、PCC氧化、Swern氧化和Dess-Martin氧化来氧化苯甲基醇8c而形成。苄腈8b和苯甲酰氯8d的还原也生成苯甲醛3b(Org.Synth.3：551(1995)；J.Org.Chem.46：602(1981))。
方案8
对于一些式II-V的化合物，R3和R4基团可在二芳环骨架装配后引入。如方案9所示的，中间体4(R3、R4＝H)在用SnCl4和甲氧基甲基二氯化物处理时转化成苯甲醛26。通过使苯甲醛26与Wittig试剂反应引入各种烷基基团(C1-C12)，随后用Et3SiH还原所得的烯而获得中间体27(J.Med.Chem.31：37(1988))。同样，苯甲醛31可通过NaOCl2氧化而获得苯甲酸29(Bioorg.Med.Chem.Lett.13：379(2003))，其可与醇或胺在标准条件下进行反应，而获得酯或酰胺30。中间体27和30可在如方案2中描述的相同过程之后转化成相应的膦酸28和33。另外，中间体4的去保护提供了苯酚32，其可在用ClSO3H和胺处理时转化成各种磺酰胺33。膦酸(R3＝S(＝O)2NRfRg)可在如方案1中描述的相同过程之后形成。
方案9
Figure S2006800177325D02561
B.1，3-二醇的制备
可用各种方法来制备1，3-丙二醇，如1-取代的、2-取代的、1，2-或1，3-环状的1，3-丙二醇。
1.1-取代的1，3-丙二醇
在合成本发明的化合物中很有用的1，3-丙二醇可利用各种合成方法进行制备。如方案10中描述的，芳基Grignard加成1-羟基-丙-3-醛，获得1-芳基-取代的1，3-丙二醇(途径a)。这种方法适合于将各种芳基卤化物转化成1-芳基取代的-1，3-丙二醇(J.Org.Chem.55：911(19S8))。芳基卤化物转化成1-取代的1，3-丙烷二醇可利用Heck反应(例如，与1，3-二环氧-4-烯偶联)随后经还原和接着的水解反应而实现(Tetrahedron Lett.53：6845(1992))。各种芳族醛也可利用烯基Grignard加成反应而转化成1-取代的-1，3-丙二醇，随后经硼氢化-氧化反应(途径b)。
方案10
Figure S2006800177325D02571
羧酸衍生物(例如，叔丁基乙酸酯)的烯醇化物(例如，烯醇化锂，烯醇化硼，烯醇化锡)和醛之间的醛醇缩合反应(例如，Evans’s醛醇缩合反应)对于富含对映体1，3-丙二醇的不对称合成非常有用。例如，叔丁基乙酸酯的金属烯醇化物与芳族醛的反应、随后经酯的还原(途径e)获得了1，3-丙二醇(J.Org.Chem.55：4744(1990))。可替换地，利用已知的方法对肉桂醇的环氧化(例如，Sharpless环氧化和其它不对称环氧化反应)、随后经还原反应(例如，利用Red-Al)获得各种1，3-丙二醇(途径c)。富含对映体的1，3-丙二醇可通过3-羟基-酮的不对称还原反应(例如，对映体选择性硼烷还原)而获得(Tetrahedron Lett.38：761(1997))。可替换地，利用各种方法(例如，酶促或化学方法)对外消旋1，3-丙二醇的拆分也可获得富含对映体的1，3-丙二醇。带有1-杂芳基取代基(例如，吡啶基、喹啉基或异喹啉基)的丙烷-3-醇可利用N-氧化物形成反应、随后在乙酸酐条件下的重排反应(途径d)进行氧化，而获得1-取代的1，3-丙二醇(Tetrahedron 57：1871(1981))。
2.2-取代的1，3-丙二醇
各种对于合成式I-VII的化合物很有用的2-取代的1，3-丙二醇可利用传统化学方法(Comprehensive Organic Transformations，VCH，NewYork，1989)由各种其它1，3-丙二醇(例如2-(羟甲基)1，3-丙二醇)进行制备。例如，如方案11所描述的，三烷氧基酰基甲烷在已知的条件下的还原经过完全还原(途径a)生成三醇或经过选择性水解一个酯基团随后还原剩余的两个其它酯基团得到双(羟甲基)乙酸。硝基三醇也已知可以经过还原性消除(途径b)(Synthesis8：742(1987))获得三醇。此外，2-(羟甲基)-1，3-丙二醇可利用酰基氯或氯代甲酸烷基酯(例如乙酰氯或氯代甲酸甲酯)(途径d)，利用已知的化学方法(Protective Groups In Organic Synthesis；Wiley，New York，1990)转化为单酰基化衍生物(例如，乙酰基、甲氧基羰基)。其它官能团处理也可用来制备1，3-丙二醇，如将在2-(羟甲基)-1，3-丙二醇中的一个羟甲基基团氧化成醛，随后进行与芳基Grignard的加成反应(途径c)。醛也可经过还原胺化反应转化成烷基胺(途径e)。
方案11
Figure S2006800177325D02591
3.成环的1，3-丙二醇
式I-VII的化合物，其中V和Z或V和W通过4个碳连接而形成环，可由1，3-环己烷二醇制备。例如，顺，顺-1，3，5-环己烷三醇可进行改性，而获得各种其它的1，3，5-环己烷三醇，其对于制备式I的化合物很有用，其中R11和R11一起是
Figure S2006800177325D02592
其中，V和W通过3个原子连接在一起而形成含有6个被羟基基团取代的碳原子的环状基团。可预期的是，这些改进可在形成环膦酸1，3-丙二醇酯之前或之后实施。各种1，3-环己烷二醇也可利用Diels-Alder反应(例如，利用吡喃酮作为二烯：Tetrahedron Lett.32：5295(1991))而进行制备。2-羟甲基环己醇和2-羟甲基环戊醇对于制备式I的化合物很有用，其中R11和R11一起是
Figure S2006800177325D02601
其中，V和W通过2或3个原子连接在一起而形成含有5或6个碳原子的环状基团。1，3-环己二醇衍生物也经过其它环加成反应方法进行制备。例如，由氧化腈和烯烃的环加成反应的环加合物可转化成2-酮乙醇衍生物，其可利用已知的化学方法进一步转化成1，3-丙二醇(包括1，3-环己烷二醇，2-羟甲基环己醇和2-羟甲基环戊醇)(J.Am Chem.Soc.107：6023(1985))。可替换地，对于1，3-环己二醇的前体可由奎尼酸制得(Tetrahedron Lett.32：547(1991))。
实验部分
实施例1
化合物1：N-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-羟基苯氧基)]氨基甲酰基膦酸
步骤a：
将在二氧六环(3.0mL)中的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯胺(J.Med.Chem.38：695(1995)，0.1g，0.35mmol)和双光气(0.04g，0.19mmol)的混合物在60℃加热3h。
将反应混合物冷却至室温并在减压下除去溶剂。向残留物中加入溶于己烷(1.0mL，加入了3滴三乙胺)中的亚膦酸二乙酯溶液(0.06g，0.42mmol)，并将反应混合物在回流下加热3h。将反应混合物冷却至室温并在减压下除去溶剂。将粗产物通过硅胶的柱层析进行纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脱，获得油状物的膦酸二乙酯(0.1g，64％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.44(s，1H)，7.17(s，2H)，6.10-6.60(m，3H)，4.10(m，4H)，3.58(s，3H)，3.07(m，1H)，1.92(s，3H)，1.93(s，3H)，1.22(m，6H)，0.99(m，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(3∶1)；Rf＝0.3。
步骤b：
在-78℃下，向溶于CH2Cl2(1.5mL)中的N-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基-苯氧基)]氨基甲酰基膦酸二乙酯的溶液(0.1g，0.22mmol)中加入溴代三甲基硅烷(0.30mL，2.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h，并在减压下除去溶剂。将残余物溶解在CH2Cl2(2.0mL)中，并将溶液冷却至-78℃。加入三溴化硼(1.3mL，1.3mmol，1.0M，在CH2Cl2中)，并在室温下搅拌反应混合物16h。将反应混合物倒入冰中并用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机层通过MgSO4干燥，在减压下过滤和浓缩。粗产物通过制备LC-MS纯化，获得呈黄色固体的题述化合物(0.035g，42％)：mp 67-70℃；对(C18H22NO6P+0.2H2O+0.3 CH3OH)的分析计算值：C，55.99；H，6.06；N，3.57。实验值：C，55.79；H，6.21；N，3.39。
实施例2
化合物2：1-氨基-2-[3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′-碘代苯氧基)苯基]乙基膦酸
Figure S2006800177325D02611
步骤a：
在室温下，向溶于THF(10.0mL)中的4-苄氧基苯基乙酰基氯(4.0g，16.2mmol)溶液缓慢加入亚膦酸三乙酯(3.33mL，19.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h并在减压下除去溶剂。残余物用己烷(20mL)处理并过滤该混合物。收集白色固体并空气干燥。将固体溶解在吡啶(25.0mL)中，并加入羟基胺盐酸盐(1.96g，28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72h，并在减压下除去溶剂。将粗产物通过硅胶上的柱层析进行纯化，用乙酸乙酯-己烷(7∶3)洗脱，获得呈无色油状物的2-(4-苄氧基苯基)-1-(羟基亚氨基)乙基膦酸二乙酯(5.2g，85％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.18-7.38(m，7H)，6.80(d，J＝6.2Hz，2H)，4.94(s，2H)，3.80-4.10(m，4H)，3.80(s，1H)，3.76(s，1H)，1.16(t，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(2∶3)；Rf＝0.55。
步骤b：
室温下，向溶于CH3OH(40.0mL)中的2-(4-苄氧基苯基)-1-羟基亚氨基乙基膦酸二乙酯(2.0g，5.3mmol)和NiCl2(2.53g，10.6mmol)的混合物中缓慢加入NaBH4(1.0g，26.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，并在减压下除去溶剂。残余物用10％含水KOH(100mL)处理，并用乙醚(2x100mL)萃取该混合物。有机层经MgSO4干燥，在减压下进行过滤和浓缩。将残余物溶解在THF(14.0mL)中，并加入(BOC)2O(0.74g，3.4mmol)。将反应混合物在回流下加热4h并冷却至室温。在减压下除去溶剂，通过硅胶上的柱层析纯化残余物，用在CH2Cl2中的4％CH3OH洗脱，获得呈油状的2-(4-苄氧基苯基)-1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基膦酸二乙酯(1.12g，46％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.3 8(m，5H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，4.88(s，2H)，4.12(m，5H)，3.08(m，1H)，2.70(m，1H)，1.34(m，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝CH3OH-CH2Cl2(5∶95)；Rf＝0.45。
步骤c：
将溶于CH3OH(10mL)中的2-(4-苄氧基苯基)-1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基膦酸二乙酯(1.1g，2.4mmol)和Pd-C(0.23g，10％)的混合物在H2气氛下搅拌16h，并通过Celite塞进行过滤。在减压下除去溶剂，并将残余物溶解在CHCl3(15.0mL)中。向该溶液中加入二(吡啶)碘鎓四氟硼酸盐(1.90g，5.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，并在减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷(1∶1)洗脱以获得呈黄色固体的1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3，5-二碘-4-羟基苯基)乙基膦酸二乙酯(1.30g，88％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.67(s，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，4.00-4.25(m，5H)，3.00(m，1H)，2.64(m，1H)，1.38(m，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝CH3OH-CH2Cl2(5∶95)；Rf＝0.70。
步骤d：
向溶于CH2Cl2(8.0mL)中的1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3，5-二碘-4-羟基苯基)乙基膦酸二乙酯(0.6g，0.96mmol)、4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基硼酸(0.73g，2.89mmol)、乙酸铜(0.21g，1.16mmol)和4A分子筛(1.20g)的混合物中加入吡啶(0.4mL，4.8mmol)和TEA(0.7mL，4.8mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌48 h，通过Celite塞过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷(1∶3)洗脱以获得作为白色固体的1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[4-(4′-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯氧基)-3，5-二碘苯基]乙基膦酸二乙酯(0.48g，60％)：1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.64(s，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.38(d，J＝8.4Hz，1H)，4.00(m，5H)，2.90(m，1H)，2.58(m，1H)，1.20(m，6H)，0.90(m，9H)，0.03(s，3H)，0.02(s，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.60。
步骤e：
在0℃，向溶于THF(6.0mL)中的1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[4-(4′-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯氧基)-3，5-二碘苯基]乙基膦酸二乙酯(0.45g，0.54mmol)混合物中加入TBAF(0.81mL，0.81mmol，1.0M，在THF中)。将反应混合物在室温下搅拌20min，并在减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶上的柱层析进行纯化，用丙酮-己烷(1∶1)洗脱以获得呈白色固体的1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[3，5-二碘-4-(4′-羟基苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙酯(0.24g，62％)：1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.74(s，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，2H)，6.45(d，J＝8.4Hz，2H)3 4.12(m，5H)，3.08(m，1H)，2.64(m，1H)，1.32(m，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.40。
步骤f：
将70％TFA水溶液(5.0mL)中的1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[3，5-二碘-4-(4′-羟基苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙酯(0.14g，0.20mmol)的混合物在室温搅拌1h，并在减压下除去溶剂。将残余物溶解在C2H5OH(4.0mL)中并冷却至0℃。向该溶液加入40％的甲基胺水溶液(0.80mL)，随后加入在H2O(0.6mL)中的碘化钾(0.16g，0.96mmol)和碘(0.06g，0.23mmol)的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1h，用水终止并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用在CH2Cl2中的4％CH3OH洗脱以获得作为黄色固体的1-氨基-2-[3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′-碘-苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙酯(0.10g，69％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.85(s，2H)，7.00(d，J＝5.2Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(dd，J＝3.2，8.4Hz，1H)，4.18(m，5H)，3.08(m，1H)，2.78(m，1H)，1.36(m，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝CH3OH-CH2Cl2(5∶95)；Rf＝0.55。
步骤g：
在-78℃，向溶于CH2Cl2(2.0mL)的1-氨基-2-[3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′-碘-苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙酯(0.05g，0.07mmol)的混合物中加入溴代三甲基硅烷(0.18mL，1.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h并在减压下除去溶剂。粗产物用CH3CN-H2O(5.0mL，9∶1)处理并在减压下除去溶剂以获得作为黄色固体的1-氨基-2-[3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′-碘代苯氧基)苯基]乙基膦酸(0.044g，95％)：mp 140℃，dec；LC-MS m/z＝688[C14H13I3NO5P+H]+；对(C14H13I3NO5P+1.0 H2O+0.3 HBr)的分析计算值：C，23.06；H，2.11；N，1.92.实验值(Found)：C，22.74；H，2.16；N，1.67。
实施例3
化合物3：2-[3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′-碘代苯氧基)苯基]乙基膦酸
Figure S2006800177325D02651
步骤a：
在0℃，向溶于THF(16.0mL)中的亚甲基二膦酸四乙酯(1.6g，5.6mmol)溶液缓慢加入氢氧化钠(0.14g，5.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30min，并加入溶于THF(4.0mL)中的4-苄氧基苯甲醛(1.0g，4.7mmol)的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30min，用H2O(30mL)终止并用乙酸乙酯(30mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析进行纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱以获得作为白色固体的膦酸酯(1.5g)。将该固体溶解在CH3OH(15.0mL)中并加入Pd-C(0.40g)。反应混合物在H2气氛下搅拌16h，通过Celite塞在减压下过滤并浓缩以获得作为油状物的2-(4-羟基苯基)乙基膦酸二乙酯(1.10g，91％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，4.05(m，4H)，2.77(m，2H)，2.05(m，2H)51.30(t，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.5。
步骤b：
在室温下，向溶于CH2Cl2(12.0mL)的2-(4-羟基苯基)乙基膦酸二乙酯(0.5g，1.9mmol)的溶液中加入二(吡啶)碘鎓四氟硼酸盐(1.6g，4.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h并在减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶上的柱层析进行纯化，用丙酮-己烷(1∶1)洗脱以获得作为白色固体的2-(3，5-二碘-4-羟基苯基)乙基膦酸二乙基酯(0.92g，90％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.62(s，2H)，4.05(m，4H)，2.77(m，2H)，2.05(m，2H)，1.29(t，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.57。
步骤c：
由2-(3，5-二碘-4-羟基苯基)乙基膦酸二乙基酯(0.5g，0.98mmol)起始，依照实施例2中描述的过程步骤，按照实施例2的步骤d、实施例2的步骤e中描述的方法合成2-[3，5-二碘-4-(4’-羟基苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯：得到白色固体(0.15g，25％)1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.81(s，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，2H)，6.53(d，J＝8.4Hz，2 H)，4.07(m，4H)，2.84(m，2H)，2.16(m，2H)，1.32(t，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.35。
步骤d：
在0℃，向溶于乙醇(5.0mL)的2-[3，5-二碘-4-(4′-羟基苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯(0.15g，0.25mmol)溶液中缓慢加入溶于H2O(0.5mL)中的碘化钾(0.19g，0.75mmol)和碘(0.07g，0.3mmol)的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1h，用H2O(10.0mL)终止并用乙酸乙酯(15.0mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析进行纯化，用在CH2Cl2中的2％CH3OH洗脱以获得作为白色固体的2-[3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′-碘代苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯(0.10g，56％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.83(s，2H)，6.96(d，J＝5.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，6.62(dd，J＝4.2，8.4Hz，1H)，4.08(m，4H)，2.88(m，2H)，2.18(m，2H)，1.32(t，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝CH3OH-CH2Cl2(5∶95)；Rf＝0.50。
步骤e：
在0℃，向溶于CH2Cl2(1.5mL)的2-[3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′-碘代苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯(0.06g，0.08mmol)溶液中缓慢加入溴代三甲基硅烷(0.11mL，0.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h并在减压下除去溶剂。残余物用CH3CN-H2O(1∶1，5.0mL)处理并在减压下除去溶剂以获得作为白色固体的2-[3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′-碘代苯氧基)苯基]乙基膦酸(0.05g，96％)：mp 188℃，dec；LC-MS m/z＝673[C14H12I3O5P+H]+；对(C14H12I3O5P+1.0CH3OH+0.3 HBr)的分析计算值：C，24.45；H，2.02；1，53.45。实验值：C，24.79；H，1.87；I，53.36。
实施例4
化合物4：2-[3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯基]乙基膦酸
Figure S2006800177325D02671
步骤a：
在0℃，向溶于CH2Cl2(1.5mL)中的二(4-甲氧基-3-异丙基苯基)碘鎓四氟硼酸盐(酯)(0.30g，0.59mmol，Yokoyama et al.J.Med.Chem.38：695(1995))和铜(0.05g，0.78mmol)的混合物中缓慢加入溶于CH2Cl2(0.6mL)中的2-(3，5-二碘-4-羟基苯基)乙基膦酸二乙基酯(0.2g，0.39mmol)和TEA(0.10mL，0.66mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌96h，通过Celite塞在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析进行纯化，用丙酮-己烷(2∶3)洗脱以获得作为白色固体的2-[3，5-二碘代-4-(4′-甲氧基-3′-异丙基苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯(0.25g，97％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.82(s，2H)，6.78(d，J＝9.0Hz，1H)，6.68(d，J＝3.0Hz，1H)，4.07(m，4H)，3.30(m，1H)，2.85(m，2H)，2.18(m，2H)，1.30(t，J＝6.9Hz，6H)，1.15(d，J＝7.2Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.64。
步骤b：
在0℃，向溶于CH2Cl2(3.0mL)中的2-[3，5-二碘代-4-(4′-甲氧基-3′异丙基苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯(0.25g，0.38mmol)的溶液中缓慢加入溴代三甲基硅烷(0.60mL，3.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h并在减压下除去溶剂。将残余物溶解在CH2Cl2(3.OmL)中并冷却至-78℃。缓慢加入三溴化硼(1.80mL，1.80mmol，1.0M CH2Cl2)并在室温下搅拌该反应混合物16h。将反应混合物倒入冰(50g)中并用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤和浓缩以获得作为白色固体的2-[3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯基]乙基膦酸(0.20g，91％)：mp184-186℃；LC-MS m/z＝589[C17H19I2O5P+H]+；对C17H19I2O5P的分析计算值：C，34.72；H，3.26。实验值：C，34.75；H，3.12。
实施例5
化合物5：3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苄基膦酸
步骤a：
将在DMF(2.8mL)中的4-苄氧基苄基溴(Chow et ah，J.Org.Chem.62：5116-21(1997))(1.0g，4.4mmol)和亚膦酸三乙基酯(1.0mL，5.8mmol)的混合物在155℃加热4h。将反应混合物冷却至室温，用H2O(10mL)终止并用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析进行纯化，用丙酮-己烷(2∶3)洗脱以获得作为油状物的膦酸酯(1.3g)。将该膦酸酯溶解在CH3OH(12.0mL)并加入Pd-C(10％，0.33g)。将反应混合物在H2气氛下搅拌16h，通过Celite塞在减压下过滤并浓缩以获得作为油状物的4-羟基苄基膦酸二乙基酯(0.9g，84％)：1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.12(d，J-8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz2H)，4.05(m，4H)，3.16(s，1H)，3.09(s，1H)，1.26(t，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.5。
步骤b：
通过依照实施例3中，步骤b的过程由4-羟基苄基膦酸二乙基酯(0.5g，2.1mmol)合成3，5-二碘-4-羟基苄基膦酸二乙基酯(0.85g，85％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.67(d，J＝2.7Hz，2H)，4.08(m，4H)，3.15(s，1H)，3.08(s，1H)，1.28(t，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(2∶3)；Rf＝0.6。
步骤c：
通过依照实施例4，步骤a中描述的过程由3，5-二碘-4-羟基苄基膦酸二乙基酯(0.2g，0.4mmol)合成3，5-二碘-4-(4′-甲氧基-3′-异丙基苯氧基)苄基膦酸二乙基酯(0.22g，88％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.87(d，J＝2.7Hz，2H)，6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，6.62(d，J＝2.0Hz，1H)6.42(dd，J＝3.3，8.7Hz，1H)，4.08(m，4H)，3.78(s，3H)，3.25(m，3H)，1.32(t，J＝6.9Hz，6H)，1.14(d，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(2∶3)；Rf＝0.6。
步骤d：
通过依照实施例4，步骤b中描述的过程由3，5-二碘-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苄基膦酸二乙基酯(0.22g，0.34mmol)合成3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苄基膦酸(0.18g，92％)：mp＞220℃；LC-MS m/z＝575[C16H17I2O4P+H]+；对(C16H17I2O5P+0.3H2O+0.5CH3OH)的分析计算值：C，33.28；H，3.32；I，42.62。实验值：C，33.49；H，3.23；I，42.51。
实施例6
化合物6：3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′-碘代苯氧基)苄基膦酸
步骤a：
通过依照实施例3，步骤c中描述的过程由3，5-二碘4-羟基苄基膦酸二乙基酯(0.55g，1.1mmol)获得3，5-二碘-4-(4′-羟基苯氧基)苄基膦酸二乙基酯(0.11g，17％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.87(d，J＝2.7Hz，2H)，6.70(d，J＝8.7Hz，2H)，6.54(d，J＝2.0Hz，2H)4.10(m，4H)，3.30(s，1H)，3.22(s，1H)，1.31(m，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.4。
步骤b：
通过依照实施例3，步骤d中描述的过程由3，5-二碘-4-(4′-羟基苯氧基)苄基膦酸二乙基酯(0.1g，0.1mmol)获得3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′-碘代苯氧基)苄基膦酸二乙基酯(0.08g，63％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.87(d，J＝2.4Hz，2H)，6.92(d，J＝6.4Hz，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，6.62(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，4.10(m，4H)，3.30(s，1H)，3.22(s，1H)，1.31(t，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝CH3OH-CH2Cl2(2∶98)；Rf＝0.6。
步骤c：
通过依照实施例3，步骤e中描述的过程由4-(4′-羟基-3′-碘代苯氧基)-3，5-二碘代苄基膦酸二乙基酯(0.08g，0.1mmol)获得3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′碘代苯氧基)苄基膦酸酯(0.06g，90％)：mp 168℃，dec；LC-MS m/z＝659[C13H10I3O5P+H]+；对(C13H10I3O5P+1.6H2O+0.5CH3OH)的分析计算值：C，23.07；H，2.18；I，54.17。实验值：C，22.71；H，1.80；I，53.82。
实施例7
化合物7：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D02711
步骤a：
在0℃，向溶于DMF(40.0mL)中的NaH(0.855g，21.4mmol)的搅拌溶液中加入溶于DMF(7.0mL)中的3，5-二甲基4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯酚(5.60g，17.8mmol)的溶液(Chiellini etal，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000))。将反应混合物在室温下搅拌1h并冷却至0℃。加入溶于DMF(7.0mL)中的甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙基酯(6.89g，21.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，用CH3OH终止，随后用水(100mL)稀释并用醚(100mLx2)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析进行纯化，用丙酮-己烷(1∶3)洗脱以获得作为无色油状物的[3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(5.32g，64％)：1H NMR(300MHz，DMSCW6)：δ6.94(d，J＝3.0Hz，1H)，6.87(d，J＝9.0Hz，1H)，6.73(s，2H)，6.58(m，1H)，5.14(s，2H)，4.36(d，J＝9.0Hz，2H)，4.10(m，4H)，3.85(s，2H)，3.36(s，3H)，3.21(m，1H)，2.17(d，J＝6.0Hz，6H)，1.25(m，6H)，1.12-1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(1∶1)；Rf＝0.62。
步骤b：
在0℃，向溶于二氯甲烷(60.0mL)中的3，5-甲基4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基-苄基)苯氧基甲基膦酸二乙基酯(5.32g，11.45mmol)溶液中加入溴代三甲基硅烷(22.67mL，171.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，并在减压下除去溶剂。残余物用乙腈-水(1∶1，50mL)处理并在减压下除去溶剂。残余物用甲苯处理并声处理10min。过滤混合物并用己烷洗涤以获得作为粉红色固体的[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸(4.00g，95％)：mp 55-58℃；LC-MS m/z＝365[C19H25O5P+H]-；对(C19H25O5P+0.5 H2O+0.2 CH3OH)的分析计算值：C，60.72；H，7.11。实验值：C，60.72，H，7.18。
利用适当的起始物质，以对于合成化合物7所描述的类似方式制备化合物7-1至2-21。
化合物7-1：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-苯基苄基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D02731
中间体3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′苯基苄基)苯酚依照在Chiellini et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000)中描述的过程由2-苯基苯酚制备，并通过用于合成化合物7的过程而转化为题述化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-J5)：δ9.29(s，1H)，6.60-7.60(m，8H)，4.02(d，J-15Hz，2H)，2.18(s，2H)；LC-MS m/z＝399[C29H41O11P+H]+；对(C29H41O11P+1.7 H2O+0.4 CH3OH)的分析计算值：C，60.89；H，6.39。实验值：C，60.53；H，6.19。
化合物7-2：[3，5-二甲氧基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D02732
中间体3，5-二甲氧基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯酚依照在Chiellini et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000)中描述的过程由2，6-二甲氧基-4-羟基苯甲醛制备，并通过用于合成化合物7的过程转化成题述化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.86(s，1H)，6.96(d，J＝1.8Hz，1H)，6.64(dd，J＝1.8Hz，J＝8.4Hz，1H)，6.54(d，J＝8.4Hz，1H)，6.27(s，2H)，4.07(d，J＝10.2Hz，2H)，3.74(s，6H)，3.64(s，2H)，3.08(m，1H)，1.08(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝397[C19H25O7P+H]+；对(C19H25O7P+0.4CH3CO2C2H5+0.9 H2O)的分析计算值：C，55.25；H，6.75。实验值：C，55.22；H，7.13。
化合物7-3：[3，5-二甲基-4-(3′-仲丁基-4′-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D02741
中间体3，5-二甲基-4-(3′-仲丁基4′-甲氧基甲氧基苄基)苯酚依照在Chiellini et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000)中描述的过程由商购的2-仲丁基苯酚制备，并通过用于合成化合物7的过程转化成题述化合物。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.92(s，1H)，6.77(s，1H)，6.68(s，2H)，6.61(d，J＝8.6Hz，1H)，6.47(d，J＝8.6Hz，1H)，4.02(d，J＝10.2Hz5 2H)，3.78(s，2H)，2.90(m，1H)，1.45(q，J＝6.6Hz，2H)，1.05(d，J＝7.0Hz，3H)，0.74(t，J＝7.0Hz，3H)；LC-MSm/z＝379[C20H27O5P+H]+；对(C20H27O5P+0.7 H2O)的分析计算值：C，61.43；H，7.32。实验值：C，61.22；H，7.55。
化合物7-4：[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苄基)苯氧基]甲基膦酸
中间体3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苄基)苯酚依照在Chiellini et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607 (2000)中描述的过程由从2-异丙基苯甲醚制备，并通过用于合成化合物7的过程转化成题述化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.99(d，J＝2.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.76(s，2H)，6.66(m，1H)，4.09(d，J＝10.2Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.78(s，3H)，3.23(m，1H)，2.29(s，6H)，1.16(d，J＝7.2Hz，6H)；LC-MS m/z＝378[C20H27O5P+Hp；对(C20H27O5P+0.3 H2O)的分析计算值：C，62.59；H，7.25。实验值：C，62.37；H，7.40。
化合物7-5：[3，5-二氯-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D02751
中间体3，5-二氯-4-(3′-仲丁基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯酚依照在Chiellini et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000)中描述的过程由2，6-二氯-4-苄氧基苯甲醛(Organic Letters 2002，4，2833)制备，并通过用于合成化合物7的过程转化成题述化合物。mp.：118-120℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.01(s，2H)，6.87(d，J＝1.8Hz，1H)，6.60(dd，J＝3.0，8.4Hz，1H)，6.47(d，J＝8.4Hz，1H)，4.12(d，J＝9.9Hz，2H)，4.02(s，2H)，3.20-3.10(m，1H)，1.03(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝405[C17H19Cl2O5P]+；对(C17H19Cl2O5P)的分析计算值：C，50.39，H，4.73 Cl：17.60。实验值：C，50.33，H，5.03；Cl，16.09。
化合物7-6：二氟-[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D02752
中间体3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯酚依照在Chiellini et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000)中描述的过程由2-异丙基苯酚制备，并通过利用溴代二氟甲基膦酸二乙基酯用于合成化合物7的过程转化成题述化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-J6)：δ9.02(s，1H)，6.88(m，3H)，6.65(m，1H)，4.46(m，1H)，3.84(s，3H)，3.12(s，2H)，3.12(m，1H)，2.19(s，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；HPLC条件：柱＝3 Chromolith SpeedRODs RP-18e，100x4.6mm；流动相＝溶剂A(乙腈)＝HPLC级乙腈；溶剂B(缓冲剂)＝具有5％乙腈的20mM磷酸铵缓冲液(pH 6.1，0.018MNH4H2PO4/0.002 M(NH4)2HPO4)。流动速度＝4mL/min；UV@255nm。保留时间(分钟)(rt＝5.68，纯度95％)。
化合物7-7：[3，5-二甲基-4-[4′-羟基-3′-甲基苄基]苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D02761
中间体3，5-二甲基-4-[3′-甲基-4′-甲氧基甲氧基苄基]-苯酚依照在Chiellini et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000)中描述的过程由4-溴代-2-甲基-苯酚制备，并通过用于合成化合物7的过程转化成题述化合物。mp＞230℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，6.68-6.525(m，5H)，6.71(s，2H)，4.03(d，2H，J＝7.5Hz)，3.77(s，2H)，2.15(s，6H)，2.02(s，3H)；LC-MS m/z＝335[C17H21O5P-H]；TLC条件：Uniplate硅胶；250微米；流动相＝异丙基醇/水/氢氧化铵(7∶2∶1)；Rf＝0.23；对(C17H21O5P+0.6 H2O)的分析计算值：C，58.82；H，6.45；实验值：C，58.73，H，6.73。
化合物7-8：[3，5-二甲基-4-[3′-乙基-4′-羟基苄基]苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D02771
中间体3，5-二甲基-4-[3′-乙基-4′-甲氧基甲氧基苄基]苯酚依照在Chiellini et al.，Bioorg.Med Chem.Lett.10：2607(2000)中描述的过程由4-溴代-2-乙基-苯酚制备，并通过用于合成化合物7的过程转化成题述化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.96(s，1H)，6.72-6.49(m，5H)，4.03(d，2H，J＝10.2Hz)，3.78(s，2H)，2.48(q，2H，J＝8.1Hz)，2.16(s，6H)，1.06(t，3H，J＝7.5Hz)；LC-MS m/z＝349[C18H23O5P-H]；TLC条件：Uniplate硅胶；250微米；流动相＝异丙基醇/氢氧化铵/水(7∶2∶1)；Rf＝0.20；对(C17H21O5P+1.3 H2O+0.3 CH2Cl2)的分析计算值：C，55.30；H，6.59；实验值：C，55.36，H，6.66。
化合物7-9：[3，5-二甲基-4-[3′-(1-乙基丙基)-4′-羟基苄基]苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D02772
中间体3，5-二甲基-4-[3′-(1-乙基丙基)-4′-甲氧基甲氧基苄基]苯酚依照在Chiellini et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000)中描述的过程由2-(1-乙基丙基)苯酚(J.Chem.Soc.Perkins Trans.2：165(1985))制备，并通过用于合成化合物7的过程转化成题述化合物。mp：60-64℃；1H NMR(300MHz5 DMSO-d6)：δ8.84(s，1H)，6.72(s，1H)，6.67(s，2H)，6.60(m，1H)，6.46(m，1H)，4.04(d，J＝9.0Hz。2H)，3.78(S，2H)，2.74(m，1H)，2.15(s，6H)，1.49(m，4H)，0.68(m，6H)；LC-MS m/z＝393[C21H29O5P+H]+；对(C21H29O5P+0.5 H2O+0.2 CH3CO2CH2CH3)的分析计算值：C5 62.48；H5 7.60。实验值：C，62.22；H，7.83。
化合物7-10：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基-5′-甲基苄基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D02781
中间体3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-5′-甲基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯酚依照在Chiellini et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000)中描述的过程由2-异丙基-6-甲基苯酚(J.Med.Chem.12：1350(1980))制备，并通过用于合成化合物7的过程转化成题述化合物。mp：65-68℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.75(s，2H)，6.69(d，J＝2.1Hz，1H)，6.49(d，J＝2.1Hz，1H)，4.22(d，J＝10.2Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.27(m，1H)，2.23(s，6H)，2.14(s，3H)，1.15(d，J＝7.2Hz，6H)；LC-MS m/z＝377[C20H27O5P-H]+；对(C20H27O5P+1.0 H2O)的分析计算值：C，60.60；H，6.37。实验值：C，60.70；H，7.75。
化合物7-11：[3，5-二甲基-4-(5′-氟-4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D02782
步骤a：
在室温下，向4-溴-2-氟苯甲醚(2.0g，9.70mmol)和2-丙醇(1.2g，19.4mmol)中加入80％H2SO4(10.0mL)。将反应混合物在80℃加热12h，冷却至室温，用冰(50g)骤冷并用醚(20mL×2)萃取。合并的有机提取物经MgSO4干燥，在减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用在己烷中的5％乙酸乙酯洗脱，获得4-溴-6-氟-2-异丙基苯甲醚(0.92g，38％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.36(d，J＝10.5Hz，1H)，7.22(d，J＝10.5Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.24(m，1H)，1.26(d，J＝6.6Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(5∶95)；Rf＝0.50。
步骤b：
在-78℃，向溶于CH2Cl2(10.0mL)中的4-溴-6-氟-2-异丙基苯甲醚(0.92g，3.70mmol)的溶液中加入BBr3(5.5mL，5.5mmol，在CH2Cl2中1.0M)。5min后，将反应混合物在室温下搅拌16h，倒入冰(50g)中并用乙酸乙酯(20.0mL)萃取。分离有机层，经MgSO4干燥，并过滤。在减压下除去溶剂，获得作为深色油状物的4-溴-6-氟-2-异丙基苯酚(0.90g，100％)，其无需进一步纯化而用于下一步骤：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.26(d，J＝10.5Hz，1H)，6.92(d，J＝10.5Hz，1H)，3.30(m，1H)，1.23(d，J＝6.6Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.40。
中间体3，5-二甲基-4-(5′-氟-3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯酚依照在Chiellini et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000)中描述的过程由4-溴-6-氟-2-异丙基苯酚制备，并通过用于合成化合物7的过程转化成题述化合物。mp：166-168℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，6.80(s，2H)，6.03(d，J＝9.0Hz，1H)，4.25(d，J＝8.4Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.34(m，1H)，2.18(s，6H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝383[C19H24FO5P+H]+；对(C19H24FO5P+0.6 H2O)的分析计算值：C，58.04；H，6.46。实验值：C，57.88；H，6.46。
化合物7-12：[4-(4′-乙酰基氨基-3′-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D02801
步骤a：
在干冰/丙酮浴中，在-50℃，向溶于二氯甲烷(20mL)中的2-异丙基苯胺(714mg，5.28mmol)的冷却溶液在20min内加入溶于二氯甲烷(5mL)的溴(269μl，5.28mmol)溶液。在加入完成后，将反应混合物搅拌另外一小时。通过柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化获得作为褐色油状物的4-溴-2-异丙基-苯基胺(1.53g，57％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.01(m，2H)，6.55(d，1H，J＝13Hz)，5.05(bs，2H)，2.92(m，1H)，1.11(d，6H，J＝7Hz)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷/乙酸乙酯(10∶1)；Rf＝0.11。
步骤b：
在室温下搅拌溶于乙酸酐(4mL)中的4-溴-2-异丙基-苯胺(780mg，3.64mmol)的溶液过夜。将反应物倒入水中并过滤掉所得的白色沉淀，在真空下干燥，获得作为浅粉红色固体的N-(4-溴-2-异丙基-苯基)-乙酰胺(0.770g，83％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.39(s，1H)，7.43(d，1H，J＝2.4Hz)，3.16(m，1H)，2.04(s，3H)，1.13(d，6H，J＝7Hz)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝二氯甲烷；Rf＝0.21。
中间体3，5-二甲基-4-(5′-氟-3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯酚依照在Chiel lini et al.，Bioorg.Med Chem.Lett.10：2607(2000)中描述的过程由N-(4-溴-2-异丙基-苯基)-乙酰胺制备，并通过用于合成化合物7的过程转化成题述化合物：mp＞230℃；LC-MS m/z＝404[C21H28NO5P-H]；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，7.03(m，2H)，6.71(s，2H)，6.60(d，1H，J＝9.3Hz)，4.04(d，2H，J＝9.3Hz)，3.91(s，2H)，2.17(s，6H)，2.00(s，3H)，1.06(d，6H，J＝6.9Hz)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝异丙基醇/水/氢氧化铵[7∶2∶1]；Rf＝0.26；对(C21H28NO5P+0.4 H2O)的分析计算值：C，61.13；H，7.03；N，3.39。实验值：C，61.36，H，7.22，N，3.03。
化合物7-13：[4-(3′-异丙基-4′-甲基磺酰基氨基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D02811
步骤a：
将来自合成化合物7-12的中间体N-[4-(4′-羟基-2′，6′-二甲基-苄基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺(320mg，0.68mmol)在圆底烧瓶中与HCl(10mL)和水(2mL)合并，并在回流下加热过夜。在减压下除去溶剂并将所得的固体溶解在乙酸乙酯(50mL)和水(2mL)的混合液中。移出有机层并经硫酸钠干燥，减压下过滤并浓缩，获得作为白色粉末的4-(4′-氨基-3′-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯酚(0.179g，98％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.934(s，1H)，6.73(d，1H，J＝1.8Hz)，6.43(m，5H)，4.58(bs，2H)，3.69(s，2H)，2.92(m，1H)，2.10(s，6H)，1.07(d，6H，J-6.6Hz)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.69。
步骤b：
向溶于DMF(3mL)中的4-(4′-氨基-3′-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯酚(80mg，0.30mmol)的溶液中加入氢化钠(8.5mg，0.36mmol)，并在室温下将反应物搅拌10min。加入三氟甲基磺酸二乙氧基磷酰基甲基酯，并将反应物搅拌过夜。加入氯化铵的含水饱和溶液(3mL)并将所得混合物加入乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)中。除去含水层，并用10mL水洗涤乙酸乙酯层5次，用10mL盐水洗涤一次。乙酸乙酯经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物利用2000μm硅胶板通过prep板TLC纯化，用乙酸乙酯/二氯甲烷[3∶1]洗脱，获得4-(4′-氨基-3′-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.061g，49％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.74(d，1H，J＝1.8Hz)，6.72(s，2H)，6.45(d，1H，J＝14.4Hz)，6.36(dd，1H，J＝2Hz，J＝7.5Hz)，4.60(s，2H)，4.35(d，2H，J＝9.6Hz)，4.11(m，4H)，3.75(s，2H)，2.90(m，1H)，2.17(8，6H)，1.25(t，6H，J＝7Hz)，1.07(d，6H，J＝7.2Hz)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/二氯甲烷[1∶1]；Rf＝0.54。
步骤c：
向溶于二氯甲烷(2mL)的[4-(4′-氨基-3′-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(43.6mg，0.104mmol)溶液中加入溶于二氯甲烷(2mL)的甲烷磺酰氯(1当量，8μl)和吡啶(1当量，8.4μl)。反应在N2气氛(气球)下、在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并将所得残余物溶解在乙酸乙酯(25mL)中并用水(10mL)洗涤2次，用1N HCl(10mL)洗涤1次，在用盐水(10mL)洗涤1次。乙酸乙酯经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩，获得纯的[4-(3′-异丙基-4′-甲基磺酰基氨基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.047g，97％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.94(s，1H)，7.08(m，2H)，6.76(s，2H)，6.68(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝8.7Hz)，4.36(d，2H，J＝10.2Hz)，4.11(m，4H)，3.39(m，1H)，2.94(s，3H)，2.23(s，6H)，1.25(m，6H)，J.08(d，6H，J＝7Hz)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/二氯甲烷[1∶1]；Rf＝0.36。
步骤d：
向由[4-(3′-异丙基-4′-甲基磺酰基氨基苄基)3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二甲基酯(43.8mg，0.09mmo1)和二氯甲烷(2mL)组成的溶液中加入HMDS(191μl，0.9mmol)和TMSBr(191μl，0.9mmo1)。反应在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并将所得残余物用2mL二氯甲烷共同蒸发3次。所得残余物在1N NaOH(2mL)中吸收，并用二氯甲烷洗涤2次。残留的二氯甲烷在减压下除去并将所得含水层用浓HCl酸化。过滤掉所得沉淀并在真空下干燥，获得作为浅褐色粉末的题述化合物(0.022g，55％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.93(s，1H)，7.10(m，2H)，6.67(m，3H)，4.02(d，2H，J＝10Hz)，3.91(s，2H)，2.93(s，3H)，2.16(s，6H)，1.08(d，6H，J-7Hz)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝异丙基醇/水/氢氧化铵[7∶2∶1]；Rf＝0.36；对(C20H2SO6PS+0.9 H2O)的分析计算值：C，52.48；H，3.56；N.3.06。实验值：C，52.49，H，6.56，N，3.23。
化合物7-14：[3，5-二氯-4-(5′-溴-4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D02831
步骤a：
在0℃，向溶于甲醇(3.0mL)中的[3，5-二氯-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.25g，0.49mmol，合成化合物7-5的中间体)的混合物中加入2N HCl(1.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌24h，用水(10.0mL)终止并用乙酸乙酯(10.0mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用30％丙酮的己烷洗脱，获得作为无色油状物的[3，5-二氯-4-(4’-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.17g，74％：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.18(s，2H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，4.48(d，J＝10.5Hz，2H)，4.25(m，4H)，4.17(s，2H)，3.25(m，1H)，1.38(t，J＝7.2Hz，6H)，1.18(d，J＝6.6Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(2∶3)；Rf＝0.70。
步骤b：
在0℃，向溶于CH2Cl2(3.0mL)中的[3，5-二氯-4-(4’-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.16g，0.35mmol)的混合物中加入三溴化四丁基铵(0.18g，0.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h并在减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶上的柱层析进行纯化，用30％丙酮的己烷洗脱，获得作为黄色油状物的[3，5-二氯-4-(5′-溴-4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.12g，64％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.18(s，2H)，7.02(s，2H)，4.50(d，J＝10.5Hz，2H)，4.25(m，4H)，4.18(s，2H)，3.25(m，1H)，1.38(t，J＝7.2Hz，6H)，1.18(d，J＝6.6Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(2∶3)；Rf＝0.80。
题述化合物通过用于合成化合物7，步骤b的过程进行合成：mp：188-190℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.18(s，2H)，7.03(s，2H)，4.32(d，J＝10.2Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.20-3.40(m，1H)，1.19(d，J＝7.2Hz，6H)；LC-MS m/z＝483[C20H27O5P-H]+；对(C17H18BrCl2O5P+0.4 H2O)的分析计算值：C，41.56；H，3.86。实验值：C，41.44；H，4.15。
化合物7-15：[3，5-二甲基-4-[3′-乙氧基-4′-羟基苄基]苯氧基]甲基膦酸
中间体3，5-二甲基-4-[3′-乙氧基-4′-甲氧基甲氧基苄基]苯酚依照在Chiellini et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000)中描述的过程由4-溴-2-乙氧基-苯酚制备，并通过用于合成化合物7的过程转化成题述化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.62(s，1H)，6.71(s，2H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59(d，J＝1.5Hz，1H)，6.27(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，4.04(d，J＝10.2Hz，2H)，3.93(q，J＝6.9Hz，2H)，3.82(s，2H)，2.16(s，6H)，1.29(t，J＝6.9Hz，3H)；mp：145℃皱缩；LC-MS m/z＝367[C18H23O6P+H]+；对(C18H23O6P+0.2MeOH+0.4H2O)的分析计算值：C，57.53；H，6.53。实验值：C，57.39；H，6.23。
化合物7-16：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基-2′-甲基苄基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D02851
步骤a：
在-78℃，向溶于THF(15.0mL)的乙基2-甲氧基-6-甲基苯甲酸酯(1.0g，5.1mmol)的溶液中加入溴化甲基镁(3.78mL，11.32mmol)。5min后，使反应混合物升温至室温并搅拌4h。将混合物冷却至0℃，用1.0M HCl终止并用醚萃取。有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析进行纯化，用10％乙酸乙酯的己烷洗脱，获得作为无色油状物的2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2-丙醇(0.60g，65％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.80(dd，J＝12.0Hz，11.7Hz，1H)，6.60(d，J＝12.0Hz，1H)，6.45(d，J＝11.7Hz，1H)，4.47(s，1H)，3.52(s，3H)，2.33(s，3H)，1.33(s，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶5)；Rf＝0.54。
步骤b：
在室温下，在H2气氛中，搅拌溶于乙酸乙酯-乙酸(9∶1，10.0mL)中的2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2-丙醇(0.50g，2.77mmol)溶液16h。混合物通过Celite塞过滤并在减压下除去溶剂。将残余物溶解在己烷中并用水洗涤。有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤和浓缩，获得作为无色油状物的2-异丙基-3-甲基苯甲醚(0.45g，100％)，其无需纯化而用于下一步骤：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.01(dd，J＝12.0Hz，11.7Hz，1H)，6.78(d，J＝12.0Hz，1H)，6.70(d，J＝11.7Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.28(m，1H)，2.26(s，3H)，1.24(d，J＝10.8Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.80。
步骤c：
在室温下，向溶于CH2Cl2的2-异丙基-3-甲基苯甲醚(0.44g，2.7mmol)的溶液中加入溶于CH2Cl2中的三溴化四丁基铵(1.42g，2.94mmol)溶液。将反应混合物搅拌2h并在减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用5％乙酸乙酯的己烷洗脱，获得作为黄色油状物的4-溴-2-异丙基-3-甲基苯甲醚(0.60g，92％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.37(d，J＝13.2Hz，1H)，6.78(d，J＝13.2Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.38(m，1H)，2.38(s，3H)，1.25(d，J＝10.8Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(5∶95)；Rf＝0.80。
题述化合物依照用于合成化合物7-11所述的过程由4-溴-2-异丙基-3-甲基苯甲醚制备：mp：180-183℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.76(s，2H)，6.34(d，J＝8.4Hz，1H)，6.03(d，J＝8.4Hz，1H)，4.22(d，J＝10.5Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.50(m，1H)，2.37(s，3H)，2.16(s，3H)，1.39(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝379[C20H27O5P+H]+；对(C20H27O5P+0.5 H2O)的分析计算值：C，62.01；H，7.28。实验值：C，61.98；H，7.26。
化合物7-17：[2，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D02871
步骤a：
在室温下，向溶于H2O(150mL)中的2，5-二甲基苯酚的搅拌悬液(5.0g，40.9mmol)中加入溶于CHCl3(150mL)中的三溴化四丁基铵(19.9g，41.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，分离有机层并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用己烷-乙酸乙酯(1∶5)洗脱，获得作为褐色固体的2，5-二甲基-4-溴代苯酚(6.2g，76％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.47(s，1H)，7.24(s，1H)，6.74(s，1H)，2.21(s，3H)，2.07(s，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(9∶1)；Rf＝0.52。
步骤b：
中间体2，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯酚依照在(Chiellini et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000))中描述的过程由2，5-二甲基-4-溴-叔丁基二甲硅烷基氧基苯酚和3-异丙基-4-甲氧基甲氧基苯甲醛制备，并通过用于合成化合物7-13步骤b的过程随后实施例7步骤b的过程转化成题述化合物(0.14g，90％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.64-6.72(m，2H)，4.20(d，J＝10.2Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.10-3.15(m，1H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)，1.17(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MSm/z＝365[C20H25O6P+H]+；HPLC条件：ODSAQ AQ-303-5柱；流动相＝CH3OH：0.05％TFA(7∶3)，流速＝1.0mL/min；检测＝UV@254nm；保留时间(min)：10.96；对(C20H25O6P+0.3 H2O)的分析计算值：C，61.84；H，6.92。实验值：C，61.60；H，6.72。
化合物7-18：[2，5-二甲基-6-碘-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸
步骤a：
向溶于EtOH(5.0mL)的2，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯酚(合成化合物7-17的中间体；0.35g，1.11mmol)和溶于水(2.5mL)中的CH3NH2 40％的搅拌溶液中在0℃加入溶于水(3.0mL)的碘(0.34g，1.33mmol)和KI(0.27g 1.66mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h，用盐水(50mL)终止并用乙酸乙酯(100mLx2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脱，获得作为无色油状物的2，5-二甲基-6-碘-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯酚(0.32g，64％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.75(dd，J＝2.48.4Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.95(s，2H)，3.51(s，3H)，3.35-3.30(m，1H)，2.39(s，3H)，2.30(s，3H)，1.22(d，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(9∶1)；Rf＝0.6。
步骤b：
题述化合物依照用于合成实施例7-17步骤b描述的过程由6-碘-3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯酚制备，呈白色固体(0.15g，75％)mp 190℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.99(s，1H)，6.92(s，1H)，6.65(s，2H)，4.16(d，J＝10.5Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.30-3.18(m，1H)，2.38(s，6H)，1.18(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝490[C19H23I2O5P+H]+；对(C20H25O6P+1.2 H2O+1.0 CHCl3)的分析计算值：C，38.05；H，4.37。实验值：C，38.04；H，4.33。
化合物7-19：[2，6-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基甲基]膦酸
Figure S2006800177325D02891
中间体2，6-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯酚依照在Chiellini et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000)中描述的过程由3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛和溴-4-甲氧基甲氧基-3-异丙基苯制备并通过合成化合物7-17步骤b描述的过程转化成题述化合物(0.12g，85％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.97(s，1H)，6.83(s，2H)，6.77(d，J＝7.5Hz，1H)，6.65(d，J＝7.5Hz，1H)，4.0(d，J＝9.9Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.20-3.29(m，1H)，2.28(s，6H)，1.19(d，J＝6.6Hz，6H)；LC-MS m/z＝363[C20H25O6P-H]+；(94％)HPLC条件：ODSAQ AQ-303-5柱；流动相＝CH3OH：0.05％TFA/H2O(7∶3)；流速＝1.0 mL/min；检测＝UV@254nm；保留时间(min)：10.92；对(C20H25O6P+1.2 H2O)的分析计算值：C，59.12；H，7.15。实验值：C，58.96；H，6.77。
化合物7-20：[4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)-3-甲基-苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D02892
中间体4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)-3-甲基-苯酚依照在Chiellini et al，Bioorg.Med Chem.Lett.10：2607(2000)中描述的过程由4-溴-3-甲基-苯酚(J.Med.Chem.72：1350(1980))和4-甲氧基甲氧基-3-异丙基苯甲醛制备，并通过合成化合物7描述的过程转化成题述化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.04(s，1H)，7.02-6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.81-6.76(m，2H)，6.67(s，2H)，4.03(d，J＝10.5Hz，2H)，3.76(s，2H)，3.16-3.14(m，1H)，2.19(s，3H)，1.14-1.12(d，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.11。
化合物7-21：[2，5-二甲基-4-(4′-甲氧基-2′-甲基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸
步骤a：
第一步：在-20℃，向溶于CH2Cl2(10mL)中的2，5-二甲基-4-甲氧基苯甲醛(0.82g，5.0mmol)的搅拌溶液中加入BBr3(10mL，1M，溶于CH2Cl2中的)。将反应混合物在室温下搅拌16h。加入冰并用CH2Cl2稀释。有机层经Na2SO4干燥，减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，获得作为黄色固体的2，5-二甲基-4-羟基-苯甲醛(0.43g，57％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.41(s，1H)，9.99(s，1H)，7.56(s，1H)，6.69(s，1H)，2.51(s，3H)，2.14(s，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝20％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.48。
步骤b：
室温下，向溶于DMF(8mL)中的2，5-二甲基-4-羟基-苯甲醛(0.43g，2.86mmo1)的搅拌溶液中加入咪唑(0.43g，6.29mmol)和氯代-三异丙基-硅烷(0.74mL，3.43mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。在减压下除去溶剂并在乙酸乙酯和水之间分配残余物。有机层经Na2SO4干燥，减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(15∶75)洗脱，获得作为无色油状物的2，5-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲醛(0.7g，80％)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.07(s，1H)，7.65(s，1H)，6.69(s，1H)，2.55(s，3H)，2.21(s，3H)，1.35(m，3H)，1.10(d，J＝6.9Hz，18H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝5％乙酸乙酯的己烷中；Rf＝0.68。
中间体2，5-二甲基-4-(4′-甲氧基-2′-甲基-3′-异丙基苄基)苯酚依照在Chiellini et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000)中描述的过程由2，5-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲醛和1-溴-4-甲氧基-2-甲基-3-异丙基苯制备，并通过合成化合物7描述的过程转化成题述化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.93(s，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.09(d，J＝9.9Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.77(s，3H)，3.34(m，1H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)，2.10(s，3H)，1.31(d，J＝7.2Hz，6H)；LC-MS m/z＝391[C21H29O5P-H]-。
对于制备化合物7的可替换方法：
步骤a：
在装有机械搅拌、氮气鼓泡器、氢氧化钠储槽和冷水浴的2升三颈烧瓶中加入2-异丙基苯酚(157.8g，1.1mol)和二氯甲烷(1000mL)。在保持15℃～20℃的内部温度下，在45min内逐滴加入溴(179.4g，1.1mol)。(控制加入速度以使溴颜色几乎立即分散开)。反应完成通过TLC(硅胶板，20％EtOAc/己烷，Rf S.M.＝0.7，Rf产物＝0.8)监测。烧瓶通入氮气以吹扫除去大部分的溴化氢。然后将反应混合物浓缩成油状物(252.0g，100％)，其纯度足以用于下一步骤。NMR：See Berthelot et al，Can J.Chem.67：2061(1989)。
步骤b：
在装有机械搅拌、温度传感器、冷却浴、和具有氮气入口的加料漏斗的3升三颈圆底烧瓶中装入4-溴-2-异丙基苯酚(160g，0.75mol)和二氯甲烷(750ml)。在保持在15℃和20℃之间的温度下，在15分钟内加入溶于二氯甲烷(100ml)的二异丙基乙胺(146g，1.13mol)和氯甲基甲基醚(66.4g，0.83mol)的溶液。将溶液加热至回流16h。反应完成通过TLC(硅胶板，10％EtOAc/己烷，Rf S.M.＝0.5，Rf产物＝0.9)监测。在冷却至室温之后，反应通过加入水(800mL)终止。在层分离之后，水相用二氯甲烷(500mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，然后浓缩至油状物(204g)。该油状物通过柱层析(1.8kg硅胶，2.5％EtOAc/己烷)纯化，产生清澈的油状物(154g，79％)。NMR参见，G.Chiellini et al.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607。
可选替换的步骤b
在装有机械多浆搅拌器、和带有氮气进口的加料漏斗的5升四颈交错的圆底烧瓶中装入4-溴-2-异丙基苯酚(100g，0.47mol)和二氯甲烷(2000ml)。在高速搅拌下，将一半的P2O5(75g，1.1mol)加入。反应搅拌一个半小时，在此期间，形成原始小球。加入另外的P2O5(75g，1.1mol)并搅拌一个半小时。反应完成通过TLC(硅胶板，10％EtOAc/己烷，Rf S.M.＝0.5，Rf产物＝0.9)监测。反应物通过加入10％K2CO3(2000ml)小心终止。在分层后，水相用二氯甲烷(1000mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，然后浓缩至油状物(116g)。该油状物通过柱层析(1.5kg硅胶，2.5％EtOAc/己烷)纯化，产生清澈油状物(99.9g，83％)。
步骤c：
在装有机械搅拌、冷却浴、温度传感器、和具有氮气入口的加料漏斗的2升三颈圆底烧瓶中装入4-溴-3，5-二甲基苯酚(90.0g，448mmol))、咪唑(90g，1.32mol)和二氯甲烷(900ml)。将溶液冷却至10℃。在10分钟内加入三异丙基硅烷基氯化物(95.0g，493mmol)，温度升至20℃。溶液变得混浊，并形成白色沉淀。在室温下搅拌反应混合物2.5h。反应完成通过TLC(硅胶板，10％EtOAc/己烷，Rf S.M.＝0.3，Rf产物＝0.9)监测。加入水(600mL)并搅拌20分钟。在分层之后，有机相经MgSO4干燥，并浓缩至油状物(178g)，其对于下一步的应用是可接受的。该油状物通过柱层析(1.8kg硅胶，5％EtOAc/己烷)纯化，产生油状物(153g，96％)。NMR参见Chiellini et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000)。
步骤d：
在装有机械搅拌、温度计、冷却浴和250mL加料漏斗的3升三颈圆底烧瓶中装入4-溴-3，5-二甲基苯氧基三异丙基硅烷(150g，420mmol)和THF(1125ml)。将溶液冷却至-73℃。在保持温度低于或等于-70℃下，在1.5h内加入2.5M正丁基锂(252ml，630mmol)。将溶液在-73℃另外搅拌2.5h。在保持温度低于或等于-70℃下，在35分钟内加入溶于THF(60ml)中的二甲基甲酰胺(61.3g，840mmol)的溶液。在-73℃下搅拌30分钟之后，TLC表明，反应完成(硅胶板，10％EtOAc/己烷，Rf S.M.＝0.9，Rf产物＝0.7)。将反应物升温至室温，然后通过加入饱和氯化铵的水(1000mL)终止。在分层后，水相用MTBE(250ml)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，并浓缩至油状物(125g)。该油状物通过柱层析(1.5kg硅胶，5％EtOAc/己烷)纯化，产生油状物(113g，87％)。NMR参见Chiellini et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000)。
步骤e：
在装有冷却浴、机械搅拌、温度传感器、和带有氮气入口的加料漏斗的5升三颈圆底烧瓶中装入溴-4-甲氧基甲氧基-3-异丙基(136g，525mmol)和THF(1300ml)。将溶液冷却至-75℃。在保持温度低于或等于-70℃下，在45分钟内加入正丁基锂(310ml，775mmol)。溶液在-75℃搅拌1h。在保持温度低于或等于-70℃下，溶于THF(200ml)中的2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛(134g，438mmol)的溶液在2h内加入。溶液在-75℃下搅拌1h之后，TLC表明，反应完成(硅胶板，10％EtOAc/己烷，RfS.M.＝0.9，Rf醛＝0.7，Rf产物＝0.2)。在升温至室温后，反应用饱和氯化铵的水(200mL)终止。在分层后，水相用乙酸乙酯(800ml)萃取。合并的有机层用盐水(700ml)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩至油状物(262g)。该油状物分成两等分，并且各一半通过柱层析(1.8kg硅胶，5～10％EtOAc/己烷)纯化，产生作为包含部分EtOAc的清澈油状物的产物，(148g的产物，69％)。包含产物和杂质的组分合并获得清澈油状物(19.3g)。这通过柱层析(400g硅胶，5～10％EtOAc/己烷)纯化，产生作为清澈油状物的另外的产物(16.9g，7％)。NMR参见Chiellini et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000)。
步骤f：
在装有磁力搅拌和三通接头的2升圆底烧瓶中装入(4-甲氧基甲氧基-3-异丙基苯基)-(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基)-甲醇(72.1g，139mmol)、乙酸乙酯(665ml)、乙酸(35ml)、和10％在碳上的Pd(5.22g)。烧瓶用氮气吹洗3次，然后氢气囊连接于接头。在用氢气吹洗3次之后，将混合物在室温下搅拌3h。反应完成通过TLC(硅胶板，10％EtOAc/己烷，Rf S.M.＝0.2，Rf产物＝0.9)监测。在用氮气吹洗之后，将混合物通过Celite的衬垫过滤；用EtOAc(70ml)漂洗。滤液用水(2×100ml)洗涤，然后用饱和NaHCO3的水洗涤直至洗出物为碱性(4×100ml)。有机层经MgSO4干燥，并浓缩至油状物(62.5g，96％)。NMR参见Chielliniet al，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000)。
步骤g：
在装配有磁力搅拌的1升单颈圆底烧瓶中装入2，6-二甲基-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)-4-三异丙基硅烷基氧基苯(62.5g，133mmol)和THF(600ml)。将四乙胺氟水合物(25.9g，174mmol)在烧杯中稍微磨碎，然后装入烧瓶。将浆料在室温下搅拌1h直至TLC表明反应完成(硅胶板，20％EtOAc/己烷，RfS.M.＝0.9，Rf产物＝0.4)。加入水(300mL)并搅拌15分钟。混合物用MTBE(600mL)稀释，并分层。水相用MTBE(600mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)洗涤随后用盐水(200mL)洗涤。经MgSO4干燥之后，有机层浓缩至油状物(65g)。通过柱层析(1300g硅胶，10～20％EtOAc/己烷)纯化，获得作为清澈油状物的产物(57.0g，-95％)。NMR参见Chiellini et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000)。
步骤h：
在装有冷却浴、机械搅拌、温度传感器、和带有氮气进口的加料漏斗的5升三颈圆底烧瓶中装入溶于矿物油中的60％氢化钠(10.62g，266mmol)。氢化钠用己烷(150mL)洗涤。加入二甲基甲酰胺(250mL)，并将混合物冷却至5℃。在保持温度＜10℃，在30分钟内加入溶于DMF(150mL)中的3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)-苯酚的溶液(55.53g，117mmol)。将该溶液在室温下搅拌1h，然后冷却回到5℃。在保持温度低于或等于10℃下，在15分钟内加入溶于DMF(150mL)中的对甲苯磺酰基氧基甲基-膦酸二乙基酯的溶液(86.93g，269mmol)。将溶液在室温下搅拌16h。反应液浓缩至糊状物。该糊状物用水(330mL)处理并用乙酸乙酯(330ml，2×250ml)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩至油状物(116g)。油状物通过柱层析(1.5kg硅胶，10～50％EtOAc/己烷)纯化，获得作为含有部分EtOAc的清澈油状物的产物(54.76g的产物，66％)。将含有产物和二乙基对甲苯磺酰基氧基甲基的部分合并，获得清澈油状物(6.03g)。通过柱层析(120g硅胶，30～40％EtOAc/己烷)纯化，获得呈清澈油状物的产物(3.74g，4％)。NMR参见化合物7，步骤a。
步骤i：
在装有磁搅拌、温度传感器、带有氮气入口的加料漏斗、和冷却浴的500ml三颈圆底烧瓶中装入[3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(19.61g，42.2mmol)和二氯甲烷(200ml)。将溶液冷却至-30℃。在15min内加入三甲硅烷基溴(64.96g，424mmol)。移开冷却浴，并将溶液在室温下搅拌16h。反应物在旋转蒸发器上50℃浓缩。然后将油状物放在真空泵上30分钟。油状液溶解在乙腈/水(110ml/110ml)中，并在50℃搅拌30分钟。将溶液浓缩至油状物。加入乙腈(110mL)，将溶液浓缩至油状物。加入甲醇/甲苯(30/190mL)并将溶液浓缩至起泡。加入甲苯(220mL)并将溶液浓缩为固体。加入甲苯/己烷(190ml/30ml)，并将混合物超声5分钟。将固体从烧瓶壁上刮下，并将混合物在室温下搅拌2h。通过真空过滤收集固体并用己烷/甲苯洗涤(2ml/8ml)。固体在45～50℃的真空箱干燥过夜，生成作为白色固体的题述化合物(14.36g)。NMR参见化合物7，步骤b。
对甲苯磺酰基氧代膦酸二乙基酯的制备
将12L三颈圆底烧瓶装上机械搅拌、冷凝器、温度计和加热套。烧瓶用氮气吹洗并装入亚膦酸二乙酯(554g，3.77mol)、多聚甲醛(142g，4.72mol)、甲苯(2L)和三乙胺(53mL，5.76mol)。将混合物在85-90度搅拌2h，然后回流1h。将所得的黄色溶液冷却至4℃(冰浴)并加入对甲苯磺酰基氯(718g，3.77mol)。冷凝器用加料漏斗替换并在搅拌下缓慢加入三乙胺(750mL)，保持温度＜10℃。在加入完成之后(45min)，将所得混合物在环境温度搅拌14h。过滤混合物并将滤饼用甲苯(2×250mL)洗涤。合并的滤液和洗液用水(2×1L)洗涤，干燥(MgSO4，200g)，通过Celite 521过滤，并在减压下浓缩，获得1004g的混浊黄色油状物(77.6％)。1H NMR(CDCl3)：NMR(DMSO)：7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，4.36(d，J＝9.6Hz，2H)，4.00(m，4H)，2.41(s，3H)，1.16(m，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝40％EtOAc/己烷，Rf＝0.24。
实施例8
化合物8：[3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D02971
步骤a：
在0℃，向溶于二氯甲烷(9.3mL)中的4-苯甲酰基氧基苯酚的溶液(0.2g，0.93mmol)中加入二(吡啶)碘鎓四氟硼酸盐(bis(pyridine)iodonium tetrafluoborate，0.76g，2.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在减压下除去溶剂并将残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷(1∶9)洗脱，获得作为白色固体的4-苯甲酰基氧基-3，5-二碘代苯酚(0.22g，50％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.60(s，1H)，8.06(m，2H)，7.72(s，2H)，7.59(m，3H)；TLC条件：Lniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(4∶1)；Rf＝0.45。
步骤b：
在0℃，向溶于CH2Cl2(4.4mL)中的二(4-甲氧基-3-异丙基苯基)碘鎓四氟硼酸盐(0.77g，1.51mmol)和铜粉(0.13g，2.01mmol)的混合物中加入溶于二氯甲烷(4.0mL)中的TEA(0.15mL，1.10mmol)和4-苯甲酰基氧基-3，5-二碘代苯酚(0.47g，1.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h并通过Celite塞过滤。在减压下除去溶剂并将残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷(1∶9)洗脱，获得作为白色固体的3，5-二碘-4-(4′-甲氧基-3′-异丙基苯氧基)苯基苯甲酸酯(0.61g，98％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.10(m，2H)，7.96(s，2H)，7.73(m，1H)，7.60(m，2H)，6.85(d，J＝9.0Hz，1H)，6.73(d，J＝3.0Hz，1H)，6.35(m，1H)，3.74(s，3H)，3.21(m，1H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(1∶9)；Rf＝0.42。
步骤c：
将溶于甲醇(1.63mL)中的3，5-二碘-4-(4′-甲氧基-3′-异丙基苯氧基)苯基苯甲酸酯(0.10g，0.16mmol)和1N NaOH(0.81mL，0.81mmol)的混合物在室温下放置24h。反应混合物用2N HCl中和，用H2O稀释并用CH2Cl2(10mL×2)萃取。将有机层在减压下浓缩并将粗产物以丙酮-己烷(1∶4)作为流动相进行制备性TLC纯化，获得作为白色固体的3，5-二碘-4-(4′-甲氧基-3′-异丙基苯氧基)苯酚(0.079g，95％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.99(s，1H)，7.28(s，2H)，6.81(d，J＝12.0Hz，1H)，6.67(d，J＝3.0Hz，1H)，6.30(m，1H)，3.72(s，3H)，3.18(m，1H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(7∶3)；Rf＝0.42。
步骤d：
在-78℃，向溶于二氯甲烷(17.0mL)中的3，5-二碘-4-(4′-甲氧基-3′-异丙基苯氧基)苯氧基(0.28g，0.55mmol)的搅拌溶液中加入BBr3(13.1mL，13.1mmol，溶于CH2Cl2的1.0M溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌10min，使升温至室温并搅拌16h。将反应混合物倒入冰中并用CH2C12(20mL×2)萃取。有机层在MgSO4上干燥，在减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷(3∶7)洗脱，获得作为白色固体的3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯酚(0.18g，66％)：1H NMR(300MHz，DM SO-d6)：δ9.95(s，1H)，8.91(s，1H)，7.27(s，2H)，6.62(d，J＝9.0Hz，1H)，6.56(d，J＝3.0Hz，1H)，6.18(m，1H)，3.72(s，3H)，3.14(m，1H)，1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(7∶3)；Rf＝0.28。
步骤e：
在0℃，向溶于DMF(1.35mL)中的3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯酚(0.067g，0.14mmol)和Cs2CO3(0.220g，0.675mmol)的混合物中加入三氟甲基磺酸二乙氧基磷酰基甲基酯(0.040g，0.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h，用1N HCl终止并用EtOAc(10mL×2)萃取。有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤和浓缩。残余物通过制备性TLC纯化，用丙酮-己烷(2∶3)作为流动相，获得作为白色固体的[3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.048g，55％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.95(s，1H)，7.57(s，2H)，6.63(d，J＝9.0Hz，1H)，6.56(d，J＝3.0Hz，1H)，6.19(m，1H)，4.51(d，J＝9.0Hz，2H)，4.08(m，4H)，3.14(m，1H)，1.25(m，6H)，1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(3∶2)；Rf＝0.29。
步骤f：
在0℃，向溶于CH2Cl2(2.5mL)中的[3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.14g，0.22mmol)的溶液中加入溴代三甲基硅烷(0.28mL，2.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h并在减压下除去溶剂。残余物用乙腈-水(1∶1，5.0mL)处理并在减压下除去溶剂。粗产物用甲醇(10mL)处理并在减压下除去溶剂，获得作为白色固体的[3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸(0.080g，63％)：mp 180℃，dec；LC-MSm/z＝589[C16H17I2O6P-H]-；HPLC条件：柱＝3 ChromolithSpeedRODs RP-18e，100×4.6mm；流动相＝溶剂A(乙腈)＝HPLC级乙腈：溶剂B(缓冲液)＝20mM磷酸铵缓冲液(pH 6.1，0.018MNH4H2PO4/0.002 M(NH4)2HPO4)，具有5％乙腈。流速＝4mL/min；UV@255nm。保留时间(min)(rt＝6.46，97％纯度)。
利用适当的起始物质，以类似于合成化合物8的方式制备化合物8-1和8-2。
化合物8-1：[3，5-二溴-4-(3′-异丙基-4′-羟基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D03001
依照在化合物8中描述的过程由4-苯甲酰基氧基-3，5-二溴苯酚制备。mp：77-80℃；LC-MS m/z＝495，497[C16H17Br2O6P-H]-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，7.42(s，2H)，6.63(m，2H)，6.22(m，1H)，4.21(d，J＝9.0Hz，2H)，3.11(m，1H)，1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；对(C16HnBr2O6P+0.2 C6H14)的分析计算值：C，40.06；H，3.78。实验值：C，40.25，H，3.89。
化合物8-2：[3，5-二氯-4-(3′-异丙基-4′-羟基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D03002
依照化合物8中描述的过程由2，6-二氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯酚(Synth.Commu.1997，27，107)制备。mp：73-76℃；LC-MS m/z＝407[C16H17Cl2O6P-H]-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.10(s，1H)，7.34(s，2H)，6.72(m，2H)，6.32(m，1H)，4.28(d，J＝9.0Hz，2H)，3.22(m，1H)，1.17(d，J＝6.0Hz，6H)；对(C16H17Cl2O6P+0.2 C4H8O2+0.4 H2O)的分析计算值：C，46.71；H，4.53。实验值：C，46.95，H，4.50。
实施例9
化合物9：3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(N-哌啶基磺酰氨基)苯氧基]苄基膦酸
Figure S2006800177325D03011
步骤a：
在0℃，向溶于CH2Cl2(30mL)中的二(4-甲氧基苯基)碘鎓四氟硼酸酯(盐)(5.2g，13.5mmol，N.Yokoyama et al.J.Med.Chem.1995，38，695)和铜粉(1.14g，18.1mmol)的搅拌溶液中加入溶于CH2Cl2(10mL)中的3，5-二氯-4-羟基苯甲酸甲基酯(39，2.0g，9.0mmol)和Et3N(1.1g，1.5mL，12.0mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌24h并通过Celite塞过滤。滤液用2N HCl(20mL)洗涤并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水和水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱，获得作为白色固体的3，5-二氯-4-(4′-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲基酯(1.59g，55％)：mp 82-85℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.04(s，2H)，6.85(dd，J＝2.7，4.8Hz，1H)，6.80(dd，J＝1.8，4.5Hz，1H)，6.78(t，J＝3.3Hz，1H)，6.74(d，J＝2.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.76(s，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.7。
