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CN101225094A - 具有抗癌活性的蒽醌四环类化合物 - Google Patents

具有抗癌活性的蒽醌四环类化合物 Download PDF

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CN101225094A
CN101225094A CNA2007100564767A CN200710056476A CN101225094A CN 101225094 A CN101225094 A CN 101225094A CN A2007100564767 A CNA2007100564767 A CN A2007100564767A CN 200710056476 A CN200710056476 A CN 200710056476A CN 101225094 A CN101225094 A CN 101225094A
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CN
China
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alkyl
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nhc
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CNA2007100564767A
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张和胜
霍爱红
李振重
孙福亮
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Hainan Hailing Chemical Pharmaceutical Co., Ltd.
Tianjin Hemei Biotechnology Co., Ltd.
Original Assignee
TIANJIN HEMEI BIOTECHNOLOGY CO Ltd
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Abstract

本发明提供具有选择性吸收和选择性释放的四环蒽醌类化合物，可以适用于所有四环蒽醌类化合物有效的适用症，包括但不限于肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、脑胶质瘤、淋巴癌、皮肤癌、色素瘤、甲状腺癌、多发性骨髓癌和血癌。

Description

具有抗癌活性的蒽醌四环类化合物
技术领域
本发明涉及具有抗癌活性的蒽醌四环类化合物，它们的制备方法以及它们作为抗癌药物活性成分的应用。
技术背景
癌症是危害人类健康的最重要的疾病之一，其死亡率与其他疾病比较居全世界第二位。目前癌症治疗有手术、放疗、化疗和免疫治疗等综合措施，基因治疗仍处于实验研究阶段，药物治疗在综合治疗中的地位日趋重要，已从单纯的姑息治疗向根治过渡，成为治疗癌症的必需手段。全球抗癌药的筛选已超过50万种，但各国批准上市的仅有70多种，且存在选择性不够高和毒副作用较强的缺点，因此寻找高效低毒的抗癌药仍为今后研究的方向。
阿霉素(Doxorubicin)、表阿霉素(Epirubicin)和柔红阿霉素(Daunorubicin)等四环蒽醌类化合物是使用非常广泛的抗癌药，柔红阿霉素是用于治疗白血病最有效的药物之一，阿霉素在许多实体瘤的治疗中疗效显著，其中包括：肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌和多种血癌。然而，潜在的心肌毒性使它们的临床使用受到一定限制(Doroshow J.H.N.Engl.J.Med.1991，324：843)。迄今，已从自然界分离出或人工合成出数百个它们的衍生物，试图找到毒性低、活性高的新一代抗癌药，但成效不大。随后把这些药物连接于单克隆抗体，从而达到靶向给药、降低心肌毒性的目的。比如，徐望等把胃癌单克隆抗体MGb2制备出胃癌特异性IL，然后接入阿霉素，证明IL-阿霉素可特异性的识别胃癌细胞SGL-7901，并将其携带的药物释放至人胃癌细胞SGL-7901中，从而大大提高其对胃癌细胞SHL-7901的杀伤能力(徐望等，第四军医大学学报，1992，13，63-69)。然而，单克隆抗体在人体内易引起免疫毒性，且其生产工艺复杂，成本较高。
许多天然脂肪酸如油酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等是人体组织生长发育的必需脂肪酸，而人体所需的这些脂肪酸大部分都通过饮食摄入。研究证明，由于肿瘤细胞具有指数级的增殖速率，因此能够选择性的累积DHA等脂肪酸。已有大量研究将DHA接入抗癌药中，肿瘤细胞在选择性吸收DHA的同时吸收大量的药物，而人体正常细胞与肿瘤细胞相比较增殖很慢，因此不会累积大量的药物(Jim RosackPsychiatric News 36(9)，2001)。利用两种细胞的吸收差异提高了药物在肿瘤细胞的浓度，同时降低了药物对人体正常细胞的毒副作用，从而可以大大提高药物的治疗指数。利用这一原理，我们在阿霉素、表阿霉素和柔红阿霉素的氨基糖部位上的氨基上接入长链脂肪酸标记的多肽(张和胜等，中国专利申请号：200310106919.0)，成功地降低了这类抗癌药对正常细胞的毒性，并保持了它们对癌细胞的杀灭活性。然而，进一步的研究发现这类化合物的水溶性较差，在注射用制剂的研发上碰到了很大的困难。
发明内容
本发明旨在引入可被肿瘤细胞及组织过度表达的蛋白水解酶选择性水解的多肽或其衍生物来连接四环蒽醌类化合物和饱和及不饱和脂肪酸。因而本发明所研制的新一代抗癌药具有两方面的特点：一方面这些化合物由于肿瘤组织对脂肪酸的超强吸收能力而被肿瘤组织富集。另一方面，这些被富集的分子在前述的蛋白水解酶的作用下释放出抗癌药。从而达到抗癌药被选择性吸收(靶向给药)和被选择性释放的双重富集功能，并赋予所发明的小分子高效低毒的抗癌效果。同时，本发明在支链上、氨基糖部位、四环部位分别或同时接入水溶性基团。其中一些这样的基团可进一步形成生理上可接受的盐，而大大提高了化合物的水溶性，使这些化合物可制备成注射剂使用。
相应的，本发明涉及式(I)或式(II)所示的氨基糖苷代四环蒽醌类化合物的衍生物或其生理上可接受的盐、水合物，其制剂、以及它们作为药物活性成分的应用和制备方法：
Figure A20071005647600211
其中：R1表示H或OR7；
R2表示H或OR9；
R6表示H或OR10；
R8表示H或OR11；
R3、R7、R9、R10、R11分别表示H、C1-4烃基、脯氨酰基、N-取代脯氨酰基、磷酸基、磺酸基或式(IV)所示的基团，但R3、R6、R8或R3、R10、R11不同时代表H：
Figure A20071005647600221
R4表示H、OH、O(C1-4烃基)；
R5表示H或C1-40烃基、NHC1-40烃基或OC1-40烃基；
R12表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、(CH2)0-4OH、(CH2)0-4NH2、C1-4烃基、Ph、Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4OC1-4烃基、(CH2)0-4NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4COOH、(CH2)0-4磷酸基、(CH2)0-4膦酸基、(CH2)0-4磺酸基、(CH2)0-4OC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)H、(CH2)0-4NHC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)-(C1-4烃基)-NHC1-4烃基、(CH2)0-4N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)OC1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHOH、(CH2)0-4C(O)NHSO2C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4四唑、(CH2)0-4C(O)NHC(O)CF3、(CH2)0-4C(O)NHC1-4烃基、(CH2)0-4C(O)N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4S(O)C1-4烃基、(CH2)0-4SO2C1-4烃基、(CH2)0-4SO2NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4SO2-N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4吡咯、(CH2)0-4吡咯啉、(CH2)0-4吡咯烷、(CH2)0-4吡唑、(CH2)0-4-吡唑啉、(CH2)0-4-吡拉唑、(CH2)0-4-咪唑、(CH2)0-4-噻唑、(CH2)0-4-噁唑、(CH2)0-4-哌啶、(CH2)0-4-吗啉、(CH2)0-4-哌嗪；
A表示C1-10亚烃基、含0-4个杂原子的芳香烃亚基；
W表示O或NH；
Linker表示式(V)所示的亚基：
Figure A20071005647600222
其中p为1-q的自然数；
X1、X2、X3、...、Xp分别表示-O-、-S-、-N(R13)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)N(R14)-、-N(R15)C(O)-；
Z1、Z2、Z3、...、Zp分别表示-O-、-S-、-N(R13)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)N(R14)-、-N(R15)C(O)-；
B1、B2、B3、...、Bp分别表示C1-8亚烃基、含0-4个杂原子的芳香烃亚基；
q为1～100的自然数；
R13表示H、C1-4烃基、C1-4酰基；
R14、R15分别表示H、C1-4烃基；
Peptide表示由2～4个相同或不同的氨基酸组成的肽链。
本发明所述的C1-4烃基、C1-6烃基、C1-8烃亚基、C1-10烃亚基可以是直链、支链或环状的烃基，可以是饱和或不饱和的烃基，可以是顺式或反式、Z型或E型、R型或S型的烃基，并可被F、OH、SH、COOH、CO2(C1-4烃基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烃基)、C(O)N(C1-4烃基)2、NHC(O)(C1-4烃基)、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、O(C1-4烃基)、S(C1-4烃基)取代。
适于用作药物活性成分的式(I)或式(II)所示的化合物是A表示C2-10的直链亚烃基的化合物；较适于用作药物活性成分的式(I)或式(II)所示的化合物是A表示C2-6的直链亚烃基的化合物；最适于用作药物活性成分的式(I)或式(II)所示的化合物是A表示C2-3的直链亚烃基的化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)或式(II)所示的化合物是A表示C3-10的环链亚烃基的化合物；较适于用作药物活性成分的式(I)或式(II)所示的化合物是A表示C3-6环链亚烃基的化合物。
式(I)或式(II)所示的化合物中的A代表芳香环时可以是五元环或六元环、可以是单环、可以是多个芳香环并在一起、可以是芳香环与非芳香环并在一起、可以含1-4个相同或不同的S、O、N原子、也可以是不含杂原子的芳香环。
适于用作药物活性成分的式(I)或式(II)所示的化合物是A代表苯环、吡啶、噻吩、呋喃、吡咯、嘧啶、噻唑、咪唑、噁唑、吡拉唑、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、萘的化合物；较适于用作药物活性成分的式(I)或式(II)所示的化合物是A代表苯环、吡啶、噻吩、呋喃、吡咯的化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)或式(II)所示的化合物是R12表示H、1～4个相同或不同的F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、OH、NH2、CH3、CH2CH3、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、苯甲基、OCH3、OCH2CH3、O(n-Pr)、O(i-Pr)、O(n-Bu)、O(i-Bu)、NHCH3、NHCH2CH3、NH(n-Pr)、NH(i-Pr)、NH(n-Bu)、NH(i-Bu)、N(CH3)2、NEt2、NMeEt、N(n-Pr)2、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、CH2NHCH3、CH2NH2、CH2N(CH3)2、CH2NEt2、CH2-哌啶、CH2-吡咯啉、CH2-哌嗪、NHC(O)CH3、COOH、SO3H、CH2CO2H、C(O)NH2、C(O)NHOH、CONHSO2CH3、CONHSO2Et、CONHSO2Pr-n、CONHSO2Pr-i、CONHSO2Ph、CONHSO2CH2Ph、CONHSO2-Ph-CH3、四唑基、NHC(O)CH2NHCH3的化合物；较适于用作抗癌药物的式(I)或式(II)所示的化合物是R12表示H、1～4个相同或不同的F、Cl、Br、CN、CF3、OH、NH2、CH3、CH2CH3、n-Pr、i-Pr、苯甲基、OCH3、OCH2CH3、O(n-Pr)、O(i-Pr)、NHCH3、NHCH2CH3、NH(n-Pr)、NH(i-Pr)、N(CH3)2、NEt2、哌啶基、吡咯啉基、CH2NHCH3、CH2NH2、CH2N(CH3)2、CH2NEt2、CH2-哌啶、CH2-吡咯啉、NHC(O)CH3、COOH、SO3H、CH2CO2H、C(O)NH2、C(O)NHOH、CONHSO2CH3、CONHSO2Ph、四唑基的化合物。
式(I)或式(II)所示化合物中的OR3、OR7、OR9、OR10、OR11可分别代表各种氨基酸酯，并可形成各种生理学上可接受的盐，包括但不限于盐酸盐、磺酸盐、硫酸盐、丁二酸盐、苯甲酸盐。
式(I)或式(II)所示化合物中的OR3、OR7、OR9、OR10、OR11还可分别代表各种含有酸型基团的酯，包括COOH、SO3H、CONHSO2CH3及其它酸的生物等效体，并可形成各种生理学上可接受的盐，包括但不限于钠盐、钾盐、铵盐。
本发明公开的式(I)或(II)所示的化合物对多种肠癌细胞有杀灭作用，且对人类腺癌HeLa细胞株也有一定的生长抑制活性，部分MTS测定结果见表。用直接法测定了部分式(I)或(II)所示化合物的水溶性，结果表明部分被测化合物的水溶性大于1mg/ml达到了水针注射液配制上的理化性能要求，水溶性结果列于实施例中。测定了部分化合物在小鼠腹腔给药时的耐受剂量，其中实施例105的耐受剂量大大高于阿霉素的小鼠耐受剂量。因此，本发明公开的式(I)或(II)所示的化合物具备开发成抗癌药的潜力。
