CN101208085B - 1-[(3-羟基-金刚烷基-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷基-2(s)-腈的调释制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了每单位剂型例如每片包含以下成分的药物片剂制剂：(a)作为活性成分的下式的化合物或其可药用盐：[此处应插入化学式，如同它在纸件的摘要中出现的一样]其中R是取代的金刚烷基且n是0至3的整数；(b)当存在于1％溶液中时的表观粘度为80,000cP至120,000cP(标示值100,000cP)的羟丙基甲基纤维素；(c)微晶纤维素；和(d)硬脂酸镁。

Description

1-[(3-羟基-金刚烷基-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷基-2(s)-腈的调释制剂

发明背景

本发明涉及用于预防或治疗糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、关节炎、骨质疏松症、和其他疾病的包含二肽基肽酶IV抑制剂(DPP-IV)的缓释制剂。

DPP-IV是用于治疗糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、关节炎、骨质疏松症、和其他疾病的有用药物，因为它抑制在血浆中的胰高血糖素样肽-I(GLP-I)的失活，并增加其内分泌作用(WO 02/062,764，WO01/55105，WO 02/02560)。

但是，如以下详述，在活体中DPP-IV活性强烈抑制作用中，有些不总是合宜的情况。

例如，有报道DPP-IV抑制剂通过物质O提高了血管舒张作用且当治疗慢性鼻窦炎时DPP-IV活性提高，因为在慢性鼻窦炎患者的鼻粘膜的DPP-IV活性与鼻粘膜上的炎性细胞的密度之间有负相关关系(例如，FASEB J.，2002，16：1132-1134)。因此，认为不需要强烈地抑制并发慢性炎症的糖尿病患者的DPP-IV活性，因为其可导致炎症加剧。

有报道选择性DPP-IV活性对葡萄糖自我平衡是重要的，因为GLP-I与DPP-IV的代谢物GLP-I(9-36)酰胺降低血液葡萄糖水平(Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.，2002，282：E873-E879)。

此外，有报道在使用干扰素-α的丙型肝炎患者的治疗中，抑郁和焦虑的严重程度与血清DPP-IV活性的下降相关(例如，Mol.Psychiatry，2001，6：475-480)。

由当前的情况看，有一些体内DPP-IV活性强烈抑制不总是对活体适宜的情况，本发明人认为有必要开发能适当地抑制DPP-IV活性且同样具有优秀的便利性和依从性的制剂。

为了这些目的，本发明人在本文公开了1-[(3-羟基-金刚烷基-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷基-2(s)-腈(也称作LAF237或维达列汀(vildagliptin)(INN))调释/缓释制剂。包含维达列汀的调释/缓释(MR)制剂的开发对改善被治疗患者的治疗质量是必要的。维达列汀是适用于II型糖尿病血糖控制的改善的口服活性的二肽基肽酶IV抑制剂。

LAF237在WO 00/34241的实施例1中具体公开。LAF237可以照WO00/34241中或国际专利申请No.EP2005/000400(申请号)中的描述进行配制。

因为维达列汀对水分敏感，在上市制剂(MF)开发的主要重点之一是产品的稳定性。水解是维达列汀的主要降解途径。已知维达列汀的稳定性受片剂中初始的水分含量、具有高的固有水分的赋形剂和片剂中存在的赋形剂量(载药量％)影响。当前验证的维达列汀制剂是有25％载药量的DC(直接压制)片。

考虑到维达列汀的水敏感性，临床服务制剂(CSF)和上市制剂(MF)开发计划集中于不需要使用水的技术，例如直接压片技术。

维达列汀按分类为第II类，因此无需特别的处理操作。

维达列汀原料药(DS)对水分敏感。需要十分密闭的包装。当前的重新检验日期是25℃贮存30个月。

人所共知患者对药物服用的坚持间接地与给药频率相关，即与每日两次给药(BID)方案相比，可看到每日一次(OD)更易坚持。当前维达列汀的大多数数据是基于维达列汀BID给予的速释(IR)制剂的研究得到的。

用OD调释剂量替代50mg IR BID剂量将提供患者服药方便和给进行治疗的患者创新的OD产品的双重益处。

本发明提供了能被压制、优选地被直接压制成为有足够硬度/脆碎度、可接受的崩解时间、对水分的低敏感性、改善的稳定性、可接受的溶出型态和在被治疗的患者中改善的药动学特性的片剂的药物片剂。药物片剂亦可以用于例如胶囊、片剂、压制片、直接压制片、颗粒。

发明概述

本发明提供了每单位剂量形式例如每单位片剂包含以下成分的药物片剂：

(a)下式的化合物或其可药用盐作为活性成分：

其中R是取代的金刚烷基，且n是从0至3的整数；

(b)当以1％溶液存在时具有80,000cP至120,000cP的表观粘度(标值为100,000cP)的羟丙基甲基纤维素；

(c)微晶纤维素；和

(d)硬脂酸镁

本发明亦提供每400mg的片剂包含以下成分的药物片剂：

(a)约100mg量的维达列汀或其可药用盐；

(b)约160mg量的羟丙基甲基纤维素，其中羟丙基甲基纤维素以1溶液存在时的表观粘度为80,000cP至120,000cP(标示值100,000cP)；

(c)120mg量的微晶纤维素；

(d)约16mg的量的乳糖；和

(e)4mg量的硬脂酸镁。

本发明亦提供每单位剂量形式例如每片包含以下成分的药物片剂：

(a)下式的化合物或其可药用盐作为活性成分：

其中R是取代的金刚烷基，且n是从0至3的整数；且

(b)当以1％溶液存在时具有表观粘度80,000cP至120,000cP(标示值为100,000cP)的羟丙基甲基纤维素。

附图说明

图1.方法流程图。本图显示了选择的制造方法。

图2.快速和慢速释放的溶出曲线。

图3.含40％HPMC的CSF制剂的维达列汀MR 100mg片的压制曲线。

图4.含40％HPMC的CSF制剂的维达列汀MR 100mg片的脆碎度。

图5.辊压和持压时间对30％HPMC，100mg片的影响。评价30％HPMC改善了压制曲线。同时评价了在速度从40到80rpm时片剂持压时间的影响。

图6.辊压对100mg片硬度的影响。用不加硬脂酸镁的中间粉体混合物，在压制力增加时对Fitzpatrick(Chilsonator，model IR220)进行了评价。

图7.辊压对150mg片硬度的影响。用不加硬脂酸镁的中间粉体混合物，在压片力增加时对Fitzpatrick(Chilsonator，model IR220)进行了评价。

图8.辊压对100mgMR溶出特性的影响。用40％HPMC K100M研究了辊压对溶出特性的影响，并与临床批号的溶出特性进行比较。

图9.辊压对150mgMR溶出特性的影响。用40％HPMC K100M研究了辊压对溶出特性的影响，并与临床批号的溶出特性进行比较。

图10.使用Bepex辊压机辊压对维达列汀100mg片硬度的影响。研究了增加压片力的影响。

图11.使用Bepex辊压机辊压对维达列汀150mg片的影响。研究了增加压片力的影响。

图12.辊压对100mg片的影响。Fitzpatrick(Chilsonator.modelIR220)辊压机在压片力从500至10000lb/in时对包含40％HPMC的粉末混合物的影响。

图13.辊压对150mg片的影响。Fitzpatrick(Chilsonator，modelIR220)辊压机在压片力从500至10,000lb/in时对包含40％HPMC的粉末混合物的影响。

图14.辊压对100mg片脆碎度的影响。辊压力大于5000lb/in(或43.75KN)时生产的片剂的压制曲线比CSF没有辊压或预压的更差。

图15.辊压对100mg片的HPMC浓度和持压时间的影响。

图16.辊压对150mg片的HPMC浓度和持压时间的影响。

图17.100mg片的溶出曲线。

图18.150mg片的溶出曲线。

图19.辊压对筛析的影响。

图20.辊压对筛析的影响。

发明详述

术语

“DPP-IV抑制剂”意指抑制DPP-IV(由IUBMB分类：EC3.4.14.5)的酶活性的化合物。化合物可能是肽基的或非肽基的。只要DPP-IV抑制剂保留其抑制活性，在施用进入活体前或后的形式可以不同。命名上，DPP-IV抑制剂可以是在活体通过代谢发生结构变化后有DPP-IV抑制活性的“活性代谢物”。另外，DPP-IV抑制剂可以是在体内生理条件下通过酶、胃酸等的反应变化成激活形式的“前药”。另外，DPP-IV抑制活性可通过利用，例如Raymond等人的方法证实(Diabetics，1998，47：1253-1258)。

DPP-IV抑制剂的具体实施例包括

(1)WO 02/062764中描述的下式化合物：

(其中环A是可被取代的5-至10-元芳环；R¹和R²各自可以是相同或不同的且可以是取代的烃基，或可能是取代的杂环基团；X是价键、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、或-NR³-(R³是氢原子或可被取代的烃基)；且L是二价烃基团)。

式(I)表示的化合物可以是无水或有水物质，以及前药。

式(I)表示的化合物的合适实施例包括以下化合物。

化合物I-a

其中环A是可有1或2个选自以下基团的取代基的苯环的化合物：

1)氰基；

2)可分别被氨基甲酰基基团或羧基基团取代的C_1-10烷基基团(优选地，乙基)或C_2-10链烯基基团(优选地，乙烯基)；

3)可有1至3个选自氨基甲酰基基团、羧基基团和2-5个C的烷氧基羰基基团(优选地，甲氧基羰基)的取代基的可被取代的羟基(优选地，1-10个C的烷氧基基团(优选地，甲氧基、异丙氧基)；羟基基团；7-13个C的芳烷氧基基团(优选地，苄氧基))(更优选地氨基甲酰基甲氧基)；

4)酰基基团(优选地，C_1-6烷基-羰基(优选地乙酰基)、氨基甲酰基、单-或二-(可有1至3个选自卤素原子和C_1-6烷氧基-羰基的取代基的C_1-6烷基)-氨基甲酰基(优选地，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、三氟乙基氨基甲酰基、乙氧基羰基甲基氨基甲酰基等)。C_3-10环烷基-氨基甲酰基(优选地，环丙基氨基甲酰基)、C_7-13芳烷基-氨基甲酰基(优选地，苯甲基氨基甲酰基)、可被羟基取代的含氮杂环-羰基(优选地，吡咯烷基羰基、哌啶基羰基)、C_1-6烷基磺酰基(优选地，甲基磺酰基)、C_1-6烷基亚磺酰基(优选地，甲基亚磺酰基)、羧基、C_1-6烷氧基-羰基(优选地，甲氧基羰基)、和氨基硫羰基)；

5)可被取代的氨基(优选地，氨基甲酰基氨基)；

6)巯基(优选地，可被氨基甲酰基基团取代的1-10个C的烷硫基(优选地为甲硫基)；

7)分别为可被取代的杂环基团(芳香杂环基团(优选地，呋喃基、噻吩基、

唑基、

二唑基、噻唑基、四唑基、吡啶基、吡咯基、三唑基)或非芳香杂环基团(优选地，二氧代异吲哚、5-氧代

二唑-3-基、5-oxothiaxialole-3-基)，其可有1或2个优选地选自以下基团的取代基：可被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基基团(优选地，甲基、三氟甲基)、羧基基团、2-8个C的烷氧基羰基(优选地，乙氧基羰基)、氰基基团、氨基甲酰基基团、氨基基团、单-或二-C_2-10烷酰基氨基基团(例如，乙酰氨基异戊酰基氨基)、C_1-10烷氧基-羰基氨基基团(例如，甲氧基羰基氨基)、氨基甲酰基氨基基团、单-或二-C_1-10烷基-氨基甲酰基氨基基团(例如，甲基氨基甲酰基氨基、二甲基氨基甲酰基氨基)、C_6-14芳基-羰基氨基基团(例如，苯甲酰基氨基)、C_3-10环烷基-羰基氨基基团、C_7-13芳基烷氧基-羰基氨基、二甲基磺酰氨基)、单-或二-C_1-10烷基磺酰氨基基团(例如，甲基磺酰基氨基、二乙基磺酰氨基)、C_6-14芳基磺酰氨基基团和C_1-6烷氧基-氨基甲酰基氨基基团(例如，甲氧基氨基甲酰基氨基)；

8)可有1或2个选自以下基团的取代基的苯环：脒基；R¹是4-10个C的烷基基团(优选地，异丁基、新戊基)或4-10个C的环烷基烷基基团(优选地，环丙基甲基)；R²是可有1或2个选自卤素原子(优选地，氟、氯)和C_1-6烷基(优选地为甲基)的取代基的6-14个C的芳基基团(优选为苯基)；X是价键；且L是C_1-10亚烷基(优选为-CH₂-)。

化合物I-b

其中环A是可有1或2个选自下列基团的取代基的苯环的化合物：

1)分别为可被2-8个C的烷氧基羰基基团(优选地，乙氧基羰基)或氨基甲酰基基团取代的C_1-10烷基基团(优选地，乙基)或C_2-10链烯基基团(优选地，乙烯基)；

2)可被取代的羟基基团(优选地，1-10个C的烷氧基(优选甲氧基)，烷氧基可被氨基甲酰基取代；更优选地，氨基甲酰基甲氧基)；

3)酰基基团(优选地，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基、羧基)；

4)可被取代的杂环基团(芳香杂环基基团(优选地，呋喃基、噻吩基、

唑基、

二唑基、噻唑基、四唑基、吡啶基、吡咯基、三唑基)或非芳香杂环基(优选地，5-氧代

二唑-3-基)，其可有1或2个优选地选自以下基团的取代基：C_1-6烷基(优选地，甲基)、羧基基团、2-8个C的烷氧基羰基基团(优选地，乙氧基羰基)、氰基基团、氨基甲酰基基团、氨基基团、单-或二-C_2-10烷酰基氨基基团(例如，乙酰氨基、异戊酰基氨基)、C_1-10烷氧基羰基氨基基团(例如，甲氧基羰基氨基)、氨基甲酰基氨基基团、单-或二-C_1-10烷基氨基甲酰基氨基基团(例如，甲基氨基甲酰基氨基、二甲基氨基甲酰基氨基基团)、C_6-14芳基-羰基氨基基团(例如，苯甲酰基氨基)、C_3-10环烷基-羰基氨基基团(例如，甲基磺酰基氨基、二甲基磺酰基氨基)、C_6-14芳基磺酰基氨基基团和C_1-6烷氧基-氨基甲酰基氨基基团(例如，甲氧基氨基甲酰基氨基))；R¹是4-10个C的烷基基团(优选地，异丁基、新戊基)或4-10个C的环烷基烷基基团(优选地，环丙基甲基)；R²是可被1至3个卤素原子取代的1-10个C的烷基基团(优选地，丁基)；X是-O-；且L是C_1-10亚烷基(优选地是-CH₃-)。

在式(I)表示的化合物中，特别优选1-[2-[(5-氰基吡啶基-2-基)氨基]乙基氨基]乙酰基-2-氰基(S)-吡咯烷酮；1-[(3-羟基-金刚烷基-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-腈；2-[3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-异丁基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基-1，3-噻唑-4-腈；2-[3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-异丁基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基-1，3-噻唑-4-甲酸；2-[3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-异丁基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；2-[3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-异丁基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯；(E)3-[3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-异丁基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]-2-丙烯酰胺；(E)-3-[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]-2-丙烯酰胺；3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺；2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺。

