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CN101263133A - 新的吡啶类似物 - Google Patents

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CN101263133A
CN101263133A CNA2006800333874A CN200680033387A CN101263133A CN 101263133 A CN101263133 A CN 101263133A CN A2006800333874 A CNA2006800333874 A CN A2006800333874A CN 200680033387 A CN200680033387 A CN 200680033387A CN 101263133 A CN101263133 A CN 101263133A
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CN
China
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alkyl
aryl
carbonyl
amino
cyano group
Prior art date
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Pending
Application number
CNA2006800333874A
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English (en)
Inventor
S·安德森
P·巴克
K·布里克曼
F·乔达尼托
F·泽特伯格
K·奥斯特伦德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
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Abstract

本发明涉及某些新的式(I)的吡啶类似物，涉及这种化合物的制备方法，涉及它们作为P2Y12抑制剂和作为抗血栓药剂等的应用，它们作为用于心血管疾病的药物的用途，以及包含它们的药物组合物。

Description

新的吡啶类似物
发明领域
本发明提供新的吡啶化合物、它们作为药物的用途、包含它们的组合物和它们的制备方法。
发明背景
血小板粘着和聚集是动脉血栓形成中的引发事件。尽管血小板粘着于内皮下表面的进程可能在修补受损血管壁方面具有重要的作用，但是由此引发的血小板聚集可以促成重要器官血管床的急性血栓性阻塞，导致高发病率事件，例如心肌梗死和不稳定型心绞痛。用于预防或减轻这些病况的介入治疗(例如血栓溶解和血管成形术)的成功性也受到血小板介导的阻塞或再阻塞的危害。
止血是通过血小板聚集、凝固和纤维蛋白溶解之间的紧密平衡得以控制的。在病理学条件(例如动脉硬化性血小板破裂)下的血栓形成首先由血小板粘着、活化和聚集引发。这不仅导致血小板栓塞的形成，而且导致外侧血小板膜上的促进血液凝固的带负电荷的磷脂暴露。期望对最初血小板栓塞的构造(build-up)的抑制可以减少血栓形成和减少心血管事件的次数，如由例如阿司匹林的抗血栓效果所证明(BMJ 194；308：81-106 Antiplatelet Trialists’Collaboration.Collaborative overview ofrandomised trials of antiplatelet therapy，I：Prevention of death，myocardialinfarction，and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categoriesof patients)。血小板活化/聚集可以通过各种不同的激动剂来诱导。然而，必须激活通过G-蛋白Gq、G12/13和Gi介导的不同的胞内信号通道，以获得完全的血小板聚集(Platelets，AD Michelson ed.，Elsevier Science 2002，ISBN 0-12-493951-1；197-213：D Woulfe等人，Signal transduction duringthe initiation，extension，and perpetuation of platelet plug formation)。在血小板中，G蛋白偶联受体P2Y12(以前亦称血小板P2T、P2Tac或P2Ycyc受体)通过Gi传递信号，引起细胞内cAMP的降低和完全的聚集(Nature2001；409：202-207G Hollopeter等人，Identification of the platelet ADPreceptor targeted by antithrombotic drugs。)。从致密颗粒释放的ADP对P2Y12受体施加正反馈，以允许完全的聚集。
通过临床使用氯吡格雷(一种噻吩并吡啶类前药，其活性代谢物选择性地和不可逆地结合于P2Y12受体，其在几个临床试验中表明有效降低处于危险中的患者发生心血管事件的风险)提供了ADP-P2Y12反馈机制的关键作用的临床证据(Lancet 1996；348：1329-39：CAPRIE Steeringcommittee，A randomised，blinded，trial of clopidogrel versus aspirin inpatients at risk of ischaemic events(CAPRIE)；N Engl J Med 2001；345(7)：494-502)：The Clopidogrel in Unstable Angina to prevent Recurrent EventsTrial Investigators.Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patientswith acute coronary syndromes without ST-segment elevation.)。在这些研究中，与噻吩并吡啶类相比该临床益处具有降低的出血风险(SemThromb Haemostas 2005；31(2)：195-204 JJJ van Giezen & RG Humphries.Preclinical and clinical studies with selective reversible direct P2Y12antagonists)。
因此，本发明的目的是提供有效的、可逆的和选择性的P2Y12拮抗剂作为抗血栓形成药剂。
发明内容
现在我们已意外地发现某些式(I)的吡啶化合物或其可药用盐是可逆的和选择性的P2Y12拮抗剂，以下称为本发明的化合物。本发明的化合物出人意料地表现出有益的性质，使得它们特别适用于治疗如下所述的疾病/病况(参见p.66-67)。这种有益性质的例子是高效力、高选择性和有利的治疗窗口。
Figure A20068003338700341
发明详述
本发明提供新的式(I)的化合物或其可药用盐：
Figure A20068003338700351
其中
R1表示R6OC(O)、R7C(O)、R16SC(O)、R17S、R18C(S)或基团gII：
Figure A20068003338700352
优选地，R1表示R6OC(O)、R16SC(O)或基团gII：
Figure A20068003338700353
R2表示H，CN，卤素(F、Cl、Br、I)，NO2，任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R2表示任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；另外，R2表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(2)Rb(2)的基团，其中Ra(2)和Rb(2)独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或者Ra(2)和Rb(2)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
另外，R1+R2(与吡啶环的两个碳原子)一起可形成5-元或6-元环状内酯；
R3表示H，CN，NO2，卤素(F、Cl、Br、I)，任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R3表示任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；另外，R3表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(3)Rb(3)的基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4表示H，CN，NO2，卤素(F、Cl、Br、I)，任选地被氧间隔和/或任选地被OH、COOH、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R4表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基环烷基、(C1-C12)烷氧基，其中烷氧基可任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或(C1-C6)烷氧基羰基取代；另外，R4表示(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(4)Rb(4)的基团，其中Ra(4)和Rb(4)独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)或Ra(4)和Rb(4)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
Z表示O或不存在；
R5表示H或(C1-C12)烷基；
R6表示任选地被氧间隔(条件是任何这种氧必须与连接于R6基团的酯-氧相距至少两个碳原子)和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R6表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C12)烷基、芳基或杂环基；
R7表示任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R7表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、芳基或杂环基；
R8表示H，任选地被氧间隔的和/或任选地被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R8表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基；
R14表示H，OH(条件是OH基团必须与B环/环体系中的任何杂原子相距至少2个碳原子)，任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、COOH和COORe中一个或多个取代的(C1-C12)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选地被卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基中一个或多个取代的(C1-C12)烷基；另外，R14表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基、式NRa(14)Rb(14)的基团，其中Ra(14)和Rb(14)独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15表示H，OH(条件是OH基团必须与B环/环体系中的任何杂原子相距至少2个碳原子)，任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、COOH和COORe中一个或多个取代的(C1-C12)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选地被卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基中一个或多个取代的(C1-C12)烷基；另外，R15表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(15)Rb(15)的基团，其中Ra(15)和Rb(15)独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O))、(C1-C12)烷氧基C(O)或Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R16表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R16表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
R17表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R17表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
R18表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R18表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
Rc表示未被取代的或单取代或多取代的(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)氧代亚烷基、(C1-C4)亚烷氧基或氧基-(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)分别地和彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；另外，Rc表示亚胺基(-NH-)、N-取代的亚胺基(-NR19-)、(C1-C4)亚烷基亚胺基或N-取代的(C1-C4)亚烷基亚胺基(-N(R19)-((C1-C4)亚烷基)，其中所述亚烷基未被取代或者被上述任何取代基单取代或多取代；优选地，Rc表示亚胺基或(C1-C4)亚烷基亚胺基或未被取代的或被上述任何取代基单取代或多取代的(C1-C4)亚烷基或(C1-C4)氧代亚烷基；
R19表示H或(C1-C4)烷基；
Rd表示(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，并且这些基团中的任一个任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或以下基团中一个或多个取代：OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤素取代的(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基团，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
X表示单键、亚胺基(-NH-)、亚甲基(-CH2-)、亚胺基亚甲基(-CH2-NH-)(其中碳连接于B-环/环体系)、亚甲基亚胺基(-NH-CH2-)(其中氮连接于B-环/环体系)，并且这些基团中的任何碳和/或氮可任选地被(C1-C6)烷基取代；另外，X可表示基团(-CH2-)n，其中n＝2-6，其任选地未被取代和/或被一个或多个选自卤素、羟基或(C1-C6)烷基的取代基取代；
B为单环或双环的4-11元杂环/环体系，包括一个或多个氮和任选的一个或多个选自氧或硫的原子，所述氮连接于吡啶环(根据式I)，并且另外B-环/环体系以其另一个位置连接于X。取代基R14和R15连接于B-环/环体系，使得(通过这些连接)不形成季铵化合物。
各个可变基团的优选值如下。这些值可以在适当的情况下以上述或下述定义的值、定义、权利要求、方面或实施方案中的任何值使用。具体地，每个值可以用作对式(I)的最广泛定义的单独限制。
为了避免引起疑惑，应该理解，在本说明书中，基团被“前述定义的”、“如前述定义的”或“上述定义的”限定时，该基团包括第一次出现时的和最广泛的定义，以及对于该基团的每个和所有的具体定义。
应该理解，当式I的化合物包含手性中心时，本发明的化合物可以光学活性或消旋形式存在，和被分离。本发明包括起到P2Y12受体拮抗剂作用的式I的化合物的任何光学活性或消旋形式。光学活性形式的合成可以通过本领域公知的有机化学标准技术进行，例如通过将消旋混合物拆分、通过手性色谱法、从光学活性的起始原料合成或通过不对称合成。
还应该理解，式I的化合物可表现出互变异构的现象，本发明包括作为P2Y12受体拮抗剂的式I的化合物的任何互变异构形式。
还应该理解，在本发明的化合物作为溶剂化物，特别是水合物存在的情况中，这些也被包括作为本发明的一部分。
还应该理解，通称例如“烷基”包括直链和支链基团，例如丁基和叔丁基。然而，当使用专用术语例如“丁基”时，其具体为直链或“正”的丁基，支链异构体，例如“叔丁基”在意指时明确指出。
在一个实施方案中，烷基未被取代或者被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或以下基团中一个或多个取代：OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤素取代的(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra和Rb与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。
术语“烷基”包括直链或支链基团，其任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)或混合的卤素原子取代。
当被一个或多个卤素原子(F、Cl、Br、I)取代时，烷基的一个实施方案是例如被一个或多个氟原子取代的烷基。被卤素取代的烷基的另一个实施方案包括全氟烷基，例如三氟甲基。
术语“环烷基”通常表示取代的或未被取代的(C3-C6)环状烃，除非指明另外的链长度。
在一个实施方案中，环烷基被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或以下基团中一个或多个取代：OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤素取代的(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra和Rb与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。
术语“烷氧基”包括直链或支链基团，其任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)或混合的卤素原子取代。
术语芳基表示取代的或未被取代的(C6-C14)芳香烃，并且包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚基、2，3-二氢化茚基、蒽基(antracenyl)、菲基(fenantrenyl)和芴基。
在一个实施方案中，芳基被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或以下基团中一个或多个取代：OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤素取代的(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra和Rb与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。
术语“杂环基”表示取代的或未被取代的4-10元的单环或多环体系，其中一个或多个环中的一个或多个原子为不同于碳的元素，例如氮、氧或硫，特别是4-、5-或6-元的芳香族或脂肪族的杂环基团，包括但不限于氮杂环丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、二氧杂环戊烷、氧杂硫杂环戊烷、氧杂氮杂环戊烷、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、异噻唑、噁二唑、呋咱、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶以及吡啶-N-氧化物、哌啶、二氧杂环己烷、吗啉、二硫杂环己烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、噻二嗪、二噻嗪、氮杂吲哚、氮杂二氢吲哚、吲哚、二氢吲哚、1，5-二氮杂萘、苯并噁二唑、二氢苯并二氧芑、苯并噻吩、苯并噻二唑、咪唑并噻唑、2，3-二氢苯并呋喃、异噁唑、3-苯并异噁唑、1，2-苯并异噁唑、二氢吡唑基团，并且应该理解为包括上述基团的所有异构体。对于上述基团，例如氮杂环丁基，术语“氮杂环丁基”以及“氮杂环丁亚基”等，应该理解为包括所有可能的区域异构体。另外应该理解，术语杂环基，对于一个变量可具体为给出的可能的实施方案中的一个选择，而对于另一个变量具体为另一个(或者相同的)选择，例如当作为杂环基选择时，R4可为呋喃，Rd(也是作为杂环基选择时)可为吡咯。
在一个实施方案中，杂环基被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或以下基团中一个或多个取代：OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤素取代的(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra和Rb与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。
在本发明的另一个实施方案中，杂环基包括包含一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香族5-元或6-元杂环；和稠合于苯环的包含一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香族5-元或6-元杂环；
在本发明的可供选择的实施方案中，杂环基是稠合于苯环的包含一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳香族5-元或6-元杂环。