适于用作药物活性成分的式(I)中的化合物是其中R3、R7、R9分别表示H、OCCH2CH2COOH、OCCH(Me)CH2COOH、OCCH(Et)CH2COOH、OCCH(n-Pr)CH2COOH、OCCH2CH(Me)COOH、OCCH2CH(Et)COOH、OCCH2CH(n-Pr)COOH、OCCH2CH2CH2COOH、OCCH(Me)CH2CH2COOH、OCCH(Et)CH2CH2COOH、OCCH(n-Pr)CH2CH2COOH、O＝CCH＝CHCOOH、OCCH2CH(Me)CH2COOH、OCCH2CH(n-Pr)CH2COOH、OCCH2CH(n-Pr)CH2COOH、OCCH2CH2CH(Me)COOH、OCCH2CH2CH(Et)COOH、OCCH2CH2CH(n-Pr)COOH、OCCH2NH2、OCCH(Me)NH2、OCCH(Et)NH2、OCCH(i-Pr)NH2、OCCH(n-Pr)NH2、OCCH(n-Bu)NH2、OCCH(CHMeEt)NH2、OCCH(CH2CHMe2)NH2、OCCH2NHMe、OCCH(Me)NHMe、OCCH(Et)NHMe、OCCH(CHMe2)NHMe、OCCH(n-Pr)NHMe、OCCH(n-Bu)NHMe、OCCH(CH MeEt)NHMe、OCCH(CH2CHMe2)NHMe、OCCH2NHEt、OCCH(Me)NHEt、OCCH(Et)NHEt、OCCH(i-Pr)NHEt、OCCH(n-Pr)NHEt、OCCH(n-Bu)NHEt、OCCH(CH(CH3)CH2CH3)NHEt、OCCH(CH2CH(CH3)2)NHEt、OCCH2N(CH3)Et、OCCH(Me)N(CH3)Et、OCCH(Et)N(CH3)Et、OCCH(CH(CH3)2)N(CH3)Et、OCCH(n-Pr)N(CH3)Et、OCCH(n-Bu)N(CH3)Et、OCCH(CHMeEt)N(Me)Et、OCCH(CH2CH(CH3)2)N(CH3)Et、OCCH2NEt2、OCCH(CH3)NEt2、OCCH(Et)NEt2、OCCH(i-Pr)NEt2、OCCH(n-Pr)NEt2、OCCH(n-Bu)NEt2、OCCH(CH(CH3)Et)NEt2、OCCH(CH2CH(CH3)2)NEt2、OCCH2NH(n-Pr)、OCCH(CH3)NH(n-Pr)、OCCH(Et)NH(n-Pr)、OCCH(i-Pr)NH(n-Pr)、OCCH(n-Pr)NH(n-Pr)、OCCH(n-Bu)NH(n-Pr)、OCCH(CH(CH3)Et)NH(n-Pr)、OCCH(CH2CH(CH3)2)NH(n-Pr)、OCCH2N(CH3)(n-Pr)、OCCH(CH3)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(Et)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(CHMe2)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(n-Pr)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(n-Bu)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(CH(CH3)CH2CH3)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(CH2CHMe2)N(CH3)(n-Pr)、OCCH2N(Et)(n-Pr)、OCCH(Et)N(Et)(n-Pr)、OCCH(Et)N(Et)(n-Pr)、OCCH(CH(CH3)2)N(Et)、OCCH(n-Pr)N(Et)(n-Pr)、OCCH(n-Bu)N(Et)(n-Pr)、OCCH(CHMeEt)N(Et)(n-Pr)、OCCH(CH2CH(CH3)2)N(Et)CH2CH2CH3、OCCH2N(n-Pr)2、OCCH(Me)N(n-Pr)2、OCCH(Et)N(n-Pr)2、OCCH(i-Pr)N(n-Pr)2、OCCH(n-Pr)N(n-Pr)2、OCCH(n-Bu)N(n-Pr)2、OCCH(CHMeEt)N(n-Bu)2、OCCH(CH2CHMe2)N(n-Bu)2、OCCH(Me)吡咯啉、OCCH(Et)吡咯啉、OCCH(i-Pr)吡咯啉、OCCH(n-Pr)吡咯啉、OCCH(n-Bu)-吡咯啉、OCCH(CH(Me)Et)吡咯啉、OCCH(CH2CHMe2)吡咯啉、OCCH2-吗啉、OCCH(CH3)-吗啉、OCCH(Et)-吗啉、OCCH(i-Pr)-吗啉、OCCH(n-Pr)-吗啉、OCCH(n-Bu)-吗啉、OCCH(CH(CH3)CH2CH3)-吗啉、OCCH(CH2CH(CH3)2)-吗啉、OCCH＝CHCOOH的化合物、2-羧基苯甲酰基、2-羧基吡啶-3-酰基、3-羧基吡啶-2-酰基、4-羧基吡啶-3-酰基、3-羧基吡啶-4-酰基、3-羧基噻吩-2-酰基、2-羧基噻吩-3-酰基、4-羧基噻吩-3-酰基、3-羧基呋喃-2-酰基、2-羧基呋喃-3-酰基、4-羧基呋喃-3-酰基的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(II)所示的化合物是R3、R10、R11分别表示H、OCCH2CH2COOH、O＝CCH＝CHCOOH、OCCH(Me)CH2COOH、OCCH(Et)CH2COOH、OCCH(n-Pr)CH2COOH、OCCH2CH(Me)COOH、OCCH2CH(Et)COOH、OCCH2CH(n-Pr)COOH、OCCH2CH2CH2COOH、OCCH(Me)CH2CH2COOH、OCCH(Et)CH2CH2COOH、OCCH(n-Pr)CH2CH2COOH、OCCH2CH(Me)CH2COOH、OCCH2CH(n-Pr)CH2COOH、OCCH2CH(n-Pr)CH2COOH、OCCH2CH2CH(Me)COOH、OCCH2CH2CH(Et)COOH、OCCH2CH2CH(n-Pr)COOH、OCCH2NH2、OCCH(Me)NH2、OCCH(Et)NH2、OCCH(i-Pr)NH2、OCCH(n-Pr)NH2、OCCH(n-Bu)NH2、OCCH(CHMeEt)NH2、OCCH(CH2CHMe2)NH2、OCCH2NHMe、OCCH(Me)NHMe、OCCH(Et)NHMe、OCCH(CHMe2)NHMe、OCCH(n-Pr)NHMe、OCCH(n-Bu)NHMe、OCCH(CH MeEt)NHMe、OCCH(CH2CHMe2)NHMe、OCCH2NHEt、OCCH(Me)NHEt、OCCH(Et)NHEt、OCCH(i-Pr)NHEt、OCCH(n-Pr)NHEt、OCCH(n-Bu)NHEt、OCCH(CH(CH3)CH2CH3)NHEt、OCCH(CH2CH(CH3)2)NHEt、OCCH2N(CH3)Et、OCCH(Me)N(CH3)Et、OCCH(Et)N(CH3)Et、OCCH(CH(CH3)2)N(CH3)Et、OCCH(n-Pr)N(CH3)Et、OCCH(n-Bu)N(CH3)Et、OCCH(CH(CH3)CH2CH3)N(CH3)Et、OCCH(CH2CH(CH3)2)N(CH3)Et、OCCH2NEt2、OCCH(CH3)NEt2、OCCH(Et)NEt2、OCCH(i-Pr)NEt2、OCCH(n-Pr)NEt2、OCCH(n-Bu)NEt2、OCCH(CH(CH3)Et)NEt2、OCCH(CH2CH(CH3)2)NEt2、OCCH2NH(n-Pr)、OCCH(CH3)NH(n-Pr)、OCCH(Et)NH(n-Pr)、OCCH(i-Pr)NH(n-Pr)、OCCH(n-Pr)NH(n-Pr)、OCCH(n-Bu)NH(n-Pr)、OCCH(CH(CH3)Et)NH(n-Pr)、OCCH(CH2CH(CH3)2)NH(n-Pr)、OCCH2N(CH3)(n-Pr)、OCCH(CH3)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(Et)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(CHMe2)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(n-Pr)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(n-Bu)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(CH(CH3)CH2CH3)N(CH3)(n-Pr)、OCCH(CH2CHMe2)N(CH3)(n-Pr)、OCCH2N(Et)(n-Pr)、OCCH(Et)N(Et)(n-Pr)、OCCH(Et)N(Et)(n-Pr)、OCCH(CH(CH3)2)N(Et)、OCCH(n-Pr)N(Et)(n-Pr)、OCCH(n-Bu)N(Et)(n-Pr)、OCCH(CHMeEt)N(Et)(n-Pr)、OCCH(CH2CH(CH3)2)N(Et)CH2CH2CH3、OCCH2N(n-Pr)2、OCCH(Me)N(n-Pr)2、OCCH(Et)N(n-Pr)2、OCCH(i-Pr)N(n-Pr)2、OCCH(n-Pr)N(n-Pr)2、OCCH(n-Bu)N(n-Pr)2、OCCH(CHMeEt)N(n-Bu)2、OCCH(CH2CHMe2)N(n-Bu)2、OCCH(Me)吡咯啉、OCCH(Et)吡咯啉、OCCH(i-Pr)吡咯啉、OCCH(n-Pr)吡咯啉、OCCH(n-Bu)-吡咯啉、OCCH(CH(Me)Et)吡咯啉、OCCH(CH2CHMe2)吡咯啉、OCCH2-吗啉、OCCH(CH3)-吗啉、OCCH(Et)-吗啉、OCCH(i-Pr)-吗啉、OCCH(n-Pr)-吗啉、OCCH(n-Bu)-吗啉、OCCH(CH(CH3)CH2CH3)-吗啉、OCCH(CH2CH(CH3)2)-吗啉、OCCH＝CHCOOH的化合物、2-羧基苯甲酰基、2-羧基吡啶-3-酰基、3-羧基吡啶-2-酰基、4-羧基吡啶-3-酰基、3-羧基吡啶-4-酰基、3-羧基噻吩-2-酰基、2-羧基噻吩-3-酰基、4-羧基噻吩-3-酰基、3-羧基呋喃-2-酰基、2-羧基呋喃-3-酰基、4-羧基呋喃-3-酰基，但R3、R10、R11不同时代表H的那些化合物
适于用作药物活性成分的式(I)或式(II)所示的化合物是R5表示C8-30的饱和或不饱和烃基的化合物，较适于用作药物活性成分的是其中R5表示C12-30的饱和或不饱和烃基的化合物，最适于用作药物活性成分的是其中R5表示二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸、花生四烯酸、亚麻酸、亚油酸、油酸、软脂酸、硬脂酸、棕榈酸、月桂酸的烃基的化合物。
式(I)或式(II)所示化合物中的peptide可为由2-4个相同或不同的天然或非天然氨基酸组成，也可以是由(L)型或(D)型氨基酸组成，本发明中的化合物倾向于用由中性和亲脂性的氨基酸组成的肽链，尤其是由下列氨基酸组成的肽链：Gly、L-Ala，L-Val，L-Leu，L-Ile，L-Glu，L-Ser，L-Thr，L-Cys，L-Met，L-Phe，L-Trp，L-Pro，L-Hyp。
适于用作药物活性成分的式(I)或式(II)所示的化合物是其中peptide为下列肽链的那些化合物：Gly-L-Ala，L-Ala-L-Ala，L-Val-L-Ala，L-Leu-L-Ala，L-Ile-L-Ala，L-Asp-L-Ala，L-Glu-L-Ala，L-Arg-L-Ala，L-Lys-L-Ala，L-Ser-L-Ala，L-Thr-L-Ala，L-Cys-L-Ala，L-Met-L-Ala，L-Phe-L-Ala，L-His-L-Ala，L-Trp-L-Ala，L-Pro-L-Ala，L-Hyp-L-Ala，L-Ala-D-Ala，L-Val-D-Ala，L-Leu-D-Ala，L-Ile-D-Ala，L-Asp-D-Ala，L-Glu-D-Ala，L-Arg-D-Ala，L-Lys-D-Ala，L-Ser-D-Ala，L-Thr-D-Ala，L-Cys-D-Ala，L-Met-D-Ala，L-Phe-D-Ala，L-His-D-Ala，L-Trp-D-Ala，L-Pro-D-Ala，L-Hyp-D-Ala，Gly-L-Val，L-Ala-L-Val，L-Val-L-Val，L-Leu-L-Val，L-Ile-L-Val，L-Asp-L-Val，L-Glu-L-Val，L-Arg-L-Val，L-Lys-L-Val，L-Ser-L-Val，L-Thr-L-Val，L-Cys-L-Val，L-Met-L-Val，  L-Phe-L-Val，L-His-L-Val，L-Trp-L-Val，L-Pro-L-Val，L-Ala-L-Pro，L-Val-L-Pro，L-Leu-L-Pro，L-Ile-L-Pro，L-Phe-L-Pro，Gly-L-Pro，L-Pro-L-Pro，L-Hyp-L-Pro，
Gly-L-Ala-L-Val，Gly-L-Val-L-Val，Gly-L-Leu-L-Val，Gly-L-Ile-L-Val，Gly-L-Asp-L-Val，Gly-L-Glu-L-Val，Gly-L-Arg-L-Val，Gly-L-Lys-L-Val，Gly-L-Ser-L-Val，Gly-L-Thr-L-Val，Gly-L-Cys-L-Val，Gly-L-Met-L-Val，Gly-L-Phe-L-Val，Gly-L-His-L-Val，Gly-L-Trp-L-Val，Gly-L-Pro-L-Val，Gly-L-Ala-L-Pro，Gly-L-Val-L-Pro，Gly-L-Leu-L-Pro，Gly-L-Ile-L-Pro，Gly-L-Phe-L-Pro，Gly-Gly-L-Pro，Gly-L-Pro-L-Pro，Gly-L-Hyp-L-Pro；较适合用作药物活性成分是其中peptide为下列肽链的那些化合物：L-Ala-L-Val，L-Val-L-Val，L-Leu-L-Val，L-Ile-L-Val，L-Asp-L-Val，L-Glu-L-Val，L-Lys-L-Val，L-Ser-L-Val，L-Thr-L-Val，Gly-L-Val，L-Met-L-Val，L-Phe-L-Val，L-His-L-Val，L-Trp-L-Val，L-Pro-L-Val，L-Hyp-L-Val，L-Ala-L-Ala，L-Val-L-Ala，L-Leu-L-Ala，L-Ile-L-Ala，L-Asp-L-Ala，L-Glu-L-Ala，L-Arg-L-Ala，L-Lys-L-Ala，L-Ser-L-Ala，L-Thr-L-Ala，L-Cys-L-Ala，L-Met-L-Ala，L-Phe-L-Ala，L-His-L-Ala，L-Trp-L-Ala，L-Pro-L-Ala，L-Hyp-L-Ala，L-Pro-L-Ala，L-Pro-L-Val，L-Pro-L-Leu，L-Pro-L-Ile，L-Pro-L-Asp，L-Pro-L-Glu，L-Pro-L-Arg，L-Pro-L-Lys，L-Pro-L-Ser，L-Pro-L-Thr，L-Pro-L-Cys，L-Pro-L-Met，L-Pro-L-Phe，L-Pro-L-His，L-Pro-L-Trp，L-Ala-L-Pro，L-Val-L-Pro，L-Leu-L-Pro，L-Ile-L-Pro，L-Phe-L-Pro，Gly-L-Pro，L-Pro-L-Pro，Gly-L-Ala-L-Val，Gly-L-Val-L-Val，Gly-L-Leu-L-Val，Gly-L-Ile-L-Val；最适合用作药物活性成分是其中peptide为下列肽链的那些化合物：L-Ala-L-Val，L-Val-L-Val，L-Leu-L-Val，L-Ile-L-Val，L-Phe-L-Val，Gly-L-Val，L-Pro-L-Val，L-Ala-L-Pro，L-Val-L-Pro，L-Leu-L-Pro，L-Ile-L-Pro，L-Phe-L-Pro，Gly-L-Pro，L-Pro-L-Pro，Gly-L-Ala-L-Val，Gly-L-Val-L-Val，Gly-L-Leu-L-Val，Gly-L-Ile-L-Val。
本发明式(I)所示化合物中的Linker可以是任意长度的亲脂性或亲水性的，中性、碱性或酸性的连接体；本发明中较适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是Linker表示亲水性、中性、分子量小于5000的连接体；最适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是Linker表示亲水性、中性、分子量小于2500的连接体。
因此，适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是Linker表示式(V)时q表示1～50的化合物；较适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是Linker表示式(V)时q表示l～20的化合物；最适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是Linker表示式(V)时q表示1～10的化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是Linker表示式(V)时X1、X2、X3、...、Xp分别表示-O-、-S-、-NH-、-NMe-、-N(OCH)-、-N(OCMe)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)NH-、-C(O)NMe-、-NHC(O)-、-N(Me)C(O)-的化合物；较适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是Linker表示式(V)时X1、X2、X3、...、Xp分别表示-O-、-N(OCH)-、-N(OCMe)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)NH-、-C(O)NMe-、-NHC(O)-、-N(Me)C(O)-的化合物；最适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是Linker表示式(V)时X1、X2、X3、...、Xp分别表示-O-、-N(C(O)H)-、-N(C(O)Me)-、-C(O)NH-、-C(O)NMe-、-NHC(O)-、-N(Me)C(O)-的化合物。
Figure A20071005647600281