(2)下式表示的化合物

(其中f是1或2；g是0、1或2；x是-CH₂-、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-或-NR₃-(R³是氢原子或C_1-6烷基基团)；R是氢原子、氰基基团、-CHO、-B(OH)₂、P(O)(O-R³)、CC-R⁴、或CH＝N-R⁵(R⁴是氢原子、氟原子、C_1-6烷基基团、氰基基团、硝基基团、-OR³、-CO₂R³、或-COR³(R³表示与上文相同的意义)；R⁵是苯基基团、羟基基团、-OR³、-OCOR³、或苄氧基基团(R³表示与上文相同的意义)；且A表示描述于WO95/15309等的可被取代的氨基酸残基)。

在式中，R³表示的C_1-6烷基基团包括例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。

以A表示的“可被取代的氨基酸残基”中的氨基酸残基包括组成α-或β-氨基酸的羧基基团的羟基从这些氨基酸移去的基团。

这里的α-氨基酸包括例如，丙氨酸、精氨酸、门冬酰胺、门冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甜菜碱、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、高半胱氨酸等。

β-氨基酸包括例如，β-丙氨酸、β-氨基环丙酸、β-氨基环丁酸、β-氨基环戊酸、β-氨基环己酸、β-氨基环庚酸、β-氨基环辛酸。这些β-氨基酸在构成氨基酸的碳链中可以有不饱和键。

以上所述的α-和β-氨基酸可以是D-、L-、和DL-型的任何形式，优选地是天然形式的L-型。

所述氨基酸残基在组成氨基酸或氨基酸侧链上的氨基基团上可有1或2个取代基。

所述“氨基基团上被取代”优选地包括可被取代的烃基和可被取代的哌啶基。

“可被取代的烃基”中的烃基包括例如，C_1-6烷基基团、C_3-12环烷基基团、C_2-6链烯基基团、C_3-12环烯基基团、C_2-6链烯基基团、C_4-12环二烯基基团、C_6-14芳基基团(优选地，苯基基团)、C_7-15芳烷基基团(优选地，苄基基团、苯乙基基团)、金刚烷基基团、双环[2，2，1]庚基基团、双环[3，1，1]庚基基团等。

烃基基团在可取代的位置可有1至3个取代基，且这样的取代基包括例如，卤素原子(优选地，氟、氯)；氰基基团；可被酰基基团取代的羟基基团；羟甲基基团；可被1至3个卤素原子(优选地为氟)取代的C_1-6烷氧基基团；可被可被取代的C_6-14芳基基团或可被取代的杂环基基团单取代或二取代的氨基基团。

本文中，“可被酰基基团取代的羟基基团”上的酰基基团包括例如，在所述化合物I-a作为环A上的取代基例举的那些。

在“可被取代的C_6-14芳基基团”中的C_6-14芳基基团包括例如苯基或萘基。

在“可被取代的杂环基基团”中的杂环基基团包括例如，吡啶基基团、嘧啶基基团、吡唑基(pyrazyl)基团、喹啉基基团、异喹啉基基团、喹

啉基团等。

C_6-14芳基基团和杂环基基团在可被取代的位置可有1至3个取代基且这些取代基包括例如，卤素原子(优选地，氟、氯、溴)；氰基基团；硝基基团；C_1-6烷基基团；可被1至3个卤素原子(优选地为氟)取代的C_1-6烷氧基基团；羧基基团；氨基甲酰基基团；C_1-6烷基磺酰基基团(优选地，甲烷磺酰基基团)；可被C_1-6烷基基团单取代或二取代的氨基磺酰基基团(优选地二甲基氨基磺酰基基团)。

所述“可被取代的烃基基团”中的特别优选的取代基是5-硝基-2-吡啶基氨基基团、5-氰基-2-吡啶基氨基基团、2-嘧啶基氨基基团、2-吡唑基氨基基团等。

所述“可被取代的哌啶基基团”中的取代基包括例如，C_1-6烷基基团；羟甲基基团、在所述的“被可被取代的C_6-14芳基基团或可被取代的杂环基基团单取代或二取代的氨基基团”中可举为例证的“可被取代的C_6-14芳基基团”和“可被取代的杂环基基团”。取代基的数目是例如1至3。

所述的“氨基酸侧链上的取代基”包括例如，可被取代的烃基基团、羟基基团、可被1至3个卤素原子(优选为氟)取代的C_1-10烷氧基基团、酰基基团、和可被取代的氨基基团等。

本文中，所述的“可被取代的烃基”中的烃基包括例如，C_1-10烷基基团、C_3-12环烷基基团、C_2-10链烯基基团、C_3-12环烯基基团等。

烃基基团在可被取代的位置可有1至3个取代基，且这些取代基包括例如，氨基基团、C_1-6烷基-羰基氨基基团(优选地，乙酰氨基基团)、羟基基团、C_1-6烷氧基基团、杂环基基团(优选地，吡啶基基团)等。

所述的“酰基基团”是优选为可被取代的含氮杂环-羰基基团。“可被取代的含氮杂环”包括可有1至3个取代基的含氮杂环(优选为，吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、

唑、异

唑、等)，取代基选自以下基团，例如，卤素原子(优选为氟、氯、溴)、氰基基团、硝基基团、可被1至3个卤素原子(优选为氟)取代的C_1-6烷基基团(例如，三氟甲基基团)、C_1-6烷氧基基团、可被C_1-6烷基基团单取代或二取代的氨基基团、羟基基团、羧基基团和C_1-6烷基-氧基羰基基团。

所述的“可被取代的氨基基团”的取代基包括可有1至3个选自以下基团的取代基的C_1-6烷基基团等，例如羧基基团、氨基甲酰基基团、C_1-6烷基-氧基羰基基团和含氮杂环基团(优选为吡啶基)。这些取代基可与羟基基团、羧基基团、和氨基酸侧链上的氨基基团等偶联。

由式(II)表示的化合物的适当的实例包括N-(N’-取代甘氨酰基)-2-氰基-吡咯烷基衍生物诸如：(2s)-1-{{{2-[5-氰基吡啶基-2-基]氨基}乙基}氨基}乙酰基}-2-氰基-吡咯烷基(DPP-728)(描述于WO98/19998中)，其由下式表示：

(2S)-1-{[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]-乙酰基}-2-氰基-吡咯烷(1-[(3-羟基-1-金刚烷基-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(s)-腈(亦称作LAF237或维达列汀)(描述于WO00/32421)，其由下式表示：

(2s)-1-{{{2-[(嘧啶-2-基哌啶-4-基)氨基]-乙酰基-2-氰基-吡咯烷(描述于WO02/30890中)。

(2s)-1-{{{2-[(吡啶-2-基)氨基]乙基}氨基}乙酰基}-2-氰基-吡咯烷和(s)-1-{1-[5-(N，N’-二甲基氨基磺酰基)-2-吡啶基氨基]-2-甲基-丙基氨基}乙酰基-2-吡咯烷腈(K-361)(描述于WO02/51836)；噻唑啉或吡咯烷衍生物诸如L-苏-异亮氨酰噻唑啉(P32/98)、L-别-异亮氨酰基噻唑啉，L-苏-异亮氨酰吡咯烷，L-别-异亮氨酰吡咯烷和L-缬氨酰吡咯烷(描述于WO01/72290)，其由下式表示

(3)描述于WO01/55105的N-取代2-氰基吡咯和2-氰基吡咯烷衍生物。优选(S，S)-1-(2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-2，5-二氢-1H-吡咯-2-腈。(4)描述于WO02/02560的杂环化合物。优选地，7-苄基-8-[6-羟甲基]-1，4-二氮-1-基]-1，3-二甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮。

(5)描述于WO01/68603中的与环丙烷缩合环的吡咯烷衍生物。优选(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-3-氰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷。

(6)描述于WO02/14271中的脯氨酸衍生物。优选地(2s)-1-[(2S，4S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷。

(7)描述于WO02/38451的氰基吡咯烷衍生物。优选(2S，4S)-1-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酰基]-2-氰基-4-氟吡咯烷、(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[(1-羟甲基)-环戊氨基]乙酰基吡咯烷，和(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[(1-羟基-3-金刚烷基氨基]乙酰基吡咯烷。

(8)诸如描述于WO 02/02560、WO 03/055881、WO 03/040174、WO03/037327、WO 03/035057、WO 03/035067、WO 03/024942、WO 03/024965、WO 03/004498、WO 03/004496、WO 03/000250、WO 03/002530、WO03/002531、WO 03/002553、WO 03/000180、WO 03/000181、EP 1258476、WO 02/51836、WO 02/68420、US 6,432,969等的P93/01的化合物。

(9)另一个优选的DPP-4抑制剂是公开于WO2001068603或美国专利No.6395767(实施例60的化合物)化合物BMS-477118，亦称作(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-{3-羟基三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基}-1-氧代乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，如专利申请WO2004/052850第2页中的式M描绘的苯甲酸盐(1∶1)，和相应的游离碱，如专利申请WO2004/052850第3页中的式M描绘的(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-{3-羟基-三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基}-1-氧代乙基]-2-氮杂双环-[3.1.0]己烷-3-腈(M’)及其一水合物(M”)。化合物BMS-477118亦被称作saxagliptin。

(10)另一个优选的抑制剂是公开于WO03/002531(实施例9)的化合物GSK23A亦称作(2S，4S)-1-((2R)-2-氨基-3-[(4-甲氧基苄基)磺酰基]-3-甲基丁酰基)-4-氟吡咯烷-2-腈盐酸盐。

(11)其他优选的DPP-IV抑制剂描述于专利申请WO03/004498中，特别是实施例1至33，且实施例7描述了最优选的下式化合物，且亦被称作MK-0431或西他列汀(Sitagliptin)(INN)。

(12)其他优选的DPP-IV抑制剂描述于专利申请WO2004/037169，特别是那些描述于实施例1至48和WO02/062764特别是实施例1至293中描述的那些，更优选的是化合物3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和描述于第7页和专利申请WO2004/024184中特别是在参照实施例1至4中的2-{[3-氨基甲基]-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基}氧基}乙酰胺。

羟丙基甲基纤维素的具体的实施例包括美多秀SB-4(商品名，ShinetsuChemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约4mPa·s)，TC-5RW(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约6mPa·s)，TC-5S(商品名，ShinetsuChemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约15mPa·s)，美多秀60SH-50(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下的粘度：约50mPa·s)，美多秀65SH-50(商品名，ShinetsuChemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约50mPa·s)，美多秀90SH-100(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约100mPa·s)，美多秀90SH-100SR(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约100mPa·s)，美多秀65SH-400(商品名，ShinetsuChemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约400mPa·s)，美多秀65SH-1500(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约1500mPa·s)，美多秀65SH-4000(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约1000mPa·s)，美多秀65SH-1000(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约1000mPa·s)，美多秀90SH-1000(商品名，Shinetsu Chemical IndustryCo.Ltd.生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约4000mPa·s)，美多秀90SH-1000SR(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约4000mPa·s)，美多秀90SH-30000(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约30000mPa·s)，美多秀90SH-100000(商品名，Shinetsu ChemicalIndustry Co.Ltd.生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约100000mPa·s)，美多秀90SH-100000SR(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约100000mPa·s)。

本文的“缓释制剂”或“调释制剂”意指其中当用日本药典中洗脱试验方法的第二法(桨法)使用900mL适当的试验溶液进行试验时“药物在开始试验后的30min时的洗脱速率”低于85％的制剂，其中适当的试验溶液是当制剂中的药物100％洗脱进入试验溶液低于1/3药物饱和溶解度。同样，使用药物技术领域中传统的试验溶液，例如，水、缓冲溶液等。“制剂”意指药物制剂或单位剂量形式例如片剂、颗粒。

另外，在本说明书中，当进行日本药典中洗脱试验方法的第二法(桨法)在与以上相似的条件下在开始试验后的30min时其中药物洗脱速率不低于85％的药物制剂是指速释制剂。

本缓释制剂的剂型或单位剂型包括例如，口服制剂例如片剂、胶囊(包括微囊)、颗粒、或粉末；和肠胃外制剂例如栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂，等)，和那些分别能安全地经口施用或肠胃外施用的形式。这些剂型中，口服制剂例如片剂、胶囊、或颗粒是优选的。

本发明的缓释制剂可通过混合DPP-IV抑制剂和亲水性聚合物并模制进行生产。本文中，混合和模制是按照传统药学方法进行的。同样，当进行所述的混合和模制时，可使用药学上可接受的载体。

本文中，药学上可接受载体包括不同型号的传统的有机或无机载体物质，例如，赋形剂、打光剂、粘合剂、崩解剂、等作为制剂的基质材料。再者，制剂的添加剂诸如防腐剂、抗氧剂、着色剂、和甜味剂等附加剂在需要时亦可使用。

当用于本发明的缓释制剂中的DPP-IV抑制剂是碱性时，可加入有机酸调节缓释制剂的洗脱行为。一般地，因为碱性药物的溶解度在酸性条件下比中性条件下大，从缓释制剂中的药物洗脱可随周围pH而变化。在这种情况下，药物洗脱性质基于周围pH的变化可由于有机酸的使用而减小。因为人体的pH可因各个患者而变化，基于周围pH的药物洗脱变化的减小对于不同患者获得一致的药物效应是相当重要的。

有机酸包括例如，枸橼酸、酒石酸、抗坏血酸、苹果酸、富马酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、门冬氨酸、谷氨酸，等。这些酸中，枸橼酸、酒石酸、抗坏血酸、等是优选的。

本发明的缓释制剂有较低的毒性和较少的副作用，相应地它可以作为各种疾病的预防和治疗药给哺乳动物(例如，人、牛、马、狗、猫、猴、小鼠、和大鼠)施用。

本发明的缓释制剂可用作预防和治疗药，例如，对于诸如糖尿病(例如，1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠性糖尿病)、高脂血症(例如，高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、低HDL血症、餐后高脂血症)、动脉硬化、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、空腹血糖偏高(IFG)、和糖尿病并发症(例如，神经病变、肾病、视网膜病变、白内障、大血管血管病变、骨量减少、糖尿病高渗性昏迷、感染性疾病(例如，呼吸道感染、尿道感染、消化系统感染、皮肤软组织感染、下肢感染)、糖尿病性坏疽、口腔干燥、听力减退、脑血管病、外周循环障碍)，并用作降低血糖的药物等。

本发明的缓释制剂可预防耐量异常、空腹血糖受损(IFG)或空腹血糖偏高(IFG)发展为糖尿病。

另外，本发明的缓释制剂可用于提高胰脏(β-细胞)功能、胰脏(β-细胞)再生、胰脏(β-细胞)再生加速等。

因为DPP-IV抑制剂是加速葡萄糖依赖的胰岛素分泌的药物，呈现选择性加速作用于有高血糖患者(例如，空腹时血糖值不低于126mg/dL的患者，或口服75g葡萄糖耐量试验2h后的血糖值不低于140mg/dL(75g OGTT)的患者)的胰岛素分泌。本发明的缓释制剂用作糖尿病安全的预防和治疗药对胰岛素的有害影响——血管并发症、低血糖症的诱导等有较低的风险。

但是本发明的缓释制剂的给药剂量因个体、施用途径、靶疾病等而不同，例如对于施用于成人糖尿病患者，活性成分DPP-IV抑制剂的单次剂量通常应为约0.01-100mg/kg体重，优选0.05-30mg/kg体重，更优选地为0.1-10mg/kg体重，且理想地为每天施用一次或两次。优选地，缓释制剂应施用以在活体中在餐前至餐后至少2h(优选为餐后4h)期间持续获得DPP-IV抑制作用。

本DPP-IV抑制剂的缓释制剂在活体中的释放持续时间应优选为1至24h；更优选地为2至14h。

通常，当使用DPP-IV抑制剂用于预防或治疗糖尿病时，需要在每餐前服用DPP-IV抑制剂，因为DPP-IV的底物GLP-1是在食物吸收时分泌的。但是，因为本发明的缓释制剂能在长时间释放DPP-IV抑制剂，其甚至当每天服用一次时仍呈现出充分的DPP-IV抑制作用。