在本发明的另一个实施方案中，杂环基选自以下组：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并二氢呋喃基、苯并二氧杂环戊基(例如1，3-苯并二氧杂环戊基)、苯并噁二唑、二氢苯并二氧杂芑、苯并噻吩、苯并噻二唑、咪唑并噻唑、2，3-二氢苯并呋喃、异噁唑、二氢吡唑和苯并二氧杂环己烷(例如1，4-苯并二氧杂环己烷)。更具体的值包括例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并噁二唑、二氢苯并二氧杂芑、苯并噻吩、苯并噻二唑、咪唑并噻唑、2，3-二氢苯并呋喃、异噁唑、1，2-苯并异噁唑、二氢吡唑和苯并二氧杂环己烷(例如1，4-苯并二氧杂环己烷)。
在本发明的又一个实施方案中，杂环基为选自以下组的基团：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并噁二唑基、二氢苯并二氧杂芑、苯并噻吩、苯并噻二唑、咪唑并噻唑、2，3-二氢苯并呋喃、异噁唑、1，2-苯并异噁唑或二氢吡唑。
在本发明的一个实施方案中，R1表示R6OC(O)。
在本发明的另一个实施方案中，R1表示R16SC(O)。
在又一个实施方案中，R1表示基团(gII)：
Figure A20068003338700431
在本发明的另一个实施方案中，R1选自R6OC(O)和R16SC(O)，其中R6可为甲基、乙基、2-羟基乙基、2，2，2-三氟乙基、异丙基、环丙基、异丁基、正丁基、环丁基、正丙基、叔丁基、环戊基、2，2-二甲基丙基、苄基和4-氟苄基，并且其中R16为乙基。
R1也可具体用基团gII表示：
Figure A20068003338700441
其中R8选自H、(C1-C6)烷基，例如甲基或乙基。
在基团R8的另一个实施方案中，这个基团选自氢、甲基、乙基、正丙基和正丁基。
R2的实施方案包括例如H和(C1-C4)烷基。R2的其它实施方案为甲基、乙基、异丙基、苯基、甲氧基或未被取代的或任选地被甲基取代的氨基。
R3的实施方案包括例如H、甲基、甲基亚磺酰基、羟基甲基、甲氧基或未被取代的或任选地被一个或两个甲基取代的氨基。
R3的其它实施方案包括H或未被取代的或任选地被一个或两个甲基取代的氨基。
R4的实施方案包括H、卤素(例如氯)、甲基、氰基、硝基、未被取代的或任选地被一个或两个甲基取代的氨基，并且另外包括4-甲氧基-4-氧代丁氧基、3-羧基-丙氧基和甲基羰基。
在本发明的一个实施方案中，Z不存在。
在本发明的另一个实施方案中，Z表示O。
在一个实施方案中，R5表示氢或甲基。在另一个实施方案中，R5为氢。
R8的另外的实施方案包括氢、甲基和乙基。
R14的另外的实施方案包括例如氢、甲基、氨基、叔丁氧基羰基、叔丁氧基羰基-亚胺基、2-羧基乙基和3-叔丁氧基-3-氧代-丙基。
R14的其它实施方案包括例如氢、甲基、叔丁氧基羰基-亚胺基和氨基。
在本发明的一个实施方案中，R15表示H。
Rd的另外的实施方案包括芳基或杂环基，更具体地，包括芳基或芳香族杂环基。
Rd的另一个实施方案包括芳基，例如苯基，和芳香族杂环基例如噻吩基。
Rd的其它实施方案包括苯基，其可以任选地被取代。
在一个具体的实施方案中，Rd表示芳基、杂环基或(C3-C6)环烷基，并且这些基团中的任一个任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子或混合的卤素原子和/或以下基团中一个或多个取代：OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤素取代的(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基团，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
Rd的另外的实施方案包括任选地在2、3、4或5-位及其任何组合被取代的苯基。取代基的例子为氰基、四唑-5-基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、三氟甲基、氟、氯、溴、甲基磺酰基、硝基、3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基。两个相邻的位置(例如2，3)也可以连接以形成环。这种取代基的例子是2-萘基。对于杂芳基的另外的更具体值为2-氯-5-噻吩基、3-溴-5-氯-2-噻吩基、2，1，3-苯并噁二唑-4-基、2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂芑-6-基、5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-基、2，5-二甲基-3-呋喃基、6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、5-氯-3-噻吩基、5-异噁唑-5-基-2-噻吩基、5-异噁唑-3-基-2-噻吩基、4-溴-5-氯-2-噻吩基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-溴-2-噻吩基、5-吡啶-2-基-2-噻吩基、2，5-二氯-3-噻吩基、4，5-二氯-2-噻吩基、苯并噻吩-3-基、2，5-二甲基-3-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基、5-甲基异噁唑-4-基、吡啶-3-基、[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基、5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基、4-[(4-氯苯基)磺酰基]-3-甲基-2-噻吩基、5-(甲氧基羰基)-2-呋喃基和4-(甲氧基羰基)-5-甲基-2-呋喃基。
在本发明的一个实施方案中，Rc表示未被取代的或单取代的或二取代的(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)分别地和彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，和Rd表示芳基，即RcRd表示具有上述任何取代基的芳基-(C1-C4)亚烷基。
在本发明的优选实施方案中，Rc表示未被取代的或单取代的或二取代的(C1-C3)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)分别地和彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷基，或者Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，和Rd表示芳基，即RcRd表示具有上述任何取代基的芳基-(C1-C3)亚烷基。
在本发明的另一个实施方案中，Rc表示未被取代的或单取代的或二取代的(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)分别地和彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷基，或者Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，和Rd表示杂环基，即RcRd表示具有上述任何取代基的杂环基-(C1-C4)亚烷基。
在本发明的又一个优选实施方案中，Rc表示未被取代的或单取代的或二取代的(C1-C3)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)分别地和彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷基或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，和Rd表示杂环基，即RcRd表示具有上述任何取代基的杂环基-(C1-C3)亚烷基。
在本发明的特别优选的实施方案中，Rc表示C1-亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)分别地和彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷基或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，和Rd表示芳基，即RcRd表示具有上述任何取代基的芳基-C1-亚烷基。
在本发明的一个实施方案中，R19表示氢。
在本发明的另一个实施方案中，R19表示甲基。
在本发明最特别的实施方案中，RcRd表示苄基、或根据芳基的取代中所述的被取代的苄基。
在本发明的一个实施方案中，X表示单键。
在本发明的另一个实施方案中，X表示亚胺基(-NH-)或亚甲基(-CH2-)。在又一个实施方案中，X表示亚胺基(-NH-)。在另一个实施方案中，X表示亚甲基(-CH2-)。
B环/环体系的适合值包括例如亚二氮杂环庚烷基(diazepanylene)、亚哌嗪基(piperazinylene)、亚哌啶基(piperidinylene)、亚吡咯烷基(pyrrolidinylene)和亚氮杂环丁基(azetidinylene)，其中它们中的任一个可以它们的任何同分异构形式存在(例如哌嗪-四氢哒嗪-四氢嘧啶)。
B环/环体系的实施方案包括例如亚二氮杂环庚烷基、亚哌嗪基、亚哌啶基、亚吡咯烷基和亚氮杂环丁基。另外的实施方案包括被具有(C1-C6)烷基的R14取代的这些基团，其中(C1-C6)烷基任选地被OH、COOH或COORe基团取代，例如2-羧基乙基，并且其中Re表示H、任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)或混合的卤素原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的芳基、环烷基、杂环基或(C1-C12)烷基。
在上述B环/环体系的可供选择的实施方案中，实施方案包括例如被具有(C1-C6)烷基的R14取代的亚二氮杂环庚烷基、亚哌嗪基、亚哌啶基、亚吡咯烷基和亚氮杂环丁基，其中(C1-C6)烷基任选地被OH、COOH或COORe基团取代，例如2-羧基乙基，并且其中Re表示H、任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)或混合的卤素原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的芳基、环烷基、杂环基或(C1-C6)烷基。
式I的第二实施方案定义如下：
R1表示R6OC(O)、R7C(O)、R16SC(O)、R17S、R18C(S)或基团gII：
Figure A20068003338700481
R2表示H，CN，NO2，任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R2表示任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外，R2表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(2)Rb(2)的基团，其中Ra(2)和Rb(2)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(2)和Rb(2)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
另外，R1+R2(与来自吡啶环的两个碳)一起可形成5-元或6-元环状内酯；
R3表示H，CN，NO2，卤素(F、Cl、Br、I)，任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R3表示任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外，R3表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(3)Rb(3)的基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4表示H，CN，NO2，卤素(F、Cl、Br、I)，任选地被氧间隔和/或任选地被OH、COOH、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R4表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基，其中烷氧基可任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或(C1-C3)烷氧基羰基取代；另外，R4表示(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(4)Rb(4)的基团，其中Ra(4)和Rb(4)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(4)和Rb(4)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
Z表示O或不存在；
R5表示H或(C1-C6)烷基；
R6表示任选地被氧间隔的(条件是任何这种氧必须与连接R6基团的酯-氧相距至少1个碳原子)和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R6表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C6)烷基、芳基或杂环基；
R7表示任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R7表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、芳基或杂环基；
R8表示H，任选地被氧间隔的和/或任选地被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R8表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基；
R14表示H、OH(条件是OH必须与B环/环体系的任何杂原子相距至少2个碳原子)、任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、COOH和COORe中一个或多个取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选地被卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基中一个或多个取代的(C1-C6)烷基；另外，R14表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(14)Rb(14)的基团，其中Ra(14)和Rb(14)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)或Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15表示H、OH(条件是OH必须与B环/环体系的任何杂原子相距至少2个碳原子)、任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、COOH和COORe中一个或多个取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选地被卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基中一个或多个取代的(C1-C6)烷基；另外，R15表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(15)Rb(15)的基团，其中Ra(15)和Rb(15)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R16表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R16表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
R17表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R17表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
R18表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R18表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
Rc表示未被取代的或单取代或多取代的(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)氧代亚烷基、(C1-C4)亚烷氧基或氧基-(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)分别地和彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷基，或者Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；另外，Rc表示亚胺基(-NH-)、N-取代的亚胺基(-NR19-)、(C1-C4)亚烷基亚胺基或N-取代的(C1-C4)亚烷基亚胺基(-N(R19)-((C1-C4)亚烷基)，其中所述亚烷基未被取代或者被上述任何取代基单取代或多取代；优选地，Rc表示亚胺基或(C1-C4)亚烷基亚胺基或未被取代的或被上述任何取代基单取代或多取代的(C1-C4)亚烷基或(C1-C4)氧代亚烷基；
R19表示H或(C1-C4)烷基；
Rd表示(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，并且这些基团中的任一个任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或以下基团中一个或多个取代：OH、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C1-C6)烷氧基、卤素取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基团，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
X表示单键、亚胺基(-NH-)、亚甲基(-CH2-)、亚胺基亚甲基(-CH2-NH-)(其中碳连接于B-环/环体系)、亚甲基亚胺基(-NH-CH2-)(其中氮连接于B-环/环体系)，并且这些基团中的任何碳和/或氮可任选地被(C1-C6)烷基取代；另外，X可表示基团(-CH2-)n，其中n＝2-6，其任选地未被取代和/或被一个或多个选自卤素、羟基或(C1-C6)烷基的取代基取代；
B为单环或双环的4-11元杂环/环体系，包括一个或多个氮和任选的一个或多个选自氧或硫的原子，氮连接于吡啶-环(根据式I)和另外，B-环/环体系以其另一个位置连接于X。取代基R14和R15连接于B环/环体系使得(通过这些连接)不形成季铵化合物。
式I的第三实施方案定义如下：
R1表示R6OC(O)、R16SC(O)或基团gII：
Figure A20068003338700521
R2表示H，CN，NO2，任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R2表示任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外，R2表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)或式NRa(2)Rb(2)的基团，其中Ra(2)和Rb(2)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(2)和Rb(2)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R3表示H，CN，NO2，卤素(F、Cl、Br、I)，任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R3表示任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外，R3表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷基亚磺酰基或式NRa(3)Rb(3)的基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4表示H，CN，NO2，卤素(F、Cl、Br、I)，任选地被氧间隔和/或任选地被OH、COOH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R4表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基，其中烷氧基可任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或甲氧基羰基取代；另外，R4表示(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)或式NRa(4)Rb(4)的基团，其中Ra(4)和Rb(4)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(4)和Rb(4)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
Z表示O或不存在；
R5表示H或(C1-C6)烷基；
R6表示任选地被氧间隔的(条件是任何这种氧必须与连接R6基团的酯-氧相距至少1个碳原子)和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R6表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C6)烷基、芳基或杂环基；
R8表示H，任选地被氧间隔的和/或任选地被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R8表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