步骤b：
在-78℃，向溶于CH2Cl2(50mL)中的3，5-二氯-4-(4′-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲基酯(1.5g，4.5mmol)的搅拌溶液中加入BBr3(11.4mL，11.4mmol，溶于CH2Cl2的1M溶液)。将反应混合物在室温下搅拌14h，倒入冰水(100mL)中并搅拌1h。反应混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下过滤和浓缩。粗产物由CH2Cl2重结晶，在减压下过滤和浓缩，获得作为褐色固体的3，5-二氯-4-(4’-羟基苯氧基)苯甲酸(1.02g，75％)：mp 163-165℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.02(bs，1H)，8.0(s，2H)，6.67(m，4H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.3。
步骤c：
在0℃，向CH3OH(35mL)和乙酰氯(7mL，86.0mmol)的搅拌冷溶液中逐滴加入溶于CH3OH(5mL)中的3，5-二氯-(4′-羟基苯氧基)苯甲酸的(1.3g，4.3mmol)溶液。将反应混合物在回流下加热5h并冷却至室温。在减压下除去溶剂并将残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中。将所得溶液用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下过滤和浓缩。粗产物用己烷-醚(8∶2)捣碎，在减压下过滤和干燥，获得作为褐色固体的3，5-二氯-4-(4′-羟基苯氧基)苯甲酸甲基酯(1.22g，90％)：mp 152-155℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，8.08(s，2H)，6.77(t，J＝3.0Hz，1H)，6.74(t，J＝2.7Hz，1H)，6.72(t，J＝2.7Hz，1H)，6.68(d，J＝2.7Hz，1H)，3.87(s，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.5。
步骤d：
在0℃，向溶于CHCl3(10mL)的3，5-二氯-4-(4′-羟基苯氧基)苯甲酸甲基酯(1.2g，3.8mmol)的搅拌溶液中加入氯代磺酸(3.9mL，38.3mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h并使升温至室温。将反应混合物搅拌2h，倒入冰水并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩，获得粗产物，其无需纯化而用于下一步骤。将粗产物(1.1g，2.6mmol)溶解在THF(10mL)中并向其中加入溶于THF(5mL)的哌啶(0.68g，1mL)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16h，并在减压下除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)并用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(3∶7)洗脱，获得期望的作为白色固体的3，5-二氯-4-[4′-羟基-3′-(N-哌啶基磺酰基氨基)苯氧基]苯甲酸甲基酯(0.78g，60％)：mp 122-125℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(s，1H)，7.04-7.10(m，2H)，6.85(d，J＝2.7Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.02(t，J＝5.1Hz，4H)，1.63-1.59(m，4H)，1.50-1.40(m，2H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(3∶7)；Rf＝0.35。
步骤e：
在-78℃，向溶于CH2Cl2(15mL)中的3，5-二氯-4-[4′-羟基-3′-(N-哌啶基磺酰基氨基)苯氧基]苯甲酸甲基酯(0.95g，2.0mmol)的搅拌溶液中加入DIBAL-H(6.1mL，6.1mmol，溶于CH2Cl2的1M溶液)。将反应混合物在室温下搅拌5h，冷却至0℃，用饱和NaF的水溶液(20mL)终止并在室温下搅拌1h。过滤反应混合物并将滤液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱，获得作为白色固体的3，5-二氯-4-[4′-羟基-3′-(N-哌啶磺酰基氨基)苯氧基]苄基醇(0.66g，75％)：mp 142-145℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.54(s，1H)，7.40(s，2H)，7.09(dd，J＝3.0，9.3Hz，1H)，6.98(dd，J＝3.0，9.3Hz，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，4.70(d，J＝3.9Hz，2H)，3.02(t，J＝2.4Hz，4H)，1.70-1.50(m，4H)，1.47-1.50(m，2H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.4。
步骤f：
在0℃，向溶于乙基醚-DME(9∶1，10mL)的3，5-二氯-4-[4′-羟基-3′-(N-哌啶磺酰基氨基)苯氧基]苄基醇(0.40g，0.92mmol)的搅拌溶液中加入三溴化磷(1.2g，0.5mL，4.64mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5h，用冰(10g)终止并在0℃搅拌30min。反应混合物用乙醚(100mL)萃取并用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，在减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱，获得作为无色油状物的3，5-二氯4-[4′-羟基-3′-(N-哌啶基磺酰基氨基)苯氧基]苄基溴化物(0.34g，75％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.57(s，1H)，7.42(s，2H)，7.0(dd，J＝3.0，9.3Hz，1H)，6.97(d，J＝9.3Hz，1H)，6.86(d，J＝2.7Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.02(t，J＝5.1Hz，4H)，1.65-1.55(m，4H)，1.50-1.45(m，2H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(3∶7)；Rf＝0.75。
步骤g：
在室温下，向溶于甲苯(5mL)中的3，5-二氯-4-[4′-羟基-3′-(N-哌啶基磺酰基氨基)苯氧基]苄基溴化物(0.12g，0.25mmol)的搅拌溶液中加入亚膦酸三乙基酯(0.42g，2.5mmol)。将反应混合物在130℃加热8h并冷却至室温。在减压下除去溶剂并将残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，获得作为白色固体的3，5-二氯-4-[4′-羟基-3′-(N-哌啶基磺酰基氨基)苯氧基]苄基膦酸二乙基酯(0.12g，90％)：mp 132-135℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55(s，1H)，7.33(d，J＝2.7Hz，2H)，7.05(dd，J＝3.0，9.3Hz，1H)，6.97(d，J＝9.3Hz，1H)，6.83(d，J＝3.3Hz，1H)，4.09(q，J＝6.9Hz，4H)，3.07(d，J＝21.6，2H)，3.02(t，J＝6.0Hz，4H)，1.67-1.57(m，4H)，1.50-1.42(m，2H)，1.30(t，J＝9.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.4。
步骤h：
在0℃，向溶于CH2Cl2(5mL)中的3，5-二氯-4-[4′-羟基-3′-(N-哌啶基磺酰基氨基)苯氧基]苄基膦酸二乙基酯(0.1g，0.18mmol)的搅拌溶液中加入TMSBr(0.27g，0.3mL，1.8mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30min，使升温至室温并搅拌16h。在减压下除去溶剂并将残余物溶解在CH3OH(3mL)中。在减压下除去溶剂。残余物用水(3mL)捣碎。过滤混合物并在减压下干燥，获得作为白色固体的3，5-二氯-4-[4′-羟基-3′-(N-哌啶基磺酰基氨基)苯氧基)]苄基膦酸(0.07g，78％)：mp 68-72℃；LC-MS m/z＝496[C18H20Cl2NO7PS+H]+；对(C20H16Cl2F05P+0.5CH2Cl2)的分析计算值：C，41.28；H，3.93；N，2.60；S，5.96。实验值：C，41.27；H，3.86；N，2.84；S.5.84。
实施例10
化合物10：3，5-二氯-4-[4′-羟基-3′-(N-外-2-降冰片基磺酰基氨基)苯氧基]苄基膦酸
Figure S2006800177325D03051
步骤a：
通过依照实施例9中，步骤d描述的过程，作为白色固体的3，5-二氯-4-[4′-羟基-3′-(N-外-2-降冰片基磺酰基氨基)苯氧基]苯甲酸甲基酯(0.89g，55％)由3，5-二氯-4-(4′-羟基)苯氧基苯甲酸甲基酯(1.3g，3.1mmol)合成：mp 142-145℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.43(s，1H)，8.05(s，2H)，7.06(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，6.98(d，J＝9.3Hz，1H)，6.92(d，J＝3.0Hz，1H)，4.53(d，J＝7.5Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.12(m，1H)，2.20(bs，1H)，2.04(bs，1H)，1.66-1.58(m，2H)，1.46-1.40(m，2H)，1.28-1.24(m，2H)，1.20-1.16(m，1H)，1.02(dd，J＝1.8，7.8Hz，2H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.3。
步骤b：
依照实施例9中，步骤e描述的过程，作为白色固体的3，5-二氯-4-[4′-羟基-3′-(N-外-2-降冰片基磺酰基氨基)苯氧基]苄基醇(0.46g，85％)由3，5-二氯-4-[4′-羟基-3′-(N-外-2-降冰片基磺酰基氨基)苯氧基]苯甲酸甲基酯(0.5g，0.97mmol)制备：mp 130-132℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.51(s，2H)，7.03(dd，J＝3.3，9.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，6.81(d，J＝3.0Hz，1H)，4.51(s，2H)，2.90(dd，J＝4.2，8.1Hz，1H)，2.06(bs，1H)，1.86(bs，1H)，1.37(dd，J＝10.2，24.3Hz，2H)，1.30-1.22(m，2H)，0.98-0.90(m，2H)，0.85-0.79(m，2H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.3。
步骤c：
依照实施例9中，步骤f描述的过程，作为无色油状物的3，5-二氯-4-[4′-羟基-3′-(N-外-2-降冰片基磺酰基氨基)苯氧基]苄基溴化物(0.08g，75％)由3，5-二氯-4-[4′-羟基-3′-(N-外-2-降冰片基磺酰基氨基)苯氧基]苄基醇(0.1g，0.20mmol)制备：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.33(s，1H)，7.34(s，2H)，7.0(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(d，J＝3.0Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.05(m，1H)，2.14(bs，1H)，1.97(bs，1H)，1.59-1.49(m，2H)，1.38-1.32(m，2H)，1.21-1.16(m，2H)，1.12-1.06(m，1H)，0.95(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.75。
步骤d：
依照实施例9中，步骤g描述的过程，作为无色油状物的3，5-二氯-4-[4′-羟基-3′-(N-外-2-降冰片基磺酰基氨基)苯氧基]苄基膦酸二乙基酯(0.2g，83％)由3，5-二氯-4-[4′-羟基-3′-(N-外-2-降冰片基磺酰基氨基)苯氧基]苄基溴化物制备(0.22g，0.40mmol)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.47(s，1H)，7.33(d，J＝2.7Hz，2H)，7.09(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，6.97(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，6.88(d，J＝3.0Hz，1H)，4.75(d，J＝7.2Hz，1H)，4.09(q，J＝6.9Hz，2H)，3.49(s，1H)，3.14(d，J＝21.6Hz，2H)，3.11-3.05(m，1H)，2.2(bs，1H)，2.05(d，J＝3.3Hz，1H)，1.44-1.22(m，6H)，1.20-1.15(m，1H)，1.14-1.02(m，1H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.3。
步骤e：
依照实施例9中，步骤h描述的过程，作为白色固体的3，5-二氯-4-[3′-(N-外-2-降冰片基磺酰基氨基)-4’-羟基苯氧基]苄基磷酸(50mg，75％)由3，5-二氯-4-[3′-(N-外-2-降冰片基磺酰基氨基)-4’-羟基苯氧基]苄基膦酸二乙基酯(0.075g，0.40mmol)制备：mp 210-212℃；LC-MS m/z＝522[C20H22Cl2NO7PS]+；对(C2OH22Cl2NO7PS+0.7CH2Cl2)的分析计算值：C，42.78；H，4.06；N，2.41。实验值：C，42.77；H，4.17；N，2.62。
实施例11
化合物11：3，5-二氯-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苯氧基]苄基膦酸
步骤a：
在室温下，向溶于CH2Cl2(50mL)中的3，5-二氯-(4′-羟基苯氧基)苯甲酸甲基酯(0.5g，1.52mmol)和对氟苯甲酰氯(0.69g，0.45mL3.8mmol)的搅拌溶液中加入TiCl4(7.6mL，7.6mmol，溶于CH2Cl2的1M溶液)。将反应混合物在室温下搅拌8天，用饱和NH4Cl的水(25mL)终止并搅拌2h。反应混合物用CH2Cl2(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下过滤和浓缩。粗产物用己烷-乙基醚(8∶2)捣碎，在减压下过滤和浓缩，获得作为黄色固体的3，5-二氯-4-[3-(4-氟苯甲酰基)-4-甲氧基苯氧基]苯甲酸甲基酯(0.39g，62％)：mp 112-115℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.04(s，2H)，7.81(dd，J＝5.7，9.0Hz，2H)，7.09(t，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝2.7Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.81(d，J＝3.0Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.69(s，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.75。
步骤b：
在室温下，向溶于CH2Cl2(50mL)中的3，5-二氯-4-[3’-(4-氟苯甲酰基)-4’-甲氧基苯氧基]苯甲酸甲基酯(350mg，0.78mmol)和TFA(2mL)的搅拌溶液加入三乙基硅烷(0.5mL，3.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，用水(25mL)终止并用乙醚(100mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤和浓缩。粗产物用己烷捣碎，在减压下过滤和浓缩，获得作为褐色固体的3，5-二氯-4-[3’-(4-氟苄基)-4；-甲氧基苯氧基]苯甲酸甲基酯(0.31g，92％)：mp 108-110℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.98(s，2H)，7.06(dd，J＝6.0，9.0Hz，2H)，6.88(t，J＝8.7Hz，2H)，6.70(d，J＝9.0Hz，1H)，6.58(d，J＝3.0Hz，1H)，6.48(dd，J＝3.3，9.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.83(s，2H)，3.71(s，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶8)；Rf＝0.8。
步骤c：
在0℃，向溶于THF(40mL)中的LiAlH4(0.26g，6.95mmol)的搅拌悬液中缓慢加入溶于THF(10mL)中的3，5-二氯-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基苯氧基]苯甲酸甲基酯(1.2g，2.76mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌20h并冷却至0℃。反应混合物用15％NaOH的水(1.5mL)终止，用H2O(3.0mL)稀释并搅拌1h。反应混合物通过Celite塞过滤并将滤液用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，获得作为油状物的3，5-二氯-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基苯氧基]苄基醇(0.78g，70％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.47(s，2H)，7.16(dd，J＝6.0，8.7Hz，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，6.67(d，J＝3.0Hz，1H)，6.45(dd，J＝5.4，9.3Hz，1H)，5.45(t，J＝5.7Hz，1H)，4.48(d，J＝5.7Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.69(s，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.45。
步骤d：
在-78℃，向溶于CH2Cl2(20mL)中的3，5-二氯-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基苯氧基]苄基醇(0.53g，1.29mmol)的搅拌溶液中加入BBr3(0.82g，3.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，倒入冰水(100mL)中并用CH2Cl2(200mL)萃取。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱，获得作为无色油状物的3，5-二氯-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苯氧基]苄基溴化物(0.4g，67％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.39(s，2H)，7.14(dd，J＝5.4，8.7Hz，2H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，6.66(d，J＝9.0Hz，1H)，6.62(d，J＝2.7Hz，1H)，6.53(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.90(s，2H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.8。
步骤e：
在室温下，向溶于甲苯(5mL)中的3，5-二氯4-[3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苯氧基]苄基溴化物(0.25g，0.55mmol)的搅拌溶液中加入亚膦酸三乙基酯(0.91g，5.5mmol)。将反应混合物在120℃加热8h并冷却至室温。减压下除去溶剂并将粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，获得作为无色油状物的3，5-二氯-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苯氧基]苄基膦酸二乙基酯(0.2g，68％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.29(d，J＝2.7Hz，2H)，7.15(dd，J＝5.4，9.0Hz，2H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，6.66(d，J＝4.8Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.46(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，4.07(q，J＝7.2Hz，4H)，3.89(s，2H)，3.04(d，J＝21.3Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.3。
步骤f：
在0℃，向溶于CH2Cl2(5mL)中的3，5-二氯-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苯氧基]苄基膦酸二乙基酯(0.09g，0.18mmol)的搅拌溶液中加入TMSBr(0.28g，0.3 mL)。将反应混合物在0℃搅拌30min，使升温至室温。将反应混合物在室温下搅拌16h并在减压下除去溶剂。将残余物溶解在CH3OH(5mL)并在减压下除去溶剂。残余物用水(3mL)捣碎，在减压下过滤并浓缩，获得作为白色固体的3，5-二氯-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苯氧基]苄基膦酸(0.075g，94％)：mp207-210℃；LC-MS m/z＝457[C20H16Cl2FO5P+H]+；对(C20H16Cl2FO5P+0.8 CH2Cl2)的分析计算值：C，47.78；H3 3.39。实验值：C，47.78；H，3.39。
实施例12
化合物12-1：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二(新戊酰基氧基甲基)酯
Figure S2006800177325D03111
在0℃，向溶于CH3CN(5.0mL)中的[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)-苯氧基]甲基膦酸(0.2g，0.5mmol)和N，N’-二异丙基乙胺(0.57mL，3.0mmol)的混合物中加入新戊酰基氧基甲基碘(0.6mL，3.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，并在减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷(1∶3)洗脱，获得作为白色固体的题述化合物(0.22g，76％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.79(d，J＝3.0Hz，1H)，6.68(s，2H)，6.45-6.60(m，2H)，5.75(m，4H)，4.44(d，J＝9.9Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.20(m，1H)，2.20(s，6H)，1.20(s，18H)，1.12(d，J＝7.2Hz，6H)；LC-MS m/z＝593[C31H45O9P+H]+；对(C31H45O9P+0.3 H2O)的分析计算值：C，62.26；H，7.69。实验值：C，62.15；H，7.77。
利用适当的起始物质，以类似于合成化合物12-1的方式制备化合物12-2和12-9。
化合物12-2：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二(乙氧基羰基氧基甲基)酯：
Figure S2006800177325D03112
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.01(s，1H)，6.86(s，1H)，6.73(s，2H)，6.63-6.61(m，1H)，6.47-6.45(m，1H)，5.72(s，2H)，5.68(s，2H)，4.51-4.48(d，J＝7.5Hz，2H)，4.17-4.12(m，4H)，3.82(s，2H)，3.13(m，1H)，2.18-2.16(m，6H)，1.23-1.18(m，6H)，1.12-1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝569[C27H37O11P+H]+；对(C27H37O11P)的分析计算值：C，57.04；H，6.56。实验值：C，56.60，H，6.14。
化合物12-3：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯：
Figure S2006800177325D03121
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.97(s，1H)，6.81(s，1H)，6.69(s，2H)，6.59-6.56(m，1H)，6.43-6.40(m，1H)，5.68(s，2H)，5.63(s，2H)，4.81-4.73(m，2H)，4.46-4.43(d，J＝7.5Hz，2H)，3.78(s，2H)，3.12-3.07(m，1H)，2.14(s，6H)，1.21-1.16(m，12H)，1.08-1.06(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝597 [C29H41O11P+H]+；对(C29H41O11P)的分析计算值：C，58.38；H，6.93。实验值：C，58.10，H，7.54。
化合物12-4：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-仲丁基苄基)苯氧基]甲基膦酸二(新戊酰基氧基甲基)酯：
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ8.95(s，1H)，.6.76(s，1IH)，6.72(s，2H)，6.64-6.61(d，1H)，6.65-6.47(d，1H)，5.73(s，2H)，5.68(s，2H)，4.48-4.45(d，2H)，3.81(s，2H)，2.93-2.90(q，1H)，2.17(s，6H)，1.52-1.44(m，2H)，1.17-1.11(m，18H)，1.08-1.06(d，3H)，0.78-0.73(t，3H)；LC-MS m/z＝607.2[Ca2H47O9P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.56；对(C32H47O9P+0.25 C3H6O)的分析计算值：C，63.32；H，7.87。实验值：C，63.72；H，8.19。
化合物12-5：[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苄基]二-(新戊酰基氧基甲基)膦酸酯：
Figure S2006800177325D03131
mp：90-91℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.07(s，1H)，.7.66(s，1H)，6.68-6.66(m，2H)，6.26-6.22(d，1H)，5.67-5.58(q，4H)，3.56-3.48(d，2H)，3.19-3.14(m，1H)，1.19-1.11(m，24H)；LC-MSm/z＝709.4[C28H37Br2O9P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶；250微米；流动相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.50；对(C28H37Br2O9P)的分析计算值：C，47.48；H，5.26。实验值：C，47.09；H，4.87。
化合物12-6：[3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4’-羟基-苄基)苯氧基]甲基膦酸二-(新戊酰基氧基甲基)酯：
Figure S2006800177325D03141
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.17(1H，s)，7.18-7.02(m，3H)，6.71-6.64(m，4H)，6.54(m，1H)，4.45(d，2H，J＝10Hz)，3.76(s，4H)，2.12(s，6H)，1.13(s，18H)；LC-MS m/z＝633[C33H44O9P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶；250微米；流动相＝50％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.48；对(C33H44FO9P+0.5 H2O)的分析计算值：C，62.99；H，6.90。实验值：C，62.99；H，6.90；
化合物12-7：[3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸二-(新戊酰基氧基甲基)酯：
Figure S2006800177325D03142
mp：144-147℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，7.59(s，2H)，6.68(m，1H)，6.56(m，1H)，6.25(m，1H)，5.73(d，J＝12.0Hz，2H)，4.64(d，J＝10.5Hz，2H)，3.16(m，1H)，1.17(m，18H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝819[C28H37O10I2P+H]+；HPLC条件：柱＝Agilent zorbax SB-Aq RP-18过滤器，150x3.0；流动相＝溶剂A(乙腈)＝HPLC级乙腈；溶剂B(缓冲液)＝20mM膦酸铵缓冲液(pH 6.1，0.018M NH4H2PO4/0.002M(NH4)2HPO4)。流速＝1.0mL/min；UV@255nm保留时间(min)(rt＝14.66/25.00，93％纯度)；TLC条件：Uniplate硅胶；250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.39。
化合物12-8：[3，5-二氯-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二(新戊酰基氧基甲基)酯：
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.09(s，1H)，7.21(s，2H)，6.94(s，1H)，6.64(s，2H)，5.72(d，J＝21.0Hz，2H)，4.64(d，J＝15Hz，2H)，4.00(s，2H)，3.15(m，1H)，1.25(m，18H)，1.11(d，J＝4.5Hz，6H)；LC-MS m/z＝633[C29H39O9Cl2P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶；250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(3∶2)；Rf＝0.62。对(C29H39O9Cl2P+0.3 H2O+0.2 CH3CO2CH2CH3)的分析计算值：C，54.49；H，6.32。实验值：C，54.52，H，6.33。
化合物12-9：[4，6-二氯-3-氟-5-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)-吡啶-2-基氨基]甲基膦酸二(新戊酰基氧基甲基)酯
题述化合物依照合成实施例12描述的过程，利用[4，6-二氯-3-氟-5-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)-吡啶-2-基氨基]甲基膦酸(US6747048 B2)制备：
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，7.54(t，J＝6.0Hz，1H)，6.80(d，J＝3.4Hz，1H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，6.44(dd，J＝3.4，8.8Hz，1H)，5.62(d，J＝12.4Hz，4H)，3.97(m，2H)，3.22(m，1H)，1.07-1.17(m，24H)；TLC条件：Uniplate硅胶：250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(3∶2)；Rf＝0.51；LC-MS m/z＝654[C27H36C12FN2O9P+H]+；对(C27H36C12FN2O9P+0.2Et2OAc)的分析计算值：C，49.76；H，5.65；N，4.1 7。实验值：C，50.02；H，6.02；N，4.07。
化合物12-10：[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苄基]甲基次膦酸异丙基氧基羰基氧基甲基酯
Figure S2006800177325D03161
mp：58-61℃；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，7.65(d，J＝2.4Hz，2H)，6.67(m，2H)，6.23(dd，J＝2.8，10.2Hz，1H)，5.56(d，J＝11.0Hz，2H)，4.80(m，1H)，3.36(d，J＝10.2Hz，3H)，3.14(m，1H)，1.48(d，J＝10.2Hz，3H)，1.25(d，J＝6.8Hz，6H)，1.11(d，J＝7.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝595[C22H27 Br2O7P+H]+；对(C17H19Br2O4P)的分析计算值：C，44.47；H，4.58。实验值：C，44.19；H，4.80。
化合物12-11：2-[3，5-二甲基-4-(3′-(4′-氟苄基)-4′-羟基苄基)苯基]乙基膦酸异丙氧基羰基氧基甲基酯甲基酯
Figure S2006800177325D03171
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，6.88-7.22(m，4H)，6.88(s，2H)，6.71(d，J＝2.1Hz，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.55(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，5.55(d，J＝12.9Hz，2H)，4.83(m，1H)，3.79(s2H)，3.76(s，2H)，3.63(d，J＝11.1Hz，3H)，2.65(m，2H)，2.12(s，6H)，2.05(m，2H)，1.22(m，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(9∶1)；Rf＝0.42；LC-MS m/z＝559[C30H36FO7P+H]+；对(C30H36FO7P)的分析计算值：C，64.51；H，6.50。实验值：C，64.54；H，6.26。
化合物12-12：3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苄基膦酸新戊酰氧基甲基甲基酯
Figure S2006800177325D03172
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.03(d，J＝2.1Hz，2H)，6.83(d，J＝2.1Hz，1H)，6.54(m，2H)，5.96(m，2H)，3.96(s，2H)，3.74(d，J＝10.8Hz，3H)，3.25(d，J＝21.0Hz，2H)，3.21(m，1H)，2.25(s，6H)，1.25(s，9H)，1.13(d，J＝7.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝477[C26H37O6P+H]+。
化合物12-13：[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯氧基甲基]甲基新戊酰基氧基甲基膦酸酯
Figure S2006800177325D03181
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.04(s，1H)，7.50(s，2H)，6.66(m，2H)，6.30(m，1H)，5.69(d，J＝13.5Hz，2H)，4.51(d，J＝7.5Hz，3H)，3.17(m，1H)，1.68(d，J＝15.0Hz，3H)；1.14(m，15H)；LC-MSm/z＝608[C23H29Br2O7P+H]+。
实施例12-16：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苄基]甲基次膦酸1-(新戊酰基氧基乙基)酯
Figure S2006800177325D03182
步骤a：
向在氯化锌(62mg，0.45mmol)中的乙醛(0.84mL，16.6mmol)的混合物中逐滴加入2，2-二甲基-丙醛(2.05mL，16.6mmol)。然后将混合物加热至50℃持续16h。将黑色物质利用二氯甲烷通过硅胶塞过滤，获得作为油状物的2，2-二甲基-丙酸1-氯-乙基酯(2.4g，88％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.64-6.59(m，1H)，1.82(d，J＝6.7Hz，3H)，1.36(s，9H)。
步骤b：
向溶于乙腈(10mL)中的2，2-二甲基-丙酸1-氯-乙基酯(2.4g，14.6mmol)的混合物中加入碘化钠(4.4g，30.0mmol)。将混合物在没有光的情况下搅拌16h。在减压下除去挥发物，在己烷(25mL)中吸收并通过硅胶塞过滤，在减压下除去己烷后获得作为油状物的2，2-二甲基-丙酸1-碘-乙基酯(1g，27％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.92-6.85(m，1H)，2.21(d，3H)，1.36(s，9H)。
步骤c：
依照描述的用于合成实施例12，化合物12-1的过程，由3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苄基]甲基次膦酸(实施例72)制备题述化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.30-6.94(m，3H)，6.64-6.60(m，1H)，6.53-6.50(m，1H)，3.95(s，2H)，3.39-3.08(m，3H)，2.21(s，6H)，1.64-1.20(m，21H)，1.13(t，6H)；LC-MS m/z＝475.6[C27H39O5P+H]+；对(C27H39O5P+0.4 H2O)的分析计算值：C，68.33；H，8.28。实验值：C，68.09；H，8.29。
实施例12-16：顺式和反式R-2-[(3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷
Figure S2006800177325D03191
题述化合物依照实施例13-1中描述的过程由R-1-(3-氯苯基)-1，3-丙二醇和[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4′-羟基苄基)苯氧基]-甲基膦酸(化合物7)制备。
实施例12-16-顺式：
MP 72-75℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，7.51(m，1H)，7.38-7.36(m，3H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，6.77(s，2H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，6.43(m，1H)，5.76-5.71(m，1H)，4.61-4.36(m，4H)，3.83(s，2H)，3.15-3.05(m，1H)，2.24-2.17(m，2H)，2.14(s，6H)，1.12(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝515[C28H32ClO5P+H]+；对(C28H32ClO5P+0.2 H2O+0.2 CH3COCH3)的分析计算值：C，4.79；H，6.39；Cl，6.69。实验值：C，64.86；H，6.48；Cl，6.70；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝4∶1乙酸乙酯-己烷；Rf＝0.19。
实施例12-16-反式：MP 81-83℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，7.50(m，1H)，7.49-7.43(m，3H)，6.87(d，J＝2.0Hz，1H)，6.84(s，2H)，6.63(d，J＝11.0Hz，1H)，6.47(m，1H)，5.82(m，1H)，4.80(m，1H)，4.65(d，J＝16.0Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.14(m，1H)，2.24-2.17(m，8H)，1.13(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝515[C28H32ClO5P+H]+；对(C28H32ClO5P+0.2 H2O+0.2 CH3COCH3)的分析计算值：C，64.79；H，6.39；Cl5 6.69。实验值：C，65.02；H，6.46；Cl，6.54；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝4∶1乙酸乙酯-己烷；Rf＝0.44。
实施例12-19：[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)]苯氧基甲基膦酸异丙基氧基羰基氧基甲基酯单甲酯
Figure S2006800177325D03201
依照描述的合成化合物12-3的过程，由[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)]苯氧基甲基膦酸酯单甲酯(化合物69-6)制备题述化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.04(s，1H)，7.50(s，2H)，6.66(m，2H)，6.28(m，1H)，5.69(d，J＝12.0Hz，2H)，4.84(m，1H)，4.66(d，J＝15.0Hz，2H)，3.80(d，J＝20.0Hz，3H)，3.17(m，1H)，1.24(m，7H)，1.14(m，7H)；LC-MS m/z＝627[C22H27Br2O9P+H]+；对(C22H27Br2O9P+0.3 CH3COCH3)的分析计算值：C，42.73；H，4.51。实验值：C，43.09；H，4.18；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.64。
实施例13
顺式和反式(S)-2-[(3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧基-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷
在室温下，向溶于DMF(5mL)中的[4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸(0.2g，0.55mmol)、1-(3-氯苯基)-1，3-丙二醇(0.31g，1.6mmol)和吡啶(1mL)混合物中加入1，3-二环己基碳二亚胺(0.34g，1.6mmol)。将反应混合物在70℃加热4h，冷却至室温，并通过Celite塞过滤。减压下除去溶剂，并将粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用在CH2Cl2中的4％甲醇洗脱，获得作为白色固体的顺式(0.06g，15％)和反式(S)-2-[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′异丙基苄基)苯氧基]甲基-4-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷(0.05g，12％)。
化合物13-1-顺式：
mp 77-82℃；LC-MS m/z＝516[C28H32ClO5P+H]+；对(C28H32ClO5P+0.2 H2O)的分析计算值：C，64.85；H，6.30。实验值：C，64.93；H，6.65.M.P.：77-82.0℃。
Figure S2006800177325D03211
用于制备化合物的可替换的改进方法：
化合物13-1-顺式：顺式(S)-2-[(3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷：
将溶于二氧杂环己烷(2.5mL，10.0mmol)的顺式(S)-2-[(4-(4′-乙酰氧基-3′-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧基-2λ5[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷(化合物59-顺式，2.5g，4.49mmol)和4.0 M HCl溶液在甲醇(25mL)中20℃搅拌3.5h。减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-二氯甲烷(1∶4)洗脱，获得顺式(S)-2-[(3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷(1.9g，83％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.97(s，1H)，7.47(m，1H)，7.38-7.31(m，3H)，6.82(d，J＝2.1Hz，1H)，6.73(s，2H)，6.59(d，J＝8.1Hz，1H)，6.43(dd，J＝8.1和2.0Hz，1H)，5.76-5.71(m，1H)，4.61-4.36(m，4H)，3.78(s，2H)，3.15-3.05(m，1H)，2.24-2.17(m，2H)，2.14(s，6H)，1.07(d，J＝6.9Hz，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶；250微米；流动相＝二氯甲烷-丙酮(9∶1)；Rf＝0.28；对(C28H32ClO5P+0.2 H2O)的分析计算值：C，64.85；H，6.30。实验值：C，64.64；H，6.36。KF滴定的水＝0.66％。
化合物13-1-反式：
mp 88-93℃；LC-MS m/z＝516[C28H32ClO5P+H]+；对(C28H32ClO5P+0.2 H2O)的分析计算值：C，64.85；H，6.30。实验值：C，64.93；H，6.65.M.P.：88-93.0℃。
Figure S2006800177325D03221
利用适当的起始物质，以描述的合成13-1的类似方式制备化合物13-2至13-14。
顺式和反式2-[(3，5-；甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-4-(3-溴代苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷：
化合物13-2-顺式：
mp 70-75℃；LC-MS m/z＝559，561[C28H32BrO5P+H]+；对(C28H32BrO5P)的分析计算值：C，60.12；H，5.77；实验值：C，60.03，H，5.76；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝3∶2己烷-丙酮；rf＝0.31。
Figure S2006800177325D03231
化合物13-2-反式：
mp 80-85℃；LC-MS m/z＝559，561[C28H32BrO5P+H]+；对(C28H32BrO5P)的分析计算值：C，60.12；H，5.77；实验值：C，59.76，H，5.72；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝3∶2己烷-丙酮；rf＝0.49。
Figure S2006800177325D03232
顺式和反式2-[(3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-4-(3-氟苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷：
化合物13-3-顺式：
mp 75-80℃；LC-MS m/z＝499[C28H32FO5P+H]+；对(C28H32FO5P+0.2 EtOAc)的分析计算值：C，67.02；H，6.56。实验值：C，67.01，H，6.58；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝3∶2丙酮-己烷；rf＝0.19。
Figure S2006800177325D03241
化合物13-3-反式：
mp 80-85℃；LC-MS m/z＝499[C28H32FO5P+H]+；对(C28H32FO5P+0.2 EtOAc)的分析计算值：C，67.02；H，6.56。实验值：C，66.93，H，6.61；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝3∶2丙酮-己烷；rf＝0.52。
顺式和反式2-[(3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-4-(吡啶-3-基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷：
化合物13-4-反式：
mp 75-78℃：LC-MS m/z＝482[C27H32NO5P+H]+；对C27H32NO5P的分析计算值：C，67.35；H，6.70；N，2.91；实验值：C，67.17；H，6.89；N，2.62；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝CH2Cl2-MeOH(2％)；Rf＝0.3。
Figure S2006800177325D03251
化合物13-4-顺式：
(108mg，50％)：mp 75-78℃；LC-MS m/z＝482[C27H32NO5P+H]+；对C27H32NO5P的分析计算值：C，67.35；H，6.70，N，2.91；实验值：C，67.78；H，6.76；N，2.63；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝CH2Cl2-MeOH(2％)；Rf＝0.27。
Figure S2006800177325D03252
顺式和反式2-[(3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-4-(吡啶-4-基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷：
化合物13-5-反式：
(52％)，mp 75-77℃；LC-MS m/z＝482[C27H32NO5P+H]+；对(C27H32NO5P+0.4 H2O)的分析计算值：C，66.35；H，6.76；N，2.87；实验值：C，66.08；H，6.55；N，2.74；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝CH2Cl2-MeOH(2％)；Rf＝0.3。
化合物13-5-顺式：
(20％)，mp 75-77℃；LC-MS m/z＝482[C27H32NO5P+H]+；对(MFL：C27H32NO5P)的分析计算值：C：67.35，H：6.70，N：2.91；实验值：C：67.02，H：6.78，N：2.81；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝CH2Cl2-MeOH(2％)；Rf＝0.25。
Figure S2006800177325D03262
顺式和反式2-[(3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-4-(4-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷：
化合物13-6-反式：
mp 77-80℃；LC-MS m/z＝515[C28H32ClO5P]+；对(MF：C28H32ClO5P+0.1 H2O+0.4 EtOAc)的分析计算值：C：64.34，H：6.48；实验值：C：64.56，H：6.91；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/己烷(3∶2)；Rf＝0.6。
Figure S2006800177325D03263
化合物13-6-顺式：
黄色固体，mp 77-80℃；LC-MS m/z＝515[C28H32ClO5P+H]+；对(MF：C28H32ClO5P+0.1 H2O+0.1 CH2Cl2)的分析计算值：C：64.65，H：6.25；实验值：C：64.61，H：6.66；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/己烷(3∶2)；Rf＝0.5。
Figure S2006800177325D03271
顺式和反式2-[(3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-4-(3，5-二氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷：
化合物13-7-反式：
mp 79-81℃；LC-MS m/z＝549[C27H32Cl2O5P+H]+；对(C28H31Cl2O5P+0.35 H2O)的分析计算值：C，60.45；H，5.74；Cl，12.87；实验值：C，60.15；H，5.67，Cl，11.97；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/己烷(3∶2)；Rf＝0.6。
Figure S2006800177325D03272
化合物13-7-顺式：
(50％)mp 79-81℃；LC-MS m/z＝549[C28H31Cl2O5P]+；对(C28H31Cl2O5P+0.1 H2O)的分析计算值：C，60.94；H，5.70；Cl，12.97；实验值：C，60.77；H，6.18；C1，11.56；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/己烷(3∶2)；Rf＝0.5。
Figure S2006800177325D03281
化合物13-8：顺式-(S)-2-[(3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-仲丁基苄基)苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷
Figure S2006800177325D03282
mp：66-70℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.91(s，1H)，7.39-7.36(m，3H)，6.76(s，1H)，6.75(s，2H)，6.60-5.57(d，1H)，6.47-6.44(d，1H)，5.75-5.71(m，1H)，4.61-4.53(m，2H)，4.47-4.36(m，2H)，3.78(s，2H)，2.92-2.85(q，1H)，2.25-2.20(m，2H)，2.14(s，6H)，1.51-1.36(m，2H)，1.05-1.03(d，3H)，0.74-0.70(t，3H)；LC-MS m/z＝529.0[C29H34ClO5P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/己烷(1∶1)；Rf＝0.17。对(C29H34ClO5P+0.3CH3CO2CH2CH3+0.4 H2O)的分析计算值：C，64.47；H，6.66。实验值：C，64.64；H，6.82。
化合物13-9：顺式-(S)-2-[(3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苄基]4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷
mp：83-85℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.06(s，1H)，7.75(s，2H)，7.44-7.42(m，3H)，7.32-7.28(m，1H)，6.68-6.65(d，1H)，6.58(s，1H)，6.31-6.27(d，1H)，5.69-5.65(d，1H)，4.59-4.51(t，1H)，4.37-4.28(t，1H)，3.61-3.53(d，2H)，3.18-3.07(m，1H)，2.29-2.17(m，1H)，1.84-1.77(m，1H)，1.07-1.03(d，6H)；LC-MS m/z＝630.8[C25H24Br2ClO5P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.56；对(C25H24Br2ClO5P)的分析计算值：C，47.61；H，3.84。实验值：C，47.88；H，4.23。
化合物13-10：顺式-(S)-2-[(3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷
Figure S2006800177325D03292
mp：82-86℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ8.99(s，1H)，7.62(s，1H)，7.51(m，1H)，7.44(s，2H)，7.38(m，3H)，6.68(m，1H)，6.60(s，1H)，6.25(m，1H)，5.80(m，1H)，4.65(m，3H)，4.45(m，1H)，3.16(m，1H)，2.26(m，1H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝741[C25H24ClI2O6P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.17；对(C25H24ClI2O6P+0.2 CH3CO2CH2CH3)的分析计算值：C，40.86；H，3.40。实验值：C，41.02，H，3.49。
化合物13-11：顺式-(S)-2-[(3，5-二氯-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷
Figure S2006800177325D03301
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.10(s，1H)，7.43(s，1H)，7.38-7.31(m，4H)，7.24(m，1H)，6.97(s，1H)，6.64(s，2H)，5.75(m，1H)，4.69-4.61(m，2H)，4.50-4.41(m，2H)，4.05(s，2H)，3.12(m，1H)，2.21(s，2H)，1.11(d，J＝9.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝554[C26H26Cl3O5P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.24；对(C26H26Cl3O5P+0.5 H2O+0.2CH3CO2CH2CH3)的分析计算值：C，55.27；H，4.95。实验值：C，55.21，H，4.96。
顺式和反式2-[4，6-二氯-3-氟-5-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)-吡啶-2-基氨基甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷。
在室温下，向溶于DMF(6mL)的[4，6-二氯-3-氟-5-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)-吡啶-2-基氨基]甲基膦酸(0.2g，0.47mmol，US6747048 B2)和(S)-1-(3-氯苯基)-1，3-丙二醇(0.18g，0.94mmol)的搅拌溶液中加入吡啶(0.46mL，5.64mmol)和EDCI(0.27g，1.41mmol)。将反应混合物在68℃搅拌16h。减压下除去溶剂，并将残余物在EtOAc和水之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过在硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得：
化合物13-2-反式：
Figure S2006800177325D03311
(60mg，22％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，7.67(t，J＝6.0Hz，1H)，7.36-7.48(m，4H)，6.81(d，J＝3.0Hz，1H)，6.69(d，J＝9.0Hz，1H)，6.44(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，5.78(t，J＝7.5Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.45(m，1H)，4.11(m，2H)，3.17(m，1H)，2.19(s，1H)，1.14(d，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶1)；Rf＝0.44；LC-MS m/z＝576[C24H23Cl3FN2O5P+H]+；对(C24H23Cl3FN2O5P+0.2CH2Cl2+0.3H2O)的分析计算值：C，48.58；H，4.04；N，4.68。实验值：C，48.64；H，3.66；N，4.83。
化合物13-12-顺式：
Figure S2006800177325D03312
(90mg，33％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，7.67(t，J＝6.0Hz，1H)，7.21-7.37(m，4H)，6.71(d，J＝3.0Hz，1H)，6.63(d，J＝9.0Hz，1H)，6.34(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，5.65(d，J＝10.4Hz，1H)，4.21-4.61(m，2H)，4.11(m，1H)，3.80(m，1H)，3.07(m，1H)，2.11(m，1H)，1.88(m，1H)，1.04(m，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.53；LC-MS m/z＝576[C24H23Cl3FN2O5P+H]+；对(C24H23Cl3FN2O5P+0.1CH2Cl2+0.4H2O)的分析计算值：C，48.94；H，4.09；N，4.74。实验值：C，48.57；H，3.69；N，4.92。
步骤a：
在-78℃下，向溶于THF(50mL)的二异丙胺(12.4mL，88.2mmol)溶液中加入正丁基锂(35.3mL，88.2mmol)。使反应混合物在-78℃搅拌30min，其间加入乙酸乙酯(16.1mL，163.2mmol)，1h之后，加入3-氯苯甲醛，并使反应混合物在2h内升温至室温。反应混合物用饱和NH4Cl的水(20mL)终止，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。有机层用水(20mL)和盐水(20mL)漂洗，经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得黄色油状物。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱，获得黄色油状物的3-(3-氯-苯基)-3-羟基-丙酸乙基酯(10.0g，99.0％)。1H NMR(400MHz，d-DMSO)：δ7.43-7.30(m，4H)，5.66(d，1H)，5.01-4.95(q，1H)，4.14-4.04(m，2H)，2.71-2.58(m，2H)，1.24-1.17(t，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶3)；Rf＝0.50；
步骤b：
在-78℃，向溶于在THF(100mL)和二乙基醚(100mL)中的3-(3-氯-苯基)-3-羟基-丙酸乙基酯(10.0g，44.1mmol)的溶液中加入甲基溴化镁(61.7mL溶于二乙基醚的3.0M溶液，185.1mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌16h。将反应混合物冷却至-50℃并用饱和NH4Cl的水(20mL)终止，并用二乙基醚(2×20mL)萃取。有机层用水(20mL)和盐水(20mL)漂洗，经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脱，获得作为黄色油状物的1-(3-氯-苯基)-3-甲基-丁烷-1，3-二醇(5.65g，59.7％)。1H NMR(400MHz，d-DMSO)：δ7.40-7.26(m，4H)，5.46(d，1H)，4.90-4.85(q，1H)，4.70(s，1H)，1.75-1.62(m，2H)，1.23-1.22(d，3H)，1.19-1.18(d，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶3)；Rf＝0.32；
化合物13-13-顺式：顺式-2-[(3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-4，4-二甲基-6-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷
Figure S2006800177325D03331
1H NMR(400MHz，d-DMSO)：δ9.05(s，1H)，7.59(s，1H)，7.47-7.43(m，3H)，6.91(s，1H)，6.81(s，2H)，6.68-6.65(d，1H)，6.53-6.50(d，1H)，5.92-5.87(t，1H)，4.54-4.40(m，2H)，3.87(s，2H)，3.23-3.14(q，1H)，2.55-2.23(m，8H)，1.69(S，3H)，1.44(s，3H)，1.17-1.14(d，6H)；LC-MS m/z＝544.8[C30H36ClO5P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.16；对(C30H36ClO5P+1.0 CH3CO2CH2CH3)的分析计算值：C，64.70；H，7.03；实验值：C，64.50；H，7.32。
化合物13-13-反式：反式-2-[(3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-4，4-二甲基-6-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷
Figure S2006800177325D03332
LC-MS m/z＝544.8[C30H36ClO5P+H]+；1H NMR(400MHz，d-DMSO)：δ9.00(s，1H)，7.54(s，1H)，7.49-7.44(m，3H)，6.86(s，1H)，6.79(s，2H)，6.63-6.60(d，1H)，6.46-6.43(d，1H)，5.85-5.82(t，1H)，4.46-4.43(d，2H)，3.82(s，2H)，3.16-3.11(q，1H)，2.28-2.25(d，2H)，2.18(s，6H)，1.62(s，3H)，1.47(s，3H)，1.12-1.10(d，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.27；对(C30H36ClO5P+1.4 CH3CO2CH2CH3)的分析计算值：C，64.17；H，7.14；实验值：C，64.06；H，6.98。
化合物13-14-顺式：顺式(S)-2-[(3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苄基)苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷
Figure S2006800177325D03341
(0.041g，14％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.46(s，1H)，7.28(m，3H)，7.11-6.91(m，4H)，6.63(m，5H)，5.72(d，1H，J＝11.4Hz)，4.71(m，1H)，4.51(m，3H)，3.84(m，4H)，2.44(m，1H)，2.22(m，1H)，2.15(s，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝25％己烷的乙酸乙酯；Rf＝0.21；LC-MS m/z＝582[C32H41CIFO5P+H]+；对(C32H41ClFO5P+0.5 H2O)的分析计算值：C，65.14；H，5.47。实验值：C，65.31；H，5.67。
化合物13-14-反式：反式(S)-2-[(3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苄基)苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷
Figure S2006800177325D03342
(0.030g，10％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.46(s，1H)，7.28(m，3H)，7.11-6.91(m，4H)，6.63(m，5H)，5.86(d，1H，J＝11.4Hz)，4.57(m，4H)，3.84(m，4H)，2.34(m，1H)，2.25(m，1H)，2.15(s，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝25％己烷的乙酸乙酯；Rf＝0.41；LC-MS m/z＝582[C32H41ClFO5P+H]+；对(C32H41ClFO5P+0.5 H2O)的分析计算值：C，65.14；H，5.47。实验值：C，65.24；H，5.77。
化合物13-15-顺式：顺式(S)-2-[(3，5-二甲基-4-(5′-碘-4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷
Figure S2006800177325D03351
在0℃，向溶于CH2Cl2(3.0mL)的顺式-2-[(3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷(化合物13-1-顺式，0.20g，0.39mmol)的溶液中加入二(吡啶)碘鎓四氟硼酸酯(盐)(0.16g，0.43mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，并在减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用50％丙酮的己烷洗脱，获得作为黄色固体的题述化合物(0.20g，80％)：mp：73-76℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.50(s，1H)，7.35(m，3H)，7.08(d，J＝2.4Hz，1H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，6.79(s，2H)，5.78(m，1H)，4.53-4.80(m，2H)，4.54(d，J＝11.2Hz，1H)，3.94(s，2H)，3.28 2.45(m，2H)，2.24(s，6H)，1.17(d，J＝7.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝641[C28H31ClIO5P+H]+；对(C28H31ClIO5P)的分析计算值：C，52.48；H，4.88。实验值：C，52.13；H，4.52，
实施例14
化合物14：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)]苯氧基]甲基膦酸二(S-乙酰基-2-硫乙基)酯
Figure S2006800177325D03361
将溶于DMF(2.5mL)的S-乙酰基-2-硫代乙醇(0.12g，0.96mmol)、[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸(0.10g，0.25mmol)、吡啶(1.0mL)和二环己基碳化二亚胺(0.14g，0.69mmol)的混合物在70℃加热16h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，获得作为油状物的[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)]苯氧基]甲基膦酸二(S-乙酰基-2-硫代乙基)酯(0.09g，56％)：LC-MS m/z＝569[C27H37O7PS2+H]+；对(C27H37O7PS2)的分析计算值：C，57.03；H，6.56。实验值：C，57.02，H，7.03；TLC条件：Uniplate硅胶；250微米；流动相＝2/3己烷/EtOAc；膦酸rf＝0.00，rf＝0.35。
实施例15
化合物15-1：二-N-(l-1-乙氧基羰基乙基氨基)[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)]苯氧基]甲基膦酰铵
Figure S2006800177325D03362
在室温下，向溶于1，2-二氯甲烷(10mL)中的[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)-苯氧基甲基]-膦酸(1，0.3g，0.8mmol)和DMF(0.1mL，0.08mmol)的搅拌溶液中加入草酰氯(0.55g，2.8mmol)。将反应混合物在50℃加热3h，冷却至室温并在减压下浓缩。在0℃，向残余物中加入溶于CH2Cl2中的丙氨酸乙基酯(0.57g，4.3mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.6mL，4.3mmol)的溶液。反应混合物在室温下搅拌14h并在减压下浓缩。残余物在EtOAc(50mL)和NaHCO3水溶液(100mL)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用CH2Cl2-MeOH(95∶5)洗脱，获得作为黄色固体二(乙氧基羰基-1-乙基氨基)[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)]苯氧基]甲基膦酰胺(175mg，52％)：mp 48-50℃；LC-MS m/z＝563[C29H43N2O7+H]+；对(C29H43N2O7P+O.2 CH2Cl2)的分析计算值：C，60.24；H，7.52；N，4.80。实验值：C，59.86；H，8.01；N，5.12。
利用适当的起始物质，以类似于合成化合物15-1的方式制备化合物15-2至15-9。
化合物15-2：二-N-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙基氨基)[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)]苯氧基]甲基膦酰胺
Figure S2006800177325D03371
LC-MS m/z＝591[C29H43N2O7P+H]+；对(C29H43N2O7P+0.2CH2Cl2)的分析计算值：C，60.24；H，7.52；N，4.80。实验值：C，59.86；H，8.01；N，5.12；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/己烷(4∶1)；Rf＝0.4。
利用适当的起始物质，以类似于合成化合物15-1描述的方式制备化合物15-3。
化合物15-3：二-N-(1-乙氧基羰基-2-甲基-丙基氨基)[3，5-二甲基4-(3′-异丙基-4′-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酰胺
Figure S2006800177325D03381
mp：52-55℃；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(3∶1)；Rf＝0.4；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.84(d，J＝2.1Hz，1H)，6.52(d，J＝7.2Hz，1H)，6.42(dd，J＝1.8，4.5Hz，1H)，4.02-4.20(m，6H)，3.70-3.95(m，2 H)，3.80(s，2H)，3.05-3.35(m，3H)，2.13(s，6H)，1.09-1.20(m，9H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)，0.81(dd，J＝2.1，6.9Hz，6H)，LC-MS m/z＝619[C33H51N2O7P+H]+；对(C33H51N2O7P+0.75 H2O)的分析计算值：C，62.29；H，8.37；N，4.43。实验值：C，62.48；H，8.89；N，4.37。
化合物15-4：二-N-(L-1-乙氧基羰基乙基氨基)[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3’-仲丁基苄基)苯氧基]甲基膦酰胺
Figure S2006800177325D03382
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.94(s，1H)，6.77(s，1H)，6.64-6.61(m，3H)，6.51-6.48(d，1H)，4.87-4.75(q，2H)，4.09-3.99(m，4H)，3.81(s，2H)，2.95-2.88(q，1H)，2.17(s，6H)，1.57-1.37(m，2H)，1.31-1.29(d，6H)，1.26-1.16(m，4H)，1.08-1.06(d，3H)，0.78-0.73(t，3H)；LC-MS m/z＝577.6[C30H45N2O7P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.58；对(C30H45N2O7P+1.1H2O)的分析计算值：C，60.41；H，7.98；N，4.70。实验值：C，60.12；H，7.58；N，4.49。
化合物15-5：二-N-(L-1-乙氧基羰基乙基氨基)[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苄基]膦酰胺
Figure S2006800177325D03391
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.08(s，1H)，.7.68(s，2H)，6.69-6.66(d，1H)，6.63(s，1H)，6.31-6.28(d，1H)，4.76-4.61(q，2H)，4.09-4.01(m，8H)，3.17-3.08(q，1H)，1.27-1.10(m，18H)；LC-MS m/z＝679.4[C26H35Br2N2O7P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝二氯甲烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.34；对(C26H35Br2N2O7P+0.6 CF3CO2H)的分析计算值：C，43.92；H，4.84；N，3.78。实验值：C，43.51；H，4.78；N，4.26。
化合物15-6：二-N-(L-1-乙氧基羰基乙基氨基)[4，6-二氯-3-氟-5-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)-吡啶-2-基氨基]甲基膦酰胺
Figure S2006800177325D03392
在室温下，向溶于吡啶(2mL)中的[4，6-二氯-3-氟-5-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)-吡啶-2-基氨基]甲基膦酸(0.11g，0.26mmol，US 6747048 B2)和L-丙氨酸(0.16g，10.4mmol)的搅拌悬液中加入TEA(0.14mL，1.04mmol)，随后加入新鲜制备的溶于吡啶(2mL)中的2，2’-二吡啶基二硫(0.25g，1.12mmol)和PPh3(0.29g，1.12mmol)的溶液。将反应混合物在85℃搅拌16h。减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得作为黄色泡沫状的题述化合物(40mg，25％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，6.99(t，J＝6.0Hz，1H)，6.78(d，J＝3.0Hz，1H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，6.46(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，4.86(m，1H)，4.66(m，1H)，4.07(m，4H)，3.83(m，2H)，3.44(m，2H)，3.16(m，1H)，1.11-1.27(m，18H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.54。LC-MS m/z＝624[C25H34Cl2FN4O7P+H]+；对(C25H34Cl2FN4O7P)的分析计算值：C，48.16；H，5.50；N，8.99。实验值：C，47.99；H，5.26；N，8.77。
化合物15-7：二-N-(1-1-乙氧基羰基乙基氨基)[3，5-二氯-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)]苯氧基]甲基膦酰胺
Figure S2006800177325D03401
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.11(s，1H)，7.12(s，2H)，6.97(m，1H)，6.66(m，2H)，4.89(m，2H)，4.22(m，2H)，4.05-3.93(m8H)，3.14(m，1H)，1.28(m，6H)，1.16(m，12H)；LC-MS m/z＝603[C27H33Cl2N2O7P+H]+；对(C27H33Cl2N2O7P+0.5H2O)的分析计算值：C，52.95；H，6.25；N，4.57。实验值：C，52.97；H，6.32；N，4.71；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.36。
化合物15-8：二-N-(1-1-乙氧基羰基乙基氨基)[3，5-二碘-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)]苯氧基]甲基膦酰胺
Figure S2006800177325D03411
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，7.50(s，2H)，6.68(m，1H)，6.56(m，1H)，6.25(m，1H)，4.87(m，2H)，4.18(m，2H)，4.06-3.95(m，6H)，3.17(m，1H)，1.32(m，6H)，1.21-1.11(m，12H)；LC-MS m/z＝789[C26H35I2N2O8P+H]+；对(C26H35I2N2O8P+0.1H2O)的分析计算值：C，39.52；H，4.49；N，3.55。实验值：C，39.49；H，4.50；N，3.46；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.13。
化合物15-9：二-N-(1-1-乙氧基羰基乙基氨基)[3，5-二甲基-4--(3’-(4-氟苄基)-4’-羟基苄基)]苯氧基]甲基膦酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.12(m，2H)，7.89(m，2H)，6.61(m，5H)，4.19(dd，2H，J＝2.4Hz和J＝14Hz)，4.08(m，5H)，3.84(s，2H)，3.81(s，2H)，2.15(s，6H)，2.25(m，1H)，2.15(s，6H)，1.40(d，6H，J＝7.5Hz)，1.21(m，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.18；LC-MS m/z＝629[C33H42FN2O7P+H]+，对(C33H42FN2O7P+1.1H2O)的分析计算值：C，61.12；H，6.87，N，4.32。实验值：C，60.85；H，6.78，N，4.72。
化合物15-10：N-(1-1-乙氧基羰基乙基氨基[3，5-二氯-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苄基)苯氧基甲基]甲基次膦酰胺
Figure S2006800177325D03421
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.11(m，4H)，6.92(t，2H)，J＝8.7Hz)，6.76(m，2H)，6.63(d，1H)，J＝8Hz)，4.26(d，2H)，J＝7.8Hz)，4.12(m，3H)，3.98(m，2H)，3.83(s，2H)，1.58(m，3H)，1.38(m，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；乙酸乙酯-甲醇[20∶1]；Rf＝0.2，LC-MS m/z 568[C27H29Cl2NFO5P+H]+：对(C27H29Cl2FNO5P)的分析计算值：C，56.27；H，5.34；N，2.40。实验值：C，56.17；H，5.71；N，2.62。
化合物和15-11：甲基N-(l-1-乙氧基羰基乙基氨基[3，5-二溴-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苯氧基]甲基膦酰胺
Figure S2006800177325D03422
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ7.12(s，2H)，7.18(m，2H)，7.94(tJ＝8Hz，2H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，4.33(m，2H)，4.08(m，1H)，3.83(s，2H)，3.77(m，3H)，1.41(m，3H)，1.27(m，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；乙酸乙酯；Rf＝0.30；LC-MS m/z 676[C26H27Br2FO7P+H]+。
化合物15-15：二-N-(1-1-丙基羰基-1-甲基乙基氨基)[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)-苄基]-膦酰胺
Figure S2006800177325D03431
依照描述的合成化合物15-1d过程，由化合物7制备题述化合物，为白色泡沫状物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，6.84(s，1H)，6.69(s，2H)，6.62(d，J＝7.8Hz，1H)，6.47(d，J＝7.8Hz，1H)，4.58(d，J＝11.1Hz，2H)，4.00(m，6H)，3.81(s，2H)，3.14(m，1H)，2.18(s，6H)，1.62(m，4H)，1.47(d，J＝13.5Hz，12H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H)，0.91(m，6H)；LC-MS m/z＝619[C35H55N2O7P+H]+；对(C35H55N2O7P+0.5 CH2Cl2)的分析计算值：C，60.85；H，7.93；N，4.24。实验值：C，60.72；H，7.83；N，4.16。
化合物15-16：二-N-(1-异丙基羰基-1-甲基乙基氨基)[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)-苄基]-膦酰胺
Figure S2006800177325D03432
依照描述的合成化合物15-1的过程，由化合物7制备题述化合物，为白色泡沫状物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，6.85(s，1H)，6.69(s，2H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，6.47(d，J＝8.1Hz，1H)，4.89(m，2H)，4.54(d，J＝10.8Hz，2H)，4.05(d，J＝10.8Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.11(m，1H)，2.18(s，6H)，1.45(d，J＝16.5Hz，12H)，1.21(m，12H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝619[C35H55N2O7P+H]+；对(C35H55N2O7P+O.4 H2O)的分析计算值：C，63.32；H，8.34；N，4.48。实验值：C，63.36；H，8.64；N，4.44。
化合物15-17：二-N-{l-乙氧基羰基-甲基氨基}[4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)-2，3，5-三甲基苯氧基甲基]膦酰胺
Figure S2006800177325D03441
步骤a：
将由甲苯(5mL)中的[4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)-2，3，5-三甲基苯氧基甲基]膦酸(化合物61，1.2g，3.1mmol)和乙酸酐(2mL)构成的溶液回流过夜。在真空下除去挥发物并向油状残余物中加入THF(3mL)和H2O(1mL)。将混合物在室温下搅拌5h，然后在真空下浓缩。残余物与甲苯共同蒸发，获得作为白色泡沫状的[4-(4′-乙酰氧基-3′-异丙基苄基)-2，3，5-三甲基苯氧基甲基]-膦酸。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.11(d，J＝2.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.65(dd，J＝8.4Hz和2.1Hz，1H)，4.04(d，J＝10.5Hz，2H)，3.96(s，2H)，2.96-2.87(m，1H)，2.27(s，3H)，2.20(s，3H)，2.12(s，3H)，2.08(s，3H)，1.10(d，J＝7.8Hz，6H)；31P NMR(DMSO-d6)δ15.32(s)；LC-MS m/z＝419[C22H29O6P-H]-。
步骤b：
将二氯甲烷(15mL)中的由[4-(4′-乙酰氧基-3′-异丙基苄基)-2，3，5-三甲基苯氧基甲基]-膦酸(216mg，0.51mmol)、草酰氯(0.18mL，2.1mmol)和DMF(1滴)构成的溶液在50℃加热2h。然后在真空下浓缩反应混合物并将油状残余物溶解在二氯甲烷中。在冷却至0℃之后，加入溶于二氯甲烷(0.41mL，2.1mmol)和Hunigs碱(0.35mmol，2.1mmol)中的5 M乙基甘氨酸溶液。使所得溶液达到室温并过夜。反应混合物用pH 7的磷酸盐缓冲溶液洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，获得深琥珀色的油状物，其通过利用乙酸乙酯/己烷(9∶1)作为洗脱液的制备性TLC(2 mm，SiO2)纯化。蒸去溶剂获得呈琥珀色油状物的{1-乙氧基羰基-甲基氨基}-[4-(4′-乙酰氧基-3′-异丙基苄基)-2，3，5-三甲基苯氧基甲基]膦酰胺(174mg，57％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.01(s，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，6.61(s，1H)，4.27(d，J＝9.6Hz，2H)，4.20-4.08(m，4H)，3.99(s，2H)，3.96-3.74(m，4H)，3.00-2.91(m，1H)，2.29(s，3H)，2.23(s，3H)，2.19(s，3H)，2.12(s，3H)，1.28-1.22(m，6H)，1.16(d，J＝6.6Hz，6H)；31PNMR(CDCl3)δ22.63(s)；LC-MS m/z＝591[C30H43N2O8P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.47。
步骤c：
将在叔丁醇(3mL)中的{1-乙氧基羰基-甲基氨基}-[4-(4′-乙酰氧基-3′-异丙基苄基)-2，3，5-三甲基苯氧基甲基]膦酰胺(174mg，0.30mmol)和无水肼(0.03mL，0.84mmol)的溶液在30℃加热48h。将混合物在真空下浓缩并将残余物溶解于乙酸乙酯。在用H2O/AcOH(5∶1)的溶液洗涤之后，有机部分经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，获得粗产物，其通过利用二氯甲烷/甲醇(20∶1)作为洗脱液的制备性TLC(2mm，SiO2)纯化。蒸去溶剂，获得呈琥珀色油状物的题述化合物(64mg，40％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.96(s，1H)，6.85(s，1H)，6.70(s，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，6.43(d，J＝8.4Hz，1H)，4.83(t，J＝10.5Hz，1H)，4.70(t，J＝10.5Hz，1H)，4.08-3.90(m，8H)，3.83(s，2H)，3.17-3.08(m，1H)，2.19(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，1.29(d，J＝6.9Hz，6H)，1.17-1.09(m，6H)；31P NMR(DMSO-d6)δ21.56(s)；LC-MS m/z＝549[C28H41N2O7P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝二氯甲烷/甲醇(10∶1)；Rf＝0.42；对(C28H41N2O7P+0.2 H2O)的分析计算值：C，60.90；H，7.56；N，5.07。实验值：C，60.95，H，7.63；N，5.21。
化合物15-18：二-N-{l-1-乙氧基羰基-乙基氨基}-[4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)-2，3，5-三甲基苯氧基甲基]膦酰胺
Figure S2006800177325D03461
依照描述的合成化合物15-17，步骤c的过程，由4-(4′-乙酰氧基-3′-异丙基苄基)-2，3，5-三甲基苯氧基甲基]膦酸(化合物15-17，步骤b)制备题述化合物，为琥珀色油状物(51％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.96(s，1H)，6.85(s，1H)，6.70(s，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，6.43(d，J＝8.4Hz，1H)，4.83(t，J＝10.5Hz，1H)，4.70(t，J＝10.5Hz，IH)，4.08-3.90(m，8H)，3.83(s，2H)，3.17-3.08(m，1H)，2.19(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，1.29(d，J＝6.9Hz，6H)，1.17-1.12(m，6H)，1.10(d，J＝7.2Hz，6H)；31P NMR(DMSO-d6)δ19.33(s)；LC-MS m/z＝577[C30H45N2O7P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝二氯甲烷/甲醇(10∶1)；Rf＝0.47；对(C30H45N2O7P+0.5 H2O)的分析计算值：C，61.52；H，7.92；N，4.78。实验值：C，61.75，H，8.02；N，5.02。
化合物15-19：二-N-{l-1-乙氧基羰基-1-甲基乙基氨基}-[4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)-2，3，5-三甲基苯氧基甲基]膦酰胺
Figure S2006800177325D03471
依照描述的合成化合物15-17，步骤c的过程，由[4-(4′-乙酰氧基-3′-异丙基苄基)-2，3，5-三甲基苯氧基甲基]膦酸(化合物15-17，步骤b)制备题述化合物，为琥珀色油状物(62％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.96(s，1H)，6.85(s，1H)，6.70(s，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，6.43(d，J＝8.4Hz，1H)，4.56(d，J＝10.8Hz，2H)，4.13-4.00(m，6H)，3.83(s，2H)，3.17-3.08(m，1H)，2.19(s，3H)，2.14(s，3H)，2.08(s，3H)，1.49(s，6H)，1.42(s，6H)，1.19(t，J＝7.2Hz，6H)，1.10(d，J＝6.9Hz，6H)；31P NMR(DMSO-d6)δ16.97(s)；LC-MS m/z＝606[C32H49N2O7P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝二氯甲烷/甲醇(10∶1)；Rf＝0.54；对(C32H49N2O7P)的分析计算值：C，63.56；H，8.17；N，4.63。实验值：C，63.58，H，7.97；N，4.45。
化合物15-20：二-N-(l-1-乙氧基羰基-2-甲基-丙基氨基)[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酰胺
Figure S2006800177325D03472
依照描述的合成化合物15-1的过程，由[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基4，-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸(化合物7)制备题述化合物，为白色泡沫状物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，6.82(s，1H)，6.63(s，2H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，6.47(d，J＝8.1Hz，1H)，4.87(m，2H)，4.54(m，1H)，4.12(m，3H)，3.82(s，2H)，3.68(m，2H)，3.14(m，1H)，2.17(s，6H)，1.98(m，2H)，1.23(d，J＝6.3Hz，6H)，1.12(m，12H)，0.89(m，12H)；LC-MS m/z＝647[C35H55N2O7P+H]+；对(C35H55N2O7P+0.3H2O)的分析计算值：C，64.46；H，8.59；N，4.30。实验值：C，64.29；H，8.49；N，4.13。
化合物15-21：二-N-(l-1-丙氧基羰基-2-甲基-丙基氨基)[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酰胺
Figure S2006800177325D03481
依照描述的合成化合物15-1的过程，由[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸(化合物7)制备题述化合物，为白色泡沫状物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，6.83(d，J＝2.1Hz，1H)，6.61(m，3H)，6.47(M，J＝8.1，2.1Hz，1H)，4.57(t，J＝8.7Hz，1H)，4.24(t，J＝8.7Hz，1H)，3.92(m，6H)，3.81(s，2H)，3.68(m，2H)，3.14(m，1H)，2.17(s，6H)，1.98(m，2H)，1.57(m，4H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H)，0.89(m，18H)；LC-MSm/z＝647[C35H55N2O7P+H]+；对(C35H55N2O7P)的分析计算值：C，64.99；H，8.57；N，4.33。实验值：C，64.60；H，8.78；N，4.39。
化合物15-22：二-N-(l-1-乙氧基羰基-1-(5-戊基氨基))[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酰胺乙酸盐
Figure S2006800177325D03491
依照描述的合成化合物15-1的过程，由[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸(化合物7)制备题述化合物，为白色泡沫状物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.83(d，J＝2.1Hz，1H)，6.61(m，3H)，6.47(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，4.77(t，J＝8.7Hz，1H)，4.61(t，J＝8.7Hz，1H)，4.02(m，6H)，3.81(s，4H)，3.14(m，1H)，2.58(m，4H)，2.17(s，6H)，1.83(s，6H)，1.61(m，4H)，1.38(m，8H)，1.11(m，12H)；LC-MS m/z＝677[C35H57N4O7P+H]+；对(C35H57N4O7P+2AcOH+0.2EtOH+1.5H2O)的分析计算值：C，56.80；H，8.37；N，6.72。实验值：C，56.51；H，8.07；N，7.04。
化合物15-23：二-N-(乙氧基羰基-甲基氨基)[3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4’-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酰胺
依照描述的合成化合物15-17的过程，由[3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸(化合物40)制备题述化合物，为白色泡沫状物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，7.11(m，4H)，6.64(m，5H)，4.77(m，2H)，4.06(m，6H)，3.77(s，4H)，3.66(s，4H)，2.14(s，6H)，1.17(t，J＝6.9Hz，6H)；LC-MSm/z＝601[C31H38FN2O7P+H]+；对(C31H38FN2O7P+0.3H2O)的分析计算值：C，61.44；H，6.42；N，4.62。实验值：C，61.14；H，6.10；N，4.48。
化合物15-24：二-N-(l-1-乙氧基羰基-乙基氨基)[3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4’-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酰胺
Figure S2006800177325D03501
依照描述的合成化合物15-17的过程，由[3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4’-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸(化合物40)制备题述化合物，为白色泡沫状物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，7.11(m，4H)，6.64(m，5H)，4.77(m，2H)，4.06(m，8H)，3.77(s ，4H)，2.14(s，6H)，1.26(d，J＝6.9Hz，6H)，1.14(m，6H)；LC-MSm/z＝629[C33H42FN2O7P+H]+；对(C33H42FN2O7P)的分析计算值：C，63.05；H，6.73；N，4.46。实验值：C，62.77；H，6.50；N，4.26。
化合物15-25：二-N-(l-1-乙氧基羰基-1-甲基-乙基氨基)[3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4’-羟基苄基)苯氧基]甲基-膦酰胺
Figure S2006800177325D03502
依照描述的合成化合物15-17的过程，由[3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4’-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸(化合物40)制备题述化合物，为白色泡沫状物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，7.11(m，4H)，6.64(m，5H)，4.57(d，J＝7.2Hz，2H)，4.06(m，6H)，3.74(s，4H)，2.11(s，6H)，1.44(s，6H)，1.40(s，6H)，1.16(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝657[C35H46FN2O7P+H]+；对(C35H46FN2O7P+0.5TFA)的分析计算值：C，60.58；H，6.57；N，3.92。实验值：C，60.28；H，6.24；N，3.68。