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是Linker表示式(V)时Z1、Z2、Z3、...、Zp分别表示-O-、-S-、-NH-、-NMe-、-N(OCH)-、-N(OCMe)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)NH-、-C(O)NMe-、-NHC(O)-、-N(Me)C(O)-的化合物；较适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是Linker表示式(V)时Z1、Z2、Z3、...、Zp分别表示-O-、-N(OCH)-、-N(OCMe)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)NH-、-C(O)NMe-、-NHC(O)-、-N(Me)C(O)-的化合物；最适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是Linker表示式(V)时Z1、Z2、Z3、...、Zp分别表示-O-、-N(C(O)H)-、-N(C(O)Me)-、-C(O)NH-、-C(O)NMe-、-NHC(O)-、-N(Me)C(O)-的化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是Linker表示式(V)时B1、B2、B3、...、Bp分别表示-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、环丙环、环丁环、环戊环、环己环、环庚环、哌啶环、四氢呋喃环、吡咯啉环、苯环、吡啶、噻吩、呋喃、吡咯、嘧啶、噻唑、咪唑、噁唑、吡拉唑、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、萘的化合物；较适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是Linker表示式(V)时B1、B2、B3、...、Bp分别表示-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、环丙环、环丁环、环戊环、环己环的化合物；最适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是Linker表示式(V)时B1、B2、B3、...、Bp分别表示-(CH2)2-、-(CH2)3-的化合物。
适于开发成药物活性成分的还包括式(I)或式(II)所示化合物的前药或活性代谢产物。
本发明还包括含有至少一种式(I)或式(II)所示化合物的制剂，
Figure A20071005647600291
其中：R1表示H或OR7；
R2表示H或OR9；
R6表示H或OR10；
R8表示H或OR11；
R3、R7、R9、R10、R11分别表示H、C1-4烃基、脯氨酰基、N-取代脯氨酰基、磷酸基、磺酸基或式(IV)所示的基团，但R3、R6、R8或R3、R10、R11不同时代表H：
Figure A20071005647600301
R4表示H、OH、O(C1-4烃基)；
R5表示H或C1-40烃基、NHC1-40烃基或OC1-40烃基；
R12表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、(CH2)0-4OH、(CH2)0-4NH2、C1-4烃基、Ph、Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4OC1-4烃基、(CH2)0-4NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4COOH、(CH2)0-4磷酸基、(CH2)0-4膦酸基、(CH2)0-4磺酸基、(CH2)0-4OC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)H、(CH2)0-4NHC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)-(C1-4烃基)-NHC1-4烃基、(CH2)0-4N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)OC1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHOH、(CH2)0-4C(O)NHSO2C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4四唑、(CH2)0-4C(O)NHC(O)CF3、(CH2)0-4C(O)NHC1-4烃基、(CH2)0-4C(O)N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4S(O)C1-4烃基、(CH2)0-4SO2C1-4烃基、(CH2)0-4SO2NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4SO2-N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4吡咯、(CH2)0-4吡咯啉、(CH2)0-4吡咯烷、(CH2)0-4吡唑、(CH2)0-4-吡唑啉、(CH2)0-4-吡拉唑、(CH2)0-4-咪唑、(CH2)0-4-噻唑、(CH2)0-4-噁唑、(CH2)0-4-哌啶、(CH2)0-4-吗啉、(CH2)0-4-哌嗪；
A表示C1-10亚烃基、含0-4个杂原子的芳香烃亚基；
W表示O或NH；
Linker表示式(V)所示的亚基：
其中p为1-q的自然数；
X1、X2、X3、...、Xp分别表示-O-、-S-、-N(R13)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)N(R14)-、-N(R15)C(O)-；
Z1、Z2、Z3、...、Zp分别表示-O-、-S-、-N(R13)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)N(R14)-、-N(R15)C(O)-；
B1、B2、B3、...、Bp分别表示C1-8亚烃基、含0-4个杂原子的芳香烃亚基；
q为1～100的自然数；
R13表示H、C1-4烃基、C1-4酰基；
R14、R15分别表示H、C1-4烃基；
Peptide表示由2～4个相同或不同的氨基酸组成的肽链。
其特征是所述的制剂配方由至少一种式(I)或式(II)所示的化合物与合适的制剂辅料，经合适的制备方法制得可经肠胃途径及肠胃外途径给药方式使用的合适制剂。
除了含有至少一种式(I)或式(II)所示的化合物外，本发明的药物适用剂型中还可含有载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、缓冲剂和/或黏合剂。这些辅剂物质及其用量的选择取决于药物是通过胃肠道、静脉内注射、腹膜内、真皮内、肌内注射、鼻内、吸入或局部给药方式给药。
本发明披露式(I)或式(II)所示的化合物用作药物时适用剂型包括但不限于溶液制剂、粉针制剂、冻干粉针制剂、凝胶制剂、乳剂、混悬剂、微球脂质体注射剂、粉末制剂、膏剂、贴剂、栓剂。
本发明披露式(I)或式(II)所示的化合物用作药物时更合适用静脉注射的方式给药，其剂型可用水针、粉针、冻干粉针、乳剂、微球脂质体注射剂等剂型。
本发明披露的式(I)或式(II)所示的化合物用作药物时的注射液中可加入左旋糖、氯化钠、葡萄糖等配成等渗体注射液使用。
本发明披露的式(I)或式(II)所示的化合物用作药物时可用于治疗所有氨基糖苷代四环蒽醌类化合物有疗效的适用症，所述的适用症包括但不限于癌症或免疫抑制剂能治疗的疾病。
本发明披露的式(I)或式(II)所示的化合物用作药物时可用于治疗所有氨基糖苷代四环蒽醌类化合物有疗效的的癌症，包括但不限于肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、咽喉癌、口腔癌、鼻癌、头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、脑胶质瘤、淋巴癌、皮肤癌、黑色素瘤、甲状腺癌、肾癌、胰腺癌、膀胱癌、骨癌、多发性骨髓癌和血癌。
本发明披露的式(I)或式(II)所示的化合物用作药物时可与合适的别种类抗癌药、免疫增强剂、激素配成复方合用。
本发明还涉及制备式(I)所示化合物的方法，
Figure A20071005647600321
其中：R1表示H或OR7；
R2表示H或OR9；
R3、R7、R9分别表示H、C1-4烃基、脯氨酰基、N-取代脯氨酰基、磷酸基、磺酸基或式(IV)所示的基团：
Figure A20071005647600322
R4表示H、OH、O(C1-4烃基)；
R5表示H或C1-40烃基、NHC1-40烃基或OC1-40烃基；
R12表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、(CH2)0-4OH、(CH2)0-4NH2、C1-4烃基、Ph、Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4OC1-4烃基、(CH2)0-4NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4COOH、(CH2)0-4磷酸基、(CH2)0-4膦酸基、(CH2)0-4磺酸基、(CH2)0-4OC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)H、(CH2)0-4NHC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)-(C1-4烃基)-NHC1-4烃基、(CH2)0-4N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)OC1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHOH、(CH2)0-4C(O)NHSO2C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4四唑、(CH2)0-4C(O)NHC(O)CF3、(CH2)0-4C(O)NHC1-4烃基、(CH2)0-4C(O)N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4S(O)C1-4烃基、(CH2)0-4SO2C1-4烃基、(CH2)0-4SO2NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4SO2-N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4吡咯、(CH2)0-4吡咯啉、(CH2)0-4吡咯烷、(CH2)0-4吡唑、(CH2)0-4-吡唑啉、(CH2)0-4-吡拉唑、(CH2)0-4-咪唑、(CH2)0-4-噻唑、(CH2)0-4-噁唑、(CH2)0-4-哌啶、(CH2)0-4-吗啉、(CH2)0-4-哌嗪；
A表示C1-10亚烃基、含0-4个杂原子的芳香烃亚基；
W表示O或NH；
Linker表示式(V)所示的亚基：
其中p为1-q的自然数；
X1、X2、X3、...、Xp分别表示-O-、-S-、-N(R13)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)N(R14)-、-N(R15)C(O)-；
Z1、Z2、Z3、...、Zp分别表示-O-、-S-、-N(R13)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)N(R14)-、-N(R15)C(O)-；
B1、B2、B3、...、Bp分别表示C1-8亚烃基、含0-4个杂原子的芳香烃亚基；q为1～100的自然数；
R13表示H、C1-4烃基、C1-4酰基；
R14、R15分别表示H、C1-4烃基；
Peptide表示由2～4个相同或不同的氨基酸组成的肽链；
其特征是所述的制备方法由下列步骤组成：
A、R5COOH的酰氯或活化酯与Linker反应得到R5C(O)-Linker，其中Linker、R5表示的基团与式(I)中的定义相同；反应在水中或在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中，或在水和有机溶剂的混合液中进行。可用有机碱或无机碱作为缚酸剂，可用(也可不用)吡啶类有机碱如4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯基)吡啶作催化剂，催化剂的用量在1％-20％摩尔之间。
B、将R5C(O)-Linker羧酸基转化为相应的酰氯或活化酯；
C、R5C(O)-Linker的酰氯或活化酯与peptide反应，得到R5C(O)-Linker-peptide，其中peptide表示的基团与式(I)中的定义相同；反应在水中或在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中，或在水和有机溶剂的混合液中进行。可用有机碱或无机碱作为缚酸剂，可用(也可不用)吡啶类有机碱如4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯基)吡啶作催化剂，催化剂的用量在1％-20％摩尔之间。
D、将R5C(O)-Linker-peptide羧酸基转化为相应的酰氯或活化酯；
E、R5C(O)-Linker-peptide酰氯或活化酯与式(VI)所示的化合物反应得到式(VII)所示的化合物，其中W、R4表示的基团与式(I)中的定义相同，R16、R17分别代表H、OH；反应在水中或在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中，或在水和有机溶剂的混合液中进行。可用有机碱或无机碱作为缚酸剂，可用(也可不用)吡啶类有机碱如4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯基)吡啶作催化剂，催化剂的用量在1％-20％摩尔之间。
Figure A20071005647600341
F、式(VII)所示的化合物，其中R16、R17分别代表H、OH，与R7OH在缩合剂的存在下反应得到相应的式(VII)中R16表示OR7的化合物，其中R7表示的基团与式(I)中的定义相同；缩合剂为碳化二亚胺或羰基二咪唑，反应可在有机碱，尤其是吡啶类有机碱如4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯基)吡啶作催化剂，催化剂的用量在1％-20％摩尔之间。
G、式(VII)所示化合物中R16表示H、OR7和R17代表OH的化合物与R9OH在缩合剂的存在下反应得到相应的式(VII)中R16表示H、OR7和R17表示OR9的化合物，其中R9表示的基团与式(I)中的定义相同；缩合剂为碳化二亚胺或羰基二咪唑，反应可在有机碱，尤其是吡啶类有机碱如4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯基)吡啶作催化剂，催化剂的用量在1％-20％摩尔之间。
H、式(VII)所示化合物中R16表示H、OR7和R17表示H、OR9的化合物与R3OH在缩合剂的存在下反应得到式(I)所示的化合物，其中R3表示的基团与式(I)中的定义相同；缩合剂为碳化二亚胺或羰基二咪唑，反应可在有机碱，尤其是吡啶类有机碱如4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯基)吡啶作催化剂，催化剂的用量在1％-20％摩尔之间。
本发明披露制备式(I)所示化合物的第二种方法，其特征是所述的制备方法由下列步骤组成：
A、式(VII)所示的化合物，其中R16、R17分别代表H、OH，与式(VIII)、(IX)所示的化合物反应得到相应的式(VII)中R16表示H、OR7的化合物，其中R12表示的基团与式(I)中的定义相同，D、Y分别表示CH、O、S、NR18、CH＝CH，R18表示H、C1-4烃基；反应在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中进行；反应时可加吡啶类有机碱，尤其是4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯基)吡啶作催化剂，催化剂的用量在1％-500％摩尔之间，反应时可用有机碱(如三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯基)吡啶等)或无机碱作为缚酸剂。
B、式(VII)所示化合物中R16表示H、OR7和R17代表OH的化合物与式(VIII)、(IX)所示的化合物反应得到相应的式(VII)中R16表示H、OR7和R17表示OR9的化合物；反应在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中进行；反应时可加吡啶类有机碱，尤其是4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯基)吡啶作催化剂，催化剂的用量在1％-500％摩尔之间，反应时可用有机碱(如三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯基)吡啶等)或无机碱作为缚酸剂。
C、式(VII)所示化合物中R16表示H、OR7和R17表示H、OR9的化合物与式(VIII)、(IX)所示的化合物反应得到式(I)所示的化合物。反应在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中进行；反应时可加吡啶类有机碱，尤其是4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯基)吡啶作催化剂，催化剂的用量在1％-500％摩尔之间，反应时可用有机碱(如三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯基)吡啶等)或无机碱作为缚酸剂。
Figure A20071005647600351
上述的三步反应的前两步反应可以以一锅两步反应的方式进行；上述的三步反应的后两步反应可以以一锅两步反应的方式进行；上述的三步反应可以以一锅三步反应的方式进行。
本发明还披露了制备式(II)所示的化合物的方法：
Figure A20071005647600361