本发明的缓释制剂可用于与药物组合使用(下文中指合并用药)例如糖尿病的治疗药、糖尿病并发症的治疗药、抗高血脂药、抑制剂、和减肥药、利尿药、和抗血栓药。在这种情况下，本发明的缓释制剂和合并使用的药物的给药时间不受限制。因此，这些药可以同时施用于个体，或在不同的时间分别施用于个体。再者，本发明的缓释制剂和合并使用的药物可以作为每种制剂包含一种活性成分的两种制剂施用，或以包含两种活性成分的一种制剂施用。

合并药物的给药量可基于临床使用的剂量适当地选择。本发明的缓释制剂与合并用药的比例可基于个体、施用途径、靶疾病、症状、组合等适当地选择。例如，当个体是人时，可使用合并药物的重量为基于缓释制剂的活性成分DPP-IV抑制剂的重量0.01-100份(以重量计)比1份(以重量计)。

所述糖尿病治疗药(抗糖尿病药)包括例如，胰岛素制剂(例如，由牛或猪胰脏提取的动物胰岛素制剂；基因工程E.coli或酵母合成的人胰岛素制剂；胰岛素锌、精蛋白锌胰岛素；胰岛素片段或衍生物(例如，INS-1，等))，抗胰岛素改善药(例如，盐酸匹格列酮、Lociglytazone(马来酸盐)、GI-262570、Reglixane(JTT-501)、Netoglitazone(MCC-555)、YM-440、KRP-297、CS-011、FK-614、Ragaglitazar(NN-622)、Tesaglitazar(AZ-242)、DMS-298585、EML-16336、WO99/58510中描述的化合物(例如，(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸))、PPARγ激动剂、PPARγ拮抗剂、PPARγ/α双重激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、Emiglytate)、双胍类药物(例如，苯乙双胍、二甲双胍、Buformine或其盐)(例如，盐酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐))、胰岛素分泌促进剂(磺酰脲类药物(例如，甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺环己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑等)、瑞格列奈、色那列奈、那格列奈、米格列奈或其钙盐水合物)、GLP-1受体激动剂(例如GLP-1、NN-2211、AC-2993(exedin-4)、BIM-51077、Alb(8，35)h GLP-1(7，37)NH2)、amyline激动剂(例如，Plamlintide、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如钒酸)、β3激动剂(例如，CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140)、新型糖抑制剂(例如，正磷酸酯葡糖基转移酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、生长抑素受体激动剂)、钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂(例如T-1095)等。

糖尿病并发症治疗药包括醛糖还原酶抑制剂(例如，托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非达司他(Phydarestat)、SNK-860、CT-1 12)、神经营养因子及其增加剂(例如NGF、NT-3、BDNF、描述于WO01/14372)神经营养因子生产/分泌促进剂(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]

唑等))，描述于WO01/14372)、ACE抑制剂(例如ALT946、匹马吉定、N-苯乙酰噻唑溴化物(ALT766)、(EXO-226)、活性氧-crasing剂(例如，硫辛酸)、脑血管扩张剂(例如，泰必利、美西律)。

抗高血脂药包括胆固醇合成抑制剂的他汀类化合物(例如，西立伐他汀、帕伐他丁、辛伐他汀、罗伐他汀(Rovastatin)、阿伐他汀、Fluevastatin、伊伐他汀、或其盐(例如钠盐))、角鲨烯合成酶抑制剂(例如，WO 97/10224中描述的化合物，例如，N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并

氮杂

-3-基)乙酰基]哌啶-4-azetic acid等)、贝特类化合物(例如，苯扎贝特、氯贝特、双贝特、克利贝特)、ACAT抑制剂(例如，阿伐麦布、Eflucimibe)、阴离子交换树脂(例如消胆胺)、普罗布考、烟酸类药物(例如，尼可莫尔、烟酸戊四醇酯)、ethyl icosapentoate、植物甾醇(大豆固醇)、γ-谷维素、等。

降压药包括血管紧张素转换酶抑制剂(例如，卡托普利、依那普利、地拉普利)、血管紧张素II拮抗剂(例如，坎地沙坦、环庚塞、氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦)、钙拮抗剂(例如，马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平)、钾通道开放药(例如，左克罗卡林、L-27152、AL671、NIP-121)、可乐定等。

减肥药包括，例如，中枢减肥药(例如，Dexphenfluramine、Phenfluramine、Phentelmine、西布曲明、Anfepramone、Dexanfetamine、氯苯咪吲哚、苯丙醇胺、Kobenzorex、胰脂肪酶抑制剂(例如奥利斯特)、β3激动剂(例如CL 316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140)、肽类厌食药(例如来普汀、睫状神经细胞营养因子(CNTF))、胆囊收缩素激动剂(例如FPL-15849))等。

利尿剂包括例如，黄嘌呤衍生物(例如可可碱水杨酸钠、可可碱水杨酸钙)、噻嗪类制剂(例如，乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、bentylhydrochlorothiazide、戊氟噻嗪、多噻嗪、methichlothiazide)、抗醛固酮制剂(例如，spylonoacetone、trimetellen)、碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺)、chlorbenzenesufonamide制剂(例如，氯噻酮、meflucide、吲达帕胺)、azocernide、异山梨醇、依他尼酸、pyrcladnide、bromethanide、flocemide等。

抗血栓形成药包括例如肝素(例如，肝素钠、肝素钙、达特肝素钠)、华法林(例如，华法林钾)、抗纤维蛋白酶药(例如，阿加曲班)、溶栓剂(例如，尿激酶、替来激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)、血小板聚集抑制因子(例如，flolopidine盐酸盐、西洛他唑、ethylicosapentoate、贝拉普罗钠、盐酸沙格雷酯)等。

合并用的药物优选的是胰岛素制剂、抗胰岛素改善药、α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类药物、胰岛素分泌促进剂(优选地为磺脲类药物)等。

再者，本发明涉及“含两种或多种DPP-IV抑制剂的制剂和不同释放速率的DPP-IV抑制剂的组合。”。

本文中，“含DPP-IV抑制剂的制剂”可能是任何含DPP-IV抑制剂的制剂，不论是缓释制剂或速释制剂。另外，DPP-IV抑制剂在“含DPP-IV抑制剂的制剂”中的释放控制机制无特别的限制，且制剂可以是任何释放DPP-IV抑制剂的制剂；通过被动扩散伴随制剂的降解；通过对周围pH变化的响应；通过由于吸收周围的水引起制剂内部溶胀的内部压力；由制剂的崩解或溶出的速释等。

本文中，“通过被动扩散释放DPP-IV抑制剂的制剂“包括例如，本发明的缓释制剂，(优选地，使用亲水聚合物的骨架片(例如，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、和polyethyleneoxixde)、使用亲脂性基质材料的骨架片(例如，巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、氢化菜籽油、聚甘油脂肪酸酯)、用缓释基质材料包衣的片剂或颗粒(例如，纤维素聚合物例如乙基纤维素、丙烯酸聚合物例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS(丙烯酸树脂RS(商品名，Rohm Pharma Co.Ltd.生产)、乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物混悬液(丙烯酸树脂NE(商品名，Rohm Pharma Co.Ltd.生产)等。

“通过制剂的降解从制剂中释放DPP-IV抑制剂的制剂”包括例如，含聚乙二醇甘油酯(例如，Gelucire10/13(商品名，GATTEFOSSE Co.Ltd.生产))的胶囊等。

“响应周围pH变化释放DPP-IV抑制剂的制剂”包括例如，用肠溶性基质材料包衣的片剂或颗粒(丙烯酸聚合物例如甲基丙烯酸共聚物(丙烯酸树脂L(商品名，Rohm Pharma Co.Ltd.生产))、甲基丙烯酸共聚物LD(丙烯酸树脂L-30D55(商品名，Rohm Pharma Co.Ltd.生产))、甲基丙烯酸共聚物S(丙烯酸树脂S(商品名，Rohm Pharma Co.Ltd.生产))等。

“通过由于吸收周围的水引起制剂内部溶胀的内部压力释放DPP-IV抑制剂的制剂”包括例如渗透泵系统，即，Concerta^TM(Alza Co.Ltd.，FortWashington，PA)等。

“通过制剂的崩解或溶出即时地释放DPP-IV抑制剂的制剂”包括例如，通过DPP-IV抑制剂与可药用载体混合然后模制获得的那些制剂。本文中，可药用载体包括那些与本发明缓释制剂相似的载体。同样，混合与模制可依照传统药物技术实施。

组成本发明药物的“两种或多种DPP-IV抑制剂的制剂”的释放控制机制可以是彼此相同的或不同的。“两种或多种包含DPP-IV抑制剂的制剂”可以是单一制剂或彼此独立的多个制剂。单个制剂包括含两种或多种含DPP-IV抑制剂的制剂的单个胶囊；多层片(优选地为双层片)或有多种释放控制部分的有核片等。

本发明的本药物应优选地由含DPP-IV抑制剂的缓释制剂和含DPP-IV抑制剂的速释制剂的组合构成的，且通过采取这种组合，优秀的DPP-IV抑制作用可在施用后立即获得并持续长时间。

含DPP-IV抑制剂的缓释制剂中DPP-IV抑制剂的含量可随DPP-IV抑制剂的类型、制剂量等而变化，含量是例如20-30％的重量、优选地25-35％重量、和理想地25％的重量。

含DPP-IV抑制剂的制剂的剂型是与本发明缓释制剂的那些剂型相似。

本发明的药物有较低的毒性和较少的副作用，相应地可施用于哺乳动物(例如，人、牛、马、狗、猫、猴、小鼠、和大鼠)作为与本发明的所述的缓释制剂相似的各种疾病的预防和治疗药。

本发明的本药物的剂量可将施用时包含DPP-IV抑制剂的两种或多种制剂合并。这样的剂型包括例如，1)以包含DPP-IV抑制剂的两种或多种制剂的单个制剂施用，2)以两种或多种包含DPP-IV抑制剂的多个制剂同时施用，3)两种或多种包含DPP-IV抑制剂的多个制剂不同时间施用等。

本发明的本药物的给药剂量根据个体、施用途径、靶疾病、等而不同，当口服施用给成年糖尿病患者时，例如，通常的DPP-IV抑制剂的剂量，活性成分应是约0.01-100mg/kg体重，优选地0.5mg/kg体重，更优选地为1-10mg/kg体重，且这些量应理想地一日一次或两次施用。优选地，本发明的药物应当施用以在活体中从餐前至餐后至少2小时优选为餐后4小时持续获得DPP-IV抑制剂的作用。

本发明的本药物可以与本发明的缓释制剂的情况相似的药物相伴合并使用。

本发明进一步涉及“含DPP-IV抑制剂的控制释放制剂，可在施用1h后降低血浆中的DPP-IV活性10至90％(优选10至85％)”、“含DPP-IV抑制剂的控制释放制剂，可在施用8h后降低血浆中的DPP-IV活性10至90％(优选10至85％)”、“含DPP-IV抑制剂的控制释放制剂，可在施用12h后降低血浆中的DPP-IV活性10至90％(优选地，10至85％)”、“含DPP-IV抑制剂的控制释放制剂，可降低血浆中的DPP-IV活性10至90％(优选地，在施用后的1至8h期间10至85％)”、“含DPP-IV抑制剂的控制释放制剂，可在施用后的1至12h期间降低血浆中的DPP-IV活性10至90％(优选10至85％)”等。

本文中，“血浆中的DPP-IV活性”中的血浆是指外周静脉血浆。尽管DPP-IV活性及其下降速率可随血浆的类型而变化(例如，静脉、动脉或门静脉血浆)，只要它们能降低外周静脉血浆中DPP-IV活性10-90％(优选为10-85％)，任何控制释放制剂均属于本发明的“包含DPP-IV抑制剂的控制释放制剂”。

本发明的包含DPP-IV抑制剂的控制释放制剂可降低血浆中的DPP-IV活性10-90％，优选为10-85％，更优选地10-80％，最优选地15-75％。

血浆中的DPP-IV活性可按照例如“Raymond等人的方法，糖尿病，Vol.47，p.1253-1258，1998”测定。只要所述血浆中的DPP-IV活性下降速率在正常误差之内，其可能与所述数值不同(10、15、75、80、85、90％)。再者，血浆中的DPP-IV活性下降速率可能根据测定血浆中的DPP-IV活性的方法不同而不同。例如，如果测定条件例如底物类型、底物浓度、反应时间、血浆稀释倍数及血浆中DPP-IV的活性等与以上文献描述的方法不同，则血浆中的DPP-IV活性的下降速率可能大于以上描述的那些数值，例如，90％的数值可能超过95％。

在包含本发明的DPP-IV抑制剂的制剂中，本发明的“含DPP-IV抑制剂的控制释放制剂”是其中DPP-IV抑制剂的释放是可被控制的制剂。

这样的制剂优选地是发明的缓释制剂。同样，本发明的药物中，“由包含DPP-IV抑制剂的缓释制剂和包含DPP-IV抑制剂的速释制剂的组合的药物”是优选的。

本发明的含DPP-IV抑制剂的控制释放制剂有较低的毒性和较少的副作用，因此可施用于哺乳动物(例如，人、牛、马、狗、猫、猴、小鼠、和大鼠)作为与本发明的缓释制剂相似的各种疾病的预防和治疗药。

含本发明的DPP-IV抑制剂的控释制剂的剂量可随个体、施用途径、靶疾病等而不同，当口服施用于成年糖尿病患者时，例如，通常的活性成分DPP-IV抑制剂的剂量应当是约0.01-100mg/kg体重，优选地为0.05-30mg/kg体重，更优选地为0.1-10mg/kg体重，且理想地每日施用一次或两次。优选地，含本发明的DPP-IV抑制剂的控制释放制剂应当施用以便DPP-IV抑制剂在活体中的作用从餐前至餐后至少2h(优选地为餐后4h)持续获得。

含本发明的DPP-IV抑制剂的控释制剂可以在本发明的缓释制剂的情况下与相伴的药物合并使用。

微晶纤维素的具体实施例包括例如Avicel

PH102和101(FMCBiopolymer，费城，PA)。

硬脂酸镁的具体实施例包括例如Synpro

硬脂酸镁NF-植物级(FerroCorp.，Walton Hills，OH)。

乳糖的具体的实施例包括例如乳糖DT和乳糖SD。

另外，片剂常包含加入以增加混合粉末的重量以得到可操作用于压片的大小的稀释剂或填充剂。可选择一种、两种或多种稀释剂和/或填充剂。可药用填充剂和可药用稀释剂的实例包括但不限于糖果剂的糖、可压性糖、葡聚糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。填充剂和/或稀释剂，例如可存在的量为组合物重量的约15％至约50％、或约15％至约45％。最优选地以上所述组合物包含一种或两种选自微晶纤维素诸如Avicel PH 102和乳糖的填充剂。

一般地加入润滑剂是为防止压片材料粘冲，在压片期间使摩擦最小化以允许压制的片剂从模中移开。这样的润滑剂通常是包含在最终的片剂混合物中通常的量为约1％或少于1％的重量。润滑剂成分可以是疏水的或亲水的。这样的润滑剂成分的实例包括硬脂酸、滑石粉和硬脂酸镁。硬脂酸镁在压片和弹片期间降低了模壁与片剂混合物之间的摩擦。它可帮助防止片剂与冲和模的粘附。硬脂酸镁亦可辅助料斗中的粉末流动并进入模中。粒度范围为450-550μm，密度范围为1.00-1.80g/mL。其是稳定的且不在压片混合物内部聚集。优选的润滑剂硬脂酸镁也可使用于制剂中。优选地，润滑剂存在于片剂制剂中的量从约0.25％至约6％；同样优选的是约0.5％至约4％的重量水平；且最优选的从0.1％至约1％的重量。其他可能的润滑剂包括滑石粉、聚乙二醇、硅胶和硬化植物油。在本发明任选的实施方案中，润滑剂未存在于制剂中，但喷在模或冲上面而不是直接加在制剂中。