化合物15-26：二-N-(l-1-乙氧基羰基-1-乙基氨基)-4，6-二甲基-5-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯并呋喃-2-膦酰胺
Figure S2006800177325D03511
依照描述的合成实施例15-1的过程，由4，6-二甲基-5-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯并呋喃-2-膦酸(实施例45)制备题述化合物。MP：66-69℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.84(d，J＝2.1Hz，1H)，6.56(m，2H)，4.08(m，8H)，3.20(m，1H)，2.46(s，3H)，2.37(s，3H)，1.42(m，6H)，1.24(t，J＝6.9Hz，3H)，1.15(m，9H)；LC-MS m/z＝573[C30H41N2O7P+H]+；对(C30H41N2O7P)的分析计算值：C，62.92；H，7.22；N，4.89。实验值：C，62.98；H，7.26；N，4.71。
化合物15-27：二-N-(乙氧基羰基-甲基氨基)-4，6-二甲基-5-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯并呋喃-2-膦酰胺
Figure S2006800177325D03512
依照描述的合成实施例15-1的过程，由4，6-二甲基-5-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯并呋喃-2-膦酸(实施例45)制备题述化合物。MP：58-61℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.84(d，J＝2.1Hz，1H)，6.56(m，2H)，4.17(q，J＝6.9Hz，4H)，4.08(s，2H)，3.83(m，4H)，3.22(m，1H)，2.47(s，3H)，2.37(s，3H)，1.24(m，6H)，1.14(d，J＝7.1Hz，6H)；LC-MSm/z＝545[C28H37N2O7P+H]+；对(C28H37N2O7P)的分析计算值：C，61.76；H，6.85；N，5.14。实验值：C，61.47；H，6.88；N，5.01。
化合物15-28：二-N-(l-1-乙氧基羰基-1-甲基-1-乙基氨基)-4，6-二甲基-5-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯并呋喃-2-膦酰胺
Figure S2006800177325D03521
依照描述的合成实施例15-1的过程，由4，6-二甲基-5-(4′-羟基-3′异丙基苄基)苯并呋喃-2-膦酸(实施例45)制备题述化合物。MP：50-53℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.84(d，J＝2.1Hz，1H)，6.56(m，2H)，4.17(q，J＝6.9Hz，4H)，4.10(s，2H)，3.22(m，1H)，2.47(s，3H)，2.37(s，3H)，1.60(s，6H)，1.49(s，6H)，1.24(t，J＝6.9Hz，6H)，1.14(d，J＝7.1Hz，6H)；LC-MS m/z＝601[C32H45N2O7P+H]+；对(C32H45N2O7P+0.7 H2O)的分析计算值：C，62.67；H，7.63；N，4.57。实验值：C，62.40；H，7.90；N，4.79。
实施例15-29：二-N-(l-1-异丙氧基羰基乙基氨基)[3，5-二甲基4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酰胺
Figure S2006800177325D03531
依照描述的合成化合物15-1的过程，由[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸(化合物7)制备题述化合物，为白色泡沫状物：MP 55-58℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，6.84(s，1H)，6.63(m，3H)，6.48(m，1H)，4.87-4.71(m，4H)，4.06(d，J＝15.0Hz，2H)，3.88(m，2H)，3.81(s，2H)，3.20(m，1H)，2.17(s，6H)，1.30(m，6H)，1.20-1.09(m，18H)；LC-MSm/z＝591[C31H47N2O7p+H]+；对(C31H47N2O7P+0.4 H2O)的分析计算值：C，62.27；H，8.06；N，4.69。实验值：C，62.24；H，7.99；N，4.76；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(2∶5)；Rf＝0.33。
实施例15-30：二-N-(l-1-乙氧基羰基-2-苯基乙基氨基)-[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酰胺
Figure S2006800177325D03532
依照描述的合成化合物15-1的过程，由[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸(化合物7)制备题述化合物，为白色泡沫状物。MP 60-63℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，7.30-7.15(m，10H)，6.84(s，1H)，6.64(m，1H)，6.50(m，3H)，4.75(m，1H)，4.38(m，1H)，4.00(m，6H)，3.95(s，2H)，3.65(d，J＝15.0Hz，2H)，3.20(m，1H)，2.95(m，5H)，2.15(s，6H)，1.12(m，12H)；LC-MS m/z＝715[C41H51N2O7P+H]+；对(C41H51N2O7P+0.4 H2O)的分析计算值：C，68.20；H，7.23；N，3.88。实验值：C，68.16；H，7.26；N，3.86；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(2∶5)；Rf＝0.35。
实施例15-31：二-N-(l-1-丙氧基羰基-乙基氨基)-[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酰胺
Figure S2006800177325D03541
依照描述的合成化合物15-1的过程，由[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸(化合物7)制备题述化合物，为白色泡沫状物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，6.83(s，1H)，6.63(m，3H)，6.48(m，1H)，4.83-4.75(m，2H)，4.08(d，J＝15.0Hz，2H)，3.99-3.94(m，6H)，3.81(s，2H)，3.18(m，1H)，2.17(s，6H)，1.55(m，4H)，1.29(d，J＝6.0Hz，2H)，1.11(d，J＝7.0Hz，2H)，0.88(m，6H)；LC-MS m/z＝59 1[C31H47N2O7P+H]+；对(C31H47N2O7P+0.3 H2O)的分析计算值：C，62.46；H，8.05；N，4.70。实验值：C，62.44；H，7.95；N，4.73；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(2∶5)；Rf＝0.13。
实施例15-32：二-N-(乙氧基羰基甲基氨基)-[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酰胺
依照描述的合成化合物15-17的过程，由[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)]苯氧基甲基膦酸(化合物8-1)制备题述化合物。MP 63-66℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.35(s，2H)，6.61(m，2H)，6.33(m，1H)，4.36(d，J＝15.0Hz，2H)，415(m，4H)，3.80(m，4H)，3.20(m，1H)，2.17(s，6H)，1.28(m，6H)，1.15(d，J＝7.0Hz，2H)；LC-MS m/z＝667[C24H31Br2N2O8P+H]+；对(C24H31Br2N2O8P+0.1 CH3COCH3)的分析计算值：C，43.43；H，4.74；N，4.17。实验值：C，44.05；H，4.47；N，4.02；TLC条件：Uniplate硅胶；25 0微米；流动相＝甲醇-二氯甲烷(1∶24)；Rf＝0.22。
实施例1 5-33：二-N-(l-1-乙氧基羰基-乙基氨基)-[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′异丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酰胺
Figure S2006800177325D03552
依照描述的合成化合物15-17的过程，由[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸(化合物8-1)制备题述化合物。MP 62-65℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.35(s，2H)，6.61(m，2H)，6.33(m，1H)，4.36(d，J＝15.0Hz，2H)，4.15(m，4H)，3.80(m，4H)，3.20(m，1H)，2.17(s，6H)，1.28(m，6H)，1.15(d，J＝7.0Hz，2H)；LC-MS m/z＝695[C24H31Br2N2O8P+H]+；对(C24H31Br2N2O8P)的分析计算值：C，44.98；H，5.08；N，4.03。实验值：C，45.16；H，5.07；N，4.04；TLC条件：Uniplate硅胶；250微米；流动相＝甲醇-二氯甲烷(1∶24)；Rf＝0.26。
实施例15-34：二-N-(l-1-乙氧基羰基-1-甲基-乙基氨基)-[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯氧基]甲基-膦酰胺
依照描述的合成化合物15-1的方法，由[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯氧基]甲基-膦酸(化合物8-1)制备题述化合物。MP 62-65℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.41(s，2H)，6.63(m，2H)，6.36(m，1H)，4.31(d，J＝15.0Hz，2H)，4.15(m，5H)，3.20(m，1H)，1.61(d，J＝25.0Hz，12H)，1.29(m，9H)，1.15(d，J＝7.5Hz，6H)；LC-MS m/z＝723[C28H39Br2N2O8P+H]+；对(C28H39Br2N2O8P)的分析计算值：C，46.55；H，5.44；N，3.88。实验值：C，46.71；H，5.42；N，3.90；TLC条件：Uniplate硅胶；250微米；流动相＝甲醇-二氯甲烷(1∶24)；Rf＝0.41。
化合物15-35：二-N-(乙氧基羰基-甲基氨基)-[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基甲基]膦酰胺
在0℃，在溶于二氯甲烷(5.6mL)中的[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)]-苯氧基甲基膦酸(实施例7)(0.41g，1.11mmol)和DMF(0.1mL，1.11mmol)的搅拌溶液中加入草酰氯(0.38mL，4.4mmol)。将反应混合物在50℃加热3h，冷却至室温并在减压下浓缩。在-78℃向残余物中加入溶于二氯甲烷(5.3mL)中的甘氨酸乙基酯盐酸盐(0.65g，4.44mmol)和三乙胺(1.25mL，8.88mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌14h，过滤以除去盐，并在减压下浓缩。残余物在乙酸乙酯(50mL)和NaHCO3水溶液(100mL)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用CH2Cl2-MeOH(95∶5)洗脱，获得作为白色泡沫状物的题述化合物(41.3mg，20.2％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.97(s，1H)，6.81s，1H)，6.63(s，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.43(d，J＝7.8Hz，1H)，4.76(m，2H)，4.07(m，2H)，4.00(d，J＝6.6Hz，2H)，3.78(s，1H)，3.66(m，4H)，3.08(m，1H)，2.15(s，6H)，1.16(t，6H)，1.07(d，J＝6.6Hz，6H)；LC-MS m/z＝535.3[C27H39N2O7P+H]+；对(C27H39N2O7P)的分析计算值：C，60.66；H，7.35；N，5.24。实验值：C，60.51；H，7.12；N，4.93。
化合物15-36：二-N-(异丙基氧基羰基-甲基氨基)-[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基甲基]膦酰胺
Figure S2006800177325D03571
依照描述的合成化合物15-35的过程，由[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)]-苯氧基甲基膦酸(实施例7)和甘氨酸异丙基酯盐酸盐制备题述化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.97(s，1H)，6.81(s，1H)，6.63(s，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.43(d，J＝7.8Hz，1H)，4.86(m，2H)，4.72(m，2H)，4.10(d，J＝9.3Hz，2H)，3.78(s，2H)，3.61(m，4H)，3.12(m，1H)，2.14(s，6H)，1.14(d，J＝6.0Hz，12H)，1.08(d，J＝6.6Hz，6H)；LC-MS m/z＝563.3[C29H43N2O7P+H]+；对(C29H43N2O7P)分析计算值：C，61.91；H，7.70；N，4.98。实验值：C，61.81；H，7.69；N，5.11。
化合物15-39：二-N-(丙氧基羰基-甲基氨基)-[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基甲基]膦酰胺
依照描述的合成化合物13-35的过程，由[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)]-苯氧基甲基膦酸(实施例7)和甘氨酸正丙基酯盐酸盐制备题述化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.96(s，1H)，6.81(s，1H)，6.62(s，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.43(d，J＝10.2Hz，1H)，4.78(m，2H)，4.08(d，J＝9.0Hz，2H)，3.94(t，4H)，3.78(s，2H)，3.65(m，4H)，3.10(m，1H)，2.14(s，6H)，1.56(m，4H)，1.08(d，J-6.6Hz，6H)，0.87(t，6H)；LC-MS m/z＝563.6[C29H43N2O7P+H]+；对(C29H43N2O7P+0.1当量C3H6O)的分析计算值：C，61.91；H，7.73；N，4.93。实验值：C，61.87；H，8.12；N，4.77。
化合物15-40：二-N-(l-1-丙氧基羰基-1-(5-戊基氨基))[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基-苄基)苯氧基]甲基膦酰胺乙酸盐
在室温下，向溶于1，2-二氯乙烷(10mL)中的3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基甲基)膦酸(化合物7，0.25g，0.68mmol)的搅拌悬液中加入草酰氯(0.34g，2.7mmol)和DMF(0.1mL，0.68mmol)。反应混合物在50℃加热3h，并冷却至室温。反应混合物在减压下浓缩并与甲苯(2×10mL)共沸。粗制的化合物在0℃用溶于CH2Cl2中的赖氨酸丙基酯(游离碱形式)(0.1.0g，2.72mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.8mL，2.72mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌14h并将反应混合物在减压下浓缩。残余物在EtOAc(50mL)和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。所得残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(3∶2)洗脱，用乙酸处理并过滤，获得作为白色固体的题述化合物(78mg，92％，MP：65-68℃，纯度98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.81(s，1H)，6.69(s，2H)，6.61-6.55(m，2H)，4.25(dd，J＝2.0，6.4Hz，4H)，4.18-4.0(m，6H)，3.92(s，2H)，3.31-3.20(m，1H)，2.91(q，J＝5.7Hz，4H)，2.24(s，2H)，1.93(s，3H)，1.80-1.50(m，14H)，1.14(d，J＝6.6Hz，6H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H)；LC-MS m/z＝705[C37H61N4O7P+H]+；HPLC条件：YMCpackODS-Aq12S051546W柱；流动相＝CH3OH∶5％TFA(7∶3)，流速＝1.0mL/min；检测＝UV 220，254，280nm，保留时间(min)：13.20；对(MF：C37H61N4O7P+2.0 AcOH+1.5 H2O)的分析计算值：C：57.80，H：8.52，N：6.58；实验值：C：57.53，H：8.67，N：6.25。
化合物15-41：二-N-(l-1-异丙氧基羰基-1-(5-戊基氨基))[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基-苄基)苯氧基]甲基膦酰胺乙酸盐
Figure S2006800177325D03601
依照描述的合成化合物15-40的过程，由3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3 ′-异丙基苄基)苯氧基甲基)膦酸(化合物7)制备题述化合物，为白色固体：(100mg，95％，MP：62-64℃，纯度98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.82(s，1H)，6.70(s，2H)，6.62-6.56(m，2H)，4.25(m，2H)，4.05-4.0(m，2H)，3.92(s，2H)，3.30-3.20(m，1H)，2.98-2.38(m，4H)，2.24(s，2H)，2.02-1.40(m，16H)，1.30(d，J＝6.6Hz，6H)，1.22(d，J＝6.9Hz，6H)，1.14(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MSm/z＝705[C37H61N4O7P+H]+；HPLC条件：YMCpackSB-Aq12S051546W柱；流动相＝CH3OH∶5％TFA(7∶3)，流速＝1.0mL/min；检测＝UV 220，254，280nm，保留时间(min)：5.79；对(MF：C37H61N4O7P+2.0AcOH+2.1 H2O)的分析计算值：C：57.07，H：8.55，N：6.49；实验值：C：56.79，H：8.52，N：6.31。
化合物15-42：二-N-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙基氨基)[3，5-二氯-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基甲基]膦酰胺
Figure S2006800177325D03602
依照描述的合成实施例15-1的过程，由[3，5-二氯-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)-苯氧基甲基]膦酸(实施例7-5)制备题述化合物。MP43-45℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.10(s，1H)，7.18(s，2H)，6.98(s，1H)，6.67(m，2H)，4.46(d，J＝10.8Hz，2H)，4.06-4.63(m，9H)，3.14(m，1H)，1.43(d，J＝11.4Hz，12H)，1.22(t，6H)，1.10(d，J＝6.6Hz，6H)；LC-MS m/z＝632[C29H41Cl2N2O7P+H]+；对(C29H41Cl2N2O7P+0.1 TFA)的分析计算值：C，54.55；H，6.44；N，4.36。实验值：C，54.44；H，6.74；N，4.48。
化合物15-43：二-N-(-l-1-丙氧基羰基-2-苯基乙基氨基)[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酰胺
Figure S2006800177325D03611
依照描述的合成化合物15-1的过程，由3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基甲基)膦酸(化合物7)制备题述化合物，获得白色泡沫状物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，7.30-7.13(m，10H)，6.83(s，1H)，6.62-6.45(m，3H)，4.73(t，J＝11.7Hz，1H)，4.36(t，J＝11.7Hz，1H)，4.06-3.80(m，6H)，3.80(s，2H)，3.63(d，J＝9.3Hz，2H)，3.17-3.08(m，1H)，2.95-2.75(m，4H)，2.17(s，6H)，1.55-1.42(m，4H)，1.09(d，J＝6.9Hz，6H)，0.85-0.74(m，6H)；31P NMR(DMSO-d6)δ18.87(s)；LC-MS m/z＝743[C43H55N2O7P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/二氯甲烷(2∶1)；Rf＝0.58；对(C43H55N2O7P+0.3 H2O)的分析计算值：C，69.02；H，7.49；N，3.74。实验值：C，69.01，H，7.60；N，3.65。
化合物15-44：二-N-(-l-1-异丙基氧基羰基-2-苯基乙基氨基)[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酰胺
Figure S2006800177325D03621
依照描述的合成化合物15-1的过程，由3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基甲基)膦酸(化合物7)制备题述化合物，获得白色泡沫状物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，7.30-7.13(m，10H)，6.83(s，1H)，6.62-6.45(m，3H)，4.85-4.73(m，2H)，4.66(t，J＝11.4Hz，1H)，4.34(t，J＝11.4Hz，1H)，4.06-3.88(m，2H)，3.80(s，2H)，3.65(d，J＝9.6Hz，2H)，3.17-3.08(m，1H)，2.95-2.75(m，4H)，2.17(s，6H)，1.17-1.00(m，18H)；31P NMR(DMSO-d6)δ18.89(s)；LC-MS m/z＝743[C43H55N2O7P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/二氯甲烷(2∶1)；Rf＝0.56；对(C43H55N2O7P)的分析计算值：C，69.56；H，7.46；N，3.77。实验值：C，69.3 0，H，7.59；N，3.72。
实施例16
化合物16：3，5-二氯-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苄基膦酸
Figure S2006800177325D03622
对于实施例16的化合物的可替代合成
步骤a：
在-78℃，向溶于CH2Cl2(5.0 mL)中的3，5-二氯-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苄基醇溶液中加入BBr3。将反应混合物在室温下搅拌16h，倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物在硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷洗脱，获得3，5-二氯-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苄基溴。
步骤b：
根据在实施例9，步骤g中描述的过程，由3，5-二氯-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苄基溴制备3，5-二氯-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苄基膦酸二乙基酯。
步骤c：
根据在实施例9，步骤h中描述的过程，由3，5-二氯-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苄基膦酸二乙基酯制备3，5-二氯-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苄基膦酸。
实施例17
化合物17：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]乙酸
化合物17通过文献方法(G.Chiellini et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000.10：2607)进行合成。
实施例18
化合物18：3，5-二氯-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯乙酸
Figure S2006800177325D03641
实施例19
化合物19：[3，5-二氯-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)]苄基膦酸
Figure S2006800177325D03642
步骤a：
在0℃，向溶于CH2Cl2(40.0mL)中的二(4-甲氧基-3-异丙基苯基)碘鎓四氟硼酸盐(4.55g，8.88mmol)和铜粉(0.88g，13.80mmol)的混合物中加入溶于二氯甲烷(20.0mL)中的TEA(1.06mL，3.71mmol)和甲基3，5-二氯-4-羟基苯甲酸酯(1.65g，6.90mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3天并通过Celite塞过滤。溶剂在减压下除去并将残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷(1∶19)洗脱，获得作为橙色油状物的3，5-二氯-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲基酯(2.02g，80％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.10(m，1H)，6.85(m，2H)，6.50(m，1H)，3.90(s，3H)，3.76(s，3H)，3.21(m，1H)，1.14(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(17∶3)；Rf＝0.51。
步骤b：
在0℃，向溶于THF(10.0mL)中的3，5-二氯-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲基酯(1.40g，3.37mmol)的混合物中加入DIBAL-H(8.12mL，8.12mmol，溶于THF 1.0M溶液)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16h，用冷的1N HCl终止并用乙酸乙酯洗脱。有机层用1N HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为白色固体的4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)-3，5-二氯苄基醇(0.94g，100％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.54(s，2H)，6.81(m，2H)，6.40(m，1H)，5.51(m，1H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.21(m，1H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(17∶3)；Rf＝0.27。
步骤c：
在室温下，向溶于二乙基醚(15.0mL)中的三苯基磷(0.42g，1.61mmol)和CBr4(0.534g，1.61mmol)的搅拌溶液中加入4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)-3，5-二氯苄基醇(0.50g，1.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷(1∶9)洗脱，获得3，5-二氯-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苄基溴(0.320g，54％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.77(s，2H)，6.82(m，2H)，6.38(m，1H)，4.75(s，2H)，3.75(s，3H)，3.22(m，1H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(1∶4)；Rf＝0.46。
步骤d：
将溶于DMF(2.0mL)中的3，5-二氯-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苄基溴(0.61g，1.51mmol)和三乙基亚膦酸酯(0.61g，3.56mmol)的混合物在回流下加热4h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯洗脱，并用水和盐水洗涤。有机层在减压下浓缩并将残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷(3∶7)洗脱，获得作为油状物的3，5-二氯-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苄基膦酸二乙基酯(0.59g，85％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.55(s，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，6.75(d，J＝3.0Hz，1H)，6.43(m，1H)，4.01(m，4H)，3.75(s，3H)，3.41(m，2H)，3.22(m，1H)，1.20(m，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(4∶1)；Rf＝0.22。
步骤e：
在-30℃，向溶于CH2Cl2(10.0mL)中的二乙基3，5-二氯-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苄基膦酸酯(0.59g，1.28mmol)的溶液中加入溴代三甲基硅烷(2.53mL，19.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h并在减压下除去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(25.0mL)中，冷却至-78℃并向其中加入BBr3(19.0mL，19.0mmol，溶于CH2Cl2 1.0M溶液)。反应混合物在-78℃搅拌10min，使升温至室温并搅拌16h。将反应混合物倒入冰中，浓缩并用乙酸乙酯萃取。有机层用水(20mL×2)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。减压下除去溶剂，获得作为褐色固体的3，5-二氯-4-(3′-异丙基-4′-羟基苯氧基)苄基膦酸(0.20g，40％)：mp：178-181℃；LC-MS m/z＝391[C16H17Cl2O5P-H]-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.08(s，1H)，7.48(s，2H)，6.72(m，2H)，6.25(m，1H)，3.18(m，1H)，3.00(d，J＝21.0Hz，2H)，3.11(m，1H)，1.14(d，J＝6.0Hz，6H)；对(C16H17Cl2O5P+0.2 C4H8O2+0.5 H2O)的分析计算值：C，48.30；H，4.73。实验值：C，48.69，H，5.16。
利用适当的起始物质，以类似于合成化合物19的方式制备化合物19-1至19-3。
化合物19-1：[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)]苄基膦酸二乙基酯
依照描述的合成化合物19的过程由3，5-二溴-4-羟基苯甲酸甲基酯(J.Med.Chem.46：1580(2003))制备。mp：145℃；LC-MS m/z＝536[C20H25Br2O5P+H]+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.53(s，2H)，6.50(m，2H)，6.23(m，1H)，3.98(m，4H)，3.11(m，1H)，1.21(m，6H)，1.02(d，J＝6.0Hz，6H)；对(C20H25Br2O5P)的分析计算值：C，44.80；H，4.70。实验值：C，45.19，H，4.80。
化合物19-2：[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)]苄基膦酸
依照描述的合成化合物19，步骤e的过程由化合物19-1制备。mp：76-79℃；LC-MS m/z＝480[C16H17Br2O5P+H]+；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.52(s，2H)，6.55(m，2H)，6.20(m，1H)，3.14(m，1H)，3.00(d，J-21.0Hz，2H)，1.06(d，J＝6.0Hz，6H)；HPLC条件：柱＝3 Chromolith SpeedRODs RP-18e，100x4.6mm；流动相＝溶剂A(乙腈)＝HPLC级乙腈；溶剂B(缓冲液)＝20mM膦酸铵缓冲液(pH 6.1，0.018 M NH4H2PO4/0.002 M(N H4)2HPO4)，带有5％乙腈。流速＝4mL/min；UV@255nm。保留时间(min)(rt＝5.80，纯度96％)。
化合物19-3：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)]苄基膦酸
Figure S2006800177325D03672
依照描述的合成化合物19的过程由3，5-二甲基-4-羟基苯甲酸甲基酯制备。mp：79-82℃；LC-MS m/z＝351[C18H23O5P+H]+；1HNMR(300MHz3 CD3OD)：δ6.93(s，2H)，6.51(m，2H)，6.13(m，1H)，3.13(m，1H)，2.98(d，J＝21.0Hz，2H)，1.96(s，6H)，1.04(d，J＝6.0Hz，6H)；对(C18H23O5P+1.2 H2O)的分析计算值：C，58.12；H，6.88。实验值：C，58.01；H，7.00。
实施例20
化合物20：[3，5-二甲基-4-N-(4′-羟基-3-异丙基苯基氨基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D03681
步骤a：
将溶于CH2Cl2(80mL)中的4-氨基-3，5-二甲基苯酚(5.0g，36.46mmol，Fieser，L.F.Organic Syntheses，Collect Vol II 1943，39)、咪唑(6.21g，77.37mmol)和三异丙基硅烷基氯(7.70g，40.1mmol)的溶液在室温下搅拌1h。反应混合物用CH2Cl2(100.0mL)稀释并用水和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶19)洗脱，获得2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷基氧基苯基胺(8.46g，79％)：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ6.57(s，2H)，2.19(s，6H)，1.23(m，3H)，1.12(m，18H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.51。
步骤b：
在密封管中，在100℃，将溶于甲苯(70mL)中的Pd2(dba)3(800mg，0.87mmol)和BINAP(1.09g，1.75mmol)的混合物加热30min。将反应混合物冷却至室温并向其中加入2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷基氧基苯基胺(6.15g，20.98mmol)，随后加入4-溴-2-异丙基-1-甲氧基甲氧基苯(4.0g，17.48mmol)和叔丁氧基钾(2.18g，22.72mmol)。将反应混合物在密封管中在110℃加热16h，冷却至室温并通过Celite塞过滤。减压下除去溶剂并将粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱，获得作为黄色固体的N，N-(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷基氧基苯基)-(3-异丙基-4-甲氧基甲氧基苯基)胺(4.8g，5 8％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.41(d，J＝2.7Hz，1H)，6.22(m，1H)，5.11(s，2H)，3.52(s，3H)，3.28(m，1H)，2.17(s，6H)，1.28(m，3H)，1.15(m，24H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.70。
步骤c：
在0℃，向溶于THF(10.0mL)中的N，N-(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷基氧基苯基)-(3-异丙基-4-甲氧基甲氧基苯基)胺(800mg，1.70mmol)的溶液中加入TBAF(2.55mmol，在THF中的1.0M)。将反应混合物在室温下搅拌16h，用乙酸乙酯(10.0mL)稀释并用H2O(10.0mL)终止。水层用乙酸乙酯(10.0mL)萃取并将合并的有机层经MgSO4干燥。减压下除去溶剂并将粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱，获得3，5-二甲基-4-N-(3-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苯基氨基)苯酚(280mg，52％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.63(s，2H)，6.47(m，1H)，6.21(m，1H)，5.12(s，2H)，3.52(s，3H)，3.30(m，1H)，2.19(s，6H)，1.2(d，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.45。
步骤d：
在0℃，向溶于DMF中的氢化钠(22mg，0.86mmol)的溶液中加入溶于DMF(2.0mL)中的3，5-二甲基-4-N-(3-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苯基氨基)苯酚(270mg，0.86mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h并向其中加入溶于DMF(1.0mL)中的甲苯磺酰基氧基甲基膦酸二乙基酯(0.34g，1.03mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16h并在减压下除去溶剂。残余物在乙酸乙酯(10.0mL)和NaHCO3饱和水溶液(10.0mL)之间分配。分离有机层并将含水层用乙酸乙酯(10.0mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，获得[3，5-二甲基-4-N-(3-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苯基氨基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(160mg，52％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(s，2H)，6.46(m，1H)，6.20(m，1H)，5.12(s，2H)，4.25(m，6H)，3.52(s，3H)，3.28(m，1H)，2.21(s，6H)，1.40(m，6H)，1.20(d，J＝6.9Hz，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.29。
步骤e：
在室温下，向溶于CH2Cl2(10mL)中的[3，5-二甲基-4-N-(3-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苯基氨基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(150mg，0.32mmol)的溶液中加入TMSBr(0.51mL，3.88mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h并在减压下除去溶剂。残余物用水(5.0mL)处理，搅拌2 h并用乙酸乙酯(10.0mL×2)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过制备性LC-MS纯化，获得作为蓝色固体的[3，5-二甲基-4-N-(4′-羟基-3-异丙基苯基氨基)苯氧基]甲基膦酸(40mg，33.9％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.3(s，1H)，6.74(s，2H)，6.49(d，J＝8.4Hz，1H)，6.36(d，J＝2.4Hz，1H)，5.92(m，1H)，4.05(d，J＝10.5Hz，2H)，3.11(m，IH)，2.10(s，6H)，1.10(d，J＝6.9Hz，6H)。mp＞200℃；LC-MS m/z＝366[C18H24NO5P+H]+；对(C18H24NO5P+0.5H2O+0.2 HCl)的分析计算值：C，56.65；H，6.66；N，3.67。实验值：C，56.45；H，6.73；N，3.71。
利用适当的起始物质，以描述的类似于合成化合物20的方式制备化合物20-1。
化合物20-1：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3-异丙基苯基甲基氨基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D03711
依照描述的合成化合物20的同样过程，由N，N-(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷基氧基苯基)-(3-异丙基-4-甲氧基甲氧基苯基)胺与甲醛通过标准的还原胺化反应(J.Org.Chem.1972，37：1673)进行制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.28(s，1H)，6.76(s，2H)，6.54(d，J＝8.8Hz，1H)，6.15(m，1H)，5.94(m，1H)，4.05(d，J＝10.2Hz，2H)，3.13(m，1H)，3.02(s，3H)，1.97(s，6H)，1.06(d，J＝7.0Hz，6H)。mp＞200℃。LC-MS m/z＝379[C19H26NO5P+H]-；对(C19H26NO5P+0.3 HBr+0.1 CH2Cl2)的分析计算值：C，55.41；H，6.46；N，3.38。实验值：C，55.35；H，6.55；N，3.43。
实施例21
化合物21：2-[3，5-二氯-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯基]-2-氧代乙基膦酸
Figure S2006800177325D03721
步骤a：
在-78℃，向溶于无水THF(15mL)中的甲基膦酸二乙酯(0.4g，2.6mmol)的搅拌溶液中加入正丁基锂(1.95mL，1.95mmol，溶于己烷中的1M溶液)。反应混合物在-78℃搅拌1h并向其中加入溶于THF(5mL)中的3，5-二氯-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲酯(0.24g，0.65mmol，步骤a，实施例19)溶液。反应混合物在-78℃搅拌1h，用10％AcOH(10mL)和H2O(50mL)终止并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，获得作为无色油状物的2-[3，5-二氯-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)]-2-氧代乙基膦酸二乙基酯(0.28g，63％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(s，2H)，6.85(d，J＝3.3Hz，1H)，6.71(d，J＝9.0Hz，1H)，6.40(dd，J＝3.3，9.0Hz，1H)，4.08(q，J＝6.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.60(d，J＝23.1Hz，2H)，3.35-3.25(m，1H)，1.32(t，J＝6.9Hz，6H)，1.19(d，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.2。
步骤b：
在0℃，向溶于CH2Cl2(7mL)中的2-[3，5-二氯-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)]-2-氧代乙基膦酸二乙基酯(0.26g，0.54mmol)的搅拌溶液中加入TMSBr(0.83g，0.8mL，5.4mmol)。反应混合物在0℃搅拌30min，使升温至室温并搅拌16h。减压下除去溶剂并将残余物溶解于CH3OH(3mL)。减压下除去溶剂，获得作为白色固体的2-[3，5-二氯-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基]-2-氧代乙基膦酯(0.2g，83％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.09(s，2H)，6.83(d，J＝3.3Hz，1H)，6.71(d，J＝9.0Hz，1H)，6.40(dd，J＝3.3，9.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.60(d，J＝22.1Hz，2H)，3.35-3.25(m，1H)，1.19(d，J＝6.9Hz，6H)。
步骤c：
在-78℃，向溶于CH2Cl2(5mL)中的2-[3，5-二氯-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基]-2-氧代乙基膦酸(0.17g，0.40mmol)的搅拌溶液加入BBr3(1.0mL，1.0mmol，溶于CH2Cl2 1.0 M中)。将反应混合物在室温下搅拌14h，倒入冰水(25mL)中并搅拌1h。反应混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物在CH2Cl2中再结晶，过滤并干燥，获得作为黄色固体的2-[3，5-二氯-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯基]-2-氧代乙基膦酸(0.14g，92％，m.p.：83-85℃，纯度98％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.18(s，2H)，6.71(d，J＝3.0Hz，1H)，6.65(d，J＝8.7Hz，1H)6.37(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，3.65(d，J＝37.8Hz，2H)3.30-3.20(m，1H)，1.18(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝420[C17H17Cl2O6P+H]+；HPLC条件：ODSAQ AQ-303-5柱；流动相＝CH3OH∶TFA(7∶3)，流速＝1.0mL/min；检测＝UV@254跑柱，保留时间(min)：13.26；对(C17H17Cl2O6P)的分析计算值：C：48.09；H：4.18。实验值：C，47.97；H：4.39。
实施例22
化合物22：[3，5-二氯-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯基氨基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D03741
步骤a：
向溶于THF(25mL)中的4-氨基-2，6-二氯苯酚(4.0g，22.5mmol)的溶液中加入t-BOC酐(5.88g，27.0mmol)。反应混合物在回流下加热2.5h并在减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷(1∶9)洗脱，获得作为白色固体的3，5-二氯-4-羟基苯基氨基甲酸叔丁基酯(5.80g，93％)：1H NMR(300MHz，OMSO-d6)：δ9.70(s，1H)，9.44(s，1H)，7.46(s，2H)，1.48(s，9H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.39。
步骤b：
在0℃，向溶于CH2Cl2(20.0mL)中的二(4-甲氧基-3-异丙基苯基)碘鎓四氟硼酸盐(2.76g，5.39mmol)和铜粉(0.46g，7.18mmol)的混合物中加入溶于二氯甲烷(10.0mL)中的TEA(0.55mL，3.95mmol)和3，5-二氯-4-羟基苯基甲酸叔丁基酯(1.00g，3.59mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌14h并通过Celite塞过滤。减压下除去溶剂并将残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷(1∶19)洗脱，获得作为白色固体的3，5-二氯-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基甲酸叔丁基酯(1.45g，95％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.81(s，1H)，7.68(m，2H)，6.79(m，2H)，6.42(m，1H)，3.75(s，3H)，3.20(m，1H)，1.51(s，9H)，1.33(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.64。
步骤c：
在0℃，向溶于THF(12.0mL)中的3，5-二氯-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基甲酸叔丁基酯(0.400g，0.94mmol)的混合物中加入氢化钠(0.064g，1.22mmol，60％分散在油中)。将反应混合物在室温下搅拌1h并冷却至0℃。向搅拌混合物加入三氟甲烷磺酰基氧基甲基膦酸二乙基酯(0.18g，0.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，用水终止并用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(2∶3)洗脱，获得作为油状物的N-叔丁氧基羰基-[3，5-二氯-4-(3-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基氨基]甲基膦酸二乙基酯(0.34g，63％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.64(s，2H)，6.90(m，1H)，6.76(s，1H)，6.45(m，1H)，4.95(d，J＝9.0Hz，2H)；4.01(m，4H)；3.76(s，3H)，3.21(m，1H)，1.43(s，9H)，1.20(m，6H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.15。
步骤d：
在0℃，向溶于CH2Cl2(6.0mL)中的N-叔丁氧基羰基-[3，5-二氯-4-(3-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基氨基]甲基膦酸二乙基酯(0.25g，0.43mmol)的溶液中加入溴代三甲基硅烷(0.86mL，6.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h并在减压下除去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(5.0mL)中，冷却至-78℃，并向其中加入BBr3(2.84mL，2.84mmol，溶于CH2Cl2的1.0 M溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌10min，使升温至室温并搅拌16h。将反应混合物倒入冰中，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩，获得作为白色固体的[3，5-二氯-4-(4′-羟基-3-异丙基苯氧基)苯基氨基]甲基膦酸(0.15g，两步之后为85％)：mp：97-100℃；LC-MSm/z＝405，407[C16H18Cl2NO5P+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.02(s，2H)，6.90(m，2H)，6.71(m，2H)，6.32(m，2H)，3.36(m，2H)，3.21(m，1H)，1.17(d，J＝6.0Hz，6H)；对(C16H18Cl2NO5P+0.1 C4H8O2+0.3 H2O)的分析计算值：C，46.85；H，4.65；N，3.33。实验值：C，47.09；H，4.94；N，3.50。
化合物22-1：[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯基氨基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D03761
依照描述的合成实施例22，步骤a-d的过程，由4-氨基-2，6-二溴苯酚制备题述化合物：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.95(m，1H)，7.02(s，2H)，6.63(m，2H)，6.23(m，1H)，3.31(d，J＝12.0Hz，2H)，3.14(m，1H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝496[C16H18Br2NO5P+H]+；HPLC条件：柱＝Agilent zorbax RP18，150×3.0mm；流动相＝溶剂B(乙腈)＝HPLC级乙腈；溶剂A(缓冲液)＝20mM磷酸钾缓冲液(pH 4.7)。流速＝0.75mL/min；UV@254运行。保留时间(min)(rt＝8.70/20min，纯度为92％)。
实施例23
化合物23：N-[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯酰胺基]甲基膦酸
步骤a：
在0℃，向溶于甲醇(60.0mL)中的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲基酯(8.53g，16.7mmol，合成实施例19-3的中间体)的溶液中加入1N NaOH(28.15mL，28.15mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16h并用冷的浓HCl酸化。反应混合物用乙酸乙酯(10.0mL)萃取，并将有机层经MgSO4干燥。减压下除去溶剂，获得作为粉红色固体的4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)-3，5-二甲基苯甲酸(1.38g，78％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.88(s，1H)，7.76(s，2H)，6.85(m，1H)，6.75(m，1H)，6.34(m，1H)，3.73(s，3H)，3.20(m，1H)，2.11(s，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(17∶3)；Rf＝0.00。
步骤b：
在0℃，向溶于CH2Cl2(10.0mL)中的4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)-3，5-二甲基苯甲酸(0.20g，0.63mmol)、二乙基氨基甲基膦酸酯(0.19g，0.76mmol)和三乙胺的混合物中加入EDCI(0.18g，0.763mmol)，然后加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.09mg，0.63mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，浓缩并用乙酸乙酯(10.0mL)稀释。有机层用水(10mL×3)和盐水洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过制备性TLC纯化，获得作为油状物的N-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)-苯酰胺基]甲基膦酸二乙基酯(0.20g，68％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.77(m，1H)，7.69(s，2H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，6.75(m，1H)，6.36(m，1H)，4.05(m，4H)，3.76(m，5H)，3.21(m，1H)，2.11(s，6H)，1.21(m，6H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(1∶1)；Rf＝0.28。
步骤c：
在-30℃，向溶于CH2Cl2(4.3mL)中的N-[4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)-3，5-二甲基苯酰胺基]甲基膦酸二乙基酯(0.20g，0.43mmol)的溶液中加入溴代三甲基硅烷(0.56mL，4.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h并在减压下除去溶剂。残余物溶解在二氯甲烷(5.0mL)中，冷却至-78℃，并向其中加入BBr3(1.29mL，1.29mmol，溶于CH2Cl2的1.0M溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌3h，使升温至室温并搅拌16h。将反应混合物倒入冰中，用乙酸乙酯(10.0mL)萃取，并用2％HCl(20mL×2)和水(20mL×2)洗涤。有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为粉红色固体的N-[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯酰胺基]甲基膦酸(0.08g，两步之后为47％)：mp：163-166℃；LC-MS m/z＝394[C19H24NO6P+H]+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.52(s，2H)，6.51(m，2H)，6.19(m，1H)，3.70(d，J＝12.0Hz，2H)，3.14(m，1H)，2.04(s，6H)，1.01(d，J＝6.0Hz，6H)；对(C19H24NO6P+1.0H2O)的分析计算值：C，55.47；H，6.37；N，3.40。实验值：C，55.30；H，6.32；N，3.12。
实施例24
化合物24：2-[3，5-二甲氧基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯基]乙基膦酸
Figure S2006800177325D03781
在0℃，向溶于CH2Cl2(20mL)中的3，5-二甲氧基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯酚(0.6g，1.73mmol，合成实施例7-2的中间体)和DMAP(0.85g，6.92mmol)的溶液中缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.44mL，2.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h并用水(10.0mL)终止。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱，获得作为浅黄色油状物的3，5-二甲氧基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)-1-三氟甲烷磺酰基氧基苯基(0.83g，100％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.09(s，1H)，6.87(s，2H)，6.80(s，2H)，5.15(s，2H)，3.84(s，6H)，3.81(s，2H)，3.36(s，3H)，3.20(m，1H)，1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.73。
步骤b：
将溶于DMF(8mL)中的3，5-二甲氧基-4-(3′异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)-1-三氟甲烷磺酰基氧基苯基(0.83g，1.73mmol)、三乙胺(0.96mL，6.92mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.12g，0.17mmol)和乙烯基膦酸二乙基酯(0.37mL，2.43mmol)的混合物在80℃加热16h。减压下除去溶剂并将残余物在EtOAc和NaHCO3饱和的水溶液之间分配。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过在硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-CH2Cl2(1∶1)洗脱，获得作为浅黄色油状物的2-[4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲氧基苯基]乙烯基膦酸二乙基酯(0.1g，12％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.50(d，J＝17.4Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.11(m，2H)，6.72(s，2H)，6.22(t，J＝17.1Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.21(m，4H)，3.96(s，2H)，3.87(s，6H)，3.49(s，3H)，3.31(m，1H)，1.40(t，J＝6.9Hz，6H)，1.23(d，J＝6.6Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-CH2Cl2(1∶3)；Rf＝0.4。
步骤c：
将溶于MeOH(20mL)中的2-[3，5-二甲氧基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯基]乙烯基膦酸二乙基酯(0.1g，0.2mmol)和Pd/C(20mg，10％)的混合物在室温、氢气氛围下搅拌16h。混合物通过Celite塞过滤。减压下除去溶剂并将残余物(90mg)溶解在CH2Cl2(5mL)中。如合成化合物7的步骤b所述，用TMSBr去保护，获得作为浅粉红色泡沫状物的2-[3，5-二甲氧基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯基]乙基膦酸(73mg，91％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.88(s，1H)，7.01(d，J＝1.8Hz，1H)，6.71(dd，J＝1.8Hz，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.5(s，2H)，3.76(s，6H)，3.69(s，2H)，3.08(m，1H)，2.72(m，2H)，1.82(m，2H)，1.08(d，J＝7.0Hz，6H)，LC-MS m/z＝395[C20H27O6P+H]+；对(C20H27O6P+1.3 H2O)的分析计算值：C，57.49；H，7.14。实验值：C，57.24；H，7.24。
利用适当的起始物质，以类似于合成化合物24的方式制备化合物24-1至24-4。
化合物24-1：2-[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯基]乙基膦酸
Figure S2006800177325D03801
由3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯酚(Chiellini et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000))制备。mp：65-68℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.93(s，2H)，6.86(d，J＝1.8Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(dd，J＝1.8Hz，J＝8.0Hz，1H)，3.94(s，2H)，3.24(m，1H)，2.82(m，2H)，2.23(s，6H)，2.01(m，2H)，1.15(d，J＝7.0Hz，6H)，LC-MS m/z＝363[C20H27O4P]+；对(C20H27O4P+0.6 H2O+0.4CH3OH)的分析计算值：C，63.47；H，7.78。实验值：C，63.39；H，8.06。
化合物24-2：反式-2-[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯基]乙烯基膦酸
Figure S2006800177325D03811
由3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯酚(Chiellini et al，Bioorg.Med Chem.Lett.l0：2607(2000))制备。mp：82-84℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.38(m，1H)，7.27(s，2H)，6.84(d，J＝1.8Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(dd，J＝1.8Hz，J＝8.0Hz，1H)，6.42(m，1H)，4.00(s，2H)，3.24(m，1H)，2.28(s，6H)，1.15(d，J＝7.0Hz，6H)，LC-MS m/z＝361[C20H25O4P+H]+；对(C20H25O4P+0.3 H2O)的分析计算值：C，65.67；H，7.05。实验值：C，65.43；H，7.13。
化合物24-3：2-[4-(3′-仲丁基-4′-羟基-苄基)-3，5-二甲基-苯基]-乙基膦酸
Figure S2006800177325D03812
依照在Chiellini et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000)中描述的制备中间体4-(3′-仲丁基-4′-甲氧基甲氧基-苄基)-3，5-二甲基-苯酚的过程由4-溴-2-甲基-苯酚制备题述化合物，并通过用于合成化合物24的过程转化成题述化合物，为浅黄色泡沫状物；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.88(s，1H)，6.86(s，2H)，6.80(s，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，6.46(d，J＝8.0Hz，1H)，3.81(s，2H)，2.88(m，1H)，2.65(m，2H)，2.15(s，6H)，1.75(m，2H)，1.46(m，2H)，1.06(d，J＝7.0Hz，3H)，0.74(t，J＝7.4Hz，3H)，LC-MSm/z＝377[C21H29O4P+H]+；对(C21H29O4P+1.6 H2O)的分析计算值：C，62.24；H，8.01。实验值：C，61.87；H，7.82。
化合物24-4：2-[3，5-二甲基-4-(3′-乙基-4′-羟基-苄基)苯基]乙基膦酸
依照在Chiellini et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000)中描述的制备中间体4-(3′-乙基-4′-甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯酚的过程，通过用于合成化合物24的过程转化成题述化合物，为泡沫状物(94mg，19％)；LC-MS m/z＝347[C18H23O5P-H]；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.98(s，1H)，6.86(d，1H，J＝3Hz)，6.72(d，H，J＝1.8Hz)，6.60(s，2H)，6.49(dd，1H，J＝2.8Hz，J＝8.4Hz)，3.82(s，2H)，2.71(m，2H)，2.26(s，3H)，2.09(s，3H)，1.66(m，2H)，1.06(t，3H，J＝9Hz)；Uniplate硅胶，250微米；流动相＝异丙基醇/氢氧化铵/水[7∶2∶1]；Rf＝0.22；对(C19H25O4P+1.1 H2O)的分析计算值：C，61.98；H，7.45；实验值：C，61.88，H，7.19。
实施例25
化合物25：[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-羟基苯甲酰基)苯氧基]甲基甲基膦酸
步骤a：
在0℃，向溶于THF(10.0mL)中的(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苯基)-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苯基)甲醇(0.620g，1.27mmol)，(Chiellini et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000))的搅拌溶液中加入四丁基铵氟化物(1.91mL，1.91mmol，溶于THF的1.0M溶液)。将反应混合物在室温下搅拌20min，用二乙基醚稀释并用水(20mL×2)和盐水洗涤。减压下除去溶剂并将残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱，获得作为油状物的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基羟基)苯酚(0.370g，88％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.07(s，1H)，7.20(m，1H)，6.90(m，1H)，6.78(m，1H)，6.39(s，2H)，5.98(d，J＝3.0Hz，1H)，5.52(d，J＝3.0Hz，1H)5.18(s，2H)，3.38(s，3H)，3.25(m，1H)，2.12(s，6H)，1.16(m，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(4∶1)；Rf＝0.15。
步骤b：
在0℃，向溶于DMF(10.0mL)中的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基-苄基羟基)苯酚(0.380g，1.15mmol)的混合物中加入Cs2CO3(1.87g，5.75mmol)。在5min之后，加入三氟甲烷-磺酰基氧基甲基膦酸二乙基酯(0.24g，1.15mmol)。反应混合物在0℃搅拌5h，使升温至室温并搅拌16h。反应混合物用1N HCl终止，用乙酸乙酯稀释，并用水(10mL×4)和盐水洗涤。有机层在减压下浓缩并将粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷(1∶4)作为流动相洗脱，获得作为油状物的[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基羟基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.41g，74％)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.20(m，1H)，6.92(m，1H)，6.78(m，1H)，6.67(s，2H)，6.03(d，J＝3.0Hz，1H)，5.64(d，J＝3.0Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.38(d，J＝9.0Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.38(s，3H)，3.25(m，1H)，2.19(s，6H)，1.24(m，6H)，1.16(m，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(6∶4)；Rf＝0.35。
步骤c：
在0℃，向溶于二氯甲烷(8.0mL)中的[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基羟基)苯氧基]甲基膦酸二甲基酯(0.32g，0.66mmol)的搅拌溶液中加入Dess-Martin过碘烷(periodinane)(2.08mL，0.99mmol，溶于CH2Cl2的0.48M溶液)。反应混合物在室温下搅拌16h，浓缩，用二乙基醚稀释(10.0mL)。向该溶液中加入580mg的溶于60mL饱和NAHCO3中的Na2S2O3五水合物的溶液。在15min之后，将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层在减压下浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，获得作为油状物的[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苯甲酰基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.285g，89％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.22(m，1H)，7.43(m，1H)，7.13(m，1H)，6.85(s，2H)，5.35(s，2H)，4.49(d，J＝7.5Hz，2H)，4.16(m，4H)，3.43(s，3H)，3.27(m，1H)，2.02(s，6H)，1.29(m，6H)，1.20(m，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝二氯甲烷-丙酮(3∶97)；Rf＝0.52。
步骤d：
在-30℃，向溶于CH2Cl2(3.0mL)中的[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苯甲酰基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.075g，01.6mmol)的溶液中加入溴代三甲基硅烷(0.31mL，2.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h并在减压下除去溶剂。残余物用乙腈-水(4∶1，5.0mL)处理并超声处理。减压下除去溶剂。残余物溶解在1N NaOH中并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。水层用2N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为粉红色固体的[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3-异丙基苯甲酰基)苯氧基]甲基膦酸(0.05g，84％)：mp 138℃；LC-MS m/z＝379[C19H23O6P+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.50(s，1H)，7.64(s，1H)，7.27(m，1H)，6.87(m，1H)，6.78(m，1H)，4.18(m，2H)，3.18(m，1H)，2.00(s，6H)，3.11(m，1H)，1.17(d，J＝6.0Hz，6H)；HPLC条件：柱＝3 Chromolith SpeedRODs RP-18e，100x4.6mm；流动相＝溶剂A(乙腈)＝HPLC级乙腈；溶剂B(缓冲液)＝20mM膦酸铵缓冲液(pH 6.1，0.018 M NH4H2PO4/O.OO2M(NH4)2HPO4)，具有5％乙腈。流速＝4mL/min；UV@255nm。保留时间(min)(rt＝5.3 0，纯度为95％)。
实施例26
化合物26：2-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-羟基苄基)苯氧基]乙基膦酸
Figure S2006800177325D03851
步骤a：
向溶于DMF(30.0mL)中的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基甲基苄基)苯酚(1.00g，3.18mmol，Chiellini et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000))的搅拌溶液中加入Cs2CO3(5.18g，15.90mmol)，随后加入1，2-二溴乙烷(1.64g，19.08mmol)。反应混合物在60℃搅拌两天，用乙酸乙酯稀释并用水(20mL×4)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶19)洗脱，获得作为油状物的1-(2-溴乙氧基)-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯(0.26g，16％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.94(m，2H)，6.67(m，3H)，5.18(s，2H)，4.32(m，2H)，3.95(s，2H)，3.68(m，2H)，3.51(s，3H)，3.37(s，3H)，3.32(m，1H)，2.26(s，6H)，1.22(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(4∶1)；Rf＝0.91。
步骤b：
将溶于DMF(2.0mL)中的1-(2-溴乙氧基)-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯(0.15g，0.36mmol)和亚膦酸三乙基酯(0.18g，1.07mmol)的混合物在回流下加热4h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用水(10mLx4)和盐水萃取。有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩。残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷(1∶1)洗脱，获得作为油状物的2-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基]乙基膦酸二乙基酯(0.085g，50％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.96(m，1H)，6.89(m，1H)，6.62(m，3H)，5.16(s，2H)，4.12(m，2H)，4.07(m，4H)3.86(s，2H)，3.37(s，3H)，3.22(m，1H)，2.30(m，2H)，2.17(s，6H)，1.25(m，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(3∶7)；Rf＝0.10。
步骤c：
用溴代三甲基硅烷对2-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基]乙基膦酸二乙基酯去保护获得作为褐色油状物的2-[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]乙基膦酸(0.055g，87％)：mp：58-61℃；LC-MS m/z＝379，[C20H27O5P+H]+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.84(s，1H)，6.66(s，2H)，6.56(m，2H)，4.26(m，2H)，3.90(s，2H)，3.22(m，1H)，2.30(m，1H)，2.22(s，6H)，1.15(d，J＝6.0Hz，6H)；对(C20H27O5P+0.6 H2O)的分析计算值：C，61.72；H，7.30。实验值：C，61.96，H，7.73。
实施例27
化合物27：[3，5-二甲基-4-(4′-氟-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D03871
步骤a：
在-78℃，向溶于二乙基醚(200mL)中的2-溴代丙烯(6.0g，49.60mmol)的溶液中加入叔丁基锂(36.0mL)。反应混合物在-78℃搅拌3h并向其中加入氯化三丁基锡(16.1g，49.60mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌16h。反应混合物通过Celite塞过滤并将滤液用饱和NH4Cl洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤和浓缩，获得作为无色油状物的粗产物，无需进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤b：
向溶于二氧杂环己烷(20mL)中的3-溴-4-氟苯甲醛(1.23g，6.04mmol)的溶液中加入从步骤a获得的产物，随后加入Pd(Ph3)2Cl2。将反应混合物在110℃加热16h，冷却至室温并通过Celite塞过滤。减压下除去溶剂并将粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶19)洗脱，获得4-氟-3-异丙烯基苯甲醛(500mg，50％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(m，1H)，7.82(m，1H)，7.24(m，1H)，5.36(s，2H)，2.21(s，3H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶19)；Rf＝0.60。
步骤c：
在-78℃，向溶于THF中的4-溴-3，5-二甲基-三异丙基硅烷氧基苯(1.29g，3.6mmol，Chiellini et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000))的溶液中加入正丁基锂(1.58mL，3.96mmol，溶于THF的2.5M溶液)。在30min之后，加入溶于THF中的4-氟-3-异丙烯基苯甲醛(500mg，3.0mmol)的溶液。反应混合物在-78℃搅拌1h，使升温至室温，用EtOAc稀释并用水终止。有机层经MgSO4干燥，过滤和浓缩，获得作为油状物的粗制的1-(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苯基)-1-(4′-氟-3′-异丙烯基苯基)甲醇：1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.18(m，1H)，7.02(m，1H)，6.94(m，1H)，6.56(s，2H)，6.22(s，1H)，5.18(m，2H)，2.20(s，6H)，2.08(s，3H)，1.25(m，3H)，1.11(m，18)。
步骤d：
将溶于EtOH/HOAc(9∶1，10mL)中的1-(2，6-二甲基4-三异丙基硅烷基氧基苯基)-1-(4′-氟-3′-异丙烯基苯基)甲醇(1.2g，2.71mmol)和Pd/C(0.1g，10％)的溶液在H2氛围下搅拌16h。将反应混合物通过Celite塞过滤并浓缩，获得粗的3，5-二甲基-4-(4′-氟-3′-异丙基苄基)三异丙基硅烷氧基苯，其无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤e：
在0℃，向溶于THF(10mL)中的3，5-二甲基-4-(4′-氟-3′-异丙基苄基)三异丙基硅烷氧基苯的溶液中加入TBAF(1 M.4.0mL)。反应混合物搅拌3h，用乙酸乙酯(920mL)稀释并用水(10mL)终止。有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物在硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱，获得3，5-二甲基-4-(4′-氟-3′-异丙基苄基)苯酚(450mg，两步后为61％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.97(d，J＝7.4Hz，1H)，6.86(m，1H)，6.69(m，1H)，6.60(s，2H)，3.95(s，2H)，3.20(m，1H)，2.22(s，6H)，1.25(d，J＝6.4Hz，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.50。
步骤f：
依照在化合物7，步骤b中描述的相同过程，由3，5-二甲基-4-(4′-氟-3′-异丙基苄基)苯酚制备[3，5-二甲基-4-(4′-氟-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.03(m，1H)，6.93(m，1H)，6.71(s，2H)，6.64(m，1H)，4.03(d，J＝10.2Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.09(m，1H)，2.15(s，6H)，1.16(d，J＝6.6Hz，6H)。mp：＞200 ℃；LC-MS m/z＝367[C19H24FO4P+H]+；对(C19H24FO4P+0.4 H2O)的分析计算值：C，61.09；H，6.69。实验值：C，60.85；H，6.32。
利用适当的起始物质，以类似于合成化合物27描述的方式制备化合物27-1。
化合物27-1：[3，5-二氯-4-(4′-氟-3′-异丙基-苄基)-苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D03891
通过合成化合物27，步骤a、b、c、d中描述的过程制备中间体(2，6-二氯-4-三异丙基硅烷基氧基-苯基)-(4-氟-3-异丙基-苯基)-甲醇，为油状物(520mg，98％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.24(m，1H)，6.98(m，2H)，6.91(s，2H)，6.52(s，1H)，4.48(s，1H)，3.24(m，1H)，1.25(m，3H)，1.15(s，24H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶19)；Rf＝0.86。
步骤d：
向溶于CH2Cl2(10mL)中的(2，6-二氯-4-三异丙基硅烷基氧基-苯基)-(4-氟-3-异丙基-苯基)-甲醇(520mg，1.08mmol)的溶液中加入TFA(1.53M，0.7mL)，随后在室温下加入三乙基硅烷(0.6mL，3.77mmol)。在搅拌2h之后，反应混合物用EtOAc和水稀释并分层。水层进一步用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析(硅胶，己烷)纯化，获得作为无色液体的3，5-二氯-4-(4′-氟-3′-异丙基苄基)-苯氧基]三异丙基硅烷(360mg，72％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.11(m，1H)，6.91(m，4H)，4.21(s，2H)，3.19(m，1H)，1.24(m，3H)，1.17(m，24H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷；Rf＝0.68。
通过合成化合物3 5，步骤e、f和h中描述的过程，将中间体3，5-二氯-4-(4′-氟-3′-异丙基苄基)-苯氧基]三异丙基硅烷转化成题述化合物，为白色固体(55mg，3 5％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.22(s，2H)，7.18(m，1H)，7.04(m，1H)，6.87(m，IH)，4.22(d，J＝9.6Hz，2H)，6.60(s，2H)，3.12(m，1H)，1.19(d，J＝6.9Hz，6H)。mp＝132-135，LC-MS m/z＝408[C17H18Cl2FO4P+H]+；对(C17H18Cl2FO4P+0.2 H2O)的分析计算值：C，49.70；H，4.51。实验值：C，49.58；H，4.24。
实施例28
化合物28：反式-2-[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯基]乙烯基膦酸
Figure S2006800177325D03901
步骤a：
在0℃，向溶于CH2Cl2(15.0mL)中的二(4-甲氧基-3-异丙基苯基)碘鎓四氟硼酸盐(4.80g，9.38mmol)和铜粉(0.79g，12.52mmol)的混合物中加入溶于二氯甲烷(15.0mL)中的三乙胺(0.96mL，6.89mmol)和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛(0.94g，6.26mmol)的溶液。反应混合物在室温搅拌3天并通过Celite塞过滤。减压下除去溶剂并将残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷(1∶19)洗脱，获得作为油状物的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯甲醛(2.00g，100％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.96(s，1H)，7.75(s，2H)，6.85(m，1H)，6.73(m，1H)，6.36(m，1H)，3.74(s，3H)，3.19(m，1H)，2.15(s，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(17∶3)；Rf＝0.51。
步骤b：
在0℃，向亚甲基二膦酸四乙基酯(0.20mL，0.80mmol)和THF(7.0mL)的混合物中加入氢化钠(0.033g，0.804mmol，60％分散油)。反应混合物在室温下搅拌30min并向其中加入3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯甲醛(0.20g，0.67mmol)。反应混合物在室温下搅拌1h，用冷的NH4Cl水溶液终止，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。减压下除去溶剂并将残余物通过硅胶上的制备性TLC纯化，用丙酮-己烷(1∶4)洗脱，获得作为油状物的反式-2-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基]乙烯基膦酸二乙基酯(0.21g，74％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.53(s，2H)，7.32(m，2H)，6.84(m，1H)，6.74(m，1H)，6.59(m，2H)，6.36(m，1H)，4.00(m，4H)，3.73(s，3H)，3.20(m，1H)，2.07(s，6H)，1.27(m，6H)，1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(4∶1)；Rf＝0.13。
步骤c：
在-30℃，向溶于CH2Cl2(5.0mL)中的反式-2-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基]乙烯基膦酸二乙基酯(0.22g，0.50mmol)的溶液中加入溴代三甲基硅烷(0.66mL，5.00mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h并在减压下除去溶剂。残余物溶解在二氯甲烷(5.0mL)中并冷却至-78℃。向其中加入BBr3(1.49mL，1.49mmol，溶于CH2Cl2的1.0M溶液)。反应混合物在-78℃搅拌3h，使升温至室温并搅拌16h。将反应混合物倒入冰中，浓缩，并用乙酸乙酯萃取。有机溶液用2％HCl(20mL)和水(20mLx3)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，获得作为白色固体的反式-2-[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯基]乙烯基膦酸(0.08g，在两步之后为44％)：mp 92-94℃；LC-MS m/z＝3 63[C19H23O5P+H]+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.35(s，2H)，7.10(s，1H)，6.65(s，2H)，6.32(m，2H)，3.21(m，1H)，2.12(s，6H)，1.15(d，J＝6.0Hz，6H)；HPLC条件：柱＝3 Chromolith SpeedRODs RP-18e，100x4.6mm；流动相＝溶剂A(乙腈)＝HPLC级乙腈；溶剂B(缓冲液)＝20mM膦酸铵缓冲液(pH 6.1，0.018 M NH-4H2PO4/0.002 M(NH4)2HPO4)，具有5％的乙腈。流速＝4mL/min；UV@255nm。保留时间(min)(rt＝5.71，纯度98％)。
实施例29
化合物29：3-[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯基]丙基膦酸
Figure S2006800177325D03921
步骤a：
在0℃，向溶于THF(7.0mL)中的三乙基磷酰基乙酸酯(0.16mL，0.80mmol)的混合物中加入NaH(0.033g，0.804mmol，60％分散在油中)。反应混合物在室温下搅拌30min冰向其中加入3，5-二甲基-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯甲醛(0.20g，0.67mmol，实施例28，步骤a)。反应混合物在室温下搅拌1h，用冷的饱和NH4Cl终止，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。减压下除去溶剂并将残余物通过硅胶上的制备性TLC纯化，用丙酮-己烷(3∶17)洗脱，获得作为油状物的反式-3-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基]丙烯酸乙基酯(0.24g，97％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.60(m，3H)，6.83(m，1H)，6.76(m，1H)，6.60(m，1H)，6.36(m，1H)，4.21(m，4H)，3.73(s，3H)，3.21(m，1H)，2.08(s，6H)，1.27(m，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(4∶1)；Rf＝0.62。
步骤b：
在0℃，向溶于THF(20.0mL)中的反式-3-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基]丙烯酸乙基酯(1.10g，3.35mmol)的混合物中加入DIBAL-H(4.68mL，4.68mmol，溶于THF 1.0M溶液)。反应混合物在室温下搅拌2h，用冷的1N HCl终止，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。减压下除去溶剂并将残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷(1∶9)洗脱，获得作为油状物的反式-3-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基]-丙-2-烯-1-醇(0.50g，81％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.22(s，2H)，6.97(m，0.5H)，6.84(m，1.5H)，6.73(m，1H)，6.36(m，2H)，4.87(m，1H)，4.14(m，2H)，3.73(s，3H)，3.21(m，1H)，2.05(s，6H)，1.11(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(17∶3)；Rf＝0.11。
步骤c：
向溶于甲醇(15.0mL)中的反式-3-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基]-丙-2-烯-1-醇(0.50g，1.53mmol)的混合物中加入10％Pd/C(0.10g，20％wt/wt)。反应混合物在H2(气囊)、室温下搅拌6h并通过Celite塞过滤。减压下除去溶剂并将残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷(3∶7)洗脱，获得作为油状物的3-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基]丙醇(0.36g，72％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.97(s，2H)，6.82(m，1H)，6.74(m，1H)，6.30(m，1H)，4.49(m，1H)，3.73(s，3H)，3.43(m，2H)，3.21(m，1H)，2.57(m，2H)，2.03(s，6H)，1.73(m，2H)，1.11(d，J＝6.0Hz 6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(17∶3)；Rf＝0.26。
步骤d：
在室温下，向溶于二乙基醚(12.0mL)中的三苯基膦(0.36g，1.39mmol)和CBr4(0.46g，1.39mmol)的搅拌溶液中加入3-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基1-4′-甲氧基苯氧基)苯基]丙醇(0.35g，1.06mmol)。反应混合物搅拌16h，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷(1∶9)洗脱，获得作为油状物的1-溴-3-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基]丙烷(0.30g，72％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.00(s，2H)，6.83(m，1H)，6.80(m，1H)，6.31(m，1H)，3.73(s，3H)，3.53(m，2H)，3.20(m，1H)，2.70(m，2H)，2.12(m，2H)，2.03(s，6H)，1.11(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(4∶1)；Rf＝0.75。
步骤e：
将溶于DMF(7.0mL)中的1-溴-3-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基]丙烷(0.30g，0.77mmol)和三乙基亚膦酸酯(0.39g，2.31mmol)的混合物在回流下加热2.5h并冷却至室温。混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。有机层在减压下浓缩并将残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷(1∶3)洗脱，获得作为油状物的3-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基]丙基膦酸二乙基酯(0.11g，32％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.97(s，2H)，6.83(d，J＝9.0Hz，1H)，6.72(d，J＝3.0Hz，1H)，6.32(m，1H)，3.99(m，4H)，3.73(s，3H)，3.35(m，2H)，3.17(m，1H)，2.62(m，2H)，2.02(s，6H)，1.75(m，4H)，1.23(m，6H)，1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(1∶4)；Rf＝0.17。
步骤f：
在-30℃下，向溶于CH2Cl2(5.0mL)中的3-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基]丙基膦酸二乙基酯((0.10g，0.22mmol)的溶液中加入溴代三甲基硅烷(0.30mL，2.23mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h并在减压下除去溶剂。残余物溶解在二氯甲烷(3.0mL)中并冷却至-78℃。向其中加入BBr3(0.66mL，0.66mmol，溶于CH2Cl2的1.0M溶液)。反应混合物在-78C搅拌3h，使升温至室温并搅拌16h。将反应混合物倒入冰中，浓缩冰用乙酸乙酯(10mL)萃取。有机溶液用0.5M HCl(20mLx2)和水(20mLx2)洗涤，在MgSO4上干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为白色固体的3-[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯基]丙基膦酸(0.50g，在两步之后为60％)：mp：60-63℃；LC-MS m/z＝379[C20H27O5P+H]+；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.80(s，1H)，6.85(s，2H)，6.56(m，2H)，6.10(m，1H)，3.05(m，1H)，2.40(m，2H)，1.90(s，6H)，1.49(m，2H)，1.33(s，2H)，1.03(d，J＝6.0Hz，6H)；对(C20H27O5P+1.1 H2O)的分析计算值：C，60.32；H，7.39。实验值：C，60.19，H，7.32。
实施例30
化合物30：2-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基]乙基膦酸
Figure S2006800177325D03951
步骤a：
将溶于EtOH/HOAc(10mL，9∶1)中的反式-2-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基]乙烯基膦酸二乙基酯(1.77g，4.10mmol，实施例28，步骤b)和Pd/C(177mg)的溶液在H2氛围中搅拌5h。反应混合物通过Celite塞过滤并在减压下除去溶剂。残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，获得2-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯(1.29g，74％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.94(s，2H)，6.81(d，J＝3.0Hz，1H)，6.68(d，J＝8.7Hz，1H)，6.36(m，1H)，4.15(m，4H)，3.30(m，1H)，2.88(m，2H)，2.13(s，6H)，2.05(m，2H)，1.37(m，6H)，1.21(d，J＝6.9Hz，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.35。
步骤b：
用溴代三甲基硅烷对2-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯去保护获得2-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基]乙基膦酸：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.98(s，2H)，6.78(d，J＝9.3Hz，1H)，6.72(d，J＝2.7Hz，1H)，6.26(m，1H)，3.70(s，3H)，3.16(m，1H)，2.71(m，2H)，2.00(s，6H)，1.81(m，2H)，1.10(d，J＝6.6Hz，6H).LC-MS m/z＝379[C20H27O5P+H]+；对(C20H27O5P+0.7 H2O)的分析计算值：C，61.43；H7.32。实验值：C，61.59；H，7.60。
实施例31
化合物31：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D03961