其中：R6表示H或OR10；
R8表示H或OR11；
R3、R10、R11分别表示H、C1-4烃基、脯氨酰基、N-取代脯氨酰基、磷酸基、磺酸基或式(IV)所示的基团，但R3、R6、R8或R3、R10、R11不同时代表H：
Figure A20071005647600362
R4表示H、OH、O(C1-4烃基)；
R5表示H或C1-40烃基、NHC1-40烃基或OC1-40烃基；
R12表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、(CH2)0-4OH、(CH2)0-4NH2、C1-4烃基、Ph、Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4OC1-4烃基、(CH2)0-4NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4COOH、(CH2)0-4磷酸基、(CH2)0-4膦酸基、(CH2)0-4磺酸基、(CH2)0-4OC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)H、(CH2)0-4NHC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)-(C1-4烃基)-NHC1-4烃基、(CH2)0-4N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)OC1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHOH、(CH2)0-4C(O)NHSO2C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4四唑、(CH2)0-4C(O)NHC(O)CF3、(CH2)0-4C(O)NHC1-4烃基、(CH2)0-4C(O)N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4S(O)C1-4烃基、(CH2)0-4SO2C1-4烃基、(CH2)0-4SO2NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4SO2-N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4吡咯、(CH2)0-4吡咯啉、(CH2)0-4吡咯烷、(CH2)0-4吡唑、(CH2)0-4-吡唑啉、(CH2)0-4-吡拉唑、(CH2)0-4-咪唑、(CH2)0-4-噻唑、(CH2)0-4-噁唑、(CH2)0-4-哌啶、(CH2)0-4-吗啉、(CH2)0-4-哌嗪；
A表示C1-10亚烃基、含0-4个杂原子的芳香烃亚基；W表示O或NH；
Peptide表示由2～4个相同或不同的氨基酸组成的肽链；
其特征是所述的制备方法由下列步骤组成：
A、式(X)所示的化合物，其中W、R4、R5表示的基团与式(II)中的定义相同，R16、R17分别代表H、OH，与式(VIII)、(IX)所示的化合物反应得到相应的式(X)中R16表示OR10的化合物，其中R10表示的基团与式(II)中的定义相同；
Figure A20071005647600371
B、式(X)所示化合物中R16表示H、OR10的化合物与式(VIII)、(IX)所示的化合物反应得到相应的式(X)中R16表示OR10和R17表示OR11的化合物，其中R11表示的基团与式(II)中的定义相同；
C、式(X)所示化合物中R16表示H、OR10和R17表示H、OR11的化合物与式(VIII)、(IX)所示的化合物反应得到式(II)所示的化合物。
上述的三步反应均在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中进行；反应时可加吡啶类有机碱，尤其是4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯基)吡啶作催化剂，催化剂的用量在1％-500％摩尔之间，反应时可用有机碱(如三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯基)吡啶等)或无机碱作为缚酸剂。
上述的三步反应的前两步反应可以以一锅两步反应的方式进行；上述的三步反应的后两步反应可以以一锅两步反应的方式进行；上述的三步反应可以以一锅三步反应的方式进行。
本发明还披露了制备式(II)所示化合物的第二种方法，其特征是所述的制备方法由下列步骤组成：
A、式(X)所示的化合物与R10OH在缩合剂的存在下反应得到相应的式(X)中R16表示OR10的化合物，其中R10表示的基团与式(II)中的定义相同；
B、式(X)所示化合物中R16表示H、OR10的化合物与R11OH在缩合剂的存在下反应得到相应的式(X)中R16表示H、OR10和R17表示OR11的化合物，其中OR11表示的基团与式(II)中的定义相同；
C、式(X)所示化合物中R16表示H、OR10和R17表示H、OR11的化合物与R3OH在缩合剂的存在下反应得到式(II)所示的化合物。
上述的三步反应均在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中进行；所使用的缩合剂可为碳化二亚胺或羰基二咪唑；反应可加有机碱，尤其是吡啶类有机碱如4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯基)吡啶作催化剂，催化剂的用量在1％-20％摩尔之间。
实施方式
缩写语
Boc：叔丁氧羰基；DCC：二环己基碳化二亚胺；DCM：二氯甲烷；DHA：二十二碳六烯酸；DIEA：二异丙基乙基胺；DMAP：4-二甲胺基吡啶；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；Dox：阿霉素；Su：琥珀酰亚胺基；THF：四氢呋喃；TFA：三氟乙酸。
实施例1
Boc-二甘醇胺
在装有机械搅拌的1000ml三口瓶中加入52.5g(500mmol)二甘醇胺和200ml氯仿溶解，冰浴降温至20℃。109g(500mmol)(Boc)2O溶于200ml氯仿，搅拌下滴加入反应瓶中，滴毕室温搅拌过夜。反应结束，反应液中加入400ml水，静置分液，所得有机相水洗两次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤旋干，真空干燥，得99.607g化合物I。
实施例2
Boc-二甘醇胺对甲苯磺酸酯
在装有机械搅拌得500ml三口瓶中加入99.607g化合物1、102.0g对甲苯磺酰氯，冰浴降温至15℃，将160ml20％NaOH水溶液，滴毕，室温搅拌过夜。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤旋干得150.258g化合物2。
实施例3
叔丁氧羰基-胺基乙氧基乙基邻苯二甲酰亚胺
在250ml单口瓶中加入87.689g(244.2mmol)化合物2和67.766g(366.3mmol)邻苯二甲酰亚胺钾盐、150ml无水DMF，室温搅拌1hr后，于55℃下搅拌过夜。反应结束，反应液中加入2000ml水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水洗两次，5％NaOH洗一次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸镁干燥过滤，旋去溶剂得产品62.192g。1H NMR：δ7.831(m，2H)，δ7.702(m，2H)，δ4.915(s，1H)，δ4.099(t，2H)，δ3.866(t，2H)，δ3.669(t，2H)，δ3.500(t，2H)，δ 3.238(t，2H)，δ1.389(s，9H)
实施例4
1-叔丁氧羰基-2-(2-氨基乙氧基)乙胺
在250ml单口瓶中加入14.912g(44.65mmol)化合物3和52ml甲胺水溶液，室温搅拌过夜。反应结束，反应液中加入150ml水，用100ml×3氯仿萃取，合并有机相，水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤旋去溶剂，得粗品。所得粗品溶于氯仿，用5％柠檬酸水溶液萃取，弃去有机相，将柠檬酸层调至PH＝14，用氯仿萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤旋干得产品7.362g。
实施例5
4-(2-(2-(叔丁氧羰基胺基)乙氧基)乙基氨基)-4-氧代丁酸
在250ml单口瓶中加入20.155g(98.7mmol)化合物4和50mlTHF(分子筛干燥)溶解，冰浴降温；12.844g(128.4mmol)丁二酸酐溶于50mlTHF(分子筛干燥)，缓慢滴加入反应瓶中；滴毕，缓慢滴入42ml三乙胺，保持冰浴搅拌。反应结束，旋去溶剂，所得浓缩物加入氯仿溶解，用5％柠檬酸洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤旋干，得产品。
实施例6
2-叔丁氧羰基氨基乙胺
在250ml单口瓶中加入27g(30ml，450mmol)乙二胺和120mlDCM，13.2g(60mmol)(Boc)2O溶于20mlDCM，搅拌下滴加入反应瓶中，搅拌1hr。反应结束，加入76ml水，静置分液，有机相中加入40ml水，用HCl调PH＝1.5左右，分液，弃去有机相，水相用28％NaOH调PH＝12左右，用DCM(2×70ml)萃取，无水硫酸镁干燥，旋去溶剂得产品4.486g。
实施例7
4-(2-叔丁氧羰基-乙基氨基)-4-氧代丁酸
250ml的单口瓶中加入4.486g(28mmol)化合物6溶于10mlTHF、5ml三乙胺；3.lg(31mmol)丁二酸酐溶于40mlTHF(分子筛干燥)，滴加到反应瓶中，室温搅拌过夜。反应结束，旋去溶剂，加入30ml水和40mlDCM，调节水相PH＝11左右，静置分液，再用20mlDCM萃取水层，弃去有机相。水相中加入30ml氯仿，调PH＝2左右，静置，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用少量水洗，用乙醚洗，干燥，得产品。1H NMR：δ12.044(s，1H)，δ7.836(s，1H)，δ6.755(s，1H)，δ3.004(s，2H)，δ2.915(s，2H)，δ2.382(s，2H)，δ2.258(s，2H)，δ1.336(s，9H)，
实施例8
2-(2-油酰胺基乙氧基)乙醇
在500ml单口瓶中加入28.2g(100mmol)油酸、16.2g(120mmol)HOBt和120mlDCM(分子筛干燥)，冰浴降温；24.72g(120mmol)DCC溶于80mlDCM(分子筛干燥)，冰浴搅拌下滴加到反应瓶中，搅拌过夜。反应结束，将12ml(120mmol)二甘醇胺溶于10mlDCM(分子筛干燥)，冰浴搅拌下滴入反应瓶中，继续搅拌。反应结束，抽滤，滤液用2N HCl洗3次，饱和NaHCO3洗3次，水洗三次，饱和食盐水洗2次，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，得产品38.436g。
实施例9
2-(2-油酰胺基乙氧基)乙醇-对甲苯磺酸酯
1.868g(46.7mmol)NaOH溶于7.5ml水，配成20％的水溶液；10.433g(28.3mmol)化合物8和5.946g(31.1mmol)对甲苯磺酰氯溶于100ml THF，冰浴降温至15℃，搅拌下滴加入NaOH溶液，搅拌过夜。反应结束，加入300ml水，乙酸乙酯萃取(3×80ml)，合并乙酸乙酯层，水洗两次，饱和NaHCO3洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤旋干，得产品12.994g。
实施例10
2-(2-油酰胺基乙氧基)乙基-邻苯二甲酰亚胺
在100ml单口瓶中，加入12.994g(24.85mmol)化合物9、6.895g(37.27mmol)邻苯二甲酰亚胺钾盐和40ml DMF(分子筛干燥)，室温搅拌。反应结束，反应液中加入300ml水，氯仿萃取(80ml×3)，合并氯仿层，水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸镁干燥，过滤旋干得产品。
实施例11
2-(2-油酰胺基乙氧基)乙基胺
反应瓶中加入17.579g(35.30mmol)化合物10，加20mlTHF溶解，加入50ml25％的甲胺水溶液，室温搅拌过夜。反应结束，反应液中加入300ml水，氯仿萃取(80ml×3)，合并氯仿层，水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤旋干。
也可用下列方法合成：用油酸活化酯与化合物4反应，所得化合物加TFA脱去保护基，得到化合物11。
实施例12
4-(2-(2-油酰胺基乙氧基)乙基胺)-4-氧代丁酸
将上面所得化合物11溶于15mlDCM(分子筛干燥)，加入4.236g丁二酸酐和427mgDMAP、5.9ml三乙胺，冰浴下搅拌。反应结束，反应液中加入150mlDCM，加入少量水，用浓盐酸调pH＝2～3，静置分液。所得有机相水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤旋干。柱层析提纯，氯仿∶甲醇∶乙酸＝9∶1∶0.1洗脱，旋干得产品。
实施例13
4-(2-(2-油酰胺基乙氧基)乙醇)-4-氧代丁酸
用实施例12的方法，用2-(2-油酰胺基乙氧基)乙醇代替2-(2-油酰胺基乙氧基)乙基胺制得。
实施例14
1-三苯基甲基-三缩四乙二醇
19.4g(100mmol)三缩四乙二醇和2.147g(17.6mmol)DMAP溶于230ml吡啶(分子筛干燥)，室温下加入27.572g(99mmol)三苯基甲基氯，于35℃搅拌过夜。反应结束，旋干溶剂，柱层析提纯，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，旋干得产品。
实施例15
2-(2-(2-(2-(2-(2-三苯甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基-油酰胺
9.8g(22.48mmol)化合物14溶于200mlTHF(无水)和50mlDMF(无水)，通氮气，冰浴降温，分批加入540mg(22.48mmol)NaH，保持冰浴搅拌30min，反应结束，加入12g(23mmol)化合物9，搅拌1hr，冰浴降温。反应结束，将反应液倒入乙酸乙酯和水的混合液，静置分液，有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤旋干，柱层析提纯，氯仿∶甲醇＝95∶5洗脱，旋干得产品。
实施例16
2-(2-(2-(2-(2-(2-羟基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基-油酰胺
5.6g(7.1mmol)化合物15溶于100ml含有5％TFA的DCM溶液，冰浴降温，搅拌30min。反应结束，将反应液倒入饱和NaHCO3水溶液中，静置分液，有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤旋干。柱层析提纯，氯仿∶甲醇＝9∶1洗脱，旋干得产品。
实施例17
2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-油酰胺基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙酸
2.1g(3.85mmol)化合物16溶于50mlTHF(无水)和10mlDMF(无水)，通入氮气，冰浴降温，分批加入94mg(3.9mmol)NaH，搅拌反应。反应结束，加入556mg(4mmol)溴乙酸，室温搅拌。反应结束，将反应液倒入水中，用浓盐酸调PH＝2～3，用氯仿萃取，合并氯仿层，无水硫酸镁干燥，过滤旋干。柱层析提纯，氯仿∶甲醇＝9∶1洗脱，旋干得产品。
实施例18
Boc-L-Ala-OSu
反应瓶中加入9.45g(50mmol)Boc-L-丙氨酸，加入75ml DCM(分子筛干燥)，搅拌溶解。加入6.038g(52.5mmol)N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌溶解，冰浴降温至0℃。11.33g(55mmol)DCC溶于50mlDCM(分子筛干燥)，搅拌下滴入反应瓶中，冰浴搅拌过夜。反应结束，抽滤，滤液旋干，所得固体用异丙醇重结晶。抽滤，滤饼依次用少量异丙醇和乙醚洗涤，真空干燥，得产品12.533g。
实施例19
Boc-L-Ala-L-Val
反应瓶中加入6.047g(71.993mmol)NaHCO3和100ml水，搅拌溶解，冰浴降温。分批加入8.423g(71.993mmol)L-缬氨酸，搅拌溶解。将20.59g(71.993mmol)化合物18溶于160ml THF，冰浴下加入反应瓶中，低温搅拌过夜。反应结束，加入200ml水，用6N HCl溶液小心调PH＝2～3，用氯仿萃取3次，合并氯仿层，水洗-次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤旋干。所得固体用乙酸乙酯重结晶，得13g产品。
同样方法合成实施例20-实施例23
实施例20 Boc-L-Val-L-Val
实施例21 Boc-L-Phe-L-Val
实施例22 Boc-L-Pro-L-Val
实施例23 Boc-Gly-L-Ala-L-Val
实施例24 TFA·L-Ala-L-Val