R14表示H、OH(条件是OH必须与B环/环体系的任何杂原子相距至少2个碳原子)、任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、COOH和COORe中一个或多个取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选地被卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基中一个或多个取代的(C1-C6)烷基；另外，R14表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基或式NRa(14)Rb(14)的基团，其中Ra(14)和Rb(14)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15表示H、OH(条件是OH必须与B环/环体系的任何杂原子相距至少2个碳原子)、任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、COOH和COORe中一个或多个取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选地被卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基中一个或多个取代的(C1-C6)烷基；另外，R15表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基或式NRa(15)Rb(15)的基团，其中Ra(15)和Rb(15)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R16为乙基；
Rc表示未被取代的或单取代或多取代的(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)氧代亚烷基、(C1-C4)亚烷氧基或氧基-(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)分别地和彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；另外，Rc表示亚胺基(-NH-)、N-取代的亚胺基(-NR19-)、(C1-C4)亚烷基亚胺基或N-取代的(C1-C4)亚烷基亚胺基(-N(R19)-((C1-C4)亚烷基)，其中所述亚烷基未被取代或者被上述任何取代基单取代或多取代；优选地，Rc表示亚胺基或(C1-C4)亚烷基亚胺基或未被取代的或被上述任何取代基单取代或多取代的(C1-C4)亚烷基或(C1-C4)氧代亚烷基；
R19表示H或(C1-C4)烷基；
Rd表示(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，并且这些基团中的任一个任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或以下基团中一个或多个取代：CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基；
X表示单键、亚胺基(-NH-)、亚甲基(-CH2-)、亚胺基亚甲基(-CH2-NH-)(其中碳连接于B-环/环体系)、亚甲基亚胺基(-NH-CH2-)(其中氮连接于B-环/环体系)，并且这些基团中的任何碳和/或氮可任选地被(C1-C6)烷基取代；另外，X可表示基团(-CH2-)n，其中n＝2-6，其任选地未被取代和/或被一个或多个选自卤素、羟基或(C1-C6)烷基的取代基取代；
B为单环或双环的4-11元杂环/环体系，包括一个或多个氮和任选的一个或多个选自氧或硫的原子，该氮连接于吡啶-环(根据式I)并且，另外，B-环/环体系以其另一个位置连接于X。取代基R14和R15连接于B环/环体系使得(通过这些连接)不形成季铵化合物。
式I的第四实施方案定义如下：
R1表示R6OC(O)、R16SC(O)或基团gII：
Figure A20068003338700551
R2表示H或任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R2表示式NRa(2)Rb(2)的基团，其中Ra(2)和Rb(2)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(2)和Rb(2)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R3表示H或式NRa(3)Rb(3)的基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4表示CN、卤素(F、Cl、Br、I)，另外，R4表示(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基，其中该烷氧基可任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或甲氧基羰基取代；
Z表示O或不存在；
R5表示H；
R6表示任选地被氧间隔的(条件是任何这种氧必须与连接R6基团的酯-氧相距至少2个碳原子)和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R6表示(C3-C6)环烷基或羟基(C2-C12)烷基；
R8表示H、任选地被氧间隔的和/或任选地被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；
R14表示H、OH(条件是OH必须与B环/环体系的任何杂原子相距至少2个碳原子)、任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、COOH和COORe中一个或多个取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选地被卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基中一个或多个取代的(C1-C6)烷基；另外，R14表示式NRa(14)Rb(14)的基团，其中Ra(14)和Rb(14)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15表示H；
R16为乙基；
Rc表示未被取代的或单取代的(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷氧基或氧基-(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C1-C4)烷基；另外，Rc表示亚胺基(-NH-)，N-取代的亚胺基(-NR19-)；
R19表示H或甲基；
Rd表示(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，并且这些基团中的任一个任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或以下基团中一个或多个取代：CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素取代的(C1-C6)烷基；
X表示单键、亚胺基(-NH-)或亚甲基(-CH2-)；和
B为单环或双环的4-11元杂环/环体系，包括一个或多个氮和任选的一个或多个选自氧或硫的原子，该氮连接于吡啶-环(根据式I)，并且另外，B-环/环体系以其另一个位置连接于X。取代基R14和R15连接于B环/环体系使得(通过这些连接)不形成季铵化合物。
式I的第五实施方案定义如下：
R1选自以下组：甲氧基羰基、乙氧基羰基、(正丙基)-氧基羰基、(异丙基)-氧基羰基、(异丁基)-氧基羰基、(叔丁基)-氧基羰基、(2，2-二甲基-丙基)-氧基羰基、(环丙基)-氧基羰基、(环丁基)-氧基羰基、(环戊基)-氧基羰基、(2-羟基乙基)-氧基羰基)、(2，2，2-三氟乙基)-氧基羰基、苄基-氧基羰基、4-氟苄基-氧基羰基、乙硫基羰基和5-乙基-1，3-噁唑-2-基；
R2选自以下组：H、甲基、乙基、异丙基和二甲基氨基；
R3选自以下组：H和氨基；
R4选自以下组：甲氧基、氯、氰基、(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)、(3-羧基-丙氧基)和甲基羰基；
Z表示O或不存在；
R5为H；
R6选自以下组：甲基、乙基、2-羟基乙基、(2，2，2-三氟乙基)、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、叔丁基、环丁基、2，2-二甲基丙基、环戊基、苄基和4-氟苄基；
R8为乙基；
R14选自以下组：H、甲基、叔丁氧基羰基-亚胺基和氨基；
R15为H；
R16为乙基；
Rc选自以下组：亚甲基(-CH2-)、甲基亚甲基(-CH(CH3)-)、亚乙基(-CH2CH2-)、氧基亚丙基(-OCH2CH2CH2-)、亚胺基(-NH-)和甲基亚胺基(-N(CH3)-)；
R19选自以下组：H和甲基；
Rd选自以下组：环戊基、环己基、4-甲基环己基、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-甲氧基羰基-苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氟苯基、2，5-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-异丙基苯基、3-氟-4-甲基-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧化-2-吡啶基、6-[3-苯并[d]异噁唑-3-基]和N-[(1，2-苯并异噁唑-3-基)]；
X表示单键、亚胺基(-NH-)或亚甲基(-CH2-)；
B选自以下组：4-哌嗪-1-亚基、4-哌啶-1-亚基、3-哌啶-1-亚基、3-氮杂环丁烷-1-亚基，且取代基R14和R15连接于B环/环体系，使得(通过这些连接)不形成季铵化合物。
在式(I)的第六实施方案中，式(I)被定义为式(Ia)-(Ii)的任何化合物：
Figure A20068003338700581
Figure A20068003338700591
在上述Ia到Ig中，Z和R的各种值(除了R5为H之外)如上述定义的，并且包括前面提及的实施方案。
在第七实施方案中，式(I)定义为式(Iaa)-(Ijj)的任何化合物：
Figure A20068003338700601
Figure A20068003338700611
Figure A20068003338700621
在上述Iaa到Ijj中，Z和R的各种值(除了R5、R14和R15之外，都是H)如上述定义的，并且包括前面提及的实施方案。
根据本发明的具体化合物的例子可以选自以下：
5-氰基-6-[3-(2-甲氧基羰基-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基-烟酸乙基酯
6-[3-({[(3-溴苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-(2-硝基-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-烟酸乙基酯
6-[3-(2-氯-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基-烟酸乙基酯
6-[3-(4-氯-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基-烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-(4-三氟甲基-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-(3-氟-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基-烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-(3-三氟甲基-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-烟酸乙基酯
6-[3-(3-氯-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基-烟酸乙基酯
6-{3-[2-(3-氯-苯基)-乙磺酰基氨基羰基]-氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基-烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-(4-硝基-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-(2-苯基-乙磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-(3-邻甲苯基甲磺酰基氨基羰基-氮杂环丁烷-1-基)-烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-(3-硝基-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-烟酸乙基酯
5-氰基-6-{3-[2-(4-氟-苯基)-乙磺酰基氨基羰基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-(2-三氟甲基-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-(4-氟-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基-烟酸乙基酯
5-氰基-6-(3-环戊基甲磺酰基氨基羰基-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-烟酸乙基酯
5-氰基-6-{3-[2-(2-氟-苯基)-乙磺酰基氨基羰基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-(3，5-二氯-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基-烟酸乙基酯
5-氰基-6-(3-环己基甲磺酰基氨基羰基-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-烟酸乙基酯
5-氰基-6-{3-[2-(3-氟-苯基)-乙磺酰基氨基羰基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-烟酸乙基酯
6-[3-(苯并[d]异噁唑-3-基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基-烟酸乙基酯
1-[4-氨基-3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]-N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺
4-氨基-6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氯烟酸(nicoticacid)乙基酯
6-[3-({[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
6-[3-({[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸叔丁基酯
6-[3-({[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
6-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}-4-甲基哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
N-(苄基磺酰基)-1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸环戊基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸丙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-异丙基烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-乙基烟酸乙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2，2-二甲基丙基酯
N-(苄基磺酰基)-1-[3-氰基-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
5-氰基-6-[4-({[(4-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
N-[(1，2-苯并异噁唑-3-基甲基)磺酰基]-1-[3-氰基-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺
N-(苄基磺酰基)-1-[3-氰基-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺
N-[(4-氯苄基)磺酰基]-1-[3-氰基-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺
5-氰基-2-甲基-6-(3-苯基甲磺酰基氨基羰基-氮杂环丁烷-1-基)-烟酸乙基酯
5-氰基-6-{3-[({[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基烟酸乙基酯
4-氨基-6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氯烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2，2-二甲基丙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
6-[4-({[(3-溴苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸环丙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2，2，2-三氟乙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2，2，2-三氟乙基酯
6-[3-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸2，2，2-三氟乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸环丙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸环丁基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2-羟基乙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸苄基酯
5-氰基-6-[4-({[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
5-氰基-6-[3-({[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(4-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
5-氰基-6-[3-({[(4-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-异丙基烟酸乙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-乙基烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(1-苯基乙基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸丙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸异丁基酯
5-氰基-2-甲基-6-{4-[({[4-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸异丙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸异丙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸异丙基酯
5-氰基-6-[4-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
5-氰基-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
6-[4-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
6-[4-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-6-{4-[({[2-(甲氧基羰基)苄基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-{4-[({[2-(2-甲基苯基)乙基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸异丙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-2-甲基烟酸乙基酯
4-{[2-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-3-基]氧基}丁酸
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-2-甲基烟酸乙基酯
6-(4-{[(苯胺基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-{4-[({[甲基(苯基)氨基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸异丙基酯
5-氰基-6-[3-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(2-苯基乙基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸异丙基酯
5-氰基-6-[3-({[(环戊基甲基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