在0℃，向溶于二氯甲烷(6.0mL)中的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯甲醛(0.18g，0.60mmol，实施例28，步骤a)的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(0.22g，0.905mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h。减压下除去溶剂并将残余物用乙酸乙酯稀释。有机溶液用饱和碳酸氢钠(2x10mL)和水洗涤。减压下除去溶剂，并将残余物溶解在甲醇(5mL)中。向该溶液中加入1N NaOH(1.81mL，1.81mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用2N HCl酸化并用盐水洗涤。蒸去溶剂并将残余物通过制备性TLC纯化，用丙酮-己烷(1∶4)洗脱，获得作为油状物的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯酚(0.08g，47％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，6.82(m，1H)，6.70(m，1H)，6.51(s，2H)，6.32(m，1H)，3.71(s，3H)，3.18(m，1H)，1.95(s，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(4∶1)；Rf＝0.44。
依照描述的合成化合物8的过程，将中间体3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯酚转化成[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸：mp 60-64℃；LC-MS m/z＝367[C18H23O6P+H]+；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.88(s，1H)，6.76(s，2H)，6.60(m，2H)，6.17(m，1H)，4.04(d，J＝15.0Hz，2H)，3.13(m，1H)，2.01(s，6H)，1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；对(C18H23O6P+0.7 H2O)的分析计算值：C，57.05；H，6.49。实验值：C，57.10 H，6.63。
实施例32
化合物32：3-[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)]苯基-2-氧代丙基膦酸
Figure S2006800177325D03981
步聚a：
在0℃，向溶于甲醇(35mL)中的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯甲醛(4.1g，15.2mmol，实施例28，步骤a)的搅拌溶液中缓慢加入NaBH4(1.16g，30.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌5h并在减压下除去溶剂。残余物溶解在乙酸乙酯(150mL)中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(2∶4)洗脱，获得作为白色固体的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苄基醇(3.4g，83％，m.p.：78-80℃)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.12(s，2H)，6.80(d，J＝3.3Hz，2H)，6.67(d，J＝9.0Hz，1H)，6.36(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，4.68(s，2H)，3.80(s，3H)，3.35-3.25(m，1H)，2.16(s，6H)，1.19(d，J＝7.2Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶4)；Rf＝0.5。
步骤b：
在0℃，向在溶于DME(10mL)中的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苄基醇(1.0g，3.4mmol)的搅拌溶液中加入三溴化磷(1.8g，0.5mL，6.8mmol)。反应混合物在0℃搅拌5h，用甲醇(2mL)终止并搅拌30min。反应混合物倒入冰水中并用乙醚(100mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为油状物的粗3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苄基溴(1.02g，82％)：1R NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.15(s，2H)，6.81(d，J＝3.0Hz，1H)，6.67(d，J＝9.0Hz，1H)，6.34(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，4.51(s，2H)，3.80(s，3H)，3.40-3.25(m，1H)，2..15(s，6H)，1.20(d，J＝7.2Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶4)；Rf＝0.7。
步骤c：
在室温下，向溶于H2O(2mL)中氰化钠(0.23g，4.69mmol)的搅拌溶液中加入溶于乙醇(5mL)中的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苄基溴(0.85g，2.34mmol)。反应混合物在80℃加热2h，冷却至室温，并倒入冰水(100mL)中。混合物搅拌1h并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱，获得作为褐色固体的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯乙腈(0.64g，85％，m.p.：56-58℃)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.07(s，2H)，6.78(d，J＝3.3Hz，1H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，6.35(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.73(s，2H)，3.40-3.25(m，1H)，2.16(s，6H)，1.19(d，J＝7.2Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.5。
步骤d：
向溶于乙酸(7mL)中的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯乙腈(0.75g，2.42mmol)的搅拌溶液中加入50％的H2SO4(14mL)溶液。反应混合物在105℃加热3h，冷却至室温并倒入冰水(100mL)中。混合物搅拌1h并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为灰褐色固体的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基乙酸(0.62g，85％，m.p.：118-120℃)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.11(s，2H)，6.82(d，J＝2.7Hz，1H)，6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，6.37(dd，J＝3.3，8.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.61(s，2H)，3.38-3.25(m，1H)，2.11(s，6H)5 1.17(d，J＝7.2Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.2。
步骤e：
在0℃，向甲醇(15mL)和乙酰氯(3mL，86.0mmol)的搅拌冷溶液中逐滴加入溶于甲醇(5mL)中的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基乙酸(0.7g，4.3mmol)溶液。反应混合物在回流下加热5h并冷却至室温。减压下除去溶剂并将残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中。有机溶液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物用己烷捣碎，过滤并在减压下干燥，获得作为黄色固体的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基乙酸甲酯(0.69g，95％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.02(s，2H)，6.82(d，J＝2.7Hz，1H)，6.66(d，J＝8.7Hz，1H)，6.38(dd，J＝3.3，8.7Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.75(s，3H)，3.60(s，2H)，3.28-3.25(m，1H)，2.14(s，6H)，1.20(d，J＝7.2Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.6。
步骤f：
依照在化合物21中描述的相同过程，由甲基3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苯基乙酸酯制备3-[3，5-二甲基4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯基]-2-氧代丙基膦酸：mp：80-82℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.85(s，2H)，6.51(d，J＝2.1Hz，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，6.14(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，4.80(s，2H)，3.80(s，2H)，3.20-3.10(m，1H)，2.99(d，J＝22.5Hz，1H)，1.97(s，6H)5 1.03(d，J＝6.9Hz5 6H)；LC-MS m/z＝3 93[C20H25O6P+H]+；HPLC条件：ODSAQ AQ-303-5柱；流动相＝CH3OH∶5％TFA(7∶3)；流速＝1.0mL/min；检测＝UV@254nm，保留时间(min)：11.19；对(C20H25O6P+0.2 CH2Cl2)的分析计算值：C，58.82；H，6.22。实验值：C，58.75；H，6.30。
实施例33
化合物33：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基-苯基)甲氧基甲基]苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04011
步骤a：
在0℃，向溶于THF(30.0mL)中的(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苯基)-(3-异丙基-4-甲氧基甲氧基苯基)甲醇(1.60g，3.29mmol，Chiellini et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000))的溶液中加入TBAF(4.93mL，4.93mmol，溶于THF 1.0 M溶液)。反应混合物在室温下搅拌60min，用二乙基醚(10.0mL)稀释并用水(20mLx2)洗涤。有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱，获得作为白色固体的3，5-二甲基-4-[(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苯基)-羟基甲基]苯酚(1.00g，92％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，7.17(m，1H)，6.90(m，1H)，6.77(m，1H)，6.37(s，2H)，5.97(d，J＝6.0Hz，1H)，5.51(d，J＝6.0Hz，1H)5.15(s，2H)，3.36(s，3H)，3.23(m，1H)，2.10(s，6H)，1.16(m，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(4∶1)；Rf＝0.17。
步骤b：
在0℃，向溶于DMF(10.0mL)中的3，5-二甲基-4-[(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苯基)-羟基甲基]苯酚(0.380g，1.15mmol)的混合物中加入Cs2CO3(1.87g，5.75mmol)。在5min之后，加入三氟甲烷磺酸二乙氧基磷酰基甲基酯(0.24g，1.15mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h，用1N HCl终止，用乙酸乙酯稀释并用水(10mLx4)萃取。有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过在硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷(1∶4)洗脱，获得作为油状物的[3，5-二甲基-4-[(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苯基)-羟基甲基]苯氧基]甲基膦二乙基酸酯(0.41g，74％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.20(m，1H)，6.92(m，1H)，6.78(m，1H)，6.67(s，2H)，6.03(d，J＝3.0Hz，1H)，5.64(d，J＝3.0Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.38(d，J＝9.0Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.38(s，3H)，3.25(m，1H)，2.19(s，6H)，1.24(m，6H)，1.16(m，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(6∶4)；Rf＝0.35。
步骤c：
在0℃，向溶于MeOH(6.0mL)中的[3，5-二甲基-4-[(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苯基)-羟基甲基]苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.200g，0.42mmol)的溶液中加入2 M HCl(2.1mL，4.20mmol)。反应混合物在0℃搅拌3h并在室温下搅拌16h。反应混合物用乙酸乙酯(10.0mL)稀释并用水(20mLx2)洗涤。有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷(1∶1)洗脱，获得作为油状物的[3，5-二甲基-4-[(4′-羟基-3′-异丙基苯基)甲氧基甲基]苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.125g，69％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，7.03(s，1H)，6.71(s，2H)，6.59(m，2H)，5.63(s，2H)，4.41(d，J＝15.0Hz，2H)，4.11(m，4H)3.20(s，3H)，2.17(s，6H)，1.21(m，6H)，1.11(m，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(1∶1)；Rf＝0.50。
步骤d：
在-30℃，向溶于CH2Cl2(3.0mL)中的[3，5-二甲基-4-[(4′-羟基-3′-异丙基苯基)甲氧基甲基]苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.065g，0.15mmol)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(0.38mL，1.80mmol)的溶液中加入溴代三甲基硅烷(0.12mL，0.90mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h并在减压下除去溶剂。残余物用乙腈-水(4∶1，5.0mLx3)处理并超声处理。减压下除去溶剂并将残余物溶解在1MNaOH(5mL)中。水溶液用乙酸乙酯(5mLx2)萃取并用2 M HCl酸化。混合物用乙酸乙酯稀释并用用水洗几次。有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩，获得作为红色粉末的题述化合物(0.035g62％)：1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.03(s，1H)，6.78-6.67(m，4H)，6.14(s，1H)，4.02(d，J＝10.5Hz，2H)，3.21(s，3H)，2.09(s，6H)，1.01(m，6H)；HPLC条件：柱＝3 Chromolith SpeedRODsRP-18e，100x4.6mm；流动相＝溶剂A(乙腈)＝HPLC级乙腈；溶剂B(缓冲液)＝20mM膦酸铵缓冲液(pH 6.1，0.018MNH4H2PO4/0.002 M(NH4)2HPO4)，具有5％乙腈。流速＝4mL/min；UV@255nm。保留时间(min)(rt＝5.70，纯度93％)。
实施例34
化合物34：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-碘代苄基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04031
步骤a
在0℃，向溶于甲醇(3.0mL)中的[3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.26g，0.61mmol，依照化合物7中描述的过程由商购的4-溴代苯酚制备)的混合物中加入2N HCl(1.0mL)。反应混合物在室温下搅拌24h，用水(10.0mL)终止并用乙酸乙酯(10.0mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为无色油状物的[3，5-二甲基4-(4′-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.22g，95％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.11(s，1H)，6.60-6.80(m，6H)，4.35(d，J＝14.7Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.80(s，2H)，2.15(s，6H)，1.25(t，J＝10.5Hz，2H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.40。
依照化合物2，步骤f和g中描述的过程，由[3，5-二甲基-4-(4′-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸二甲基酯制备[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-碘代苄基)苯氧基]甲基膦酸：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.27(d，J＝2.4Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.76(s，2H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，4.23(d，J＝10.2Hz，2H)，3.91(s，2H)，2.23(s，6H)；LC-MS m/z＝449[C16H18IO5P+H]+；对(C16H18IO5P+0.7H2O)的分析计算值：C，41.70；H，4.24。实验值：C，41.73；H，4.56。
实施例35
化合物35：[3，5-二甲基-4-(3′-羰基-4′-羟基-苄基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04041
步骤a：
向溶于DMF(150mL)中的NaH(3.25g，0.135mol)的悬液中在0℃加入溶于DMF(10mL)中的4-羟基-苯甲醛(15.0g，0.123mol)，5min之后，反应混合物变为饼状。非均相混合物在0℃搅拌30min。缓慢加入MOMCl(9.96g，0.123mol)并使反应混合物升温至室温。在室温搅拌16h之后，真空下除去挥发物。残余物在乙酸乙酯和水之间分配并将水层进一步用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物经MgSO4干燥，过滤和浓缩。残余物通过硅胶上的柱层析纯化(乙酸乙酯-己烷，1∶4)，获得4-甲氧基甲氧基-苯甲醛(19.0g，93％)：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.94(s，1H)，7.88(m，2H)，7.18(m，2H)，5.29(s，2H)，3.53(s，2H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.86。
步骤b：
向溶于THF(50mL)中的(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)三异丙基硅烷(8.0g，23.30mmol)的溶液中在-78℃加入正丁基锂(在THF中的2.5M，90mL)的溶液。非均相混合物在-78℃搅拌1h。加入溶于THF(5mL)中的4-甲氧基甲氧基-苯甲醛(3.09g，18.58mmol)溶液并将混合物在-78℃搅拌1h，然后升温至室温。然后反应物用乙酸乙酯和水稀释，分层并将含水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得粗的(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苯基)-(4-甲氧基甲氧基苯基)甲醇。无需纯化用于下一步骤。
步骤c：
将溶于EtOAc/HOAc(19/1)中的粗(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苯基)-(4-甲氧基甲氧基苯基)甲醇(12.0g，26.84mmol)和Pd/C(1.2g)的脱气溶液在室温下、在氢气(1 arm)气氛中搅拌。5h之后，通过Celite垫滤掉催化剂，用乙酸乙酯漂洗并将合并的滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶上的柱层析(乙酸乙酯-己烷；1∶9)纯化，获得4-(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苄基)-甲氧基甲氧基苯(4.0g，两步后为41.5％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.93(s，4H)，6.63(s，2H)，5.16(s，2H)5 3.94(s，2H)，3.50(m，3H)，1.58(s，6H)，1.29(m，3H)，1.13(m，18H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶19)；Rf＝0.80。
步骤d：
向溶于乙醚中的4-(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苄基)-甲氧基甲氧基苯(2.0g，4.66mmol)的溶液中加入TMEDA(1.05mL，6.99mmol)，随后在-20℃加入nBuLi(2.5M溶于THF中，2.8mL)。反应混合物升温至0℃并搅拌1h，然后加入DMF(0.72mL，9.32mmol)并在0℃搅拌2h后，反应混合物用NH4Cl的饱和溶液终止并用EtOAc稀释。水层用EtOAc萃取并将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，获得粗产物5-(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苄基)-2-甲氧基甲氧基-苯甲醛(2.1g，98％)：1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ10.33(s，1H)，7.24(m，3H)，6.58(s，2H)，5.31(s，2H)，3.91(s，2H)，3.33(s，6H)，1.23(m，3H)，1.06(m，18H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.55
步骤e：
向溶于THF(15mL)中的5-(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苄基)-2-甲氧基甲氧基-苯甲醛(1.4g，3.07mmol)的溶液中在0℃加入TBAF(1M，3.68mL)。在室温搅拌2h之后，反应混合物用EtOAc和水稀释。水层用EtOAc萃取并将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物通过硅胶上的柱层析纯化(乙酸乙酯-己烷，1∶9)，获得5-(4-羟基-2，6-二甲基苄基)-2-甲氧基甲氧基苯甲醛(590mg，两步后为64％)：1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ10.45(s，IH)，7.54(s，IH)，7.27(m，IH)，7.09(m，IH)，6.56(s，2H)，5.25(s，2H)，3.92(s，2H)，3.50(s，3H)，2.16(s，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.68。
步骤f：
向溶于DMF(10mL)中的5-(4-羟基-2，6-二甲基苄基)-2-甲氧基甲氧基苯甲醛(590mg，1.97mmol)的溶液中加入Cs2CO3(3.2g，9.83mmol)，随后在室温下加入三氟甲烷磺酸二乙氧基-磷酰基甲基酯(649mg，2.16mmol)。在室温搅拌16h之后，反应混合物在减压下浓缩并将残余物在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取并将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物通过硅胶上的柱层析纯化(乙酸乙酯-己烷；1∶1)，获得[4-(3′-甲酰基-4′-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(650mg，72％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.42(s，1H)，7.51(s，1H)，7.09(m，2H)，6.67(s，2H)，5.25(s，2H)，4.26(m，6H)，3.94(s，2H)，3.50(s，3H)，2.19(s，6H)，1.37(m，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.55。
步骤g：
在室温下，向溶于THF(1.0mL)中的[4-(3′-甲酰基-4′-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸酯(650mg，1.44mmol)的溶液中加入溶于水(0.2mL)的NaH2PO4(52mg，0.43mmol)的溶液，30％H2O2(30％，0.16mL)，随后加入溶于水(1.0mL)中的亚氯酸钠(245mg，2.17mmol)的溶液。在室温下搅拌30min之后，反应混合物用EtOAc和水稀释。水层用EtOAc萃取并将合并有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得作为黄色固体的[3，5-二甲基-4-(3′-羧基-4′-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(585mg，86.9％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(m，1H)，7.11(m，2H)，6.68(s，2H)，4.25(m，6H)，3.96(s，2H)，3.54(s，3H)，2.19(s，6H)，1.37(m，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝MeOH-乙酸乙酯(1∶9)；Rf＝0.2。
步骤h：
向溶于CH2Cl2(10mL)中的[3，5-二甲基-4-(3′-羧基-4′-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(100mg，0.21mmol)的溶液中在室温下加入TMSBr(0.28mL，2.10mmol)。在室温搅拌16h之后，反应混合物浓缩并将残余物悬浮在MeOH中。在搅拌2h之后，除去挥发物并将残余物用CH2Cl2共沸两次，获得作为白色固体的[3，5-二甲基-4-(3′-羧基-4′-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸(48mg，61.5％)：mp.＞200℃；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.38(d，J＝2.1Hz，1H)，7.17(m，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(s，2H)，4.06(d，J＝10.2Hz，2H)，3.89(s，2H)，2.18(s，6H)。mp＞200，LC-MS m/z＝367[C17H19O7P+H]-+；对(C17H19O7P+0.4 H2O)的分析计算值：C，54.67；H，5.34。实验值：C，54.57；H，5.60。
实施例36
化合物36：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基甲酰基苄基)-苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04081
步骤a：
向溶于DMF(5.0mL)中的[3，5-二甲基-4-(3′-羧基-4′-羟基-苄基)苯氧基]甲基膦酸二甲基酯(化合物35，步骤f；122mg，0.262mmol)的溶液中加入EDCI(60mg，0.314mmol)、HOAT(53mg，0.393mmol)、二异丙基乙基胺(0.23mL，1.31mmol)和异丙基胺(0.03mL，0.288mmol)。在室温搅拌16h之后，反应混合物在减压下浓缩并将残余物在EtOAc和NaHCO3的饱和溶液之间分配。水层用EtOAc萃取并将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物通过硅胶上的柱层析纯化(乙酸乙酯-己烷；1∶1)，获得作为黄色液体的[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基氨基甲酰基苄基)-苯氧基]甲基膦二乙基酸(40mg，30％)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.45。
步骤b：
依照合成化合物35，步骤f描述的过程制备题述化合物，为白色固体(30mg，93.7％)；mp.：90℃，dec；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.77(d，J＝1.5Hz，1H)，6.73(m，4H)，4.14(m，1H)，4.06(d，J＝10.2Hz，2H)，3.88(s，2H)，2.18(s，6H)，1.21(d，J＝6.9Hz，6H).mp：在90度分解，LC-MS m/z＝408[C20H26NO6P+H]+；对(C20H26NO6P+0.26丙酮+1.4HBr)的分析计算值：C，46.58；H，5.45；N，2.61。实验值：C，46.49；H，5.84；N，2.93。
实施例37
化合物37：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-苯乙基氨基甲酰基苄基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04091
步骤a：
通过用于合成化合物35，步骤g的过程，将5-(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苄基)-2-甲氧基甲氧基苯甲醛(实施例35；步骤e)转化成5-(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苄基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸：为黄色固体(360mg，86.9％)；1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.94(s，1H)，7.08(m，2H)，6.60(s，2H)，5.36(s，2H)，3.95(s，2H)，3.53(s，3H)，2.14(s，6H)，1.26(m，3H)，1.14(m，18H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝MeOH-乙酸乙酯(1∶9)；Rf＝0.45。
步骤b：
通过用于合成化合物36，步骤a的过程，制备N-苯乙基-5-(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苄基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酰胺：为无色液体(330mg，75％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.82(m，5H)，6.97(d，J＝9.0Hz，1H)，6.64(m，1H)，6.61(s，2H)，5.01(s，2H)，3.97(s，2H)，3.82(m，2H)，3.30(s，3H)，2.97(m，2H)，2.18(s，6H)，1.28(m，3H)，1.14(m，18H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.55。
步骤c：
通过用于合成化合物35，步骤e的过程，制备N-苯乙基-5-(2，6-二甲基-4-羟基苄基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酰胺(170mg，70％)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.45。
步骤d：
通过用于合成化合物35，步骤f的过程制备[3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-苯乙基氨基甲酰基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯：(185mg，80％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.98(d，J＝2.1Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.32(m，5H)，7.01(d，J＝5.4Hz，1H)，6.91(m，1H)，6.69(s，2H)，4.29(m，4H)，3.98(s，2H)，3.81(m，2H)，3.31(s，3H)，2.96(m，2H)，2.22(s，6H)，1.41(m，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.52。
步骤e：
通过用于合成化合物35，步骤h的过程制备题述化合物：白色固体(40mg，48.8％)：mp.：100℃，dec；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.85(m，1H)，7.67(d，J＝2.1Hz，1H)，7.32(m，5H)，6.86(m，2H)，6.78(s，2H)，4.10(d，J＝10.5Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.57(m，2H)，2.92(m，2H)，2.24(s，6H)。mp：在100℃分解，LC-MS m/z＝470[C25H28N06P+H]+；对(C25H28NO6P+0.9 HBr)的分析计算值：C，55.37；H，5.37；N。
实施例38
化合物38：[4-(3′-苄基-4′-羟基-苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04111
步骤a：
在-78℃，向溶于THF(20mL)中的溴苯(0.45g，2.89mmol)的搅拌溶液中加入正丁基锂(1.16mL，2.5M在己烷中)。混合物在-78℃搅拌1h并加入5-(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苄基)-2-甲氧基甲氧基苯甲醛(实施例35；步骤e，1.2g，2.63mmol)。反应混合物在-78℃搅拌1h，使升温酯室温并搅拌1h。反应混合物用饱和NH4Cl终止并用二乙基醚稀释。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为黄色油状物的[5-(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基-苄基)-2-甲氧基甲氧基-苯基]-苯基-甲醇(1.4g，99.6％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.23(m，6H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.68(m，1H)，6.56(s，2H)，5.92(d，J＝4.0Hz，1H)，5.62(d，J＝4.0Hz，1H)，5.10(q，J＝4.0Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.23(s，3H)，2.11(s，6H)，1.23(m，3H)，1.06(d，J＝6.4Hz，18H)；TLC条件：Unip1ate硅胶，250微米；流动相＝15％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.50。
步骤b：
向溶于乙酸乙酯(20mL)和乙酸(1.5mL)中的[5-(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基-苄基)-2-甲氧基甲氧基-苯基]-苯基-甲醇(1.4g，2.6mmol)的溶液中加入Pd/C(0.15g)。混合物在H2氛围下搅拌16h。混合物通过Celite基过滤。减压下除去溶剂。残余物溶解在CH2Cl2(26mL)中，加入乙基-二异丙基-胺(0.69mL，3.95mmol)和氯甲基甲基醚(0.26mL，3.42mmol)。反应混合物回流16h并用水终止。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(15∶75)洗脱，获得作为油状物的[4-(3′-苄基-4′-甲氧基甲氧基-苄基)-3，5-二甲基-苯氧基]-三异丙基硅烷(0.9g，66％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.20(m，5H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.70(m，1H)，6.54(s，2H)，5.12(s，2H)，3.83(s，2H)5 3.81(s，2H)，3.25(s，3H)，2.09(s，6H)，1.23(m，3H)，1.06(d，J＝6.6Hz，18H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝15％乙酸乙酯的己烷中；Rf＝0.66。
步骤c：
在室温下，向溶于THF(20mL)中的[4-(3′-苄基-4′-甲氧基甲氧基-苄基)-3，5-二甲基-苯氧基]-三异丙基硅烷(0.9g，1.73mmol)的搅拌溶液中加入四丁基铵氟化物(2.3mL 1.0 M在THF中)。反应混合物在室温下搅拌1h，用二乙基醚稀释并用水(30mLx2)洗涤。减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，获得作为浅黄色油状物4-(3′-苄基-4′-甲氧基甲氧基-苄基)-3，5-二甲基-苯酚(0.6g，86％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.98(s，1H)，7.16(m，5H)，6.87(m，2H)，6.70(m，1H)，6.43(s，2H)，5.12(s，2H)，3.85(s，2H)，3.76(s，2H)，3.24(s，3H)，2.06(s，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝20％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.34。
步骤d：
通过用于合成化合物35，步骤f所用的过程，制备[4-(3′-苄基-4′-甲氧基甲氧基-苄基)-3，5-二甲基-苯氧基]甲基膦酸二乙基酯，为浅黄色油状物(0.09g，64％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.22(m，5H)，6.87(m，2H)，6.70(m，3H)，5.12(s，2H)，4.35(d，J＝10Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.85(s，2H)，3.82(s，2H)，3.24(s，3H)，2.13(s，6H)，1.25(t，J＝7Hz，6 H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝40％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.27。
步骤e：
通过用于合成化合物35，步骤h的过程制备题述化合物，为白色泡沫状物(32mg，44％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.14(s，1H)，7.21(m，5H)，6.67(m，4H)，6.56(m，1H)，4.02(d，J＝10.2Hz，2H)，3.78(s，2H)，3.75(s，2H)，2.12(s，6H)；LC-MSm/z＝413[C23H25O5P+H]+；对(C23H25O5P+0.2 Et2O+0.6 H2O)的分析计算值：C，65.26；H，6.49。实验值：C，65.07；H，6.38。
实施例39
化合物39：[3，5-二甲基-4-[3′-(4-氟-苯甲酰基)-4′-羟基-苄基]苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04141
步骤a：
通过用于合成实施例38，步骤a的过程制备[5-(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基-苄基)-2-甲氧基甲氧基-苯基]-(4-氟-苯基)-甲醇，为油状物(0.68g，56％)：1H NMR(200MHz，DM SO-d6)：δ7.26(m，3H)，7.06(m，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(m，1H)，6.56(s，2H)，5.91(d，J＝4.0Hz，1H)，5.68(d，J＝4.0Hz，1H)，5.10(q，J＝3.4Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.22(s，3H)，2.11(s，6H)，1.23(m，3H)，1.06(d，J＝6.2Hz，18H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝15％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.26。
步骤b：
在0℃，向溶于二氯甲烷(25mL)中的[5-(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基-苄基)-2-甲氧基甲氧基-苯基]-(4-氟-苯基)-甲醇(0.68g，1.2mmol)的搅拌溶液中加入Dess-Martin过碘烷(3.9mL，0.48 M溶液在CH2CI2中)。反应混合物在室温下搅拌4h，浓缩，用乙酸乙酯稀释。向该溶液中加入溶于60mL饱和NaHCO3中的Na2S2O3五水合物(50mg)的溶液。在15min之后，有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为油状物的粗5-(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基-苄基)-(4-氟苯甲酰基)-2-甲氧基甲氧基-苯基(0.68g，100％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.72(m，2H)，7.33(m，2H)，7.12(m，2H)，6.86(s，1H)，6.56(s，2H)，5.04(s，2H)，3.92(s，2H)，3.14(s，3H)，2.13(s，6H)，1.21(m，3H)，1.03(d，J＝6.2Hz，18H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝20％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.26。
步骤c：
通过用于合成实施例35步骤c的过程制备为白色固体的4-(2′，6′-二甲基-4′-三异丙基硅烷基氧基-苄基)-2-(4-氟苯甲酰基)-苯酚(0.42g，86％)搅拌液：mp 140-142℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，7.78(m，2H)，7.36(m，2H)，7.13(m，2H)，6.95(d，J＝1.5Hz，1)，6.47(s，2H)，5.05(s，2H)，3.90(s，2H)，3.15(s，3H)，2.12(s，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝20％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.63。
步骤d：
通过用于合成实施例35步骤f的过程制备[3，5-二甲基-4-[3′-(4-氟-苯甲酰基)-4′-羟基-苄基]苯氧基]甲基膦酸二乙基酯，为浅黄色油状物(0.054g，19％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.76(m，2H)，7.36(m，2H)，7.13(m，2H)，6.94(d，J＝1.5Hz，1H)，6.77(s，2H)，5.05(s，2H)，4.36(d，J＝9.6Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.95(s，2H)，3.15(s，3H)，2.20(s，6H)，1.25(m，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝67％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.37。
步骤e：
通过合成实施例35步骤h所用的过程制备题述化合物，为黄色泡沫状物(22mg，50％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ10.14(s，1H)，7.74(m，2H)，7.31(m，2H)，7.03(m，1H)，6.92(m，2H)，6.69(s，2H)，4.02(d，J＝10.6Hz，2H)，3.87(s，2H)，2.16(s，6H)；LC-MS m/s＝445[C23H22FO6P+H]+；对(C23H22FO6P+0.2Et2O+0.3 CF3COOH)的分析计算值：C，59.39；H，4.96。实验值：C，9.62；H，4.64。
实施例40
化合物40：[3，5-二甲基-4-[3′-(4-氟-苄基)-4′-羟基-苄基]苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04161
步骤a：
在0℃，向溶于MeOH(8mL)中的[3，5-二甲基-4-[3′-(4-氟-苄基)-4′-羟基-苄基]苯氧基]甲基二乙基膦酸(0.13g，0.24mmol)的搅拌溶液中加入NaBH4(90mg，2.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h。减压下除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为油状物的[3，5-二甲基-4-[3′-(4-氟苄基-羟基甲基)-4′-羟基-苄基]苯氧基]甲基膦二乙基酸(0.13g，100％)。将该粗产物溶解在CH2Cl2(10mL)和Et3SiH(0.38mL，2.4mmol)中并加入TFA(0.18mL，2.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h。减压下除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得作为油状物的[3，5-二甲基-4-[3′-(4-氟-苄基)-4′-羟基-苄基]苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(80mg，69％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，7.13(m，4H)，6.67(m，5H)，4.33(d，J＝10Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.76(s，4H)，2.12(s，6H)，1.25(t，J＝7Hz，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.5。
步骤b：
依照合成实施例35，步骤h描述的过程制备作为黄色固体的题述化合物(60mg，85％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.11(s，1H)，7.13(m，4H)，6.63(m，5H)，4.01(d，J＝10.2Hz，2H)，3.76(s，4H)，2.12(s，6H)；LC-MS m/z＝431[C23H24FO5P+H]+；对(C23H24FO5P+0.6 H2O+0.2 Et2O)的分析计算值：C，62.68；H，6.01。实验值：C，62.31；H，6.16；mp：169-171℃。
实施例41
化合物41：[3，5-二甲基-4-[3′-苄基-4′-羟基-苄基]苯甲酰基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04171
步骤a：
在0℃，向溶于CH2Cl2(20mL)中的4-(3′-苄基-4′-甲氧基甲氧基-苄基)-3，5-二甲基-苯酚(实施例38，步骤c，0.5g，1.38mmol)和DMAP(0.67g，5.52mmol)的溶液中缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.35mL，2.1mmol)。反应混合物在0℃搅拌2h并用水(10mL)终止。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为油状物的4-(3′-苄基-4′-甲氧基甲氧基-苄基)-3，5-二甲基-苯基三氟甲烷磺酸酯(0.5g，73％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.14-7.28(m，7H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，6.70(m，1H)，5.15(s，2H)，3.94(s，2H)，3.88(s，2H)，3.27(s，3H)，2.24(s，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(15∶75)；Rf＝0.55。
步骤b：
在密闭装置中，向溶于DMF(8mL)中的4-(3′-苄基-4′-甲氧基甲氧基-苄基)-3，5-二甲基-苯基三氟甲烷磺酸酯(0.5g，1mmol)的溶液中加入MeOH(0.82mL，20mmol)、Pd(OAc)2(23mg，0.1mmol)、二-(二苯基次磷酰基)丙烷(42mg，0.1mmol)和TEA(0.28mL，2mmol)。然后注入60 psi的CO并将反应混合物在90℃搅拌16h。冷却密闭罐放空并将反应混合物倒入冷的1N HCl中，用EtOAc萃取两次，合并的EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(15∶75)洗脱，获得作为黄色油状物的4-(3′-苄基-4′-甲氧基甲氧基-苄基)-3，5-二甲基-苯甲酸甲基酯(360mg，88％)：1R NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.66(s，2H)，7.16(m，5H)，6.90(m，2H)，6.71(m，1H)，5.15(s，2H)，3.98(s，2H)，3.87(s，2H)，3.85(s，3H)，3.26(s，3H)，2.25(s，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(15∶75)；Rf＝0.50。
步骤c：
在-78℃，向溶于THF(10mL)中的甲基膦酸二乙基酯(0.39mL，2.67mmol)的搅拌溶液中加入正丁基锂(2.5 M在己烷中，1.07mL)，反应混合物在-78℃搅拌1h，然后在相同温度下加入溶于THF(10mL)中的4-(3′-苄基-4′-甲氧基甲氧基-苄基)-3，5-二甲基-苯甲酸甲基酯(360mg，0.89mmol)。反应混合物在-78℃搅拌1.5h，然后在室温下搅拌1h。反应混合物用饱和的NH4Cl终止并用二乙基醚稀释。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得作为浅黄色油状物的[3，5-二甲基-4-[3′-苄基-4′-羟基-苄基]苯甲酰基]甲基膦酸二乙基酯(350mg，75％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.72(s，2H)，7.16(m，5H)，6.92(m，2H)，6.71(m，1H)，5.14(s，2H)，4.04(m，6H)，3.99(s，2H)，3.82(d，J＝22.2Hz，2H)，3.26(s，3H)，2.27(s，6H)，1.19(t，J＝7.5Hz，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶1)；Rf＝0.35。
步骤d：
依照合成实施例35，步骤h描述的过程，制备作为白色泡沫状物的题述化合物(55mg，88％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，7.66(s，2H)，7.21(m，5H)，6.65(m，2H)，6.55(m，1H)，3.89(s，2H)，3.79(s，2H)，3.45(d，J＝22.8Hz，2H)，2.16(s，6H)；LC-MS m/z＝425[C24H25O5P+H]+；对(C24H25O5P+1.6H2O)的分析计算值：C，63.60；H，6.27。实验值：C，63.87；H，6.43。
利用适当的起始物质，以描述的类似于合成化合物41的方式制备化合物41-1至41-3。
化合物41-2：2-[3，5-二甲基4-(4′-氟-3′-异丙基-苄基)苯基]-2-氧代-乙基膦酸
Figure S2006800177325D04191
依照描述的合成化合物41的过程，由3，5-二甲基-4-(4′-氟-3′-异丙基-苄基)苯酚(化合物27，步骤e)制备题述化合物，为白色固体(106mg，81.5％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.70(s，2H)，7.10(m，1H)，6.98(m，1H)，6.65(m，1H)，4.00(s，2H)，3.48(d，J＝22.4Hz，2H)，3.09(m，1H)，2.26(s，6H)，1.17(d，J＝7.0Hz，6H)。mp＝138-140℃，LC-MS m/z＝379[C20H24FO4P+H]+；对(C20H24FO4P)的分析计算值：C，63.49；H，6.39。实验值：C，63.40；H，6.63。
化合物41-3：2-[3，5-二氯-4-(4-氟-异丙基-苄基)苯基]-2-氧代-乙基膦酸
Figure S2006800177325D04201
依照描述的合成化合物41的过程，将用于合成化合物27-2的中间体3，5-二氯-4-(4-氟-3-异丙基-苄基)-苯酚转化成题述化合物，为白色固体(65mg，82％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.08(s，2H)，7.25(m，1H)，7.05(m，1H)，6.90(m，1H)，4.32(s，2H)，3.60(d，J＝22.5Hz，2H)，3.12(m，1H)，1.20(d，J＝6.9Hz，6H)。mp＝132-134，LC-MS m/z＝417[C18H18Cl2FO4P+H]+；对(C18H18Cl2FO4P)的分析计算值：C，51.57；H，4.33。实验值：C，51.37；H，4.65。
实施例42
化合物42：2-[3，5-二甲基-4-[3′-苄基-4′-羟基-苄基]苯基]-乙基膦酸
Figure S2006800177325D04202
步骤a：
在0℃，向溶于MeOH(10mL)中的二甲基[3，5-二甲基-4-[3′-苄基-4′-羟基-苄基]苯甲酰基]-甲基膦酸酯(实施例41，步骤c，0.27g，0.52mmol)的搅拌溶液中加入NaBH4(78mg，2.1mmol)。反应混合物在室温下搅拌4h。减压下除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为油状物的2-[4-(3′-苄基-4′-甲氧基甲氧基-苄基)-3，5-二甲基-苯基]-2-羟基-乙基-膦酸二乙基酯(0.27g，100％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.18(m，5H)，7.03(s，2H)，6.93(m，2H)，6.70(m，1H)，5.39(d，J＝4.5Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.80(m，1H)，3.85(m，8H)，3.26(s，3H)，2.18(s，6H)，1.19(m，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶1)；Rf＝0.29。
步骤b：
在室温下，向溶于CH2Cl2(10mL)中的2-[4-(3′-苄基-4′-甲氧基甲氧基-苄基)-3，5-二甲基-苯基]-2-羟基-乙基-膦酸二乙基酯(0.24g，0.46mmol)的搅拌溶液中加入Et3SiH(0.34mL，2.1mmol)和TFA(0.4mL，5.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h。减压下除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗脱，获得作为油状物的2-[4-(3′-苄基-4′-羟基-苄基)-3，5-二甲基-苯基]乙基膦酸酯(55mg，26％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，7.22(m，5H)，6.91(s，2H)，6.76(s，1H)，6.62(m，2H)，4.00(m，4H)，3.80(s，4H)，2.68(m，2H)，2.14(s，6H)，2.06(m，2H)，1.23(m，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶1)；Rf＝0.33。
步骤c：
依照合成实施例35，步骤h描述的过程，制备作为浅黄色固体的题述化合物(28mg，58％)：mp：168-170℃；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.11(s，1H)，7.19(m，5H)，6.85(s，2H)，6.63(m，3H)，3.77(s，4H)，2.66(m，2H)，2.12(s，6H)，1.76(m，2H)；LC-MS m/z＝411[C24H27O4P+H]+；对(C24H27O4P+1.6 H2O)的分析计算值：C，68.14；H，6.77。实验值：C，68.19；H，6.55。
化合物42-2：2-[3，5-二甲基-4-(4′-氟-3′-异丙基-苄基)苯基]乙基膦酸
Figure S2006800177325D04221
步骤a：
依照合成化合物42，步骤a描述的过程，将用于合成化合物41-1的中间体2-[3，5-二甲基-4-(4′-氟-3′-异丙基-苄基)苯基]-2-氧代-乙基膦酸二乙基酯转化成2-[ 3，5-二甲基-4-(4′-氟-3′-异丙基-苄基)苯基]-2-羟基-乙基膦酸二乙基酯，获得黄色液体(580mg，96.2％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.12(s，2H)，6.99(m，1H)，6.84(m，1H)，6.66(m，1H)，5.09(s，1H)，4.19(m，4H)，4.01(s，1H)，3.18(m，1H)，2.22(s，6H)，2.20(m，2H)，1.36(m，6H)，1.25(d，J＝6.4Hz，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.58。
步骤b：
将溶于EtOH/HOAc(19/1)中的2-[3，5-二甲基-4-(4′-氟-3′-异丙基-苄基)苯基]-2-羟基-乙基膦酸二乙基酯(500mg，1.15mmol)和Pd/C(50mg)的脱气溶液在1个大气压的氢气下在室温下搅拌。在5h之后，通过Celite垫过滤掉催化剂并浓缩。残余物通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯-己烷；9∶1)纯化，获得2-[3，5-二甲基-4-(4′-氟-3′-异丙基-苄基)苯基]-乙基膦酸二乙基酯(450mg，93.5％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.99(s，1H)，6.98(s，2H)，6.88(m，1H)，6.66(m，1H)，4.65(m，4H)，3.99(s，2H)，3.19(m，1H)，2.88(m，2H)，2.24(s，6H)，2.10(m，2H)，1.51(m，6H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.53。
步骤c：
依照合成化合物35，步骤h描述的过程，将2-[3，5-二甲基-4-(4′-氟-3′-异丙基-苄基)苯基]-乙基膦酸二乙基酯转化成题述化合物，获得白色固体(60mg，35％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.09(m，1H)，6.98(m，1H)，6.92(s，2H)，6.66(m，1H)，3.94(s，2H)，3.95(s，2H)，3.11(m，1H)，2.70(m，2H)，2.18(s，6H)，1.80(m，2H)，1.19(d，J＝7.2Hz，6H)。mp＝116-118，LC-MS m/z＝365[C20HH26FO3P+H]+；对(C20H26FO3P)的分析计算值：C，65.92；H，7.19。
实验值：C，65.68；H，7.19。
实施例43
化合物43：[3，5-二甲基-4-S-[(4′-羟基-3′-异丙基苯基)硫基]苯氧基]甲基膦酸酯：
Figure S2006800177325D04231
步骤a：
在氮气氛围下，将溶于DMF(20mL)中的3，5-二甲基-4-碘代苯酚(2.0g，8.06mmol)、碳酸钾(3.33g，24.2mmol)和甲基碘(602μl9.67mmol)的混合物在65℃加热，并搅拌16h。冷却的反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，过滤到分离漏斗中并用水(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机物经硫酸钠干燥，在减压下过滤并除去溶剂，获得(1.68g，79％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.19(s，2H)，3.72(s，3H)，2.37(s，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝5％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.47。
步骤b：
将碘化铜(70mg，0.37mmol)、新亚铜试剂(neocuprinine)(80mg，0.37mmol)和叔丁氧基钾(470mg，4.05mmol)以该顺序加入到溶于甲苯(10mL)中的4-甲氧基-3-异丙基-硫代苯酚(U.S.6,747,048 B2，600mg，2.3mmol)和3，5-二甲基-4-碘代苯甲醚(678mg，3.72mmol)的溶液中。在回流过夜之后，冷却的反应混合物倒入乙酸乙酯(50mL)中并用1N HCl洗涤两次，然后用盐水洗涤。有机物经硫酸钠上干燥，在减压下过滤并浓缩。残余物通过柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯100∶0至40∶1)纯化，获得3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯基硫烷基)苯甲醚(0.358g，49％)；1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ6.87-6.80(m，4H)，6.56(m，1H)，3.76(s，3H)，3.71(s，3H)，3.15(m，1H)，2.34(s，6H)，1.06(d，6H，J＝7Hz)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝25％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.36。
步骤c：
依照在实施例8，步骤d中描述的过程，由2，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基-苯基硫烷基)苯甲醚制备3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3′-异丙基-苯基硫烷基)苯酚。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.58(bs，1H)，9.21(bs，1H)，6.77(m，1H)，6.63(m，3H)，6.46(dd，1H，J＝2.7Hz和J＝8.1Hz)，3.09(m，1H)，2.28(s，6H)，1.06(d，6H，J＝7.2Hz)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝25％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.12。
步骤d：
依照在化合物8，步骤e中描述的过程，制备二乙基[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基-苯基硫烷基)-苯氧基]甲基膦酸酯：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.26(s，1H)，6.92(s，2H)，6.81(d，1H，J＝2.4Hz)，6.65(d，1H，J＝8.4Hz)，6.47(dd，1H，J＝2.1Hz和J＝8Hz)，4.42(d，2H，J＝10Hz)，4.11(m，4H)，3.10(m，1H)，2.35(s，6H)，1.25(m，6H)，1.06(d，6H，J＝2.9Hz)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝50％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.12。
步骤e：
依照在化合物8，步骤f中描述的过程制备题述化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，6.88(s，2H)，6.81(d，J＝2.1Hz，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，6.46(dd，J＝2Hz和J＝8.2Hz，1H)，4.08(d，J＝10.2Hz，2H)，3.10(m，1H)，2.34(s，6H)，1.07(d，J＝6.6H，6Hz)；LC-MS m/z＝381[C18H23O5PS-H]-；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝IPA/NH4OH/H2O[7∶1∶2]；Rf＝0.53；HPLC，YMC Pack ODS-AQ，AQ 302，150mmx4.6mm，S5μm，12nm，流速＝2mL/min，溶剂A：0.05％TFA水溶液，溶剂B：乙腈/0.05％TFA，梯度20％B至70％B，在13min保持1min在70％B梯度至100％B，保持6min。保留时间Rt＝10.23min。
实施例44
化合物44：3，5-二甲基-4-[4′-羟基-3′-(异丙基磺酰基)苄基]苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04251
步骤a：
依照实施例35，步骤d中描述的过程，利用二-异丙基二硫化物作为亲电试剂，合成三异丙基-[3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基硫烷基苄基)-苯氧基]硅烷。该反应的产物在下一步骤中作为期望的产物和起始物质三异丙基-[3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基苄基)-苯氧基]硅烷的混合物使用：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ1.15(d，J＝6.4Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝5％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.32。
步骤b：
依照在实施例35，步骤e中描述的过程制备3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基硫烷基苄基)苯酚。该反应的产物作为期望产物和3，5-二甲基4-(4′-甲氧基甲氧基苄基)苯酚的混合物使用：1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ1.16(d，J＝9.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝5％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.25。
步骤c：
依照在实施例8，步骤e中描述的过程，制备二乙基-[3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基硫烷基苄基)苯氧基]甲基膦酸酯，并作为期望产物和[3，5-二甲基4-(4′-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯的混合物使用：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ4.36(d，2H，J＝15Hz)，4.11(m，4H)，1.26(t，6H，J＝10.8Hz)，1.16(d，6H，J＝9.9Hz)；LC-MS m/z＝465[C23H36O6PS+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝50％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.12。
步骤d：
将溶于二氯甲烷(5mL)中的[3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基硫烷基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.200g，0.402mmol)、饱和碳酸氢钠(1mL)和mCPBA 50％-60％(0.173g，1.01mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。分层并将有机物经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。残余物通过制备性TLC(2000μm，5％己烷的乙酸乙酯)纯化，获得[3，5-二甲基-4-[4′-甲氧基甲氧基-3′-(异丙基磺酰基)苄基]苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.090g，42％)；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.42(s，1H)，7.24(s，2H)，6.77(s，2H)，5.32(s，2H)，4.36(d，J＝10Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.96(s，2H)，3.69(m，1H)，3.39(s，3H)，2.16(s，6H)，1.26(t，J＝7Hz，6H)，1.12(d，J＝7Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.28。
步骤e：
依照实施例8，步骤f的描述制备题述化合物(0.057g，82)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ10.89(bs，1H)，7.31(s，1H)，7.12(dd，J＝5.8，2.2Hz，1Hz)，6.93(d，J＝8H，1Hz)，6.72(s，2H)，4.04(d，J＝10.2H，2Hz)，3.89(s，2H)，3.64(m，1H)，2.15(s，6H)，1.11(d，J＝7Hz，6H)；LC-MS m/z＝427[C19H25O7PS-H]-；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝异丙基醇/NH4OH/H2O[7∶1∶2]；Rf＝0.53；对(C18H23O5PS+1M H2O+0.1M EtOAc)的分析计算值：C，51.18；H，6.15。实验值：C，51.01；H，5.94。
实施例45
化合物45：[4，6-二甲基-5-(4′-羟基-3′-异丙基)苄基]苯并呋喃-2-膦酸
Figure S2006800177325D04271
步骤a：
在0℃，向溶于C2H5OH(30.0mL)和40％含水甲基胺(6.20mL)中的3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯酚(1.0g，3.18mmol，Chiellini et ah，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2601(2000))的混合物中加入溶于H2O(6.20mL)中的碘化钾(2.5g，15.0mmol)和碘(0.98g，3.82mmol)的溶液。反应混合物在0℃搅拌1h，用水终止并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用在20％乙酸乙酯的己烷洗脱，获得白色固体的3，5-二甲基-2-碘代-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯酚：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.93(m，2H)，6.65(m，2H)，5.18(s，2H)，4.05(s，2H)，3.48(s，3H)，3.30(m，1H)，2.41(s，3H)，2.19(s，3H)，1.18(d，J＝6.6Hz，6 H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶5)；Rf＝0.60。
步骤b：
向溶于DMF(2.0mL)中的Cu2O(0.08g，0.57mmol)的混合物中加入溶于DMF(0.5mL)中的二乙基乙炔基膦酸酯(0.11g，0.68mmol)的溶液，随后加入溶于二异丙基乙胺(0.40mL)和DMF(1.0mL)中的3，5-二甲基-2-碘代-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯酚的溶液。反应混合物在90℃加热48h，冷却至室温并通过Celite塞过滤。溶液用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL)萃取。分离有机层，经MgSO4干燥。减压下除去溶剂，并将粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用50％乙酸乙酯的己烷洗脱，获得作为无色油状物的[4，6-二甲基-5-(4′-羟基-3′-异丙基)苄基]苯并呋喃-2-膦酸二乙基酯(0.07g，26％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.66(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.35(s，1H)，6.97(d，J＝2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.24(m，4H)，4.14(s，2H)，3.47(s，3H)，3.30(m，1H)，2.49(s，3H)，2.39(s，3H)，1.40(t，J＝6.0Hz，6H)，1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.50。
步骤c：
依照实施例7，步骤b中描述的过程，由[4，6-二甲基-5-(4′-羟基-3′-异丙基)苄基]苯并呋喃-2-膦酸二乙基酯制备[4，6-二甲基-5-(4′-羟基-3′-异丙基)苄基]苯并呋喃-2-膦酸：mp：180-182℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.44(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.85(d，J＝2.1Hz，1H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，6.55(d，J＝8.1Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.24(m，1H)，2.46(s，3H)，2.37(s，3H)，1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；LC-MS m/z＝375[C20H23O5P+H]+；对(C20H23O5P+0.7 H2O+0.1CH3OH)的分析计算值：C，61.87；H，6.41。实验值：C，61.80；H，6.60。
实施例46
化合物46：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)-2-碘代苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04291
依照实施例7中描述的过程，由3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基)苄基-2-碘代苯酚制备题述化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，6.87(d，J＝3.9Hz，1H)，6.61(d，J＝12.0Hz，1H)，6.40(d，J＝12.6Hz，1H)，4.32(d，J＝10.2Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.12(m，1H)，2.36(s，3H)，2.21(s，3H)；LC-MS m/z＝491[C19H24IO5P+H]+；对C19H24IO5P的分析计算值：C，46.55；H，4.93。实验值：C，46.93；H，4.99。
实施例47
化合物47：[3，5-二甲基4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)-苯基氨基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04301
步骤a：
将溶于DMF(25mL)中的3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)-三氟甲烷磺酰基氧基苯基(2.04g，4.57mmol，用于合成化合物24-1的中间体)、三乙胺(1.27niL，9.14mmol)、1，3-二(二苯基次磷酰基)丙烷(0.19mL，0.45mmol)、MeOH(3.71mL，91.40mmol)、和Pd(OAc)2(0.102g，0.46mmol)的溶液在Parr反应器中、在60psi的CO下在90℃加热16h。反应混合物冷却至0℃，用乙酸乙酯(25mL)稀释并用H2O(25mLx2)洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱，获得作为油状物的3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯甲酸甲基酯(1.52g，93％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.68(s，2H)，6.97(m，1H)，6.91(m，2H)，6.20(m，1H)，5.16(s，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s，3H)，3.21(m，1H)，2.28(s，6H)，1.14(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.42。
步骤b：
在0℃，向溶于MeOH(20.0mL)中的甲基3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯甲酸酯(0.750g，2.11mmol)的搅拌溶液中加入1M NaOH(12.64mL，12.64mmol)。反应混合物在50℃加热16h，冷却至0℃，并用2N HCl酸化。混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取并用H2O(10mLx2)洗涤。减压下除去溶剂，获得作为白色固体的3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯甲酸(0.71g，98％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.76(s，1H)，7.65(s，2H)，6.98(m，1H)，6.91(m，1H)，6.60(m，1H)，5.17(s，2H)，4.00(s，2H)，3.37(s，3H)，3.23(m，1H)，2.27(s，6H)，1.14(d，J＝6.0Hz，6 H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(4∶1)；Rf＝0.00。
步骤c：
向溶于甲苯(30mL)中的3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯甲酸(0.70g，2.04mmol)、叔丁醇(0.756mg，10.22mmol)和三乙胺(0.71g，5.11mmol)的悬液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.44mL，2.04mmol)。反应混合物在回流下加热16h，冷却至室温并倒入冷的0.25 M HCl(30mL)溶液中。混合物用乙酸乙酯稀释并用H2O(30mL)洗涤。分离有机层并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱，获得作为黄色油状物的叔丁基N-3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)氨基甲酸酯(0.63g，75％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，7.16(s，2H)，6.96(m，1H)，6.90(m，1H)，6.62(m，1H)，5.16(s，2H)，3.86(s，2H)，3.37(s，3H)，3.22(m，1H)，2.15(s，6H)，1.48(m，9H)，1.23(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(3∶7)；Rf＝0.72。
步骤d：
在-78℃，向溶于THF(8.0mL)中的N-3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)氨基甲酸叔丁基酯(0.315g，0.76mmol)的混合物中加入二异丙胺锂(0.46g，0.91mmol，2.0 M溶液在THF/庚烷/乙基苯中)。反应混合物在-78℃搅拌20分钟并加入三氟甲烷磺酸二乙氧基磷酯酰甲基酯(0.16g，0.76mmol)。反应混合物在-78℃搅拌1小时，使升温至室温并搅拌4h。反应混合物用2.5M氯化铵水溶液终止并用乙酸乙酯稀释。有机层用氯化铵饱和含水溶液(8.0mL)、H2O(8.0mL)和盐水(8.0mL)洗涤。有机溶液经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，获得作为油状物的N-叔丁氧基羰基-[3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯基氨基]甲基膦酸二乙基酯(0.21g，49％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.00(s，2H)，6.94(m，1H)，6.90(m，1H)，6.64(m，1H)，5.16(s，2H)，4.09(d，J＝6.0Hz，2H)，4.00(m，4H)，3.8(m，2H)，3.37(s，3H)，3.22(m，1H)，2.20(s，6H)，1.40(s，9H)，1.27(m，6H)，1.13(m，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(3∶2)；Rf＝0.20。
步骤e：
在0℃，向溶于MeOH(4.0mL)中的N-叔丁氧基羰基-[3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯基氨基]甲基膦酸二乙基酯(0.19g，0.34mmol)的搅拌溶液中加入2M HCl(1.68mL，3.37mmol)。反应混合物使升温至室温并搅拌48h。反应混合物冷却至0℃，用NaHCO3中和，用乙酸乙酯(20mL)稀释并用H2O(10mLx2)洗涤。有机溶液经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩。残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(3∶2)洗脱，获得作为白色固体的[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯基氨基]甲基膦酸二乙基酯(0.07g，51％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.95(s，1H)，6.84(m，1H)，6.63(m，1H)，6.50(m，1H)，6.45(s，2H)，5.39(m，IH)，4.06(s，6H)，3.74(s，2H)，3.51(m，2H)，3.13(m，1H)，2.09(s，6H)，1.20(m，6H)，1.11(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.29。
步骤f：
在-30℃，向溶于CH2Cl2(3.0mL)中的[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯基氨基]甲基膦酸二乙基酯(0.070g，0.17mmol)的溶液中加入溴代三甲基硅烷(0.28mL，2.08mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h并在减压下除去溶剂。残余物溶解用乙腈-水(4∶1，5.0mL)处理并在38℃下搅拌30分钟。减压下除去溶剂。残余物溶解在乙酸乙酯中并用H2O洗涤。有机溶液经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为白色粉末的题述化合物(0.050g，79％)；mp：147-150℃；1H NMR(300MHz，，DMSO-d6)：δ8.97(s，1H)5 6.86(m，1H)，6.59(m，1H)，6.49(m，1H)，6.45(s，2H)，3.74(s，2H)，3.20(d，J＝12.0Hz，2H)，3.13(m，1H)，2.10(s，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝364[C19H26NO4P-H]+；对(C19H26NO4P+1.0 H2O+0.2 HBr+0.2 CH3CO2CH2CH3)的分析计算值：C，57.28；H，7.23；N，3.37；Br，3.85。实验值：C，57.60；H，7.33；N，3.12；Br，3.48。
实施例48
化合物48：[4-(3′-环丙基-4′-羟基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04331
步骤a：
在0℃，向溶于THF(10.0mL)中的甲基三膦酸溴化物(4.81g，13.46mmol)的悬液中加入正丁基锂(4.30g，10.76mmol，2.5M溶液在己烷中)。反应混合物在0℃搅拌1h并向其中加入溶于THF(5.0mL)中的5-(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苄基)-2-甲氧基甲氧基-苯甲醛(1.23g，2.69mmol，合成实施例35，步骤d的中间体)。反应混合物在室温下搅拌2.5h，冷却至0℃并用饱和氯化铵(15.0mL)终止。混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取，用H2O(25mLx2)洗涤并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶50)洗脱，获得作为油状物的三异丙基-[3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-乙烯基苄基)苯氧基]硅烷(1.19g，97％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.12(m，1H)，7.00-6.93(m，2H)，6.80(m，1H)，6.59(s，2H)，5.62(d，J＝18.0Hz，1H)，5.24(d，J＝12.0Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.88(s，2H)，3.37(s，3H)，2.15(s，6H)，1.37(s，1H)，1.21(m，3H)，1.08(d，J＝4.5Hz，18H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶5)；Rf＝0.74。
步骤b：
将溶于苯(2.3mL)中的铜粉(0.094g，1.48mmol)和碘(0.005g，0.016mmol)的混合物在室温下搅拌10min。向其中加入溶于苯(1.0mL)中的三异丙基-[3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-乙烯基苄基)苯氧基]硅烷(0.15g，0.33mmol)溶液，随后加入二碘甲烷(0.053mL，0.66mmol)。反应混合物在70℃加热144h，冷却至室温并通过Celite塞过滤。减压下除去溶剂，获得作为油状物的三异丙基-[4-(3′-环丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]硅烷(0.14g，91％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：6.92(m，1H)，6.67(m，1H)，6.58(s，2H)，6.43(s，1H)，5.18(s，2H)，3.82(s，2H)，3.39(s，3H)，2.14(s，6H)，1.26(m，3H)，1.08(d，J＝4.5Hz，18H)，0.87(m，2H)，0.46(m，2H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶5)；Rf＝0.74。
步骤c：
0℃下，将溶于THF(10.0mL)中的三异丙基-[3，5-二甲基-4-(3’-环丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)苯甲基]硅烷(0.38g，0.81mmol)的混合物中加入TBAF(1.22mL，0.81mmol，1.0M在THF中)。反应混合物在室温下搅拌1h，用二乙基醚(20mL)稀释，并用水(20mL×2)洗涤。有机溶液经MgSO4干燥，减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱，获得作为油状物的4-(3’-环丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯酚(0.18g，71％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.01(s，1H)，6.90(m，1H)，6.61(m，1H)，6.58(s，1H)，6.46(s，2H)，5.17(s，2H)，3.77(s，2H)，3.39(s，3H)，2.11(s，6H)，0.87(m，2H)，0.51(m，2H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.47。
步骤d：
在0℃，向溶于DMF(6.0mL)中的4-(3′-环丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯酚(0.16g，0.53mmol)和Cs2CO3(0.859g，2.64mmol)的混合物中加入三氟甲烷磺酸二乙氧基磷酰基甲基酯(0.11g，0.53mmol)。反应混合物在0℃搅拌5h，使升温至室温并搅拌16h。反应混合物冷却至0℃，用冷的1N HCl终止并用乙酸乙酯(8.0mL)萃取。有机溶液经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，获得作为油状物在的二乙基[4-(3′-环丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸酯(0.10g，28％)：1H NMR(300Mz，DMSO-d6)：δ6.90(m，1H)，6.75(s，2H)，6.59(m，2H)，5.17(s，2H)，4.39(d，J＝9.0Hz，2H)，4.15(m，4H)，3.83(s，2H)，3.39(s，3H)，2.19(s，6H)，2.09(m，1H)，1.24(m，6H)，0.87(m，2H)，0.52(m，2H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.25。
步骤e：
在-30℃，向溶于CH2Cl2(3.0mL)中的二乙基[4-(3′-环丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸酯(0.090g，0.19mmol)的溶液中加入溴代三甲基硅烷(0.26mL，1.94mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h并在减压下除去溶剂。残余物用乙腈-水(4∶1，5.0mL)处理，在38℃搅拌30min并在减压下浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中并用H2O洗涤。有机溶液经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为白色粉末的题述化合物(0.040g，57％)；mp：153-156℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.02(s，1H)，6.67(s，2H)，6.58(m，1H)，6.41(m，2H)，4.00(d，J＝10.5Hz，2H)，3.75(s，2H)，2.13(s，6H)，1.98(m，1H)，0.81(m，2H)，0.47(m，2H)；LC-MS m/z＝362[C19H23O5P-H]+；对(C19H23O5P+0.9 H2O)的分析计算值：C，60.28；H，6.60。实验值：C，60.40；H，6.92。
实施例49
化合物49：[4-(3′-二甲基氨基-4′-羟基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04361
步骤a：
在室温下，向溶于MeOH(150mL)中的4-溴-2-硝基-苯酚(6g，27.52mmol)的搅拌溶液中加入Na2S2O4(29g，165.13mmol)的悬液。混合物在室温下搅拌3h，过滤并浓缩。残余物在EtOAc和水之间分配。收集有机层并经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为黄色固体的粗的2-氨基-4-溴-苯酚(3.9g，75％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.27(s，1H)，6.70(d，J＝2.2Hz，1H)，6.50(m，2H)，4.79(s，2H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝20％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.35。
步骤b：
将2-氨基4-溴-苯酚(3.9g，20.74mmol)溶解在AcOH(120mL)并加热至40℃。在40℃，向该搅拌溶液中加入(HCHO)n(1.9g，62.23mmol)，随后加入NaBH3CN(3.9g，62.2mmol)。反应混合物在40℃搅拌1h，然后加入另一份(HCHO)n(1.9g，62.23mmol)和NaBH3CN(3.9g，62.23mmol)。将混合物在40℃搅拌16h。减压下除去溶剂。残余物在EtOAc和水之间分配。收集有机层并经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(30∶70)洗脱，获得作为浅黄色固体的4-溴-2-二甲基氨基-苯酚(3.7g，83％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.44(s，1H)，6.92(m，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，2.69(s，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝20％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.57。
步骤c：
在室温下，向溶于CH2Cl2(100mL)中的4-溴-2-二甲基氨基-苯酚(3.7g，17.13mmol)的搅拌溶液中加入乙基-二异丙基-胺(4.47mL，25.7mmol)和氯代-甲氧基-甲烷(1.69mL，22.27mmol)。将混合物回流16h，加入水。收集有机层并经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为红色油状物的粗N-(5-溴-2-甲氧基甲氧基苯基)二甲胺(4.4g，99％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：6.96(m，3H)，5.17(s，2H)，3.40(s，3H)，2.72(s，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝15％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.59。
步骤d：
在-78℃，向溶于THF(80mL)中的N-(5-溴-2-甲氧基甲氧基苯基)二甲胺(3.4g，13.07mmol)的搅拌溶液中加入n-BuLi(5.22mL，2.5 M在己烷中)。混合物在-78℃搅拌1h，并加入2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲醛(3.6g，11.77mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h，使升温至室温并搅拌1h，反应混合物用饱和NH4Cl终止并用二乙基醚稀释。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(30∶70)洗脱，获得作为黄色油状物的(3-二甲基氨基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苯基)甲醇(4g，63％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.61(m，1H)，6.51(s，2H)，6.01(d，J＝4.0Hz，1H)，5.65(d，J＝4.0Hz，1H)，5.14(s，2H)，3.41(s，3H)，2.64(s，6H)，2.17(s，6H)，1.24(m，3H)，1.08(d，J＝7.2Hz，18H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝25％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.27。
步骤e：
在室温下，向溶于CH2Cl2(150mL)中的(3-二甲基氨基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苯基)甲醇(3.4g，6.97mmol)的搅拌溶液中加入Et3SiH(5.6mL，34.85mmol)和TFA(2.6mL，34.85mmol)。反应混合物在室温下搅拌6h。减压下除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(3∶7)洗脱，获得黄色油状物的N-[5-(2′，6′-二甲基-4′-三异丙基硅烷基氧基苄基)-2-甲氧基甲氧基苯基]二甲基胺(3g，91％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59(s，2H)，6.54(d，J＝2.1Hz，1H)，6.41(m，1H)，5.12(s，2H)，3.85(s，2H)，3.40(s，3H)，2.64(s，6H)，2.15(s，6H)，1 26(m，3H)，1.08(d，J＝7.2Hz，18H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(25∶75)；Rf＝0.54。
步骤f：
在室温下，向溶于THF(60mL)中的N-[5-(2′，6′-二甲基-4′-三异丙基硅烷基氧基苄基)-2-甲氧基甲氧基苯基]二甲基胺(3g，6.36mmol)的搅拌溶液中加入四丁基铵氟化物(9.54mL，1.0M在THF中)。反应混合物在室温下搅拌2h，用乙酸乙酯稀释并用水(30mLx2)洗涤。减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，获得作为浅黄色油状物的4-(3′-二甲基氨基-4′-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯酚(1.8g，90％)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.01(s，1H)，δ6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，6.63(d，J＝2.1Hz，1H)，6.47(s，2H)，6.35(m，1H)，5.12(s，2H)，3.80(s，2H)，3.40(s，3H)，2.67(s，6H)，2.17(s，6H)，TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝30％的乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.28。
步骤g：
在0℃，向溶于DMF(18mL)中的4-(3′-二甲基氨基-4′-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯酚(0.525g，1.66mmol)的搅拌溶液中加入NaH(80mg，1.99mmol，60％)并在室温下搅拌1h。加入二乙基甲苯磺酰基氧基甲基膦酸酯(0.7g，2.16mmol)并将混合物在室温下搅拌16h。减压下除去溶剂，并将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。有机层经Na2SO4干燥，减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(8∶2)洗脱，获得作为浅黄色油状物的二乙基[4-(3′-二甲基氨基-4′-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸酯(0.5g，65％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，6.76(s，2H)，6.64(d，J＝2.1Hz，1H)，6.34(m，1H)，5.12(s，2H)，4.38(d，J＝9.8Hz，2H)，4.14(m，4H)，3.86(s，2H)，3.40(s，3H)，2.67(s，6H)，2.19(s，6H)，1.25(t，J＝7.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(6∶4)；Rf＝0.43。
步骤h：
在室温下，向溶于MeOH(6mL)和水(1mL)中的[4-(3′-二甲基氨基-4′-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.48g，1.03mmol)的搅拌溶液中加入HCl(1.03mL，10N)，并通过微波在100℃加热5min。减压下除去溶剂，并将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-CH2Cl2(3∶1)洗脱，获得作为浅黄色油状物的[4-(3′-二甲基氨基-4′-羟基苄基)-3，5-二甲基-苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.29g，67％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.77(s，1H)，δ6.72(s，2H)，6.57(m，2H)，6.26(m，1H)，4.35(d，J＝9.8Hz，2H)，4.13(m，4H)，3.79(s，2H)，2.60(s，6H)，2.17(s，6H)，1.25(t，J＝7.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-CH2Cl2(1∶3)；Rf＝0.49。