反应瓶中加入6.986g化合物18，将15mlTFA(重蒸)和45mlDCM(分子筛干燥)配成混合溶液，冰浴下加入反应瓶中，保持低温反应8hr。反应结束，旋去溶剂，真空抽干得产品。
同样方法合成实施例25-实施例30
实施例25 TFA·L-Val-L-Val
实施例26 TFA·L-Phe-L-Val
实施例27 TFA·L-Pro-L-Val
实施例28 TFA·Gly-L-Ala-L-Val
实施例29 4-(2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基)-4-氧代-丁酸·TFA
实施例30 4-(2-氨基乙基氨基)-4-氧代-丁酸·TFA
实施例31 油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸
反应瓶中加入19.74g(70mmol)油酸和80mlDCM(分子筛干燥)，加入9.66g(84mmol)N-羟基琥珀酰亚胺搅拌溶解，冰浴降温。17.304g(84mmol)DCC溶于50mlDCM(分子筛干燥)，冰浴搅拌下滴入反应瓶中。滴毕，冰浴搅拌过夜。反应结束，抽滤，得滤液。将25.368g化合物24溶于100mlDCM，冰浴降温，滴入25ml三乙胺(调PH＝9～10)，冰浴搅拌下将上面所得滤液滴入反应瓶中，冰浴搅拌过夜。反应结束，反应液中加水，用浓盐酸调PH＝2～3，静置分液，所得有机相用2N HCl洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤旋干，柱层析提纯，氯仿∶甲醇∶醋酸＝95∶5∶0.05洗脱，旋干得产品，MS：45lM-。
同样方法合成实施例32-实施例47
实施例32油酰-L-缬氨酸-L-缬氨酸，MS：480M-。
实施例33油酰-L-苯丙氨酸-L-缬氨酸，MS：528M-。
实施例34油酰-L-脯氨酸-L-缬氨酸，MS：494M-。
实施例35油酰-甘氨酸-L-丙氨酸-L-缬氨酸，MS：509M-。
实施例36 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基)-4-氧代-丁酸，MS：467M-。
实施例37 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸，MS：637M-。
实施例38 4-(2-油酰氨基乙基氨基)-4-氧代-丁酸，MS：424M-。
实施例39 4-(2-油酰氨基乙基氨基)-4-氧代-丁酸酯-L-丙氨酸-L-缬氨酸，MS：594M-。
实施例40亚油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸，MS：449M-。
实施例41亚麻酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸，MS：447M-。
实施例42 DHA-L-丙氨酸-L-缬氨酸，MS：497M-。
实施例43硬脂酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸，MS：454M-。
实施例44棕榈酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸，MS：426M-。
实施例45月桂酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸，MS：370M-。
实施例46 2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-油酰胺基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸，MS：773M-。
实施例47
4-(2-(2-油酰胺基乙氧基)乙醇)-4-氧代丁酸酯-L-丙氨酸-L-缬氨酸，MS：638M-。
实施例48油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸(方法二)
用实施例31的方法由L-丙氨酸代替L-丙氨酸-L-缬氨酸可制得油酰-丙氨酸；用实施例31的方法由油酰-丙氨酸代替油酸，由L-缬氨酸代替L-丙氨酸-L-缬氨酸可制得油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸。
同样实施例32-47也可用实施例48的方法制得。
实施例49油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素
反应瓶中加入4.234g(9.37mmol)化合物31和30mlDCM(分子筛干燥)，加入1.293g(11.24mmol)N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌溶解，冰浴降温。2.316g(11.24mmol)DCC溶于15mlDCM(分子筛干燥)，冰浴搅拌下滴入反应瓶中，过夜。反应结束，抽滤，滤液旋干，得固体。1.311g(2.2659mmol)Dox·HCl溶于150mlDMF(分子筛干燥)，冰浴冷却，搅拌下加入0.7m1 DIEA。将上面所得固体溶于20mlDMF(分子筛干燥)，冰浴搅拌下滴入反应瓶中，反应2hr。反应结束，旋去溶剂，所得固体溶于800mlDCM，水洗(200ml×3)，饱和食盐水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤旋干，得粗品。柱层析提纯，氯仿∶甲醇＝94∶6洗脱，旋干得产品，MS：976M+。
也可用上述方法合成保护基-L-Ala-L-Val-Dox，然后脱去保护基，得到L-Ala-L-Val-Dox，该化合物与油酸活化酯反应得到化合物49。
同样，可以利用上述两种方法合成实施例50-69
实施例50油酰-L-缬氨酸-L-缬氨酸-阿霉素，MS：1004M+。
实施例51  油酰-L-苯丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素，MS：1052M+。
实施例52油酰-L-脯氨酸-L-缬氨酸-阿霉素，MS：1018M+。
实施例53油酰-甘氨酸-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素，MS：1033M+。
实施例54 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素，MS：1162M+。
实施例55 4-(2-(2-亚麻酰氨基乙氧基)乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素，MS：1158M+。
实施例56 4-(2-Boc-氨基乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素，MS：955M+。
实施例57 4-(2-油酰氨基乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素，MS：1118M+。
实施例58 4-(2-(4-(2-Boc-氨基乙氨基)-4-氧代-丁酰氨基)乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素，MS：1097M+。
实施例59 4-(2-(4-(2-油酰氨基乙氨基)-4-氧代-丁酰氨基)乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素，MS：1262M+。
实施例60亚油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素，MS：974M+。
实施例61  油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-表柔比星，MS：976M+。
实施例62油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-柔红霉素，MS：960M+。
实施例63  亚麻酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素，MS：971M+。
实施例64 DHA-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素，MS：1021M-。
实施例65硬脂酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素，MS：978M+。
实施例66棕榈酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素，MS：950M+。
实施例67月桂酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素，MS：894M+。
实施例68 2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-油酰胺基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素，MS：1297M+。
实施例69 4-(2-(2-油酰胺基乙氧基)乙氧基)-4-氧代丁酸-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素，MS：1161M+。
实施例70油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯
反应瓶中加入3.832g(3.9262mmol)化合物49和60ml DCM(分子筛干燥)，搅拌溶解，加入982mg(9.8155mmol)丁二酸酐和1.188g(9.8155mmol)DMAP，冰浴搅拌。反应结束，加入100ml DCM，用5％柠檬酸洗一次，水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤旋干。柱层析提纯，氯仿∶甲醇∶醋酸＝30∶1∶0.15洗脱，旋干得产品，MS：1176M-。
同样方法合成实施例71-87
实施例71  油酰-L-缬氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯，MS：1204M+。
实施例72油酰-L-苯丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯，MS：1252M+。
实施例73  油酰-L-脯氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯，MS：1218M+。
实施例74  油酰-甘氨酸-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯，MS：1233M+。
实施例75油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-表柔比星双丁二酸酯，MS：1176M+。
实施例76油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-柔红霉素单丁二酸酯，MS：1060M+。
实施例77 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯，MS：1362M-。
实施例78 4-(2-(2-亚麻酰氨基乙氧基)乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯，MS：1358M-。
实施例79 4-(2-油酰氨基乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯，MS：1318M+。
实施例80亚油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯，MS：1174M+。
实施例81亚麻酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯，MS：1171M+。
实施例82 DHA-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯，MS：122 1M-。
实施例83硬脂酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯，MS：1178M-。
实施例84棕榈酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯，MS：1150M-。
实施例85月桂酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯，MS：1094M-。
实施例86 2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-油酰胺基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯
实施例87 4-(2-(2-油酰胺基乙氧基)乙醇)-4-氧代丁酸-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯
用同样方法可制得实施例88～实施例99
实施例88油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素单丁二酸酯，MS；1076M-。
实施例89油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素三-丁二酸酯，MS：1376M-。
实施例90 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素三-丁二酸酯，MS：1462M-。
实施例91、4-(2-(2-亚麻酰氨基乙氧基)乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素单丁二酸酯，MS：1258M-。
实施例92、4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素单(2-羧基)吡啶-3-甲酸酯，MS：1460M-。
实施例93、4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双四氟邻苯二甲酸酯，MS：1625(M+Na-2H+)。
实施例94、4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素单马来酸酯，MS：1261(M-1)-。
实施例95、4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素单(3-氟)邻苯二甲酸酯，MS：1494(M-1)-。
实施例96、油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素单(2-羧基)吡啶-3-甲酸酯和油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素单(3-羧基)吡啶-2-甲酸酯的混合物，MS：1125M-。
实施例97、油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双四氟邻苯二甲酸酯，MS：1415(M-1)-。
实施例98、油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素单马来酸酯，MS：1073(M-1)-。
实施例99、油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素单(3-氟-2-羧基)苯甲酸酯和油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素单(6-氟-2-羧基)苯甲酸酯的混合物，MS：1 141(M-1)-。
实施例100、4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素二乙胺基乙酸酯
100mg(0.086mmol)化合物52、30mg(0.172mmol)(-二乙基胺基)乙酸盐酸盐、36mg DCC和18mgDMAP溶于15mlDCM(分子筛干燥)，冰浴搅拌过夜。反应结束，反应液水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤旋干，薄层层析提纯，MS：1275M+。
实施例101、4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素(吗啉-4-基)乙酸酯
用实施例100的方法，用(吗啉-4-基)乙酸盐酸盐代替二乙胺基乙酸盐酸盐制得，MS：1289M+。
实施例102、4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素Boc-丙氨酸酯
用实施例100的方法，用Boc-丙氨酸代替二乙胺基乙酸盐酸盐制得，MS：1289M+。
实施例103、4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素丙氨酸酯盐酸盐
4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素Boc-丙氨酸酯(75mg)溶于1N HCl/EtOH溶液，室温搅拌2h，减压旋蒸去溶剂后得粗品(68mg)，MS：1275 M+。