5-氰基-6-{3-[({[2-(甲氧基羰基)苄基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基烟酸异丙基酯
5-氰基-6-[3-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
6-[3-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
5-氰基-6-[3-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
5-氰基-6-[3-({[(4-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸甲基酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸甲基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基吡啶-3-硫代羟酸S-乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]吡啶-3-硫代羟酸S-乙基酯
6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基吡啶-3-硫代羟酸S-乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基吡啶-3-硫代羟酸S-乙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基-2-甲基烟酸乙基酯
6-[4-({[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
4-{[2-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-3-基]氧基}丁酸
5-氰基-2-甲基-6-{3-[({[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(吡啶-3-基甲基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-{4-[({[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(吡啶-3-基甲基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(二甲基氨基)烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(吡啶-4-基甲基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(吡啶-2-基甲基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(3，5-二甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(环戊基甲基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
5-氰基-6-[4-({[(2，5-二甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(4-异丙基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸苄基酯
5-氰基-2-甲基-6-{4-[({[(4-甲基环己基)甲基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(4-异丙基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(2-苯基乙基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(吡啶-2-基甲基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(2，5-二甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氯-2-甲基烟酸乙基酯
6-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(环戊基甲基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-(2-{[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(3-氟-4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氯-2-甲基烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸4-氟苄基酯
5-氰基-6-[4-({[(4-乙基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(3，4-二氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(4-甲氧基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(4-乙基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氯-2-甲基-6-[3-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(3，4-二氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(4-甲氧基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸环丙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(吡啶-4-基甲基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二甲基氨基)烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯1-氧化物
5-乙酰基-6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-2-甲基烟酸乙基酯
6-{4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
6-(4-氨基-4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氯-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-{4-[({[(4-甲基环己基)甲基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[3-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[4-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
6-[4-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
6-[4-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[4-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[3-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[3-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
6-[3-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
6-[3-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
6-[3-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[3-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[3-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-{3-[({[(4-甲基环己基)甲基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(3-氰基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-{3-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙基酯
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-{3-[({[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(2-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-(3-{[(2-萘基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)烟酸乙基酯
6-(3-{[(丁基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(3-氰基苯基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-{4-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-{4-[({[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(2-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-(4-{[(2-萘基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)烟酸乙基酯
6-(4-{[(丁基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
6-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}吡咯烷-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-(2-氧代-2-{[(2-苯基乙基)磺酰基]氨基}乙基)吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
6-[3-(2-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-氧代乙基)吡咯烷-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
6-[3-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
6-[3-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
6-[3-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
6-[3-({[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
6-[4-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
6-[4-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
6-[4-({[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
6-[3-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
6-[3-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
6-[3-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-2-(氟甲基)-6-[3-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-2-(氟甲基)-6-[3-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-2-(氟甲基)-6-{3-[({[(4-甲基环己基)甲基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
6-[4-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
6-[4-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-2-(氟甲基)-6-[4-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-2-(氟甲基)-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
5-氰基-2-(氟甲基)-6-{4-[({[(4-甲基环己基)甲基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯
6-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯；
及其可药用盐。
方法
提供以下方法以及中间体作为本发明另外的特征。
式(I)的化合物可通过以下方法a1-a8制备：
a1)式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、B、R5、R14、R15、Z、Rc和Rd如上定义，X为单键或碳，可通过式(II)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、B、Z、R14和R15如上定义，
X为单键或碳，与式(III)的化合物反应形成，其中R5、Rc和Rd如上定义。
R5-NHSO2-Rc-Rd    (III)
该反应通常在惰性的有机溶剂例如二氯甲烷中在环境温度进行。反应可使用标准条件或在TBTU、EDCI、或EDCI与HOBT的组合的存在下进行。任选地，反应可在有机碱例如三乙胺或DIPEA的存在下进行。
a2)式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、B、R5、R14、R15、Z、Rc和Rd如上定义，X为氮或连接于作为B环成员的氮的单键，可通过式(IV)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R14和R15如上定义和X为氮或氢，
Figure A20068003338700781
与如上述定义的通式(III)的化合物反应形成。
该反应通常在惰性溶剂例如DCM中进行。反应可在CDI的存在下进行。任选地，反应可在有机碱例如三乙胺或DIPEA的存在下进行。
a3)式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、B、R14、R15、Z、Rc和Rd如上定义，R5为氢，X为氮或连接于作为B环成员的氮的单键，可通过在上述a2)中定义的式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应形成，
O＝C＝N-SO2-RcRd       (V)
其中Rc和Rd如上述定义。
该反应通常在惰性溶剂例如THF中进行。任选地，反应可在有机碱例如三乙胺或DIPEA的存在下进行。
a4)式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、B、R5、R14、R15、Z、Rc和Rd如上定义，X为氮或连接于作为B环成员的氮的单键，可通过上述定义的式(IV)的化合物，与式(VI)的化合物反应形成，
RdRc-SO2NR5-COOCH2CCl3             (VI)
其中R5、Rc和Rd如上定义。该反应通常在溶剂例如DMA中进行。任选地，反应可在有机碱例如三乙胺或DIPEA的存在下进行。
a5)式(I)的化合物也可通过式(VII)的化合物，其中R1、R2、R3、R4和Z如上定义和L为适当的离去基团，例如氯、溴、碘、氟、三氟甲基磺酸酯(triflate)或甲苯磺酰基，
Figure A20068003338700791
与通式(VIII)的化合物反应制备，其中B、R5、R14、R15、Rc和Rd如式(I)中定义。
Figure A20068003338700792
该反应通常在惰性溶剂例如DMA中进行。任选地，反应可在有机碱例如三乙胺或DIPEA的存在下进行。
该反应通常在高温进行，使用标准设备或在单波节微波炉中进行。
通常，在R5为H时，使用(VIII)的两性离子导致与使用B-环胺的相应盐(例如HCl盐)相比更短的反应时间。
对于某些化合物，有利的是在有机碱例如三乙胺的存在下在乙醇中进行该反应。
a6)式(I)的化合物，其中R1表示R6OC(O)和R2、R3、R4、B、R5、R14、R15、X、Z、Rc和Rd如式(I)中定义的，可以使用标准方法或通过与R6′-O-Li+试剂反应进行酯交换，变为另一个通式(I)的化合物，其中R1变为R6′OC(O)。
a7)式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、B、R5、R14、R15、Z和Rd如上定义和Rc表示亚胺基(-NH-)或(C1-C4)烷基亚胺基，其中该亚胺基可以使用标准条件或使用烷基化试剂如L-R19取代，其中R19如上定义和L为例如氯、溴、碘、三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酰基的离去基团，得到式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、B、R5、R14、R15、Z和Rd如上定义和Rc表示N-取代的亚胺基(-NR19-)或N-取代的(C1-C4)烷基亚胺基(-N(R19)-((C1-C4)烷基)，任选地在强碱例如NaH的存在下进行。
a8)某些式(I)的化合物，其中R2、R3、R4、B、R14、R15、Rc和Rd如上定义，R1为R6OC(O)，其中R6如上定义，X为单键，Z不存在和R5为氢，有利地通过以下步骤(a8：1-a8：5)制备；
a8：1)使式R1CH2C(O)R2的化合物与二甲氧基-N，N-二甲基甲胺反应以形成下式的化合物
Figure A20068003338700801
a8：2)然后，该化合物与通式R4CH2C(O)NH2的化合物反应，其中R4如式(I)中定义的，得到以下通式的化合物
Figure A20068003338700802
其中R2、R3、R4如式(I)中定义的，R1为R6OC(O)，其中R6如上定义和Z不存在。该反应通常在惰性溶剂例如乙醇中进行。该反应在强碱例如乙醇钠的存在下进行。另外，通过用碱性水溶液例如碳酸氢钠溶液洗涤最终产物有利地进行该方法。
a8：3)使得自a8：2)的化合物与氯化试剂例如亚硫酰氯反应，得到式(VII)的化合物，其中L为氯。对这个反应的进一步改进是加入二甲基甲酰胺。有利地，该反应通常在惰性溶剂例如甲苯中进行。
a8：4)通式(VIII)的化合物，其中B、R14、R15、Rc和Rd如上定义，X为单键和R5为氢，通过式(X)的化合物与式(III)的化合物反应形成，其中环氮被保护，例如通过叔丁氧羰基保护。该反应通常在惰性有机溶剂例如THF中进行。反应使用偶联试剂例如TBTU进行。任选地，该反应可在有机碱例如三乙胺或DIPEA的存在下进行。对这个反应的进一步改进是加入LiCl。当产物包含叔丁氧羰基时，该基团使用标准方法或在甲酸的存在下除去。在方法(a8)的一个有利的实施方案中，通过用溶于水的氨调节反应混合物的pH到约5-9使产物作为两性离子分离。
a8：5)得自a8：3的产物与得自a8：4的产物优选两性离子反应，得到式(I)的化合物，其中R2、R3、R4、B、R14、R15、Rc和Rd如上定义，R1为R6OC(O)，其中R6如上定义，X为单键，Z不存在和R5为氢。反应通常在惰性溶剂例如乙醇中在高温进行。任选地，该反应可在有机碱例如三乙胺的存在下进行。在方法(a8)的一个有利的实施方案中，通过从乙酸乙酯重结晶纯化和分离最终产物。
因此，在本发明的一个实施方案中，提供了生产式(I)的化合物的有利方法，其中R2、R3、R4、R6、B、R14、R15、Rc和Rd如上定义，R1为R6OC(O)，其中R6如上定义，X为单键，Z不存在和R5为氢，其特征在于该方法包括以下步骤(i-vi)：
i.)使式R1CH2C(O)R2的化合物与二甲氧基-N，N-二甲基甲胺反应，以形成下式的化合物
Figure A20068003338700811
ii)使得自步骤i.)的化合物与通式R4CH2C(O)NH2的化合物在惰性溶剂例如乙醇中在强碱例如乙醇钠的存在下反应，得到以下通式的化合物
Figure A20068003338700812
其中R2、R3、R4如上定义，R1为R6OC(O)，其中R6如上定义，和Z不存在。
iii)将得自步骤ii)的产物首先用碱性水溶液例如碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤，随后收集洗涤过的产物。
iv.)得自步骤iii)的化合物与氯化试剂例如亚硫酰氯在惰性溶剂中反应，得到式(VII)的化合物，其中L为氯。
v.)使式(X)的化合物与式(III)的化合物在惰性有机溶剂中在偶联试剂和任选的有机碱例如三乙胺或DIPEA的存在下反应，其中B、R14、R15、Rc和Rd如上定义，X为单键和R5为氢，在式(III)的化合物具有由叔丁氧羰基保护的环氮的情况下，在标准的叔丁氧羰基脱保护之后得到通式(VIII)的化合物。
vi)得自步骤v.)的产物与得自步骤iv.)的产物在惰性溶剂中、任选地在有机碱例如三乙胺的存在下反应，得到式(I)的化合物，其中R2、R3、R4、B、R14、R15、Rc和Rd如上定义，R1为R6OC(O)和R6如上定义，X为单键，Z不存在和R5为氢。
在该方法的单独的实施方案中，步骤iv.)包括向反应混合物中加入二甲基甲酰胺。