本发明在以下试验细节中详细描述，本发明不限于这些实施例且本发明的用途可以改变只要不超出本范围。

本发明的实施方案

本发明提供了每个单位剂型例如每片包含以下成分的药物片剂制剂(制剂C)：

(a)DPP-IV抑制剂优选为维达列汀，或其可药用盐作为活性成分，

(b)当存在于1％溶液时的表观粘度为80000cP至120000cP(标示值为100000cP)的羟丙基甲基纤维素，

(c)及任选的填充剂和/或润滑剂。

本发明提供了每个单位剂型例如每片包含以下成分的药物片剂制剂(制剂D)：

(a)10-50％优选为15-35％的重量，以作为活性成分的DPP-IV抑制剂优选为维达列汀或其可药用盐的干重为基础，

(b)20-60％优选为30-50％的重量，以当存在于1％溶液时的表观粘度为80000cP至120000cP(标示值为100000cP)的羟丙基甲基纤维素的干重为基础，

(c)和任选的填充剂和/或润滑剂。

本发明提供了每个单位剂型例如每片包含以下成分的药物片剂制剂(制剂E)：

(a)10-50％优选为15-35％的重量，以作为活性成分的DPP-IV抑制剂优选为维达列汀或其可药用盐的干重为基础，

(b)20-60％优选为30-50％的重量，以当存在于1％溶液时的表观粘度为80000cP至120000cP(标示值为100000cP)的羟丙基甲基纤维素的干重为基础，

(c)填充剂；和

(d)润滑剂。

本发明提供了每个单位剂型例如每片包含以下成分的药物片剂制剂(制剂F)：

(a)10-50％优选为15-35％的重量，以作为活性成分的DPP-IV抑制剂优选为维达列汀或其可药用盐的干重为基础，

(b)20-60％优选为30-50％的重量，以当存在于1％溶液时的表观粘度为80000cP至120000cP(标示值为100000cP)的羟丙基甲基纤维素的干重为基础，

(c)15-55％优选为25-45％的重量，以可药用填充剂的干重为基础；并任选

(d)0.1-10％优选为0.1-3％的重量，以可药用润滑剂的干重为基础。

本发明提供了每个单位剂型例如每片包含以下成分的药物片剂制剂(制剂G)：

(a)10-50％优选为15-35％的重量，以作为活性成分的DPP-IV抑制剂优选为维达列汀或其可药用盐的干重为基础，

(b)20-60％优选为30-50％的重量，以当存在于1％溶液时的表观粘度为80000cP至120000cP(标示值为100000cP)的羟丙基甲基纤维素的干重为基础；

(c)15-55％优选为25-45％的重量，以选自乳糖和微晶纤维素的一种或两种可药用填充剂干重为基础；并任选

(d)0.1-10％优选为0.1-3％的重量，以可药用润滑剂例如硬脂酸镁的干重为基础。

本发明提供了每个单位剂型例如每片包含以下成分的药物片剂制剂(制剂H)：

(a)10-50％优选为15-35％的重量，以作为活性成分的DPP-IV抑制剂优选为维达列汀或其可药用盐的干重为基础，

(b)20-60％优选为30-50％的重量，以当存在于1％溶液时的表观粘度为80000cP至120000cP(标示值为100000cP)的羟丙基甲基纤维素的干重为基础；

(C)25-40％的重量，以选自乳糖和微晶纤维素的一种或两种可药用填充剂的干重为基础；并任选

(d)0.1-10％优选为0.1-3％的重量，以可药用润滑剂的干重为基础。

如本文所述的药物片剂制剂，其中的填充剂选自乳糖和微晶纤维素。

如本文所述的药物片剂制剂(制剂I)包含至少两种填充剂，优选为乳糖和微晶纤维素。在实施方案中，乳糖存在的量从1至8％优选为1至5％的重量，且微晶纤维素存在的量为25至35％的重量。

如本文所述的药物片剂制剂(制剂 J)其中以DPP-IV抑制剂特别是LAF237的干重为基础，20-30％的重量包含在制剂中。

如本文所述的药物片剂制剂(制剂 K)其中羟丙基甲基纤维素存在的量从34％至46％，优选为从38％至42％的重量。

本文所述的制剂其中化合物(DPP-IV抑制剂)是1-[(3-羟基-金刚烷基-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷基-2(S)-腈(LAF237或维达列汀)。

本文所述的制剂(制剂L)、胶囊、颗粒或片剂其中维达列汀(LAF237)是维达列汀的晶体形式(晶“型A”)，其特征是X-射线衍射特征峰2θ角在约16.6°、17.1°、17.2°±0.3°或X-射线衍射特征峰2θ角在约12.0°、13.5°、16.6°、17.1°、17.2°、20.1°、22.5°、27.4°、28.1°±0.3°。这种晶体形式描述于国际专利申请No.PCT/US2006/001473中。

术语“维达列汀”覆盖了维达列汀的任意晶型，优选为维达列汀的晶型“A”。

本发明提供了每个单位剂型例如每片包含以下成分的药物片剂制剂：

(a)下式的化合物作为活性成分：

其中R是取代的金刚烷基，且n是从0至3的整数，优选为维达列汀；或其可药用盐；

(b)当存在于1％溶液时的表观粘度为80000cP至120000cP(标示值为100000cP)的羟丙基甲基纤维素，

(c)微晶纤维素；和

(d)硬脂酸镁。

在实施方案中，相对于制剂的重量如下：

(a)化合物例如维达列汀存在的量为从20％至30％的重量；

(b)羟丙基甲基纤维素存在的量为从30％至50％的重量；

(c)微晶纤维素存在的量为从25％至35％的重量；和

(d)硬脂酸镁存在的量为从0.1％至3％的重量。

在另一个实施方案中，相对于制剂的重量如下：

(a)化合物例如维达列汀存在的量为约25％的重量；

(b)羟丙基甲基纤维素存在的量为约40％的重量；

(c)微晶纤维素存在的量为约30％的重量；和

(d)硬脂酸镁存在的量为约1％的重量。

在又一个实施方案中，片剂另外含有乳糖。在实施方案中，乳糖存在的量是从1％至8％的重量。在另一个实施方案中，乳糖的量为约4％的重量。

在实施方案中，DPP-IV抑制剂选自(s)-1-[2-(5-氰基-2-吡啶基氨基)乙基氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐，维达列汀，L-苏-异亮氨酰基噻唑烷，西他列汀(Sitagliptin)，Saxagliptin，3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺并任选其可药用盐。

在实施方案中，化合物(DPP-IV抑制剂)是1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基]乙酰基-2-氰基(S)-吡咯烷酮或其可药用盐。

在优选的实施方案中，本发明涉及本文描述的其中化合物(DPP-IV抑制剂)是维达列汀或其盐的组合物或单位剂型。

仍在另一个实施方案中，化合物维达列汀或其可药用盐存在于制剂中。

本发明亦提供了药物片剂制剂(制剂A)，每400mg片包含以下成分：

(a)维达列汀或其可药用盐的量约100mg；

(b)羟丙基甲基纤维素的量约160mg，其中羟丙基甲基纤维素当存在于1％溶液时的表观粘度为80000cP-120000cP(标示值为100000cP)；

(c)微晶纤维素的量120mg；

(d)乳糖的量约16mg；和

(e)硬脂酸镁的量4mg。

本发明亦提供了药物片剂制剂(制剂B)，每600mg片剂包含以下成分：

(a)维达列汀或其可药用盐的量约150mg；

(b)羟丙基甲基纤维素的量约240mg，其中羟丙基甲基纤维素当存在于1％溶液时的表观粘度为80000cP-120000cP(标示值为100000cP)；

(c)微晶纤维素的量180mg；

(d)硬脂酸镁的量6mg。

在实施方案中，药物片剂制剂包含以上所述量的成分的组合。

本发明亦提供了抑制个体中二肽基肽酶IV活性的方法，包括给个体施用以上提及的有效地抑制个体中二肽基肽酶IV活性的量的药物片剂制剂。

在实施方案中，个体是人。

本发明亦提供了通过对罹患病症的个体的二肽基肽酶IV的抑制可得到缓解的病症的治疗方法，包括给个体施用治疗有效量的任意本文提及的药物片剂制剂、单位剂型，例如胶囊、片剂、压制片、直接压制片、颗粒。

本发明亦覆盖了本文提及的药物片剂制剂、单位剂型，例如胶囊、片剂、压制片、直接压制片、颗粒的任意用途，用于生产通过罹患病症的个体中二肽基肽酶IV的抑制而可缓解的病症的治疗药物，其包括给所述的个体施用治疗有效剂量的任意以上提及的药物片剂制剂。

本发明亦覆盖了本文提及的药物片剂制剂、单位剂型，例如胶囊、片剂、压制片、直接压制片、颗粒的任意用途，用于治疗通过罹患病症的个体中二肽基肽酶IV的抑制而可缓解的病症，其包括给所述的个体施用治疗有效剂量的任意以上提及的药物片剂制剂。

优选的通过二肽基肽酶IV的抑制作用可得到缓解的病症选自非胰岛素依赖型糖尿病、关节炎、肥胖症、异体器官移植、降钙素-骨质疏松症、心衰、葡萄糖代谢受损、IGT(葡萄糖耐量降低)、神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病、调节性高脂血症、与高脂血症或降低VLDL、LDL、和Lp(a)水平相关的调节性病症、心血管病或肾病例如，糖尿病性心肌病、左心室或右心室肥大、动脉和/或大血管肥大性中膜增厚、肠系膜脉管系统肥大、肾小球系膜增厚、神经变性障碍和认知障碍，以产生镇静和抗焦虑作用，减轻术后分解代谢变化和激素对应激的响应，降低心肌梗塞后的死亡率和发病率，病症的治疗涉及可通过GLP-1和/或GLP-2水平而介导的以上作用。

在实施方案中，所述的病症是非胰岛素依赖型糖尿病。

在另一个实施方案中，所述的病症是肥胖症、关节炎、或骨质疏松症。在又一个实施方案中，个体是人。

本发明还提供了治疗通过罹患病症的个体中的二肽基肽酶IV的抑制可以缓解的病症的方法，包括给个体施用与治疗有效剂量的抗糖尿病药或关节炎药联合施用治疗有效量的任意以上提及的药物片剂制剂。

在实施方案中，个体是人。

本发明亦提供了每个单位剂型例如每片包含以下成分的药物片剂制剂：

(a)下式化合物或其可药用盐作为活性成分：

其中R是取代的金刚烷基且n是从0至3的整数；和

(b)当存在于1％溶液时的表观粘度为80000cP至120000cP(标示值为100000cP)的羟丙基甲基纤维素。

在一个实施方案中，本文所述的药物片剂制剂亦含有填充剂。在一个实施方案中，填充剂是乳糖。在另一个实施方案中，填充剂是微晶纤维素。在又一个实施方案中填充剂是微晶纤维素和乳糖。

在另一个实施方案中，本文所述的药物片剂制剂亦包含润滑剂。在一个实施方案中，润滑剂优选地是硬脂酸镁。

仍在在又一个实施方案中，相对于制剂的重量，羟丙基甲基纤维素存在于本文所述的制剂中的量是30％至50％的重量。

在实施方案中，羟丙基甲基纤维素存在于本文所述的制剂中的量34％至46％，优选为38％至42％的重量。

在又一个实施方案中，本发明亦涉及本文所述的药物片剂制剂，其中在单位剂型中，维达列汀的重量与羟丙基甲基纤维素重量的比例是0.16至2.5，优选为0.3至1.16或0.4至1。

优选地本文表示的比例或％是以干重为基础表示的。

在又一个实施方案中，本发明亦涉及本文所述的药物片剂制剂，其中在单位剂型中，维达列汀存在的量为100mg至200mg，优选为100mg、150mg、或200mg或相应量的其任意盐。

本文所述的药物片剂制剂亦可用于任意单位剂型，例如，口服制剂诸如片剂(包括多层片)、胶囊(包括微囊、含数个例如两个室的胶囊)、颗粒、或粉末；或肠胃外制剂诸如栓剂或任意其他药物递送系统。优选地本文所述药物片剂制剂用于胶囊、颗粒或片剂形式。

在又一个实施方案中，本发明亦涉及药物多层片，其中本文所述的药物片剂制剂表示片层中的一层。这可以作成多层片(一层在另一层上面)或将一层包衣在另一层的外面。

优选地本发明亦涉及药物多层片，其中本文所述的药物片剂制剂为一层和包含另外的活性成分的制剂为第二层和/或第三层。优选地另外的活性成分是格列酮类(例如，匹格列酮或罗格列酮)或二甲双胍。优选地另外的或第二层是速释制剂。本文所述的药物片剂制剂可表示中间层且包含另外的活性成分的可表示两个外层的速释制剂。本文所述的药物片剂制剂可表示中心层且包含另外的可表示外周的包衣层的活性成分的速释制剂。

在又一个实施方案中，本发明亦涉及通过本文所述的药物片剂制剂压制得到的药物片剂。

在又一个实施方案中，本发明亦涉及由本文所述的药物片剂制剂压制得到的以上药物片剂，其中所述药物片剂制剂在压成片剂前经过辊压。

在又一个实施方案中，本发明亦涉及以上药物片剂，其中100mg维达列汀片的硬度范围在10至13Kp，且150mg维达列汀片为11至25Kp。

在本文所述的药物组合物的开发中，申请人已发现，如果包含DPP-IV抑制剂特别是LAF237的颗粒粒度分布小于250μm优选地在10至250μm，压制片特别是直接压制片是特别有利的。

因此在又一个实施方案中，本发明涉及本文所述的药物片剂制剂。其中分散体包含含有DPP-IV抑制剂优选为LAF237的游离或酸加成盐形式的颗粒，且其中制剂中至少60％，优选为80％且最优选为90％的粒度分布是小于250μm或优选地在10至250μm之间。

本发明涉及本文所述的药物片剂制剂，其中的分散体包含含DPP-IV抑制剂优选为LAF237的游离或酸加成盐形式的颗粒，且其中制剂中的至少60％，优选为80％且最优选为90％的粒度分布是大于10μm的。

术语“其中至少60％，优选为80％且最优选为90％”意思指至少60％、优选地至少80％且最优选地至少90％。

术语“其中至少25％，优选为35％且最优选为45％”意思指至少25％、优选地至少35％且最优选地至少45％。

特别地，本发明涉及本文所述的药物片剂制剂，其中分散体包含含DPP-IV抑制剂优选为游离形式或其酸加成盐形式的LAF237，且其中制剂中的至少25％、优选为35％且最优选为45％的粒度分布在50至150μm之间。

所选择的颗粒粒度分布提供了可接受的溶出特性，以及可接受的硬度、脆碎度、片剂断裂强度、分散质量和抗碎性，以及合适的崩解时间、获得可接受的固体剂型所必需的要求的流动性和粘结性质、改善的生产健全性、所需的成型性。

药物的颗粒粒度，例如LAF237的颗粒粒度，是受结晶、干燥和/或粉碎/过筛控制的(非限制性实施例描述如下)。颗粒粒度亦可使用辊压和粉碎/过筛而降低。生产正确的颗粒粒度是熟知的并描述于诸如“药物剂型：第2卷，第2版，Ed.：H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz(第三章，粒度降低)”中。