实施例104、4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素烟酸酯
100mg(0.086mmol)化合物52、30mg(0.172mmol)烟酰氯盐酸盐、36mg三乙胺和(18mg)DMAP溶于15ml DCM(分子筛干燥)，冰浴搅拌过夜。反应液水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤旋干，薄层层析提纯，MS：1267M+。
实施例105  油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯二钠盐
油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯(112mg)溶于10ml甲醇，冷却至0℃后加入甲醇钠(10.8mg)的2ml甲醇溶液，搅拌5min得清液，减压旋干得深红色固体产品(126mg)，水中溶解度大于1mg/ml。
实施例106油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素单丁二酸酯钠盐
用制备实施例105的方法，由油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素单丁二酸酯与等当量的甲醇钠反应制得，水中溶解度大于1mg/ml。
实施例107油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素三-丁二酸酯三钠盐
用制备实施例105的方法，由油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素三-丁二酸酯与三个当量的甲醇钠反应制得，水中溶解度大于1mg/ml。
实施例108亚油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯二钠盐
用制备实施例105的方法，由亚油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯与两个当量的甲醇钠反应制得，水中溶解度大于1mg/ml。
实施例109亚麻酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯二钠盐
用制备实施例105的方法，由亚麻酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯与两个当量的甲醇钠反应制得，水中溶解度大于1mg/ml。
实施例110 DHA-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯二钠盐
用制备实施例105的方法，由DHL-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯与两个当量的甲醇钠反应制得，水中溶解度大于1mg/ml。
实施例111硬脂酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯二钠盐
用制备实施例105的方法，由硬脂酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯与两个当量的甲醇钠反应制得，水中溶解度大于1mg/ml。
实施例112 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯二钠盐
用制备实施例105的方法，由4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯与两个当量的甲醇钠反应制得，水中溶解度大于1mg/ml。
实施例113  油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-表阿霉素双丁二酸酯二钠盐
用制备实施例105的方法，由油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-表阿霉素双丁二酸酯与两个当量的甲醇钠反应制得，水中溶解度大于1mg/ml。
实施例114  油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-表阿霉素单丁二酸酯钠盐
用制备实施例105的方法，由油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-表阿霉素单丁二酸酯与等当量的甲醇钠反应制得，水中溶解度大于1mg/ml。
实施例115亚油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-表阿霉素双丁二酸酯二钠盐
用制备实施例105的方法，由亚油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-表阿霉素双丁二酸酯与两个当量的甲醇钠反应制得，水中溶解度大于1mg/ml。
实施例116亚麻酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-表阿霉素双丁二酸酯二钠盐
用制备实施例105的方法，由亚麻酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-表阿霉素双丁二酸酯与两个当量的甲醇钠反应制得，水中溶解度大于1mg/ml。
实施例117 DHA-L-丙氨酸-L-缬氨酸-表阿霉素双丁二酸酯二钠盐
用制备实施例105的方法，由DHA-L-丙氨酸-L-缬氨酸-表阿霉素双丁二酸酯与两个当量的甲醇钠反应制得，水中溶解度大于1mg/ml。
实施例118油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-柔红霉素单丁二酸酯钠盐
用制备实施例105的方法，由油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-柔红霉素单丁二酸酯与等当量的甲醇钠反应制得，水中溶解度大于1mg/ml。
实施例119、油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双四氟邻苯二甲酸酯二钠盐
用制备实施例105的方法，由油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双四氟邻苯二甲酸酯与两个当量的甲醇钠反应制得，水中溶解度大于1mg/ml。
实施例120、油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素单马来酸酯钠盐
用制备实施例105的方法，由油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素单马来酸酯与等当量的甲醇钠反应制得，水中溶解度大于1mg/ml。
实施例121 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素三丁二酸酯三钠盐
用制备实施例105的方法，由4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基)-4-氧代-丁酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素三丁二酸酯与三个当量的甲醇钠反应制得，水中溶解度大于1mg/ml。
实施例122亚油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯二钾盐
用制备实施例105的方法，由亚油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯与两个当量的叔丁醇甲反应制得，水中溶解度大于1mg/ml。
实施例123亚油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯二铵盐
油酰-L-丙氨酸-L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯(112mg)溶于10ml甲醇，冷却至0℃后加入氨的甲醇溶液至pH为12，搅拌5min得清液，减压旋干得深红色固体产品(123mg)，水中溶解度大于1mg/ml。
细胞毒测试(MTS Assay)
一、细胞株和试剂
LoVo：人类结肠直肠腺癌细胞株(ATCC catalog#CCL-229)；
SW620：人类结肠直肠腺癌细胞株
HeLa：人类腺癌细胞株(ATCC catalog#CCL-2)
SIT溶液(SIGMA)，RPMI 1640培养液，磷酸缓冲液，二甲亚碸(DMSO)，MTS溶液(Promega)，96孔细胞培养盘；
抗肿瘤化合物(天津和美生物技术有限公司合成)；
阳性对照药-阿霉素(浙江海正药业股份有限公司)。
二、细胞生长抑制活性测定
上述细胞培养(RPMI 1640，百分之十牛血清)数天。收集细胞，重新将细胞悬浮在RPMI1640-SIT无血清培养液中，殖入96孔板，每孔20,000个细胞/100微升。在5％二氧化碳、37℃条件下培养过夜。第二天，二甲亚碸(DMSO)溶解抗肿瘤化合物(3-10mM)作为母液。用阿霉素作阳性对照，用二甲亚碸作阴性对照。按实验设计，将母液稀释加入96孔细胞培养盘，在5％二氧化碳、37℃条件下培养48小时。加入20微升MTS溶液至96孔细胞培养盘的每一个孔，继续在5％二氧化碳、37℃条件下培养2--4小时。于490nm波长读取吸光度，并转换为细胞成活率。
抑制百分数的计算公式：
％抑制＝100-[吸光度读数(药物)/吸光度读数(空白)]×100
每个浓度同时测两次并取平均值，细胞生长半数抑制浓度(EC50)由细胞生长抑制曲线算得，部分测试结果见下表。
Figure A20071005647600521
注：NA：在100μM无活性；ND：未测。

Claims (27)

1.式(I)或式(II)所示的氨基糖苷代四环蒽醌类化合物或其生理上可接受的盐、水合物，及其制备方法、制剂以及它们作为药物活性成分的应用：
Figure A2007100564760002C1
其中：R1表示H或OR7；
R2表示H或OR9；
R6表示H或OR10；
R8表示H或OR11；
R3、R7、R9、R10、R11分别表示H、C1-4烃基、脯氨酰基、N-取代脯氨酰基、磷酸基、磺酸基或式(IV)所示的基团，但R3、R6、R8或R3、R10、R11不同时代表H：
Figure A2007100564760002C2
R4表示H、OH、O(C1-4烃基)；
R5表示H或C1-40烃基、NHC1-40烃基或OC1-40烃基；
R12表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、(CH2)0-4OH、(CH2)0-4NH2、C1-4烃基、Ph、Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4OC1-4烃基、(CH2)0-4NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4COOH、(CH2)0-4磷酸基、(CH2)0-4膦酸基、(CH2)0-4磺酸基、(CH2)0-4OC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)H、(CH2)0-4NHC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)-(C1-4烃基)-NHC1-4烃基、(CH2)0-4N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)OC1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHOH、(CH2)0-4C(O)NHSO2C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4四唑、(CH2)0-4C(O)NHC(O)CF3、(CH2)0-4C(O)NHC1-4烃基、(CH2)0-4C(O)N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4S(O)C1-4烃基、(CH2)0-4SO2C1-4烃基、(CH2)0-4SO2NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4SO2-N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4吡咯、(CH2)0-4吡咯啉、(CH2)0-4吡咯烷、(CH2)0-4吡唑、(CH2)0-4-吡唑啉、(CH2)0-4-吡拉唑、(CH2)0-4-咪唑、(CH2)0-4-噻唑、(CH2)0-4-噁唑、(CH2)0-4-哌啶、(CH2)0-4-吗啉、(CH2)0-4-哌嗪；
A表示C1-10亚烃基、含0-4个杂原子的芳香烃亚基；
W表示O或NH；
Linker表示式(V)所示的亚基：
Figure A2007100564760003C1
其中p为1-q的自然数；
X1、X2、X3、...、Xp分别表示-O-、-S-、-N(R13)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)N(R14)-、-N(R15)C(O)-；
Z1、Z2、Z3、...、Zp分别表示-O-、-S-、-N(R13)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)N(R14)-、-N(R15)C(O)-；
B1、B2、B3、...、Bp分别表示C1-8亚烃基、含0-4个杂原子的芳香烃亚基；
q为1～100的自然数；
R13表示H、C1-4烃基、C1-4酰基；
R14、R15分别表示H、C1-4烃基；
Peptide表示由2～4个相同或不同的氨基酸组成的肽链。
2.权利要求1中式(IV)所示的基团，其特征是所述的A表示C2-6的直链或环链亚烃基。
3.权利要求1中式(IV)所示的基团，其特征是所述的A表示苯环、吡啶、噻吩、呋喃、吡咯、嘧啶、噻唑、咪唑、噁唑、吡拉唑、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、萘。
4.权利要求1中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征为所述的R5表示C12-30烃基、C12-30烃基氨基。
5.权利要求1中式(IV)所示的基团，其特征为R12表示H、1～4个相同或不同的F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、OH、NH2、CH3、CH2CH3、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、苯甲基、OCH3、OCH2CH3、O(n-Pr)、O(i-Pr)、O(n-Bu)、O(i-Bu)、NHCH3、NHCH2CH3、NH(n-Pr)、NH(i-Pr)、NH(n-Bu)、NH(i-Bu)、N(CH3)2、NEt2、NMeEt、N(n-Pr)2、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、CH2NHCH3、CH2NH2、CH2N(CH3)2、CH2NEt2、CH2-哌啶、CH2-吡咯啉、CH2-哌嗪、NHC(O)CH3、COOH、SO3H、CH2CO2H、C(O)NH2、C(O)NHOH、CONHSO2CH3、四唑基、NHC(O)CH2NHCH3。
6.权利要求1中的药物活性成分的应用，其特征为所述的药物活性成分的应用代表用于治疗所有可用氨基糖苷代四环蒽醌类化合物治疗的适用症。
7.权利要求1中的式(I)所示的化合物或其生理上可接受的盐或其水合物，及其用作治疗所有可用氨基糖苷代四环蒽醌类化合物治疗的适用症的应用：
Figure A2007100564760004C1
其中：R1表示H或OR7；
R2表示H或OR9；
R3、R7、R9分别表示H、C1-4烃基、脯氨酰基、N-取代脯氨酰基、磷酸基、磺酸基或式(IV)所示的基团：
Figure A2007100564760004C2
R4表示H、OH、O(C1-4烃基)；
R5表示H或C1-40烃基、NHC1-40烃基或OC1-40烃基；
R12表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、(CH2)0-4OH、(CH2)0-4NH2、C1-4烃基、Ph、Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4OC1-4烃基、(CH2)0-4NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4COOH、(CH2)0-4磷酸基、(CH2)0-4膦酸基、(CH2)0-4磺酸基、(CH2)0-4OC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)H、(CH2)0-4NHC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)-(C1-4烃基)-NHC1-4烃基、(CH2)0-4N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)OC1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHOH、(CH2)0-4C(O)NHSO2C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4四唑、(CH2)0-4C(O)NHC(O)CF3、(CH2)0-4C(O)NHC1-4烃基、(CH2)0-4C(O)N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4S(O)C1-4烃基、(CH2)0-4SO2C1-4烃基、(CH2)0-4SO2NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4SO2-N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4吡咯、(CH2)0-4吡咯啉、(CH2)0-4吡咯烷、(CH2)0-4吡唑、(CH2)0-4-吡唑啉、(CH2)0-4-吡拉唑、(CH2)0-4-咪唑、(CH2)0-4-噻唑、(CH2)0-4-噁唑、(CH2)0-4-哌啶、(CH2)0-4-吗啉、(CH2)0-4-哌嗪；