在该有利方法的另一个单独的实施方案中，方法步骤iv.)包括向反应混合物中加入二甲基甲酰胺，和步骤iv.)中的惰性溶剂是甲苯。
在该有利方法的另一个单独的实施方案中，有可能将一个或多个前述方法实施方案与选择步骤v.)的惰性有机溶剂为THF联合。
在该方法的另一个单独的实施方案中，有可能将一个或多个前述方法实施方案与选择步骤v.)中的偶联试剂为TBTU联合。
在该有利方法的另一个单独的实施方案中，有可能将一个或多个前述方法实施方案与向步骤v.)的反应混合物中加入LiCl联合。
在该有利方法的另一个单独的实施方案中，有可能将一个或多个前述方法实施方案与通过加入溶解于水的氨来分离在步骤v.)中得到的产物联合。
在该有利方法的另一个单独的实施方案中，有可能将前述任何前述方法实施方案与通过从乙酸乙酯重结晶纯化和分离得自步骤vi)的产物联合。
上述提及的中间体可以通过例如以下所述的方法/工艺制备。
b)式的化合物(II)，其中R1、R2、R3、R4、B、Z、R14和R15如上定义，X为单键或碳，可如下制备：使式(IX)的化合物
Figure A20068003338700831
其中R1、R2、R3、R4和Z如上述式(I)中定义和L为适当的离去基团(例如氟、氯、溴、碘、三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酰基)与通式(X)的化合物反应，
Figure A20068003338700832
其中B、R14、R15如上定义和X为单键或碳。
该反应通常在高温进行，使用标准设备或在单波节微波炉中进行。该反应可以在惰性溶剂例如乙醇、DMA或溶剂混合物例如乙醇-水中进行。任选地，该反应可在有机碱例如TEA或DIPEA的存在下进行。
c)如上定义的式(IV)的化合物可如下制备：使如上定义的相应的式(IX)的化合物与式(XI)的化合物反应，其中B、R14、R15如上定义，X为氮或连接于作为B环成员的氮的单键。
该反应通常在高温进行，使用标准设备或在单波节微波炉中进行。该反应可以在惰性溶剂例如乙醇、DMA或溶剂混合物例如乙醇-水中进行。任选地，该反应可在有机碱例如TEA或DIPEA的存在下进行。
d)通式(XXX)的化合物
Figure A20068003338700841
其中R2、R3、R4、B、R8、R14和R15如上定义和X为碳或单键的合成包括以下步骤(d1-d5)：
d1)使如上定义的相应的通式(X)的化合物与通式(XXI)的化合物反应
Figure A20068003338700842
其中R2、R3和R4如式I中定义，和L为适当的离去基团，例如氯、溴、碘、三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酰基，得到式(XXII)的化合物。
该反应在高温进行，使用标准设备或单波节微波炉进行。任选地，该反应可在有机碱例如TEA或DIPEA的存在下进行。
d2)然后，式(XXII)的化合物可以
Figure A20068003338700843
与通式(XXIII)的化合物反应
Figure A20068003338700844
其中R10如上定义，得到通式(XXIV)的化合物。该反应使用标准条件下或在EDCI或EDCI与HOBT的组合的存在下进行。任选地，该反应可在有机碱例如TEA或DIPEA的存在下进行。
Figure A20068003338700851
d3)该化合物(XXIV)然后可转化为通式(XX)的化合物。
d4)通式(XX)的化合物的制备
Figure A20068003338700852
其中R2、R3、R4、B、R10、R14和R15如上定义和X为碳或单键，使用已知方法或已知的试剂例如甲磺酰氯。任选地，该反应可在有机碱例如TEA的存在下进行。
d5)可以通过使用已知的氧化试剂例如DDQ将相应的通式(XX)的化合物氧化进行，其中R10为与R8所涉及的相同的取代基。
e)通式(XXX)的化合物的制备还包括以下步骤(e1-e4)：
e1)使通式(XXXI)的化合物
Figure A20068003338700853
其中R2、R3和R4如上述化合物(I)的定义，与通式(XXXII)的化合物反应，
其中R8如上定义，
使用标准条件或在EDCI或EDCI与HOBT的组合的存在下进行。任选地，该反应可在有机碱例如TEA的存在下进行。这个反应得到通式(XXXIII)的化合物。
e2)然后，得到的通式(XXXIII)的化合物
Figure A20068003338700862
可以转化为通式(XXXIV)的化合物，其中R2、R3、R4和R8如上定义，使用已知的技术或使用已知的试剂例如POCl3进行。
Figure A20068003338700863
e3)然后，通式(XXXIV)的化合物可以转化为通式(XXXV)的化合物，
Figure A20068003338700864
其中R2、R3、R4、R8如上定义和L为充分的离去基团，例如氯、溴、碘、三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酰基，使用已知的技术或试剂例如草酰氯或亚硫酰氯进行。
e4)然后，式(XXXV)的化合物可以与如上定义的通式(X)的化合物反应，得到如上定义的通式(XXX)的化合物。该反应在高温进行，使用标准设备或单波节微波炉进行。任选地，该反应可在有机碱例如TEA或DIPEA的存在下进行。
f)通式(XXXVI)的化合物的制备
Figure A20068003338700871
其中R2、R3、R4、B、R10、R14和R15如上定义、X为氮或连接于作为B环成员的氮的单键，包括以下步骤(f1-f4)：
f1)使如上定义的通式(XI)的化合物与如上定义的通式(XXI)的化合物反应，得到通式(XXVIII)的化合物。
Figure A20068003338700872
该反应在高温进行，使用标准设备或单波节微波炉进行。任选地，该反应可在有机碱例如TEA或DIPEA的存在下进行。
f2)式(XXVIII)的化合物可与如上定义的式(XXIII)的化合物反应，得到通式(XXIX)的化合物。该反应使用标准条件或在EDCI或EDCI与HOBT的组合的存在下进行。任选地，该反应可在有机碱例如TEA或DIPEA的存在下进行。
Figure A20068003338700881
f3)然后，这个化合物可以转化为通式(XXVI)的化合物，其中R2、R3、R4、B、R10、R14和R15如上定义，
Figure A20068003338700882
X为氮或连接于作为B环成员的氮的氢，使用已知方法或充分(sufficent)的试剂例如甲磺酰氯进行。任选地，该反应可在有机碱例如TEA的存在下进行。
f4)然后，(XXXVI)可以通过将如上定义的通式(XXVI)的化合物氧化制备。该反应可以使用标准条件或试剂如DDQ进行。
通式(II)的化合物，其中R1为R7C(O)、R2、R3、R4、B、R14和R15如上定义，X为单键，包括以下步骤(g1-g2)：
g1)使如上定义的通式(XXII)的化合物与N，O-二甲基羟基胺反应。该反应可以使用已知的试剂如CDI进行，得到通式(XXXVIII)的化合物。
Figure A20068003338700891
g2)使如上定义的通式(XXXVIII)的化合物与通式R7-MgX的试剂反应，其中R7如上定义和X为卤素，或与式R7-M的试剂反应，其中M为金属，例如Zn和Li。
通式(IV)的化合物，其中R1为R7C(O)、R2、R3、R4、B、R14和R15如上定义，X为氮或连接于作为B环成员的氮的单键、包括以下步骤(h1-h2)。
h1)使如上定义的通式(XXVIII)的化合物与N，O-二甲基羟基胺反应。该反应可以使用已知的试剂如CDI进行，得到通式(XLI)的化合物。
Figure A20068003338700892
h2)如上定义的通式(XLI)的化合物可以与通式R7-MgX的试剂反应，其中R7如上定义和X为卤素，或与式R7-M的试剂反应，其中M为金属，例如Zn和Li。
通式(VIII)的化合物可以在方法(i1-i5)之一中形成。式(VIII)的化合物，其中R5为氢，有利地作为两性离子分离。用于以下步骤中的式(X)和(XI)的化合物的环氮可以由保护基团例如叔丁氧羰基保护。
i1)通式(VIII)的化合物，其中B、R5、R14、R15、Rc和Rd如上定义，X为单键或碳，可以通过使式(X)的化合物与式(III)的化合物反应形成。该反应通常在惰性的有机溶剂例如二氯甲烷中、在环境温度进行。该反应可使用标准条件或在EDCI或EDCI与HOBT的组合的存在下进行。任选地，该反应可在有机碱例如三乙胺或DIPEA的存在下进行。
i2)通式(VIII)的化合物，其中B、R5、R14、R15、Rc和Rd如上定义，X为单键或碳，也可以通过使式(X)的化合物与式(III)的化合物反应形成，其B-环中的氮被保护，例如被叔丁氧羰基保护。该反应通常在惰性有机溶剂例如THF中进行。该反应可以使用标准条件或在TBTU的存在下进行。任选地，该反应可在有机碱例如三乙胺或DIPEA的存在下进行。有利地，可使用试剂例如LiCl。当产物包含叔丁氧羰基时，使用标准方法或在甲酸的存在下将其除去。当R5为氢时，化合物(VIII)可以作为两性离子分离。
i3)通式(VIII)的化合物，其中R5为氢，B、R14、R15、Rc和Rd如上定义，X为氮或连接于作为B环成员的氮的单键，可通过如上定义的式(XI)的化合物与如上定义的式(V)的化合物反应形成。该反应通常在惰性溶剂例如THF中进行。任选地，该反应也可在有机碱例如三乙胺或DIPEA的存在下进行。
i4)通式(VIII)的化合物，其中B、R5、R14、R15、Rc和Rd如上定义，X为氮或连接于作为B环成员的氮的单键，也可以通过使式(XI)的化合物与如上定义的式(VI)的化合物反应形成。该反应通常在溶剂例如DMA中进行。这个反应也可在有机碱例如三乙胺或DIPEA的存在下进行。
i5)用叔丁氧羰基保护的式(VIII)的化合物可使用标准方法或试剂例如甲酸转化为无保护基团的化合物。
(j)如上定义的通式(VII)的化合物可通过使式(XLVI)的化合物反应形成，使用标准条件或使用氯化试剂例如亚硫酰氯或POCl3进行。有利地，可使用二甲基甲酰胺。该反应可在惰性溶剂中进行。有利地，惰性溶剂是甲苯。
Figure A20068003338700901
如上定义的通式(XLVII)的化合物的制备包括以下步骤(k1-k3)：
Figure A20068003338700911
k1)使通式(XLVIII)的化合物
与通式(XXIII)的化合物(其具有R8代替R10，其它如上定义)反应，得到式(IL)的化合物。该反应通常在DCM中在环境温度进行。该反应可使用标准条件或在EDCI或EDCI与HOBT的组合的存在下进行。任选地，该反应可在有机碱例如TEA或DIPEA的存在下进行。
Figure A20068003338700913
k2)可以使用标准条件或氧化剂例如草酰氯和DMSO的混合物使式(IL)的化合物转化为化合物(L)：
Figure A20068003338700914
k3)然后，可使用标准条件或在(甲氧基羰基氨基磺酰基)三乙基氢氧化铵(Burgess试剂)的存在下将式(L)的化合物转化为通式(XLVII)的化合物。该反应通常在惰性溶剂例如THF中进行。该反应在高温进行，使用标准设备或单波节微波炉进行。
通式(III)的化合物可使用已知的方法使相应的磺酰氯与氨在惰性溶剂例如甲醇中反应形成。
l)制备如上定义的通式(XLVIII)的化合物，不同之处在于R3为氢，包括以下步骤(l1-l3)：
l1)使式(LI)的化合物，其中R2和R6如式(I)中定义的，与二甲氧基-N，N-二甲基甲胺反应，以形成
Figure A20068003338700921
式(LII)的化合物。
l2)然后，这个化合物(LII)可进一步与通式R4CH2C(O)NH2的化合物反应，
Figure A20068003338700922
其中R4如式(I)中定义的，得到通式(LIII)的化合物。该反应通常在惰性溶剂例如乙醇中进行，任选地在强碱例如乙醇钠的存在下进行。
Figure A20068003338700923
(l3)然后，通式(LIII)的化合物可以转化为通式(XLVIII)的化合物。该反应通常在质子溶剂例如水连同共溶剂例如THF或甲醇中进行。该反应可以使用标准试剂或在LiOH、NaOH或KOH的存在下进行。
(m)如上定义的通式(XXX)的化合物的形成可如下进行合成：
m1)通式(LIV)的化合物，其中R8如上述式(I)中定义的，
Figure A20068003338700931
可被转化为式(LV)的化合物，
Figure A20068003338700932
使用标准条件或使用Cu(II)O和喹啉进行。
m2)通式(LV)的化合物可与通式(LVI)的化合物反应，
Figure A20068003338700933
其中R2、R3、R4、B、R14和R15如式(I)中定义的和X为碳或单键，得到通式(XXX)的化合物。该反应通常在惰性溶剂例如THF中在惰性气氛下进行。该反应可以使用标准条件或在烷基锂例如BuLi、ZnCl2、Pd(Ph3)4的存在下进行。
(n)通式(XXXVI)的化合物也可通过以下步骤制备：
Figure A20068003338700941
n1)使如上定义的通式(LV)的化合物与通式(LVII)的化合物反应，其中R2、R3、R4、B、R14和R15如上述式(I)中定义，X为氮或连接于作为B环成员的氮的单键。
o)通式(LVIII)的化合物的制备包括以下步骤，其中R14和R15如上述式(I)定义的，不同之处在于R14与X连接于同一个原子，并且X定义为单键：
Figure A20068003338700942
o1)使相应的(LIX)与R14-L反应，其中L为适当的离去基团，例如氯、溴、碘、三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酰基，
Figure A20068003338700943
以形成通式(LVIII)的化合物，使用标准条件或在BuLi和二异丙基胺混合物的存在下进行。
式(III)的化合物的制备包括以下方法(p1-p3)：
p1)式LRcRd的化合物，其中L为适当的离去基团，例如氯、溴、碘，可以使用以下反应顺序转化为相应的化合物(III)：首先使用SMOPS*(*Baskin和Wang.Tetrahedron Letters，2002，43，8479-83。特别参见第8480页左手列)，随后使用碱如NaOMe在惰性溶剂如DMSO中在室温下水解。随后用NH2OSO3H和NaOAc处理，得到式(III)的化合物。
p2)式LSO2RcRd的化合物，其中L为适当的离去基团，例如氯、溴、碘，可与氢氧化铵或H2NR5在惰性溶剂例如DCM中反应，得到式(III)的化合物。
p3)式LRcRd的化合物，其中L为适当的离去基团，例如氯、溴、碘，可以使用以下反应顺序转化为相应的化合物(III)：首先使用NaSO3，随后使用试剂例如PCl5，POCl3或SOCl2，随后使用氢氧化铵或H2NR5，得到式(III)的化合物。
在合成胺取代的吡啶类的任何步骤，可以使用已知的技术将吡啶的2、4或6位的氯取代基用叠氮化物取代。可以将叠氮化物还原为相应的胺。这些胺可以随后使用已知的方法或分别用烷基卤化物或酰卤进行烷基化或酰基化。
本领域技术人员应该理解，酸可以转化为相应的活化酯例如酰氯，随后与硫醇R16SH反应，得到硫酯R16SC(O)。
本领域技术人员应该理解，酸可以转化为相应的活化酯例如酰氯，随后与醇R6OH反应，得到酯R6OC(O)。
本领域技术人员应该理解，式(III)的化合物可以使用烷基卤在磺酰胺的α-位碳原子烷基化。优选地，使用强碱例如氢化钠在碱性条件下。
本领域技术人员应该理解，可以使用已知的技术或R17SSR17和叔丁基腈，用硫醚链R17S-替换吡啶的3位的氮取代基。
本领域技术人员应该理解，可以使用已知的技术或使用Lawessons试剂从相应的酮产生硫酮。
本领域技术人员应该理解，可以通过使用氧化剂例如氢过氧化脲或过氧化氢、在有或没有三氟乙酸酐的存在下从吡啶形成吡啶N-氧化物。
可以使用常规技术将本发明的化合物从它们的反应混合物分离。
本领域技术人员应该理解，为了以可供选择的方式和在某些时候以更方便的方式得到本发明的化合物，上面提及的各方法步骤可以不同的顺序进行，和/或各反应可以在全部路线的不同阶段进行(即，可以对与上述那些与具体反应有关的不同中间体进行化学转化)。
本领域技术人员应该理解，在上述和下述方法中，中间体化合物的官能团可能需要用保护基团保护。
需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。用于羟基的适当的保护基团包括任选地被取代的和/或不饱和的烃基(例如甲基、烯丙基、苄基或叔丁基)、三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)和四氢吡喃基。用于羧酸的适当的保护基团包括(C1-C6)烷基或苄基酯。用于氨基的适当的保护基团包括叔丁氧羰基、苄氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)。
官能团的保护和脱保护可以在上述方法的任何反应之前或之后进行。
本领域技术人员应该理解，为了以可供选择的方式和在某些时候以更方便的方式得到本发明的化合物，上面提及的各方法步骤可以不同的顺序进行，和/或各反应可以在全部路线的不同阶段进行(即，可以对与上述提及的那些与具体反应有关的不同中间体加入取代基和/或进行化学转化)。这可能取消对保护基团的需要，或者产生对保护基团的需要。
本领域技术人员应该理解，用于任何上述方法的起始原料在某些情况中可为市售的。
本领域技术人员应该理解，对于上述某些起始原料，上述方法可能是公知常识。
涉及的化学类型决定了对保护基团的需要以及完成合成的顺序。
保护基团的应用在“Protective groups in Organic Chemistry”，J W FMcOmie编，Plenum Press(1973)，和“Protective Groups in OrganicSynthesis”，3rd版，T.W.Greene & P.G.M Wutz，Wiley-Interscince(1999)中充分描述。
本发明的被保护的衍生物可以使用标准的脱保护技术(例如在碱性或酸性条件下)化学上转化为本发明的化合物。本领域技术人员还会理解，某些式(II)-(LIX)的化合物也可以称为“被保护的衍生物”。
本发明的化合物还可包含一个或多个不对称碳原子，并且因此可以表现出旋光性和/或非对映异构现象。非对映异构体可使用常规技术例如色谱法或结晶分离。可通过使用常规的技术例如HPLC分离化合物的外消旋混合物或其它混合物而分离各种立体异构体。或者，可以通过使适当的光学活性起始原料在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下反应、或者通过例如用纯手性的酸衍生化随后通过常规方法(例如HPLC、使用二氧化硅的色谱法或结晶)分离非对映异构体衍生物制备期望的旋光异构体。也可以通过不对称合成(例如使用手性配体的金属有机反应)引入立构中心。所有的立体异构体都包括在本发明的范围内。
所有的新的中间体形成本发明的另一个方面。
式(I)的化合物的盐可以通过使游离酸或其盐、或游离碱或其盐、或其衍生物与一或多当量的适当的碱(例如任选被C1-C6-烷基取代的氢氧化铵或碱金属或碱土金属氢氧化物)或酸(例如氢卤酸(尤其是HCl)、硫酸、草酸或磷酸)反应形成。该反应可在该盐在其中不能溶解的溶剂或介质中进行，或者在该盐在其中能够溶解的溶剂(例如水、乙醇、四氢呋喃或乙醚，其可真空除去或通过冷冻干燥除去)中进行。该反应也可在离子交换树脂上进行。优选无毒的生理学可接受的盐，尽管其它盐可能在分离或纯化产物时有用。
药理学数据
可以在使用得自P2Y12转染的CHO-细胞的细胞膜的体外试验中测量P2Y12受体的功能性抑制，方法如下所述。
2-Me-S-ADP诱导的P2Y12信号的功能性抑制：将5μg的膜在200μl的200mM NaCl、1mM MgCl2、50mM HEPES(pH7.4)、0.01％BSA、30μg/ml皂角苷和10μM GDP中稀释。向其中加入EC80浓度的激动剂(2-甲基-硫-腺苷二磷酸)、期望浓度的试验化合物和0.1μCi 35S-GTPγS。允许反应在30℃下进行45分钟。然后使用细胞收集器将样本转移到GF/B过滤器上并且用洗涤缓冲液(50mM Tris(pH7.4)、5mM MgCl2、50mM NaCl)洗涤。然后将过滤器用闪烁体覆盖并且计数被过滤器保持的35S-GTPγS的量。在减去对于非特异性活性测定的值之后，在激动剂的存在下测定最大活性，在没有激动剂的存在下测定最小活性。根据以下方程将各种浓度的化合物的效果绘图：
y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))
和估算IC50，其中
A是曲线底部平台，即最终的最小y值
B是曲线平台顶部，即最终的最大y值
C是在曲线中间的x值。当A+B＝100时，其表示log EC50。
D是斜率因数(slope factor)。
x是原来已知的x值。
y是原来已知的y值。
当在所述的功能性抑制2-Me-S-ADP诱导的P2Y12信号试验中测定时，本发明的化合物大多数在约4μM或更低的浓度时具有活性。
例如，在实施例91和119中描述的化合物在所述的功能性抑制2-Me-S-ADP诱导的P2Y12信号试验中产生以下试验结果。
IC50(μM)
实施例91     0.46
实施例119    0.25
本发明的化合物作为P2Y12受体拮抗剂起作用，并因此可用于治疗。因此，根据本发明的另一个方面，提供式(I)的化合物或其可药用盐用于治疗。
在另一个方面中，提供式(I)的化合物或其可药用盐用于生产治疗血小板聚集病症的药物的用途。在本发明的另一个方面中，提供式(I)的化合物或其可药用盐用于生产抑制P2Y12受体的药物的用途。
所述化合物可用于治疗，尤其是用于辅助治疗，特别地，它们适合用作：血小板活化、聚集和脱粒的抑制剂，血小板解聚作用的促进剂，抗血栓药剂，或用于治疗或预防不稳定型心绞痛、冠状动脉血管成形术(PTCA)、心肌梗死、外周血栓溶解(perithrombolysis)、动脉粥样硬化的主要动脉的血栓性并发症例如血栓性或栓塞性中风、短暂性缺血发作、周围血管病、有或没有血栓溶解的心肌梗死、由于动脉粥样硬化疾病中的介入治疗(例如血管成形术、动脉内膜切除术、支架放置、冠状动脉和其它血管的移植手术)引起的动脉并发症、手术或机械损伤(例如偶然或手术创伤之后的组织补救)的血栓性并发症、包括皮肤和肌瓣的重建外科、伴有扩散性血栓性/血小板消耗成分的病况(例如弥漫性血管内凝血、血栓性血小板减少性(thrombocytopaenic)紫癜、溶血性尿毒症综合症、败血病的血栓性并发症、成人呼吸窘迫综合征、抗磷脂综合症、肝素诱导的血小板减少症(thrombocytopaenia)和子痫前期/惊厥)、或静脉血栓形成(例如深静脉血栓形成、静脉闭塞性疾病)、血液学病况例如骨髓增生性疾病(包括血小板增多、镰状细胞病)；或用于预防体内机械诱导的血小板活化，例如心肺旁路和体外膜氧化(预防微血栓栓塞)，体外机械诱导的血小板活化，例如用于血液制品(例如血小板浓缩物)的保存、或例如在肾透析和血浆除去法中的旁路阻塞，继发于血管损害/炎症(例如血管炎、动脉炎、肾小球肾炎、炎症性肠病和器官移植排斥)的血栓形成，病况例如偏头痛、雷诺现象，其中血小板可以有助于血管壁中基础炎性疾病进程的病况(例如粥样斑块形成/进展、狭窄/再狭窄)；和用于其中血小板和血小板衍生的因子涉及免疫学疾病进程的其它炎症性病况，例如哮喘。