研究了多重颗粒粒度，并已发现本文所述的特定粒度范围为直接压片提供了出乎意料的好结果。

通过分析过筛对颗粒粒度分布的估计：

颗粒粒度分布是使用筛析、光子相关光谱或激光散射(国际标准ISO13320-1)、或电子传感区带法、光阻法、沉降法或显微镜这些本领域技术人员熟知的方法进行测定的。过筛是通过颗粒粒度分布将粉末分类的最古老的方法之一。这些方法是熟知的且描述于诸如分析化学教科书或描述于美国食品药品监督管理局强制实施标准的美国药典(USP)出版物USP-NF(2004-第786章-(美国药典委员会，Rockville，MD))的技术中。使用的技术是例如描述于药物剂型：第2卷，第2版：Ed.：H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz是好的实例。亦提及(第187页)另一种方法：电子传感区带法、光阻法、空气渗透法、气体或液体沉降法。

在颗粒粒度的空气喷射筛测量法中，空气向上吸，从旋转的狭缝中通过筛，以使筛上的材料流化。在相同的时间里，负压施加于移去细颗粒至收集装置的筛底。颗粒从粒度分布的细端移除，通过连续使用单个的筛实施筛析和平均粒度测定。亦见“颗粒粒度测定”，第5版，第178页，第1卷，T.Allen，Chapman&Hall，London，UK，1997，对此有更详细的描述。对于本领域技术人员，粒度测定是常规特性。

本文所述的制剂亦可以是多层片或双层片的形式。

本文所述的制剂亦可以是胶囊、片剂、压制片、直接压制片、颗粒形式。

用于本发明的DPP-IV抑制剂化合物特别是维达列汀是吸湿性的，表现出稳定性问题，且不是天然地可压成片剂的。因此，需要提供能够被压制、优选为直接压制成有可接受的体外溶出、药动学和药效学特性的有强度的片剂的可自由流动且具有粘结性的组合物。

测定药物溶出速率(释放％)的桨法使用1000mL的0.01N HCl。这种方法是熟知的，且描述于本技术领域，诸如分析化学教科书或描述美国食品和药物管理局的强制实施标准的美国药典(USP)出版物USP-NF(2004-第711章)中。

在又一个实施方案中，本发明涉及两种分别包含100mg或150mg维达列汀的药物片剂制剂，并提供了特别适合提供改善的药动学特性的维达列汀释放特性。得到的药动学特性可导致患者治疗质量的改善。

因此，本发明涉及：

1)包含100mg维达列汀或其盐的药物片剂制剂，优选地压成缓释片剂，其中：

-10％和16％之间优选地在11％和15％之间的维达列汀在0.5h后释放，

-18％和24％之间优选地在19％和23％之间的维达列汀在1h后释放，

-30％和36％之间优选地在31％和35％之间的维达列汀在2h后释放，

-46％和52％之间优选地在47％和51％之间的维达列汀在4h后释放，

-58％和64％之间优选地在59％和63％之间的维达列汀在6h后释放，

-67％和73％之间优选地在68％和72％之间的维达列汀在8h后释放，

-74％和80％之间优选地在75％和79％之间的维达列汀在10h后释放，

-80％和86％之间优选地在81％和85％之间的维达列汀在12h后释放，

-91％和97％之间优选地在92％和96％之间的维达列汀在18h后释放，

-95％和100％之间优选地在96％和100％之间的维达列汀在24h后释放，

2)包含150mg维达列汀或其盐的药物片剂制剂，优选地压成缓释片剂，其中：

-3.8％和9.8％之间优选地在4.8％和8.8％的维达列汀是在0.25h后释放的，

-8.1％和14.1％之间优选地在9.1％和13.1％的维达列汀是在0.5h后释放的，

-14.7％和20.7％之间优选地在15.7％和19.7％的维达列汀是在1h后释放的，

-25.3％和31.3％之间优选地在26.3％和30.3％的维达列汀是在2h后释放的，

-40.9％和46.9％之间优选地在41.9％和45.9％的维达列汀是在6h后释放的，

-62.1％和68.1％之间优选地在63.1％和67.1％的维达列汀是在8h后释放的，

-76.5％和82.5％之间优选地在77.5％和81.5％的维达列汀是在10h后释放的，

-83.5％和89.5％之间优选地在84.5％和88.5％的维达列汀是在12h后释放的，

-88.5％和94.5％之间优选地在89.5％和93.5％的维达列汀是在18h后释放的。

使用桨法对以上两种药物片剂制剂测定药物的溶出速率(释放％)。

优选地以上所述两种药物片剂制剂包含羟丙基甲基纤维素、优选地重量在20和60％之间、30和50％之间，以羟丙基甲基纤维素的干重为基础。

优选地以上所述两种药物片剂制剂包含当存在于1％溶液时的表观粘度为80000cP至120000cP(标示值为100000cP)的羟丙基甲基纤维素，优选地以当存在于1％溶液时表观粘度为80000cP至120000cP(标示值为100000cP)的羟丙基甲基纤维素的干重为基础的20％至60％之间、或30％至50％之间的重量的羟丙基甲基纤维素。

优选地以上所述包含150mg或100mg的维达列汀的两种药物片剂制剂是片剂或多层片的形式。

优选地以上所述包含150mg或100mg的维达列汀的两种片剂制剂包含任意的本文所述的药物片剂制剂。

优选地以上所述两种药物片剂制剂是如本文所述通过药物片剂制剂压制获得的片剂的形式，其中药物片剂制剂在压制成片前是经过辊压的。

优选地以上所述药物片剂包含100mg的维达列汀或其盐，其中片剂的硬度范围在10至13Kp之间。

优选地以上所述药物片剂包含150mg的维达列汀或其盐其中片剂的硬度范围在11至25Kp之间。

在另一方面，本发明涉及使用本文所述的药物制剂、胶囊、片剂、压制片、直接压制片、颗粒用于诸如非胰岛素依赖型糖尿病、关节炎、肥胖症、异体器官移植、降钙素-骨质疏松症、心衰、葡萄糖代谢受损、IGT(葡萄糖耐量降低)、神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病、调节性高脂血症、与高脂血症或降低VLDL、LDL和Lp(a)水平相关的调节性病症、心血管病或肾病例如，糖尿病性心肌病、左心室或右心室肥大、动脉和/或大血管肥大性中膜增厚、肠系膜脉管系统肥大、肾小球系膜增厚、神经变性障碍和认知障碍，以产生镇静和抗焦虑作用，减轻术后分解代谢变化和激素对应激的响应，降低心肌梗塞后的死亡率和发病率，涉及可通过GLP-1和/或GLP-2水平介导的以上作用的病症的治疗的用途。

在又一方面，本发明涉及治疗以下病症的方法，诸如非胰岛素依赖型糖尿病、关节炎、肥胖症、异体器官移植、降钙素-骨质疏松症、心衰、葡萄糖代谢受损、IGT(葡萄糖耐量降低)、神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病、调节性高脂血症、与高脂血症或降低VLDL、LDL和Lp(a)水平相关的调节性病症、心血管病或肾病例如，糖尿病性心肌病、左心室或右心室肥大、动脉和/或大血管肥大性中膜增厚、肠系膜脉管系统肥大、肾小球系膜增厚、神经变性障碍和认知障碍，以产生镇静和抗焦虑作用，减轻术后分解代谢变化和激素对应激的响应，降低心肌梗塞后的死亡率和发病率，涉及可能通过GLP-1和/或GLP-2水平介导的以上作用的病症，包括给需要其的温血动物施用治疗有效量的如本文所述的药物片剂制剂、胶囊、片剂、压制片、直接压制片、颗粒。

优选地，病症选自以下疾病：非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、降钙素-骨质疏松症、心衰、葡萄糖代谢受损、IGT(葡萄糖耐量降低)、神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病、调节性高脂血症、与高脂血症或降低VLDL、LDL和Lp(a)水平相关的调节性病症。

在又一方面，本发明涉及制备片剂、单位剂型的方法，其包括：

(a)如上文所述混合药物片剂制剂，

(b)将步骤(a)期间制备的制剂压制成单位剂型的压制片。

在又一方面，本发明涉及用于制备单位剂型的片剂的方法，其包括：

(a)如上文所述混合药物片剂制剂，

(b)辊压步骤(a)期间制备的制剂，

(c)将步骤(b)期间制备的制剂压制成单位剂型的压制片。

在又一方面，本发明涉及用于制备单位剂型的片剂的方法，其包括：

(a)如上文所述混合药物片剂制剂，

(b)用10至16KN之间的压片力或任何以上所述的优选的压片力辊压步骤(a)期间制备的制剂，

(c)将步骤(b)期间制备的制剂压制成单位剂型的压制片。

在另一个实施方案中，本发明提供100mg的维达列汀缓释固体口服药物剂型是：

i-1)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服药物剂型，所述剂型在给患者施用所述剂型后约0.5h至约16h间提供维达列汀的算术平均最大血浆浓度范围从约15.8ng/mL±6.85ng/mL至约173ng/mL±52ng/mL之间，所述患者在所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或

i-2)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服药物剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天在施用所述剂型后约0.5h至约16h间提供维达列汀的算术平均最大血浆浓度范围从约26.3ng/mL±13.1ng/mL至约175ng/mL±62.5ng/mL之间，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或

i-3)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服药物剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后约0.5h至约16h间提供维达列汀的算术平均最大血浆浓度范围从约26.9ng/mL±14.1ng/mL至约186ng/mL±80.6ng/mL之间，其中所述患者是在空腹状态下，和/或

ii-1)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均AUC_(0-inf)从约1073至约1825ng·h/mL即1449ng·h/mL±376ng·h/mL，其中所述施用之前患者未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或

ii-2)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均AUC_(0-24)从约1001至约1977ng·h/mL即1489ng·h/mL±488ng·h/mL，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或

ii-3)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均AUC_(0-24)从约1103至约2173ng·h/mL即1638ng·h/mL±535ng·h/mL，其中所述患者是在空腹状态下，和/或

iii-1)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均t_max为3.61h±1.44h，其中所述施用之前未用维达列汀处理且其中所述患者在空腹条件下，和/或

iii-2)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均t_max为2.59h±1.4h，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或

iii-3)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均t_max为3.74h±1.44h，其中所述患者是在空腹状态下，和/或

iv-1)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均C_max为205ng/ml±47ng/ml，其中所述施用之前患者未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或

iv-2)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均C_max为200ng/ml±64ng/ml，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或

iv-3)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均C_max为245ng/ml±68ng/ml，其中所述患者是在空腹状态下，和/或

v-1)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用％的算术平均值为85.64％±12.76％，其中所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或

v-2)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用％的算术平均值为87.78％±16.37％，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或

v-3)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用％的算术平均值为90.20％±7.35％，其中所述患者是在空腹状态下，和/或

vi-1)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后提供的药动学特性基本地描绘在图24中，其中所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或

vi-2)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后提供的药动学特性基本地描绘在图25中，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或

vi-3)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后提供的药动学特性基本地描绘在图26中，其中所述患者是在空腹状态下。

优选地100mg维达列汀缓释固体口服药物剂型包含羟丙基甲基纤维素，优选地在20％至60％之间，在30％至50％或在34％至46％之间，重量是以羟丙基甲基纤维素的干重为基础的。

优选地100mg维达列汀缓释固体口服药物剂型包含当存在于1％溶液时的表观粘度为80000cP至120000cP(标示值为100000cP)的羟丙基甲基纤维素，优选地在20％至60％之间，或在30％至50％或在34％至46％之间，重量是以当存在于1％溶液时的表观粘度为80000cP至120000cP(标示值为100000cP)的羟丙基甲基纤维素的干重为基础的。

优选地100mg维达列汀缓释固体口服药物剂型包含上文所述的任意药物片剂制剂。

优选地100mg维达列汀缓释固体口服药物剂型可包含选自本文所述的制剂A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、或L的药物片剂制剂。

在另一个实施方案中，本发明提供的150mg维达列汀缓释固体口服药物剂型是：

i-a)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服药物剂型，所述剂型在给患者施用所述剂型后约0.5h至约16h间提供维达列汀的算术平均最大血浆浓度范围从约30.7ng/mL±21.9ng/mL至约223ng/mL±77.3ng/mL之间，所述患者在所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或

i-b)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服药物剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后约0.5h至约16h间提供维达列汀的算术平均最大血浆浓度范围从约48.7ng/mL±25.8ng/mL至约223ng/mL±99.7ng/mL之间，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或

i-c)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服药物剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后约0.5h至约16h间提供维达列汀的算术平均最大血浆浓度范围从约44.6ng/mL±28.5ng/mL至约263ng/mL±84.4ng/mL之间，其中所述患者是在空腹状态下，和/或

ii-a)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均AUC_(0-inf)从约1346至约3196ng·h/mL即2271ng·h/mL±925ng·h/mL，其中所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或

ii-b)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均AUC_(0-24)从约1277至约3207ng·h/mL即2242ng·h/mL±965ng·h/mL，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或

ii-c)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服药物剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均AUC_(0-24)从约1643至约3273ng·h/mL即2458ng·h/mL±815ng·h/mL，其中所述患者是在空腹状态下，和/或

iii-a)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均t_max为3.57hr±1.17h，其中所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或

iii-b)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均t_max为2.87hr±1.59h，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或

iii-c)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均t_max为4.13hr±1.24h，其中所述患者是在空腹状态下，和/或

iv-a)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均C_max为257ng/ml±59ng/ml，其中所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或

iv-b)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均C_max为272ng/ml±111ng/ml，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或

iv-c)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均C_max为308ng/ml±91ng/ml，其中所述患者是在空腹状态下，和/或

v-a)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用％的算术平均值为90.04％±11.91％，其中所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或

v-b)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用％的算术平均值为90.4％±17.50％，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或

v-c)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用％的算术平均值为91.64％±8.47％，其中所述患者是在空腹状态下，和/或

vi-a)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后提供的药动学特性基本地描绘在图24中，其中所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或

vi-b)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后提供的药动学特性基本地描绘在图25中，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或

vi-c)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后提供的药动学特性基本地描绘在图26中，其中所述患者是在空腹状态下。

优选地150mg维达列汀缓释固体口服药物剂型包含羟丙基甲基纤维素，优选地在20％至60％之间，在30％至50％或在34％至46％之间，重量是以羟丙基甲基纤维素的干重为基础的。

优选地150mg维达列汀缓释固体口服药物剂型包含当存在于1％溶液时的表观粘度为80000cP至120000cP(标示值为100000cP)的羟丙基甲基纤维素，优选地在20％至60％之间，或在30％至50％或在34％至46％之间，重量是以当存在于1％溶液时的表观粘度为80000cP至120000cP(标示值为100000cP)的羟丙基甲基纤维素的干重为基础的。

优选地150mg维达列汀缓释固体口服药物剂型包含上文所述的任意药物片剂制剂。

优选地150mg维达列汀缓释固体口服药物剂型可包含选自本文所述的制剂A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、或L的药物片剂制剂。

任何以上所述的100mg或150mg维达列汀缓释固体口服药物剂型，其中：

i)制剂是包含可阻滞维达列汀扩散的可药用亲水聚合物的骨架制剂，

ii)固体口服药物剂型是压制片且任选地

iii)当进行桨法试验时，维达列汀在开始试验后30min的洗脱速率低于30％。

“可阻滞活性成分扩散的可药用亲水聚合物”是本领域已知的例如羟丙基甲基纤维素。

试验细节

I.药物开发与生产

A.所选的制剂和方法

组合物

开发辊压的干混方法用于直接压片，如工艺流程图中所示(图1)。选择两种剂量规格100mg和150mg的维达列汀用于进一步的开发，示于表2-1和2-2。本方法使用了两种规格的普通干混物。