A表示C1-10亚烃基、含0-4个杂原子的芳香烃亚基；
W表示O或NH；
Linker表示式(V)所示的亚基：
Figure A2007100564760005C1
其中p为1-q的自然数；
X1、X2、X3、...、Xp分别表示-O-、-S-、-N(R13)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)N(R14)-、-N(R15)C(O)-；
Z1、Z2、Z3、...、Zp分别表示-O-、-S-、-N(R13)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)N(R14)-、-N(R15)C(O)-；
B1、B2、B3、...、Bp分别表示C1-8亚烃基、含0-4个杂原子的芳香烃亚基；
q为1～100的自然数；
R13表示H、C1-4烃基、C1-4酰基；
R14、R15分别表示H、C1-4烃基；
Peptide表示由2～4个相同或不同的氨基酸组成的肽链。
8.权利要求1、7中式(I)所示的化合物，其特征为所述的R3、R7、R9分别表示H、O＝CCH2COOH、O＝CCH2CH2COOH、O＝CCH(CH3)CH2COOH、O＝CCH＝CHCOOH、O＝CCH(CH2CH3)CH2COOH、O＝CCH2CH(CH3)COOH、O＝CCH2CH2CH2COOH、O＝CCH(NHCbz)CH2CH2COOH、O＝CCH(NH2)CH2CH2COOH、HOOCCH(NHCbz)CH2CH2CO、HOOCCH(NH2)CH2CH2CO、O＝CCH2CH(CH3)CH2COOH、O＝CCH2CH2CH2CH2COOH、2-羧基苯甲酰基、2-羧基-3-氟苯甲酰基、2-羧基四氟苯甲酰基、2-羧基吡啶-3-酰基、3-羧基吡啶-2-酰基、4-羧基吡啶-3-酰基、3-羧基吡啶-4-酰基、3-羧基噻吩-2-酰基、2-羧基噻吩-3-酰基、4-羧基噻吩-3-酰基、3-羧基呋喃-2-酰基、2-羧基呋喃-3-酰基、4-羧基呋喃-3-酰基、甘氨酰基、丙氨酰基、苯丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、谷氨酰胺酰基、谷氨酰基、苏氨酰基、赖氨酰基、脯氨酰基、丝氨酰基、O＝CCH2N(CH3)Et、O＝CCH(CH3)N(CH3)CH2CH3、O＝CCH(CH2CH3)N(CH3)CH2CH3、2-(吗啉-4-基)乙酰基、2-(吗啉-4-基)丙酰基、2-(吡咯啉-1-基)乙酰基、2-(哌啶-1-基)乙酰基、烟酰基、异烟酰基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基、2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰基、O＝CCH2CH2CONH2、O＝CCH(CH3)CH2CONH2、O＝CCH(CH2CH3)CH2CONH2、O＝CCH2CH(CH3)CONH2、O＝CCH2CH2CH2CONH2、O＝CCH2CH(CH3)CH2CONH2、O＝CCH2CH2CH2CH2CONH2、O＝CCH＝CHCONH2。
9.权利要求1、7中式(I)所示的化合物，其特征为所述的Linker表示式(V)所示基团时q表示1～10的自然数。
10.权利要求1、7中式(I)所示化合物，其特征为Linker表示式(V)所示基团时X1、X2、X3、...、Xp分别表示-O-、-N[C(O)CH3]-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-。
11.权利要求1、7中式(I)所示化合物，其特征为Linker表示式(V)所示基团时Z1、Z2、Z3、...、Zp分别表示-O-、-N[C(O)CH3]-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-。
12.权利要求1、7中式(I)所示化合物，其特征为Linker表示式(V)所示基团时B1、B2、B3、...、Bp分别表示C2-4亚烃基。
13.权利要求1中的式(II)所示的化合物或其生理上可接受的盐或其水合物，及其用作治疗所有可用氨基糖苷代四环蒽醌类化合物治疗的适用症的应用：
Figure A2007100564760007C1
其中：R6表示H或OR10；
R8表示H或OR11；
R3、R10、R11分别表示H、C1-4烃基、脯氨酰基、N-取代脯氨酰基、磷酸基、磺酸基或式(IV)所示的基团，但R3、R6、R8或R3、R10、R11不同时代表H：
Figure A2007100564760007C2
R4表示H、OH、O(C1-4烃基)；
R5表示H或C1-40烃基、NHC1-40烃基或OC1-40烃基；
R12表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、(CH2)0-4OH、(CH2)0-4NH2、C1-4烃基、Ph、Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4OC1-4烃基、(CH2)0-4NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4COOH、(CH2)0-4磷酸基、(CH2)0-4膦酸基、(CH2)0-4磺酸基、(CH2)0-4OC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)H、(CH2)0-4NHC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)-(C1-4烃基)-NHC1-4烃基、(CH2)0-4N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)OC1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHOH、(CH2)0-4C(O)NHSO2C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4四唑、(CH2)0-4C(O)NHC(O)CF3、(CH2)0-4C(O)NHC1-4烃基、(CH2)0-4C(O)N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4S(O)C1-4烃基、(CH2)0-4SO2C1-4烃基、(CH2)0-4SO2NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4SO2-N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4吡咯、(CH2)0-4吡咯啉、(CH2)0-4吡咯烷、(CH2)0-4吡唑、(CH2)0-4-吡唑啉、(CH2)0-4-吡拉唑、(CH2)0-4-咪唑、(CH2)0-4-噻唑、(CH2)0-4-噁唑、(CH2)0-4-哌啶、(CH2)0-4-吗啉、(CH2)0-4-哌嗪；
A表示C1-10亚烃基、含0-4个杂原子的芳香烃亚基；W表示O或NH；
Peptide表示由2～4个相同或不同的氨基酸组成的肽链。
14.权利要求1、13中式(II)所示的化合物，其特征为所述的R3、R10、R11分别表示H、O＝CCH2COOH、O＝CCH2CH2COOH、O＝CCH(CH3)CH2COOH、O＝CCH(Et)CH2COOH、O＝CCH2CH(CH3)COOH、O＝CCH2CH2CH2COOH、O＝CCH2CH(CH3)CH2COOH、O＝CCH＝CHCOOH、O＝CCH(NH-CO2CH2Ph)CH2CH2COOH、O＝CCH(NH2)CH2CH2COOH、HOOCCH(NH-CO2CH2Ph)CH2CH2CO、HOOCCH(NH2)CH2CH2CO、O＝CCH2CH2CH2CH2COOH、2-羧基苯甲酰基、2-羧基-3-氟苯甲酰基、2-羧基四氟苯甲酰基、2-羧基吡啶-3-酰基、3-羧基吡啶-2-酰基、4-羧基吡啶-3-酰基、3-羧基吡啶-4-酰基、3-羧基噻吩-2-酰基、2-羧基噻吩-3-酰基、4-羧基噻吩-3-酰基、3-羧基呋喃-2-酰基、2-羧基呋喃-3-酰基、4-羧基呋喃-3-酰基、甘氨酰基、丙氨酰基、苯丙氨酰基、颉氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、谷氨酰胺酰基、谷氨酰基、苏氨酰基、赖氨酰基、脯氨酰基、丝氨酰基、O＝CCH2N(CH3)CH2CH3、O＝CCH(CH3)N(CH3)CH2CH3、O＝CCH(Et)N(CH3)CH2CH3、2-(吗啉-4-基)乙酰基、2-(吗啉-4-基)丙酰基、2-(吡咯啉-1-基)乙酰基、2-(哌啶-1-基)乙酰基、烟酰基、异烟酰基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基、2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰基、O＝CCH2CH2CONH2、O＝CCH(CH3)CH2CONH2、O＝CCH(Et)CH2CONH2、O＝CCH2CH(CH3)CONH2、O＝CCH2CH2CH2CONH2、O＝CCH2CH(CH3)CH2CONH2、O＝CCH2CH2CH2CH2CONH2、O＝CCH＝CHCONH2，但R3、R10、R11不同时代表H。
15.权利要求1、7、13中的peptide，其特征为所述的peptide表示由2-4个相同或不同的天然氨基酸组成的肽链。
16.权利要求1、7、13中的peptide，其特征为所述的peptide表示由2-3个相同或不同的甘氨酸、L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-脯氨酸组成的肽链。
17.权利要求1、7、13中的R5，其特征为所述的R5表示二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸、花生四烯酸、亚麻酸、亚油酸、油酸、软脂酸、硬脂酸、棕榈酸、月桂酸中的烃基。
18.权利要求1、7、13中的R4，其特征为所述的R4表示H、OH、OCH3。
19.含有至少一种权利要求1中式(I)或式(II)所示化合物的制剂，
Figure A2007100564760009C1
其中：R1表示H或OR7；
R2表示H或OR9；
R6表示H或OR10；
R8表示H或OR11；
R3、R7、R9、R10、R11分别表示H、C1-4烃基、脯氨酰基、N-取代脯氨酰基、磷酸基、磺酸基或式(IV)所示的基团，但R3、R6、R8或R3、R10、R11不同时代表H：
Figure A2007100564760009C2
R4表示H、OH、O(C1-4烃基)；
R5表示H或C1-40烃基、NHC1-40烃基或OC1-40烃基；
R12表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、(CH2)0-4OH、(CH2)0-4NH2、C1-4烃基、Ph、Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4OC1-4烃基、(CH2)0-4NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4COOH、(CH2)0-4磷酸基、(CH2)0-4膦酸基、(CH2)0-4磺酸基、(CH2)0-4OC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)H、(CH2)0-4NHC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)-(C1-4烃基)-NHC1-4烃基、(CH2)0-4N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)OC1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHOH、(CH2)0-4C(O)NHSO2C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4四唑、(CH2)0-4C(O)NHC(O)CF3、(CH2)0-4C(O)NHC1-4烃基、(CH2)0-4C(O)N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4S(O)C1-4烃基、(CH2)0-4SO2C1-4烃基、(CH2)0-4SO2NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4SO2-N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4吡咯、(CH2)0-4吡咯啉、(CH2)0-4吡咯烷、(CH2)0-4吡唑、(CH2)0-4-吡唑啉、(CH2)0-4-吡拉唑、(CH2)0-4-咪唑、(CH2)0-4-噻唑、(CH2)0-4-噁唑、(CH2)0-4-哌啶、(CH2)0-4-吗啉、(CH2)0-4-哌嗪；
A表示C1-10亚烃基、含0-4个杂原子的芳香烃亚基；
W表示O或NH；
Linker表示式(V)所示的亚基：
Figure A2007100564760010C1
其中p为1-q的自然数；
X1、X2、X3、...、Xp分别表示-O-、-S-、-N(R13)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)N(R14)-、-N(R15)C(O)-；
Z1、Z2、Z3、...、Zp分别表示-O-、-S-、-N(R13)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)N(R14)-、-N(R15)C(O)-；
B1、B2、B3、...、Bp分别表示C1-8亚烃基、含0-4个杂原子的芳香烃亚基；
q为1～100的自然数；
R13表示H、C1-4烃基、C1-4酰基；
R14、R15分别表示H、C1-4烃基；
Peptide表示由2～4个相同或不同的氨基酸组成的肽链，其特征是所述的制剂由至少一种式(I)或式(II)所示的化合物与合适的制剂辅料，经合适的制备方法制得可经肠胃途径及肠胃外途径给药方式使用的合适制剂，可用于治疗所有可用氨基糖苷代四环蒽醌类化合物治疗的适用症。
20.权利要求6、7、13、19中的可用氨基糖苷代四环蒽醌类化合物治疗的适用症，其特征为所述的适用症为癌症或可用免疫抑制剂治疗的疾病。
21.权利要求20中的癌症，其特征为所述的癌症为肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、咽喉癌、口腔癌、鼻癌、头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、脑胶质瘤、淋巴癌、皮肤癌、黑色素瘤、甲状腺癌、肾癌、膀胱癌、骨癌、多发性骨髓癌和血癌。
22.权利要求19中的制剂，其特征是所述的制剂为溶液制剂、粉针制剂、冻干粉针制剂、凝胶制剂、乳剂、混悬剂、微球脂质体注射剂、吸入制剂、膏剂、贴剂、栓剂。
23.权利要求19中的肠胃外途径给药方式，其特征为所述的肠胃外途径给药方式为静脉注射、动脉注射、肌注、腹注、吸入、植入、滴鼻、滴眼、滴耳、阴道给药、肛门直肠给药、粘膜给药、皮肤给药。
24.制备权利要求1、7中式(I)所示化合物的方法，
Figure A2007100564760011C1
其中：R1表示H或OR7；
R2表示H或OR9；
R3、R7、R9分别表示H、C1-4烃基、脯氨酰基、N-取代脯氨酰基、磷酸基、磺酸基或式(IV)所示的基团：
R4表示H、OH、O(C1-4烃基)；
R5表示H或C1-40烃基、NHC1-40烃基或OC1-40烃基；