步骤i：
依照合成化合物8，步骤f中描述的过程，制备题述化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.34(s，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，6.79(m，1H)，6.73(s，2H)，4.03(d，J＝10.2Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.13(s，6H)，2.17(s，6H)；mp：90℃脱气；LC-MS m/z＝366[C18H24NO5P+H]+；对(C18H24NO5P+1.4HBr+0.4H2O+0.1 MeOH)的分析计算值：C，44.45；H，5.48；N，2.86；Br，22.87。实验值：C，44.64；H，5.67；N，2.65；Br，22.74。
实施例50
化合物50：[4-(3′-苄基氧基羰基氨基-4′-羟基苄基)-3，5-二甲基-苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04401
步骤a：
在室温下，向溶于甲苯(20mL)中的[3，5-二甲基-4-(3′-羰基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.36g，0.77mmol)的搅拌溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.17mL，0.77mmol)、三乙胺(0.2mL，1.4mmol)和苄基醇(0.4mL，3.85mmol)。混合物回流16h。减压下除去溶剂，并将残余物在EtOAc和饱和NH4Cl之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得作为浅黄色油状物的[4-(3′-苄基氧基羰基氨基-4′-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.4g，91％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.60(s，1H)，7.38(m，6H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.76(s，2H)，6.65(m，1H)，5.13(s，2H)，5.12(s，2H)，4.37(d，J＝9.6Hz，2H)，4.13(m，4H)，3.87(s，2H)，3.37(s，3H)，2.19(s，6H)，1.27(t，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝75％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.45。
步骤b：
在室温下，向溶于MeOH(2mL)中的[4-(3′-苄基氧基羰基氨基-4′-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.1g，0.175mmol)的搅拌溶液中加入HCl(0.18mL，10N)，并将反应混合物通过微波在100℃加热5min。减压下除去溶剂，并将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得作为浅黄色油状物的[4-(3′-苄基氧基羰基氨基-4′-羟基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.076g，82％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.48(s，1H)，8.34(s，1H)，7.38(m，6H)，6.71(m，3H)，6.53(m，1H)，5.11(s，2H)，4.37(d，J＝9.6Hz，2H)，4.13(m，4H)，3.82(s，2H)，2.19(s，6H)，1.27(t，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝75％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.40。
步骤c：
在室温下，向溶于CH2Cl2(8mL)中的[4-(3′-苄基氧基羰基氨基-4′-羟基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.076g，0.144mmol)的搅拌溶液中加入六甲基二硅氮烷(0.28mL，1.27mmol)和溴代三甲基硅烷(0.15mL，1.15mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h。减压下除去溶剂，并将残余物在EtOAc和水之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过CH2Cl2洗涤，获得作为白色无定形固体的题述化合物(0.03g，44％)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.4l(s，1H)，8.30(s，1H)，7.33(m，6H)，6.66(m，3H)，6.48(m，1H)，5.08(s，2H)，3.97(d，J＝10.2Hz，2H)，3.77(s，2H)，2.13(s，6H).mp：180℃收缩。LC-MS m/z＝所有[C24H26NO7P+H]+；对(C24H26NO7P+1.1 H2O)的分析计算值：C，58.68；H，5.79；N，2.85。实验值：C，58.44；H，5.89；N，2.77。
实施例51
化合物51-1：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-甲烷磺酰基氨基-苄基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04421
步骤a：
在室温下，向溶于EtOH(20mL)中的4-(3′-苄基氧基羰基氨基-4′-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦二乙基酸(0.33g，0.58mmol)的溶液中加入Pd/C(50mg)。反应混合物在室温下在50 psi H2下搅拌16小时，然后通过Celite_过滤。减压下除去溶剂，获得作为无色油状物的4-(3′-氨基-4′-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.25g，99％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.76(m，3H)，6.29(d，J＝2.4Hz，1H)，6.12(m，1H)，5.07(s，2H)，4.69(s，2H)，4.35(d，J＝10.2Hz，2H)，4.12(m，4H)，3.76(s，2H)，3,39(s，3H)，2.19(s，6H)，1.27(t，J＝7Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝75％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.51。
步骤b：
在室温下，向溶于CH2Cl2(10mL)中的4-(3′-氨基-4′-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.13g，0.3mmol)的搅拌溶液中加入吡啶(0.037mL，0.45mmol)和甲烷磺酰基氯(0.026mL，0.33mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h，然后在CH2Cl2和水之间分配。有机层Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得作为浅黄色油状物的[3，5-二甲基-4-(3′-甲烷磺酰基氨基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.12g，77％)：1H NMR(300MHz，DMS-d6)：δ8.91(s，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(d，J＝2.1Hz，1H)，6.76(m，3H)，5.18(s，2H)，4.37(d，J＝9.9Hz，2H)，4.16(m，4H)，3.87(s，2H)，3.41(s，3H)，2.93(s，3H)，2.19(s，6H)，1.27(t，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝75％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.42。
步骤c：
在室温下，向溶于MeOH(2mL)中的[3，5-二甲基-4-(3′-甲烷磺酰基氨基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.12g，0.23mmol)的搅拌溶液中加入HCl(1.2mL，2 N)，然后反应混合物通过微波在100℃加热5min。减压下除去溶剂，并将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物在硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得作为白色固体的[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-甲烷磺酰基氨基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.08g，74％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.85(d，J＝1.8Hz，1H)，6.76(m，3H)，6.63(m，1H)，4.37(d，J＝9.9Hz，2H)，4.14(m，4H)，3.82(s，2H)，2.89(s，3H)，2.18(s，6H)，1.27(t，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.42。
步骤d：
依照实施例8，步骤f中描述的过程制备题述化合物(60mg，85％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.61(s，1H)，8.61(s，1H)，6.74(m，5H)，4.02(d，J＝10.2Hz，2H)，3.80(s，2H)，2.88(s，3H)，2.16(s，6H)；mp：200℃皱缩；LC-MS m/z＝416[C17H22NO7PS+H]+；对(C17H22NO7PS+0.1MeOH+0.8H2O)的分析计算值：C，47.43；H，5.59；N，3.23。实验值：C，47.57；H，5.68；N，3.10。
利用适当的起始物质，以类似于描述的合成化合物51-1的方式制备化合物51-2。
化合物51-2：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-三氟乙酰基氨基苄基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04441
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ10.41(s，1H)，9.71(s，1H)，6.95(s，1H)，6.74(m，4H)，4.03(d，J＝10.2Hz，2H)，3.83(s，2H)，2.16(s，6H)；mp：170-172℃；LC-MS m/z＝434[C18H19F3NO6P+H]+；对(C18H19F3NO6P+0.4H2O)的分析计算值：C，49.08；H，4.53；N，3.18。实验值：C，49.26；H，4.75；N，2.83。
化合物51-3：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丁酰基氨基苄基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04442
步骤a：
依照合成实施例51-1，步骤c描述的过程，制备[(3′-氨基-4′-羟基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.70(s，1H)，6.71(s，2H)，6.48(d，J-7.6Hz，1H)，6.19(s，1H)，6.01(m，1H)，4.38(s，2H)，4.33(d，J＝9.6Hz，2H)，4.12(m，4H)，3.70(s，2H)，2.16(s，6H)，1.23(t，J＝7.4Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝75％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.46。
步骤b：
在0℃，向溶于THF(5mL)中的[(3′-氨基-4′-羟基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.046g，0.12mmol)的搅拌溶液中加入吡啶(0.015mL，0.18mmol)和异丁酸酐(0.021mL，0.13mmol)。反应混合物在50℃搅拌16h。加入EtOAc和水。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得作为黄色油状物的[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丁酰基氨基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.046g，83％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.55(s，1H)，9.22(s，1H)，7.36(s，1H)，6.73(m，3H)，6.58(m，1H)，4.36(d，J＝9.6Hz，2H)，4.13(m，4H)，3.82(s，2H)，2.73(m，1H)，2.19(s，6H)，1.27(t，J＝6.9Hz，6H)，1.07(d，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝80％乙酸乙酯己烷；Rf＝0.37。
步骤c：
依照合成实施例8，步骤f中描述的过程制备题述化合物：1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.51(s，1H)，9.22(s，1H)，7.33(s，1H)，6.72(m，3H)，6.58(m，1H)，4.03(d，J＝10.2Hz，2H)，3.80(s，2H)，2.71(m，1H)，2.17(s，6H)31.06(d，J＝7.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝408[C20H26NO6P+H]+；对(C20H26NO6P+0.9H2O+0.45HBr)的分析计算值：C，52.22；H，6.19；N，3.04；Br，7.82。实验值：C，52.31；H，6.42；N，2.66；Br，7.60。
实施例52
化合物52：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯磺酰基]甲基膦酸
步骤a：
在80℃，向溶于二甲基二硫化物(5mL)中的3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯基胺(0.5g，1.6mmol)的搅拌溶液中加入亚硝酸异戊酯(0.86mL，6.4mmol)。反应混合物在80℃搅拌1h。减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脱，获得作为浅黄色油状物的3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)甲基硫烷基苯(0.24g，44％)：1H NMR(300MHz，CDCl3-d1)：δ6.90-6.94(m，4H)，6.62(m，1H)，5.19(s，2H)，3.97(s，2H)，3.50(s，3H)，3.31(m，1H)，2.52(s，3H)，2.25(s，6H)1.20(d，J＝6.9Hz，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶2)；Rf＝0.73。
步骤b：
在室温下，向溶于CH2Cl2(10mL)中的3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)甲基硫烷基苯(0.24g，0.7mmol)的搅拌溶液中加入m-CPBA(0.42g，2.45mmol)。反应混合物在室温下搅拌16 h。用饱和Na2SO3终止。有机层用饱和NaHCO3洗涤并经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为浅黄色油状物的3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)甲基磺酰基苯(0.23g，87％)：1H NMR(200MHz，CDCl3-d1)：δ7.62(s，2H)，6.88(m，2H)，6.55(m，1H)，5.16(s，2H)，4.10(s，2H)，3.46(s，3H)，3.28(m，1H)，3.06(s，3H)，2.33(s，6H)1.17(d，J＝6.9Hz，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶2)；Rf＝0.46。
步骤c：
在-78℃，向溶于THF(10mL)中的3，5-二甲基4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)甲基磺酰基苯(0.23mL，0.61mmol)的搅拌溶液中加入n-BuLi(2.5M在己烷中，0.29mL)，反应混合物在-78℃下搅拌1h并在0℃搅拌40min，然后在0℃加入二乙基磷酰氯(0.11mL，0.73mmol)。反应混合物在室温下搅拌1h。发应混合物用饱和NH4Cl终止并用二乙基醚稀释。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得作为浅黄色油状物的二乙基[3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯基磺酰基]甲基膦酸酯(130mg，42％)：1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.63(s，2H)，7.00(d，J＝3.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝3.0，8.4Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.36(d，J＝17.2Hz，2H)，3.97(m，6H)，3.36(s，3H)，3.22(m，1H)，2.31(s，6H)，1.19(m，12H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(3∶1)；Rf＝0.43。
步骤d：
依照合成实施例8，步骤f中描述的过程，制备题述化合物：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.08(s，1H)，7.61(s，2H)，6.89(d，J＝3.0Hz，1H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，6.43(d，J＝3.0，8.0Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.85(d，J＝16.6Hz，2H)，3.13(m，1H)，2.28(s，6H)，1.10(d，J＝6.8Hz，6H)；LC-MS m/z＝413[C19H25O6PS+H]+；对(C19H25O6PS+1.0H2O+0.15HBr+0.2Et2O)的分析计算值：C，51.99；H，6.42；Br，2.62。实验值：C，51.67；H，6.50；Br，2.62。
实施例53
化合物53：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯磺酰基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04481
步骤a：
在0℃，向溶于CH2Cl2(80mL)中的4-溴-2，6-二甲基苯酚(6g，29.85mmol)的搅拌溶液中加入咪唑(4.1g，59.70mmol)和三异丙基硅烷基氯(7.1mL，32.84mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h。减压下除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱，获得作为无色油状物的(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)三异丙基硅烷(1.6g，15％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.19(s，2H)，2.20(s，6H)，1.29(m，3H)，1.10(d，J＝7.2Hz，18H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(5∶95)；Rf＝0.70。
步骤b：
在-78℃，向溶于THF(15mL)中的(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)三异丙基硅烷(0.5g，1.4mmol)的搅拌溶液中加入n-BuLi(2.5M在己烷中，0.56mL)，反应混合物在-78℃搅拌1h，然后在-78℃加入二甲基二硫化物(0.16mL，1.82mmol)。反应混合物在室温搅拌1h并用饱和NH4Cl终止，用二乙基醚稀释。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为油状物的粗的(2，6-二甲基-4-甲基硫烷基苯氧基)三异丙基-硅烷(0.46g，100％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.92(s，2H)，2.41(s，3H)，2.20(s，6H)，1.29(m，3H)，1.10(d，J＝7.2Hz，18H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶98)；Rf＝0.57。
步骤c：
在室温下，向溶于CH2Cl2(15mL)中的(2，6-二甲基-4-甲基硫烷基苯氧基)三异丙基-硅烷(0.46g，1.4mmol)的搅拌溶液中加入m-CPBA(0.85g，4.9mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h。通过饱和Na2SO3终止。有机层用饱和NaHCO3洗涤并经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为油状物的粗(2，6-二甲基-4-甲烷磺酰基苯氧基)三异丙基硅烷(0.47g，94％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.57(s，2H)，3.14(s，3H)，2.28(s，6H)，1.19(m，3H)，1.10(d，J＝7.2Hz，18H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(5∶95)；Rf＝0.49。
步骤d：
在-78℃，向溶于THF(15mL)中的(2，6-二甲基-4-甲烷磺酰基苯氧基)三异丙基硅烷(0.47g，1.32mmol)的搅拌溶液中加入n-BuLi(2.5 M在己烷中，0.58mL)，反应混合物在-78℃搅拌1h，然后在-78℃加入二乙基磷酰氯(0.25mL，1.72mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h。反应混合物用饱和NH4Cl终止并用二乙基醚稀释。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，获得作为无色油状物的二乙基(3，5-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯磺酰基)甲基膦酸酯(0.1g，15％)：1H NMR(200MHz，CDCl3-d6)：δ87.57(s，2H)，4.17(m，4H)，3.71(d，J＝17.2Hz，2H)，2.29(s，6H)，1.33(m，9H)，1.10(d，J＝7.2Hz，18H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.45。
步骤e：
室温下，向溶于THF(3mL)中的(3，5-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯磺酰基)甲基膦酸二乙基酯的搅拌溶液中加入TBAF(0.3mL，在THF中的1M)。室温搅拌2h。减压下除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过在硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(5∶1)洗脱，获得作为浅黄色油状物的(3，5-二甲基-4-羟基苯磺酰基)甲基膦酸二乙基酯(70mg，100％)：1H NMR(300MHz，CDCl3-d6)：δ7.54(s，2H)，4.12(m，4H)，3.65(d，J＝16.8Hz，2H)，2.22(s，6H)，1.22(d，J＝7.2Hz，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(5∶1)；Rf＝0.44。
步骤f：
在0℃，向溶于CH2Cl2(5mL)中的二(4-甲氧基-3-异丙基苯基)碘鎓四氟硼酸盐(0.15g，0.3mmol)和铜粉(16mg，0.26mmol)的搅拌混合物中加入溶于CH2Cl2(2mL)中的三乙胺(0.031mL，0.22mmol)和(3，5-二甲基-4-羟基苯磺酰基)甲基膦酸二乙基酯(70mg，0.2mmol)的溶液。反应混合物在室温搅拌16h并通过Celite塞过滤。溶剂在减压下除去并将粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(5∶1)洗脱，获得作为浅黄色油状物的[3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基-3′-异丙基苯氧基)苯磺酰基]甲基膦酸二乙基酯(40mg，41％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.76(s，2H)，6.79(m，2H)，6.35(m，1H)，4.44(d，J＝16.8Hz，2H)，4.02(m，4H)，3.73(s，3H)，3.18(m，1H)，2.14(s，6H)，1.15(m，12H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(3∶2)；Rf＝0.49。
步骤g：
依照合成实施例22，步骤d中描述的过程制备题述化合物，(40mg，0.083mmol)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.02(s，1H)，7.70(s，2H)，6.67(m，2H)，6.19(dd，J＝3.0，8.4Hz，1H)，3.72(d，J＝15.8Hz，2H)，3.14(m，1H)，2.09(s，6H)，1.11(d，J＝6.6Hz，6H)；LC-MS m/z＝415[C18H23O7PS+H]+；对(C18H23O7PS+1.3H2O+0.1EtOAc)的分析计算值：C，49.48；H，5.96。实验值：C，49.18；H，5.67。
实施例54
化合物54：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯硫烷基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04511
步骤a：
在室温下，向溶于CCI4(25mL)中的(2，6-二甲基-4-甲基硫烷基苯氧基)三异丙基硅烷(2.18g，6.72mmol)的搅拌溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.99g，7.39mmol)。反应混合物在室温搅拌16h并通过Celite塞过滤。减压下除去溶剂，获得作为油状物的粗(4-氯甲基硫烷基-2，6-二甲基苯氧基)三异丙基硅烷(2.4g，100％)。将该粗的油状物溶解在膦酸三乙基酯(1.5mL)中。并通过微波在180℃加热30min。减压下除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，获得黄色油状物的二乙基(3，5-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯基硫烷基)甲基膦酸酯(1.6g，52％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.09(s，2H)，4.98(m，4H)，3.31(d，J＝13.8Hz，2H)，2.17(s，6H)，1.25(m，9H)，1.09(d，J＝7.0Hz，18H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.45。
步骤b：
依照合成实施例53、步骤e、f和g中描述的过程，制备题述化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.91(s，1H)，7.16(s，2H)，6.64(m，2H)，6.21(dd，J＝3.3，8.7Hz，1H)，4.13(m，3H)，2.02(s，6H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝383[C18H23O5PS+H]+；对(C18H23O5PS+0.15TFA+0.2Et2O)的分析计算值：C，55.00；H，5.98。实验值：C，54.88；H，5.76。
实施例55
化合物55：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-甲基硫烷基-苄基)-苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04521
步骤a：
在80℃，向溶于二甲基二硫化物(3mL)中的[3，5-二甲基-4-(3′-氨基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(实施例51，步骤a；0.29g，0.66mmol)的搅拌溶液中加入亚硝酸异戊酯(0.4mL，2.64mmol)。反应混合物在80℃搅拌1h。减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，获得作为红色油状物的[3，5-二甲基-4-(3′-甲基硫烷基-4’-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.12g，39％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.1Hz，1H)，6.75(s，2H)，6.58(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.36(d，J＝10.0Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.89(s，2H)，3.37(s，3H)，2.30(s，3H)，2.17(s，6H)，1.25(t，J＝7.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝50％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.61。
步骤b：
依照合成实施例8、步骤f中描述的过程制备题述化合物，为黄色泡沫状物(40mg，42％).1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ9.58(s，1H)，6.80(d，J＝2.1Hz，1H)，6.72(s，2H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，4.06(d，J＝10.2Hz，2H)，3.84(s，2H)，2.28(s，3H)，2.18(s，6H)；LC-MS m/z＝369[C17H21O5PS+H]+；对(C17H21O5PS+0.1EtOAc+0.1TFA)的分析计算值：C，54.40；H，5.68。实验值：C，54.65；H，5.33。
实施例56
化合物56：3，5-二氰基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸酯
Figure S2006800177325D04531
步骤a：
在0℃，向溶于二氯甲烷(9.3mL)中的4-苯甲酰基氧基苯酚(0.2g，0.93mmol)的溶液中加入二(吡啶)碘鎓四氟硼酸盐(0.76g，2.06mmol)。反应混合物在室温下搅拌1h。减压下除去溶剂并将残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷(1∶9)洗脱，获得作为白色固体的4-苯甲酰基氧基-3，5-二碘苯酚(0.22g，50％)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.60(s，1H)，8.06(m，2H)，7.72(s，2H)，7.59(m，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(4∶1)；Rf＝0.45。
步骤b：
在0℃，向溶于CH2Cl2(4.4mL)中的二(4-甲氧基-3-异丙基苯基)碘鎓四氟硼酸盐(0.77g，1.51mmol)和铜粉(0.13g，2.01mmol)的混合物中加入溶于二氯甲烷(4.0mL)中的TEA(0.15mL，1.10mmol)和4-苯甲酰基氧基-3，5-二碘代苯酚(0.47g，1.00mmol)的溶液。反应混合物在室温下搅拌24h并通过Celite塞过滤。减压下除去溶剂并将残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷(1∶9)洗脱，获得作为白色固体的3，5-二碘-4-(4′-甲氧基-3′-异丙基苯氧基)苯基苯甲酸酯(0.61g，98％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.10(m，2H)，7.96(s，2H)，7.73(m，1H)，7.60(m，2H)，6.85(d，J＝9.0Hz，1H)，6.73(d，J＝3.0Hz，1H)，6.35(m，1H)，3.74(s，3H)，3.21(m，1H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(1∶9)；Rf＝0.42。
步骤c：
在室温下，向溶于DMF(5.0mL)中的3，5-二碘-4-(4′-甲氧基-3′-异丙基苯氧基)苯基苯甲酸酯(0.4g，0.76mmol)的搅拌溶液中加入CuCN(0.27g，3.0mmol)。反应混合物在微波辐射下在160℃加热5min，反应混合物冷却至室温并倒入1N HCl(50mL)并用乙酸乙酯(100mLx2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(3∶7)洗脱，获得作为粘稠油状物的3，5-二氰基-4-(4′-甲氧基-3′-异丙基苯氧基)苯酚(105mg，35％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(s，2H)，6.99(d，J＝3.0Hz，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，6.99(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.38-3.30(m，1H)，1.21(d，J＝6.9 z，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(7∶3)；Rf＝0.38。
步骤d：
依照合成化合物54，步骤d描述的过程制备3，5-二氰基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯酚(132mg，32％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.38(s，2H)，6.81(d，J＝3.0Hz，1H)，6.70(d，J＝9.0Hz，1H)，6.52(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.26(heptuplet，J＝7.0Hz，1H)，1.18(d，J＝7.0Hz，6H)；TLC条件：Merk硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.35。
步骤e：
将三氟甲烷磺酰基氧基甲基膦酸二乙基酯(148mg，0.5mmol)在室温下加入到溶于DMF中的3，5-二氰基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯酚(132mg，0.45mmol)和碳酸铯(440mg，1.35mmol)的非均相混合物中。在室温搅拌1周之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用1N盐酸将pH降至1。有机物用水洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物通过柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯50/50至0/100)纯化，获得3，5-二氰基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(44mg，22％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(s，2H)，6.73(d，J＝3.0Hz，1H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，6.57(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，4.35-4.20(m，6H)，3.23(heptuplet，J＝7.0Hz，1H)，1.38(t，J＝7.0Hz，6H)，1.18(d，J＝7.0Hz，6H)；TLC条件：Merck硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.2。
步骤f：
依照合成化合物8，步骤f中描述的过程制备题述化合物(18mg，47％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.74(s，2H)，6.85(d，J＝3.0Hz，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，6.56(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，4.35(d，J＝6.8Hz 2H)，3.27(heptuplet，J＝7.0Hz，1H)，1.18(d，J＝7.0Hz，6H)；对(C18H17N2O6P+1.4 H2O)的分析计算值：C，52.28；H，4.83；N，6.77。实验值：C，52.55；H，4.90；N，6.12。
实施例57
化合物57：[4，6-二氟-3-氟-5-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)-吡啶-2-基氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04551
步骤a：
在0℃，向溶于THF(3mL)中的3，5-二氯-2，6-二氟-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基-苯氧基)-吡啶(0.11g，0.29mmol)和羟甲基-膦酸二乙酯(0.045mL，0.31mmol)的搅拌溶液中加入NaH(13mg，0.31mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h，用EtOAc稀释并用水(30mLx2)洗涤。减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗脱，获得作为黄色油状物的[4，6-二氯-3-氟-5-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)-吡啶-2-基氧基]甲基膦酸二乙基酯(43mg，28％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.00(d，J＝9.0Hz，1H)，6.96(d，J＝3.3Hz，1H)，6.67(dd，J＝3.3，9.0Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.77(d，J＝8.1Hz，2H)，4.15(m，4H)，3.40(s，3H)，3.28(m，1H)，1.27(t，J＝7.2Hz，6H)5 1.17(d，J＝6.6Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝66％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.31。
步骤b：
依照合成实施例8，步骤f中描述的过程制备题述化合物，为白色固体(30mg，71％)：mp：139-141℃；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，6.84(d，J＝2.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，6.47(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，4.46(d，J＝8.8Hz，2H)，3.17(m，1H)，1.13(d，J＝6.6Hz，6H)；LC-MS m/z＝427[C15H15C12FNO6P+H]；对(C15H15C12FNO6P+0.5H2O)的分析计算值：C，41.40；H，3.71；N，3.22。实验值：C，41.09；H，3.87；N，2.89。
实施例58
化合物58：[4-(4′-乙酰氧基-3′-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04571
将溶于甲苯(70mL)中的[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)]苯氧基]甲基膦酸(5.0g，13.7mmol)和乙酸酐(5.0g，48.9mmol)的混合物在20℃搅拌3h。加入水(5mL)并将混合物搅拌1h。减压下除去溶剂。将甲苯(50mL)加入残余物，然后在减压下除去。甲苯加入和蒸发重复两次以上。所得固体在45℃的真空下干燥，获得题述化合物(5.6g，100％)。纯化的样品(420mg)通过在沸腾异丙基醚中搅拌粗产物，冷却到20℃，过滤收集固体，并真空干燥而获得。Mp：169-172℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.06(d，J＝2.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(s，2H)，6.65(dd，J＝9.0和2.4Hz，IH)，4.02(d，J＝10.2Hz，2H)，3.90(s，2H)，2.94-2.84(m，1H)，2.25(s，3H)，2.15(s，6H)，1.07(d，J＝6.9Hz，6H)。对(C21H27O6P)的分析计算值：C，62.06；H，6.70。实验值：C，62.22；H，6.82。
化合物59
顺式和反式(S)-2-[(4-(4′-乙酰氧基-3′-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷：
Figure S2006800177325D04572
将溶于二氯甲烷(14mL)中的草酰氯(3.0g，23.6mmol)的溶液在20min内加入到溶于二氯甲烷(50mL)中的[4-(4′-乙酰氧基-3′-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基次膦酸(3.2g，7.88mmol)的搅拌悬液中。所得溶液在20℃搅拌1h，然后减压下除去溶剂。将二氯甲烷(30mL)加入到残余物中，然后在减压下蒸发。将所得油状物溶解在THF(32mL)中
并将溶液在40min内加入到溶于THF(32mL)中的(S)-1-(3-氯苯基)-1，3-丙二醇(1.5g，7.88mmol)和三乙胺(2.4g，23.6mmol)的搅拌溶液中，同时保持温度低于-70℃。反应混合物在-70℃搅拌2h，然后升温至15℃。向反应混合物中加入0.5M HCl(32mL)水溶液和乙酸乙酯(32mL)。相分离并将水层用乙酸乙酯(32mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并过滤。减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(50％-100％)洗脱，获得：
化合物59-反式：(610mg，14％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.48-7.36(m，4H)，7.07(d，J＝2.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(s，2H)，6.64(dd，J＝9.0和2.0Hz，1H)，5.85-5.82，(m，1H)，4.74-4.68(m，1H)，4.61(d，J＝9.3Hz，2H)，4.52-4.42(m，1H)，3.92(s，2H)，2.94-2.85(m，1H)，2.25(s，3H)，2.24-2.20(m，2H)，2.17(s，6H)，1.07(d，J＝6.9Hz，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝二氯甲烷-丙酮(9∶1)；Rf＝0.5。
化合物59-顺式：(2.5g，57％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.47(m，1H)，7.38-7.26(m，3H)，7.06(d，J＝2.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(s，2H)，6.67(dd，J＝8.1和2.1Hz，1H)，5.76-5.72(m，1H)，4.61-4.36(m，4H)，3.92(s，2H)，2.94-2.85(m，1H)，2.25(s，3H)，2.20-2.19(m，2H)，2.16(s，6H)，1.07(d，J＝6.9Hz，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝二氯甲烷-丙酮(9∶1)；Rf＝0.35。对(C30H34ClO6P+0.13 H2O)的分析计算值：C，64.42；H，6.17。实验值：C，64.12；H，6.07。
实施例60
化合物60：[4-(4′-羟基-3′-异丙基-2′-甲基苄基)-3-甲基苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04591
步骤a：
在-78℃，向溶于THF(20mL)中的1-溴-3-异丙基-4-甲氧基-2-甲基-苯(化合物7-16，步骤c；0.7g，2.88mmol)的搅拌溶液中加入正丁基锂(1.6mL，2.5 M在己烷中)。混合物在-78℃搅拌1h并加入4-甲氧基-2-甲基-苯甲醛(0.37mL，2.74mmol)。反应混合物在-78℃搅拌1h，使升温至室温并搅拌1h。反应混合物用饱和NH4Cl终止并用二乙基醚稀释。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为浅黄色油状物的粗(4′-甲氧基-3′-异丙基-2′-甲基苯基)-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-甲醇(1.0g，100％)。将该粗的油状物溶解在EtOAc(25mL)和AcOH(5mL)中并加入Pd/C(0.1g)。在室温搅拌6h后，反应混合物通过Celite过滤并在减压下浓缩，获得作为黄色油状物的粗4-(4′-甲氧基-2′-甲基-3′-异丙基苄基)-3-甲基-苯甲醚(0.8g，93％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.88-6.80(m，5H)，3.77(s，2H)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，3.34(m，1H)，2.22(s，3H)，2.14(s，3H)，1.28(d，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝8％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.56。
步骤b：
在-20℃，向溶于CH2Cl2(10mL)中的4-(4′-甲氧基-2′-甲基-3′-异丙基苄基)-3-甲基-苯甲醚(0.8g，2.68mmol)的搅拌溶液中加入BBr3(10.7mL，1 M在CH2Cl2中)。反应混合物在室温搅拌16h。加入冰并将混合物用CH2Cl2稀释。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，获得作为黄色固体的4-(4′-羟基-2′-甲基-3′-异丙基苄基)-3-甲基苯酚(0.54g，75％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)，8.84(s，1H)，6.41-6.60(m，5H)，3.65(s，2H)，3.33(m，1H)，2.12(s，3H)，2.08(s，3H)，1.27(d，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝20％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.31。
步骤c：
在室温下，向溶于DMF(15mL)中的44-(4′-羟基-2′-甲基-3′-异丙基苄基)-3-甲基苯酚(0.54g，2mmol)的溶液中加入Cs2CO3(2.6g，8mmol)和二乙基三氟甲烷磺酰基氧基甲基膦酸酯(0.66g，2.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌1h。减压下除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(4∶1)洗脱获得作为无色油状物的二乙基4-(4′-羟基-3′-异丙基-2′-甲基苄基)-3-甲基苯氧基]甲基膦酸酯(0.14g，17％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 8.89(s，1H)，6.86(d，J＝2.7Hz，1H)，6.76(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，6.67(d，J＝9.0Hz，1H)，6.51(m，2H)，4.36(d，J＝9.6Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.73(s，2H)，3.34(m，1H)，2.22(s，3H)，2.09(s，3H)，1.27(m，12H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝66％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.45。
步骤d：
依照合成实施例8，步骤f中描述的过程制备题述化合物，为白色固体(80mg，67％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.88(s，1H)，6.85(d，J＝2.1Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，6.66(d，J＝8.7Hz，1H)，6.51(m，2H)，4.02(d，J＝10.2Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.34(m，1H)，2.22(s，3H)，2.10(s，3H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)；mp：166-168℃；LC-MS m/z＝363[C19H25O5P-H]-；对(C19H25O5P+0.13HBr)的分析计算值：C，60.87；H，6.76；Br，2.77。实验值：C，61.19；H，6.84；Br，3.10。
实施例61
化合物61：[4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)-2，3，5-三甲基苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04611
步骤a：
将溶于TEA(1.6mL)和甲醇(8.0mL)中的3，5-二甲基-2-碘代-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯酚(化合物47，步骤a；1.0g，2.27mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.10g，0.14mmol)的混合物在CO氛围(60psi)下在80℃加热72h。反应混合物冷却至室温并通过Celite塞过滤。减压下除去溶剂并将粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用10％乙酸乙酯的己烷洗脱，获得2，4-二甲基-6-羟基-3-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯甲酸甲基酯(0.32g，38％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.93(m，2H)，6.67(s，2H)，5.18(s，1H)，3.98(s，2H)，3.92(s，3H)，3.48(s，3H)，3.30(m，1H)，2.22(m，6H)，1.18(d，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶5)；Rf＝0.60。
步骤b：
在室温下，向溶于乙醇-水(3.0mL，95∶5)的2，4-二甲基-6-羟基-3-(4，-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)苯甲酸甲基酯溶液中加入NaBH4。反应混合物在80℃加热4h并冷却至室温。反应混合物用NH4Cl水溶液终止并用乙醚萃取。有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用30％丙酮的己烷洗脱，获得2，4-二甲基-6-羟基-3-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苄基醇：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.97(d，J＝2.4Hz，1H)，6.92(d，J＝13.2Hz，1H)，6.68(dd，J＝13.2，2.4Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.17(s，2H)，4.78(s，2H)，3.96(s，2H)，3.47(s，3H)，3.30(m，1H)，2.24(s，3H)，2.19(s，3H)，1.18(d，J＝10.8Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.40。
步骤c：
将溶于乙酸乙酯-乙酸(3.5mL，95∶5)中的2，4-二甲基-6-羟基-3-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苄基醇(0.20g，0.58mmol)和Pd-C(0.08g，10％)的混合物在室温下在H2氛围下搅拌6h。反应混合物通过Celite塞过滤并在减压下除去溶剂，获得作为无色油状物的4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)-2，3，5-三甲基苯酚(0.19g，100％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.94(m，1H)，6.91(d，J＝13.2Hz，1H)，6.68(dd，J＝13.2，2.4Hz，1H)，6.55(s，1H)，5.17(s，2H)，3.95(s，2H)，3.47(s，3H)，3.30(m，1H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)52.11(s，3H)，1.17(d，J＝10.8Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.60。
依照合成化合物7描述的过程制备题述化合物：mp：56.0-58.0℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.60(d，J＝12.0Hz，1H)，6.52(dd，J＝12.6，2.4Hz，1H)，4.22(d，J＝10.2Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.23(m，1H)，2.25(s，3H)，2.24(s，3H)，2.15(s，3H)，1.17(d，J＝10.8Hz，6H)；LC-MS m/z＝379[C20H27O5P+H]+；对[C20H27O5P+1.1H2O]的分析计算值：C，60.32；H，7.39。实验值：C，60.05；H，7.14。
实施例62
化合物62：[6-碘-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)-2，3，5-三甲基苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04631
依照合成化合物45，步骤a描述的过程，[6-碘-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)-2，3，5-三甲基苯氧基]甲基膦酸由4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)-2，3，5-三甲基苯酚(化合物61-1，步骤c)制备，并依照合成化合物7-1中描述的过程转化成题述化合物：mp：185-187℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，6.61(d，J＝12.3Hz，1H)，6.50(d，J＝2.4Hz，1H)，4.14(d，J＝10.5Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.24(m，1H)，2.46(s，3H)，2.39(s，3H)，2.19(s，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝504[C20H27O5P]+；对(C20H26IO5P+0.8H2O)的分析计算值：C，46.26；H，5.41。实验值：C，46.48；H，5.78。
实施例63
化合物63：[3-溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)-5-三氟甲基-苯基氨基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04632
步骤a：
依照合成化合物4，步骤a中描述的过程，由2，4-二溴-6-三氟甲基-苯酚(J Amer.Chem.Soc，1947，2346)制备中间体1，5-二溴-2-(3′-异丙基-4′-甲氧基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.39(m，1H)，8.07(m，1H)，6.85(m，2H)，6.45(m，1H)，3.73(s，3H)，3.15(m，1H)，1.08(d，J＝10.5Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷；Rf＝0.54。
步骤b：
在室温下，向溶于甲苯(40mL)中的Pd(OAc)2(0.031g，0.14mmol)的混合物中加入(+/-)2，2′-二(二苯基次磷酰基)-1，1′-二萘基(0.13mL，0.21mmol)。反应混合物在室温下搅拌几分钟并加入Cs2CO3(3.62g，11.10mmol)、1，5-二溴-2-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)-3-三氟甲基-苯(1.30g，2.77mmol，溶解在10mL甲苯中)和氨甲基膦酸草酸二乙基酯(0.76g，2.97mmol)。反应混合物在100℃搅拌16h。将溶液冷却至室温，用二乙基醚(25mL)稀释，过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，获得作为油状物的[3-溴-4-(4′-甲氧基-3′-异丙基-苯氧基)-5-三氟甲基苯基氨基]甲基膦酸二乙基酯(0.28g，18％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.33(m，1H)，7.16(m，1H)，6.85(m，1H)，6.65(m，1H)，6.55(m，1H)，6.39(m，1H)，4.08(m，4H)，3.74(s，3H)，3.68(m，2H)。3.21(m，1H)，1.19(m，6H)，1.11(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.25。
步骤c：
依照合成实施例19，步骤e中描述的过程制备题述化合物：mp：98-102℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.11(m，1H)，6.95(m，2H)，6.48(m，1H)，6.45(m，1H)，6.20(m，1H)，3.41(d，J＝12.0Hz，2H)，3.12(m，1H)，1.17(m，18H)，1.04(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MSm/z＝484[C17H18BrF3NO5P-H]+；HPLC条件：柱＝Shimadzu LC-A8，SPD-IOA；YMC Pack RP-18过滤器，150x4.6；流动相＝溶剂A乙腈/0.05％TFA；溶剂B＝H2O/0.05％TFA。梯度：0min：20％B；13min：70％B；16min：100％B；18min：20％B。流速＝2.0mL/min；UV@254nm。rt＝9.16min。
实施例64
化合物64：[3，5-二甲基-4-[4′-羟基-3′-(3-三氟甲基苯氧基)苄基]苯氧基]甲基膦酸
步骤a：
向溶于二氯甲烷30mL中的5-(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苄基)-2-甲氧基甲氧基-苯甲醛(化合物15，步骤e；0.460g，1.01mmol)中加入mCPBA(0.870g，2.52mmol)和饱和碳酸氢钠溶液(2mL)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物倒入二氯甲烷50mL中，并用10mL的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次。二氯甲烷经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。所得残余物与甲醇(10mL)和2mL的1N NaOH合并并在室温下搅拌1.5h。反应物用12NHCl酸化(pH＜3)并倒入到50mL乙酸乙酯中。分层并将有机物经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。利用硅土和分步梯度的己烷/乙酸乙酯[20∶1]、己烷/乙酸乙酯[9∶1]的闪蒸柱层析，获得5-(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苄基)-2-甲氧基甲氧基-苯酚(0.189g，42％)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.95(s，1H)，6.86(d，IH，J＝8.1Hz)，6.56(s，2H)，6.41(d，1H，J＝2.1Hz)，6.34(dd，IH，J＝2.1Hz和J＝8.7Hz)，5.05(s，2H)，3.78(s，2H)，3.38(s，3H)，2.13(s，6H)，1.11(m，3H)，1.00(m，18H)；Uniplate硅胶，250微米；流动相＝10％乙酸乙酯的己烷：Rf＝0.15。
步骤b：
依照在Dominic M.T.Chan et al.Tetrahedron Lett.39：2933-2936(1998)中描述的过程，由5-(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苄基)-2-甲氧基甲氧基-苯酚制备(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苄基)-4-甲氧基甲氧基-3-(3-三氟甲基苯氧基)苯，(0.070g，37％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.53(t，1H，J＝7.8Hz)，7.35(d，1H，J＝7.8Hz)5 7.21-7.10(m，2H)，6.98(s，1H)，6.89(m，1H)，6.59(m，1H)，6.64(s，2H)，5.09(s，2H)，3.89(s，2H)，3.18(s，3H)，2.11(s，6H)，1.16(m，3H)，1.01(m，18H)；Uniplate硅胶，250微米；流动相＝10％乙酸乙酯的己烷：Rf＝0.47。
步骤c：
依照合成化合物35，步骤e中描述的过程，合成3，5-二甲基-4-[4′-甲氧基甲氧基-3′-(3-三氟甲基苯氧基)苄基]苯酚，(0.059g，100％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.02(s，1H)，7.55(t，1H，J＝7.8Hz)，7.38(1H，d，J＝8.4Hz)，7.14(m，2H)，7.02(s，1H)，6.88(dd，1H，J＝1.5Hz和J＝6.6Hz)，6.72(d，1H，2.1Hz)，6.44(s，2H)，5.08(s，2H)，3.85(s，2H)，3.18(s，3H)，2.08(s，6H)；Uniplate硅胶，250微米；流动相＝25％乙酸乙酯的己烷：Rf＝0.28。
步骤d：
依照合成化合物8，步骤e中描述的过程制备[3，5-二甲基-4-[4′-甲氧基甲氧基-3′-(3-三氟甲基苯氧基)苄基]苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.015g，15％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.55(t，1H，J＝8.4Hz)，7.37(d，1H，J＝7.5Hz)，7.14(m，2H)，7.02(s，1H)，6.86(dd，1H，J＝1.7Hz和J＝7Hz)，6.73(s，2H)，5.08(s，2H)，4.34(d，2H，J＝9.9Hz)，4.09(m，4H)，3.91(s，2H)，3.18(s，3H)，2.18(s，6H)，1.24(t，6H，J＝7Hz)；Uniplate硅胶，250微米；流动相＝25％乙酸乙酯的己烷：Rf＝0.2。
步骤e：
依照合成化合物8，步骤f中描述的过程制备题述化合物，(0.022g，90％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.48(s，1H)，7.53(t，1H，J＝7.8Hz)，7.34(d，1H，J＝7.2Hz)，7.07(d，1H，J＝9Hz)，7.01(s，1H)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz)，6.71(m，4H)，4.00(d，2H，J＝10.2Hz)，3.84(s，2H)，2.15(s，6H)；LC-MS m/z＝481[C23H22F3O6P-H]-；Uniplate硅胶，250微米；流动相＝异丙基醇/水/氢氧化铵[7∶2∶1]：Rf＝0.47；HPLC，zorbax，XDB-C8，150mm x 4.6mm，5um，流速 1mL/min，溶剂A：0.05M KH2PO4水溶液pH 6.2，溶剂B：乙腈，梯度：在11min内，40％B至60％B，然后60％B，总运行时间12min。RT 1.87min；对(C23H22F3O6P+0.3 M H2O+0.1M EtOAc)的分析计算值：C，56.60；H，4.70。实验值：C，56.68；H，3.97。
实施例65
化合物65-1：2，6-二碘-3，5-二甲基-[4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04671
步骤a：
向溶于EtOH(6.2mL)中的3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯酚(0.22g，0.70mmol)(CMeIM et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000))和溶于水(2.5mL)中的CH3 NH2 40％的搅拌溶液中在0℃加入碘(0.39g，1.54mmol和溶于H2O(3mL)中的KI(0.25g 1.54mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h，用盐水(50mL)终止并用乙酸乙酯(50mLx2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱，获得作为无色油状物的2，6-二碘-3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯酚(198mg，50％)：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ6.97(d，J＝2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝5.6Hz，1H)，6.59(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.0(s，1H)，5.19(s，2H)，4.16(s，2H)，3.50(s，3H)，3.35-3.30(m，1H)，2.48(s，6H)，1.21(d，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(4∶1)；Rf＝0.62。
步骤b：
在0℃，向溶于DMF(3.0mL)中的2，6-二碘-3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯酚(0.2g，0.35mmol)的搅拌溶液中加入Cs2CO3(0.34g，1.05mmol)。在10-min之后，加入三氟甲烷磺酰基氧基甲基膦酸二乙基酯(0.1g，0.35mmol)。反应混合物在0℃搅拌1h，使升温至室温并搅拌16h。反应混合物用1N HCl终止，用乙酸乙酯稀释，并用水(10mLx4)和盐水洗涤。有机层在减压下浓缩并将粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(2∶3)作为流动相洗脱，获得作为油状物的[2，6-二碘-3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.21g，85％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.96(d，J-2.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.45-4.35(m，6H)，4.18(s，2H)，3.50(s，3H)，3.39-3.25(m，1H)，2.49(s，6H)，1.47(t，J＝6.9Hz，6H)，1.20(d，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.35。
步骤c：
在0℃，向溶于CH2Cl2(4.0mL)中的[2，6-二碘-3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.14g，0.19mmol)的溶液中加入溴代三甲基硅烷(0.31mL，1.9mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h并在减压下除去溶剂。残余物用甲醇和水(4∶1，5.0mL)处理，并在减压下除去溶剂。残余物用乙腈处理并过滤，获得作为白色固体的2，6-二碘-3，5-二甲基-[4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸(97mg，80％)：mp 236 ℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.87(s，1H)，6.62(d，J＝7.8Hz，1H)，6.46(d，J＝8.7Hz，1 H)，4.31(d，J＝10.8Hz，2H)，4.19(s，2H)，3.35-3.18(m，1H)，2.50(s，6H)，1.17(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝616[C19H23I2O5P]+；HPLC条件：ODSAQ AQ-303-5柱；流动相＝CH3OH∶0.05％TFA(7∶3)，流速＝1.0mL/min；检测＝UV@280nm，保留时间(min)：13.82，对(C20H25O6P+0.9H2O)的分析计算值：C，36.09；H，3.95。实验值：C，35.80；H，4.22。
利用适当的起始物质，以类似于合成化合物65-1描述的方式制备化合物65-2。
化合物65-2：2，6-二溴-3，5-二甲基-[4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D04691
步骤a
向溶于EtOH(6.0mL)中的3，5-二甲基-[4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯酚(0.2g，0.63mmol)(Chiellini et ah，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000))和溶于水(2.5mL)中的CH3NH2 40％的搅拌溶液中在0℃加入溶于H2O(2mL)中的溴(0.25g，1.59mmol和KBr(0.11g 1.59mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h，用水(50mL)终止并用乙酸乙酯(50mLx2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱，获得作为白色固体的2，6-二溴-3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯酚(0.18g，60％)：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ6.97(d，J＝2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，6.0(s，1H)，5.19(s，2H)，4.08(s，2H)，3.50(s，3H)，3.35-3.30(m，1H)，2.38(s，6H)，1.21(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(4∶1)；Rf＝0.62。
步骤b：
依照合成实施例45，步骤b和c中描述的过程制备题述化合物：作为白色固体(0.15g，80％)mp 190℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.88(d，J＝2.1Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，6.46(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，4.27(d，J＝10.5Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.35-3.18(m，1H)，2.40(s，6H)，1.17(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝523[C19H23I2O5P+H]+；HPLC条件：ODSAQ AQ-12S05146W柱；流动相＝0.05％TFA/CH3CN∶0.05％TFA/H2O(1∶1)，流速＝1.0mL/min；检测＝UV@254nm，保留时间(min)：10.45；对(C20H23Br2O5P)的分析计算值：C，43∶70；H，4.44。实验值：C，43.78；H，4.46。
实施例66
化合物66：4，6-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)吲哚膦酸
Figure S2006800177325D04701
步骤a：
向溶于水(1mL)中的亚硝酸钠(155mg，2.24mmol)的溶液中在0℃加入溶于乙醇(3mL)和浓盐酸(12M，1.12mL，13.44mmol)中的3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基-3′-异丙基苯氧基)-苯胺(J.Med.Chem.38：695(1995)，640mg，2.24mmol)悬液。黄色非均相溶液慢慢转变成橙色透明溶液。在0℃搅拌30分钟后，加入溶于盐酸(12M，1.3mL，15.68mmol)中的二氯化锡(1.53g，8.06mmol)的溶液。橙色溶液变成绿色并形成白色沉淀。加入乙醇(3mL)以溶解大部分沉淀并在0℃搅拌该非均相反应混合物。在2小时后，加入水并通过过滤收集沉淀。粘稠固体溶解在乙酸乙酯中并用水、1N氢氧化钠、然后用盐水洗涤。有机物经硫酸钠干燥，在减压下浓缩并将残余物通过柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇95/5至90/10)纯化，获得3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基-3′-异丙基苯氧基)-苯肼(305mg，45％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.77(d，J＝3.0Hz，1H)，6.67(d，J＝9.0Hz，1H)6.58(s，2H)，6.37(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.27(heptuplet，J＝6.9Hz，1H)，2.09(s，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Merek硅胶，250微米；流动相＝二氯甲烷-甲醇(9∶1)，Rf＝0.6。
步骤b：
将乙酰基膦酸二乙基酯(183mg，1.02mmol)在室温下加入到溶于甲苯中的肼的黄色溶液中。在室温搅拌10分钟之后，加入多膦酸(PPA，0.4g)并将混浊反应混合物置于115℃的油浴中。在回流5分钟之后，冷却的褐色两相溶液在乙酸乙酯和水之间分配并将有机层用水、然后盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压下浓缩并将残余物通过柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30至20/80)纯化，获得5，6-二甲基-4-(4′-甲氧基-3′-异丙基苯氧基)吲哚膦酸二乙基酯(276mg，61％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(s，1H，与D2O交换)，7.17(s，1H)，7.07(m，1H)，6.83(d，J＝3.0Hz，1H)，6.65(d，J＝9.0Hz，1H)，6.34(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，4.30-4.08(m，4H)，3.77(s，3H)，3.28(heptuplet，J＝6.9Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.24(s，3H)，1.37(t，J＝7.1Hz，6H)，1.18(d，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Merck硅胶，250微米；流动相＝二氯甲烷-甲醇(9∶1)；Rf＝0.55。
步骤c：
依照合成实施例8，步骤f中描述的过程制备5，6-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)吲哚膦酸(100mg，51％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.14(s，1H)，6.97(s，1H)，6.75(d，J＝9.0Hz，1H)，6.68(d，J＝3.0Hz，1H)，6.35(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.25(heptuplet，J＝6.9Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.16(s，3H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝390.4[C20H24NO5P+H]+。
步骤d：
将三溴化硼(1M溶于二氯甲烷中，1.3mL，1.3mmol)的溶液在-78℃加入到溶于二氯甲烷(10mL)中的5，6-二甲基-4-(4′-甲氧基-3′-异丙基苯氧基)吲哚膦酸(100mg，0.26mmol)的溶液中。取下冰浴并将反应混合物升温至室温。在室温搅拌过夜之后，将反应混合物用冰终止，用乙酸乙酯稀释并用水、然后盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，获得题述化合物(86.3mg，80％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.18(s，1H)，6.97(d，J＝3.0Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.57(d，J＝9.0Hz，1H)，6.26(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.22(heptuplet，J＝6.9Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.18(s，3H)，1.12(d，J＝6.9Hz，6H)；对(C19H22NO5P+1.5H2O+0.1C3H6O)的分析计算值：C，56.79；H，6.32；N，3.43。实验值：C，56.61；H，5.92；N，3.22。
实施例67
化合物67：2-[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯基]乙基膦酸
Figure S2006800177325D04721
步骤a：
在-78℃，向溶于THF(3.0mL)中的甲基膦酸二甲酯(0.06g，0.48mmol)的溶液中缓慢加入LDA(0.25mL，2M在THF中)。在30min之后，加入溶于THF中的3，5-二溴-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苄基溴(0.20g，0.40mmol，用于合成化合物19-1的中间体)溶液。反应混合物在-78℃搅拌5min，使升温至室温并搅拌2h。反应混合物用NH4Cl水溶液(10.0mL)终止并用乙醚(10.0mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用50％丙酮的己烷洗脱，获得作为无色油状物的2-[3，5-二溴-4-(4′-甲氧基-3′-异丙基苯氧基)苯基]乙基膦酸二甲基酯(0.09g，43％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.64(s，2H)，6.82(d，J＝10.0Hz，1H)，6.75(d，J＝4.2Hz，1H)，6.44(dd，J＝2.8，10.2Hz，1H)，3.79(d，J＝2.8Hz，6H)，3.76(s，3H)，3.30(m，1H)，2.94(m，2H)，2.23(m，2H)，1.17(d，J＝7.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝537[C20H25Br2O5P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.50。
步骤b：
依照合成化合物4，步骤b中描述的过程，由2-[3，5-二溴-4-(4′-甲氧基-3′-异丙基苯氧基)苯基]乙基膦酸二甲基酯制备题述化合物：mp：56-59 ℃；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.02(s，1H)，7.65(s，2H)，6.64(m，2H)，6.21(dd，J＝2.8，10.2Hz，1H)，3.14(m，1H)，2.79(m，2H)，1.87(m，2H)，1.11(d，J＝7.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝495[C17H19Br2O5P+H]+；对(C17H19Br2O5P+0.5H2O)的分析计算值：C，40.58；H，4.01。实验值：C，40.26；H，4.22。
实施例68
化合物68：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苄基]膦酸
Figure S2006800177325D04731
步骤a：
在0℃，向溶于THF(30.0mL)中的3，5-甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯甲酸甲基酯(1.80g，5.0mmol，实施例47，步骤a)的溶液中缓慢加入DIBAL(12.6mL，12.6mmol)。反应混合物在0℃搅拌2h并用酒石酸钠钾终止。反应混合物用己烷稀释并在室温搅拌2h。分离有机层，经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物溶解在乙醚(95.0mL)中并缓慢加入到四溴化碳和溶于乙醚(20.0mL)中的PPh3的溶液中。反应混合物在室温搅拌16h并通过Celite塞过滤。减压下除去溶剂并将粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用10％乙酸乙酯的己烷洗脱，获得作为白色固体的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苄基溴(1.82g，93％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.13(s，2H)，6.93(m，2H)，6.67(d，J＝7.2Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.54(s，2H)，4.02(s，2H)，3.48(s，3H)，3.31(m，1H)，2.25(s，6H)，1.17(d，J＝7.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.8。
步骤b：
在室温下，向溶于DMF(5.0mL)中的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苄基溴(0.60g，1.53mmol)的溶液中缓慢加入溶于DMF(1.0mL)中的亚膦酸三乙酯(0.57g，4.60mmol)的溶液。反应混合物在140℃搅拌3 h并冷却至室温。混合物用水(10mL)终止并用乙酸乙酯(10mL)萃取。有机层经MgSO4上干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用50％丙酮的己烷洗脱，获得作为无色油状物的2-[3，5-二溴-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苯氧基)]苄基膦酸二甲基酯(0.20g，31％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.04(d，J＝2.4Hz，2H)，6.93(m，2H)，6.69(d，J＝7.2Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.01(s，2H)，3.72(d，J＝10.2Hz，6H)，3.28(m，1H)，3.22(d，J＝21.3Hz，2H)，2.25(s，6H)，1.17(d，J＝7.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.5。
步骤c：
题述化合物依照合成化合物7，步骤b中描述的过程由[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苄基]膦酸二甲基酯制备：mp：60-63；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.03(s，2H)，6.93(m，2H)，6.09(s，1H)，6.58(m，2H)，3.95(s，2H)，3.23(m，1H)，3.08(d，J＝21.0Hz，2H)，2.24(s，6H)，1.17(d，J＝7.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝349[C19H25O4P+H]+；对(C19H25O4P+0.6H2O)的分析计算值：C，63.47；H，7.55。实验值：C，63.53；H，7.35。
实施例69
化合物69：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸单甲酯
Figure S2006800177325D04751
步骤a：
将溶于二氯甲烷中的[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸(化合物7，105mg，0.29mmol)、草酰氯(0.5mL)和DMF(2滴)的溶液回流2h，然后减压下浓缩并用二氯甲烷共沸两次。残余物溶于二氯甲烷并在室温下加入三乙胺(0.16mL，1.2mmol)，随后加入甲醇(1mL)。在室温搅拌2h之后，反应混合物用盐水终止，用乙酸乙酯稀释，用1N氢氧化钠洗涤，然后用盐水洗涤。有机物经硫酸钠干燥，减压下浓缩并将残余物通过柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇96/4至92/8)纯化，获得[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二甲基酯(75mg，70％)：1HNMR(200MHz，CDCl3)δ6.92(d，J＝3.0Hz，1H)，6.68(s，2H)，6.66(d，J＝9.0Hz，1H)，6.52(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，4.31(d，J＝10.2Hz，2H)，3.89(d，J＝11.0Hz，6H)，3.15(heptuplet，J＝7.0Hz，1H)，2.19(s，6H)，1.21(d，J＝7.0Hz，6H)；TLC条件：Merck硅胶，250微米；流动相＝二氯甲烷-甲醇(9∶1)；Rf＝0.65。
步骤b：
将1N氢氧化钠(1mL，1mmol)溶液在室温下加入到溶于THF中的[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二甲基酯(75mg，0.19mmol)溶液中。两相溶液在室温下搅拌24h，然后用乙酸乙酯稀释并用1N氢氧化钠萃取两次。合并的含水萃取物用浓盐酸酸化至pH 1并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，获得题述化合物(55mg，76％)：1H NMR(200MHz，CDCl3)δ6.92(d，J＝3.0Hz，1H)，6.68(s，2H)，6.60-6.4(m，2H)，4.31(d，J＝10.2Hz，2H)，3.89(d，J＝11.0Hz，3H)，3.15(heptuplet，J＝7.0Hz，1H)，2.19(s，6H)，1.21(d，J＝7.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝379.4[C20H27O5P+H]+；对(C20H27O5P+0.4 H2O)的分析计算值：C，62.30；H，7.27。实验值：C，62.20；H，7.51。
化合物69-1：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸单乙基酯
Figure S2006800177325D04761
步骤a：
依照合成化合物7-14，步骤a中描述的过程，由[3，5-二甲基4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(实施例7，步骤a)制备[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，6.85(m，1H)，6.74(s，2H)，6.63(m，1H)，6.48(m，1H)，4.36(d，J＝9.0Hz，2H)，4.13(m，4H)，3.81(s，2H)，3.14(m，1H)，2.18(s，6H)，1.27(m，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(1∶4)；Rf＝0.40。
步骤b：
依照合成化合物69，步骤b中描述的过程制备题述化合物：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，6.85(m，1H)，6.73(s，2H)，6.61(m，1H)，6.48(m，1H)，4.21(d，J＝9.0Hz，2H)，4.06(m，2H)，3.81(s，2H)，3.14(m，1H)，2.18(s，6H)，1.24(m，3H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝393[C21H29O5P-H]+；对(C21H29O5P+0.1 H2O)的分析计算值：C，63.98；H，7.47。实验值：C，63.93，H，7.07。HPLC条件：柱＝A gilent zorbax RPl 8，150x3.0mm；流动相＝溶剂B(乙腈)＝HPLC级乙腈；溶剂A(缓冲液)＝20 mM膦酸钾缓冲液(pH4.7)。流速＝0.75mL/min；UV@254nm。保留时间＝13.98min)。
化合物69-2：[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苄基]膦酸单乙基酯
Figure S2006800177325D04771
步骤a：
在室温下，向溶于DMF(2.5mL)中的[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)]苄基溴(合成化合物19-1的中间体，0.20g，0.40mmol)的溶液中缓慢加入溶于DMF(0.5mL)中的亚膦酸三甲酯(0.57g，4.60mmol)的溶液。反应混合物在140℃搅拌3h并冷却至室温。混合物用水(10mL)终止并用乙酸乙酯(10mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用50％丙酮己烷洗脱，获得作为无色油状物的[3，5-二溴-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苄基]膦酸二甲基酯(0.10g，49％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.68(s，2H)，6.83(d，J＝7.2Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.45(d，J＝7.2Hz，1H)，3.81(s，6H)，3.77(s，3H)，3.38(d，J＝10.2Hz，2H)，3 28(m，1H)，1.17(d，J＝7.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.5。
步骤b：
在-78℃，向溶于CH2Cl2(3.0mL)中的[3，5-二溴-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苄基]膦酸二甲基酯(0.22g，0.42mmol)的溶液中缓慢加入BBr3(0.63mL，0.63mmol)。在5min之后，反应混合物使升温至室温并搅拌3h。反应混合物用冰水终止并用乙酸乙酯(10mL)萃取有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用50％丙酮的己烷洗脱，获得作为白色固体的[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苄基]膦酸二乙基酯(0.06g，28％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.07(s，1H)，7.67(d，J＝2.2Hz，1H)，6.65(m，2H)，6.22(dd，J＝2.8，10.2Hz，1H)，3.64(d，J＝11.0Hz，6H)，3.40(d，J＝15.0，2H)，3.18(m，1H)，1.10(d，J＝7.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.3。
步骤c：
依照合成化合物69，步骤b中描述的过程，制备题述化合物：mp：56-59℃；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，6.75(s，2H)，7.66(d，J＝2.2Hz，1H)，6.66(m，2H)，6.22(dd，J＝2.8，10.2Hz，1H)，3.57(d，J＝11.0Hz，3H)，3.12-3.23(m，3H)，1.10(d，J＝7.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝495[C17H19Br2O5P+H]+；对(C17H19Br2O5P)的分析计算值：C，41.32；H，3.88。实验值：C，41.55；H，4.02。
化合物69-3：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苄基]膦酸单甲酯
Figure S2006800177325D04781
依照合成化合物7-14，步骤a和随后合成化合物69，步骤b中描述的过程，由2-[3，5-二溴-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苯氧基)]苄基膦酸二甲基酯(化合物68，步骤b)制备题述化合物：mp：72-75；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.01(d，J＝2.1Hz，2H)，6.84(d，J-2.1Hz，1H)，6.54(m，2H)，3.94(s，2H)，3.65(d，J＝10.8Hz，3H)，3.21(m，1H)，3.09(d，J＝21.0Hz，2H)，2.23(s，6H)，1.13(d，J＝7.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝361[C20H27O4P-H]+；对(C20H27O4P+0.2H2O)的分析计算值：C，65.63；H，7.55。实验值：C，65.70；H，7.44。
化合物69-4：[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯基氨基]-甲基膦酸单甲酯
Figure S2006800177325D04791
步骤a：
向[3，5-二溴-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苯氧基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(化合物84，步骤f，0.15g，0.28mmol)和乙腈(4.0mL)的搅拌混合物中加入Cs2CO3(0.179g，0.55mmol)，随后加入4-氯-苯磺酰基氧基甲基膦酸二甲基酯(0.087g，0.28mmol)。反应混合物在40℃搅拌16h并蒸去溶剂。反应混合物用乙酸乙酯和H2O分配，浓缩有机层并将粗产物通过硅胶上的制备性薄层色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷(3∶2)洗脱，获得作为油状物的N-叔丁氧基羰基-[3，5-二溴-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苯氧基)苯基氨基]甲基膦酸二甲基酯(0.040g，22％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.88(S，2H)，7.03(m，1H)，6.72(m，1H)，6.46(m，1H)，5.18(s，2H)，4.25(m，2H)，3.64(d，J＝9.0Hz，6H)，3.41(s，3H)，3.27(m，1H)，1.44(s，9H)，1.15(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.42。
步骤b：
向溶于甲醇(6.0mL)中的N-叔丁氧基羰基-[3，5-二溴-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苯氧基)苯基氨基]甲基膦酸酯(0.27g，0.41mmol)的混合物中加入3 N HCl(0.68mL，2.03mmol)。反应混合物在小瓶中在100℃微波辐射加热5分钟。除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和水分配。有机层用甲醇共蒸并在减压下浓缩，获得作为固体的N-叔丁氧基羰基-[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基-苯氧基)苯基氨基]甲基膦酸酯(0.075g，87％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.90(s，1H)，7.09(s，2H)，6.65(m，2H)，6.28(m，2H)，3.70(m，6H)，3.66(m，2H)，3.19(m，1H)，1.14(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.25。
步骤c：
向溶于THF(2.0mL)中的N-叔丁氧基羰基-[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基-苯氧基)苯基氨基]甲基膦酸酯(0.075g，0.14mmol)的搅拌溶液中加入1M NaOH(0.70mL，0.86mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h，然后在40℃加热5h。反应混合物冷却至0℃，用2N HCl(pH～1)处理，用乙酸乙酯和H2O稀释，分配，并将有机层用H2O萃取。过滤有机层并浓缩，获得作为灰色固体的题述化合物(0.070g，96％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.97(s，1H)，7.07(s，2H)，6.65(m，2H)，6.25(m，1H)，3.64(m，2H)，3.42(s，3H)，3.16(m，1H)，1.14(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-M S m/z＝510[C17H20Br2NO5P-H]+；HPLC条件：柱＝Shimadzu LC-A8，SPD-1 OA；YMC Pack RP-18过滤器，150x4.6；流动相＝溶剂A乙腈/0.05％TFA；溶剂B＝H2O/0.05％TFA。流速＝2.0mL/min；UV@254nm。保留时间(min)(rt＝8.81/20.00，93％纯度)。
化合物69-5：[(3，5-二甲基-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苄基]-苯基氨基)甲基]甲基膦酸单甲酯
依照合成化合物69-4描述的过程，由N-[3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯基]氨基甲酸苄基酯(化合物79，步骤b)制备：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.15(s，1H)，7.01-7.22(m，4H)，6.76(s，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，6.58(d，J＝8.1Hz，1H)，6.40(s，2H)，3.79(s，2H)，3.71(s，2H)，3.58(d，J＝10.5Hz，3H)，3.29(m，2H)，2.07(s，6H)；LC-MS m/z＝444[C24H27FNO4P+H]+；对(C24H27FNO4P+2.2H2O)的分析计算值：C，59.67；H，6.55；N，2.90。实验值：C，59.40；H，6.24；N，3.31。
化合物69-6：[(3，5-二溴-4-(4′-羟基-3’-异丙基苯氧基)-苯氧基]甲基膦酸单甲酯
Figure S2006800177325D04812
步骤a：
在0℃，向DMF(20.0mL)和NaH(0.074g，1.86mmol)的搅拌混合物中加入溶解在DMF(2.0mL)中的3，5-二溴-4-(3-异丙基4-羟基-苯氧基)苯酚(合成化合物8-1的中间体，0.75g，1.86mmol)。使反应混合物在室温搅拌1h并冷却至0℃。加入4-氯-苯磺酰基氧基甲基膦酸二甲基酯(0.11g，0.36mmol)并在室温下搅拌反应混合物16h。反应用冰水终止，用2M HCl将pH调节至1，并将混合物用乙酸乙酯和H2O分配。浓缩有机层并用丙酮(2X)共蒸。残余物用己烷/乙酸乙酯混合物处理和超声处理，获得作为白色固体沉淀的[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-苯氧基)苯氧基]甲基膦酸二甲基酯(0.070g，34％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，7.47(s，2H)，6.65(m，2H)，6.23(m，1H)，4.60(d，J＝10.0Hz，2H)，3.75(d，J＝10.0Hz，6H)，3.12(m，1H)，1.09(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Unip late硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.60。
步骤b：
向溶于THF(4.0mL)中的[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基-苯氧基)苯氧基]甲基膦酸二甲基酯(0.155g，0.30mmol)的搅拌溶液中加入2M NaOH(0.89mL，1.77mmol)。反应混合物在室温下搅拌48h，冷却至0℃，用浓HCl(pH～1)处理，并用乙酸乙酯和H2O分配。有机层用H2O(1 X)萃取。浓缩有机层，溶解在丙酮中，过滤并浓缩，获得作为白色固体的题述化合物(0.110g，73％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)，7.47(s，2H)，6.66(m，2H)，6.27(m，1H)，4.41(d，J＝9.0Hz，2H)，3.69(d，J＝9.0Hz，3H)，3.17(m，1H)，1.14(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝510[C17H19Br2O6P-H]+。