根据本发明，另外提供了本发明的化合物在生产用于治疗上述病症的药物中的用途。具体地，本发明的化合物可用于治疗心肌梗死、血栓性中风、短暂性缺血发作、周围血管病和心绞痛，尤其是不稳定型心绞痛。本发明还提供治疗上述病症的方法，包括对患有这种病症的患者给予治疗有效量的本发明的化合物。
在另一个方面，本发明提供药物组合物，包括式(I)的化合物或其可药用盐，以及可药用的稀释剂、辅助剂和/或载体。
化合物可以溶液剂、悬浮剂、HFA气雾剂和干粉制剂的形式局部给予，例如给予到肺和/或气道；或者系统给予，例如以片剂、丸剂、胶囊、糖浆剂、粉末剂或颗粒剂的形式口服给予，或以无菌胃肠外溶液剂或悬浮剂的形式胃肠外给予，通过皮下给予，或以栓剂的形式通过直肠给予，或经皮给予。
本发明的化合物也可单独给予或作为药物组合物(包含与可药用稀释剂、辅助剂或载体组合的本发明的化合物)给予。特别优选的是不包含能够引起不利反应例如过敏反应的物质的组合物。
本发明的化合物的干粉制剂和加压的HFA气雾剂可以通过口服或鼻吸入给予。为了吸入，期望化合物是细碎的。本发明的化合物也可通过干粉吸入器的方式给予。吸入器可为单或多剂量吸入器，并且可以是呼吸驱动的干粉吸入器。
一种可能是将细碎的化合物与载体物质例如单糖、二糖或多糖、糖醇或另一种多元醇混合。适当的载体包括糖和淀粉。或者，细碎的化合物可以用另一种物质包衣。还可以将粉末混合物分散在硬的明胶胶囊中，每个包含期望剂量的活性化合物。
另一个可能是将细碎的粉末加工为在吸入过程中分裂的球体。可以将这种球体化的粉末填充在多剂量吸入器的药物储库中，例如已知的Turbuhaler
Figure A20068003338700991
，其中剂量单元计量期望的剂量，然后被患者吸入。使用这种系统，将有或者没有载体物质的活性化合物递送给患者。
包括本发明的化合物的药物组合物可以方便地为用于口服给予的片剂、丸剂、胶囊、糖浆剂、粉末剂或颗粒剂；用于肠胃外给予的无菌的胃肠外或皮下用溶液剂、悬浮剂；或用于直肠给予的栓剂。
对于口服给予，可以将活性化合物与辅助剂或载体(例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物)、粘合剂(例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡)等等混合，然后压制为片剂。如果要求包衣的片剂，可以将如上制备的芯用浓的糖溶液包衣，所述糖溶液可包含例如阿拉伯树胶、明胶、滑石、二氧化钛等等。或者，片剂可用溶解于容易挥发的有机溶剂或含水溶剂中的适合的聚合物包衣。
对于软明胶胶囊的制备，可以将化合物与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可包含化合物颗粒，使用任何上述用于片剂的赋形剂，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、纤维素衍生物或明胶。此外，可以将药物的液体或半固体制剂填充到硬明胶胶囊中。
用于口服给予的液体制剂可为糖浆剂或悬浮剂的形式，例如包含所述化合物的溶液，余量为糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，这种液体制剂可包含着色剂、调味剂、糖精和羧甲基纤维素作为增稠剂或本领域技术人员已知的其它赋形剂。
用以下非限制性实施例进一步说明本发明：
实施例
一般实验程序
在装备有电喷雾界面(LC-ms)或包括Waters ZQ(使用LC-Agilent1100 LC系统)的LC-ms系统的Finnigan LCQ Duo离子阱质谱仪上记录质谱。
1H NMR测量在400的1H频率下操作的Varian Mercury VX 400光谱仪和分别在400、500和600的1H频率下操作的Varian UNITY plus 400、500和600光谱仪上进行。化学位移以ppm给出，以溶剂作为内标。色谱使用Biotage硅胶40S、40M、12i或Merck硅胶60(0.063-0.200mm)进行。快速色谱使用标准的玻璃或塑料柱进行或者在Biotage Horizon系统上进行。HPLC分离在Waters YMC-ODS AQS-3120 Angstrom 3×500mm或在Waters Delta Prep Systems上，使用Kromasil C8，10μm柱进行。在微波反应器中进行的反应在Personal Chemistry Smith生成器、Smith合成器或Emrys Optimizer中进行。
缩写列表：
缩写      说明
AcOH      乙酸
Aq        含水的
br        宽峰
盐水      氯化钠在水中的饱和溶液
BSA       牛血清白蛋白
CDI       羰基二咪唑
d         双峰
DCE       1，2-二氯乙烷
DCM       二氯甲烷
DDQ       2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌
DIEA      N，N-二异丙基乙基胺
DIPEA     N，N-二异丙基乙基胺
DMA       N，N-二甲基乙酰胺
DMAP      N，N-二甲基吡啶-4-胺
DMF       N，N-二甲基甲酰胺
DMSO      二甲基亚砜
EDCI      N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc     乙酸乙酯
EtOH      乙醇
HATU      O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HEPES     [4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HFA       氢氟烷
HOAc      乙酸
HOBT      1-羟基苯并三唑
HPLC      高效液相色谱法
Hz        赫兹
J         偶合常数
LDA        二异丙基氨基锂
M          多重峰
m-CPBA     3-氯过氧苯甲酸
MeOH       甲醇
MHz        兆赫
mL         毫升
MS         质谱
NBS        1-溴吡咯烷-2，5-二酮(N-溴代琥珀酰亚胺)
NCS        1-氯吡咯烷-2，5-二酮
q          四重峰
r.t.       室温
s          单峰
SMOPS      3-甲氧基-3-氧代丙烷-1-亚磺酸钠
t          三重峰
TB         Tyrodes缓冲液
TBTU       N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-
           甲基甲铵四氟硼酸盐
TEA        三乙胺
TFA        三氟乙酸
THF        四氢呋喃
磺酰胺类
磺酰胺类的合成
以下每种物质都是通过使相应的磺酰氯(0.75mmol)与饱和的氨-MeOH溶液(5mL)反应制备。在将氨和MeOH蒸发之后，将残余物溶解于MeOH(5mL)并且还向几个样品中加入DMF(2mL)，以溶解反应混合物。然后将溶液单独地过滤通过包含酸性离子交换树脂(丙基磺酸型，5g)的ISOLUTE SCX-2(25mL柱体)。使用MeOH(16mL)漂洗得自树脂的产物。在除去溶剂之后，每种产物不经进一步纯化而如以下方法A所述使用。
通过这个过程制备的磺酰胺类列举在表1中。其它磺酰胺通过实施例中所述的方法或与所述那些相似的方法制备。
表1
Figure A20068003338701031
Figure A20068003338701041
Figure A20068003338701051
实施例的合成
方法A：
将1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸(参见实施例1(d))(1Eq)、磺酰胺(1.48Eq，使用的磺酰胺的量和结构在以下各个实施例中详细说明)和DIPEA(5Eq)在DMF(8mL/mmol所用的酸)中搅拌。加入溶解于DMF(4mL/mmol所用的酸)的HATU(1.05Eq)并将反应在室温搅拌过夜。真空除去溶剂并将粗反应混合物溶解于DMSO(1mL)，并且通过制备性HPLC纯化(Kromasil C8，5μm颗粒，100×21.2mm柱，洗脱剂A：100％乙腈，洗脱剂B：0.1M乙酸铵(在含5％乙腈的水中)，流速30mL/min，在8分钟内使用增加的乙腈梯度，在蒸发溶剂之后得到产物)。
方法B
向1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(0.21mmol)或1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸(0.21mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TBTU(0.25mmol)和DIPEA(1.05mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，随后加入磺酰胺(0.25mmol)，例如5-氯噻吩-3-磺酰胺。将反应混合物搅拌过夜，随后加入0.1M KHSO4(2mL)，分离有机相并使粗反应混合物经过制备性HPLC(细节参见以下所述)以分离期望的产物，例如6-[4-({[(5-氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯。
使用的制备性HPLC系统是具有Kromasil C8 5mm 20×100mm柱的Waters Fraction Lynx Purification System。使用的流动相是不同梯度的CH3CN和和0.1M NH4OAc(水溶液)缓冲液。流速是30mL/min。使用MS触发的级分收集。质谱在Micromass ZQ单四极或Micromass Quattromicro上记录，两者都装备有气压辅助的电喷雾界面。
方法C
将1-[3-氰基-5-(异丙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸(0.091g，0.3mmol)，DIPEA 0.074g，0.6mmol)和TBTU(0.039g，0.3mmol)在1eq.DCM/1eq.DMF(2mL)中的溶液加入到磺酰胺(0.4mmol)，例如4-(三氟甲基)苯磺酰胺中。将反应混合物搅拌48小时，随后加入TBTU(0.013g，0.1mmol)。在20小时之后，真空除去溶剂。向粗反应混合物加入NaHSO4(2mL，1M)，并且由于产物之间溶解度的差异，使用DCM和DCM/乙酸乙酯进行萃取。分离有机相并且真空除去溶剂。粗物质使用制备性HPLC(细节参见以下所述)纯化，以便分离期望的产物，例如5-氰基-2-甲基-6-{3-[({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}烟酸异丙基酯。
实施例1
5-氰基-6-[3-(2-甲氧基羰基-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基-烟酸乙基酯
(a)2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙基酯
在氮气氛下在室温将1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(500g，4195mmol)在13分钟过程中加入到3-氧代丁酸乙基酯(461.6g，3547mmol)中(微弱地放热)。将橙红色溶液搅拌22小时并且真空浓缩。将残余物与甲苯共蒸发(3次，每次200ml)，并且无需进一步纯化用于下一步。
MS m/Z：186(M+1)。
(b)5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯
在氮气氛下在室温将乙醇钠(1240.7g，21wt％的EtOH溶液，3829mmol)在8分钟过程中加入到搅拌的2-氰基乙酰胺(298g，3544mmol)在EtOH(3000mL)中的悬浮液中。缓慢加入溶解于950ml EtOH中的得自上述步骤(a)的粗缩合产物(轻微放热反应)并且在加入约三分之一之后，加入另外的EtOH(1000mL)，以便有效搅拌(悬浮液)，随后加入缩合产物的其余部分(总的加入时间为30分钟)。在室温搅拌过夜之后，将HOAc(526g，8759mmol)加入到反应中，并将混合物真空浓缩，留下浓稠的橙色浆状物(体积约3000mL)，在10分钟内加入1M HCl(4628mL，4628mmol)，随后加入水(500mL)。停止搅拌，并滤出沉淀和用水(200mL))洗。NMR显示存在有约5-10％的相应的酸，固体通过与另外的水(1500mL+3×1000mL)、含饱和NaHCO3溶液(400mL)的水(600mL)、和最后的水(1000mL)搅拌进行洗涤。过滤固体并且在80℃真空干燥，得到纯的5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯。收率：493g(67％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.62(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，8.71(1H，s)，12.79(1H，br s)。
(c)6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
在氮气氛下将甲苯(4000mL)和亚硫酰氯(507g，4262mmol)加入到5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(293g，1421mmol)并将混合物加热到50℃(油浴温度)并且在2分钟过程中加入DMF(100g，1368mmol)。使温度升高到80℃(油浴温度)并且继续搅拌2小时。将混合物真空浓缩(蒸发掉约3500ml)，留下红色油状物。加入EtOH(1000mL，99％)加入，然后将其蒸发掉。加入二氯甲烷(4000mL)，随后加入4％NaHCO3溶液(4000mL)并将混合物搅拌15分钟。分离有机相并且蒸发，得到6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯，为暗红色的粗固体，其不经进一步纯化使用。收率：301g(75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，2.91(3H，s)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，8.49(1H，s)。
(d)1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯(50.98g，227mmol)、氮杂环丁烷-3-甲酸(24.09g，238mmol)和DIPEA(118.9mL，681mmol)悬浮于EtOH(250mL)中并且加热回流1小时。使反应混合物冷却到室温，并且滴加到含KHSO4(154.5g，1135mmol)的水(3000mL)中。通过过滤收集固体并且真空干燥，得到1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸，为固体，其不经进一步纯化使用。收率：65.33g(100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.72(3H，s)，3.59-3.68(1H，m)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.55-4.68(4H，m)，8.28(1H，s)。
MS m/Z：290(M+1)。
(e)5-氰基-6-[3-(2-甲氧基羰基-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基-烟酸乙基酯
将1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸(0.072g，0.25mmol)、2-[(氨基磺酰基)甲基]苯甲酸甲基酯(0.085g，0.375mmol)和三乙胺(0.55mL，4mmol)在DMF(2mL)中搅拌。加入溶解于DMF(1mL)的HATU(0.100g，0.263mmol)并将反应在室温搅拌过夜。反应混合物通过制备性HPLC纯化，使用Kromasil C8，5μ颗粒，100×21.2mm柱，洗脱剂A：100％乙腈，洗脱剂B：95％0.1M乙酸铵，5％乙腈，流速30mL/min，梯度：在8分钟内25％A到75％A，得到5-氰基-6-[3-(2-甲氧基羰基-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基-烟酸乙基酯，为固体。收率：0.063g(50％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，2.59(s，3H)，3.30(m，1H，被水叠盖)，3.76(s，3H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，4.27(t，J＝2.6Hz，2H)，4.35(t，J＝4.3Hz，2H)，5.12(s，2H)，7.40(d，J＝7.3Hz，1H)，7.48(t，J＝3.9Hz，1H)，7.55(t，J＝7.1Hz，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，8.26(s，1H)
MS m/Z：501(M+1)
实施例2
6-[3-({[(3-溴苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
将1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸(0.257g，0.89mmol)、1-(3-溴苯基)甲磺酰胺(0.223g，0.89mmol)和TEA(0.360g，3.6mmol)在DMF(5mL)中搅拌。加入HATU(0.405g，1.07mmol)并将反应混合物在室温搅拌3.5小时。加入额外量的HATU(0.073g，0.18mmol)并且继续搅拌18小时。将DMF蒸发并将残余物溶解于EtOAc(80mL)。有机相用NH4Cl(饱和水溶液)(2×8mL)、水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，得到0.658g的粗产物，为固体。通过快速色谱法纯化，得到0.429g产物，根据LC-MS，其为约90％纯。该物质的进一步纯化通过制备性HPLC进行(Kromasil C810μm 250mm×50id。洗脱剂A：100％乙腈，洗脱剂B：95％0.1M乙酸铵水溶液和5％乙腈。使用的条件：流速50mL/min，使用在42分钟过程中从0％A到100％A的线性梯度)。产物在蒸发溶剂过程中沉淀，将其滤出并用水洗。这样得到纯的产物，为白色固体。收率：0.181g(39％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.29(t，J＝7..0Hz，3H)，2.62(s，3H)，3.56(m，1H)，4.23(q，J＝7.0Hz，2H)，4.25-4.31(m，2H)，4.41(m，2H)，4.78(s，2H)，7.34(m，2H)，7.53(s，1H)，7.56-7.62(m，1H)，8.30(s，1H)，11.88(s，1H)。
MS m/Z：522(M+1)。
实施例3
5-氰基-2-甲基-6-[3-(2-硝基-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-烟酸乙基酯
根据方法A制备，使用1-(2-硝基苯基)甲磺酰胺(0.111g粗品，0.37mmol)。收率：0.031g(25％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，2.57(s，3H)，3.5(m，1H，被水叠盖)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，4.26(t，J＝3.1Hz，2H)，4.34(t，J＝4.2Hz，2H)，5.04(s，2H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.59(t，J＝7.3Hz，1H)，7.66(t，J＝6.9Hz，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，8.24(s，1H)
MS m/Z：488(M+1)
实施例4
6-[3-(2-氯-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基-烟酸乙基酯
根据方法A制备，使用1-(2-氯苯基)甲磺酰胺(0.100g粗品，0.37mmol)。收率：0.031g(25％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，2.57(s，3H)，3.52(m，1H，被水叠盖)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，4.30(t，J＝7.4Hz，2H)，4.40(t，J＝9.4Hz，2H)，4.81(s，2H)，7.31-7.38(m，2H)，7.44(m，2H)，8.25(s，1H)
MS m/Z：477(M+1)
实施例5
6-[3-(4-氯-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基-烟酸乙基酯
根据方法A制备，使用1-(4-氯苯基)甲磺酰胺(0.106g粗品，0.37mmol)。收率：0.057g(48％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，2.58(s，3H)，3.45(m，1H，被水叠盖)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，4.23(m，2H)，4.36(t，J＝8.6Hz，2H)，4.65(s，2H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，8.25(s，1H)
MS m/Z：477(M+1)