R12表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、(CH2)0-4OH、(CH2)0-4NH2、C1-4烃基、Ph、Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4OC1-4烃基、(CH2)0-4NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4COOH、(CH2)0-4磷酸基、(CH2)0-4膦酸基、(CH2)0-4磺酸基、(CH2)0-4OC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)H、(CH2)0-4NHC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)-(C1-4烃基)-NHC1-4烃基、(CH2)0-4N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)OC1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHOH、(CH2)0-4C(O)NHSO2C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4四唑、(CH2)0-4C(O)NHC(O)CF3、(CH2)0-4C(O)NHC1-4烃基、(CH2)0-4C(O)N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4S(O)C1-4烃基、(CH2)0-4SO2C1-4烃基、(CH2)0-4SO2NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4SO2-N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4吡咯、(CH2)0-4吡咯啉、(CH2)0-4吡咯烷、(CH2)0-4吡唑、(CH2)0-4-吡唑啉、(CH2)0-4-吡拉唑、(CH2)0-4-咪唑、(CH2)0-4-噻唑、(CH2)0-4-噁唑、(CH2)0-4-哌啶、(CH2)0-4-吗啉、(CH2)0-4-哌嗪；
A表示C1-10亚烃基、含0-4个杂原子的芳香烃亚基；W表示O或NH；
Linker表示式(V)所示的亚基：
其中p为1-q的自然数；
X1、X2、X3、...、Xp分别表示-O-、-S-、-N(R13)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)N(R14)-、-N(R15)C(O)-；
Z1、Z2、Z3、...、Zp分别表示-O-、-S-、-N(R13)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)N(R14)-、-N(R15)C(O)-；
B1、B2、B3、...、Bp分别表示C1-8亚烃基、含0-4个杂原子的芳香烃亚基；
q为1～100的自然数；
R13表示H、C1-4烃基、C1-4酰基；
R14、R15分别表示H、C1-4烃基；
Peptide表示由2～4个相同或不同的氨基酸组成的肽链，
其特征是所述的制备方法由下列步骤组成：
A、R5COOH的酰氯或活化酯与Linker反应得到R5C(O)-Linker，其中Linker、R5表示的基团与式(I)中的定义相同；
B、将R5C(O)-Linker羧酸基转化为相应的酰氯或活化酯；
C、R5C(O)-Linker的酰氯或活化酯与peptide反应，得到R5C(O)-Linker-peptide，其中peptide表示的基团与式(I)中的定义相同；
D、将R5C(O)-Linker-peptide羧酸基转化为相应的酰氯或活化酯；
E、R5C(O)-Linker-peptide酰氯或活化酯与式(VI)所示的化合物反应得到式(VII)所示的化合物，其中W、R4表示的基团与式(I)中的定义相同，R16、R17分别代表H、OH；
Figure A2007100564760013C1
F、式(VII)所示的化合物与R7OH在缩合剂的存在下反应得到相应的式(VII)中R16表示H、OR7的化合物，其中R7表示的基团与式(I)中的定义相同；
G、式(VII)所示化合物中R16表示H、OR7的化合物与R9OH在缩合剂的存在下反应得到相应的式(VII)中R16表示H、OR7和R17表示OR9的化合物，其中R9表示的基团与式(I)中的定义相同；
H、式(VII)所示化合物中R16表示H、OR7和R17表示H、OR9的化合物与R3OH在缩合剂的存在下反应得到式(I)所示的化合物，其中R3表示的基团与式(I)中的定义相同。
25.制备权利要求1、7中式(I)所示化合物的第二种方法，
Figure A2007100564760014C1
其中：R1表示H或OR7；
R2表示H或OR9；
R3、R7、R9分别表示H、C1-4烃基、脯氨酰基、N-取代脯氨酰基、磷酸基、磺酸基或式(IV)所示的基团：
R4表示H、OH、O(C1-4烃基)；
R5表示H或C1-40烃基、NHC1-40烃基或OC1-40烃基；
R12表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、(CH2)0-4OH、(CH2)0-4NH2、C1-4烃基、Ph、Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4OC1-4烃基、(CH2)0-4NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4COOH、(CH2)0-4磷酸基、(CH2)0-4膦酸基、(CH2)0-4磺酸基、(CH2)0-4OC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)H、(CH2)0-4NHC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)-(C1-4烃基)-NHC1-4烃基、(CH2)0-4N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)OC1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHOH、(CH2)0-4C(O)NHSO2C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4四唑、(CH2)0-4C(O)NHC(O)CF3、(CH2)0-4C(O)NHC1-4烃基、(CH2)0-4C(O)N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4S(O)C1-4烃基、(CH2)0-4SO2C1-4烃基、(CH2)0-4SO2NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4SO2-N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4吡咯、(CH2)0-4吡咯啉、(CH2)0-4吡咯烷、(CH2)0-4吡唑、(CH2)0-4-吡唑啉、(CH2)0-4-吡拉唑、(CH2)0-4-咪唑、(CH2)0-4-噻唑、(CH2)0-4-噁唑、(CH2)0-4-哌啶、(CH2)0-4-吗啉、(CH2)0-4-哌嗪；
A表示C1-10亚烃基、含0-4个杂原子的芳香烃亚基；W表示O或NH；
Linker表示式(V)所示的亚基：
Figure A2007100564760015C1
其中p为1-q的自然数；
X1、X2、X3、...、Xp分别表示-O-、-S-、-N(R13)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)N(R14)-、-N(R15)C(O)-；
Z1、Z2、Z3、...、Zp分别表示-O-、-S-、-N(R13)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)N(R14)-、-N(R15)C(O)-；
B1、B2、B3、...、Bp分别表示C1-8亚烃基、含0-4个杂原子的芳香烃亚基；
q为1～100的自然数；
R13表示H、C1-4烃基、C1-4酰基；
R14、R15分别表示H、C1-4烃基；
Peptide表示由2～4个相同或不同的氨基酸组成的肽链，其特征是所述的制备方法由下列步骤组成：
A、式(VII)所示的化合物与式(VIII)或式(IX)所示的化合物反应得到相应的式(VII)中R16表示H、OR7的化合物，其中R12表示的基团与式(I)中的定义相同，D、Y分别表示CH、O、S、NR18、CH＝CH，R18表示H、C1-4烃基；
B、式(VII)所示化合物中R16表示H、OR7的化合物与式(VIII)或式(IX)所示的化合物反应得到相应的式(VII)中R16表示H、OR7和R17表示OR9的化合物；
C、式(VII)所示化合物中R16表示H、OR7和R17表示H、OR9的化合物与式(VIII)或式(IX)所示的化合物反应得到式(I)所示的化合物。
Figure A2007100564760015C2
26.制备权利要求1、13中式(II)所示化合物的方法：
Figure A2007100564760016C1
其中：R6表示H或OR10；
R8表示H或OR11；
R3、R10、R11分别表示H、C1-4烃基、脯氨酰基、N-取代脯氨酰基、磷酸基、磺酸基或式(IV)所示的基团，但R3、R6、R8或R3、R10、R11不同时代表H：
R4表示H、OH、O(C1-4烃基)；
R5表示H或C1-40烃基、NHC1-40烃基或OC1-40烃基；
R12表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、(CH2)0-4OH、(CH2)0-4NH2、C1-4烃基、Ph、Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4OC1-4烃基、(CH2)0-4NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4COOH、(CH2)0-4磷酸基、(CH2)0-4膦酸基、(CH2)0-4磺酸基、(CH2)0-4OC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)H、(CH2)0-4NHC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)-(C1-4烃基)-NHC1-4烃基、(CH2)0-4N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)OC1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHOH、(CH2)0-4C(O)NHSO2C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4四唑、(CH2)0-4C(O)NHC(O)CF3、(CH2)0-4C(O)NHC1-4烃基、(CH2)0-4(O)N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4S(O)C1-4烃基、(CH2)0-4SO2C1-4烃基、(CH2)0-4SO2NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4SO2-N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4吡咯、(CH2)0-4吡咯啉、(CH2)0-4吡咯烷、(CH2)0-4吡唑、(CH2)0-4-吡唑啉、(CH2)0-4-吡拉唑、(CH2)0-4-咪唑、(CH2)0-4-噻唑、(CH2)0-4-噁唑、(CH2)0-4-哌啶、(CH2)0-4-吗啉、(CH2)0-4-哌嗪；
A表示C1-10亚烃基、含0-4个杂原子的芳香烃亚基；
W表示O或NH；
Peptide表示由2～4个相同或不同的氨基酸组成的肽链，其特征是所述的制备方法由下列步骤组成：
A、式(X)所示的化合物，其中W、R4表示的基团与式(I)中的定义相同，R16、R17分别代表H、OH，与式(VIII)或式(IX)所示的化合物反应得到相应的式(X)所示化合物中R16表示H、OR10的化合物，其中D、Y分别表示CH、O、S、NR18、CH＝CH，R18表示H、C1-4烃基；W、R4、R5、R10、R12表示的基团与式(II)中的定义相同；
Figure A2007100564760017C1
B、式(X)所示化合物中R16表示H、OR10的化合物与式(VIII)、(IX)所示的化合物反应得到相应的式(X)中R16表示H、OR10和R17表示OR11的化合物，其中R11表示的基团与式(II)中的定义相同；
Figure A2007100564760017C2
C、式(X)所示化合物中R16表示H、OR10和R17表示H、OR11的化合物与式(VIII)、(IX)所示的化合物反应得到式(II)所示的化合物。
27.制备权利要求1、13中式(II)所示化合物的第二种方法，
Figure A2007100564760018C1
其中：R6表示H或OR10；R8表示H或OR11；
R3、R10、R11分别表示H、C1-4烃基、脯氨酰基、N-取代脯氨酰基、磷酸基、磺酸基或式(IV)所示的基团，但R3、R6、R8或R3、R10、R11不同时代表H：
Figure A2007100564760018C3
R4表示H、OH、O(C1-4烃基)；
R5表示H或C1-40烃基、NHC1-40烃基或OC1-40烃基；
R12表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、(CH2)0-4OH、(CH2)0-4NH2、C1-4烃基、Ph、Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4OC1-4烃基、(CH2)0-4NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4COOH、(CH2)0-4磷酸基、(CH2)0-4膦酸基、(CH2)0-4磺酸基、(CH2)0-4OC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)H、(CH2)0-4NHC(O)C1-4烃基、(CH2)0-4NHC(O)-(C1-4烃基)-NHC1-4烃基、(CH2)0-4N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)OC1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHOH、(CH2)0-4C(O)NHSO2C1-4烃基、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph、(CH2)0-4C(O)NHSO2Ph(C1-4烃基)0-5、(CH2)0-4四唑、(CH2)0-4C(O)NHC(O)CF3、(CH2)0-4C(O)NHC1-4烃基、(CH2)0-4C(O)N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4C(O)C1-4烃基、(CH2)0-4S(O)C1-4烃基、(CH2)0-4SO2C1-4烃基、(CH2)0-4SO2NH(C1-4烃基)、(CH2)0-4SO2-N(C1-4烃基)2、(CH2)0-4吡咯、(CH2)0-4吡咯啉、(CH2)0-4吡咯烷、(CH2)0-4吡唑、(CH2)0-4-吡唑啉、(CH2)0-4-吡拉唑、(CH2)0-4-咪唑、(CH2)0-4-噻唑、(CH2)0-4-噁唑、(CH2)0-4-哌啶、(CH2)0-4-吗啉、(CH2)0-4-哌嗪；
A表示C1-10亚烃基、含0-4个杂原子的芳香烃亚基；
W表示O或NH；
Peptide表示由2～4个相同或不同的氨基酸组成的肽链，其特征是所述的制备方法由下列步骤组成：
A、式(X)所示的化合物与R10OH在缩合剂的存在下反应得到相应的式(X)中R16表示H、OR10的化合物，其中OR10表示的基团与式(II)中的定义相同；
Figure A2007100564760019C1
B、式(X)所示化合物中R16表示H、OR10和R17表示OH的化合物与R11OH在缩合剂的存在下反应得到相应的式(X)中R16表示H、OR10和R17表示OR11的化合物，其中OR11表示的基团与式(II)中的定义相同；
C、式(X)所示化合物中R16表示H、OR10和R17表示H、OR11的化合物与R3OH在缩合剂的存在下反应得到式(II)所示的化合物，其中OR3表示的基团与式(II)中的定义相同。
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Effective date of registration: 20100813

Address after: 300457 Tianjin City, Tianjin economic and Technological Development Zone Xiaoyuan village 31-101

Applicant after: Tianjin Hemei Biotechnology Co., Ltd.

Co-applicant after: Hainan Hailing Chemical Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 300457 Tianjin City, Tianjin economic and Technological Development Zone Xiaoyuan village 31-101

Applicant before: Tianjin Hemei Biotechnology Co., Ltd.

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RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20080723