化合物69-7：2-[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)-苯基]乙基膦酸单甲酯
Figure S2006800177325D04821
依照合成实施例69-2中描述的过程，题述化合物由二甲基-2-[3，5-二溴-4-(4′-甲氧基-3′-异丙基苯氧基)苯基]乙基膦酸酯(实施例67)制备。MP：65-68℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.62(s，2H)，6.65(m，2H)，6.34(dd，J＝11.2，2.1Hz，1H)，3.73(d，J＝10.5Hz，1H)，3.25(m，1H)，2.95(m，2H)，2.16(m，2H)，1.18(d，J＝7.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝509[C18H21Br2O5P+H]+；对(C18H21Br2O5P)的分析计算值：C，42.55；H，4.17。实验值：C，42.72；H，3.90。
实施例70
化合物70：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基甲基]甲基次膦酸
Figure S2006800177325D04831
步骤a：
将固体氢氧化钠(400mg，10mmol)加入到溶于THF(6mL)和水(2mL)中的[3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(化合物7，步骤a，500mg，1.08mmol)的溶液中。两相混合物在室温下搅拌2天，然后用乙酸乙酯稀释并用盐水、然后用1N盐酸洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。粗产物在不需纯化的情况下使用：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.96(d，J＝2.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.71(s，2H)，6.66(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.4-4.2(m，4H)，3.94(s，2H)，3.51(s，3H)，3.31(heptuplet，J＝7.0Hz，1H)，2.23(s，6H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，1.21(d，J＝7.0Hz，6H)。
步骤b：
将亚硫酰二氯(120μL，1.62mmol)在室温下加入到溶于二氯甲烷中的粗[3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基次膦酸单乙基酯(1.08mmol)和吡啶(510μL，6.48mmol)的溶液中。在室温搅拌18h之后，减压下浓缩黄色溶液。黄色油状物溶解在THF(10mL)中并将溶液冷却至-78℃。将溶于THF中的MeMgBr(3M，1.1mL，3.3mmol)的溶液在-78℃加入到氯酸的溶液中。在-78℃搅拌15min之后，反应混合物在-78℃用乙酸(324μL，5.4mmol)终止，用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠的饱和溶液、硫酸铜的10％溶液、盐水依次洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。残余物通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯/甲醇99/1至95/5)纯化，获得[3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-异丙基苄基)苯氧基甲基]甲基次膦酸乙酯(318mg，68％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.98(s，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(s，2H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.4-4.2(m，4H)，3.96(s，2H)，3.51(s，3H)，3.33(heptuplet，J＝7.0Hz，1H)，2.26(s，6H)，1.68(d，J＝15Hz，3H)，1.4(t，J-7.0Hz，3H)，1.22(d，J＝7.0Hz，6H)；TLC条件：Merck硅胶，250微米；流动相＝二氯甲烷-甲醇(9∶1)；Rf＝0.5。
步骤c：
依照合成化合物7，步骤b描述的过程制备题述化合物，(225.8mg)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，6.86(d，J＝1.8Hz，1H)，6.73(s，2H)，6.63(d，J＝8.4Hz，2H)，6.46(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，4.11(d，J＝8.4Hz，4H)，3.82(s，2H)，3.51(s，3H)，3.14(heptuplet，J＝7.0Hz，1H)，2.19(s，6H)，1.43(d，J＝14.7Hz，3H)，1.12(d，J＝7.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝363.1[C20H27O4P+H]+；对(C20H27O4P+0.2 H2O)的分析计算值：C，65.63；H，7.55。实验值：C，65.47；H，7.57。
实施例71
化合物71：[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苄基]甲基次膦酸
Figure S2006800177325D04851
步骤a：
在室温下，向溶于DMF(4.0mL)中的3，5-二溴-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苄基溴(用于合成化合物19-1的中间体，0.30g，0.60mmol)的溶液中缓慢加入溶于DMF(0.5mL)中的二乙基甲基亚膦酸酯(0.25g，1.8mmol)的溶液。反应混合物在100℃搅拌3h并冷却至室温。混合物用水(10mL)终止并用乙酸乙酯(10mL)萃取。有机层MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用50％丙酮的己烷洗脱，获得作为无色油状物的[3，5-二溴-4-(3′-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苄基]甲基次膦酸乙基酯(0.29g，92％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.69(d，J＝2.8Hz，1H)，6.84(d，J＝10Hz，1H)，6.73(d，J＝4.2Hz，1H)，6.40(dd，J＝2.8，10.2Hz，1H)，3.98(m，2H)，3.73(s，3H)，3.20(m，1H)，1.38(d，J＝10.2Hz，3H)，1.19(t，J＝7.8Hz，3H)，1.11(d，J＝7.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝521[C20H25Br2O4P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.50。
步骤b：
依照合成化合物4，步骤b描述的过程制备题述化合物：mp：61-63℃；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，7.65(d，J＝2.4Hz，2H)，6.67(m，2H)，6.23(dd，J＝2.8，10.2Hz，1H)，3.36(d，J＝10.2Hz，3H)，3.14(m，1H)，1.28(d，J＝10.2Hz，3H)，1.11(d，J＝7.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝479[C17H19Br2O4P+H]+；对(C17H19Br2O4P)的分析计算值：C，42.71；H，4.01。实验值：C，42.45；H，4.40。
实施例72
化合物72：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苄基]甲基次膦酸
Figure S2006800177325D04861
步骤a：
在室温下，向溶于DMF(4.0mL)中的[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)]苄基溴(化合物68，步骤a，0.25g，0.64mmol)的溶液中缓慢加入溶于DMF(1.0mL)中的二乙基甲基亚膦酸酯(0.26g，1.92mmol)的溶液。反应混合物在110℃搅拌2h并冷却至室温。混合物用水(10mL)终止并用乙酸乙酯(10mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用80％丙酮的己烷洗脱，获得作为无色油状物的[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苄基]甲基次膦酸乙基酯(0.18g，70％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.04(d，J＝2.4Hz，2H)，6.91(m，2H)，6.72(d，J＝7.2Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.07(m，2H)，4.01(s，2H)，3.47(s，3H)，3.28(m，1H)，3.22(d，J＝21.3Hz，2H)，2.25(s，6H)，1.45(d，J＝14.1Hz，3H)，1.17(d，J＝7.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.3。
步骤b：
依照合成化合物7，步骤b描述的过程制备题述化合物：mp：170-173；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.97(s，2H)，6.79(s，1H)，6.52(m，2H)，3.91(s，2H)，3.20(m，1H)，3.09(d，J＝17.7Hz，2H)，2.20(s，6H)，1.37(d，J＝14.1Hz，3H)，1.10(d，J＝7.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝347[C20H27O3P+H]+；对(C20H27O3P+0.3 H2O)的分析计算值：C，68.28；H，7.91。实验值：C，68.33；H，9.11。
实施例73
化合物73：[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苄基]乙基次膦酸
Figure S2006800177325D04871
步骤a：
在室温下，向溶于DMF(3.0mL)中的3，5-二溴-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)苄基溴(合成化合物19-1的中间体，0.19g，0.39mmol)的溶液中缓慢加入溶于DMF中的乙基亚膦酸二乙基酯(0.17g，1.17mmol)的溶液。反应混合物在100℃搅拌2h并冷却至室温。混合物用水(10mL)终止并用乙酸乙酯(10mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用50％丙酮的己烷洗脱，获得作为无色油状物的[3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苄基]乙基次膦酸二乙基酯(0.19g，93％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.70(d，J＝2.8Hz，2H)，6.84(d，J＝10Hz，1H)，6.71(d，J＝4.2Hz，1H)，6.48(dd，J＝2.8，10.2Hz，1H)，4.09(m，2H)，3.81(s，3H)，3.30(m，3H)，1.84(m，2H)，1.13-1.40(m，12H)；TLC条件：Uniplate硅胶，25 0微米；流动相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.50。
步骤b：
依照合成化合物4，步骤b描述的过程制备题述化合物：mp：80-83℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.68(d，J＝2.8Hz，2H)，6.64(m，2H)，6.3 6(dd，J＝2.8，10.2Hz，1H)，3.33(m，1H)，3.24(d，J＝15.6Hz，2H)，1.76(m，2H)，1.19(m，9H)；LC-MS m/z＝493[C18H21Br2O4P+H]+；对(C18H21Br2O4P)的分析计算值：C，43.93；H，4.30。实验值：C，43.56；H，4.26。
实施例74
化合物74：乙基[(4-甲基苯基)磺酰基氧基甲基]甲基次膦酸酯
步骤a：
向溶于苯(20.0mL)中的(4-甲基苯基)磺酰基氧基甲基膦酸二乙基酯(合成化合物7的中间体，2.00g，6.21mmol)的搅拌溶液中加入五氯化磷(1.55mL，7.45mmol)并将反应混合物回流直至均相，然后在室温下搅拌过夜。除去溶剂并将残余物用甲苯(2x)共蒸。粗产物用于下一步。
步骤b：
在-78℃，向溶于干THF(30.0mL)中的粗乙基(4-甲基苯基)磺酰基氧基甲基次膦酸酯单氯化物(2.00g，6.39mmol)中加入MeMgBr(2.20mL，6.97mmol，3.0M在二乙基醚中)。反应在随着1mL的乙酸加入MeMgBr之后立即终止。反应混合物用乙酸乙酯和H2O稀释，并将有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤两次和用H2O洗涤一次。浓缩有机层并与MeOH共蒸。产物通过从己烷中沉淀而获得，获得作为白色固体的题述化合物(1.40g，在两步后为77％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.85(m，2H)，7.52(m，2H)，4.30(d，J＝12.0Hz，2H)，3.90(m，2H)，2.40(s，3H)，1.45(d，J＝21.0Hz，3H)，1.15(m，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-甲醇(9∶1)；Rf＝0.27。
实施例75
化合物75：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-甲基硫烷基苄基)苯氧基]甲基膦酸单甲酯
步骤a：
在-20℃，向溶于乙醚(25mL)中的三异丙基-[3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基]硅烷(1.2g，2.8mmol)和TMEDA(0.51mL，3.42mmol)的搅拌溶液中加入n-BuLi(1.37mL，2.5 M在己烷中)。混合物在-20℃搅拌1h并加入甲基二硫烷基甲烷(0.5mL，5.6mmol)。反应混合物在-20℃搅拌1h，使升温至室温并搅拌4h。反应混合物用饱和NH4Cl终止并用二乙基醚稀释。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为黄色油状物的三异丙基-[3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-甲基硫烷基苄基)苯氧基]硅烷(1.3g，98％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，6.78(d，J＝2.1Hz，1H)，6.4(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，6.60(s，2H)，5.19(s，2H)，3.90(s，2H)，3.35(s，3H)，2.27(s，3H)，2.14(s，6H)，1.25(m，3H)，1.09(d，J＝6.9Hz，18H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝15％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.46。
步骤b：
在室温下，向溶于THF(20mL)中的三异丙基-[3，5-二甲基4-(4′-甲氧基甲氧基-3′甲基硫烷基苄基)苯氧基]硅烷(1.3g，2.74mmol)的搅拌溶液中加入四丁基铵氟化物(3.4mL，1.0 M在THF中)。反应混合物在室温下搅拌2h，用二乙基醚稀释并用水(30mLx2)洗涤。减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化。用乙酸乙酯-己烷(4∶6)洗脱，获得作为白色固体的3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-甲基硫烷基苄基)苯酚(0.75g，86％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.04(s，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝1.2Hz 1H)，6.61(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，6.49(s，2H)，5.19(s，2H)，3.86(s，2H)，3.40(s，3H)，2.32(s，3H)，2.12(s，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米：流动相＝30％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.45。
步骤c：
在室温下，向溶于CH3CN(20mL)中的3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-甲基硫烷基苄基)苯酚(0.54g，1.7mmol)溶液中加入Cs2CO3(0.82g，2.54mmol)和(4-氯苯基磺酰基氧基)甲基膦酸二甲基酯(0.54g，1.7mmol)。反应混合物回流16h。减压下除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间分配。有机层经Na2SO4干燥，减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(4∶1)洗脱，获得作为无色油状物的[3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-甲基硫烷基苄基)苯氧基]甲基膦酸二甲基酯(0.3g，40％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ6.89(m，2H)，6.75(s，2H)，6.58(m，1H)，5.16(s，2H)，4.42(d，J＝10.0Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.73(d，J＝10.6Hz，6H)，3.37(s，3H)，2.30(s，3H)，2.17(s，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝80％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.31。
步骤d：
在室温下，向溶于MeOH(1.5mL)中的[3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-甲基硫烷基苄基)苯氧基]甲基膦酸二甲基酯(0.051g，0.12mmol)的搅拌溶液中加入HCl(0.93mL，1N)，并通过微波在100℃加热5min。减压下除去溶剂，并将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得为无色油状物的[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3-甲基硫烷基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.037g，80％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.57(s，1H)，δ6.74(m，3H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49(m，1H)，4.42(d，J＝9.8Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.72(d，J＝10.3 Hz，6H)，2.26(s，3H)，2.16(s，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.45。
步骤e：
在室温下，向溶于THF(3mL)中的[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3-甲基硫烷基苄基)苯氧基]甲基膦酸二甲基酯(0.037g，0.093mmol)的搅拌溶液中加入NaOH(0.37mL，1N)，并在室温下搅拌48h。将其通过1N HCl酸化至pH＝2，将混合物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得浅褐色泡沫状物的题述化合物(0.030g，84％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.61(s，1H)，6.78(s，1H)，6.64(m，3H)，6.46(d，J＝8.0Hz，1H)，3.96(d，J＝9.2Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.51(d，J＝9.8Hz，3H)，2.26(S，3H)，2.14(s，6H)；LC-MS m/z＝383[C18H23O5PS+H]+；对(C18H23O5PS+0.1 H2O+0.4CH2Cl2)的分析计算值：C，52.85；H，5.78。实验值：C，52.68；H，5.45。
实施例76
化合物76：[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-甲烷磺酰基苄基)-苯氧基]甲基膦酸单甲酯
Figure S2006800177325D04911
步骤a：
在室温下，向溶于CH2Cl2(15mL)中的[3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-甲基硫烷基苄基)苯氧基]甲基膦酸二甲基酯(化合物75，步骤c，0.25g，0.57mmol)的搅拌溶液中加入m-CPBA(0.34g，2mmol)。混合物在室温下搅拌16h，用饱和Na2SO3终止并用CH2Cl2稀释。收集有机层并经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得作为无色油状物的[3，5-二甲基-4-(3′-甲烷磺酰基-4′-甲氧基甲氧基-苄基)苯氧基]甲基膦酸二甲基酯(0.14g，53％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.43(s，1H)，7.25(s，2H)，6.77(s，2H)，5.35(s，2H)，4.43(d，J＝10.0Hz，2H)，3.95(s，2H)，3.73(d，J＝10.6Hz，6H)，3.41(s，3H)，3.25(s，3H)，2.17(s，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.31。
步骤b：
在室温下，向溶于MeOH(2mL)中的[3，5-二甲基-4-(3′-甲烷磺酰基-4′-甲氧基甲氧基-苄基)苯氧基]甲基膦酸二甲基酯(0.14g，0.3mmol)的搅拌溶液中加入HCl(0.3mL，10N)，并通过微波在100℃加热5min。减压下除去溶剂，并将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用甲醇-乙酸乙酯(5∶95)洗脱，获得作为无色油状物的[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-甲烷磺酰基苄基)苯氧基]甲基膦酸二甲基酯(0.042g，33％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ10.87(s，1H)，7.30(d，J＝1.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.76(s，2H)，4.42(d，J＝10.0Hz，2Hz)，3.89(s，2H)，3.74(d，J＝10.6Hz，6H)，3.19(s，3H)，2.16(s，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，25 0微米；流动相＝5％甲醇的乙酸乙酯；Rf＝0.42。
步骤c：
在室温下向溶于THF(3mL)中的[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-甲烷磺酰基苄基)苯氧基]甲基膦酸二甲基酯(0.042g，0.098mmol)的搅拌溶液中加入NaOH(0.39mL，1N)，并在室温下搅拌48h。将其通过1 N HCl酸化至pH＝2，并将混合物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为浅黄色泡沫状物的题述化合物(0.016g，39％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ10.96(s，1H)，7.34(d，J＝1.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(s，2H)，4.07(d，J＝9.6Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.58(d，J＝10.4Hz，3H)，3.19(s，3H)，2.15(s，6H)；LC-MS m/z＝415[C18H23O7PS+H]+；对(Ci8H23O7PS+1.1H2O)的分析计算值：C，49.79；H，5.86。实验值：C，49.47；H，5.73。
实施例77
化合物77：[(3，5-二甲基-4-(4-羟基-3-甲烷磺酰基苄基)苯氧基)甲基]甲基次膦酸
Figure S2006800177325D04931
步骤a：
在室温下，向溶于CH3CN(5mL)中的3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-甲基硫烷基苄基)苯酚(化合物75，步骤b，0.11g，0.35mmol)的溶液中加入Cs2CO3(0.17g，0.52mmol)和[(4-甲基苯基)磺酰基氧基甲基]甲基次膦酸乙基酯(化合物74，0.1g，0.35mmol)。反应混合物回流16h。减压下除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得作为无色油状物的[(3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-甲基硫烷基苄基)苯氧基)甲基]甲基次膦酸乙基酯(0.3g，91％)1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ6.89(m，2H)，6.76(s，2H)，6.56(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.27(m，2H)，4.04(m，2H)，3.89(s，2H)，3.37(s，3H)，2.30(s，3H)，2.17(s，6H)，1.51(d，J＝14.6Hz，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.32。
步骤b：
在室温下，向溶于CH2Cl2(10mL)中的[(3，5-二甲基-4-(4′-甲氧基甲氧基-3′-甲基硫烷基苄基)苯氧基)甲基]甲基次膦酸乙基酯(0.14g，0.32mmol)的搅拌溶液中加入m-CPBA(0.19g，1.12mmol)。混合物在室温下搅拌16h，用饱和的Na2S2O3终止并用CH2Cl2稀释。收集有机层并经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得作为无色油状物的[(3，5-二甲基-4-(3′-甲烷磺酰基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基)甲基]甲基次膦酸乙基酯(0.07g，47％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.42(s，1H)，7.25(s，2H)，6.78(s，2H)，5.35(s，2H)，4.27(m，2H)，4.04(m，2H)，3.95(s，2H)，3.41(s，3H)，3.25(s，3H)，2.17(s，6H)，1.51(d，J＝14.6Hz，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝5％甲醇的乙酸乙酯；Rf＝0.32。
步骤c：
在-20℃，向溶于CH2Cl2(6mL)中的[(3，5-二甲基-4-(3′-甲烷磺酰基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基)甲基]甲基次膦酸乙基酯(0.07g，0.15mmol)的搅拌溶液中加入TMSBr(0.2mL，1.5mmol)。混合物在室温下搅拌16h并在减压下浓缩。残余物加入MeOH并在室温下搅拌1h。溶液在减压下浓缩，获得作为浅粉红色泡沫状物的题述化合物(0.04g，67％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ10.84(s，1H)，7.31(d，J＝1.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(s，2H)，4.08(d，J＝8.4Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.19(s，3H)，2.16(s，6H)，1.39(d，J＝1 4.6 Hz，3H)；LC-MS m/z＝3 99[C18H23O6PS+H]+；对(C18H23O6PS+0.2CH2Cl2+1.8H2O)的分析计算值：C，48.81；H，6.08。实验值：C，48.52；H，6.22。
实施例78
化合物78：2-[3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苄基)苯基]乙基膦酸单甲酯
Figure S2006800177325D04951
步骤a：
向4-溴代苯酚(13.84mg，0.08mol)、4-氟苄基醇(8.68mg，0.08mol)和120mL的二氯甲烷的溶液中加入溴化锌(21mg，0.09mol)。反应混合物在60℃下搅拌24h，在减压下过滤并浓缩。纯的产物通过利用SiO2、二氯甲烷/己烷(1∶1)作为洗脱液的闪层析获得，得到作为无色油状物的4-溴-2-(4-氟苄基)苯酚(9.25g，41％)：1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.79(s，1H)，7.16(m，5H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，3.82(s，2H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝二氯甲烷-己烷(1∶1)；Rf＝0.38。
步骤b：
在室温下，向溶于CH2Cl2(200mL)中的4-溴-2-(4-氟苄基)苯酚(16g，59.9mmol)的搅拌溶液中加入乙基-二异丙基-胺(15.6mL，89.85mmol)和氯-甲氧基-甲基醚(6.1mL，79.67mmol)。在回流下搅拌16h之后，加入水并将混合物用乙酸乙酯分配。收集有机层并经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱，获得作为浅黄色油状物的4-溴-2-(4-氟苄基)甲氧基甲氧基苯(16.4g，88％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：6.96-7.40(m，7H)，5.20(s，2H)，3.89(s，2H)，3.26(s，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝6％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.79。
步骤c：
在-78℃，向溶于THF(80mL)中的4-溴-2-(4-氟苄基)甲氧基甲氧基苯(6.2g，19.93mmol)的搅拌溶液中加入正丁基锂(8.8 mL，2.5M在己烷中)。混合物在-78℃搅拌1h并加入2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲醛(6.11g，19.93mmol)。反应混合物在-78℃搅拌1h，使升温至室温并搅拌1h。反应混合物用饱和NH4Cl终止并用二乙基醚稀释。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱，获得作为浅黄色油状物的(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苯基)-[3-(4-氟苄基)-4-甲氧基甲氧基苯基]甲醇(8.3g，75％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ 6.88-7.20(m，7H)，6.47(s，2H)，5.97(d，J＝4.0Hz，IH)，5.65(d，J＝4.0Hz，1H)，5.14(s，2H)，3.85(s，2H)，3.25(s，3H)，2.11(s，6H)，1.24(m，3H)，1.08(d，J＝7.2Hz，18H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝10％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.47。
步骤d：
在室温下，向溶于CH2Cl2(150mL)中的(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苯基)-[3-(4-氟苄基)-4-甲氧基甲氧基苯基]甲醇(8.3g，15.01mmol)的搅拌溶液中加入Et3SiH(9.6mL，60.04mmol)和TFA(4.5mL，60.04mmol)。反应混合物在室温下搅拌6h。减压下除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。然后在室温下向溶于CH2Cl2(150mL)中的粗产物的搅拌溶液中加入乙基-二异丙基-胺(2.6 mL，15.01mmol)和氯代-甲氧基-甲基醚(1mL，13.51mmol)。混合物回流16h，加入水。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱，获得作为浅黄色油状物的[3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基]三异丙基硅烷(7g，87％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ6.66-7.19(m，7H)，6.54(s，2H)，5.12(s，2H)，3.82(s，4H)，3.25(s，3H)，2.11(s，6H)，1.23(m，3H)，1.06(d，J＝7.2Hz，18H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.68。
步骤e：
在室温下，向溶于THF(100mL)中的[3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基]三异丙基硅烷(7g，13.04mmol)的搅拌溶液中加入四丁基铵氟化物(16.3mL，1.0M在THF中)。反应混合物在室温下搅拌2h，用二乙基醚稀释并用水(30mLx2)洗涤。减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(3∶7)洗脱，获得作为无色油状物的3，5-二甲基-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基]苯酚(4.6g，93％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ6.99(s，1H)，δ7.13(m，4H)，6.85(m，2H)，6.67(m，1H)，6.43(s，2H)，5.12(s.2H)，3.84(s，2H)，3.76(s，2H)，3.24(s，3H)，2.07(s，6H)，TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(15∶85)；Rf＝0.45。
步骤f：
在0℃，向溶于CH2Cl2(100mL)中的3，5-二甲基-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基]苯酚(4.6g，12.09mmol)和DMAP(4.4g，36.27mmol)的溶液中缓慢加入三氟甲烷磺酰酐(3.1mL，18.14mmol)。反应混合物在0℃搅拌2h并用水(60mL)终止。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过在硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(15∶85)洗脱，获得作为无色油状物的3，5-二甲基-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基]苯基三氟甲烷磺酸酯(5.8g，94％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ6.91-7.28(m，7H)，6.80(s，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，5.15(s，2H)，3.91(s，2H)3.84(s，2H)，3.25(s，3H)，2.22(s，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(15∶85)；Rf＝0.65。
步骤g：
在密闭装置中，向溶于DMF(80mL)中的3，5-二甲基-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基]苯基三氟甲烷磺酸酯(5.8 g，11.32mmol)的溶液中加入MeOH(9.2mL，226.4mmol)、Pd(OAc)2(0.25 g，1.13mmol)、DPPP(0.47g，1.13 mmol)和TEA(3.2mL，22.64 mmol)。然后注入60 psi的CO并将反应混合物在90℃搅拌16h。将密闭罐冷却至0℃，放空，将其内容物倒入冷的1N HCl中并用EtOAc萃取两次。合并的EtOAc萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(15∶85)洗脱，获得作为无色油状物的3，5-二甲基-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基]苯甲酸甲基酯(4.8g，100％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.64(s，2H)，6.68-7.25(m，7H)，5.13(s，2H)，3.97(s，2H)，3.83(s，5H)，3.24(s，3H)，2.23(s，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(15∶75)；Rf＝0.52。
步骤h：
在-78℃，向溶于THF(60mL)中的甲基膦酸二甲基酯(1.44mL，13.26mmol)的搅拌溶液中加入正丁基锂(2.5 M在己烷中，5.3mL)。反应混合物在-78℃搅拌1h，然后在同样温度下加入溶于THF(10mL)中的3，5-二甲基-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基]苯甲酸酯(1.4g，3.31mmol)。反应混合物在-78℃搅拌1.5h，然后在室温下搅拌1h。反应混合物用饱和的NH4Cl终止并用二乙基醚稀释。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得作为浅黄色油状物的[2-(3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲基酯(1.53g，90％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.70(s，2H)，6.66-7.22(m，7H)，5.14(s，2H)，3.97(s，2H)，3.84(s，2H)，3.82(d，J＝22.4Hz，2H)，3.65(d，J＝11.0Hz，6H)，3.24(s，3H)，2.25(s，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.35。
步骤i：
在0℃，向溶于MeOH(60mL)中的[2-(3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲基酯(1.34g，2.6mmol)的搅拌溶液中加入NaBH4(0.49g，13.02mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h。减压下除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为浅黄色油状物的[2-(3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯基)-2-羟基-乙基]膦酸二甲基酯(1.4g，100％)：1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.11(m，6H)，6.89(m，2H)，6.67(m，1H)，5.44(d，J＝4.2Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.80(m，1H)，3.87(s，2H)，3.84(s，2H)，3.55(m，8H)，3.22(s，3H)，2.17(s，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.41。
步骤j：
在室温下，向溶于CH2Cl2(80mL)，EtOAc(20mL)和AcOH(2mL)中的[2-(3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯基)-2-羟基-乙基]膦酸酯(1.4g，2.7mmol)的搅拌溶液中加入Pd/C(0.2g)，并将反应混合物在室温下在50 PSI H2下搅拌16h。混合物通过Celite塞过滤。减压下除去溶剂。残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得作为无色油状物的2-(3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯基)乙基膦酸二甲基酯(0.3 7 g，27％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ6.81-7.22(m，8H)，6.69(m，1H)，5.12(s，2H)，3.84(s，4H)，3.62(d，J＝10.6Hz，6H)，3.24(s，3H)，2.65(m，2H)，2.14(s，6H)，2.02(m，2H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.49。
步骤k：
在室温下，向溶于MeOH(4mL)中的2-(3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯基)乙基膦酸二甲基酯(0.32g，0.64mmol)的搅拌溶液中加入HCl(2.1mL，3 N)，并通过微波在100℃加热5min。减压下除去溶剂，并将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得作为无色油状物的2-[3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苄基)苯基]乙基膦酸二甲基酯(0.27g，92％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，6.98-7.22(m，4H)，6.89(s，2H)，6.63(m，3H)，3.79(s，2H)，3.76(s，2H)，3.62(d，J＝10.8Hz，6H)，2.65(m，2H)，2.13(s，6H)，2.02(m，2H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.44。
步骤1：
在室温下，向溶于THF(10mL)中的2-[3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苄基)苯基]乙基膦酸二甲基酯(0.27g，0.59mmol)的搅拌溶液中加入NaOH(2.4mL，1 N)，并将反应混合物回流，48小时后，加入1NHCl至pH＝2，并将混合物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为浅黄色固体的题述化合物(0.2g，77％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.18(s，1H)，6.88-7.22(m，4H)，6.86(s，2H)，6.71(d，J＝2.1Hz，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.55(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.76(s，2H)，3.52(d，J＝11.1Hz，3H)，2.65(m，2H)，2.11(s，6H)，1.84(m，2H)；mp：125-127℃；LC-MS m/z＝443[C25H28FO4P+H]+；对(C25H28FO4P+0.5H2O)的分析计算值：C，66.51；H，6.47。实验值：C，66.23；H，6.61。
实施例79
化合物79：[(3，5-二甲基-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苄基]-苯基氨基)甲基]甲基次膦酸
步骤a：
在0℃，向溶于MeOH(80mL)中的3，5-二甲基-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基]苯甲酸甲基酯(化合物78，步骤f，2.8g，6.63mmol)的搅拌溶液中加入NaOH(27mL，1N)。在50℃加热16h之后，减压下除去溶剂并将残余物用1N HCl酸化至pH＝1，并且混合物用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得作为白色固体的3，5-二甲基-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基]苯甲酸(2.7g，100％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.71(s，1H)，7.64(s，2H)，7.01-7.22(m，4H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝2.1Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，5.15(s，2H)，3.98(s，2H)，3.86(s，2H)，3.27(s，3H)，2.25(s，6H)。
步骤b：
向溶于甲苯(80mL)中的3，5-二甲基-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基]苯甲酸(2.3g，5.63mmol)的溶液中在室温下加入二苯基磷酰基叠氮化物(1.22mL，5.63mmol、三乙胺(1.57mL，11.26mmol)和BnOH(2.9mL，28.15mmol)。混合物回流16h。减压下除去溶剂，并将残余物在EtOAc和饱和NH4Cl之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，获得作为黄色油状物的苄基N-[3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯基]氨基甲酸酯(2.9g，100％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.59(s，1H)，7.01-7.44(m，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，6.86(d，J＝1.8Hz，1H)，6.76(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，5.15(s，2H)，5.14(s，2H)，3.87(s，2H)，3.85(s，2H)，3.27(s，3H)，2.14(s，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝15％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.55。
步骤c：
在室温下，向溶于CH3CN(10mL)中的N-[3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯基]氨基甲酸苄基酯(0.62g，1.21mmol)的溶液加入Cs2CO3(0.79g，2.42mmol)和[(4-甲基苯基)磺酰基氧基甲基]甲基次膦酸乙基酯(化合物74，0.35g，1.21mmol)。反应混合物回流16h。减压下除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得作为无色油状物的[(N-苄基氧基羰基-3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯基氨基)甲基]甲基次膦酸乙基酯(0.065g，8.5％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.01-7.44(m，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝2.1Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，5.15(s，2H)，5.14(s，2H)，4.08(d，J＝6.9Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.85(m，3H)，3.63(m，1H)，3.27(s，3H)，2.18(s，6H)，1.32(d，J＝14.4Hz，3H)，1.01(t，J＝7.0Hz，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.39。
步骤d：
在室温下向溶于EtOH(30mL)中的[(N-苄基氧基羰基-3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯基氨基)甲基]甲基次膦酸乙基酯(0.065g，0.1mmol)的溶液中加入Pd/C(0.04g)，并将反应混合物在室温下在50 PSI H2下搅拌16h。混合物通过Celite塞过滤。减压下除去溶剂并将残余物(0.045g，0.09mmol)溶解在CH2Cl2(8mL)中。然后在-20℃加入TMSBr(0.12mL，0.9mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h并在减压下浓缩。将MeOH加入残余物并将溶液在室温下搅拌。在1h之后，溶液在减压下浓缩并通过制备性LC-MS纯化，获得作为白色固体的题述化合物(0.014g，36％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.15(s，1H)，7.01-7.22(m，4H)，6.77(d，J＝2.1Hz，1H)5 6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，6.41(s，2H)，3.79(s，2H)，3.71(s，2H)，3.25(d，J＝10.2Hz，2H)，2.16(s，6H)，1.37(d，J＝14.1Hz，3H)；LC-MS m/z＝428[C24H27FNO3P+H]+；对(C24H27FNO3 P+1.6H2O)的分析计算值：C，63.18；H，6.67；N，3.07。实验值：C，62.87；H，6.50；N，2.96。
实施例80
化合物80：[(3，5-二氯-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苄基)苯氧基)甲基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D05031
步骤a：
依照合成化合物78，步骤c描述的过程，由2，6-二氯-4-苄基氧基苯甲醛(Organic Letters 4：2833(2002))制备4-[(4-苄基氧基-2，6-二氯苯基)[3-(4-氟苄基)-4-甲氧基甲氧基苯基]甲醇。(0.58mg，20％)；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.38(m，5H)，7.13(m，7H)，6.95(s，2H)，6.32(d，J＝4.8Hz，1H)，5.97(d，J＝4.4Hz，1H)，5.15(s，4H)，3.88(s，2H)，3.26(s，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(3∶1)；Rf＝0.45。
步骤b：
5-苄基氧基-1，3-二氯-2-[3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基]苯通过组合起始物质(1.21gm，2.48mmol)和二氯甲烷30mL、TFA(0.92mL，12.4mmol)、和三乙基硅烷(2mL，12.4mmol)进行合成。反应在室温下在冰/水浴中搅拌1.5h，倒入二氯甲烷50mL中，用50mL NaHCO3洗涤1次，用25mL H2O洗涤1次，用25mL HCl洗涤1次。有机物经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。(1.172gm，100％)：NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.37(m，5H)，7.15(m，4H)，7.08(m，4H)，6.94(m，2H)，5.14(s，4H)，4.06(s，2H)，3.85(s，2H)，3.25(s，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(3∶1)；Rf＝0.40。
步骤c：
依照合成化合物35，步骤c描述的过程制备3，5-二氯-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基]苯酚。(0.183gm，40％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.27(bs，1H)，7.23(m，4H)，7.10(m，4H)，6.86(m，2H)，6.84(m，3H)，5.14(s，2H)，4.02(s，2H)，3.85(s，2H)，3.25(s，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(3∶1)；Rf＝0.32。
步骤d：
向3，5-二氯-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基]苯酚(0.08gm，0.19mmol)、乙腈(3mL)、(4-甲基苯基)磺酰基氧基甲基]甲基次膦酸乙基酯(化合物74，0.105gm，0.38mmol)的溶液中加入碳酸铯(0.153gm，0.47mmol)。反应在回流下加热2h，然后在室温下搅拌过夜。反应物过滤到25ml乙酸乙酯中，用盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。利用2mmx20x20cm SiO2板，用乙酸乙酯洗脱，通过制备性板TLC获得[(3，5-二氯-4-(3-(4-氟苄基)-4-羟基苄基)苯氧基)甲基]甲基次膦酸乙基酯(0.06mg，60％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.23(s，2H)，7.17(m，2H)，7.07(t，J＝8.7Hz，2H)，6.95(m，2H)，6.86(m，1H)，5.14(s，2H)，4.41(m，2H)，4.07(s，2H)，4.04(m，2H)，3.86(s，2H)，3.25(s，3H)；31P NMR(121.4MHz，OMSO-d6)：δ46.13；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；乙酸乙酯；Rf＝0.22。
步骤e：
依照合成化合物7，步骤b描述的过程制备题述化合物(0.032gm，62％)；1H NMR(300MHz，OMSO-d6)：δ9.27(s，1H)，7.18(m，4H)，7.06(t，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝1.8Hz，1H)，6.71(m，2H)，4.20(d，J＝8.1Hz，2H)，4.01(s，2H)，3.78(s，2H)，1.39(d，J＝14.7Hz，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；异丙醇/AcOH/H2O[7∶2∶1]；Rf＝0.65；LC-MS m/z＝467[C22H20Cl2FO4P+H]-；对(C22H20Cl2FO4P+0.1 H2O)的分析计算值：C，56.09；H，4.32。实验值：C，55.94；H，4.15。
实施例81
化合物81：[3，5-二氯-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸单甲酯
Figure S2006800177325D05051
步骤a：
依照合成化合物75，步骤b描述的过程，[3，5-二氯-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲基苄基)苯氧基]甲基膦酸二甲基酯由3，5-二氯-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苄基]苯酚制备(0.091gm，69％)；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.26(s，2H)，7.10(m，2H)，6.92(m，5H)，5.10(s，2H)，4.25(d，J＝10.6Hz，2H)，4.07(s，2H)，3.85(s，3H)，3.74(d，J＝11Hz，2H)，3.25(s，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；乙酸乙酯-己烷[3∶1]；Rf＝0.32。
步骤b：
依照合成化合物7-14，步骤a描述的过程，制备[3，5-二氯-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.093mg，81％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.27(s，1H)，7.18(m，4H)，7.06(t，J＝9Hz，2H)，6.84(s，H)，6.69(m，2H)，4.57(d，J＝10Hz，2H)，4.02(s，2H)，3.78(s，2H)，3.73(d，J＝11Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；乙酸乙酯-己烷[3∶1]；Rf＝0.23。
步骤c：
将[3，5-二氯-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(化合物80，步骤，0.093gm，0.18mmol)、THF(3mL)和1N NaOH(0.75mL)的溶液回流加热12h。使反应冷却，减压下浓缩并用H2O稀释至20mL的体积。液体用10mL的乙酸乙酯洗涤2次，然后用浓HCl酸化至pH3。酸性溶液用2x10mL的二乙基醚萃取。醚经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得题述化合物(0.063gm，72％)；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，7.10(m，4H)，6.85(s，1H)，6.70(s，2H)，4.36(d，J＝10Hz，2H)，4.01(s，2H)，3.77(s，2H)，3.64(d，J＝10.5Hz，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；异丙醇/AcOH/H2O[7∶2∶1]；Rf＝0.72；LC-MS m/z 485[C22H20Cl2FO5P+H]+；对(C22H20Cl2FO5P)的分析计算值：C，54.45；H，4.15。实验值：C，54.45；H，4.12。
实施例82
化合物82：[3，5-二溴-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苯氧基]甲基膦酸酯单甲酯
Figure S2006800177325D05061
步骤a：
将在玻璃反应釜中的4-溴-2-(4-氟苄基)苯酚(化合物78，步骤a，6.0mg，21.4mmol)、1.2g的在活性碳(10％)上的钯和100mL的甲醇的混合物在50psi H2下振荡过夜，在减压下过滤并浓缩。将所得的浅橙色油状物溶解在180mL二氯甲烷中并用NaHCO3饱和溶液洗涤1次。有机物经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得2-(4-氟苄基)苯酚(4.52gm，100％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.39(s，1H)，7.22(m，2H)，7.02(m，3H)，6.74(m，2H)，3.84(s，2H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米，流动相＝二氯甲烷-己烷(1∶1)；Rf＝0.32。
步骤b：
将2-(4-氟苄基)苯酚(4.51gm，22.41mmol)、DMF(60mL)、碳酸钾(7.78gm，56.02mmol)和甲基碘(1.67mL，26.81mmol)的混合物在室温下搅拌16h。反应物倒入150mL乙酸乙酯中，过滤，用50mL H2O洗涤3次，用100mL盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得2-(4-氟苄基)苯甲醚(4.27gm，88％)；1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.11(m，7H)，3.88(s，2H)，3.76(s，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米，流动相＝二氯甲烷-己烷(1∶1)；Rf＝0.64。
步骤c：
利用(Yokoyama et al.J.Med.Chem.38：695(1995))的过程，由2-(4-氟苄基)苯甲醚制备二[3-(4-氟苄基)-4-甲氧基]碘鎓四氟硼酸盐。(5.49gm，40％)；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.94(m，4H)，7.15(m，12H)，3.86(s，4H)，3.25(s，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米，二氯甲烷-甲醇(10∶1)；Rf＝0.53。
步骤d：
依照合成化合物4，步骤a描述的过程，由二[3-(4-氟苄基)-4-甲氧基]碘鎓四氟硼酸盐和3-苯甲酰基氧基-2，6-二溴苯酚(2.1 5gm，63％)制备3，5-二溴-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基苯氧基]苯基苯甲酸酯：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.13(dd，J＝6.8，1Hz，2Hz)，7.90(s，2H)，7.75(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63(t，J＝7Hz，2H)，7.19(m，4H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.76(d，J＝3Hz，1H)，6.51(dd，J＝6，2.2Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.74(s，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米，己烷-丙酮(20∶1)；Rf＝0.24。
步骤e：
向溶于THF 60mL中的3，5-二溴-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基苯氧基]苯基苯甲酸酯(2.14gm，3.75mmol)的混合物中加入1N NaOH20mL。反应在室温下搅拌过夜，然后倒入120mL乙酸乙酯中。除去水层并将有机层用NaHCO3水溶液洗涤2次，用1N HCl 30mL洗涤1次。乙酸乙酯经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩，获得3，5-二溴-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基苯氧基]苯酚(1.68gm，93％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.27(s，1H)，7.20(m，2H)，7.05(m，4H)，6.87(d，J＝9Hz，1H)，6.65(d，J＝3.3Hz，1H)，6.46(dd，J＝9，3Hz，1H)，3.84(s，2H)，3.71(s，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米，己烷-乙酸乙酯(3∶1)；Rf＝0.65。
步骤f：
在冰/水浴中，向3，5-二溴-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基苯氧基]苯酚(1.66gm，3.44mmol、二氯甲烷100mL的搅拌溶液中加入三溴化硼(8.6mL 8.60mmol)。反应在氮气氛围下搅拌过夜。反应用乙酸乙酯60mL稀释，过滤并用水10mL洗涤2次，用盐水3x10mL洗涤。乙酸乙酯经Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。用己烷-乙酸乙酯(3∶1)2L和己烷-乙酸乙酯(3∶2)梯度洗脱，利用SiO2，通过闪蒸色谱法获得3，5-二溴-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苯氧基]苯酚(1.06gm，66％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.24(s，1H)，9.14(s，1H)，7.22(m，2H)，7.08(m，4H)，6.69(td，J＝8.7Hz，1H)，6.54(d，J＝3.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.4，3.3Hz，1H)，6.35(dd，J＝9，3Hz，1H)，3.80(s，2H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米，流动相＝二氯甲烷-己烷(1∶1)；Rf＝0.55。
步骤g：
在冰/水浴中，向3，5-二溴-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苯氧基]苯酚(0.237gm，0.51mmol)、DMF 8mL、碳酸铯(0.824，2.53mmol)的搅拌溶液中加入三氟甲基磺酰基氧基甲基膦酸二乙基酯(0.122gm，0.41mmol)。反应在氮气氛下搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯60mL稀释，过滤并用水10mL洗涤2次和盐水3x10mL洗涤。乙酸乙酯经Na2SO4上干燥，在减压下过滤并浓缩。用乙酸乙酯洗脱，利用2mmx20cmx20cm制备性板，通过制备性薄层色谱获得[3，5-二溴-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.124g，39％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，7.47(s，2H)，7.22(t，J＝5.7Hz，2H)，7.07(t，J＝9Hz，2H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.5 5(d，J＝3.3Hz，1H)，6.35(dd，J＝9Hz和J＝3Hz，1H)，4.54(d，J＝8.7Hz，2H)，4.11(q，J＝7.2Hz，4H)，3.80(s，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，6H)；31P NMR(121MHz，DMSO-d6)：δ18.87(s，1P)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米，流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.42。
步骤h：
在0℃，向溶于CH2Cl2(5mL)中的[3，5-二溴-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.134g，0.22mmol)的搅拌溶液中加入TMSBr(0.24g，0.2mL)。反应混合物在0℃搅拌30min，使升温至室温。反应混合物在室温搅拌16h并在减压下除去溶剂。残余物用3x5mL二氯甲烷和1x5mL甲醇共蒸，获得作为白色泡沫状物的[3，5-二溴-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸(0.124g，100％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.35(s，2H)，7.23(m，2H)，7.06(t，J＝9Hz，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.58(d，J＝3.3Hz，1H)，6.32(dd，J＝9Hz和J＝3Hz 1H)，3.92(d，J＝8.7Hz)，3.79(s，2H)；LC-MS m/z＝561[C20H16Br2FO6P-H]-。
步骤i：
依照合成化合物69，步骤a描述的过程，[3，5-二溴-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸二甲基酯由[3，5-二溴-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸(0.089gm，66％)制备：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，7.48(s，2H)，7.22(m，2H)，7.07(t，J＝9Hz，2H)，6.70(d，J＝9Hz，1H)，6.5 5(dd，J＝3.3Hz，1H)，6.34(dd，J＝3Hz and J＝9Hz，1H)，4.59(d，J＝9.9Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.75(d，J＝10.5Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米，流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.40。
步骤j：
依照合成化合物81，步骤c描述的过程，由二甲基[3，5-二溴-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸酯制备题述化合物(0.064gm，80％)；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，7.44(s，2H)，7.22(t，J＝8Hz，2H)，7.07(t，J＝8Hz，2H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，6.57(d，J＝3Hz，1H)，6.34(dd，J＝8.8，3Hz，1H)，4.33(d，J＝10Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.63(d，J＝11Hz，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米，异丙醇/AcOH/H2O[7∶2∶1]；Rf＝0.74；LC-MS m/z 575[C21H18Br2FO6P-H]-；对(C21H18Br2FO6P)的分析计算值：C，43.78；H，3.15。实验值：C，43.66；H，3.09。
实施例83
化合物83：[3，5-二甲基-4-(5′-碘代-4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D05111
步骤a：
依照合成化合物13-15-顺式描述的过程，由[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(化合物69-1，步骤a)制备[3，5-二甲基-4-(5′-碘代-4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(d，J＝2.4Hz，1H)，6.77(s，2H)，4.42(d，J＝11.2Hz，2H)，4.28(m，4H)，3.93(s，2H)，3.28(m，1H)，2.24(s，6H)，1.40(t，J＝7.2Hz，6H)，1.17(d，J＝7.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米，流动相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.6。
步骤b：
依照合成化合物7，步骤b描述的过程制备题述化合物：mp：195-198℃；7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(d，J＝2.4Hz，1H)，6.77(s，2H)，4.24(d，J＝11.2Hz，2H)，3.92(s，2H)，3.25(m，1H)，2.23(s，6H)，1.17(d，J＝7.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝491[C19H24IO5P+H]+；对(C19H24IO5P)的分析计算值：C，46.55；H，4.93。实验值：C，46.66；H，5.26。
实施例84
化合物84：[(3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯基氨基)甲基]甲基次膦酸
Figure S2006800177325D05121
步骤a：
在0℃，向溶于CH2Cl2(12.0mL)中的二(4-甲氧基苯基)碘鎓四氟硼酸盐(3.14g，6.12mmol，Yokoyama et al.J.Med.Chern.38：695(1995))和铜粉(0.52g，8.12mmol)的搅拌溶液中加入溶于CH2Cl2(8.0mL)中的2，6-二溴-4-硝基苯酚(1.20g，4.04mmol)和Et3N(0.62mL，4.48mmol)的溶液。反应物用铝箔(黑色)包被，在室温下搅拌216h并通过Celite塞过滤。浓缩滤液并通过硅胶上的柱层析纯化，用丙酮-己烷(3∶97)洗脱，获得作为橙色固体的3，5-二溴-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)硝基苯(1.95g，100％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.60(s，2H)，6.82(m，2H)，6.44(m，1H)，3.73(s，3H)，3.12(m，1H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米，流动相＝乙酸乙酯-己烷(3∶47)；Rf＝0.45
步骤b：
在-78℃，向溶于CH2Cl2(30.0mL)中的3，5-二溴-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基苯氧基)硝基苯(1.37g，2.98mmol)的搅拌溶液中加入BBr3(8.93mL，8.93mmol，1M溶液在CH2Cl2中)。反应混合物在室温下搅拌2.5h，用冰/水终止，并搅拌冷却几分钟。反应混合物用CH2Cl2和H2O稀释，分配，并将水溶液用CH2Cl2萃取。合并的有机层在减压下浓缩并将残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶10)洗脱，获得作为固体的3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)硝基苯(1.20g，90％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，8.64(s，2H)，6.73(m，2H)，6.37(m，1H)，3.12(m，1H)，1.16(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米，流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶5)；Rf＝0.46。
步骤e：
在0℃，向溶于CH2Cl2(9.0mL)中的3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)硝基苯(0.43g，0.96mmol)的搅拌溶液中加入二异丙基乙胺(0.50mL，2.89mmol)并将反应混合物搅拌几分钟。加入氯甲基甲基醚(0.15mL，1.92mmol)并将溶液回流16h，冷却至0℃，用H2O终止并在CH2Cl2和H2O之间分配。有机层在减压下浓缩并用甲醇和甲苯共蒸，获得作为玻璃体的3，5-二溴-2-(3′-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苯氧基)硝基苯(0.430g，91％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.65(s，2H)，7.00(m，1H)，6.86(m，1H)，6.48(m，1H)，5.19(s，2H)，3.41(s，3H)，3.14(m，1H)，1.17(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米，流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶5)；Rf＝0.50。
步骤d：
向溶于MeOH/H2O(15.0mL/3.0mL)中的3，5-二溴-2-(3′-异丙-4′-甲氧基甲氧基苯氧基)硝基苯(0.72g，1.47mmol)的搅拌悬液中加入Na2S2O4(2.56g，14.68mmol)。反应混合物在室温下搅拌20min，并在减压下蒸去甲醇。反应混合物用二乙基醚和水稀释，分配，并用1∶1饱和NaHCO3水溶液/盐水处理含水溶液。然后处理的含水层用乙酸乙酯萃取。然后合并有机层，用H2O(2X)洗涤，浓缩，然后用MeOH(2X)共同蒸发，获得作为固体的3，5-二溴-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苯氧基)苯胺(0.60g，89％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.93(m，3H)，6.72(m，1H)，6.40(m，1H)，5.16(s，2H)，3.40(s，3H)，3.21(m，1H)，1.15(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶5)；Rf＝0.27。
步骤e：
向溶于THF(12.0mL)中的3，5-二溴4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苯氧基)苯胺(0.50g，1.12mmol)的搅拌悬液中加入t-BOC酐(0.61g，2.80mmol)、二甲基氨基吡啶(0.025g，5％wt/wt)和t-BuOH(0.25g，3.36mmol)。反应混合物在回流下搅拌1h并在减压下蒸去溶剂。反应混合物用乙酸乙酯和H2O稀释，分配，并浓缩有机层。残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶10)洗脱，获得作为固体的N-叔丁氧基羰基-[3，5-二溴-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苯氧基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(0.62g，86％)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.84(s，2H)，7.04(m，1H)，6，66(m，1H)，6.51(m，1H)，5.18(s，2H)，3.41(s，3H)，3.15(m，1H)，1.22(s，18H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶5)；Rf＝0.68。
步骤f：
向溶于甲醇(20.0mL)中的N-叔丁氧基羰基-[3，5-二溴-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苯氧基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(0.62g，0.96mmol)搅拌溶液中加入2M NaOH(2.88mL，5.77mmol)。反应混合物在室温下搅拌4.5h并在减压下蒸去溶剂。反应混合物用饱和氯化铵水溶液处理，用乙酸乙酯和H2O稀释，分配。并将水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，并浓缩，获得作为油状物的[3，5-二溴-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苯氧基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(0.62g，86％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.79(s，1H)，7.87(s，2H)，6.97(m，1H)，6.77(m，1H)，6.39(m，1H)，5.17(s，2H)，3.41(s，3H)，3.14(m，1H)，1.50(s，9H)3 1.17(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶5)；Rf＝0.68。
步骤g：
向[3，5-二溴-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苯氧基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(0.11g，0.20mmol)和乙腈(3.0mL)的搅拌混合物中加入Cs2CO3(0.859g，2.64mmol)，随后加入[(4-甲基苯基)磺酰基氧基甲基]甲基次膦酸乙基酯(化合物74，0.059g，0.20mmol)。反应混合物在回流下搅拌16h，然后用乙酸乙酯和H2O分配。有机层浓缩并将粗产物通过硅胶上的制备性薄层色谱进行纯化，用乙酸乙酯-己烷(4∶1)洗脱，获得作为油状物的N-叔丁氧基羰基-[(3，5-二溴-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苯氧基)苯基氨基)甲基]甲基次膦酸乙基酯(0.053g，39％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.88(s，2H)，6.99(m，1H)，6.72(m，1H)，6.47(m，1H)，5.18(s，2H)，4.13(m，2H)，3.93(m，1H)，3.75(m，1H)，3.41(s，3H)，3.14(m，1H)，1.43(s，9H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.17。
步骤h：
向溶于甲醇(6.0mL)中的N-叔丁氧基羰基-[(3，5-二溴-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苯氧基)苯基氨基)甲基]甲基次膦酸乙基酯(0.27g，0.41mmol)混合物中加入3 N HCl(0.68mL，2.03mmol)。反应混合物在密封小瓶中在100℃以微波辐射加热5分钟。除去溶剂并将残余物用乙酸乙酯和盐水分开，分层，含水溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用甲醇共同蒸发并在减压下浓缩。粗的残余物通过硅胶上的制备型薄层色谱纯化，用甲醇-乙酸乙酯(5∶95)洗脱，获得作为油状物的[(3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯基氨基)甲基]甲基次膦酸乙基酯(0.16g，77％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.97(s，1H)，7.11(s，2H)，6.65(m，2H)，6.26(m，2H)，4.06(m，2H)，3.55(m，2H)，3.14(m，1H)，1.48(d，J＝6.0Hz，6H)，1.22(m，3H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝甲醇-乙酸乙酯(5∶95)；Rf＝0.35。
步骤i：
在-30℃，向溶于CH2Cl2(2.0mL)中的[(3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯基氨基)甲基]甲基次膦酸乙基酯(0.08g，0.16mmol)的溶液中加入溴代三甲基硅烷(0.21mL，1.55mmol)。反应混合物在-30℃下搅拌4h。然后室温搅拌12h，并在减压下除去溶剂。残余物溶解在乙酸乙酯中并用H2O洗涤。过滤有机溶液并在减压下浓缩，获得作为白色粉末的题述化合物(0.076g，100％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.92(s，2H)，6.51(m，2H)，6.20(m，1H)，3.38(m，2H)，3.12(m，1H)，1.43(d，J＝15.0Hz，3H)，1.05(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝494[C17H20Br2NO4P-H]+；HPLC条件：柱＝Shimadzu LC-A8，SPD-IOA；YMC Pack RP-18过滤器，150x4.6；流动相＝溶剂A乙腈/0.05％TFA；溶剂B＝H2O/0.05％TFA。流动速度＝2.0mL/min；UV@254nm。保留时间＝14.52min。
实施例85
化合物85：2-[3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苄基)苯基]乙基次膦酸
Figure S2006800177325D05161
题述化合物依照合成化合物7，步骤b描述的过程由二甲基2-[3，5-二甲基-4-(3′(4-氟苄基)-4′-羟基苄基)苯基]乙基膦酸酯(化合物78，步骤k)制备(40mg，1 00％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，7.11(m，4H)，6.85(s，2H)，6.53-6.73(m，3H)，3.76(s，4H)，2.64(m，2H)，2.12(s，6H)，1.78(m，2H)；LC-MS m/z＝429[C24H26FO4P+H]+；对(C24H26FO4P+2.3H2O)的分析计算值：C，61.35；H，6.56。实验值：C，61.04；H，6.36。
实施例86
化合物86：二甲基[2-(3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯基)-2-氧-乙基]膦酸
Figure S2006800177325D05171
题述化合物依照合成化合物7，步骤b描述的过程由[2-(3，5-二甲基-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯基)-2-氧-乙基]膦酸二甲基酯(化合物78，步骤h)制备(60 mg，94％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，7.66(s，2H)，7.15(m，2 H)，7.07(m，2H)，6.76(d，J＝2.1Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，6.55(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，3.90(s，2H)，3.77(s，2H)，3.47(d，J＝22.5Hz，2H)，2.23(s，6H)；LC-MS m/z＝443[C24H24FO5P+H]+；对(C24H24FO5P+0.1HBr+0.2EtOAc+0.8H2O)的分析计算值：C，61.73；H，5.70；Br，1.66。实验值：C，61.59；H，5.64；Br，1.84。
实施例87
化合物87：[4-(4-羟基-3-甲基磺酰基苄基)-3，5-二甲基苯氧基甲基]-膦酸
题述化合物依照合成化合物7，步骤b描述的过程由(化合物76，步骤a)制备：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ10.82(s，1H)，7.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(s，2H，)，4.03(d，J＝10.2Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.20(s，3H)，2.15(s，6H)；LC-MS m/z＝401[C17H21O7PS+H]+；对(C17H21O7PS+0.8H2O)的分析计算值：C，49.23；H，5.49。实验值：C，49.11；H，5.61。
实施例88
化合物88：[(3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-异丙基苯氧基)苯氧基)甲基]甲基次膦酸
步骤a：
在0℃，向DMF(20.0mL)和NaH(0.074g，1.86mmol)的搅拌混合物中加入溶解在DMF(2.0mL)中的3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-羟基苯氧基)苯酚(用于合成化合物8-1的中间体，0.75g，1.86mmol)。使反应混合物在室温下搅拌1h并冷却至0℃。向搅拌的混合物中加入[(4-甲基苯基)磺酰基氧基甲基]甲基次膦酸乙基酯(化合物74，0.52g，1.77mmol)，并将反应在室温下搅拌16h。反应用冰/H2O终止并蒸去溶剂。用2M HCl将pH调节至1并将混合物用乙酸乙酯和H2O分配。水溶液用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层在减压下浓缩，通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(9∶1)洗脱，获得粗产物混合物(555mg)并回收起始反应物(270mg)。粗产物残余物用丙酮处理，获得作为白色固体的[(3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′丙基苯氧基)苯氧基)甲基]甲基次膦酸乙基酯(0.23g，24％)：1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)，7.50(s，2H)，6.67(m，2H)，6.27(m，1H)，4.49(m，2H)，4.02(m，2H)，3.14(m，1H)，1.58(d，J＝16.0Hz，3H)；1.23(m，3H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.26。
步骤b：
在-30℃，向溶于CH2Cl2(6.0mL)中的[(3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-丙基苯氧基)苯氧基)甲基]甲基次膦酸乙基酯(0.24，0.45mmol)的搅拌悬液中加入溴代三甲基硅烷(0.59mL，4.50mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h并在减压下除去溶剂。残余物用乙腈-H2O(5∶1，5.0mL)处理并在38℃下搅拌20min。并在减压下除去溶剂。残余物溶解在乙酸乙酯中并用H2O洗涤。浓缩有机溶液，用MeOH共同蒸发，过滤，获得作为白色粉末的题述化合物(0.215g，97％)；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.02(s，1H)，7.47(s，2H)，6.63(m，2H)，6.26(m，1H)，4.26(d，J＝12.0Hz，2H)，3.14(m，1H)，1.45(d，J＝14.0Hz，3H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝495[C17H20Br2O5P-H]+；对(C17H20Br2O5P+0.2 H2O+0.1 CH3COCH3)的分析计算值：C，41.27；H，4.00。实验值：C，41.22；H，4.06。HPLC条件：柱＝Shimadzu LC-A8，SPD-IOA；YMC Pack RP-18过滤器，150x4.6；流动相＝溶剂A乙腈/0.05％TFA；溶剂B＝H2O/0.05％TFA。流速＝2.0mL/min；UV@254nm保留时间(rt＝8.93min)。
实施例89
化合物89：[4-(5′-溴代-6′-羟基萘基)-3，5-二甲基苯氧基]-甲基膦酸
Figure S2006800177325D05191
步骤a：
在-40℃，向溶于无水CH2Cl2(50mL)中的6-甲氧基-1-萘酚(Kasturi，T.R.Arunachalum，T.Can.Journal.Chem.3625(1968)，3.0g，17.2mmol)的搅拌溶液中加入Et3N(4.66mL，34.4mmol)，并将反应混合物在-40℃搅拌15min。加入溶于CH2Cl2(5mL)中的三氟甲基磺酸酐(5.8g，20.6mmol)并将反应混合物在-10℃搅拌2h且在室温下搅拌30min。反应混合物用饱和的NaHCO3(50mL)终止并用CH2Cl2(2x100mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱，获得作为无色油状物的6-甲氧基-1-萘基三氟甲基磺酸酯(5.10g，92％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.0(d，J＝9.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(t，J＝8.1Hz，1H)，7.35-7.32(m，2H)，7.22(s，1H)，3.98(s，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.6。
步骤b：
将溶于DMSO(30mL)中的6-甲氧基-1-萘基三氟甲基磺酸酯(0.85g，2.6mmol)、二-皮考啉-二硼烷(1.07g，3.95mmol)和无水乙酸钾(0.77g，7.8mmol)的混合物通过氮气喷射脱气30min并加入PdCl2dppf.二氯甲烷(0.43g，0.52mmol)。反应混合物加热至85℃达4h。反应混合物通过Celite塞过滤并用乙酸乙酯(2x50mL)洗涤，在减压下浓缩，粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱，获得作为淡黄色固体的1，1，2，2-四甲基-6-甲氧基萘基-1-硼酸酯(0.64g，86％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.69(d，J-9.3Hz，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.5，6.6Hz，1H)，7.22(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.16(d，J＝2.4Hz，1H)，3.96(s，3H)，1.45(s，12H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.65。
步骤c：
在0℃，向溶于无水DMF(20mL)中的NaH(0.5g，22.0mmol)的搅拌悬液中加入溶于DMF(5mL)中的3，5-二甲基-4-溴代苯酚(2.2g，11.0mmol)，随后在30min后加入溶于DMF(5.0mL)中的甲苯磺酰基氧基甲基膦酸二乙基酯(3.9g，24.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌14h并倒入水(30mL)中。水溶液用乙酸乙酯(2x100mL)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(2∶3)洗脱，获得作为浆状物的(3，5-甲基-4-溴代苯氧基)甲基膦酸二乙基酯(1.85g，48％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.88(s，2H)，4.15-4.25(m，6H)，2.41(s，2H)，1.40(t，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝351[C13H20BrO4P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.3。
步骤d：
将溶于无水DMF(40mL)中的1，1，2，2-四甲基-6-甲氧基萘基-1-硼酸酯(0.5g，1.76mmol)和(3，5-二甲基-4-溴代苯氧基)甲基膦酸二乙基酯(0.675g，1.93mmol)的搅拌溶液通过氮气脱气10min。加入溶于水(10mL)中的四(三苯基膦)钯(0.4g，0.35mmol)和碳酸钠含水溶液(0.55g，5.28mmol)。反应混合物在85℃加热24h，并将反应混合物倒入水(30mL)中。含水溶液用乙酸乙酯(2x100mL)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶2)洗脱，获得作为浆状物的[3，5-二甲基-4-(6′-甲氧基萘基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.45g，45％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(t，J＝7.2Hz，1H)，7.27(d，J＝6.0Hz，1H)，7.24-7.23(m，2H)，7.13(d，J＝1.5Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.7，9.0Hz5 1H)，6.81(s，2H)，4.34-4.27(m，6H)，3.96(s，3H)，1.91(s，6H)，1.42(t，J＝5.1Hz，6H)；LC-MS m/z＝429[C24H29O5P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.3。
步骤e：
向溶于无水CH2Cl2(10mL)中的[3，5-二甲基-4-(6′-甲氧基萘基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(130mg，0.30mmol)的搅拌溶液中加入溴(50mg，0.32mmol)，将溶液搅拌30min，并将反应混合物用硫酸氢钠水溶液洗涤。所得溶液用CH2Cl2(2x50mL)萃取并将合并的有机层用饱和的NaHCO3(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(2∶3)洗脱，获得作为褐色固体的[4-(5′-溴-6′-甲氧基萘基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(140mg，93％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(t，J＝7.2Hz，1H)，7.34-7.32(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，6.82(s，2H)，4.39-4.29(m，6H)，4.04(s，3H)，1.90(s，6H)，1.44(t，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝507[C24H28BrO5P]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.28。
步骤f：
在0℃，向溶于CH2Cl2(5mL)中的[4-(5′-溴-6′-甲氧基萘基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(130mg，0.25mmol)的搅拌溶液中加入TMSBr(0.38g，0.35mL，2.5mmol)。反应混合物在0℃搅拌30min，使升温至室温并搅拌16h。在减压下除去溶剂，残余物溶解在CH3OH(3mL)中并在减压下除去溶剂。残余物用乙腈捣碎并在减压下干燥，获得作为白色固体的[4-(5′-溴-6′-甲氧基萘基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸(0.12g，100％，粗的)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.0Hz，1H)，7.13-6.92(m，3H)，6.80(s，2H)，4.20(d，J＝10.4Hz，2H)，3.96(s，3H)，1.91(s，6H)；LC-MS m/z＝451[C20H20BrO5P]+；
步骤g：
在-78℃，向溶于CH2Cl2(5mL)中的[4-(5′-溴-6′-甲氧基萘基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸(0.12g，0.26mmol)的搅拌溶液中加入溶于CH2Cl2(5mL)中的BBr3(0.1g，0.39mmol)。反应混合物在室温下搅拌3h并倒入冰水(25mL)中并搅拌1h。反应混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，减压下过滤和浓缩。粗产物从CH2Cl2中再结晶，减压下过滤和浓缩，获得作为黄色固体的题述化合物(70mg，92％，94％纯)：1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(t，J＝7.0Hz，1H)，7.15-6.99(m，3H)，6.81(s，2H)，4.19(d，J＝10.4Hz，2H)，1.81(s，6H)；LC-MS m/z＝437[C19H18BrO5P+H]+；HPLC条件：YMC packODS-AQ12S051546W柱；流动相＝TFA/ACN(0.05％)和TFA/H2O(0.05％)，流速＝1.0mL/min；检测＝UV@254nm，保留时间(min)：7.14；对(MF：C19H18BrO5P+0.8 CH2Cl2)的分析计算值：C：47.36，H：3.92，实验值：C：47.12，H：3.58。
实施例90
化合物90：[3，5-二氯-4-(4’-O-羟基萘氧基)苯基氨基]-甲基膦酸
Figure S2006800177325D05231
步骤a：
在室温下，向溶于DMSO(30mL)中的4-甲氧基-1-萘酚(0.5g，2.86mmol)和3，5-二氯-4-碘代硝基苯(1.0g，3.16mmol)的搅拌溶液中加入K2CO3(0.6g，4.30mmol)。反应混合物在125℃加入达18h，冷却至室温并倒入水中。含水层用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。合并的有机层用盐水和水洗涤，经Na2SO4干燥，减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱，获得作为黄色固体的3，5-二氯-4-(4′-O-甲氧基萘氧基)-硝基苯(0.8g，78％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.15(s，2H)，8.0-8.16(m，1H)，7.40-7.50(m，3H)，6.34(d，J＝8.4Hz，1H)，6.06(d，J＝8.4Hz，1H)，3.76(s，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.7。
步骤b：
将溶于乙酸(20mL)和水(2mL)中的3，5-二氯-4-(4′-O-甲氧基萘氧基)-硝基苯(0.47g，2.6mmol)的悬液在50℃加热直至所有物质溶解，然后冷却至室温。在室温下加入铁粉(108mg，1.94mmol)并将反应混合物搅拌过夜，通过Celite塞过滤并用EtOAc(100mL)洗涤。滤液用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，减压下过滤和浓缩。获得作为褐色固体的3，5-二氯-4-(4′-O-甲氧基萘氧基)氨基苯(0.32g，75％)：1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.15(dd，J＝2.2，5.8Hz，1H)，8.0(dd，J＝2.2，5.8Hz，1H)，7.37-7.31(m，2H)，6.58(s，2H)，6.45(d，J＝8.4Hz，1H)，6.07(d，J＝8.4Hz，1H)，3.73(s，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.3。
步骤c：
在0℃，向溶于CH2Cl2(10mL)中的3，5-二氯-4-(4′-O-甲氧基萘氧基)氨基苯(14，0.3g，0.90mmol)的搅拌溶液中加入Et3N(0.27g，2.25mmol)、(Boc)2O(0.21g，1.0mmol)和催化量的DMAP(25mg)。反应混合物在室温下搅拌4h并用水(15mL)终止。反应混合物用CH2Cl2(2x50mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(2∶8)洗脱，获得作为黄色固体的N-[3，5-二氯-4-(4′-O-甲氧基萘基氧基)苯]氨基甲酸叔丁基酯(0.22g，58％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.21(dd，J＝2.2，6.0Hz，1H)，8.04(d，J＝2.2，6.0Hz，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.07(s，2H)，6.33(d，J＝8.4Hz，1H)，6.07(d，J＝8.4Hz，1H)，3.74(s，3H)，1.32(s，9H)。