表2-1含40％HPMC K100M的用于上市制剂的每100mg剂型单位的组成

表2-2  含40％HPMC K100M的用于上市制剂的每150mg剂型单位的组成

方法

所选的生产方法示于图2-1。

B.制剂和选择性变体

评价了数种制剂变体作为潜在的临床服务制剂(CSF)以便提供所需的释放速率特性。术语临床服务制剂(CSF)意指适于施用于患者的制剂。研究了数种类型的释放速率特性；特别是慢的和快的。特性速率是所选择的聚合物类型和/或片剂技术决定的。所选择的上市制剂(MF)具有特异性缓慢释放速率特性(见I.A.部分)特别适用于每日一次的给药方法和压制片的生产。快速释放制剂的实例示于表2-3至2-7，具有缓慢释放特性的制剂示于表2-8至2-10。

表2-3  包含20％HPMC K100LV的快速释放特性的每100mg剂型单位的组成

表2-4  包含20％HPMC K100LV速释特性的每200mg剂型单位的组成

表2-5包含20％HPMC E10M快速释特性的每200mg剂型单位的组成

HPMC E10M的浓度为匹配靶释放速率特性在20％至35％间变动。亦评价了HPMC E10(15％)和HPMC K100M(10％)的组合的释放速率。

表2-6包含x％polyox快速释放特性的每100mg剂型单位的组成

评价了使用第一层中50mg速释(IR)片和第二层150mg MR的双层片技术，示于表2-7。

表2-7包含HPMC K100M的双层片每200mg剂型单位的组成

每层中维达列汀DS和HPMC K100M的量是可以变化的以提供合适的释放速率特性。例如，DS从25mg变动至50mg(速释层)和从150mg变动至175mg(调释层)。HPMC K100M的量从29％变化到40％(调释层)。

另一个探索性的缓慢释放变体是HPMC浓度减少到30％，有辊压和无辊压，如表2-8和2-9所示。该变化对溶出特性无影响。但是，当与40％HPMC K100M相比较时，30％HPMC K100M显示出较低的流动性质量，非辊压材料和辊压材料分别为0.21和0.37。在用30％HPMC K100M压制期间亦观察了包膜。

表2-8  使用30％HPMC的每100mg剂型单位的组成

表2-9  使用30％HPMC的每150mg剂型单位的组成

表2-10  含40％HPMC K100M的缓慢释放特性每200mg剂型单位的组成

用于生产临床变体的制剂的选择

所选的进一步临床评价的4种制剂由两个制剂规格(100mg和200mg)的两种类型的释放速率特性(慢速和快速)组成。批量大小是4000片(或3.1kg)。为满足硬度和/或脆碎度的要求需要预压。含40％HPMC K100M的慢速制剂如表2-1和2-10所示。含20％HPMC K100 LVP的快速制剂如表2-3和2-4所示。

表2-11  临床批总结

制剂原理

1-[(3-羟基-金刚烷基-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-腈即维达列汀DS(原料药)是高度水溶的(高达125mg/mL)且因此需要可充当基本扩散障碍的聚合物用于显著降低药物溶出和扩散。每日一次的MR剂型可能需要显著水平的聚合物载量用于延迟药物扩散。在开发期间，申请人选择了较低剂量倾出风险的单片制剂，不使用包衣技术而使用骨架制剂。在对相容性、延缓扩散药动学和药效学的能力、及法规接受要求的深入研究后，申请人将聚合物的选择缩窄到亲水性聚合物、特别是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

在制剂开发期间的主要和关键发现

关键赋形剂是控制释放的聚合物HPMC，K100M级。在CSF开发期间，评价了各种控释聚合物单独加入、或组合加入，以便实现所需的释放特性。HPMC，K100M级，提供了与所需释放特性的最佳匹配。在人体中评价后选择“慢速”制剂。

如前文提及，在临床批生产期间使用了预压。进行试验以进一步评价CSF制剂和对预压的需要。

包含40％HPMC的CSF制剂压制特性示于图3和4。

数据表明压制特性和脆碎度可用预压改善。进行了另外的研究以改善压制特性并避免使用预压。

如图5中所示，评价了30％HPMC K100M以改善压制特性。同时评价了在从40至80rpm的速度下片剂持压(驻留)时间的影响。

已确定压制特性的改善可使用辊压实现。如图6和7所示。在使用不加硬脂酸镁的粉末混合物中间体在提高压片力时对Fitzpatrick(Chilsonator，IR220型)进行了评价。

如图8和9所示，用40％HPMC K100M研究了辊压对溶出特性的影响并与临床批的溶出特性进行比较。结论是辊压不影响溶出特性。

使用为50mm Fitzpatrick辊压机(以lb/为单位，IR520型)和50mmBepex辊压机(以KN为单位)建立的线性关系，为50mm Bepex辊压机辊压方法标了刻度。如图10和11所示，研究了提高压片力的影响。得出结论该方法对于Bepex辊压机是可标度的，且片剂硬度随辊压力(13-31KN)和辊压速度(4-8rpm)的提高不受显著地影响。

在临床研究中包含CSF的组合物的概述

见“B.制剂和选择的变体。”部分

C.生产方法

所有变体照图1所示的工艺流程图中的详述生产，除没有辊压的变量外。使用的批量大至12kg。使用来自批号0223007、0223008、0223009的原料药用于所有的生产批号。

检验方法的描述和评价

用30％和40％的HPMC进行辊压影响的评价。使用辊压使粉末混合物在压片前密实。Fitzpatrick(Chilsonator

，IR220型)辊压机在压力500至10000lb/in对含40％HPMC的粉末混合物的影响示于图12和13。

数据表明随着辊压力的增加，导致片剂硬度的降低。如图14所示，辊压力大于5000lb/in(或43.75KN)制备的片剂压制特性比没有辊压或预压的CSF差。

辊压对片剂脆碎度的影响示于图14。

最终方法的关键部分标准和原理

最终方法的关键标准是基于溶出特性。因为PK/安全性研究是使用100mg、150mg和200mg片剂体内进行的，需要含40％HPMC K100M的制剂。辊压加入到方法中以改善压制特性。如图17和18所示，辊压材料的溶出特性并不与CSF的溶出特性不同。日本厚生省要求HPMC K100M每日摄入量的上限为40mg/kg。可以预料每日摄入量限制不会成为1-[(3-羟基-金刚烷基-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-腈MF注册上的障碍。

各种粉末混合物的物理性质示于表2-12和2-13。

表2-12  辊压粉末混合物的物理性质(Fitzpatrick)

样品	辊压力(lb/in)[KN理论值]	粉末流动质量(Sotax)	松密度/振实密度(g/mL)
				TRD-1926-7840％HPMCTRD-1971-5340％HPMCTRD-1971-5540％HPMCTRD-1 926-7930％HPMCTRD-1926-7930％HPMCTRD-1926-0140％HPMCTRD-1 926-7840％HPMCTRD-1926-0140％HPMC	NANANANA1,000[8.75]500[4.37]1,000[8.75]1,500[13.1]	0.380.330.360.210.370.250.490.53	0.38/0.5760.38/0.660.36/0.590.385/0.600.432/0.6450.398/0.5880.448/0.6520.448/0.666

表2-13辊压粉末混合物的物理性质(Bepex)

辊压的使用表明了粉末流动质量的提高和松密度的增加。这受辊压力的限制，5000lb/in和10000lb/in力的片剂分别显示出0.6％和＞10％的差的脆碎度(100mg片)。

辊压对筛析的影响示于图19和20。所有辊压材料使用18目筛过筛。选择筛的大小作为颗粒粒度控制的工具，且将进一步在实验室FMI阶段进行评价。

使用的设备

表2-14工艺设备

最终方法的规模放大潜力和健全性的陈述

表2-15对含40％HPMC使用辊压的维达列汀100mg MR(400mg片重，11mm FFBE)的IPC总结

表2-16含40％HPMC使用辊压的维达列汀150mg MR(600mg片重，17×6.7mm卵圆形)IPC总结

辊压改善了粉末流动和压制特性，无需使用预压。对于100mg和150mg片可接受的硬度范围分别是10至13Kp和11至25Kp。对于150mg片在压片力大于18KN时观察到层裂。制剂未显示出对持压(驻留)时间敏感。实验室阶段FMI活动将在100mg规格的FMI片剂形状和大小确认期间开始。

II.变体的应变试验的分析研究

A.分析方法的建立

含量测定和相关物质

维达列汀的含量测定和降解产物的定量是用梯度HPLC法[AM54001B(AS6105)]进行的。样品用甲醇提取并使用10∶90甲醇/乙腈稀释至靶浓度，然后使用反相HPLC法使用210nm UV检测进行色谱分析。

药物释放

维达列汀从6片100mg维达列汀片中的溶出在表3-1中详述的试验条件下进行测定。得到的样品用等度反相HPLC法[AM50161A(AS6105)]使用210nmUV检测进行分析。对150mg片和200mg片亦完成了相同的试验。

B.分析结果

稳定性试验方案

安排CSF的缓慢和快速制剂的工艺批和临床批进行稳定性实验，且监控稳定性直至12个月。100mg和150mg的MF变体的工艺批稳定性正在进行中，示于试验方案、表3-2中。

表3-2批号TRD-1926-078A(100mg)和TRD-1926-078B(150mg)；[包装：HDPE，CR盖，1g干燥剂]的药物产品稳定性-贮存条件和试验间隔。

任选检测

稳定性结果

质量标准

在维达列汀25mg、50mg和100mg片的早期开发期间，制订了暂时性分析标准[AS6105B]。

III.结论

建立了临床服务制剂(CSF)以提供含40％HPMC K100M作为控释聚合物的“慢速”释放特性。开发直接压片粉末混合物用于100mg和150mg规格。已确定使用辊压可改善CSF的压制特性和粉末流动性。辊压显示与CSF(进行人体体内试验)相似的溶出特性。制剂未呈现受辊压速度或压片的持压(驻留)时间影响。

对CSF 100mg、150mg和200mg规格，已获得在25℃/60％RH和30℃ 60％RH直至12个月的稳定性数据。30℃ 60％RH 12个月后的外观、含量、纯度和溶出结果均在标准限度内。这些数据支持100mg、150mg和200mg调释片标准的“贮存不高于25℃”的24个月的再检验期。维达列汀150mg调释片的组成包括在100mg和200mg规格的范围内。因此，150mg的稳定性可预期与100mg和200mg规格相同。因此，与100mg和200mg规格相似的再检验周期可适用于150mg片。由辊压生产的100mg和150mg片在6周、40℃/75％RH的稳定性特性发现与CSF制剂相当。因此，稳定性未呈现受生产方法中的包含辊压步骤的影响。

选择了包含40％或30％HPMC K100M的辊压制剂。

优选制剂描述于下表中：

以阐释的方式描述了本发明，且可以理解使用的术语是为了文字描述的属性而非限制。

显然地，本发明根据以上的教导可能有许多变化和变体。因此应理解，在附属的权利要求范围内，本发明可不只是按具体描述实践。

实施例A：机械应力(粒度分布)

在所需颗粒粒度范围内的材料可用LAF237的任何形式例如无定形或晶体形式通过机械应力生产。该应力可通过撞击、剪切或压制调节。在大多数商业化可得到的研磨设备中是这些原理的结合。对于LAF237优选使用机械撞击或气流粉碎机。最优选的机械撞击粉碎机可安装不同种类的锤(beater)、筛、衬垫或pin plates。对于我们的方法优选地使用有板式锤(platebeater)的撞击研磨机且狭缝筛孔5*2.5cm。撞击速度应在20和100m/s之间变动以适应任何批与批间的差异。在我们的情况下使用的锤的外周速度约为40-50m/s。

药动学和药效学研究：

AUC         浓度时间曲线下面积

AUC_0-t      从0时间到最后一个可定量数据时间点t的浓度-时间曲

            线下面积[ng*hr/mL]

AUC_0-inf或  从0时间到无限大的浓度-时间曲线下面积[ng*hr/mL]

AUC_(0-∞)

BAPK        生物分析和药动学部分

C_max        最大血浆浓度

CRF         病例报告/记录表

CRO         临床研究组织

CV          变异系数

ECG         心电图

DPP-4       肽基肽酶4；二肽基肽酶IV

FMI       最终市场形象

GLP-1     胰高血糖素样肽1

ICH       国际协调委员会

IRB       伦理委员会

LAF237    维达列汀

LC-MS/MS  液相色谱-质谱/质谱

LOQ       定量限

o.d.      每日一次

PD        药效学

PK        药动学

p.o       经口/由口/口服

QC        质量控制

SOP       标准操作规程

SD        标准偏差

t_max      达C_max时间

t_1/2      消除半衰期

Vd/f      分布体积、用于绝对生物利用度的校正

研究摘要和评价一览表

研究题目：随机、开放、三阶段、交叉研究评价两种新LAF237 100mg和150mg调释制剂在2型糖尿病患者中的药动学、药效学、安全性和耐受性。

目的：

主要目的

●为了评价LAF237两种剂量规格(100mg和150mg)调释制剂在2型糖尿病患者中口服施用后的药动学特性(单剂量和多剂量)。

●为了评价LAF237调释制剂的两种剂量规格(100mg和150mg)(单剂量和多剂量)对DPP-IV活性的影响。

●为了评价调释制剂在2型糖尿病患者中口服施用7天后的安全性和耐受性。

次要目的

●为了评价LAF237两种剂量规格(100mg和150mg)的调释制剂对治疗7天后葡萄糖特性的影响。

●为了比较LAF237两种剂量规格的调释制剂在给和不给ADA早餐时的药动学特性。

设计：本研究是单中心、随机、开放、三阶段、交叉设计研究。总计录入27名2型糖尿病患者(男性和女性)。每个受试者参与28天筛选阶段、三个基线阶段、被7天清洗期隔开的三个11天治疗阶段和研究结束的评价。

受试者在William’s设计下随机进入以下3个治疗顺序组。

●治疗A：

●第1天：100mg LAF237 MR OD，单剂量

●第3-10天：100mg LAF237 MR OD，共8天

●第11-17天：清洗

●治疗B：

●第1天：150mg LAF237 MR OD，单剂量

●第3-10天：150mg LAF237 MR OD，共8天

●第11-17天：清洗

●治疗C：

●第1天：50mg LAF237 BID，两剂量

●第3-10天：50mg LAF237 BID，共8天

●第11-17天：清洗

接受二甲双胍治疗的患者在给药第1天前需要停用二甲双胍至少21天。在第-1天的晚上，在筛选时(第-28天至-2天)满足所有入选/排除标准的患者进入研究中心进行入选/排除标准的验证、基线评价和继后的三个顺序组中的一个的随机化。患者留在住所直至第3天早晨(第1个剂量的LAF237给完后48h)。

每个治疗阶段的第1天，患者在空腹过夜10-12h后接受第1个剂量的LAF237。他们在给药后5h持续空腹。患者带着研究药物、在门诊治疗的时间里(第3天至第7天)怎样在家服用药物的指导和给药日历，在LAF237第3天早剂量后离开研究地点。

LAF237(100mg和150mg)的调释制剂每日一次在早餐前施用，50mgLAF237每日施用两次，一次在早餐前，一次在晚餐前。由患者保存包括不居住在研究地点的所有剂量的给药日历。

患者在第5天早晨回到研究地点进行给药前药动学样本采集。他们在第8天LAF237的早剂量前至少10h入住到研究地点直到第12天早晨(第10天的剂量给予后48h)。在第9天，患者在LAF237早晨剂量的30min内给予ADA早餐。

严格地执行所有居住在研究地日子的用餐时间。在早剂量的30min之内用早餐，除了第1天和第10天患者在给药后空腹5h。分别在给药后的5h、10h和12h给予中午餐和晚餐。