实施例6
5-氰基-2-甲基-6-[3-(4-三氟甲基-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-烟酸乙基酯
根据方法A制备，使用1-[4-(三氟甲基)苯基]甲磺酰胺(0.057g粗品，0.23mmol)。收率：0.050g(39％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，2.57(s，3H)，3.49(m，1H，被水叠盖)，4.2(q，J＝7.1Hz，2H)，4.24(m，2H)，4.36(t，J＝8.8Hz，2H)，4.75(s，2H)，7.51(d，J＝7.9Hz，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，8.24(s，1H)
MS m/Z：511(M+1)
实施例7
5-氰基-6-[3-(3-氟-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基-烟酸乙基酯
根据方法A制备，使用1-(3-氟苯基)甲磺酰胺(0.095g粗品，0.37mmol)。收率：0.065g(56％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，2.57(s，3H)，3.48(m，1H，被水叠盖)，4.23-4.15(m，4H)，4.36(t，J＝9.1Hz，2H)，4.69(s，2H)，7.18-7.09(m，3H)，7.36(q，J＝7.5Hz，1H)，8.24(s，1H)
MS m/Z：461(M+1)
实施例8
5-氰基-2-甲基-6-[3-(3-三氟甲基-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-烟酸乙基酯
根据方法A制备，使用1-[3-(三氟甲基)苯基]甲磺酰胺(0.105g粗品，0.37mmol)。收率：0.050g(39％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，2.57(s，3H)，3.48(m，1H)，4.18(m，4H)，4.35(t，J＝8.8Hz，2H)，4.78(s，2H)，7.57(m，3H)，7.69(d，J＝6.6Hz，1H)，8.24(s，1H)
MS m/Z：511(M+1)
实施例9
6-[3-(3-氯-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基-烟酸乙基酯
根据方法A制备，使用1-(3-氯苯基)甲磺酰胺(0.096g粗品，0.37mmol)。收率：0.050g(42％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，2.57(s，3H)，3.46(m，1H，被水叠盖)，4.23-4.15(m，4H)，4.35(d，J＝9.3Hz，2H)，4.68(s，2H)，7.24(d，J＝7.3Hz，1H)，7.38-7.31(m，3H)，8.24(s，1H)
MS m/Z：477(M+1)
实施例10
6-{3-[2-(3-氯-苯基)-乙磺酰基氨基羰基]-氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基-烟酸乙基酯
根据方法A制备，使用2-(3-氯苯基)乙磺酰胺(0.102g粗品，0.37mmol)。收率：0.055g(45％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，2.56(s，3H)，2.98(t，J＝7.5Hz，2H)，3.45(m，2H)，3.8-3.5(m，2H，被水叠盖)，4.17(m，3H)，4.34(t，J＝8.5Hz，2H)，7.17(d，J＝7.1Hz，2H)，7.29-7.24(m，2H)，8.23(s，1H)
MS m/Z：491(M+1)
实施例11
5-氰基-2-甲基-6-[3-(4-硝基-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-烟酸乙基酯
根据方法A制备，使用1-(4-硝基苯基)甲磺酰胺(0.099g粗品，0.37mmol)。收率：0.032g(26％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338701121
1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，2.56(s，3H)，3.44(m，1H)，4.18(m，4H)，4.33(t，J＝8.4Hz，2H)，4.79(s，2H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，8.15(d，J＝8.7Hz，2H)，8.23(s，1H)
MS m/Z：488(M+1)
实施例12
5-氰基-2-甲基-6-[3-(2-苯基-乙磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-烟酸乙基酯
根据方法A制备，使用2-苯基乙磺酰胺(0.078g粗品，0.37)。收率：0.044g(39％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，2.55(s，3H)，2.95(t，J＝7.7Hz，2H)，3.45(m，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，4H)，4.34(t，J＝8.6Hz，2H)，7.25-7.12(m，5H)，8.23(s，1H)(与砜相邻的两个质子与DMSO信号重叠)
MS m/Z：457(M+1)
实施例13
5-氰基-2-甲基-6-(3-邻甲苯基甲磺酰基氨基羰基-氮杂环丁烷-1-基)-烟酸乙基酯
根据方法A制备，使用1-(2-甲基苯基)甲磺酰胺(0.010g粗品，0.05mmol)。收率：0.002g(2％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.57(s，3H)，3.4(m，1H，被水叠盖)，4.18(m，2H)，4.30(m，2H)，4.39(m，2H)，4.63(s，2H)，7.15(m，4H)，8.24(s，1H)
MS m/Z：457(M+1)
实施例14
5-氰基-2-甲基-6-[3-(3-硝基-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-烟酸乙基酯
根据方法A制备，使用1-(3-硝基苯基)甲磺酰胺(0.097g粗品，0.37mmol)。收率：0.055g(45％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，2.57(s，3H)，3.46(m，1H)，4.18(m，4H)，4.32(t，J＝9.2Hz，2H)，4.82(s，2H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝7.7Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.17(d，J＝8.1Hz，1H)，8.23(s，1H)
MS m/Z：488(M+1)
实施例15
5-氰基-6-{3-[2-(4-氟-苯基)-乙磺酰基氨基羰基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-烟酸乙基酯
根据方法A制备，使用2-(4-氟苯基)乙磺酰胺(0.082g粗品，0.37mmol)。收率：0.051g(43％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，2.55(s，3H)，2.95(t，J＝7.6Hz，2H)，3.48(m，1H)，3.70-3.50(m，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，4H)，4.36(t，J＝9.0Hz，2H)，7.04(t，J＝8.9Hz，2H)，7.24(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，8.23(s，1H)
MS m/Z：475(M+1)
实施例16
5-氰基-2-甲基-6-[3-(2-三氟甲基-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-烟酸乙基酯
根据方法A制备，使用1-[2-(三氟甲基)苯基]甲磺酰胺(0.100g粗品，0.37mmol)。收率：0.045g(35％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，2.57(s，3H)，3.58(m，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，4.31(t，J＝6.9Hz，2H)，4.41(t，J＝8.8Hz，2H)，4.83(s，2H)，7.68-7.54(m，3H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，8.24(s，1H)
MS m/Z：511(M+1)
实施例17
5-氰基-6-[3-(4-氟-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基-烟酸乙基酯
根据方法A制备，使用1-(4-氟苯基)甲磺酰胺(0.078g粗品，0.37mmol)。收率：0.050g(43％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，2.57(s，3H)，3.49(m，1H)，4.20(m，4H)，4.36(t，J＝9.0Hz，2H)，4.65(s，2H)，7.13(t，J＝8.8Hz，2H)，7.32(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，8.25(s，1H)
MS m/Z：461(M+1)
实施例18
5-氰基-6-(3-环戊基甲磺酰基氨基羰基-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-烟酸乙基酯
根据方法A制备，使用1-环戊基甲磺酰胺(0.074g粗品，0.37mmol)。收率：0.013g(12％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.21(m，2H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.44(m，2H)，1.52(m，2H)，1.79(m，2H)，2.13(m，1H)，2.56(s，3H)，3.38(d，J＝6.8Hz，2H)，3.51(m，1H，被水叠盖)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，4.29(m，2H)，4.41(t，J＝9.0Hz，2H)，8.23(s，1H)
MS m/Z：435.0(M+1)
实施例19
5-氰基-6-{3-[2-(2-氟-苯基)-乙磺酰基氨基羰基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-烟酸乙基酯
根据方法A制备，使用2-(2-氟苯基)乙磺酰胺(0.084g粗品，0.37mmol)。收率：0.060g(51％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，2.56(s，3H)，2.99(t，J＝7.7Hz，2H)，3.46(m，1H，被水叠盖)，3.67-3.54(m，2H，被水叠盖)，4.17(m，4H)，4.36(t，J＝8.8Hz，2H)，7.08(t，J＝8.0Hz，2H)，7.21(m，1H)，7.30(t，J＝7.7Hz，1H)，8.23(s，1H)
MS m/Z：475(M+1)
实施例20
5-氰基-6-[3-(3，5-二氯-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基-烟酸乙基酯
根据方法A制备，使用1-(3，5-二氯苯基)甲磺酰胺(0.181g粗品，0.37mmol)。收率：0.053g(41％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，2.56(s，3H)，3.47(m，1H)，4.18(m，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，4.35(t，J＝9Hz，2H)，4.69(s，2H)，7.30(s，2H)，7.55(s，1H)，8.23(s，1H)
MS m/Z：511(M+1)
实施例21
5-氰基-6-(3-环己基甲磺酰基氨基羰基-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-烟酸乙基酯
根据方法A制备，使用1-环己基甲磺酰胺(0.065g粗品，0.37mmol)。收率：0.012g(11％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98-1.25(m，8H)，1.60-1.50(m，3H)，1.74(m，3H)，2.55(s，3H)，3.26(d，J＝6.0Hz，2H)，3.58(m，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，4.28(t，J＝7.1Hz，2H)，4.41(t，J＝8.7Hz，2H)，8.23(s，1H)
MS m/Z：449(M+1)
实施例22
5-氰基-6-{3-[2-(3-氟-苯基)-乙磺酰基氨基羰基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-烟酸乙基酯
根据方法A制备，使用2-(3-氟苯基)乙磺酰胺(0.088g粗品，0.37mmol)。收率：0.044g(37％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，2.56(s，3H)，2.98(t，J＝7.7Hz，2H)，3.45(m，1H，被水叠盖)，3.69-3.56(m，2H，被水叠盖)，4.17(m，2H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，4.35(t，J＝8.9Hz，2H)，6.95(m，1H)，7.06(m，2H)，7.27(dd，J＝14.4，8.0Hz，1H)，8.23(s，1H)
MS m/Z：475(M+1)
实施例23
6-[3-(苯并[d]异噁唑-3-基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基-烟酸乙基酯
根据方法A制备，使用1-(1，2-苯并异噁唑-3-基)甲磺酰胺(0.080g，0.37mmol)。收率：0.035g(28％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，2.58(s，3H)，3.27(m，1H，被水叠盖)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，4.84(s，2H)，4.27(m，4H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，8.24(s，1H)
MS m/Z：484(M+1)
实施例24
1-[4-氨基-3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]-N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺
(a)5，6-二氯-N-(2-羟基丁基)烟酰胺
在室温下将5，6-二氯烟酸(20.0g，104mmol)、EDCI(26.0g，135mmol)和HOBt(18.3g，135mmol)溶解于DCM(500mL)中。反应混合物在室温搅拌90分钟，然后加入1-氨基丁-2-醇(15.0g，156mmol)和DIPEA(54.4mL，313mmol)。反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用DCM(400mL)稀释并将合并的有机物用饱和的NH4Cl(2×100mL)、饱和的NaHCO3(2×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到5，6-二氯-N-(2-羟基丁基)烟酰胺，为固体，将其以粗品使用，假定100％转化。
(b)5，6-二氯-N-(2-氧代丁基)烟酰胺
将草酰氯(16.3mL，187mmol)溶解于DCM(500mL)并且冷却到-78℃。逐滴加入DMSO(26.3mL，374mmol)并且在-78℃搅拌10分钟。将5，6-二氯-N-(2-羟基丁基)烟酰胺(30g，94mmol)溶解于DCM/DMSO(3∶1)并且缓慢加入到该溶液中。将溶液在-78℃搅拌30分钟。向溶液中加入TEA(65.2mL，467mmol)并且搅拌30分钟。溶液回温到室温并且搅拌3小时。反应混合物用DCM(200mL)稀释，合并的有机物用水(2×200mL)、盐水(2×200mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到5，6-二氯-N-(2-氧代丁基)烟酰胺，为固体，将其以粗品使用，假定100％转化。
(c)2，3-二氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶
将5，6-二氯-N-(2-氧代丁基)烟酰胺(26.7g，78mmol)和POCl3(59.6g，389mmol)溶解于DMF(500mL)并且在90℃加热30分钟。将反应混合物倾倒在冰上。分批加入固体NaHCO3，直到pH升高到pH＞8。反应混合物用水(500mL)稀释并将合并的水相用EtOAc(3×400mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物，为固体。快速色谱法(EtOAc/己烷，1/9)得到2，3-二氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶，为固体。收率：7.08g(37.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，6.91(1H，s)，8.35(1H，d，J＝1.9Hz)，8.29(1H，d，J＝1.9Hz)。
MS m/Z：244(M+1)。
(d)2，3-二氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-4-(甲硫基)吡啶
在0℃将正丁基锂(2.5M，在己烷中，7.14mL，17mmol)逐滴加入到含二异丙基胺(2.62mL，19mmol)的THF(5mL)中。溶液在0℃搅拌30分钟然后冷却到-78℃。向溶液中加入含2，3-二氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶(3.50g，14mmol)的THF(30mL)并将反应在-78℃搅拌1小时。加入硫代甲磺酸S-甲基酯(S-methyl methanesulfonothioate)(1.77mL，19mmol)并使溶液回温到室温。将反应混合物搅拌16小时。反应混合物用饱和的NH4Cl(100mL)稀释。溶液用EtOAc(3×50mL)洗涤。合并的有机物用盐水(1×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物，为固体。快速色谱法(15％EtOAc/己烷到20％EtOAc/己烷)得到2，3-二氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-4-(甲硫基)吡啶，为固体。收率：2.71g(65.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.33(2H，t，J＝7.6Hz)，2.35(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，6.98(1H，s)，8.58(1H，s)。
MS m/Z：290(M+1)。
(e)1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-4-(甲硫基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲基酯
将2，3-二氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-4-(甲硫基)吡啶(3.11g，11mmol)、哌啶-4-甲酸甲基酯(2.00g，14mmol)和DIPEA(3.75mL，22mmol)溶解于DMA(50mL)并且加热到120℃，维持2小时。将反应混合物冷却到室温并且减压浓缩。将粗物质溶解于EtOAc(100mL)，用NH4Cl(2×60mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物，为固体。快速色谱法(1∶5 EtOAc/己烷到1∶3 EtOAc/己烷)得到1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-4-(甲硫基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲基酯，为固体。收率：4.26g(87.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.33(2H，t，J＝7.6Hz)，1.88-2.06(4H，m)，2.32(3H，s)，2.51-2.58(1H，m)，2.76(3H，q，J＝7.6Hz)，2.93-2.99(2H，m)，3.72(3H，s)，3.81-3.92(2H，m)，6.91(1H，s)，8.43(1H，s)。
MS m/Z：396(M+1)。
(f)1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-4-(甲基亚磺酰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲基酯