步骤d：
在室温下，向溶于无水乙腈(15mL)中的N-[3，5-二氯-4-(4′-O-甲氧基萘基氧基)苯]氨基甲酸叔丁基酯(0.22g，0.5mmol)的搅拌溶液中加入Cs2CO3(0.33g，1.0mmol)和苯甲酰基氧基甲基膦酸二乙基酯(0.16g，0.5mmol)。反应混合物在80℃下加热8h并冷却至室温，然后倒入水(20mL)中。水溶液用乙酸乙酯(2x50m)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，减压下过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，获得作为粘性液体的N-叔丁氧基羰基-[3，5-二氯-4-(4’-O-甲氧基萘基氧基)苯基氨基]甲基膦酸二乙基酯(145mg，50％)：1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.21(dd，J＝1.8，7.4Hz，1H)，8.04(dd，J＝2.0，6.2Hz，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.24(s，2H)，6.33(d，J＝8.4Hz，1H)，6.07(d，J＝8.4Hz，1H)，4.0-3.86(m，6H)，3.75(s，3H)，1.29(s，12H)，1.11(t，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝584[C28H34Cl2NO6P+2]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.3。
步骤e：
依照合成化合物89，步骤f描述的过程，由N-叔丁氧基羰基-[3，5-二氯-4-(4’-O-甲氧基萘基氧基)苯基氨基]甲基膦酸二乙基酯制备[3，5-二氯-4-(4’-O-甲氧基萘基氧基)苯基氨基]甲基-膦酸，为褐色固体(92mg，100％)：1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.13(dd，J＝2.2，6.6Hz，1H)，7.99(dd，J＝2.6，6.0Hz，1H)，7.40-7.31(m，2H)，6.67(s，2H)，6.44(d，J＝8.4Hz，1H)，6.07(d，J＝8.4Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.27(d，J＝12.0Hz，2H)；LC-MS m/z＝427[C18H16Cl2NO5P+H]+；
步骤f：
依照合成化合物89，步骤g描述的过程，由[3，5-二氯-4-(4’-O-甲氧基萘基氧基)苯基氨基]甲基膦酸制备题述化合物，为褐色固体(38mg，40％)：1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.09(dd，J＝2.2，6.6Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.6，6.0Hz，1H)，7.33-7.28(m，2H)，6.64(s，2H)，6.35(d，J＝8.4Hz，1H)，5.97(d，J＝8.4Hz，1H)，3.21(d，J＝12.0Hz，2H)；LC-MS m/z＝414[C17H14Cl2NO5P+H]+；HPLC条件：YMC packODS-AQ12S051546W柱；流动相＝TFA/ACN(0.05％)和TFA/H2O(0.05％)，流速＝1.0mL/min；检测＝UV@254 nm，保留时间(min)：9.58；对(MF：C17H14Cl2NO5P+1.0 H2O)的分析计算值：C：47.24，H：3.73，N：3.24。实验值：C：47.35，H：3.51，N：3.00。
实施例91
化合物91：[(3，5-二氯-4-(4-O-羟基萘基氧基)苯基氨基)-甲基]甲基次膦酸
Figure S2006800177325D05261
步骤a：
依照合成化合物90，步骤d描述的过程，由N-[3，5-二氯4-(4′-O-甲氧基萘基氧基)苯]氨基甲酸叔丁基酯(化合物90，步骤c)和乙基[(4-甲基苯基)磺酰基氧基甲基]甲基次膦酸酯(化合物74)制备N-叔丁氧基羰基-[(3，5-二氯-4-(4’-O-甲氧基萘基氧基)-苯基氨基)甲基]甲基次膦酸乙基酯；为浆状物(80mg，29％)：1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.21(dd，J＝1.8，7.4Hz，1H)，8.04(dd，J＝2.0，6.2Hz，1H)，7.45-7.36(m，2H)，7.26(s，2H)，6.33(d，J＝8.4Hz，1H)，6.06(d，J＝8.4Hz，1H)，4.0-3.86(m，4H)，3.75(s，3H)，1.35(d，J＝13.8Hz，3H)，1.29(s，12H)，1.07(t，J＝6.9Hz，3H)；LC-MS  m/z＝555[C26H32Cl2NO6P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.3。
步骤b：
依照合成化合物89，步骤f描述的过程，由[(3，5-二氯-4-(4’-O-甲氧基萘基氧基)-苯基氨基)甲基]甲基次膦酸乙基酯制备[(3，5-二氯4-(4’-O-甲氧基萘基氧基)苯基氨基)甲基]-甲基次膦酸；为褐色固体(50mg，88％)：1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.12(dd，J＝2.2，6.6Hz，1H)，7.98(dd，J＝2.6，6.0Hz，1H)，7.41-7.3 1(m，2H)，6.69(s，2H)，6.45(d，J＝8.4Hz，1H)，6.07(d，J＝8.4Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.29(d，J＝12.0Hz，2H)，1.38(d，J＝14.0Hz，3H)；LC-MS m/z＝427[C18H16Cl2NO5P+H]+。
步骤c：
题述化合物依照合成化合物89，步骤g描述的过程由[(3，5-二氯-4-(4’-O-甲氧基萘基氧基)苯基氨基)甲基]-甲基次膦酸制备；为褐色固体(24mg，50％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.58(s，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48-7.34(m，2H)，6.73(s，2H)，6.43(d，J＝8.0Hz，1H)，5.99(d，J＝8.0Hz，1H)，3.13(d，J＝10.4Hz，2H)1.14(d，J＝13.8Hz，3H)；LC-MS m/z＝412[C18H16Cl2NO5P+H]+。
实施例92
化合物92：[(3，5-二溴-4-(3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苯氧基)-甲基]甲基次膦酸
Figure S2006800177325D05271
步骤a：
依照合成化合物77，步骤a描述的过程，由3，5-二溴-4-[3′-(4-氟苄基)-4′-羟基苯氧基]苯酚(化合物82，步骤g)和[(4-甲基苯基)磺酰基氧基甲基]甲基次膦酸乙基酯(化合物74)制备[(3，5-二溴-4-(4′-羟基-3′-(4-氟苄基)苯氧基)甲基)]甲基次膦酸乙基酯；(0.014.8mg，14％)：1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ7.18(s，2H)，6.944(m，2H)，6.74(t，J＝8.6Hz，2H)，6.48(d，J＝8.8Hz，1H)，6.70(m，2H)，4.23(dd，J＝5，8.6Hz，2H)，3.96(m，2H)，3.65(s，2H)，1.46(d，3H，J＝14.6Hz)，1.16(t，J＝7Hz，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；乙酸乙酯；Rf＝0.8；LC-MS m/z 589[C23H22Br2FO5P+H]+。
步骤b：
依照合成化合物7，步骤b描述的过程制备题述化合物；(0.010gm，81％)：1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ7.36(s，2H)，7.14(m，2H)，6.94(t，J＝8.8Hz，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(m，2H)，4.28(d，J＝8.6Hz，2H)，3.96(m，2H)，3.85(s，2H)，1.65(d，3H，J＝15.2Hz)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；IPA/AcOH/H2O[7∶2∶1]；Rf＝0.73；LC-MS m/z 559[C21H18Br2FO5P-H]-。
实施例93
化合物93：[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-1’H-吲哚-5′-基甲基)-苯氧基]甲基膦酸
Figure S2006800177325D05281
步骤a：
向溶于水中的4-溴代苯基肼盐酸化物(6.0gmg，26.85mmol)的悬液中加入3.5M NaOH(11.5ml，40.82mmol)，随后加入异戊醛(2.77g，32.21mmol)。反应物搅拌10min，然后反应物用AcOH(25mL)酸化。反应物再搅拌30min，然后加入甲苯以萃取产物两次。合并的甲苯层用饱和的NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得N-(4-溴-苯基)-N′-(3-甲基-丁基)-酰肼(7.6g，100％)：1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ9.63(s，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，1H)，6.97(m，1H)，6.62(d，J＝8.6Hz，2H)，1.88(m，2H)，1.60(m，1H)，0.71(d，J＝6.6Hz，6H)。
步骤b：
向溶于二甲苯(150ml)中的N-(4-溴-苯基)-N′-(3-甲基-丁基)-酰肼(7.6g，31.54mmol)的溶液中加入ZnCl2(5.16g，37.84mmol)。反应回流1.5h，然后浓缩，将残余物在甲苯和饱和的NaHCO3之间分配。收集有机层并将水层用甲苯进一步萃取一次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤和浓缩。残余物通过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱，获得5-溴-3-异丙基-1H-吲哚(4.55g，60.9％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.72(s，1H)，8.57(s，1H)，8.05(m，2H)，7.77(s，1H)，3.95(m.IH)，2.15(d，J＝6.6Hz，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.51。
步骤c：
向溶于THF(50ml)中的NaH(509mg，20.16mmol)的悬液加入5-溴-3-异丙基-1H-吲哚(4.55g，19.20mmol)。反应混合物在室温下搅拌30min，然后在室温下加入TIPSC1。反应进一步搅拌1h，用EtOAc稀释，并加入水以终止反应。收集有机层并用EtOAc进一步萃取水层一次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤和浓缩。残余物通过硅胶上的柱层析进行纯化，用己烷洗脱，获得5-溴-3-异丙基-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚(5.1g，67.6％)：1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(m，1H)，6.76(s，1H)，2.92(m，1H)，1.44(m，3H)，1.14(d，J＝6.6Hz，6H)，0.93(d，J＝7.4Hz，18H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷(1∶9)；Rf＝0.65。
步骤d：
依照合成化合物27，步骤c描述的过程，由5-溴-3-异丙基-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚和2，6-二甲基-4-三异丙基-硅烷基氧基苯甲醛制备(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苯基)-(3-异丙基-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-基)-甲醇；为褐色油状物(2.44g，77.2％)：1HNMR(200MHz，CDCl3)：δ7.47(s，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.5 8(s，2H)，6.40(d，J＝3.6Hz，1H)，3.10(m，1H)，2.24(s，6H)，1.69(m，6H)，1.28(d，J＝6.6Hz，6H)，1.12(d，J＝6.2Hz，36H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶19)；Rf＝0.62。
步骤e：
向溶于CH2Cl2(20ml)中的(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苯基)-(3-异丙基-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-基)-甲醇的溶液(1.86g，3.0mmol)中加入三乙基硅烷(1.74g，15.0mmol)，随后加入AcOH(1.11ml)，然后加入TFA(1.11ml，15,0mmol)。反应在室温搅拌1h，反应混合物用EtOAc和水稀释，并分层。收集EtOAc层并将水层用EtOAc进一步萃取一次。合并的有机层用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。残余物通过在硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶49)洗脱，获得5-(2，6-二甲基-4-三异丙基硅烷基氧基苄基)-3-异丙基-1H-吲哚(1.0g，74.6％)：1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.59(s，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.70(s，1H)，6.63(d，J＝8.2Hz，1H)，3.89(s，2H)，2.88(m，1H)，2.01(s，6H)，1.2(m，3H)，1.05(d，J＝6.6Hz，6H)，0.99(d，J＝6.2Hz，18H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶49)；Rf＝0.70。
步骤f：
依照合成化合物35，步骤e描述的过程制备3，5-二甲基-4-(3-异丙基-1H-吲哚-5-基甲基)苯酚；为黄色油状物(420mg，64％)：1HNMR(200MHz，CDCl3)：δ7.61(s，1H)，7.06(s，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.63(d，J＝8.2 Hz，2H)，6.38(s，2H)，3.89(s，2H)，2.93(s，1H)，2.04(s，6H)，1.05(d，J＝7.2Hz，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶3)；Rf＝0.65。
步骤g：
通过用于合成化合物35，步骤f的过程制备[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-1H-吲哚-5′-基甲基)-苯氧基]甲基膦酸二乙基酯，为无色油状物(130mg，43％)：1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.82(s，1H)，7.23(s，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，6.68(s，2H)，4.11(m，6H)，4.09(s，2H)，3.07(m，1H)，2.24(s，6H)，1.28(m，12H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.65。
步骤h：
题述化合物依照合成化合物35，步骤h描述的过程进行制备；为黄色泡沫状物(50mg，63.6％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ10.60(s，1H)，7.18(D，J＝8.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.98(s，1H)，6.71(s，2H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，4.02(m，4H)，3.02(m，1H)，2.20(s，6H)，1.22(d，J＝7.0Hz，6H).LC-MS m/z＝388[C21H26NO4P+H]+；对(C21H26NO4P+0.5HBr)的分析计算值：C，58.95；H，6.24；N，3.27。实验值：C，58.99；H，6.42；N，3.20。
实施例94
化合物94：甲基膦酸单-[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苄基]酯
Figure S2006800177325D05321
步骤a：
在0℃，向溶于CH2Cl2(27mL)中的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯酚(实施例38，步骤c，1.11g，3.52mmol)和DMAP(1.72g，14.1mmol)溶液缓慢加入三氟甲基磺酸酐(0.89mL，5.27mmol)。反应混合物在0℃搅拌2h并通过水(10mL)终止。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤和浓缩，获得作为油状物的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)-苯基三氟甲烷磺酸酯(1.39g，89％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.14-7.28(m，7H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，6.70(m，1H)，5.15(s，2H)，3.94(s，2H)，3.88(s，2H)，3.27(s，3H)，2.24(s，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(15∶85)；Rf＝0.55。
步骤b：
在密封容器中，向溶于DMF(15.3mL)中的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基-苄基)苯基三氟甲烷磺酸酯(1.36g，3.05mmol)的溶液中加入MeOH(2.5mL，61.6mmol)、Pd(OAc)2(68mg，0.3mmol)、二-(二苯基亚磷酰基)丙烷(138mg，0.3mmol)和Et3N(0.85mL，6.1mmol)。然后注入60 psi的CO并将反应混合物在90℃搅拌16h。冷却的密闭反应器通风并将反应混合物倒入冷的1N HCl中，用EtOAc萃取两次，合并的EtOAc用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。残余物过硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱，获得作为黄色油状物的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯甲酸甲基酯(1.00g，92.3％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.66(s，2H)，7.16(m，5H)，6.90(m，2H)，6.71(m，1H)，5.15(s，2H)，3.98(s，2H)，3.87(s，2H)，3.85(s，3H)，3.26(s，3H)，2.25(s，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(15∶85)；Rf＝0.50。
步骤c：
在0℃，向在THF(11.3mL)中的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯甲酸甲基酯(1.00g，2.81mmol)的混合物加入DIBAL-H(8.44mL，8.44mmol，1.0 M溶液在己烷中)。反应混合物在室温搅拌16h，用冷的1N HCl终止并用乙酸乙酯稀释。有机层用1N HCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下过滤和浓缩，获得作为白色固体的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基-苄基)苄基醇(0.75g，81.3％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.54(s，2H)，6.81(m，2H)，6.40(m，1H)，5.51(m，1H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.21(m，1H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(15∶85)；Rf＝0.27。
步骤d：
向溶于二氯甲烷(1.5mL)中的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基-苄基)苄基醇(0.26g，0.79mmol)的混合物中加入TEA(0.11mL，0.79mmol)和溶于氯甲烷(0.5mL)中的甲基膦酸二氯化物(0.11g，0.79mmol)的溶液。反应混合物在室温下搅拌2.75h，过滤以除去盐，并浓缩滤液以除去二氯甲烷。反应混合物在乙酸乙酯中吸收，萃取到1N NaOH(2x10mL)中。然后将碱性层用1NHCl酸化至pH＝2并萃取到乙酸乙酯(2x10mL)中。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤和浓缩。然后残余物通过制备性TLC500微米硅胶板纯化，用甲醇/乙酸乙酯[3∶7]洗脱，获得甲基膦酸单-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基-苄基)苄基]酯(55 mg，17.1％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.07(s，2H)，6.94(s，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(d，J＝6.0Hz，1H)，5.14(s，2H)，5.00(d，J＝7.5Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.46(s，3H)，3.30-3.26(m，J＝13.8Hz，1H)，2.24(s，6H)，1.56(d，J＝18.3Hz，3H)，1.19(d，J＝7.2Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.05。
步骤e：
向溶于甲醇(0.98mL)中的甲基膦酸单-[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基-苄基)苄基]酯(40mg，0.10mmol)的混合物中加入1N HCl(0.49mL，0.49mmol)。反应混合物在室温下搅拌7天，并浓缩以除去甲醇。反应混合物在乙酸乙酯(5mL)和1N HCl(5mL)中吸收。有机层用H2O、盐水漂洗，经Na2SO4干燥，在减压下过滤和浓缩。然后残余物通过制备性TLC 250μm硅胶板纯化，用甲醇-乙酸乙酯[5∶95]洗脱，获得题述化合物(7.0mg，19.6％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.02(s，1H)，7.04(s，2H)，6.85(s，1H)，6.63(d，J＝8.2Hz，1H)，6.46(d，J＝7.0Hz，1H)，4.85(d，J＝7.8Hz，2H)，3.87(s，2H)，3.16(m，J＝14.4Hz，1H)，2.20(s，6H)，1.38(d，J＝17.2Hz，3H)，1.11(d，J＝7.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝甲醇-乙酸乙酯[3∶7]；Rf＝0.70。
化合物94-1：膦酸[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苄基]酯甲基酯
Figure S2006800177325D05341
步骤a：
向溶于甲醇(1.5mL)中的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苄基醇(0.10g，0.30mmol)的混合物中加入1N HCl(1.5mL，1.5mmol)。反应混合物在45℃搅拌16h，然后冷却至室温并浓缩以除去甲醇。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤和浓缩。无须进一步纯化即可使用3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-羟基苄基)苄基醇(73mg，84.5％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.06(s，2H)，6.95(s，1H)，6.57(m，J＝5.1Hz，2H)，4.64(s，2H)，3.96(s，2H)，3.17(m，J＝14.1Hz，1H)，2.25(s，6H)，1.22(d，J＝2.7Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷[1∶1]；Rf＝0.54。
步骤b：
向溶于四氢呋喃(2.0mL)中的3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-羟基苄基)-苄基醇(73mg，0.26mmol)的混合物加入t-BuMgCl(0.26mL，1.0M在THF中，0.26mmol)和氯代膦酸二甲基酯(0.03mL，0.26mmol)。反应混合物在45℃下搅拌16h，然后冷却至室温并浓缩以除去二氯甲烷。反应混合物在乙酸乙酯中吸收，并萃取到1 NNaOH(2x10mL)中。然后碱层用1NHCl酸化到PH＝2，萃取到乙酸乙酯(2x10mL)中。有机层经Na2SO4干燥，减压下过滤和浓缩。残余物然后通过制备性TLC 500μm硅胶板纯化，乙酸乙酯-己烷[7∶3]洗脱，获得膦酸[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-羟基苄基)苄基]酯二甲基酯(31mg，30.7％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.11(d，J＝9.3Hz，2H)，7.05(s，2H)，7.00(s，1H)，6.67(d，J＝10.5Hz，1H)，4.62(s，2H)，3.98(s，2H)，3.85(s，3H)，3.82(s，3H)，3.30(m，J＝13.8Hz，1H)，2.22(s，6H)，1.20(d，J＝6.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷[1∶1]；Rf＝0.24。
步骤c：
向溶于THF(0.4mL)中的膦酸[3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-羟基苄基)苄基]酯二甲基酯(31mg，0.08mmol)的溶液加入1N NaOH(0.4mL，0.40mmol)。反应混合物在60℃搅拌16h，然后冷却至室温并浓缩以除去溶剂。反应混合物在乙酸乙酯中吸收并萃取到1 NNaOH(2x10mL)中。然后碱性层用1N HCl酸化至pH＝2并萃取到乙酸乙酯(2x10mL)中。有机层经Na2SO4干燥，减压下过滤和浓缩，获得题述化合物(3.1mg，10.4％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.07(m，3H)，6.99(s，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，2H)，4.63(s，2H)，3.99(s，2H)，3.79(d，J＝11.4Hz，3H)，3.29(m，1H)，2.22(s，6H)，1.17(d，J＝6.6 Hz，6H)；LC-MS m/z＝377.4[C20H27O5P-H]-；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝甲醇-乙酸乙酯[3∶7]；Rf＝0.45。
实施例95
化合物95：[4-(4-羟基-3-异丙基-苄基)-3，5-二甲基-苯氧基甲基]-次膦酸
Figure S2006800177325D05361
步骤a：
向溶于乙腈(13.6mL)中的[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)-苯氧基]甲基膦酸(化合物7，0.49g，1.36mmol)溶液中加入二异丙基乙胺(0.90mL，5.43mmol)和苄基溴(0.65mL，5.43mmol)。反应混合物在80℃搅拌16h，然后冷却至室温，并浓缩以除去二氯甲烷。反应混合物在乙酸乙酯中吸收，用水、碳酸氢钠的饱和溶液、以及盐水漂洗。有机层经Na2SO4干燥，减压下过滤和浓缩。残余物然后硅胶上的柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷[1∶9]洗脱获得[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二苄基酯(0.50g，0.92mmol)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，7.37(m，J＝6.6Hz，5H)，6.83(s，1H)，6.70(s，2H)，6.61(d，J＝8.6Hz，2H)，6.44(d，J＝8.2Hz，1H)，5.14(d，J＝8.2Hz，2H)，4.50(d，J＝9.8Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.14(m，J＝13.2Hz，1H)，2.15(s，6H)，1.10(d，J＝7.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝甲醇-乙酸乙酯[1∶1]；Rf＝0.77。
步骤b：
向溶于四氢呋喃(4.6mL)中的基[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二苄酯(0.50g，0.92mmol)的溶液中加入1 N NaOH(4.6mL，4.6mmol)。使反应混合物在室温下搅拌16h。反应混合物在乙酸乙酯和1N NaOH中稀释。有机层用水萃取，然后用1N NaOH调节pH＝12。然后水层用乙酸乙酯萃取。有机层经Na2SO4干燥，减压下过滤和浓缩，获得作为黄色泡沫状物的[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基-膦酸单苄基酯(0.45 g，100％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.12(s，1H)，7.35(m，J＝31.4Hz，5H)，6.84(s，1H)，6.64(d，J＝10.2Hz，1H)，6.59(s，2H)，6.44(d，J＝8.0Hz，1H)，4.83(d，J＝7.0Hz，2H)，3.77(m，J＝9.2Hz，4H)，3.15(m，J＝14.0Hz，1H)，2.13(s，6H)，1.11(d，J＝7.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷[1∶1]；Rf＝0.04。
步骤c：
在0℃，向溶于二氯甲烷(1.0mL)中的[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]甲基-膦酸单苄基酯(108mg，0.238mmol)和DMF(0.1mL，1.29mmol)的混合物中加入草酰氯(0.04mL，0.476mmol)。在3h之后，反应混合物在减压下浓缩，再溶解在二氯甲烷(1.5mL)中，并冷却至-78℃。向该反应混合物中加入三乙胺(0.07mL，0.476mmol)，随后在-78℃加入液体氨(0.25mL)。反应混合物在升温至室温的密封小瓶中搅拌16h。将小瓶冷却至0℃，放气并在减压下浓缩。反应混合物在乙酸乙酯和1N NaOH中吸收，有机层经Na2SO4干燥，减压下过滤和浓缩。残余物然后通过制备性TLC 1000μm硅胶板纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯氧基]-甲基膦酰胺苄基酯(18mg，16.7％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.40(m，5H)，6.93(s，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.61(s，2H)，6.51(d，J＝8.4 Hz，1H)，5.17(d，J＝8.1Hz，2H)，4.28(dd，J＝10.5，5.4Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.22(m，1H)，2.19(s，6H)，1.22(d，J＝6.6Hz，6H)；LC-MS m/z＝454.4[C26H32NO4P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.56。
步骤d：
根据Valentijn et al.，SYNLETT，9：663(1991)描述的过程由[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酰氨基苄基酯得到题述化合物。
化合物95-2：N-甲基-[3，5-二甲基-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)-苯氧基]-甲基磷酰氨基苄基酯
在0℃，向溶于二氯甲烷(1.0mL)中的[3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)-苯氧基]甲基膦酸单苄基酯(108mg，0.238mmol)和DMF(0.1mL 1.29mmol)的混合物中加入草酰氯(0.04mL，0.476mmol)。在3h之后，反应混合物在减压下浓缩，再溶解在二氯甲烷(1.5mL)中，并冷却至-78℃。向该反应混合物中加入三乙胺(0.07mL，0.476mmol)，随后在-78℃加入甲基胺(0.24mL，2.0 M溶液在THF中，0.476mmol)(0.25mL)。反应混合物升温至室温搅拌16h。并在减压下浓缩。反应混合物在乙酸乙酯和1N NaOH中吸收，有机层经Na2SO4干燥，减压下过滤和浓缩。残余物然后通过制备性TLC 1000μm硅胶板纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得N-甲基-[3，5-二甲基-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)-苯氧基]甲基磷酰氨基苄基酯(23mg，20.7％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.39(m，5H)，6.92(s，1H)，6.63(s，2H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，6.51(d，J＝2.1Hz，1H)，5.14(m，2H)，5.05(s，1H)，4.30(dd，J＝10.2，3.6Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.19(m，1H)，2.7 (d，J＝10.8Hz，3H)，2.19(s，6H)，1.22(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝468.4[C27H34NO4P+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.44。
步骤b：
根据Valentijn et al.，SYNLETT，9：663(1991)描述的过程由N-甲基[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基磷酰氨基苄基酯得到题述化合物。
实施例96
化合物96：[(3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-1’H-吲哚-5′-基甲基)-苯氧基)甲基]甲基次膦酸
Figure S2006800177325D05391
步骤a：
向溶于乙腈(10mL)中的3，5-二甲基-4-(3-异丙基-1H-吲哚-5-基甲基)苯酚(化合物93，步骤f，200mg，0.683mmol)溶液加入Cs2CO3(450mg，1.365mmol)，然后在室温下加入[(4-甲基苯基)磺酰基氧基甲基]甲基次膦酸乙基酯(化合物74，200mg，0.683mmol)，反应混合物然后加热至回流过夜。第二天，浓缩，残余物在EtOAc和水之间分配，收集有机层，水层进一步用EtOAc萃取一次，合并的有机层经MgSO4干燥，过滤和浓缩。残余物通过在硅胶上的柱层析纯化，用乙基MeOH-EtOAc(1∶49)洗脱，获得[(3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-1′H-吲哚-5′-基甲基)苯氧基)甲基]-甲基次膦酸乙基酯(131mg，46.4％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.85(s，1H)，7.26(s，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(s，2H)，4.20(m，4H)，4.14(s，2H)，3.15(m，1H)，2.30(s，1H)，1.67(d，J＝14.7Hz，3H)，1.40(m，3H)，1.34(d，J＝6.6Hz，6H)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.33。
步骤b：
依照合成化合物93，步骤h描述的过程，由[(3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-1 ′H-吲哚-5′-基甲基)苯氧基)甲基]-甲基次膦酸乙基酯制备题述化合物(100mg，81.3％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.58(s，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.98(d，J＝1.8Hz，1H)，6.72(s，2H)，6.67(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，4.08(d，J＝8.4Hz，2H)，3.99(s，2H)，2.98(m，1H)，2.19(s，6H)，1.40(d，J＝14.4Hz，3H)，1.22(d，J＝6.9Hz，6H)。LC-MS m/z＝386[C22H28NO3P+H]+；对(C21H26NO4P+0.2 HBr)的分析计算值：C，65.79；H，7.08；N，3.49。实验值：C，65.97；H，7.28；N，3.30。
实施例105
化合物105-1：甲基膦酸3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苄基酯
Figure S2006800177325D05401
步骤a
将溶于甲醇(8.0mL)中的甲基-3，5-二甲基-4-(3′-异丙基-4′-甲氧基甲氧基苄基)苯甲酸酯(实施例24-1，1.52g，4.26mmol)和4NHCl-二氧六环(3.2mL，12.8mmol)在微波炉中在100℃加热5mi。在减压下除去溶剂并将残余物溶解在THF(25.0mL)中。将该溶液冷却至0℃并向其缓慢加入DIBAL(14.7mL，14.7mmol)。反应混合物在0℃搅拌2h，用饱和酒石酸钾钠终止并用己烷(20mL)稀释。反应混合物在室温下搅拌2h并分离有机层。有机溶液经MgSO4干燥，在减压下过滤和浓缩，获得作为白色固体的3，5-二甲基-4-(4′-羟基3′-异丙基-苄基)苄醇(1.01g，83％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.05(s，2H)，6.84(d，J＝2.1Hz，IH)，6.58(m，2H)，4.55(s，2H)，3.96(s，2H)，3.22(m，IH)，2.25(s，6H)，1.14(d，J＝7.0 Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶3)；Rf＝0.4。
步骤b
在室温下，向溶于DMF(3.5mL)中的3，5-二甲基-4-(4′-羟基3′-异丙基-苄基)苄醇(0.13g，0.46mmol)、甲基膦酸(0.04g，0.38mmol)和吡啶(0.11mL)的溶液中缓慢加入EDCI(0.18g，0.91mmol)。使反应混合物在70℃搅拌24h并冷却至室温。在减压下除去溶剂并通过硅胶上的柱层析纯化残余物，用20％甲醇的二氯甲烷洗脱，获得作为白色固体的题述化合物(0.04g，24％)：MP：125-127℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.09(s，2H)，6.83(d，J＝2.1Hz，1H)，6.56(m，2H)，4.87(d，J＝6.9Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.21(m，1H)，2.24(s，6H)，1.30(d，J＝17.7Hz，3H)，1.15(d，J＝7.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝361[C20H27O4P-H]+。
化合物105-2：甲基膦酸3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯基酯
Figure S2006800177325D05411
步骤a
向溶于甲醇(6.0mL)中的3，5-二甲基-4-(3-异丙基-4-甲氧基甲氧基苄基)苯酚(Chiellini et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2607(2000)，0.30g，0.95mmol)溶液中加入2N HCl(1.4mL，2.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌72h，用水(15mL)洗脱并用乙酸乙酯(10mL)萃取。有机溶液经MgSO4干燥，在减压下过滤和浓缩，获得作为无色油状物的3，5-二甲基-4-(4′-羟基-3′-异丙基苄基)苯酚(0.23g，89％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.84(d，J＝2.1Hz，1H)，6.58(m，2H)，6.53(s，2H)，3.87(s，2H)，3.23(m，1H)，2.17(s，6H)，1.15(d，J＝7.0Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(1∶3)；Rf＝0.5。
步骤b
该题述化合物依照用于合成化合物105-1描述的过程由3，5-二甲基-4-(4 ′-羟基-3′-异丙基苄基)苯酚制备。MP：53-56℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.91(s，2H)，6.84(d，J＝2.1Hz，1H)，6.54(m，2H)，3.96(s，2H)，3.21(m，1H)，2.24(s，6H)，1.59(d，J＝17.7Hz，3H)，1.14(d，J＝7.0 Hz，6H)；LC-MS m/z＝349[C19H25O4P+H]+；对(C19H25O4P)的分析计算值：C，65.51；H，7.23。实验值：C，65.23；H，7.47。
实施例113
化合物113：3，5-二氯-4-(4-羟基萘氧基)苯基氨基甲基-膦酸单甲酯
Figure S2006800177325D05421
在-78℃，向溶于CH2Cl2(10mL)中的依照用于合成化合物90，步骤d描述的过程制备的二甲基-N-叔丁氧基羰基-[3，5-二氯-4-(4-O-甲氧基萘氧基)苯基氨基]甲基膦酸酯(220mg，0.48mmol)搅拌溶液中加入BBr3(0.3g，1.4mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌14h，倒入冰水(100mL)中并搅拌1h。反应混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下过滤并浓缩。粗的3，5-二氯-4-(4’-羟基萘氧基)苯基氨基甲基膦酸二甲基酯(140mg，0.3mmol)溶解在叔丁基胺(11.4mL，11.4mmol)中，并将反应混合物在70℃下加热12h。在减压下除去溶剂并将粗残余物通过制备性HPLC纯化，获得题述化合物(20mg，34％，MP：85-87℃)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.33(dd，J＝0.9，7.5Hz，1H)，8.22(dd，J＝0.9，7.5Hz，1H)，7.56-7.51(m，2H)，6.S6(s，2H)，6.59(d，J＝7.8Hz，1H)，6.21(d，J＝8.1Hz，1H)，3.72(d，J＝10.5Hz，3H)，3.44(d，J＝12.3Hz，2H)；LC-MSm/z＝428[C18H16Cl2NO5P+H]+；HPLC条件：Aglient zorbax SB-Aq-3.0 x150mm柱；流动相＝CH3OH∶TFA(7∶3)，流速＝1.0mL/min；检测＝UV220，254，280nm，保留时间(min)：9.01；：对(MF：C18H16Cl2NO5P+0.35t-BuNH2+0.64 TFA)的分析计算值：C：47.15，H：3.92，N：3.59，实验值：C：46.86，H：4.23，N：4.04。
对于本文中示出的所有化学结构，当描述的氧仅具有单键连接于另一个原子时，则假定存在键合于该氧的氢。当描述的氮仅具有连接一个或多个其它原子的两个键时，则假定存在键合于该氮的氢。
CH2Cl2：二氯甲烷
DMF：二甲基甲酰胺
TEA：三乙胺
THF：四氢呋喃
TFA：三氟乙酸
MgSO4：硫酸镁
TBSCI：叔丁基二甲基硅烷基氯
H2O：水
DMSO：二甲基亚砜
CH3CN：乙腈
本发明的方法的应用的实施例包括以下。应当理解，这些实施例是示例性的并且本发明的方法并不仅限于这些实施例。
为了清楚和简洁的目的，化学品化合物在以下的生物学实施例中是通过它们的合成实施例的序号来提及的。
实施例A：受体结合
这些研究的目的是用来确定T3和各种拟甲状腺素(药)对于人甲状腺激素受体TRα1和TRβ1的亲和力。
方法：表达TRα1、TRβ1和RXRα的杆状病毒利用cDNA和来自Invitrogen(Carlsbad，CA)的其它试剂产生。为了产生TR/RXR杂二聚体蛋白，将sf9昆虫细胞首先生长至1-5×105个细胞/mL的密度将TRα1或TRβ1和RXRα杆状病毒原种以1对1的比率加入到该细胞培养基(感染倍数＝10)中。在感染3天之后采集细胞。将细胞在实验缓冲液(50mM NaCl，10％甘油，20 mM tris，pH 7.6 2mM EDTA，5mMβ-巯基乙醇和1.25％CHAPS)中裂解，并对溶胞产物分析T3结合，如下：将125I-T3在实验缓冲液中用TR和RXR重组杆状病毒共染细胞(50μl)的溶胞产物孵育1h，然后将125I-T3-TR/RXR复合体通过微凝胶过滤(Sephadex G50)柱与游离125I-T3分离。结合的125I-T3用闪烁计数器进行计数。
化合物与TRα1或TRβ1的结合也通过闪烁近似测定(SPA)方法来实现。SPA测定，用于受体-配体平衡定量的通用方法，使用涂覆有闪烁体和捕获分子、结合于组氨酸靶向的α或β受体的铜的特殊珠子。当标记的T3与受体和SPA珠混合时，放射活性数量仅当蛋白质和放射标记的配体的复合体被捕获在珠子的表面上时才能观察到。用标记的T3和增加感兴趣的未标记拟甲状腺素(药)浓度也生成了置换曲线。
结果：利用凝胶过滤方法的代表性T3的实施例的结果示于图1(a)中。对于T3的SPA测定结果示于图1(b)和1(c)中。下表3示出了利用各种感兴趣的拟甲状腺素(药)生成的SPA数据。对于T3的结合结果表明了对于TRα的Kd＝0.29nM，而对于TRβ的Kd＝0.67nM。
表3
    化合物   KiTRα(nM)   KiTRβ(nM)
    17112-13691113-1-顺13-1-反13-6-顺13-2-顺13-2-反13-3-顺13-3-反13-6-反13-5-反13-5-顺13-7-反13-4-反13-4-顺13-7-顺72458108-115-3198-224-17-52522   1.2128516664616350121258317444710488135428372006152635444321554212955314963258141614.11.843.74＞200018.6＞200030411437867＞2000186   0.2936.16625.422620430.31979132235894194693431245615742811008379818151521451353.32710.990.840.97＞20002.51＞20005220319.536331
    化合物   KiTRα(nM) KiTRβ(nM)
    217-624-22619-27-4302319-328207-37-2297-13224273124-3333441-23842-2397-741-324-47-842407-147-93537367-1212-3417-1047484546524454   ＞140098＞2000594343＞2000＞2000＞20001760375＞200031＞20006611166284＞2000＞2000540113267118＞2000254＞2000＞2000898＞2000＞20006279430429110＞2000294＞2000＞2000738＞200011224.3128.621620＞2000832143 ＞1807.6248720＞2000＞2000＞200012814.0＞20006.61464710696＞2000＞2000732.8716.76.5＞20005.4＞20005890280929.716.21.1525.4＞20002310661156181482.59142484442
  化合物   KiTRα(nM)   KiTRβ(nM)
  437169-2616922-1706766   36342.842.713.510.318337863.2   1080.40.81.431.55.41.8121
结论：测试的亲代拟甲状腺素(药)对于TRα1和/或TRβ1受体具有良好至优异的亲和力。前药对于这些受体亲和力较差，因此直到在肝中活化之后才可能发挥拟甲状腺素(药)作用。
实施例B：在标准小鼠/大鼠中的亚急性研究，证实膦酸和羧酸T3模拟物对肝和心脏的选择性
这些研究的目的是用来比较为羧酸的T3和T3模拟物与为膦酸的T3模拟物之间的效力、心脏作用以及内分泌作用的差异。在一个实施例中，将T3与化合物7和17(其不同之处在于对于化合物7，X是-P(O)OH2，而对于化合物17，X是-C(O)OH)进行比较。效力终点包括血清胆固醇、肝线粒体磷酸甘油脱氢酶(mGPDH)活性和相关肝基因(例如，LDL受体，apoB，cpt-1，spot14和apoAI)的表达。安全性参数包括心脏重量、心率、心脏mGPDH活性、涉及心脏结构和功能的关键基因(例如，Serca2，HCN2，Kv1.5，MHCα，MHCβ，Alphalc)的表达、以及标准血浆化学分析(肝酶、电解质、肌氨酸酐)。内分泌作用通过血清甲状腺刺激激素(TSH)的分析进行监测。[Taylor et al，Mol Pharmacol 52(3)：542-7(1997)；Weitzelet al，Eur J Biochem 268(14)：4095-4103(2001)]
方法：mGPDH活性利用2-(4-碘苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-苯基四唑鎓氯化物作为末端电子受体在分离的线粒体中进行分析(GardnerRS，Analytical Biochemistry 59：272(1974))。在每一个测定中将商业上可获得的GPDH用作标准(Sigma，St.Louis，MO)。对于肝和心脏基因的mRNA水平的变化利用反转录酶进行分析，随后进行实时PCR分析。借助于标准方法[例如，Schwab DA et al.(2000)LifeSciences 66：1683-94]，利用iCycler仪器(Biorad)和适当的引物实施该分析。mRNA的量相对于内标(通常是cyclophilin)而加以标准化。血清TSH利用设计用于大鼠TSH的酶免疫测定(EIA)试剂盒(Amersham Pharmacia Biotech，Arlington Heights，IL)进行检测。血清胆固醇利用商业上可获得的酶促试剂盒(Sigma Diagnostics，St.Louis，MO)进行分析。
正常大鼠(Sprague-Dawley)维持标准饮食。化合物7或17、或T3利用渗透泵(Alzet；皮下植入)以1mg/kg/天的剂量连续灌注给药。将这些化合物溶解在0.1N NaOH溶液中并将pH调节至7.4-8.0。利用PBS和BSA使这些化合物达到适当体积以保持在泵内的溶解性。这些化合物在37℃的赋形剂中7天内是化学稳定的。
结果：化合物7、膦酸T3模拟物在肝中产生显著的拟甲状腺素作用，其等同于T3或化合物17、羧酸T3模拟物的作用，而在心脏中没有产生任何显著作用。化合物17在两种器官中产生可与T3相比拟的显著拟甲状腺素作用。以对照的百分数表示这些数值(表4)。
表4
    肝GPDH     心脏GPDH     心脏重量
对照T3化合物17化合物7     100406426399     100284277112     100146134108
结论：基于mGPDH酶活性，化合物7在肝中具有显著的拟甲状腺素活性而在心脏中没有。另外，化合物7不会引起心脏肥大。相反，T3和化合物17没有表现出肝选择性的拟甲状腺素作用。因此，结果表明，根据药物活性和分布，膦酸T3模拟物对于心脏比羧酸T3模拟物具有更大的选择性。
实施例C：在ZDF大鼠中的亚急性研究，证明含膦酸的T3模拟物的改善的治疗指数
ZDF大鼠用化合物18(羧酸T3模拟物)或化合物顺式-13-1(膦酸T3模拟物的Hepdirect前药)以每天一次口服给药持续28天进行处理。化合物18以高达5mg/kg/d的剂量给药。化合物顺式-13-1以高达50mg/kg/d的剂量给药。我们推导出，作为代谢攻击的动物模型的ZDF大鼠对于拟甲状腺素的可能的有害心脏作用比正常、胆固醇喂养的大鼠更敏感。在处死时，利用插入左心室的Millar导管检测心率、和左心室压的一阶导数(LV dP/dt)。对于化合物18在胆固醇喂养的大鼠中的治疗指数(TI)相对于心率增加为40(Grover et al.PNAS 2003)。TI的检测为对于心率为ED15的剂量，即相比于用于胆固醇降低的ED50，增加的心率大于或等于15％的剂量。化合物18在ZDF大鼠中的治疗指数相对于心率为0.4，表明该模型对于心脏作用比非代谢进攻的动物更加敏感。另外，对于LV dP/dt的TI为0.15。在LV dP/dt的25％增加是用于TI计算的数值。在该动物中心脏作用最敏感的检测是LV dP/dt。用化合物顺-13-1处理的ZDF大鼠在任何检测的参数中都没有表现出变化。由于我们仅仅至多以50mg/kg/d的剂量给药，所以我们不知道对于部分这些参数的精确治疗指数。然而，在化合物18上的TI改进列于下表：
参数     TI改进
ED15 HRED25 LV dP/dt     ＞39＞102
TI以大于，即“＞”列出的原因在于即使以50mg/kg/d的剂量，化合物顺式-13-1的剂量还不足够高以达到15％或25％的阈值。通过以用于化合物18数据的胆固醇喂养大鼠的推断，ZDF大鼠对于该化合物的心脏作用为100倍以上的敏感(ED 15 HR/ED50胆固醇从正常大鼠中的40至ZDF大鼠中的0.4的治疗指数。因此，我们计算，在非代谢攻击动物中的TI相对于心率将为＞3900，而相对于LV dP/dt将为＞10,000。我们这次没有选择以如此高水平进行给药，因为来自ZDF动物的结果证实了显著改善的安全性窗口。因此本发明的化合物表明了出乎意料和比羧酸T3模拟物极大优越的TI。
实施例D：在胆固醇喂养大鼠中的亚急性研究
胆固醇喂养大鼠是通过以高胆固醇含量的饮食喂养该动物产生的高胆固醇血的动物模型。这些研究的目的是用来评价化合物7和17对血清胆固醇(效力参数)以及对心脏重量和心脏mGPDH活性(可能的毒性参数)的影响。
方法：在治疗开始前，大鼠维持在含1.5％胆固醇和0.5％胆酸的饮食达2周。评估血清胆固醇值并将动物随机分成用于治疗的组。利用商业上可获得的酶促试剂盒(Sigma Diagnostics，St.Louis，MO)分析血清胆固醇。各种浓度的化合物17和化合物7每天一次IP给药达7天。
结果：0.1-1mg/kg/天的剂量的化合物17显著降低血清胆固醇。化合物7的剂量从1-100mg/kg/天显著降低血清胆固醇。以1mg/kg/天的血清胆固醇降低对于化合物17和化合物7是相同的(参见图2)。对于化合物17在所有显著降低血清胆固醇的剂量处都观察到不希望的心脏肥大。对于化合物7没有观察到心脏肥大(参见图3)。心脏GPDH活性也由以1mg/kg/天的化合物17增加，而对于化合物7仅在1mg/kg观察到增加的心脏GPDH活性的趋势(参见图4)。对于化合物7在任何剂量都没有观察到有害的心脏作用。这些研究还表明，心脏重量对于拟甲状腺素作用比GPDH活性更加敏感。
结论：对于化合物17在效力(胆固醇降低)和毒性(心脏肥大、心脏GPDH的诱导)之间相关。相反，化合物7表现出10倍～100倍的治疗窗。因此，结果证实，膦酸T3模拟物比羧酸T3模拟物具有更大的治疗窗。
实施例E：微粒体/原代肝细胞稳定性研究
i.大鼠肝微粒体中的前药活化
这些研究的目的用来确定拟甲状腺素的前药在微粒体制剂中的活化动力学。微粒体包含许多制备的前药活化所需的P450酶。测定的Km、Vmax和固有清除率值、前药活化的速度以及前药被活化的催化效力分别是微粒体酶的前药亲和力的量度。
方法：通过地塞米松(dexamethasone)活化的前药处理大鼠肝细胞微粒体。微粒体通过标准差速离心方法从地塞米松处理的大鼠中分离出来。该处理用来增加细胞色素P450-3A(CYP3A4)活性。CYP3A4的诱导作用通过睾酮羟基化的增加进行确证。
各种浓度的HepDirectTM化合物7用大鼠肝细胞微粒体孵育。化合物7的形成通过HPLC利用UV-Vis检测进行分析。动力学参数(Vmax和Km)由转化的数据计算，而固有清除率由动力学参数计算。
结果和结论：表5示出了化合物7的前药在大鼠肝微粒体中被良好活化，并且对于微粒体酶催化它们的活化具有良好的亲和力：
表5
化合物    Vmax(pmol/min/mg) Km(μm)    Clint(μL/min/mg)
  13-1-顺13-6-顺13-2-顺13-3-顺    17465986942118  3110846    56628646
  13-5-顺化合物12-313-4-顺     32667752983     11314100     295430
 ii.通过人肝S9对前药的活化
测试前药通过人肝S9转化成它们各自的母体化合物。S9部分是包含细胞溶质蛋白和微粒体蛋白的部分。
方法：反应混合物(0.5mL，在37℃)由0.2M磷酸钾pH 7.4、13mM葡萄糖-6-磷酸酯、2.2mM NADP+、1单位的葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶、0-2.5mg/mL人肝S9部分(In Vitro Technologies，Inc.)、和高达250μM的前药构成。前药至各自母体化合物的活化作用通过反相HPLC或LC-MS/MS(实施例F)检测。
结果：测量母体化合物形成的速率。计算酶动力学参数Vmax、Km、和固有清除率CLint.
结论：T3模拟物的前药通过人肝S9易于活化成它们各自的母体化合物。
iii.前药在分离的大鼠肝细胞中的活化作用
这些研究的目的用来检测T3模拟物的前药在新鲜、分离的大鼠肝细胞中的摄取并活化成它们各自的活性物种。
方法：肝细胞依照如由Groen(Groen，A.K.et al，Eur J.Biochem122，87-93(1982))修改的Berry and Friend(Berry，M.N.，Friend，D.S.J.Cell Biol.43，506-520(1969))的方法由喂养的Sprague-Dawley大鼠(250-300g)制备。肝细胞(60mg湿重/mL)在1mL含有10mM葡萄糖和1mg/mL BSA的Krebs-碳酸氢盐缓冲液中孵育。孵育在95％的氧、5％二氧化碳的封闭环境中浸没在快速振荡的水浴(37℃)中的50-mL Falcon管中实施。前药溶解在DMSO中以产生10mM原液，然后稀释到细胞悬浮液中以产生最终浓度为100μM。在超过1h的期间的适当时间点，取出细胞悬浮液的等分试样并旋转通过硅酮/矿物油层而进入10％过氯酸中。中和酸层中的细胞提取物，并通过反相HPLC或LC-MS/MS(实施例F)分析胞内前药代谢物含量。在肝细胞中活性物种的AUC根据母体化合物的浓度-时间曲线进行计算。
结果：结果示于下表6中：
表6
化合物     AUC(0-2h)(nmol*h/g)
化合物13-1-顺化合物13-6-顺化合物13-2-顺化合物13-3-顺化合物13-5-顺化合物13-7-顺化合物13-4-顺     9674335334591988806784
结论：T3模拟物的前药在新鲜大鼠肝细胞中易于被摄取并被活化成它们各自的活性物种。
实施例F：正常大鼠中的口服生物利用度/效力研究
i.口服生物利用度
化合物12-1、化合物7的bisPOM前药的口服生物利用度通过比较在化合物7和化合物12根据IV和PO方式分别给予正常大鼠之后，在化合物7的血浆浓度-时间分布的曲线(AUC)下的剂量-规一化面积进行评价。
方法：非空腹雄性SD大鼠组通过IV推注给药5mg/kg的化合物7或通过口腔强饲法给药20mg/kg的化合物12-1。在给予药物之前，在大鼠尾动脉处插入导管以便于血液收集。血浆样品在给药后预定时间点获得，用1.5体积的甲醇萃取，然后通过LC-UV方法利用C18柱、用20％～45％v/v乙腈的磷酸钾缓冲液(pH 6.2)在15min内梯度洗脱、在280nm处检测UV吸光度进行分析。采用梯形求和法求和至最后可测时间点，由血浆浓度-时间曲线进行非分隔的AUC值测定。
在另一个实验中，化合物19-2、膦酸T3模拟物的OBAV利用插导管的大鼠进行评价。化合物的血浆水平通过HPLC进行分析并比较5mg/kg的i.v.剂量和20mg/kg的p.o.剂量的AUC。化合物19-2的最大OBAV为0.003％。通常，当在动物模型中测试时，作为口服药物备选物的化合物具有至少15-20％的OBAV值。对于在遗传同源模型系统中的OBAV的这种最低要求确保了在人用该化合物治疗时可准确检测暴露。此外，在遗传可变化的背景如人中，在遗传同源模型系统中具有低OBAV的化合物的变量可以很宽地变化，导致部分受试者具有比预期高得多的暴露，而其它受试者却没有暴露。化合物顺式-13-1的OBAV在使用化合物顺式-13-1的AUC时计算为25％。而在利用i.v.给药的化合物与p.o.给药的化合物的系列血浆样品比较化合物7的AUC时计算为40-50％。化合物及其前药在给药1.5h后的肝水平列于表7(实施例F(ii))中。
结果：化合物12-1在大鼠中充分吸收，其中估计的OBAV为25％。在口服给药前药后，产生的化合物7的血浆浓度(在Tmax＝3±1h处，Cmax＝1.2±0.2μg/mL)在8 h时间期维持(t/2＝6±6h)。化合物19-2没有被充分吸收。
结论：在化合物12-1口服给予大鼠后在8h内保持化合物7的充分系统性暴露。
ii.口服给药后的肝分布
化合物7的肝水平在HepDirectTM或其前药口服给药后在正常大鼠中进行评价。该水平用来估计可能的效力。肝水平利用363.3/63.0峰面积通过LC-MS进行评价，以估计通过口服给药的前药产生的化合物7的水平。
结果：结果示于表7中。
表7
  化合物     肝水平(ug/g)(10mg/kg@1.5h)
  化合物7化合物12-1化合物13-1-顺化合物13-6-顺化合物13-2-顺化合物13-3-顺化合物12-2化合物13-5-顺化合物13-7-顺化合物13-4-顺     没有检测到1.390.980.390.250.770.670.560.230.32
结论：测试的所有化合物产生足够肝水平的化合物7。预测所有化合物在口服给药后在体内诱导拟甲状腺素作用。
实施例G：氧消耗研究
生热作用是能量消耗的量度。增加生热作用的化合物易于增加热消耗，由此引起体重降低及其与代谢状态(例如，胰岛素敏感性)相关的益处。利用作为端点的氧消耗的变化，在各种组织、分离的细胞、全组织的亚细胞部分中、或在全动物中进行评价。当卡路里(calory)通过各种代谢过程燃烧时氧被耗尽。
方法：动物通过非肠道或口服路径以每天一次或几次给药达从1天至几周的治疗期。在治疗的单一天或多天后检测氧消耗。
线粒体生热作用利用从各种组织(包括肝)分离的线粒体，以Clark型氧电极极化坐标图地进行检测。通过差速离心法分离线粒体。如本领域技术人员熟悉的，在分离的线粒体中检测3态呼吸或细胞色素c氧化酶活性。在10mM琥珀酸盐、3/75μM鱼藤酮(rotenone)和0.3mM ADP存在下，线粒体在30℃下含有80mMKCl，50mM HEPES，5mM KH2PO4，1mM EGTA，0.1％(w/v)无脂肪酸的胎牛血清白蛋白(BSA)，pH 7.0的缓冲介质中孵育线粒体(Iossa，S，FEBS Letters，544：133-7(2003))。
氧消耗速率利用置于肝细胞介质中的便携式Clark型氧电极在分离的肝细胞中进行检测。肝细胞利用两步胶原酶灌注从肝中分离出来，如由Groen(Groen，A.K.et al，Eur J.Biochem 122：87-93(1982))修改的(Berry，M.N.，Friend，D.S.J.Cell Biol.43：506-520(1969))。非实质细胞利用Percoll梯度取出并将细胞再悬浮在转子烧瓶中的组织培养基中。细胞的氧消耗在系统密封的同时的整个时间进行检测。
氧消耗在分离的灌注肝中进行检测(Fernandez，V.，Toxicol Lett.69：205-10(1993))。肝在原位进行灌注并且氧消耗通过测量流入缓冲液的氧饱和度和保持在恒定流动的流出缓冲液之间的差进行计算。
在一个测定中，整个动物氧消耗利用间接量热计(Oxymax，Columbus Instruments，Columbus，OH)来测量。将动物从它们的笼中取出并置于小室中。剩余的氧消耗如通过活性监测器测量的在无活性期间的动物中进行检测。氧消耗基于通过小室的流动以及在流入端和流出端的氧分压差加以计算。二氧化碳流出物也利用CO2电极平行检测。
雄性Sprague Dawley大鼠用口服的3、10、或30mg/kg/d的化合物顺-13-1治疗14天。将大鼠置于FoxBox装置(Sable Systems，LasVegas，NV)中，允许适应并检测剩余氧消耗。将氧消耗速度与在每一个个体动物上获得给药前测量值进行比较。在治疗后的氧消耗对于3、10、或30mg/kg/d的剂量分别为116％、125％、132％的给药前速度。因此，本发明的化合物在增加氧消耗方面有用。
实施例H：组织分配研究
化合物7和化合物17的组织分配和药物动力学在IP给药标准大鼠之后进行评价。
方法：在独立的研究中，T3模拟物膦酸酯化合物7及其羧酸酯类似物化合物17以10mg/kg通过腹膜腔给药雄性SD大鼠组。在给药后的预选时间点，利用异-荧烷麻醉大鼠，然后打开腹膜腔并从腹部腔静脉获得血样。另外，切出肝、肾和心脏并浸泡在3体积的冷60％乙腈中。短暂离心血样，然后将血浆部分用1.5体积的甲醇萃取，如在实施例G中所述通过LC-UV处理和分析。将冷冻的肝、肾、和心脏组织在60％v/v乙腈中离心，然后通过LC-UV分析。药物动力学参数以及血浆和组织浓度-时间图的AUC通过WinNonLin进行非区分地确定。
结果：计算化合物7和化合物17的以下血浆药物动力学并示于表8中。
表8
参数     单位     化合物17    化合物7
给药时间     hr     0    0
    RsqTmaxCmaxTlastVz(观察的)/FCl(观察的)/FAUMClast hrμg/mLhrL/kgL/hr/kgμg*hr^2/mL     0.99660.33333.4922.20493.36281.7683     0.98930.333325.9740.40080.300633.7098
计算化合物17和化合物7的血浆和组织浓度-时间图的AUC值，并示于表9中。
表9
T3模拟物   血浆AUC   肝AUC   心脏AUC   肾AUC
化合物17化合物7   2.8μghr/mL31.6μghr/mL   48.5nmolhr/g301.7nmolhr/g   27.6nmolhr/g32.8nmolhr/g   1.1nmolhr/g5.0nmolhr/g
结论：相比于膦酸T3模拟物(化合物7)，羧酸T3模拟物(化合物17)在心脏中具有显著更高的血浆清除率和分配体积。在肝中检测到的实质性更高水平的化合物7表明，T3模拟物膦酸酯较好渗透到靶器官中。化合物7相对于化合物17表现出更高的肝暴露。因此，与心脏组织相比，膦酸T3模拟物比羧酸T3模拟物具有更高的肝特异性。
实施例I：胆固醇喂养大鼠胆固醇降低中的亚急性研究
这些研究的目的是评价羧酸T3模拟物(化合物18)、膦酸T3模拟物前药(化合物13-1-顺)对血清胆固醇和TSH水平、肝和心脏基因表达以及酶活性、心脏重量、以及临床化学参数的作用。
方法：在启动治疗之前，大鼠保持在含有1.5％胆固醇和0.5％胆酸的饮食达2周。评价血清胆固醇值并将动物随机分成治疗组。血清胆固醇利用商业上可获得的酶促试剂盒(Sigma Diagnostics，St.Louis，MO)进行分析。化合物13-1-顺和化合物18每天一次Po给药达7天。血清TSH利用设计用于大鼠TSH的酶免疫测定(EIA)试剂盒(Amersham Pharmacia Biotech，Arlington Heights，IL)进行检测。肝基因(例如，LDL受体，apoB，cpt-1，spot14和apoAI)和心脏基因(例如，Serca2，HCN2，Kv1.5，MHCα，MHCβ，Alphalc)的表达水平通过RNA印迹分析或通过RT-PCR进行定量。对于RNA印迹分析，RNA通过硫氰酸胍方法从肝组织分离出来，而总RNA利用RNeasy柱(Quiagen)获得。mRNA在1％琼脂凝胶上分离并转移到尼龙膜。对于互补基因序列特异的寡核苷酸用来制成32p-标记的探针(Multiprime DNA labeling systems，Amersham PharmaciaBiotech)。在探针杂交到所述尼龙膜之后，在蓝色膜(Eastman KodakCo，)上评价放射活性，并将所得图像利用适当的软件进行量化。RT-PCR利用iCycler仪器(Biorad)、利用适当引物、通过标准方法[例如，Schwab DA et al.(2000)Life Sciences 66：1683-94]来实施。肝和心脏中的GPDH活性如实施例B中所述进行检测。肝中的PEPCK和葡萄糖6-膦酸酯酶的活性通过如Andrikopoulos S et al(1993)Diabetes42：1731-1736所描述的均质化肝组织的直接酶促测定进行检测。可替换地，相应基因的表达水平通过如上所述的RNA印迹分析或RT-PCR进行确定。
结果：化合物13-1-顺的0.6-50 mg/kg/天的剂量显著降低血清胆固醇(参见图5)。在1mg/kg/天的化合物18显著降低血清胆固醇。对于在测试的任何剂量的化合物13-1-顺都没有观察到显著的不希望的心脏肥大。
结论：化合物13-1表现出显著的胆固醇降低，即使在评价的最低剂量(0.6mg/kg)时也是如此。此外，在测试的整个剂量范围(直至50mg/kg)没有观察到对心脏重量产生不希望作用的现象。
实施例J：在用膦酸拟甲状腺素治疗后肝脂肪含量的降低
正常大鼠慢性灌注化合物7达7天。肝甘油三酸酯在通过BlightDyer方法(Bligh EG and Dyer WJ，A rapid method of total lipidextraction and purification.Can J Med Sci. 1959(August)；37(8)：911-7，将其结合于此作为参考)在脂质提取之后进行分析。总甘油三酸酯通过酶促测定(Thermo Electron Corporation)在肝提取物中进行分析。总脂质标准化为初始肝重并将甘油三酸酯含量标准化为肝重。T3给药不期望降低肝甘油三酸酯含量。T3灌注大鼠重的肝甘油三酸酯含量的分析表明，在甘油三酸酯含量方面没有显著降低。对该组，肝甘油三酸酯存在4％的降低，并且结果不是统计学显著性的。化合物7灌注的动物表现出肝甘油三酸酯含量的64％降低，是一个出乎意料且显著不同的结果。
在其它实验中，化合物7口服给药ZDF大鼠达28天。肝甘油三酸酯如上所述进行分析。总肝甘油三酸酯在2.5mg/kg/d组中在治疗的42％动物中降低。在H&E染色之后的肝切片的组织分析表明，在赋形剂治疗的组中，整个肝小叶具有显著且分散的微囊脂肪变性。肝脂肪变性对于ZDF大鼠是熟知且描述过的现象，因此不归属于赋形剂治疗。在微囊脂肪变性和与非脂肪肝一致的肝细胞中完整胞质的明显外观中存在剂量依赖性减少。
实施例K：膦酸T3模拟物前药体内对胆固醇的作用
另一个实验测定用来评价本发明的膦酸T3模拟物的前药对血清胆固醇的作用。在启动治疗之前，大鼠通过维持含有1.5％胆固醇和0.5％胆酸的饮食达至少2周而形成高胆固醇血。血浆胆固醇值在治疗之前和之后进行评估，并且化合物的作用以给药前胆固醇水平的百分数变化表示。总胆固醇利用商业上可获得的酶促试剂盒(Sigma Diagnostics，St.Louis，MO)进行分析。化合物对于以0.5mg/kg/d的剂量的口服效力进行常规测试。高胆固醇血大鼠用赋形剂、化合物13-1-顺(化合物7的HepDirect形式)、化合物19-1(化合物19-2的二乙酯)、化合物13-9(化合物19-2的HepDirect形式)、化合物12-5(化合物19-2的bisPom形式)、或化合物1 5-5(化合物19-2的双酰胺形式)以0.5mg/kg/d口服进行治疗。化合物13-1-顺已被很好地表征，并用作测定的阳性对照。赋形剂、化合物13-9和化合物19-1在该测定中未能表现出胆固醇降低，而化合物13-1-顺、化合物12-5和化合物15-5表现出胆固醇的显著降低。膦酸T3模拟物的HepDirect形式通常表现出良好的结果，然而，发现本发明的膦酸T3模拟物的二乙酯形式作为前药不是合适的。
在另一个实验中，化合物7的效力与化合物12-9、顺-13-2和化合物15-6(它们是化合物的前药，与TRα和TRβ(Ki大约为300nM)的结合较差)进行比较。在降低胆固醇中，化合物7是有效的而化合物12-9、顺-13-2和化合物15-6不是有效的。
表10(下面)示出了对于以本方法测定的本发明另外的化合物的结果。
表10
  ip递送的化合物 (0.2mg/kg/d)     ％胆固醇降低
  未处理的赋形剂407-57-924-38-2457-32266711     -3.6-5.3-64.2-63.3-63.2-48.6-48.0-46.3-45.4-44.0-42.9-41.5-36.4
  24-17-14334647427-87-108482938312724-228619527-637     -35.4-32.9-32.5-29.6-29.3-28.8-28.6-25.8-24.3-23.4-21.9-21.7-21.1-20.8-20.5-20.5-20.5-19-18.8-13.5-0.4
  po递送的化合物 (0.5mg/kg/d)     ％胆固醇降低
未处理的赋形剂15-412-812-5cis-13-112-415-5     -4.0-5.1-39.6-33.7-32.5-31.8-30.5-29.9
 15-713-813-1113-919-112-713-1015-8     -29.1-26.5-24.8-10.9-6.6-39.1-25.8-31.1
  po递送的化合物 (0.2mg/kg/d)     ％胆固醇降低
  未处理的7169-269457-97-57-361708-14046822-16722667-111     -5.1-54.4-49.9-41.9-40.4-38.4-38.0-36.5-33.7-32.8-32.2-27.3-23.8-20.6-19.9-17.0-16.5-12.5-12.2-5.1
实施例L：膦酸T3模拟物前药在体内对循环TSH的作用
对于合成拟甲状腺素的另一个关注点是内源性甲状颈干的抑制。甲状腺体内稳态通过甲状腺释放激素(TRH)和甲状腺刺激激素(TSH)的反应加以保持。TRH在下丘脑的室旁区域中产生(Dupre，SM et al，Endocrinology 145：2337-2345(2004))。TRH在脑垂体释放TSH中起作用，然后TSH在甲状腺器官本身上起作用。TRH和TSH的水平通过反馈感应机制进行控制，使得低水平的甲状腺激素(TH)(T3或T4)将引起TRH和TSH的增加，而升高水平的TH将引起TRH和TSH的抑制。由于TSH比TRH更容易检测，TSH的水平作为TH或合成拟甲状腺素的系统作用的量度进行测试。降低的TSH水平是一个关注点，因为甲状颈干可导致系统性甲状腺功能减退。尽管这种特别的副作用已做解释，但是其通常是当作比心脏安全问题关注更低的问题而进行处理的。然而，新的证据表明，除了可能的系统性甲状腺功能减退之外，其对于任何可能的长期治疗也是一个关注点，TSH抑制将增强导致骨质减少和骨结构整体性丢失的破骨细胞功能(Abe，E et al，Cell 115：151-62(2003))。因此，之前的研究者在测试合成拟甲状腺素时检测了TSH水，并且已使用了30％的TSH降低作为在它们的治疗指数计算中的标准。用化合物17或化合物18(二者都是羧酸T3模拟物)治疗7天的胆固醇喂养大鼠中的TSH水平分别为0.8和0.4。因此，该二种化合物当剂量低于降低循环胆固醇所需的剂量时抑制TSH。在用50mg/kg/d的化合物7治疗28天的ZDF大鼠中，对于TSH检测没有与赋形剂的统计学显著性不同。然而，在0.2mg/kg/d的化合物18的28天治疗的ZDF大鼠中，降低的TSH水平大于90％。在用10mg/kg/d的化合物7治疗77天的小鼠中，没有观察到TSH的降低，表明化合物7可显著降低胆固醇水平，同时对内源性甲状颈干没有产生有害作用。
实施例M：膦酸T3模拟物前药在体内对葡萄糖的作用
在处死时，化合物7治疗的ZDF大鼠中，血糖在用化合物顺-13-1治疗4周后从618mg/dL降低到437mg/dL。该降低是剂量依赖性的。在这些剂量处的血糖水平分别对应于442mg/ML和243mg/mL。类似的变化在处理后两周也很明显。在治疗的动物的水消耗中存在剂量依赖性降低，这与血糖控制的改进一致。
实施例N：心脏中T3和T3模拟物介导的肌球蛋白重链基因转录
将在Sara Danzi，Kaie Ojamaa，and Irwin Klein Am J PhysiolHeart Circ Physiol 284：H2255-H2262，2003(将其结合于此作为参考)中公开的RT-PCR分析法用于基于特异性异源性核RNA(hnRNA)的量研究体内碘塞罗宁(碘甲腺氨酸钠，triiodothyronine)(T3)诱导的α-和β-肌球蛋白重链(MHC)基因的转录的时间过程和机理。在转录活性中变化与α-MHC mRNA量的瞬间关系和超过响应于T3和T3模拟物的一个基因的转录的配合调节得以证实。不是肝特异性的T3或T3模拟物时间过程的分析表现出α-MHChnRNA的介导诱导和β-MHC hnRNA的抑制，而对于本发明的化合物在治疗有用的剂量处没有观察到显著的影响。
实施例O：T3模拟物在大鼠中的心血管活性
这些实验的目的是用来评价含膦酸的T3模拟物与含羧酸的T3模拟物对Sprague Dawley(SD)大鼠模型的心血管功能(心率、变力状态、和主动脉压)的作用。
方法：将化合物顺-13-1(化合物7的HepDirect前药)溶解在PEG400中，并通过口服强饲法(1，5，10，30，50mg/kg/天)以1ml/kg体重每天给药SD雄性大鼠(n＝6/组)。对照组(n＝6)只给药赋形剂。将化合物18(羧酸T3模拟物)作为阳性对照(n＝6)以1mg/kgp.o.给药。在给药开始后第7天，用异荧烷(Isofluorane)麻醉动物，并将左心室用高重现度导管尖传感器通过右颈动脉插入。数字记录左心室压、其一阶导数(LVdP/dt)、前导物IECG和心率(HR)引起的ECG波形。LVdP/dt被很好接受作为离子移变化状态的量度。主动脉收缩压和舒张压通过抽回在近端动脉中的导管进行检测。
结果：相比于赋形剂治疗的动物，化合物18给药在治疗7天后，导致HR、LVdP/dt和主动脉收缩压的显著和统计学显著性增加。相反，在用化合物顺(式)-13-1治疗的所有组中的HR、LVdP/dt和主动脉收缩压和舒张压相比于赋形剂治疗的动物没有显著的不同。在化合物18治疗的动物中，心脏重量和标准化为体重的心脏重量相比与对照动物显著增加。在化合物顺(式)-13-1治疗的组中在心脏重量或心脏重量/体重比率方面没有显著变化。
结论：归纳得出，在以高达50mg/kg/天的剂量给药7天时，化合物顺-13-1在正常SD大鼠中没有显著的变时性和变力性作用。这与化合物18相反，其以1mg/kg/天给药时有显著的作用相关。
实施例P：连续推注研究
对拟甲状腺素活性的筛选在保持含胆固醇的饮食的正常大鼠中实施。化合物通过利用渗透泵以1mg/kg/天连续推注给药。将化合物溶解在0.1N NaOH溶液中并将pH调节至7.4-8.0。这些化合物在37℃作为水溶液在14天是化学稳定的。
在测试心率、LV dP/dt、主动脉收缩压和舒张压的变化以及总胆固醇的降低时，将化合物7、69、70和69-1与化合物17以及赋形剂进行比较。化合物17当在第7天分析时增加40％的心率并且这种升高现象持续到第14天。在结束期，证实化合物17还增加71％的LV dP/dt和左心室重量。还增加30％的主动脉收缩压和舒张压。化合物17当在第7天检测时产生胆固醇的显著降低，但是在第14天没有观察到胆固醇的显著降低。由于某种原因，化合物17在更长时间处终止产生胆固醇降低作用，而仍然保持有害的心血管作用。
化合物7、69、70和69-1表明，在第7天或第1 4天对任何心血管参数都没有显著变化。化合物7、69、70和69-1在第7天和第14天表现出胆固醇降低作用。在第7天的胆固醇减少对于所有测试的化合物都相当。
已经充分描述了本发明，本领域的技术人员应当理解，在不背离本发明或其任何实施方式的范围的情况下，在宽泛和等同范围的条件、配方制剂、和其它参数内都可以实现相同的结果。本文中引述的所有专利、专利申请和出版物都充分地以其全部内容结合于此作为参考。

Claims (77)

1.一种式VIII的化合物，及其药学可接受的盐和前药，以及所述前药的药学可接受的盐：
Figure S2006800177325C00011
其中：
G选自由-Se-和连接到-O-、-S、-、-Se、-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-中任一基团上的CH2构成的组中；
或G是R50-R51，其中；
R50-R51一起是-C(R52)＝C(R52)，或者可替换地R50和R51独立地选自O、S、和-CH(R53)-中，前提是R50和R51至少一个是-CH(R53)-，且当R50和R51中的一个是O或S时，则R53是R54；
R54是氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基；
R53选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；
R52选自氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；
T选自由-(CRa 2)k-、-CRb＝CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb＝CRb-、-(CRa 2)-CRb＝CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、-N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa 2)n-、-(CRa 2)mC(Rb)(NRbRc)-、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRb 2)-O-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRb 2)-S-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRa 2)p-(CRb 2)-O-(CRb 2)-、(CRa 2)p-(CRb 2)-S-(CRb 2)-、-(CRa 2)p-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-和-(CH2)pC(O)N(Rb)C(Ra 2)-构成的组中；
k是0-4的整数；
m是0-3的整数；
n是0-2的整数；
p是0-1的整数；
每个Ra独立地选自由氢、可选取代的C1-C4烷基、卤素、羟基、可选取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、可选取代的-C2-C4烯基、和可选取代的-C2-C4炔基构成的组，前提是当一个Ra通过一个O、S或N原子连接到C原子时，则连接到同一个C上的另一个Ra是氢、或经由一个碳原子连接；
每个Rb独立地选自由氢和可选取代的-C1-C4烷基构成的组中；
每个Rc独立地选自由氢、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-C(O)-C1-C4烷基、和-C(O)H构成的组中；
R1、R2、R6和R7各自独立地选自由氢、卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基和氰基构成的组中，前提是R1和R2至少一个不是氢；
R8和R9各自独立地选自由氢、卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基、羟基、-(CRa 2)芳基、-(CRa 2)环烷基、-(CRa 2)杂环烷基、-C(O)芳基、-C(O)环烷基、-C(O)杂环烷基、-C(O)烷基和氰基构成的组中；
或者R6和T与它们连接的碳原子一同形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括连接在R3和R5的环上的不饱和度，包括0-2个独立地选自-NRi-、-O-、和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且两个杂原子都不是氮原子，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔，且X通过直接键连到环上的碳原子、或通过-(CRa 2)-或-C(O)-键连到环上的碳原子或环上的氮原子而连接到该环上；
Ri选自由氢、-C(O)C1-C4烷基、-C1-C4烷基、和-C1-C4芳基构成的组中，或者
R1和R7与它们连接的碳原子一同形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括连接在R1和R7的环上的不饱和度，包括0-2个独立地选自-NRh-、-O-、和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且两个杂原子都不是氮原子，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；
R3和R4各自独立地选自由氢、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、氰基、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)m芳基、可选取代的-(CRa 2)m环烷基、可选取代的-(CRa 2)m杂环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-芳基、-C(Rb)＝C(Rb)-环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-杂环烷基、-C≡C(芳基)、-C≡C(环烷基)、-C≡C(杂环烷基)、-(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg构成的组中；
每个Rd选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基、可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg构成的组中；
每个Re选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)n芳基、可选取代的-(CRa 2)n环烷基和可选取代的-(CRa 2)n杂环烷基构成的组中；
Rf和Rg各自独立地选自由氢、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中，或者Rf和Rg可以一同形成可选取代的含有0-4个不饱和度的3-8个原子的杂环，所述杂环可以在所述环中含有选自由O、NRc和S构成的组中的第二杂基团，其中，所述可选取代的杂环可以被0-4个取代基取代，所述取代基选自由可选取代的-C1-C4烷基，-ORb，氧代，氰基，-CF3，-CHF2，-CH2F，可选取代的苯基和-C(O)ORh构成的组中；
每个Rh选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中；或者
R3和R8与它们连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-4个不饱和度的5到6个原子的环，不包括连接在R3和R8的环上的不饱和度，包括0-2个独立选自-NRh-、-O-和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且这两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；或者
R8和G与它们连接的碳原子一起形成可选取代的包括-CH＝CH-CH＝、-N＝CH-CH＝、-CH＝N-CH＝或-CH＝CH-N＝的环；
R5选自由-OH、可选取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-NHC(O)ORh、-OC(O)NH(Rh)、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)构成的组中；或者
R3和R5与它们连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括连接在R3和R5的环上的不饱和度，包括0-2个独立选自-NRh-、-O-和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且这两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；
X是P(O)(YR11)(Y’R11)；
Y和Y’各自独立地选自由-O-和-NRv-构成的组；
当Y和Y’都是-O-时，连接到-O-上的R11独立地选自由氢、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组；
当Y和Y’都是-NRv-时，则连接到-NRv-上的R11独立地选自由氢、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚烷基-C(O)ORy构成的组中选择
当Y是-O-且Y’是NRv时，则连接到-O-上的R11独立地选自由氢、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组；并且连接到-NRv-上的R11独立地选自由氢、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-环亚烷基-C(O)ORy构成的组；
或者当Y和Y’独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一同形成含有-烷基-S-S-烷基-的环基团，或R11和R11一起是基团：
Figure S2006800177325C00061
其中：
V、W和W′独立地选自由氢、可选取代的烷基、可选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、可选取代的1-烯基、和可选取代的1-炔基构成的组；或者
V与Z通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个原子的环状环基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子，用连接到源于与磷连接的两个Y基团的三个原子的碳原子上的氢、羟基、酰氧基、烷硫甲酰氧基、烷氧甲酰氧基或芳氧基甲酰氧基取代；
V和Z通过另外3-5个原子相连一起形成环状环基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且所述环状基团在连接于磷的Y的β和γ位与所述芳基基团稠合；或者
V和W通过另外3个碳原子相连一起形成可选取代的含有6个碳原子或被氢和被一个连接到一个所述的源于连接磷的Y的三个原子的碳原子上的选自由羟基、酰氧基、烷氧甲酰氧基、烷硫甲酰氧基、和芳氧甲酰氧基构成的组中的取代基取代的碳原子的环状基团；或者
Z和W通过另外3-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；或者
W和W′通过另外2-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-2个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；
Z选自由-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz构成的组；
q是2或3的整数；
每个Rz选自由Ry和氢构成的组中；
每个Ry选自由烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基构成的组中；
每个Rx独立地选自由氢和烷基构成的组，或者Rx和Rx一同形成环烷基基团；
每个Rv选自由氢、低级烷基、酰氧烷基、烷氧甲酰氧烷基和低级酰基构成的组中；
前提是：
a)当G是-CH2-O-时，其中氧原子连接到带有T基团的环上，所述T是-(CH2)1-2CH(Rcc)、Rcc是-OH、-SH、-NH2、或-NH(C1-4)，且R1和R2各自独立地选自氯、溴、C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基，则X不是膦酸或磷酰胺酸或其低级烷基酯；
 b)V、Z、W、W′不全是氢；且
c)当Z是-Rz时，则V、W、和W′至少一个不是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。
2.一种式VIII的化合物，及其药学可接受的盐和前药，以及所述前药的药学可接受的盐：
Figure S2006800177325C00081
其中：
G选自由-O-、-S-、-Se-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、CH(OH)-、-NH-、和-N(C1-C4烷基)-、或者连接于上述任一基团上的CH2构成的组中；
或者G是R50-R51，其中；
R50-R51一起是-C(R52)＝C(R52)或者可替换地R50和R51独立地选自O、S、和-CH(R53)-，前提是R50和R51至少一个是-CH(R53)-，且当R50和R51的一个是O或S时，则R53是R54；
R54是氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基；
R53选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；
R52选自氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；
T选自由-(CRa 2)1-2-O-(CRa 2)1-2-和-(CH2)pC(O)N(Rb)C(Ra 2)-构成的组中，
k是0-4的整数；
m是0-3的整数；
n是0-2的整数；
p是0-1的整数；
每个Ra独立地选自由氢、可选取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、可选取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、可选取代的-C2-C4烯基、和可选取代的-C2-C4炔基构成的组中，前提是当一个Ra通过O、S或N原子连接到C原子时则连接到同一个C上的另一个Ra是氢、或经由一个碳原子连接；
每个Rb独立地选自由氢和可选取代的-C1-C4烷基构成的组中；
每个Rc独立地选自由氢、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-C(O)-C1-C4烷基、和-C(O)H构成的组中；
R1、R2、R6、R7各自独立地选自由氢、卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基和氰基构成的组中，前提是R1和R2至少一个不是氢；
R8和R9各自独立地选自由氢、卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基、羟基、-(CRa 2)芳基、-(CRa 2)环烷基、-(CRa 2)杂环烷基、-C(O)芳基、-C(O)环烷基、-C(O)杂环烷基、-C(O)烷基和氰基构成的组中；
或者R6和T与它们连接的碳原子一同形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括与R3和R5连接的环上的不饱和度，包括0-2个独立地选自-NRi-、-O-、和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔，且X通过直接键连接到环上的碳原子、或者通过-(CRa 2)-或-C(O)-键合到环上的碳原子或环上的氮原子而连接到该环上；
Ri选自由氢、-C(O)C1-C4烷基、-C1-C4烷基、和-C1-C4芳基构成的组中；或者
R1和R7与它们连接的碳原子一同形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括与R1和R7连接的环上的不饱和度，包括0-2个独立地选自-NRh-、-O-、和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；
R3和R4各自独立地选自由氢、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、氰基、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)m芳基、可选取代的-(CRa 2)m环烷基、可选取代的-(CRa 2)m杂环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-芳基、-C(Rb)＝C(Rb)-环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-杂环烷基、-C≡C(芳基)、-C≡C(环烷基)、-C≡C(杂环烷基)、-(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg构成的组中；
每个Rd选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基、可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg构成的组中；
每个Re选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)n芳基、可选取代的-(CRa 2)n环烷基和可选取代的-(CRa 2)n杂环烷基构成的组中；
Rf和Rg各自独立地选自由氢、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中，或者Rf和Rg可以一同形成可选取代的含有0-4个不饱和度的3-8个原子的杂环，所述杂环可以在环中含有选自由O、NRc和S构成的组中的第二杂基团，其中，所述可选取代的杂环可以被0-4个取代基取代，所述取代基选自由可选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、-CHF2、-CH2F、可选取代的苯基和-C(O)ORh构成的组中；
每个Rh选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中；或者
R3和R8与它们连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括与R3和R8连接的环上的不饱和度，包括0-2个独立选自-NRh-、-O-和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且这两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；或
R8和G与它们连接的碳原子一起形成可选取代的包括-CH＝CH-CH＝、-N＝CH-CH＝、-CH＝N-CH＝或-CH＝CH-N＝的环；
R5选自由-OH、可选取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-NHC(O)ORh、-OC(O)NH(Rh)、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)构成的组中；或者
R3和R5与它们连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括在R3和R5连接的环上的不饱和度，包括0-2个独立选自-NRh-、-O-和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且这两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；
X是P(O)(YR11)(Y’R11)；
Y和Y’各自独立地选自由-O-和-NRv-构成的组中；
当Y和Y’都是-O-时，连接到-O-上的R11独立地选自由氢、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基，其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中；
当Y和Y′都是-NRv-时，则连接到-NRv-上的R11独立地选自由氢、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚烷基-C(O)ORy构成的组中；
当Y是-O-且Y’是NRv时，则连接到-O-上的R11独立地选自由氢、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基，其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中，且连接在-NRv-上的R11独立地选自由氢、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-环亚烷基-C(O)ORy构成的组中；
或者当Y和Y′独立地选自-O-和-NRv-中时，则R11和R11一同形成含有-烷基-S-S-烷基-的环状基团，或R11和R11一起是基团：
Figure S2006800177325C00131
其中：
V、W和W′独立地选自由氢、可选取代的烷基、可选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、可选取代的1-烯基、和可选取代的1-炔基构成的组中；或者
V与Z通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子，用连接到源于与磷连接的两个Y基团的三个原子的碳原子上的氢、羟基、酰氧基、烷硫甲酰氧基、烷氧甲酰氧基或芳氧基甲酰氧基取代；或者
V和Z通过另外的3-5个原子相连一起形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且所述环状基团在连接于磷的Y的β和γ位与芳基基团稠合；或者
V和W通过另外的3个碳原子相连一起形成可选取代的含有6个碳原子或被氢和被一个连接到所述源于连接磷的Y的三个原子的碳原子上的选自由羟基、酰氧基、烷氧甲酰氧基、烷硫甲酰氧基、和芳氧甲酰氧基构成的组中的取代基取代的碳原子的环状基团；或者
Z和W通过另外的3-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；或者
W和W′通过另外的2-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-2个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；
Z选自由-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz构成的组中；
q是2或3的整数；
每个Rz选自由Ry和-H构成的组中；
每个Ry选自由烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基构成的组中；
每个Rx独立地选自由-H和烷基构成的组中，或者Rx和Rx一同形成环烷基基团；
每个Rv选自由-H、低级烷基、酰氧烷基、烷氧甲酰氧烷基和低级酰基构成的组中；
前提是：
a)V、Z、W、W′不全是-H；且
b)当Z是-Rz时，则V、W、和W′至少一个不是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。
3.一种式VIII的化合物，及其药学可接受的盐和前药，以及所述前药的药学可接受的盐：
Figure S2006800177325C00151
其中：
G选自由-O-、-S-、-Se-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-、或者连接于上述任一基团的CH2构成的组中；
或者G是R50-R51，其中；
R50-R51的一起是-C(R52)＝C(R52)或者可替换地R50和R51独立地选自O、S、和-CH(R53)-，前提是R50和R51至少一个是-CH(R53)-，且当R50和R51的一个是O或S时，则R53是R54；
R54是氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基；
R53选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；
R52选自氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；
T选自由-(CRa 2)k-、-CRb＝CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb＝CRb-、-(CRa 2)-CRb＝CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、-N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa 2)n-、-(CRa 2)mC(Rb)(NRbRc)-、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRb 2)-O-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRb 2)-S-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRa 2)p-(CRb 2)-O-(CRb 2)-、(CRa 2)p-(CRb 2)-S-(CRb 2)-、-(CRa 2)p-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-和-(CH2)pC(O)N(Rb)C(Ra 2)-构成的组中；