入选标准：

●年龄在20岁至65岁之间，男性和女性(绝经期后、手术不能生育或使用两种避孕方法)的2型糖尿病患者。

●Hb1Ac范围6.5至9％之间。

●体重指数22-40 kg/m²之间。

●患者必须未服用糖尿病药物或用二甲双胍治疗。

●患者必须能够完成当前的二甲双胍治疗的3周的清洗。患者将在家监控FPG且如果数值超过250mg/dL打电话给PI。

●患者须未服用处方药或非处方药。

●患者在筛选时和在第1天的给药前空腹血糖必须在7.0-12.2mmo/dL(100-240mg/dL)。

●使用利尿剂或周期性激素治疗的患者必须处于稳定剂量(筛选前至少3个月)且在研究期间维持剂量不可以调整。

●所有受试者必须能够在参与研究前提供书面知情同意书。

排除标准：

●I型糖尿病史、导致胰损伤的糖尿病、或糖尿病的次级形式，例如柯兴氏综合征和肢端肥大症。

●在前3个月使用过噻唑烷酮类。

●有酮酸中毒症史。

●在前3个月内需要用胰岛素。

●有显著的相伴疾病或糖尿病并发症。

●在过去的4周内空腹三甘油酯＞5.1mmol/L(＞450mg/dL)。

●全身甾体治疗。

●有任何胃肠手术史例如肠部分切除、胃部分切除等的患者。

研究用药物：

LAF237 100mg MR(本文所述的优选的调释MR制剂)

LAF237 150mg MR(本文所述的优选的调释MR制剂)

LAF237 50mg(如美国临时专利申请No.60/604274所述)

治疗持续时间：46天总的研究长度，包括清洗阶段。

治疗A(LAF237 100mgMR OD)：第1天的单剂量治疗和第3天开始的8天的多剂量治疗。

治疗B(LAF237 150mg MR OD)：第1天的单剂量治疗和第3天开始的8天的多剂量治疗。

治疗C(50mg BID)：第1天的BID治疗和第3天开始的8天的多剂量治疗。

两个在以上治疗之间的7天的清洗阶段。

评价和评估：

背景、人口统计和施用评价

●入选/排除标准；相关用药史/当前用药状况：筛选、基线考察

●人口：筛选

●身体检查：筛选、基线、研究结束时

●肝炎筛查、HIV筛查：筛选

●酒精试验、药物筛查、尿可替宁：筛选、基线

●妊娠试验：筛选、基线、研究结束

●药物施用记录：每次施用研究药物

●用餐记录：第1、2、8、9、10和11天。

●研究完成信息：研究结束

●评论：需要时

安全性和耐受性评价

●生命体征和身体测量

●身高：筛选

●体重：筛选、基线、研究结束

●体温：筛选、基线、研究结束

●血压、脉搏率：筛选*、基线*、给药前和第1、2、8、9和10天给药后的1、6、12和24h、研究结束(注意：测量是仰卧位、或如果标记*仰卧位且在站立的3min后)

●ECG评价：筛选、基线、研究结束

●血液学；血液化学；尿分析：筛选、基线、研究结束

●不良事件；同时用药/有意义的非药物治疗：从第一次施用研究药物至研究结束

药动学评价

●血液采集(每份样本2mL血，肝素管(血浆))：

第1、9^*、10天：给药前、给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、14、16、24、36和48h

第5和8天：给药前。

^*在第9天样本采集到给药后24h。第10天给药前样本亦用作第9天24h样本。

●被分析物、介质和方法：血浆中的LAF237用LC-MS-MS测定，LOQ为2ng/mL。

●PK参数：每个治疗阶段将评价AUC_0-t、AUC_(0-∞)、C_max、t_max、t_1/2和C_max/AUC_(0-t)。

药效学评价

DPP-IV活性将在第1、9和10天测定。

●血液采集(每份样本1mL血，EDTA管(血浆))：

第1、9^*和10天：给药前、给药后0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8、10、12、14、16、24、36和48h

^*在第9天样本采集到给药后24h。第10天给药前样本亦用作第9天24h样本。

第9天的葡萄糖样本。

●血液采集(每份样本2mL血，氟化钠管(血浆))

早晨剂量后0.75、1、1.25、1.5、2.、2.5、3、4、5(午餐前)、5.5、5.75、6、6.5、7、8、9.75(晚上剂量和晚餐前)、10.25、10.75、11、11.25、11.5、12、12.5、13、14、16和24h。

统计学方法

样本大小：样本大小是基于PK参数的双侧t-检验5％显著性水平(Chen等人，1997)确定的。当试验组-参比组比例等于0.95时，如果受试者内CV不大于0.20，24名受试者的样本大小允许至少88％的把握度(power)满足生物等效性标准，即，生物利用度测定值的试验组-参比组比值有90％的CI包含在(0.8，1.25)的生物等效性范围；或如果受试者内CV等于0.25，则有72％的把握度(power)。用于确定样本大小的受试者内CV是由前面的相似制剂(LAF237A2214)在健康受试者中的研究推演出的，其中对Cmax观察到的最大受试者内CV在0.20左右。

统计学分析：使用PROC MIXED SAS程序对对数转换的AUC和Cmax数据进行方差分析(ANOVA)。包含在ANOVA模型的变异来源是顺序、受试者(顺序)、阶段、和治疗，受试者(顺序)作为随机效应。使用PROC MIXED SAS程序的ESTIMATE语句，在试验组和参比治疗组之间构建对比以获得p-值、估计的均值差异、对数值(log-scale)的试验组-参比组差异90％置信区间(CI)。估计的均值差异的反对数和90％CI构成了几何均值的比值及真实的试验组-参比组比值的90％CI。将比较的输出结果列表。

为了对MR OD和IR BID的生物利用度之间进行比较，试验组是MROD，参比组是IR BID。在ANOVA内，在两个治疗组之间比较LAF237的AUC和Cmax。

使用如上所述的相同的ANOVA模型分析PD终点。

药物施用

第1、3、5、8、9和10天的研究药物由研究中心人员用240mL水在7:00～8:00之间至少空腹10h后施用。所有受试者给药间隔最大为1h以内。必须教会受试者勿咀嚼药物，而是整片吞服。研究者必须检查每个受试者的口腔以确保药物是被吞服的。如果不进行研究评价，受试者必须在接下来的4h静静地站立位休息。除了第1天和第10天是在给药后5h给予第一顿餐，ADA是在给药后30min内给予的。

在治疗C期间，患者在碗餐前30min接受50mg LAF237的晚上剂量。一般研究条件和限制

研究阶段的定义

筛选

“筛选”定义为在研究开始(即，给予第一个剂量的那天即第1天)前2天至前28天进行的评价以确定进入研究的资格。筛选检查显示任何不适合的异常的潜在的适宜受试者，如果研究者希望录入该受试者则可重复检查一次。

基线

如果未住研究地点，受试者应在每次治疗期给药前至少10h入住研究地点。“基线”定义为在研究药物施用前30min在研究设备上受试者的持续存在状态(第-1天)。基线活动包括如研究概要和评价表中列出的安全性评价。

治疗期

每个治疗期包括给药前活动(在给药前30min以内)、药物施用、给药后评价直至给药后24h，如果可能还包括直至下次治疗期给药前的清洗期。研究结束

在最后一次治疗期的最后一天，在受试者从研究地点遣散前进行研究结束的评价。

居住和医师的覆盖度

在第1天的研究药物施用前至少10h直至第3天研究药物施用后1h，患者应限制在研究中心。患者在第5天早晨回到研究中心进行给药前的血样采集。患者在第8天研究药物施用前至少10h应当住入，直至第10天接受LAF237的早晨剂量后48h。

期望医师在每个阶段的给药期间至少在给药后的头2h在研究地点。医师应通过寻呼机在整个研究的所有其他时间能够找到。饮食、液体和其他限制

在招募期间，知情同意检查、和基线期，受试者被告知并提醒以下限制：

●在给药前直至研究评价结束的7天不能进行紧张的身体锻炼(例如，体重训练、有氧训练、足球)。

●在进入研究前至少72h直至研究结束饮食不应有红肉。

●在给药前72h直至研究评价结束不能饮酒。

●包含在食物和饮料中的黄嘌呤的摄入(例如，咖啡因)必须在给药前中断49h。这样的食物和饮料(即，咖啡、茶、苏打、巧克力)的消费在受试者入住后的任何时间均不允许，必须标注在CRF页上。

在所有住入的日子，除第1天和第10天，患者在ADA早餐前30min接受研究药物，并空腹过夜10h。第1天和第10天，不进早餐。

在治疗C期间，患者亦在晚餐前接受研究药物的晚剂量。试验药物应使用240mL(8fl oz)水施用。除了在给药时给予液体，从给药前2h直至给药后2h不允许摄入液体。除此以外，受试者在清醒时间里除了用餐和药物的液体以外，每4h应至少摄入200mL液体。

在住入的日子期间，应分别在给药后5h和10h进午餐和晚餐，且在给药后12h应进一顿快餐。

受试者在住入的非给药的日子里应遵守保持标准体重的饮食。在限制期间的任何时间不应消费其他食物。受试者应当消费掉每餐的所有食物。对于所有受试者在给药的当天用餐的卡路里含量和分布应当相似。

当用餐时间和抽血时间重叠时，血液在用餐前抽取。包含黄嘌呤(例如，咖啡因)的食物或饮料的摄入必须在给药前中断48h。这样的食物和饮料(即，咖啡、茶、和苏打、巧克力)消费在受试者入住的任何时间是不被允许的。如果在入住期间发生偏差，必须标注在评论的CRF页中。背景、人口统计和施用评价

入选标准/排除标准

通过所有入选标准/排除标准的检查完成受试者的选择。相关记录(例如，检查单)必须贮存在研究地点以存档。任何进入标准的违反将排除受试者进入研究，除非申办者特定允许。

药物施用记录

剂量施用的日期和时间记录在CRF的剂量施用记录部分，且如果可行，也记录在药动学和药效学评价的血液采集CRF页中。

进餐记录

进餐的日期和开始时间记录在所有住入日子的CRF的适当部分中。

研究结束信息

受试者最后服药日期、受试者研究完成或研究中断的日期及研究中断的原因的信息记录在研究结束CRF页中。

药动学评价

血液采集：所有血液样本通过静脉穿刺直接取或通过插入前臂静脉的留置插管取样。

LAF237：对于每个排定时间的LAF237样品，在评价时间表中指定的时间点采集2mL血样至肝素钠或肝素锂管中。

血液样本的处理

在每管血样抽取后立即，应当轻轻振摇数次以确保试管内容物(例如，抗凝剂)的混合。避免样本长时间与橡胶塞接触。试管竖直放置在试管架中(例如，周围用冰，或在室温下)直至离心。在15min内，在3至5℃之间约2500rpm离心样本15min。在静脉取血60min以内，转移所有已获得的血浆至聚丙烯具塞试管中并冷冻于-70℃或以下。

分析方法

被分析物、介质和方法：血浆中的LAF237用LC-MS-MS分析；LLOQ为2ng/mL。

药效学评价：每位患者的所有血液样本通过静脉穿刺直接取样或通过插入前臂静脉的留置插管取样。

葡萄糖：对每个排定时间的葡萄糖样本，在评价时间表中的指定时间点采集2mL血液样本至氟化钠(灰色顶)管中。用于分析血浆葡萄糖样本的中心实验室未在该点测定。一旦测定，试验方案附录概括了样本处理及数据转移方法。

DPP-IV：DPP-IV测定是由诺华实验室进行的。对于排定时间的DPP-4酶分析样本采集，采集1ml血液至含EDTA钾的试管中。轻轻翻转数次以混合试管的内容物。避免样本长时间接触橡胶塞。竖直放置试管在架中周围放冰直至离心。在采集后15min内，在3至5℃之间约2500rpm离心样本15min。在静脉取样的60min内转移所有得到的血浆至聚丙烯具塞微型试管并冷冻在-70℃或以下。

标记和运输指令，见第9节，B部分。

数据分析

数据分析将在诺华人员的指导下进行。

一般统计学考虑

样本大小确定

样本大小是基于双侧t-检验5％显著性水平确定的(Chen等人，1997-Chen KW，Chow SC，Li G(1997)。一篇对较高级交叉设计的生物等效性研究的样本大小确定的论文。J Parmarcokin，Biopharm.25：753-765.)。当试验组-参比组比值等于0.95时，如果受试者内CV不大于0.20，24名受试者的样本大小允许至少88％的把握度(power)满足生物等效性标准，即，生物利用度测定值的试验组-参比组比值有90％的CI包含在(0.8，1.25)的生物等效性范围；或如果受试者内CV等于0.25，则有72％的把握度(power)。用于确定样本大小的受试者内CV是由前面的相似制剂(LAF237A2214)在健康受试者中的研究推演出的，其中对Cmax观察到的最大受试者内CV在0.17左右。

背景、人口统计和施用数据分析

提供背景和人口变量诸如年龄、体重、身高、性别和种族的描述统计学。

列出相关用药史、当前用药状况、实验室筛选结果、药物试验和任何其他相关信息。

安全性和耐受性数据分析

接受至少一次治疗的所有受试者包括在安全性和耐受性评价中。

药动学数据分析

所有完成的受试者包括在药动学数据分析中。

药动学变量

对每个治疗阶段评价以下药动学参数：AUC_0-t、AUC_(0-∞)、C_max、t_max、t_1/2，和C_max/AUC_(0-t)。

生物体液浓度以每体积单位的质量表示。所有在定量限以下的浓度或缺失数据标记在浓度数据列表中。在定量限以下的浓度在总结统计和药动学参数计算中作为零处理。

药动学参数中的描述性统计包括均值、SD和CV、最小值和最大值。当呈现的是几何均值时应注明。对于所选择的变量以数值的范围呈现。因为t_max一般使用非参数方法评价，对这一参数给出中值和范围。

药动学参数基于非隔室方法使用WinNonlin Pro进行计算。

药动学分析的统计学方法

对对数转换的AUC和Cmax数据使用PROC MIXED SAS程序进行方差分析(ANOVA)。包含在ANOVA模型中的变异来源是顺序、受试者(顺序)、周期、和治疗，受试者(顺序)作为随机效应。使用PROC MIXED SAS程序的ESTIMATE语句，在试验组和参比组之间构建对比以获得p-值、对数标尺的试验组-参比组差异的估计的均值差异、90％置信区间(CI)。估计的均值差异和90％置信区间的反对数构成真实的试验组-参比组的几何均值的比值和90％置信区间。对比的输出结果列表。

为了比较MR OD和IR BID之间的生物利用度，试验治疗组是MROD，参比组是IR BID。在ANOVA内比较两个治疗组之间的LAF237的AUC和Cmax。

药效学数据分析

所有完成可评价的药效学(PD)测定的受试者包括在数据分析中。

药效学变量

以下葡萄糖参数可用于推导出治疗的对比：

AUE 0时间至由线性梯形法能够观察到的最后的时间点的药效-时间曲线下面积

E_max最大效应(最小值)

t_max最大效应第一次出现的时间。

为了不由于缺失数值失去受试者的数据，使用以下算法替换缺失的数值：

●如果第一个或最后一个受试者记录的观察结果缺失，则用第二个或前面的观察结果替换它们。

●如果在非缺失观察结果系列内缺失观察结果，则缺失数值基于其附近的数值通过线性回归结果取代。

●如果两个连续的观察结果缺失，则完全忽略该记录。

药效学分析的统计学方法

葡萄糖参数使用如上文所述用于PK参数的统计相同的ANOVA模型进行分析。

另外，使用以上所述的相同的ANOVA模型进行葡萄糖浓度的时间点方向的对比。

结果：

药动学结果(描述于图24、25、26)

结果：

药效学结果(描述于图21、22、23)

Claims (61)

1.每单位剂型例如每片的药物片剂制剂包含以下成分：

(a)维达列汀或其可药用盐；

(b)当存在于1％溶液中时的表观粘度为80,000cP至120,000cP(标示值100,000cP)的羟丙基甲基纤维素；

(c)微晶纤维素；和

(d)硬脂酸镁。

2.权利要求1的药物片剂制剂，其中相对于制剂的重量：

(a)化合物以20％至30％的重量存在；

(b)羟丙基甲基纤维素以30％至50％的重量存在；

(c)微晶纤维素以25％至35％的重量存在；和

(d)硬脂酸镁以0.1％至3％的重量存在。

3.权利要求1或2的药物片剂制剂，其中相对于制剂的重量：

(a)化合物以约25％的重量存在；

(b)羟丙基甲基纤维素以约40％的重量存在；

(c)微晶纤维素以约30％的重量存在；和

(d)硬脂酸镁以约1％的重量存在。

4.权利要求1-3的任意项的药物片剂制剂，还包含乳糖。

5.权利要求4的药物片剂制剂，其中乳糖以1％至8％的重量存在。

6.权利要求3的药物片剂制剂，还包含约4％的重量的乳糖。

7.权利要求1的药物片剂制剂，其中所述化合物是维达列汀的晶体形式或其可药用盐。

8.药物片剂制剂，其每400mg片包含以下成分：

(a)维达列汀或其可药用盐；

(b)约160mg量的羟丙基甲基纤维素，其中羟丙基甲基纤维素当存在于1％溶液中时有80,000cP至120,000cP的表观粘度(标示值100,000cP)；

(c)120mg量的微晶纤维素；

(d)约16mg量的乳糖；和

(e)4mg量的硬脂酸镁。

9.制备权利要求1-8的任意项的药物片剂制剂的方法，其包括组合这一权利要求中所述量的成分。

10.如权利要求1所述的维达列汀药物片剂制剂用于制备抑制个体中二肽基肽酶IV活性的药物的用途。

11.权利要求10的用途，其中所述个体是人。

12.如权利要求1所述的维达列汀药物片剂制剂用于制备治疗通过抑制遭受这种病症的个体中二肽基肽酶可得到缓解的病症的药物的用途。

13.权利要求12的用途，其中所述病症是非胰岛素依赖型糖尿病。

14.权利要求12的用途，其中所述病症是肥胖症、关节炎、或骨质疏松症。

15.权利要求12-14的任意项的用途，其中所述个体是人。

16.如权利要求1所述的维达列汀药物片剂制剂与抗糖尿病或抗关节炎药物组合用于制备治疗通过抑制遭受这种病症的个体中二肽基肽酶可得到缓解的病症的药物的用途。

17.权利要求16的用途，其中所述个体是人。

18.每单位剂型例如每片的药物片剂制剂包含以下成分：

(a)作为活性成分的维达列汀或其可药用盐，

(b)当存在于1％溶液中时有80,000cP至120,000cP(标示值100,000cP)的表观粘度的羟丙基甲基纤维素，

(c)并任选填充剂和/或润滑剂。

19.根据权利要求18的药物片剂制剂，其中在单位剂型中，维达列汀与羟丙基甲基纤维素的重量比是0.16至2.5。

20.根据权利要求18或权利要求19的药物片剂制剂，其包含：

(a)15-55％重量的以干重为基础的可药用填充剂；并任选

(b)0.1-10％重量的以干重为基础的可药用润滑剂。

21.根据权利要求18或19的药物片剂制剂，其包含：

(a)15-55％重量的以干重为基础的一种或两种选自乳糖和微晶纤维素的可药用填充剂；并任选

(b)0.1-10％重量的以干重为基础的可药用润滑剂。

22.根据权利要求18的药物片剂制剂，每单位剂型包含：

(a)10-50％重量的以干重为基础的作为活性成分的维达列汀或其可药用盐，

(b)20-60％重量的以干重为基础的当存在于1％溶液中时有80,000cP至120,000cP的表观粘度(标示值100,000cP)的羟丙基甲基纤维素，

并任选填充剂和/或润滑剂。

23.根据权利要求18的药物片剂制剂，每单位剂型包含：

(a)10-50％重量的以干重为基础的作为活性成分的维达列汀或其可药用盐，

(b)20-60％重量的以干重为基础的当存在于1％溶液中时有80,000cP至120,000cP的表观粘度(标示值100,000cP)的羟丙基甲基纤维素；

(c)填充剂；和

(d)润滑剂。

24.根据权利要求18的药物片剂制剂，每单位剂型包含：

(a)10-50％重量的以干重为基础的作为活性成分的维达列汀或其可药用盐，

(b)20-60％重量的以干重为基础的当存在于1％溶液中时有80,000cP至120,000cP的表观粘度(标示值100,000cP)的羟丙基甲基纤维素；

(c)15-55％重量的以干重为基础的可药用填充剂；并任选

(d)0.1-10％重量的以干重为基础的可药用润滑剂。

25.根据权利要求18的药物片剂制剂，每单位剂型包含：

(a)10-50％重量的以干重为基础的作为活性成分的维达列汀或其可药用盐，

(b)20-60％重量的以干重为基础的当存在于1％溶液中时有80,000cP至120,000cP的表观粘度(标示值100,000cP)的羟丙基甲基纤维素；

(c)15-55％重量的以干重为基础的一种或两种选自乳糖和微晶纤维素的可药用填充剂；并任选

(d)0.1-10％重量的以干重为基础的可药用润滑剂。

26.根据权利要求18的药物片剂制剂，每单位剂型包含：

(a)10-50％重量的以干重为基础的作为活性成分的维达列汀或其可药用盐，

(b)20-60％重量的以干重为基础的当存在于1％溶液中时有80,000cP至120,000cP的表观粘度(标示值100,000cP)的羟丙基甲基纤维素；

(c)25-40％重量的以干重为基础的一种或两种选自乳糖和微晶纤维素的可药用填充剂；并任选

(d)0.1-10％重量的以干重为基础的可药用润滑剂。

27.根据权利要求18-26的任意项的药物片剂制剂，其中所述填充剂选自乳糖和微晶纤维素。

28.根据权利要求18-27的任意项的药物片剂制剂，其包含至少两种填充剂。

29.根据权利要求28的药物片剂制剂，其中所述填充剂为乳糖和微晶纤维素。

30.根据权利要求29的药物片剂制剂，其中所述乳糖存在的量以重量计从1至8％，且微晶纤维素存在的量以重量计从25至35％。

31.根据权利要求18-30的任意项的药物片剂制剂，其中20-30％重量的以干重为基础的维达列汀被包含在制剂中。

32.根据权利要求18-31的任意项的药物片剂制剂，其中所述羟丙基甲基纤维素存在的量以重量计从34％至46％。

33.根据权利要求18-32的任意项的药物片剂制剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。

34.根据前述权利要求任意项的药物片剂制剂，在其中的单位剂型中，维达列汀存在的量为100mg至200mg，或其任意盐的相应量。

35.根据前述权利要求任意项的药物片剂制剂，在其中的单位剂型中，维达列汀存在的量为100mg、150mg或200mg，或其任意盐的相应量。

36.药物片剂制剂，其每400mg片包含以下成分：

(a)约100mg量的1-[(3-羟基-金刚烷基-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-腈或其可药用盐；

(b)约160mg量的羟丙基甲基纤维素，其中羟丙基甲基纤维素当存在于1％溶液中时有80,000cP至120,000cP的表观粘度(标示值为100,000cP)；

(c)120mg量的微晶纤维素；

(d)约为16mg量的乳糖；和

(e)4mg量的硬脂酸镁。

37.药物片剂，其通过压制权利要求1至36任意项的药物片剂制剂而获得。

38.通过压制权利要求1至36的任意项的药物片剂制剂获得的药物片剂，其中所述药物片剂制剂在压成片之前经过辊压。

39.包含100mg的维达列汀或其盐的药物片剂制剂，其中：

-10％和16％之间的维达列汀在0.5h后释放，

-18％和24％之间的维达列汀在1h后释放，

-30％和36％之间的维达列汀在2h后释放，

-46％和52％之间的维达列汀在4h后释放，

-58％和64％之间的维达列汀在6h后释放，

-67％和73％之间的维达列汀在8h后释放，

-74％和80％之间的维达列汀在10h后释放，

-80％和86％之间的维达列汀在12h后释放，

-91％和97％之间的维达列汀在18h后释放，

-95％和100％之间的维达列汀在24h后释放。

40.根据权利要求39的药物片剂制剂，其包含羟丙基甲基纤维素，以羟丙基甲基纤维素的干重为基础的重量优选地在20％和60％之间。

41.根据权利要求39的药物片剂制剂，其包含当存在于1％溶液中时的表观粘度为80,000cP至120,000cP(标示值为100,000cP)的羟丙基甲基纤维素，以当存在于1％溶液中时的表观粘度为80,000cP至120,000cP(标示值为100,000cP)的羟丙基甲基纤维素的干重为基础的重量优选地在20％和60％之间。

42.根据权利要求39的任意项的药物片剂制剂是根据权利要求1至36的任意项的药物片剂制剂。

43.药物片剂，其通过压制权利要求39至42的任意项的药物片剂制剂而获得。

44.通过压制权利要求1至8，18至36或39至42的任意项的药物片剂制剂获得的根据权利要求43的药物片剂，其中所述的药物片剂制剂在压制成片剂前经过辊压。

45.药物胶囊、片剂、压制片、直接压制片、颗粒，其包含权利要求1至8，18至36或39至42的任意项的药物片剂制剂。

46.根据权利要求1至8，18至45的任意项的药物片剂制剂或药物片剂，其中所述分散体包含游离形式或酸加成盐形式的维达列汀的粒子，且其中制剂中的粒度分布的至少60％小于250μm或优选地在10至250μm之间。

47.根据权利要求1至8，18至45的药物片剂制剂或药物片剂，其中所述分散体包含游离形式或酸加成盐形式的维达列汀的粒子，且其中片剂中的粒度分布的至少60％大于10μm。

48.根据权利要求1至8，18至47的药物片剂制剂或药物片剂，其中所述分散体包含含有DPP-IV抑制剂优选为游离形式或酸加成盐形式的LAF237，且其中制剂中粒度分布的至少25％的制剂中的颗粒粒度分布是在50至150μm之间。

49.根据权利要求1至8，18至48的药物片剂制剂或药物片剂，包含至少另外一种治疗剂。

50.根据权利要求49的药物片剂制剂或药物片剂，包含至少另外一种选自抗糖尿病药、血管紧张素II拮抗剂或他汀类药物的治疗剂。

51.根据权利要求49和50的任意项的药物片剂制剂或药物片剂，其中所述抗糖尿病药选自匹格列酮、罗格列酮或二甲双胍。

52.根据权利要求1至8，18至51的任意项的药物片剂制剂或药物片剂，其中所述药物片剂制剂是以多层或双层片的一层的形式存在。

53.根据前述的权利要求的任意项的药物制剂、胶囊、片剂、压制片、直接压制片、颗粒用于生产治疗以下病症和与可通过GLP-1和/或GLP-2水平介导的以上作用有关的病症的药物的用途，所述病症包括诸如非胰岛素依赖型糖尿病、关节炎、肥胖、异体器官移植、降钙素-骨质疏松症、心衰、葡萄糖代谢受损、IGT(葡萄糖耐量降低)、神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病、调节性高脂血症、与高脂血症或降低VLDL、LDL、和Lp(a)水平相关的调节性病症、心血管病或肾病例如糖尿病性心肌病、左心室或右心室肥大、动脉和/或大血管肥大性中膜增厚、肠系膜脉管系统肥大、肾小球系膜增厚、神经变性障碍和认知障碍，以产生镇静和抗焦虑作用，减轻术后分解代谢变化和激素对应激的响应，降低心肌梗塞后的死亡率和发病率。

54.制备单位剂型的片剂的方法，其包括：

(a)混合根据前述权利要求的任意项的药物片剂制剂，

(b)压制(a)步骤期间制备的制剂，形成单位剂型的压制片。

55.制备单位剂型的片剂的方法，包括

(a)混合根据前述权利要求任意项的药物片剂制剂，

(b)辊压步骤(a)期间制备的制剂，

(c)压制步骤(b)期间制备的制剂以形成单位剂型的压制片。

56.制备单位剂型的片剂的方法，其包括：

(a)混合根据前述权利要求的任意项的药物片剂制剂，

(b)用包含10至16KN之间的压片力辊压步骤(a)期间制备的制剂，

(c)辊压在步骤(b)期间制备的制剂以形成单位剂型的压制片。

57.缓释固体口服药物剂型，其是：

i-1)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服药物剂型，所述剂型在给患者施用所述剂型后约0.5h至约16h间提供维达列汀的算术平均最大血浆浓度范围从约15.8ng/mL±6.85ng/mL至约173ng/mL±52ng/mL之间，所述患者在所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或

i-2)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服药物剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天在施用所述剂型后约0.5h至约16h间提供维达列汀的算术平均最大血浆浓度范围从约26.3ng/mL±13.1ng/mL至约175ng/mL±62.5ng/mL之间，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或

i-3)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服药物剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后约0.5h至约16h间提供维达列汀的算术平均最大血浆浓度范围从约26.9ng/mL±14.1ng/mL至约186ng/mL±80.6ng/mL之间，其中所述患者是在空腹状态下，和/或

ii-1)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均AUC_(0-inf)从约1073至约1825ng·h/mL即1449ng·h/mL±376ng·h/mL，其中所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或

ii-2)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均AUC_(0-24)从约1001至约1977ng·h/mL即1489ng·h/mL±488ng·h/mL，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或

ii-3)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均AUC_(0-24)从约1103至约2173ng·h/mL即1638ng·h/mL±535ng·h/mL，其中所述患者是在空腹状态下，和/或

iii-1)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均t_max为3.61h±1.44h，其中所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或

iii-2)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天口服施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均t_max为2.59h±1.4h，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或

iii-3)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均t_max为3.74h±1.44h，其中所述患者是在空腹状态下，和/或

iv-1)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均C_max为205ng/ml±47ng/ml，其中所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或

iv-2)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均C_max为200ng/ml±64ng/ml，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或

iv-3)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均C_max为245ng/ml±68ng/ml，其中所述患者是在空腹状态内下，和/或

v-1)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用％的算术平均值为85.64％±12.76％，其中所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或

v-2)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用％的算术平均值为87.78％±16.37％，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或

v-3)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服药物剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用％的算术平均值为90.20％±7.35％，其中所述患者是在空腹状态内下，和/或

vi-1)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后提供的药动学特性基本地描绘在图24中，其中所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或

vi-2)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后提供的药动学特性基本地描绘在图25中，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或

vi-3)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后提供的药动学特性基本地描绘在图26中，其中所述患者是在空腹状态下。

58.根据权利要求57的缓释固体口服药物制剂，其包含根据前述权利要求任意项的药物片剂制剂。

59.根据权利要求57的缓释固体口服药物制剂，其包含羟丙基甲基纤维素，以羟丙基甲基纤维素的干重为基础的重量优选地在20％和60％之间。

60.根据权利要求57的缓释固体口服药物制剂，其包含当存在于1％溶液中时的表观粘度为80,000cP至120,000cP(标示值100,000cP)的羟丙基甲基纤维素，以当存在于1％溶液中时的表观粘度为80,000cP至120,000cP(标示值100,000cP)的羟丙基甲基纤维素的干重为基础的重量优选地在20％和60％之间。

61.根据权利要求57的缓释固体口服药物剂型，其中：

i)制剂是包含可阻滞维达列汀扩散的可药用亲水聚合物的骨架制剂，

ii)所述固体口服药物剂型是压制片，并任选

iii)当使用桨法时，维达列汀在开始试验后30min的洗脱速率低于30％。

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