k是0-4的整数；
m是0-3的整数；
n是0-2的整数；
p是0-1的整数；
每个Ra独立地选自由氢、可选取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、可选取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、可选取代的-C2-C4烯基、和可选取代的-C2-C4炔基构成的组中，前提是当一个Ra通过O、S或N原子连接到C原子时，则连接到同一个C上的另一个Ra是氢、或经由一个碳原子连接；
每个Rb独立地选自由氢和可选取代的-C1-C4烷基构成的组中；
每个Rc独立地选自由氢、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-C(O)-C1-C4烷基、和-C(O)H构成的组中；
R1、R2、R6、R7各自独立地选自由氢、卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基和氰基构成的组中，前提是R1和R2至少一个不是氢；
R8和R9各自独立地选自由氢、卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基、羟基、-(CRa 2)芳基、-(CRa 2)环烷基、-(CRa 2)杂环烷基、-C(O)芳基、-C(O)环烷基、-C(O)杂环烷基、-C(O)烷基和氰基构成的组中；
或者R6和T与它们连接的碳原子一同形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括在R3和R5连接的环上的不饱和度，包括0-2个独立地选自-NRi-、-O-、和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；且X通过直接键连接到该环上的碳原子，或者通过-(CRa 2)-或-C(O)-键合到环上的碳原子或环上的氮原子而连接到该环上；
Ri选自由氢、-C(O)C1-C4烷基、-C1-C4烷基、和-C1-C4芳基构成的组中；或者
R1和R7与它们连接的碳原子一同形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括与在R1和R7连接的环上的不饱和度，包括0-2个独立地选自-NRh-、-O-、和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；
R4选自由氢、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、氰基、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)m芳基、可选取代的-(CRa 2)m环烷基、可选取代的-(CRa 2)m杂环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-芳基、-C(Rb)＝C(Rb)-环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-杂环烷基、-C≡C(芳基)、-C≡C(环烷基)、-C≡C(杂环烷基)、-(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg、和-NRfRg构成的组中；
每个Rd选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基、可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基、和-C(O)NRfRg构成的组中；
每个Re选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)n芳基、可选取代的-(CRa 2)n环烷基和可选取代的-(CRa 2)n杂环烷基构成的组中；
Rf和Rg各自独立地选自由氢、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中，或者Rf和Rg可以一同形成可选取代的含有0-4个不饱和度的3-8个原子的杂环，所述杂环可以在环中含有选自由O、NRc和S构成的组中的第二杂基团，其中，所述可选取代的杂环可以被0-4个取代基取代，所述取代基选自由可选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、-CHF2、-CH2F、可选取代的苯基和-C(O)ORh构成的组中；
每个Rh选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中；或者
R8和G与它们连接的碳原子一起形成可选取代的包括-CH＝CH-CH＝、-N＝CH-CH＝、-CH＝N-CH＝或-CH＝CH-N＝的环；
R3和R5与它们连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括在R3和R5连接的环上的不饱和度，包括0-2个独立选自-NRh-、-O-和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且这两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；
X是P(O)(YR11)(Y’R11)；
Y和Y’各自独立地选自由-O-和-NRv-构成的组中；
当Y和Y’都是-O-时，连接到-O-上的R11独立地选自由氢、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中；
当Y和Y′都是-NRv-时，则连接到-NRv-上的R11独立地选自由氢、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚烷基-C(O)ORy构成的组中；
当Y是-O-且Y’是NRv时，则连接到-O-上的R11独立地选自由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中，且连接在-NRv-上的R11独立地选自由-H、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-环亚烷基-C(O)ORy构成的组中；
或者当Y和Y′独立地选自-O-和-NRv-中时，则R11和R11一同形成含有-烷基-S-S-烷基-的环状基团，或R11和R11一起是基团：
Figure S2006800177325C00201
其中：
V、W和W′独立地选自由氢、可选取代的烷基、可选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、可选取代的1-烯基、和可选取代的1-炔基构成的组中；或者
V与Z通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子，用连接到源于与磷连接的两个Y基团的三个原子的碳原子上的氢、羟基、酰氧基、烷硫甲酰氧基、烷氧甲酰氧基或芳氧基甲酰氧基取代；或者
V和Z通过另外的3-5个原子相连一起形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且所述环状基团在连接于磷的Y的β和γ位与芳基基团稠合；或者
V和W通过另外的3个碳原子相连一起形成可选取代的含有6个碳原子或被氢和被一个被连接到所述源于连接磷的Y的三个原子的碳原子上的选自由羟基、酰氧基、烷氧甲酰氧基、烷硫甲酰氧基、和芳氧甲酰氧基构成的组中的取代基取代的碳原子的环状基团；或者
Z和W通过另外的3-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；或者
W和W′通过另外的2-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-2个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；
Z选自由-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz构成的组中；
q是2或3的整数；
每个Rz选自由Ry和-H构成的组中；
每个Ry选自由烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基构成的组中；
每个Rx独立地选自由-H和烷基构成的组中，或者Rx和Rx一同形成环烷基基团；
每个Rv选自由-H、低级烷基、酰氧烷基、烷氧甲酰氧烷基和低级酰基构成的组中；
前提是：
a)当G是O，T是-(CH2)1-3-或-(CH2)1-2-CH(Raa)，Raa是-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-NH(C2-4烯基)、或-NH(C2-4炔基)，R4是氢，R1和R2独立地选自卤素，用1、2或3个氢、氟、或生物同体等价物取代的C1烷基、C1-4烷基、和CF3，且R3和R5与它们连接的碳原子一起形成分子式为-A-C(Rbb)＝B-的五元杂环，其中R5基团连接其上的A选自-O-、-S-和-NRh-，B选自-CH-和-N-，Rbb选自C6-10芳基、C5-9杂芳基、或C1-4烷基时，则X不是膦酸、磷酰胺酸，或其低级烷基酯或酰氧烷基酯；
b)当G是-CH2-O-时，其中氧原子连接到带有T基团的环上，T是-(CH2)1-2CH(Rcc)，Rcc是-OH、-SH、-NH2、或-NH(C1-4)，且R1和R2各自独立地选自氯、溴、C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基，则X不是膦酸或磷酰胺酸或其低级烷基酯；
c)V、Z、W、W′不全是氢；且
d)当Z是-Rz时，则V、W、和W′至少一个不是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。
4.一种式VIII的化合物，及其药学可接受的盐和前药，以及所述前药的药学可接受的盐：
Figure S2006800177325C00231
其中：
G选自由-O-、-S-、-Se-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、CH(OH)-、-CH(C1-C4烷基)-、-CH(C1-C4烷氧基)-、-C(＝CH2)-、-NH-、和-N(C1-C4烷基)-、或者连接于上述任一基团的CH2构成的组中；
或者G是R50-R51，其中；
R50-R51一起是-C(R52)＝C(R52)或者可替换地R50和R51独立地选自O、S、和-CH(R53)-，前提是R50和R51至少一个是-CH(R53)-，且当R50和R51的一个是O或S时，则R53是R54；
R54是氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基；
R53选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；
R52选自氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；
T选自由-(CRa 2)k-、-CRb＝CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb＝CRb-、-(CRa 2)-CRb＝CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、-N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa 2)n-、-(CRa 2)mC(Rb)(NRbRc)-、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRb 2)-O-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRb 2)-S-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRa 2)p-(CRb 2)-O-(CRb 2)-、(CRa 2)p-(CRb 2)-S-(CRb 2)-、-(CRa 2)p-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-和-(CH2)pC(O)N(Rb)C(Ra 2)-构成的组中；
k是0-4的整数；
m是0-3的整数；
n是0-2的整数；
p是0-1的整数；
每个Ra独立地选自由氢、可选取代的C1-C4烷基、卤素、羟基、可选取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、可选取代的-C2-C4烯基、和可选取代的-C2-C4炔基构成的组中；前提是当Ra通过一个O、S或N原子连接到C原子时，则连接到同一个C上的另一个Ra是氢、或经由一个碳原子连接；
每个Rb独立地选自由氢和可选取代的-C1-C4烷基构成的组中；
每个Rc独立地选自由氢、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-C(O)-C1-C4烷基、和-C(O)H构成的组中；
R2和R6各自独立地选自由氢、卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基和氰基构成的组中，前提是R1和R2至少一个不是氢；
R8和R9各自独立地选自由氢、卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基、羟基、-(CRa 2)芳基、-(CRa 2)环烷基、-(CRa 2)杂环烷基、-C(O)芳基、-C(O)环烷基、-C(O)杂环烷基、-C(O)烷基和氰基构成的组中；或者
R6和T与它们连接的碳原子一同形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，包括0到2个独立地选自-NRi-、-O-、和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔，且X通过直接键连接到环上的碳原子、或通过-(CRa 2)-或-C(O)-键合到环上的碳原子或环上的氮原子而连接到环上；
Ri选自由氢、-C(O)C1-C4烷基、-C1-C4烷基、和-C1-C4烷基构成的组中；
R1和R7与它们连接的碳原子一同形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括在R1和R7连接的环上的不饱和度，包括0到2个独立地选自-NRh-、-O-、和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；
R3和R4各自独立地选自由氢、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、氰基、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)m芳基、可选取代的-(CRa 2)m环烷基、可选取代的-(CRa 2)m杂环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-芳基、-C(Rb)＝C(Rb)-环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-杂环烷基、-C≡C(芳基)、-C≡C(环烷基)、-C≡C(杂环烷基)、-(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg构成的组中；
每个Rd选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基、可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg构成的组中；
每个Re选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)n芳基、可选取代的-(CRa 2)n环烷基和可选取代的-(CRa 2)n杂环烷基构成的组中；
Rf和Rg各自独立地选自由氢、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中，或者Rf和Rg可以一同形成可选取代的含有0-4个不饱和度的3-8个原子的杂环，所述杂环在环中可以含有由O、NRc和S构成的组中选出的第二杂基团，其中，所述可选取代的杂环可以被0-4个取代基取代，所述取代基选自由可选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、-CHF2、-CH2F、可选取代的苯基和-C(O)ORh构成的组中；
每个Rh选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中；或者
R3和R8与它们连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5-6个原子的环，不包括在R3和R8连接的环上的不饱和度，包括0-2个独立选自-NRh-、-O-和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且这两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；或者
R8和G与它们连接的碳原子一起形成可选取代的包括-CH＝CH-CH＝、-N＝CH-CH＝、-CH＝N-CH＝或-CH＝CH-N＝的环；
R5选自由-OH、可选取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-NHC(O)ORh、-OC(O)NH(Rh)、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)构成的组中；或者
R3和R5与它们连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括在R3和R5连接的环上的不饱和度，包括0-2个独立选自-NRh-、-O-和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且这两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；
X是P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自独立地选自由-O-和-NRv-构成的组中；
当Y和Y’都是-O-时，连接到-O-上的R11独立地选自由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中；
当Y和Y′都是-NRv-时，则连接到-NRv-上的R11独立地选自由-H、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚烷基-C(O)ORy构成的组中；
当Y是-O-且Y’是NRv时，则连接到-O-上的R11独立地选自由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中，且连接于-NRv-上的R11独立地选自由-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-环亚烷基-COORy构成的组中；
或者当Y和Y′独立地选自-O-和-NRv-中时，则R11和R11一同形成含有-烷基-S-S-烷基-的环状基团，或R11和R11一起是基团：
Figure S2006800177325C00281
其中：
V、W和W′独立地选自由氢、可选取代的烷基、可选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、可选取代的1-烯基、和可选取代的1-炔基构成的组中；或者
V与Z通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子，用连接到源于与磷连接的两个Y基团的三个原子的碳原子上的氢、羟基、酰氧基、烷硫甲酰氧基、烷氧甲酰氧基或芳氧基甲酰氧基取代；
V和Z通过另外3-5个原子相连一起形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且所述环状基团在连接于磷的Y的β和γ位与芳基基团稠合；或者
V和W通过另外3个碳原子相连一起形成可选取代的含有6个碳原子或被氢和被一个连接到所述源于连接磷的Y的三个原子的碳原子上的选自由羟基、酰氧基、烷氧甲酰氧基、烷硫甲酰氧基、和芳氧甲酰氧基构成的组中的取代基取代的碳原子；或者
Z和W通过另外3-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；或
W和W′通过另外2-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-2个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；
Z选自由-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz构成的组中；
q是2或3的整数；
每个Rz选自由Ry和-H构成的组中；
每个Ry选自由烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基构成的组中；
每个Rx独立地选自由-H和烷基构成的组中的，或Rx和Rx一同形成环烷基基团；
每个Rv选自由-H、低级烷基、酰氧烷基、烷氧甲酰氧烷基和低级酰基构成的组中；
前提是：
a)V、Z、W、W′不全是-H；且
b)当Z是-Rz时，则V、W、和W′至少一个不是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。
5.一种式II的化合物，及其药学可接受的盐和前药，以及所述前药的药学可接受的盐：
或
Figure S2006800177325C00302
其中：
A选自由-NRi-、-O-和-S-构成的组中；
B选自由-CRb-和-N-构成的组中；
Ri选自由氢、-C(O)C1-C4烷基、和-C1-C4烷基构成的组中；
Rb选自由氢和可选取代的-C1-C4烷基构成的组中；
G选自由-Se-和连接到-O-、-S-、-Se-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、CH(OH)-、-NH-，和-N(C1-C4烷基)-任一基团上的CH2构成的组中；
或者G是R50-R51，其中；
R50-R51一起是-C(R52)＝C(R52)或者可替换地R50和R51独立地选自O、S、和-CH(R53)-，前提是R50和R51至少一个是-CH(R53)-，且当R50和R51的一个是O或S时，则R53是R54；
R54是氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基；
R53选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；
R52选自氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；
D选自由一个键、-(CRa 2)-和-C(O)-构成的组中；
每个Ra独立地选自由氢、可选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、可选取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-S-C1-C4烷基，-NRbRc，可选取代的-C2-C4烯基，和可选取代的-C2-C4炔基构成的组中，前提是当一个Ra通过一个O，S或N原子连接到C原子时，则连接到同一个C上的另一个Ra是氢、或经由一个碳原子连接；
R1、R2各自独立地选自由卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基和氰基构成的组中；
R8选自由氢、卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基、羟基、-(CRa 2)芳基、-(CRa 2)环烷基、-(CRa 2)杂环烷基、-C(O)芳基、-C(O)环烷基、-C(O)杂环烷基、-C(O)烷基和氰基构成的组中；
R3和R4各自独立地选自由氢、卤素、-CF3、-CHF2、CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、氰基、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)m芳基、可选取代的-(CRa 2)m环烷基、可选取代的-(CRa 2)m杂环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-芳基、-C(Rb)＝C(Rb)-环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-杂环烷基、-C≡C(芳基)、-C≡C(环烷基)、-C≡C(杂环烷基)、-(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg构成的组中；
每个Rd选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基、可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg构成的组中；
每个Re选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)n芳基、可选取代的-(CRa 2)n环烷基和可选取代的-(CRa 2)n杂环烷基构成的组中；
Rf和Rg各自独立地选自由氢、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中，或Rf和Rg可以一同形成可选取代的含有0-4个不饱和度的3-8个原子的杂环，它可以含有选自由O，NRc和S构成的组中的第二杂基团，其中，所述可选取代的杂环可以被0-4个取代基取代，所述取代基选自由可选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、-CHF2、-CH2F、可选取代的苯基和-C(O)ORh构成的组中；
每个Rh选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中；或者
R3和R8与它们连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5-6个原子的环，不包括在R3和R8连接的环上的不饱和度，包括0-2个独立选自-NRh-、-O-和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且这两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；或者
R8和G与它们连接的碳原子一起形成可选取代的包括-CH＝CH-CH＝、-N＝CH-CH＝、-CH＝N-CH＝或-CH＝CH-N＝的环；
R5选自由-OH、可选取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Rc、-OC(O)ORh、-NHC(O)ORh、-OC(O)NH(Rh)、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)构成的组中；或者
R3和R5与它们连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括在R3和R5连接的环上的不饱和度，包括0-2个独立选自-NRh-、-O-和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且这两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；
X是P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自独立地选自由-O-和-NRv-构成的组中；
当Y和Y’都是-O-时，连接到-O-上的R11独立地选自由-H、烷基、取代的芳基、取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中；
当Y和Y′都是-NRv-时，则连接到-NRv-上的R11独立地选自由-H、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚烷基-C(O)ORy构成的组中；
当Y是-O-且Y’是NRv时，则连接到-O-上的R11独立地选自由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中，且连接在-NRv-上的R11独立地选自由-H、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-环亚烷基-C(O)ORy构成的组中；
或者当Y和Y′独立地选自-O-和-NRv-中时，则R11和R11一同形成含有-烷基-S-S-烷基-的环状基团，或R11和R11一起是基团：
Figure S2006800177325C00341
其中：
V、W和W′独立地选自由氢、可选取代的烷基、可选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、可选取代的1-烯基、和可选取代的1-炔基构成的组中；或者
V与Z通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子，用连接到源于与磷连接的两个Y基团的三个原子的碳原子上的氢、羟基、酰氧基、烷硫甲酰氧基、烷氧甲酰氧基或芳氧基甲酰氧基取代；
V和Z通过另外3-5个原子相连一起形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且所述环状基团在连接于磷的Y的β和γ位与芳基基团稠合；或者
V和W通过另外3个碳原子相连一起形成可选取代的含有6个碳原子或被氢和被一个连接到所述源于连接磷的Y的三个原子的碳原子上的选自由羟基、酰氧基、烷氧甲酰氧基、烷硫甲酰氧基、和芳氧甲酰氧基构成的组中的取代基取代的碳原子的环状基团；或者
Z和W通过另外3-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；或者
W和W′通过另外2-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-2个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；
Z选自由-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz构成的组中；
q是2或3的整数；
每个Rz选自由Ry和氢构成的组中；
每个Ry选自由烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基构成的组中；
每个Rx独立地选自由-H和烷基构成的组中、或Rx和Rx一同形成环烷基基团；
每个Rv选自由-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基甲酰氧烷基和低级酰基构成的组中；
前提是：
a)V、Z、W、W′不全是氢；且
b)当Z是-Rz时、则V、W、和W′至少一个不是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。
6.一种式II的化合物，及其药学可接受的盐和前药，以及所述前药的药学可接受的盐：
Figure S2006800177325C00361
Figure S2006800177325C00362
                             或
其中：
A选自由-NRi-、-O-和-S-构成的组中；
B选自由-CRb-和-N-构成的组中；
Ri选自由氢、-C(O)C1-C4烷基、和-C1-C4烷基构成的组中；
Rb选自由氢和可选取代的-C1-C4烷基构成的组中；
G选自由-O-、-S-、-Se-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、CH(OH)-、-NH-、和-N(C1-C4烷基)-、或连接到上述任一基团上的CH2构成的组中；
或者G是R50-R51，其中；
R50-R51一起是-C(R52)＝C(R52)或者可替换地R50和R51独立地选自O、S、和-CH(R53)-，前提是R50和R51至少一个是-CH(R53)-，且当R50和R51的一个是O或S时，则R53是R54；
R54是氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基；
R53选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；
R52选自氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；
D选自由一个键、-(CRa 2)-和-C(O)-构成的组中；
每个Ra独立地选自由氢、可选取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、可选取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、可选取代的-C2-C4烯基、和可选取代的-C2-C4炔基构成的组中，前提是当Ra通过一个O、S或N原子连接到C原子时，则连接到同一个C上的另一个Ra是氢、或经由一个碳原子连接；
R1和R2各自独立地选自由卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基和氰基构成的组中；
R8选自由卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基、羟基、-(CRa 2)芳基、-(CRa 2)环烷基、-(CRa 2)杂环烷基、-C(O)芳基、-C(O)环烷基、-C(O)杂环烷基、-C(O)烷基和氰基构成的组中；
R3和R4各自独立地选自由氢、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、氰基、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)m芳基、可选取代的-(CRa 2)m环烷基、可选取代的-(CRa 2)m杂环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-芳基、-C(Rb)＝C(Rb)-环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-杂环烷基、-C≡C(芳基)、-C≡C(环烷基)、-C≡C(杂环烷基)、-(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg构成的组中；
每个Rd选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基、可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg构成的组中；
每个Re选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)n芳基、可选取代的-(CRa 2)n环烷基和可选取代的-(CRa 2)n杂环烷基构成的组中；
Rf和Rg各自独立地选自由氢、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中，或Rf和Rg可以一同形成可选取代的含有0-4个不饱和度的3-8个原子的杂环，它可以含有选自由O、NRc和S构成的组中的第二杂基团，其中，所述可选取代的杂环可以被0-4个取代基取代，所述取代基选自由可选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、-CHF2、-CH2F、可选取代的苯基和-C(O)ORh构成的组中；
每个Rh选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中；或者
R3和R8与它们连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5-6个原子的环，不包括在R3和R8连接的环上的不饱和度，包括0-2个独立选自-NRh-、-O-和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且这两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；或者
R8和G与它们连接的碳原子一起形成可选取代的包括-CH＝CH-CH＝、-N＝CH-CH＝、-CH＝N-CH＝或-CH＝CH-N＝的环；
R5选自由-OH、可选取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-NHC(O)ORh、-OC(O)NH(Rh)、-F、-NHC(O)Re-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)构成的组中；或者
R3和R5与它们连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括在R3和R5连接的环上的不饱和度，包括0-2个独立选自-NRh-、-O-和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且这两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；
X是P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自独立地选自由-O-和-NRv-构成的组中；
当Y和Y’都是-O-时，连接到-O-上的R11独立地选自由-H、烷基、取代的芳基、取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry，-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中；
当Y和Y′都是-NRv-时，则连接到-NRv-上的R11独立地选自由氢、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚烷基-C(O)ORy构成的组中；
当Y是-O-且Y’是NRv时，则连接到-O-上的R11独立地选自由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中；且连接在-NRv-上的R11独立地选自由-H、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-环亚烷基-C(O)ORy构成的组中；
或者当Y和Y′独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一同形成含有-烷基-S-S-烷基-的环状基团，或R11和R11一起是基团：
Figure S2006800177325C00411
其中：
V、W和W′独立地选自由氢、可选取代的烷基、可选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、可选取代的1-烯基、和可选取代的1-炔基构成的组中；或者
V与Z通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子，用连接到源于与磷连接的两个Y基团的三个原子的碳原子上的氢、羟基、酰氧基、烷硫甲酰氧基、烷氧甲酰氧基或芳氧基甲酰氧基取代；
V和Z通过另外3-5个原子相连一起形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且所述环状基团在连接于磷的Y的β和γ位与芳基基团稠合；或者
V和W通过另外3个碳原子相连一起形成可选取代的含有6个碳原子或被氢和被一个连接到所述源于连接磷的Y的三个原子的碳原子上的选自由羟基、酰氧基、烷氧甲酰氧基、烷硫甲酰氧基、和芳氧甲酰氧基构成的组中的取代基取代的碳原子的环状基团；或者
Z和W通过另外3-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；或者
W和W′通过另外2-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-2个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；
Z选自由-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz构成的组中；
q是2或3的整数；
每个Rz选自由Ry和-H构成的组中；
每个Ry选自由烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基构成的组中；
每个Rx独立地选自由-H和烷基构成的组中，或Rx和Rx一同形成环烷基基团；
每个Rv选自由-H、低级烷基、酰氧烷基、烷氧基甲酰氧烷基和低级酰基构成的组中；
前提是：
a)V、Z、W、W′不全是氢；且
b)当Z是-Rz时，则V、W、和W′至少一个不是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。
7.一种式II的化合物，及其药学可接受的盐和前药，以及所述前药的药学可接受的盐：
Figure S2006800177325C00431
 
Figure S2006800177325C00432
                   或
其中：
A选自由-NRi-、-O-和-S-构成的组中；
B选自由-CRb-和-N-构成的组中；
Ri选自由氢、-C(O)C1-C4烷基、和-C1-C4烷基构成的组中；
Rb选自由氢和可选取代的-C1-C4烷基构成的组中；
G选自由-O-、-S-、-Se-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、CH(OH)-、-NH-、和-N(C1-C4烷基)-构成的组中，或连接到上述任一基团的CH2；
或者G是R50-R51，其中；
R50-R51一起是-C(R52)＝C(R52)或者可替换地R50和R51独立地选自O、S、和-CH(R53)-，前提是R50和R51至少一个是-CH(R53)-，且当R50和R51的一个是O或S时，则R53是R54；
R54是氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基；
R53选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；
R52选自氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；
D选自由一个键、-(CRa 2)-和-C(O)-构成的组中；
每个Ra独立地选自由氢、可选取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、可选取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、可选取代的-C2-C4烯基、和可选取代的-C2-C4炔基构成的组中，前提是当Ra通过一个O、S或N原子连接到C原子时，则连接到同一个C上的另一个Ra是氢、或经由一个碳原子连接；
R1、R2各自独立地选自由卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基和氰基构成的组中；
R8选自由氢、卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基、羟基、-(CRa 2)芳基、-(CRa 2)环烷基、-(CRa 2)杂环烷基、-C(O)芳基、-C(O)环烷基、-C(O)杂环烷基、-C(O)烷基和氰基构成的组中；
R4选自由氢、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、氰基、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)m芳基、可选取代的-(CRa 2)m环烷基、可选取代的-(CRa 2)m杂环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-芳基、-C(Rb)＝C(Rb)-环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-杂环烷基、-C≡C(芳基)、-C≡C(环烷基)、-C≡C(杂环烷基)、-(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg构成的组中；
每个Rd选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基、可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg构成的组中；
每个Re选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)n芳基、可选取代的-(CRa 2)n环烷基和可选取代的-(CRa 2)n杂环烷基构成的组中；
Rf和Rg各自独立地选自由氢、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中，或Rf和Rg可以一同形成可选取代的含有0-4个不饱和度的3-8个原子的杂环、它可以含有选自由O、NRc和S构成的组中的第二杂基团，其中，所述可选取代的杂环可以被0-4个取代基取代，所述取代基选自由可选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧基、氰基、-CF3、-CHF2、-CH2F、可选取代的苯基和-C(O)ORh构成的组中；
每个Rh选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中；或者
R8和G与它们连接的碳原子一起形成可选取代的包括-CH＝CH-CH＝、-N＝CH-CH＝、-CH＝N-CH＝或-CH＝CH-N＝的环；
R3和R5与它们连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括在R3和R5连接的环上的不饱和度，包括0-2个独立选自-NRh-、-O-和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且这两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；
X是P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自独立地选自由-O-和-NRv-构成的组中；
当Y和Y’都是-O-时，连接到-O-上的R11独立地选自由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中；
当Y和Y′都是-NRv-时，则连接到-NRv-上的R11独立地选自由-H、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚烷基-C(O)ORy构成的组中；
当Y是-O-且Y’是NRv时，则连接到-O-上的R11独立地选自由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中，且连接在-NRv-上的R11独立地选自由-H、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-环亚烷基-C(O)ORy构成的组中；
或者当Y和Y′独立地选自-O-和-NRv-中时，则R11和R11一同形成含有-烷基-S-S-烷基-的环基团，或R11和R11一起是基团：
Figure S2006800177325C00471
其中：
V、W和W′独立地选自由氢、可选取代的烷基、可选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、可选取代的1-烯基、和可选取代的1-炔基构成的组中；或者
V与Z通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子，用连接到源于与磷连接的两个Y基团的三个原子的碳原子上的氢、羟基、酰氧基、烷基硫代甲酰氧基、烷氧甲酰氧基或芳氧基甲酰氧基取代；
V和Z通过另外的3-5个原子相连一起形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且所述环状基团在连接于磷的Y的β和γ位与芳基基团稠合；或者
V和W通过另外的3个碳原子相连一起形成可选取代的含有6个碳原子或被氢和被一个连接到一个所述的源于连接磷的Y的三个原子的碳原子上的选自由羟基、酰氧基、烷氧甲酰氧基、烷硫甲酰氧基、和芳氧甲酰氧基构成的组中的取代基取代的碳原子的环状基团；或者
Z和W通过另外的3-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；或者
W和W′通过另外的2-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-2个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；
Z选自由-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz构成的组中；
q是2或3的整数；
每个Rz选自由Ry和-H构成的组中；
每个Ry选自由烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基构成的组中；
每个Rx独立地选自由氢和烷基构成的组中，或Rx和Rx一同形成环烷基基团；
每个Rv选自由氢、低级烷基、酰氧烷基、烷氧甲酰氧烷基和低级酰基构成的组中；
前提是：
a)V、Z、W、W′不全是氢；且
b)当Z是-Rz时，则V、W、和W′至少一个不是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的化合物，其中D选自由一个键和-CH2-构成的组中。
9.根据权利要求5-7中任一项所述的化合物，其中A选自由-NH-、-NMe-、-O-和-S-构成的组中。
10.根据权利要求5-7中任一项所述的化合物，其中B选自由-CH-、-CMe-和-N-构成的组中。
11.一种式III的化合物，及其药学可接受的盐和前药，以及所述前药的药学可接受的盐：
其中：
G选自由-Se-和连接到-O-、-S-、-Se-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-任一基团上的CH2构成的组中；
或者G是R50-R51，其中；
R50-R51一起是-C(R52)＝C(R52)或者可替换地R50和R51独立地选自O、S、和-CH(R53)-中，前提是R50和R51至少一个是-CH(R53)-，且当R50和R51的一个是O或S时，则R53是R54；
R54是氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基；
R53选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；
R52选自氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；
T选自由-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb＝CRb-、-(CRa 2)-CRb＝CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、-N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa 2)n-、-(CRa 2)mC(Rb)(NRbRc)-、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRb 2)-O-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRb 2)-S-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRa 2)p-(CRb 2)-O-(CRb 2)-、(CRa 2)p-(CRb 2)-S-(CRb 2)-、-(CRa 2)p-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-和-(CH2)pC(O)N(Rb)C(Ra 2)-构成的组中，
k是0-4的整数；
m是0-3的整数；
n是0-2的整数；
p是0-1的整数；
每个Ra独立地选自由氢、可选取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、可选取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、可选取代的-C2-C4烯基、和可选取代的-C2-C4炔基构成的组中，前提是当一个Ra通过O、S或N原子连接到C原子时，则连接到同一个C上的另一个Ra是氢、或经由一个碳原子连接；
每个Rb独立地选自由氢和可选取代的-C1-C4烷基构成的组中；
每个Rc独立地选自由氢、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-C(O)-C1-C4烷基、和-C(O)H构成的组中；
R1和R2各自独立地选自由卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基、和氰基构成的组中；
R8选自由氢、卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基、羟基、-(CRa 2)芳基、-(CRa 2)环烷基、-(CRa 2)杂环烷基、-C(O)芳基、-C(O)环烷基、-C(O)杂环烷基、-C(O)烷基和氰基构成的组中；
R3和R4各自独立地选自由氢、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、氰基、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)m芳基、可选取代的-(CRa 2)m环烷基、可选取代的-(CRa 2)m杂环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-芳基、-C(Rb)＝C(Rb)-环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-杂环烷基、-C≡C(芳基)、-C≡C(环烷基)、-C≡C(杂环烷基)、-(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg、-ORd、-SRd-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rh)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg、和-NRfRg构成的组中；
每个Rd选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基、可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基、和-C(O)NRfRg构成的组中；
每个Re选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)n芳基、可选取代的-(CRa 2)n环烷基、和可选取代的-(CRa 2)n杂环烷基构成的组中；
Rf和Rg自独立地选自由氢、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中，或Rf和Rg可以一同形成可选取代的含有0-4个不饱和度的3-8个原子的杂环，它可以含有选自由O、NRc和S构成的组中的第二杂基团，其中，所述可选取代的杂环可以被0-4个取代基取代，所述取代基选自由可选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、-CHF2、-CH2F、可选取代的苯基、和-C(O)ORh构成的组中；
每个Rh选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基、和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中；或者
R3和R8与它们连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括在R3和R8连接的环上的不饱和度，包括0-2个独立选自-NRh-、-O-和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且这两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；或者
R8和G与它们连接的碳原子一起形成可选取代的包括-CH＝CH-CH＝、-N＝CH-CH＝、-CH＝N-CH＝或-CH＝CH-N＝的环；
R5选自由-OH、可选取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-NHC(O)ORh、-OC(O)NH(Rh)、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)、和-NHC(O)NH(Rh)构成的组中；或者
R3和R5与它们连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括在R3和R5连接的环上的不饱和度，包括0-2个独立选自-NRh-、-O-和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且这两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；
R7选自由氢、卤素、氨基、羟基、-O-C1-C4烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CF3、-CHF2、-CH2F、氰基、-SH和-S-C1-C4烷基构成的组中；
X是P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自独立地选自由-O-和-NRv-构成的组中；
当Y和Y’都是-O-时，连接到-O-上的R11独立地选自由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中；
当Y和Y′都是-NRv-时，则连接到-NRv-上的R11独立地选自由-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚烷基-COORy构成的组中；
当Y是-O-且Y’是NRv时，则连接到-O-上的R11独立地选自由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中，且连接在-NRv-上的R11独立地选自由-H、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚烷基-C(O)ORy构成的组中；
或者当Y和Y′独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一同形成含有-烷基-S-S-烷基-的环基团，或R11和R11一起是基团：
Figure S2006800177325C00541
其中：
V、W和W′独立地选自由氢、可选取代的烷基、可选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、可选取代的1-烯基、和可选取代的1-炔基构成的组中；或者
V与Z通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子，用连接到源于一个与磷连接的两个Y基团的三个原子的碳原子上的氢、羟基、酰氧基、烷硫甲酰氧基、烷氧甲酰氧基或芳氧基甲酰氧基取代；或者
V和Z通过另外的3-5个原子相连一起形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且所述环状基团在连接于磷的Y的β和γ位与芳基基团稠合；或者
V和W通过另外的3个碳原子相连一起形成可选取代的含有6个碳原子或被氢和被一个连接到所述源于连接磷的Y的三个原子的碳原子上的选自由羟基、酰氧基、烷氧甲酰氧基、烷硫甲酰氧基、和芳氧甲酰氧基构成的组中选出的取代基取代的碳原子的环状基团；或者
Z和W通过另外的3-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；或者
W和W′通过另外的2-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-2个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；
Z选自由-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz、和-(CH2)q-SRz构成的组中；
q是2或3的整数；
每个Rz选自由Ry和-H构成的组中；
每个Ry选自由烷基、芳基、杂环烷基、和芳烷基构成的组中；
每个Rx独立地选自由氢和烷基构成的组中，或Rx和Rx一同形成环烷基基团；
每个Rv选自由-H、低级烷基、酰氧烷基、烷氧甲酰氧烷基、和低级酰基构成的组中；
前提是：
a)V、Z、W、W′不全是氢；且
b)当Z是-Rz时，则V、W、和W′至少一个不是-H、烷基、芳烷基、或杂环烷基。
12.一种式III的化合物，及其药学可接受的盐和前药，以及所述前药的药学可接受的盐：
Figure S2006800177325C00561
其中：
G选自由-O-、-S-、-Se-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-、或连接于上述任一基团的CH2构成的组中；
或者G是R50-R51，其中；
R50-R51一起是-C(R52)＝C(R52)或者可替换地R50和R51独立地选自O、S和-CH(R53)-中，前提是R50和R51至少一个是-CH(R53)-，且当R50和R51的一个是O或S时，则R53是R54；
R54是氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基；
R53选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；
R52选自氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；
T选自由-(CRa 2)1-2-O-(CRa 2)1-2-和-(CH2)pC(O)N(Rb)C(Ra 2)-构成的组中；
k是0-4的整数；
m是0-3的整数；
n是0-2的整数；
p是0-1的整数；
每个Ra独立地选自由氢、可选取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、可选取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、可选取代的-C2-C4烯基、和可选取代的-C2-C4炔基构成的组中，前提是当一个Ra通过O、S或N原子连接到C原子时，则连接到同一个C上的另一个Ra是氢、或经由一个碳原子连接；
每个Rb独立地选自由氢和可选取代的-C1-C4烷基构成的组中；
每个Rc独立地选自由氢、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-C(O)-C1-C4烷基、和-C(O)H构成的组中；
R1和R2各自独立地选自由卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基、和氰基构成的组中；
R8选自由氢、卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基、羟基、-(CRa 2)芳基、-(CRa 2)环烷基、-(CRa 2)杂环烷基、-C(O)芳基、-C(O)环烷基、-C(O)杂环烷基、-C(O)烷基和氰基构成的组中；
R3和R4各自独立地选自由氢、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、氰基、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)m芳基、可选取代的-(CRa 2)m环烷基、可选取代的-(CRa 2)m杂环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-芳基、-C(Rb)＝C(Rb)-环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-杂环烷基、-C≡C(芳基)、-C≡C(环烷基)、-C≡C(杂环烷基)、-(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg、和-NRfRg构成的组中；
每个Rd选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基、可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基、和-C(O)NRfRg构成的组中；
每个Re选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)n芳基、可选取代的-(CRa 2)n环烷基、和可选取代的-(CRa 2)n杂环烷基构成的组中；
Rf和Rg各自独立地选自由氢、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基、和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中，或Rf和Rg可以一同形成可选取代的含有0-4个不饱和度的3-8个原子的杂环，它可以含有选自由O、NRc和S构成的组中的第二杂基团，其中，所述可选取代的杂环可以被0-4个取代基取代，所述取代基选自由可选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、-CHF2、-CH2F、可选取代的苯基和-C(O)ORh构成的组中；
每个Rh选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中；或者
R3和R8与它们连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括在R3和R8连接的环上的不饱和度，包括0-2个独立选自-NRh-、-O-和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且这两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；或者
R8和G与它们连接的碳原子一起形成可选取代的包括-CH＝CH-CH＝、-N＝CH-CH＝、-CH＝N-CH＝或-CH＝CH-N＝的环；
R5选自由-OH、可选取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-NHC(O)ORh、-OC(O)NH(Rh)、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)构成的组中；或者
R3和R5与它们连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括在R3和R5连接的环上的不饱和度，包括0-2个独立选自-NRh-、-O-和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且这两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；
R7选自由氢、卤素、氨基、羟基、-O-C1-C4烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CF3、-CHF2、-CH2F、氰基、-SH和-S-C1-C4烷基构成的组中；
X是P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自独立地选自由-O-和-NRv-构成的组中；
当Y和Y’都是-O-时，连接到-O-上的R11独立地选自由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中；
当Y和Y′都是-NRv-时，则连接到-NRv-上的R11独立地选自由-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚烷基-COORy构成的组中；
当Y是-O-且Y’是NRv时，则连接到-O-上的R11独立地选自由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中，且连接在-NRv-上的R11独立地选自由-H、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-环亚烷基-C(O)ORy构成的组中；
或者当Y和Y′独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一同形成含有-烷基-S-S-烷基-的环基团，或R11和R11一起是基团：
Figure S2006800177325C00611
其中：
V、W和W′独立地选自由氢、可选取代的烷基、可选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、可选取代的1-烯基、和可选取代的1-炔基构成的组中；或者
V与Z通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子，用连接到一个源于与磷连接的两个Y基团的三个原子的碳原子上的氢、羟基、酰氧基、烷基硫代甲酰氧基、烷氧甲酰氧基或芳氧基甲酰氧基取代；或者
V和Z通过另外的3-5个原子相连一起形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且所述环状基团在连接于磷的Y的β和γ位与芳基基团稠合；或者
V和W通过另外的3个碳原子相连一起形成可选取代的含有6个碳原子或被氢和被一个连接到所述源于连接磷的Y的三个原子的碳原子上的选自由羟基、酰氧基、烷氧甲酰氧基、烷硫甲酰氧基、和芳氧甲酰氧基构成的组中的取代基取代的碳原子的环状基团；或者
Z和W通过另外的3-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；或者
W和W′通过另外的2-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-2个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；
Z选自由-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz、和-(CH2)q-SRz构成的组中；
q是2或3的整数；
每个Rz选自由Ry和-H构成的组中；
每个Ry选自由烷基、芳基、杂环烷基、和芳烷基构成的组中；
每个Rx独立地选自由-H和烷基构成的组中，或Rx和Rx一同形成环烷基基团；
每个Rv选自由-H，低级烷基、酰氧烷基、烷氧甲酰氧烷基和低级酰基构成的组中；
前提是：
a)V、Z、W、W′不全是氢；且
b)当Z是-Rz时，则V、W、和W′至少一个不是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。
13.一种式III的化合物，及其药学可接受的盐和前药，以及所述前药的药学可接受的盐：
Figure S2006800177325C00631
其中：
G选自由-O-、-S-、-Se-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-、或连接于上述任一基团的CH2构成的组中；
或G是R50-R51，其中；
R50-R51一起是-C(R52)＝C(R52)或者可替换地R50和R51是独立地选自O、S和-CH(R53)-中，前提是R50和R51至少一个是-CH(R53)-，且当R50和R51的一个是O或S时，则R53是R54；
R54是氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基；
R53选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；
R52选自氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；
T选自由-(CRa 2)k-、-CRb＝CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb＝CRb-、-(CRa 2)-CRb＝CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、-N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa 2)n-、-(CRa 2)mC(Rb)(NRbRc)-、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRb 2)-O-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRb 2)-S-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRa 2)p-(CRb 2)-O-(CRb 2)-、(CRa 2)p-(CRb 2)-S-(CRb 2)-、-(CRa 2)p-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-和-(CH2)pC(O)N(Rb)C(Ra 2)-构成的组中；
k是0-4的整数；
m是0-3的整数；
n是0-2的整数；
p是0-1的整数；
每个Ra独立地选自由氢、可选取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、可选取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、可选取代的-C2-C4烯基、和可选取代的-C2-C4炔基构成的组中，前提是当一个Ra通过O、S或N原子连接到C原子时，则连接到同一个C上的另一个Ra是氢、或经由一个碳原子连接；
每个Rb独立地选自由氢和可选取代的-C1-C4烷基构成的组中；
每个Rc独立地选自由氢、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-C(O)-C1-C4烷基、和-C(O)H构成的组中；
R1和R2各自独立地选自由卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基和氰基构成的组中；
R8自由卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基、羟基、-(CRa 2)芳基、-(CRa 2)环烷基、-(CRa 2)杂环烷基、-C(O)芳基、-C(O)环烷基、-C(O)杂环烷基、-C(O)烷基和氰基构成的组中；
R3和R4各自独立地选自由氢、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、氰基、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)m芳基、可选取代的-(CRa 2)m环烷基、可选取代的-(CRa 2)m杂环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-芳基、-C(Rb)＝C(Rb)-环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-杂环烷基、-C≡C(芳基)、-C≡C(环烷基)、-C≡C(杂环烷基)、-(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg构成的组中；
每个Rd选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基、可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg构成的组中；
每个Re选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)n芳基、可选取代的-(CRa 2)n环烷基和可选取代的-(CRa 2)n杂环烷基构成的组中；
Rf和Rg各自独立地选自由氢、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中，或Rf和Rg可以一同形成可选取代的含有0-4个不饱和度的3-8个原子的杂环，它可以含有选自由O、NRc和S构成的组中的第二杂基团，其中，所述可选取代的杂环可以被0-4个取代基取代，所述取代基选自由可选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、-CHF2、-CH2F、可选取代的苯基和-C(O)ORh构成的组中；
每个Rh选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中；或者
R3和R8与它们连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括在R3和R8连接的环上的不饱和度，包括0-2个独立选自-NRh-、-O-和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且这两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；或者
R8和G与它们连接的碳原子一起形成可选取代的包括-CH＝CH-CH＝、-N＝CH-CH＝、-CH＝N-CH＝或-CH＝CH-N＝的环；
R5选自由-OH、可选取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-NHC(O)ORh、-OC(O)NH(Rh)、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)构成的组中；或者
R3和R5与它们连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括在R3和R5连接的环上的不饱和度，包括0-2个独立选自-NRh-、-O-和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且这两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；
R7选自由氢、卤素、氨基、羟基、-O-C1-C4烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CF3、-CHF2、-CH2F、氰基、-SH、和-S-C1-C4烷基构成的组中；
X是P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自独立地选自由-O-和-NRv-构成的组中；
当Y和Y’都是-O-时，连接到-O-上的R11独立地选自由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中；
当Y和Y′都是-NRv-时，则连接到-NRv-上的R11独立地选自由-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚烷基-COORy构成的组中；
当Y是-O-且Y’是NRv时，则连接到-O-上的R11独立地选自由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中，且连接在-NRv-上的R11独立地选自由氢、-[C(R)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-环亚烷基-C(O)ORy构成的组中；
或者当Y和Y′独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一同形成含有-烷基-S-S-烷基-的环状基团，或R11和R11一起是基团：
Figure S2006800177325C00681
其中：
V、W和W′独立地选自由氢、可选取代的烷基、可选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、可选取代的1-烯基、和可选取代的1-炔基构成的组中；或者
V与Z通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子，用连接到源于与磷连接的两个Y基团的三个原子的碳原子上的氢、羟基、酰氧基、烷硫甲酰氧基、烷氧甲酰氧基或芳氧甲酰氧基取代；
V和Z通过另外的3-5个原子相连一起形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且所述环状基团在连接于磷的Y的β和γ位与芳基基团稠合；或者
V和W通过另外的3个碳原子相连一起形成可选取代的含有6个碳原子或被氢和被一个连接到所述源于连接磷的Y的三个原子的碳原子上的选自由羟基、酰氧基、烷氧甲酰氧基、烷硫甲酰氧基、和芳氧甲酰氧基构成的组中的取代基取代的碳原子的环状基团；或者
Z和W通过另外的3-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；或者
W和W′通过另外的2-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-2个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；
Z选自由-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz构成的组中；
q是2或3的整数；
每个Rz选自由Ry和-H构成的组中；
每个Ry选自由烷基、芳基、杂环烷基、和芳烷基构成的组中；
每个Rx独立地选自由-H和烷基构成的组中，或Rx和Rx一同形成环烷基基团；
每个Rv选自由-H、低级烷基、酰氧烷基、烷氧甲酰氧烷基和低级酰基构成的组中；
前提是：
a)V、Z、W、W′不全是氢；且
b)当Z是-Rz时，则V、W、和W′至少一个不是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。
14.一种式III的化合物，及其药学可接受的盐和前药，以及所述前药的药学可接受的盐：
Figure S2006800177325C00701
其中：
G选自由-O-、-S-、-Se-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-、或连接于上述任一基团的CH2构成的组中；
或者G是R50-R51，其中；
R50-R51一起是-C(R52)＝C(R52)或者可替换地R50和R51独立地选自O、S、和-CH(R53)-，前提是R50和R51至少一个是-CH(R53)-，且当R50和R51的一个是O或S时，则R53是R54；
R54是氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基；
R53选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；
R52选自氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；
T选自由-(CRa 2)k-、-CRb＝CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb＝CRb-、-(CRa 2)-CRb＝CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、-N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa 2)n-、-(CRa 2)mC(Rb)(NRbRc)-、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRb 2)-O-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRb 2)-S-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-(CRa 2)p-、-(CRa 2)p-(CRb 2)-O-(CRb 2)-、(CRa 2)p-(CRb 2)-S-(CRb 2)-、-(CRa 2)p-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-和-(CH2)pC(O)N(Rb)C(Ra 2)-构成的组中；
k是0-4的整数；
m是0-3的整数；
n是0-2的整数；
p是0-1的整数；
每个Ra独立地选自由氢、可选取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、可选取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、可选取代的-C2-C4烯基、和可选取代的-C2-C4炔基构成的组中，前提是当一个Ra通过O、S或N原子连接到C原子时，则连接到同一个C上的另一个Ra是氢、或经由一个碳原子连接；
每个Rb独立地选自由氢和可选取代的-C1-C4烷基构成的组中；
每个Rc独立地选自由氢、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-C(O)-C1-C4烷基、和-C(O)H构成的组中；
R1和R2各自独立地选自由卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基、和氰基构成的组中；
R8选自由氢、卤素、可选取代的-C1-C4烷基、可选取代的-S-C1-C3烷基、可选取代的-C2-C4烯基、可选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、可选取代的-O-C1-C3烷基、羟基、-(CRa 2)芳基、-(CRa 2)环烷基、-(CRa 2)杂环烷基、-C(O)芳基、-C(O)环烷基、-C(O)杂环烷基、-C(O)烷基和氰基构成的组中；
R4选自由氢、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、氰基、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)m芳基、可选取代的-(CRa 2)m环烷基、可选取代的-(CRa 2)m杂环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-芳基、-C(Rb)＝C(Rb)-环烷基、-C(Rb)＝C(Rb)-杂环烷基、-C≡C(芳基)、-C≡C(环烷基)、-C≡C(杂环烷基)、-(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg、和-NRfRg构成的组中；
每个Rd选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基、可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg构成的组中；
每个Re选自由可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRa 2)n芳基、可选取代的-(CRa 2)n环烷基和可选取代的-(CRa 2)n杂环烷基构成的组中；
Rf和Rg各自独立地选自由氢、可选取代的-C1-C12烷基、可选取代的-C2-C12烯基、可选取代的-C2-C12炔基、可选取代的-(CRb 2)n芳基、可选取代的-(CRb 2)n环烷基和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中，或Rf和Rg可以一同形成可选取代的含有0-4个不饱和度的3-8个原子的杂环，它可以含有选自由O、NRc和S构成的组中的第二杂基团，其中，所述可选取代的杂环可以被0-4个取代基取代，取代基选自由可选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧基、氰基、-CF3、-CHF2、-CH2F、可选取代的苯基和-C(O)ORh构成的组中；
每个Rh选自由可选取代的-C1-C12烷基，可选取代的-C2-C12烯基，可选取代的-C2-C12炔基，可选取代的-(CRb 2)n芳基，可选取代的-(CRb 2)n环烷基、和可选取代的-(CRb 2)n杂环烷基构成的组中；或者
R8和G与它们连接的碳原子一起形成可选取代的包括-CH＝CH-CH＝、-N＝CH-CH＝、-CH＝N-CH＝或-CH＝CH-N＝的环；
R3和R5与它们连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括在R3和R5连接的环上的不饱和度，包括0-2个独立选自-NRh-、-O-和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且这两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；
R7选自由氢、卤素、氨基、羟基、-O-C1-C4烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CF3、-CHF2、-CH2F、氰基、-SH和-S-C1-C4烷基构成的组中；
X是P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自独立地选自由-O-和-NRv-构成的组中；
当Y和Y’都是-O-时，连接到-O-上的R11独立地选自由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中；
当Y和Y′都是-NRv-时，则连接到-NRv-上的R11独立地选自由-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、和-环亚烷基-COORy构成的组中；
当Y是-O-且Y’是NRv时，则连接到-O-上的R11独立地选自由-H、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH2-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组中，且连接在-NRv-上的R11独立地选自由-H、-[C(Rz)2]q-C(O)ORy、-C(Rx)2C(O)ORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-环亚烷基-C(O)ORy构成的组中；
或者当Y和Y′独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一同形成含有-烷基-S-S-烷基-的环状基团，或R11和R11一起是基团：
其中：
V、W和W′独立地选自由氢、可选取代的烷基、可选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、可选取代的1-烯基、和可选取代的1-炔基构成的组中；或者
V与Z通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子，用连接到源于与磷连接的两个Y基团的三个原子的碳原子上的氢、羟基、酰氧基、烷硫甲酰氧基、烷氧甲酰氧基或芳氧甲酰氧基取代；或者
V和Z通过另外的3-5个原子相连一起形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且所述环状基团在连接于磷的Y的β和γ位与芳基基团稠合；或者
V和W通过另外的3个碳原子相连一起形成可选取代的含有6个碳原子或被氢和被一个连接到所述源于连接磷的Y的三个原子的碳原子上的选自由羟基、酰氧基、烷氧甲酰氧基、烷硫甲酰氧基、和芳氧甲酰氧基构成的组中的取代基取代的碳原子的环状基团；或者
Z和W通过另外的3-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；或者
W和W′通过另外的2-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-2个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；
Z选自由-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz构成的组中；
q是2或3的整数；
每个Rz选自由Ry和-H构成的组中；
每个Ry选自由烷基、芳基、杂环烷基、和芳烷基构成的组中；
每个Rx独立地选自由-H和烷基构成的组中，或Rx和Rx一同形成环烷基基团；
每个Rv选自由-H、低级烷基、酰氧烷基、烷氧甲酰氧烷基、和低级酰基构成的组中；
前提是：
a)V、Z、W、W′不全是氢；且
b)当Z是-Rz时，则V、W、和W′至少一个不是-H、烷基、芳烷基、或杂环烷基。
15.根据权利要求11-14中任一项所述的化合物，其中R7选自由氢、氟、氯、氨基、羟基和-O-CH3构成的组中。
16.根据权利要求1、5或11中任一项所述的化合物，其中G是R50-R51。
17.根据权利要求2-4、6、7或12-14中任一项所述的化合物，其中G选自由-O-、-CH2-和R50-R51构成的组中。
18.根据权利要求1、3、4、10、11、13或14中任一项所述的化合物，其中T选自由-(CRa 2)n-、-O(CRb 2)(CRa 2)p-、-N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p-、-S(CRb 2)(CRa 2)p-、-N(Rb)C(O)-和-CH2C(Rb)(NRcRb)-构成的组中。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中T是-O(CRb 2)(CRa 2)p-或-NH(CRb 2)(CRa 2)p-。
20.根据权利要求1-7或11-14中任一项所述的化合物，其中R1和R2是相同的，且选自由卤素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基构成的组中。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R1和R2都是烷基。
22.根据权利要求1-7或11-14中任一项所述的化合物，其中R1和R2是不同的，且选自由卤素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基构成的组中。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R1和R2不全是卤素。
24.根据权利要求1-7或11-14中任一项所述的化合物，其中R4选自由氢、卤素、-C1-C4烷基、氰基和CF3构成的组中。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R4是氢。
26.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R6和R7独立地选自由氢、卤素、-C1-C4烷基、氰基和CF3构成的组中。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中R6和R7独立地是氢、卤素、或甲基。
28.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R8和R9独立地由氢、卤素、-C1-C4烷基、-C1-C4烷芳基、C(O)芳基、氰基和CF3构成的组中。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中R8和R9独立地是氢、卤素、甲基、苯甲基、和苯甲酸酯基。
30.根据权利要求1、2、4、5、6或11-13中任一项所述的化合物，其中R5选自由-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re构成的组中。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R5是-OH。
32.根据权利要求1、2、4、5、6、或11-13中任一项所述的化合物，其中R3选自由卤素、可选取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、可选取代的-(CRa 2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Rc构成的组中。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中R3是异丙基或4-氟苯甲基。
34.根据权利要求1-7或11-14中任一项所述的化合物，其中X选自由-PO3H2、-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][-OR11]、-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(ORe)(ORe)、-P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry](ORe)、-P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy](ORe)、-P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy](ORe)、和-P(O)(OH)(NH2)构成的组中，其中V选自由可选取代的芳基、芳基、杂芳基和可选取代的杂芳基构成的组中。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中X选自由-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯基]、-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]、-P(O)[-OCH(吡啶-4-基)CH2CH2O-]、-P(O)(OH)(OCH3)、-P(O)(OH)(OCH2CH3)、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基](OCH3)、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基](OCH3)、-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-叔丁基](OCH3)、-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-异丙基](OCH3)、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)、-P(O)[-N(H)CH2C(O)OCH2CH3](CH3)和-P(O)(OH)(NH2)构成的组中。
36.根据权利要求1-7或11-14中任一项所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地选自-O-和-NRv-，R11和R11一起是基团：
Figure S2006800177325C00791
37.根据权利要求36所述的化合物，其中V是芳基。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中Z是氢，W是氢，且W’是氢。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中V选自由3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基和3，5-二氯苯基构成的组中。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中在环上的V基团取代基与T之间的相对立体化学结构为顺式。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中所述顺式环在其中V基团连接的碳原子上具有R型立体化学结构。
42.根据权利要求40所述的化合物，其中所述顺式环在其中V基团连接的碳原子上具有S型立体化学结构。
43.一种选自如下构成的组中的化合物，及其药学可接受的盐和前药，以及所述前药的药学可接受的盐：
Figure S2006800177325C00811
Figure S2006800177325C00831
Figure S2006800177325C00841
和
Figure S2006800177325C00842
44.一种选自如下构成的组中的化合物，及其药学可接受的盐：
Figure S2006800177325C00843
Figure S2006800177325C00851
Figure S2006800177325C00852
和
45.一种从由如下构成的组中选出的化合物，及其药学可接受的盐和前药，以及所述前药的药学可接受的盐：
Figure S2006800177325C00861
Figure S2006800177325C00862
和
Figure S2006800177325C00863
46.一种从由如下构成的组中选出的化合物，及其药学可接受的盐：
Figure S2006800177325C00871
Figure S2006800177325C00881
Figure S2006800177325C00891
Figure S2006800177325C00911
Figure S2006800177325C00931
和
Figure S2006800177325C00932
47.一种权利要求1-7、11-14或43-46中任一项中的化合物，其中所述化合物是以共晶的形式。
48.一种药物组合物，包括药学有效量的权利要求1-7、11-14或43-46中任一项的化合物。
49.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述药物组合物是选自受控释放组合物、透皮贴剂、片剂、硬胶囊和软胶囊构成的组中的一种剂型。
50.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括所述化合物的晶体形式。
51.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括所述化合物的盐的形式。
52.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述药物组合物以单位剂量约0.375ug/kg到3.375mg/kg口服给予。
53.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述药物组合物以与游离酸等量的每日总量约0.375ug/kg/天到3.75mg/kg/天的剂量口服给予。
54.一种预防或治疗代谢疾病的方法，包括向动物给予药学有效量的权利要求1-7、11-14或43-46中任一项的含膦酸化合物或其药学可接受的盐，或其前药或所述前药的药学可接受的盐，其中所述含膦酸化合物结合于甲状腺受体。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述含膦酸化合物以Ki≤1uM结合于甲状腺受体。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述甲状腺受体是TRα1。
57.根据权利要求55所述的方法，其中所述甲状腺受体是TRβ1。
58.根据权利要求55所述的方法，其中所述含膦酸化合物以Ki≤100nM结合于甲状腺受体。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述甲状腺受体是TRα1。
60.根据权利要求58所述的方法，其中所述甲状腺受体是TRβ1。
61.根据权利要求54所述的方法，其中所述代谢疾病选自肥胖症、高胆固醇血症、高脂血症、动脉粥样硬化、冠心病、和高血压构成的组中。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述代谢疾病选自肥胖症、高胆固醇血症、和高脂血症构成的组中。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述代谢疾病是高胆固醇血症。
64.根据权利要求54所述的方法，其中所述代谢疾病是脂肪肝/脂肪变性、NAFLD或NASH。
65.根据权利要求54所述的方法，其中所述代谢疾病选自葡萄糖耐量降低、糖尿病和代谢综合征X构成的组中。
66.根据权利要求54所述的方法，其中所述含膦酸化合物激活所述甲状腺受体。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述甲状腺受体是TRα-1。
68.根据权利要求66的方法，其中所述甲状腺受体是TRβ1。
69.根据权利要求54所述的方法，其中所述含膦酸化合物增加了选自由LDL受体、ACC、FAS、spot-14、CPT-1、CYP7A、apoAI和mGPDH构成的组中的基因的mRNA表达。
70.一种通过给予权利要求1-7、11-14、或43-46中任一项的含膦酸化合物在动物体内激活甲状腺受体的方法，其中所述激活导致选自由LDL受体、ACC、FAS、spot-14、CPT-1、CYP7A、apo AI和mGPDH构成的组中的基因的mRNA表达增加50％或以上。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述含膦酸化合物以Ki≤1uM结合于甲状腺受体。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述含膦酸化合物以Ki≤100nM结合于甲状腺受体。
73.一种式X的化合物：
(Ar1)-G-(Ar2)-T-X
其中：
Ar1和Ar2是芳基基团；
G是通过单原子C、S、Se、O或N原子，或通过其中一个原子是C且另一个原子是C、S或O的双原子连接Ar1和Ar2的原子或原子团；
T是通过1-4个相邻原子将Ar2连接于X的原子或原子团，或者不存在。
X是膦酸或膦酸单酯或其前药；
其中所述化合物相对于T3具有Ki≤150nM；
前提是所述化合物不是：
Figure S2006800177325C00971
或
Figure S2006800177325C00973
74.一种增加式Y的拟甲状腺素药化合物的肝脏对心脏选择性的方法：
(Ar1)-G-(Ar2)-T-E
其中：
Ar1和Ar2是芳基基团；
G是通过单原子C、S、Se、O或N，或通过其中一个原子是C且另一个原子是C、S或O的双原子连接Ar1和Ar2的原子或原子团；
T是通过1-4个相邻原子将Ar2连接于E的原子或原子团，或者是不存在；
E选自由具有pKa≤7.4的官能团或部分、羧酸部分或含有连接TRα或TRβ的甲状腺激素结合袋的O或N的原子或原子团构成的组中，
包括用膦酸或膦酸单酯或其前药替代E的步骤。
75.一种增加式Y的拟甲状腺素药化合物的治疗指数的方法：
(Ar1)-G-(Ar2)-T-E
其中：
Ar1和Ar2是芳基基团；
G是通过单原子C、S、Se、O或N，或通过其中一个原子是C且另一个原子是C、S或O的双原子连接Ar1和Ar2的原子或原子团；
T是通过1-4个原子将Ar2连接到于E的原子或原子团，或者是不存在；
E选自由具有pKa≤7.4的官能团或部分、羧酸部分或含有连接TRα或TRβ的甲状腺激素结合袋的O或N的原子或原子团构成组中，
包括用-P(O)(OH)2或其前药替代E的步骤。
76.一种设计具有增强的肝脏对心脏选择性的拟甲状腺素药化合物的方法，包括如下步骤：
获得用于式Y的拟甲状腺素药的分子式：
(Ar1)-G-(Ar2)-T-E
其中：
Ar1和Ar2是芳基基团；
G是通过单原子C、S、Se、O或N，或通过其中一个原子是C且另一个原子是C、S或O的双原子连接Ar1和Ar2的原子或原子团；
T是通过1-4个相邻原子将Ar2连接于E的原子或原子团，或者是不存在；
E选自由具有pKa≤7.4的官能团或部分、羧酸部分、或含有连接TRα或TRβ的甲状腺激素结合袋的O或N的原子或原子团构成的组中；
包括用膦酸或膦酸单酯或其前药替代E的步骤；以及合成式X的化合物，其中X是-P(O)(OH)2酸或其前药。
77.一种设计具有增强的治疗指数的拟甲状腺素药化合物的方法，包括如下步骤：
获得用于式Y的拟甲状腺素的分子式：
(Ar1)-G-(Ar2)-T-E
其中：
Ar1和Ar2是芳基基团；
G是通过单原子C、S、Se、O或N，或通过其中一个原子是C且另一个原子是C、S或O的双原子连接Ar1和Ar2的原子或原子团；
T是通过1-4个原子将Ar2连接于E的原子或原子团，或者是不存在；
E选自由具有pKa≤7.4的官能团或部分、羧酸部分、或含有连接TRα或TRβ的甲状腺激素结合袋的O或N的原子或原子团组中；
包括用膦酸或膦酸单酯或其前药替代E的步骤；以及合成式X的化合物，其中X是-P(O)(OH)2酸或其前药。
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