将1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-4-(甲硫基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲基酯(2.12g，5.4mmol)溶解于DMF(500mL)并且在室温缓慢加入3-氯过氧苯甲酸(2.64g，10.7mmol)，溶液在室温搅拌4小时。在室温在3小时过程中缓慢加入3-氯过氧苯甲酸(1.32g，5.35mmol)。加入饱和的Na2S2O3(30mL)并将溶液搅拌5分钟。反应混合物用CH2Cl2(40mL)稀释并分离合并的有机物和用NaOH(1M，2×40mL)、盐水(1×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。快速色谱法(1∶2 EtOAc/己烷)得到1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-4-(甲基亚磺酰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲基酯，为固体。收率：2.71g(65.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.30(1H，t，J＝7.5Hz)，1.83-2.08(4H，m)2.52-2.61(1H，m)，2.75(2H，q，J＝7.5Hz)，2.93-3.00(1H，m)，3.04-3.13(1H，m)，3.23(3H，s)，3.72(3H，s)，3.86-4.01(2H，m)，6.87(1H，s)，8.51(1H，s)。
MS m/Z：412(M+1)。
(g)1-[4-叠氮基-3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲基酯
将1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-4-(甲基亚磺酰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲基酯(0.150g，0.36mmol)和叠氮化钠(0.026g，0.40mmol)溶解于DMA(1mL)并且在室温搅拌48小时。反应混合物用EtOAc(40mL)稀释并将合并的有机物分离和用水(2×40mL)、盐水(1×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到1-[4-叠氮基-3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲基酯，为固体，将其以粗品使用，假定100％转化。
(h)1-[4-氨基-3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲基酯
将1-[4-叠氮基-3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲基酯(0.150g，0.36mmol)溶解于THF(0.90mL)并且冷却到0℃。加入锌粉(0.109g，1.66mmol)。向溶液缓慢加入NH4Cl(0.900mL)。使溶液回温到室温，维持1.5小时。将反应混合物过滤(硅藻土)并用EtOAc(40mL)稀释，将合并的有机物用饱和的NH4OAc(2×30mL)、盐水(1×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到1-[4-氨基-3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲基酯，为固体，将其以粗品使用，假定100％转化。
(i)1-[4-氨基-3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸
将1-[4-氨基-3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲基酯(0.045g，0.123mmol)和氢氧化锂(2M，1.23mL，2.46mmol)悬浮于THF(1mL)中并且在室温搅拌16小时。向混合物逐滴加入HCl(浓)直到pH降低到pH 2。溶液用EtOAc(3×40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并且减压浓缩，得到1-[4-氨基-3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸，为固体，将其以粗品使用，假定100％转化。
(j)1-[4-氨基-3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]-N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺
在室温将1-[4-氨基-3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(0.040g，0.11mmol)、EDCI(0.026g，0.14mmol)和HOBt(0.019g，0.14mmol)溶解于DCM(2mL)。反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入1-苯基甲磺酰胺(0.023g，0.14mmol)和DIPEA(0.099mL，0.57mmol)。反应混合物在室温搅拌48小时。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释。合并的有机物用饱和的NH4Cl(2×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。快速色谱法(EtOAc/己烷 5/1到含0.5％AcOH的EtOAc/己烷 5/1)得到1-[4-氨基-3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]-N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺，为固体。收率：0.018g(30.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24-1.33(6H，m)，1.85-1.93(4H，m)，2.26-2.35(1H，m)，2.71-2.88(4H，m)，3.80-3.89(2H，m)，4.69(2H，s)，6.81(1H，s)，7.35-7.44(5H，m)，8.52(1H，s)。
MS m/Z：505(M+1)。
实施例25
4-氨基-6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氯烟酸乙基酯
(a)4-叠氮基-5，6-二氯烟酸乙基酯
将4，5，6-三氯烟酸(1.28g，5.65mmol)和叠氮化钠(0.370g，5.69mmol)溶解于DMA(10mL)并且在室温搅拌16小时。向反应混合物加入碘乙烷(0.670mL，6.60mmol)和碳酸钾(3.90g，28.25mmol)，并且在室温搅拌16小时。反应混合物用EtOAc(40mL)稀释并将合并的有机物用水(2×40mL)、盐水(1×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到4-叠氮基-5，6-二氯烟酸乙基酯，为固体，将其以粗品使用，假定100％转化。
(b)4-氨基-5，6-二氯烟酸乙基酯
将4-叠氮基-5，6-二氯烟酸乙基酯(0.700g，2.68mmol)溶解于1∶1THF/MeOH(10mL)。加入锌粉(0.109g，1.66mmol)并将溶液冷却到5℃。向溶液缓慢加入NH4Cl(2mL)。使溶液回温到室温，维持2小时。过滤反应混合物(硅藻土)，用MeOH(50mL)洗涤并且浓缩，得到4-氨基-5，6-二氯烟酸乙基酯，为固体，将其以粗品使用，假定100％转化。
(c)1-[4-氨基-3-氯-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸
将4-氨基-5，6-二氯烟酸(dichloronic)乙基酯(0.320g，1.36mmol)、哌啶4-甲酸(0.352g，2.72mmol)和DIPEA(11.9mL，68.2mmol)溶解于DMA(2.5mL)并且在120℃加热2小时。将反应混合物冷却到室温并且减压浓缩。将粗物质溶解于EtOAc(40mL)，用NH4Cl(1×40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。快速色谱法(EtOAc/己烷 1/3到含0.5％ AcOH的EtOAc/己烷 2/3)得到1-[4-氨基-3-氯-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸，为固体。收率：0.154g(34.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37(2H，t，J＝7.1Hz)，1.88-2.07(4H，m)，2.55-2.62(1H，m)，2.92-3.01(2H，m)，3.87-3.90(2H，m)，4.33(3H，q，J＝7.1Hz)，8.60(1H，s)。
MS m/Z：328(M+1)。
(d)4-氨基-6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氯烟酸乙基酯
在室温将1-[4-氨基-3-氯-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(0.070g，0.21mmol)、EDCI(0.053g，0.28mmol)和HOBt(0.038g，0.28mmol)溶解于DCM(5mL)。反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入1-苯基甲磺酰胺(0.051g，0.30mmol)和DIPEA(0.22mL，1.3mmol)。反应混合物在室温搅拌直到通过HPLC分析观察到起始原料完全消耗掉。反应混合物用DCM(30mL)稀释和用饱和的NH4Cl(2×30mL)洗涤。将合并的有机物干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。快速色谱法(3∶7EtOAc/己烷，然后是含0.5％ AcOH的3∶7 EtOAc/己烷)得到4-氨基-6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氯烟酸乙基酯，为固体。收率：0.079g(77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37(3H，t，J＝7.4Hz)，1.83-1.88(4H，m)，2.28-2.36(1H，m)，2.81-2.88(2H，m)，3.92-3.95(2H，m)，4.33(2H，q，J＝7.4Hz)，4.69(4H，s)，7.35-7.41(5H，m)，8.59(1H，s)。
MS m/Z：481(M+1)。
实施例26
6-[3-({[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
(a)6-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸
将6-(3-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯(1.50g，4.16mmol)和氢氧化锂(3.00g，8.32mmol)悬浮于MeOH(40mL)中并且在90℃加热1小时。向混合物中逐滴加入HCl(浓)直到pH降低到pH2。将沉淀过滤并且收集。母液用EtOAc(1×60mL)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩并且与固体合并，得到6-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸，为固体，其以粗品使用。
(b)6-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
将6-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸(0.400g，1.20mmol)、2-碘丙烷(0.181mL，1.81mmol)和碳酸钾(0.216g，1.56mmol)溶解于DMA(5mL)。反应混合物在室温搅拌16小时。向溶液中加入2-碘丙烷(0.154g，0.91mmol)并且继续搅拌另外的8小时。反应混合物用EtOAc(40mL)稀释。合并的有机物用饱和的NaHCO3(2×40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到6-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯，为固体，其以粗品使用。
(c)6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯双(三氟乙酸盐)
将6-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯(0.376g，1.00mmol)溶解于DCM(1mL)。缓慢加入TFA(1.16mL，15.1mmol)。反应混合物在室温搅拌16小时。将混合物减压浓缩，得到6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯双(三氟乙酸盐)，为固体，将其以粗品使用，假定100％转化。
(d)6-[3-({[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
将1，1′-羰基双(1H-咪唑)(0.035g，0.216mmol)和1-苯基甲磺酰胺(0.037g，0.216mmol)溶解于DCE(2mL)并且在室温搅拌16小时。向反应混合物中加入含6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯双(三氟乙酸盐)(0.102g，0.216mmol)的DCE(2mL)和DIPEA(0.564mL，0.740mmol)并且在室温继续搅拌16小时。将反应混合物在70℃加热16小时。向溶液中加入1，1′-羰基双(1H-咪唑)(0.035g，0.216mmol)和1-苯基甲磺酰胺(0.037g，0.216mmol)并将反应混合物在70℃加热16小时。将反应混合物减压浓缩并用EtOAc(40mL)稀释。合并的有机物用饱和的NaHCO3(2×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。研磨(1∶1 EtOAc/己烷)得到6-[3-({[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯，为固体。收率：0.017g(16.2％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.29(6H，d，J＝6.2Hz)，2.62(3H，s)，4.18(2H，m)，4.55(3H，m)，4.69(2H，m)，5.03-5.09(1H，m)，7.10(1H，s)，7.32-7.40(5H，m)，8.31(1H，s)，10.5(s，1H)。
MS m/Z：472(M+1)。
实施例27
6-[3-({[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸叔丁基酯
(a)6-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸叔丁基酯
将6-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸(0.400g，1.20mmol)和亚胺基氨基甲酸叔丁基酯(0.964g，4.80mmol)溶解于THF(5mL)并且在80℃加热27小时。将反应混合物减压浓缩。反应混合物用DCM(40mL)稀释并且用EtOAc过滤通过二氧化硅短柱(plug)。将滤液减压浓缩，得到粗产物。快速色谱法(1∶6 EtOAc/己烷)得到6-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸叔丁基酯，为固体。收率：0.342g(73.2％)。
(b)6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸叔丁基酯二盐酸盐
将6-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸叔丁基酯(0.342g. 0.880mmol)溶解于HCl(1M，在二氧杂环己烷中，4.40mL，4.40mmol)。反应混合物在室温搅拌16小时并且减压浓缩，得到6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸叔丁基酯二盐酸盐，为固体，其以粗品使用，假定100％转化。
(c)6-[3-({[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸叔丁基酯
将1，1′-羰基双(1H-咪唑)(0.034g，0.208mmol)和1-苯基甲磺酰胺(0.034g，0.208mmol)溶解于DCE(2mL)并且在室温搅拌16小时。将在DCE(2mL)和DIPEA(2.08mL，0.362mmol)中的6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸叔丁基酯二盐酸盐(0.130g，0.208mmol)加入到这个溶液中并且在室温搅拌48小时。反应混合物加热到70℃，维持16小时。反应混合物减压浓缩并用EtOAc(40mL)稀释。合并的有机物用饱和的NaHCO3(2×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。快速色谱法(1∶6 EtOAc/己烷)随后研磨(1∶1 EtOAc/己烷)得到6-[3-({[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸叔丁基酯，为固体。收率：0.031g(30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.52(9H，s)，2.60(3H，s)，4.16(2H，m)，4.55(3H，m)，4.69(2H，m)，7.10(1H，s)，7.33-7.40(5H，m)，8.23(1H，s)，10.5(1H，s)。
MS m/Z：486(M+1)。
实施例28
6-[3-({[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
(a)6-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯(6.20g，29.4mmol)、氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(5.07g，29.4mmol)和DIPEA(5.13mL，29.4mmol)溶解于DCE(40mL)并且在室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩并用EtOAc(40mL)稀释。合并的有机物用饱和的NaHCO3(2×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。快速色谱法(1∶6 EtOAc/己烷)得到6-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯，为固体。收率：7.00g(66.0％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46(9H，s)，2.70(1H，s)，4.18-4.22(2H，m)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，4.59(1H，s)，4.67-4.72(2H，m)，5.00(1H，s)，8.26(1H，s)。
MS m/Z：361(M+1)。
(b)6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯双(三氟乙酸盐)
将6-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯(1.00g，2.77mmol)溶解于DCM(10mL)。缓慢加入TFA(6.40mL，83.2mmol)。反应混合物在室温搅拌30分钟。将混合物减压浓缩，得到6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯双(三氟乙酸盐)，为固体，将其以粗品使用，假定100％转化。
(c)6-[3-({[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
将1，1′-羰基双(1H-咪唑)(0.054g，0.333mmol)和1-苯基甲磺酰胺(0.057g，0.333mmol)溶解于DCE(2mL)并且在室温搅拌16小时。向这个溶液中加入含6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸酯双(三氟乙酸盐)(0.210g，0.333mmol)的DCE(2mL)和DIPEA(0.580mL，3.33mmol)并且在室温搅拌2小时。反应混合物减压浓缩并用EtOAc(40mL)稀释。合并的有机物用饱和的NaHCO3(2×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。研磨(1∶1 EtOAc/己烷)得到6-[3-({[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯，为固体。收率：0.073g(47.9％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.63(3H，s)，2.70(1H，s)，4.18-4.19(2H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.56(3H，m)，4.70(2H，m)，7.1(1H，s)，7.32-7.43(5H，m)，8.31(1H，s)。
MS m/Z：458(M+1)。
实施例29
6-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
(a)哌啶-3-基乙酸钾盐
将三甲基甲硅酸钾(Potassium trimethylsilanoate，0.89g，5.2mmol)和哌啶-3-基乙酸乙酯(0.87g，6.8mmol)在DCM(50mL)中在室温搅拌2天。将反应混合物浓缩得到固体哌啶-3-基乙酸，为钾盐，其以粗品使用，假定完全转化。收率：0.74g(100％)。
(b){1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯(1.00g，4.45mmol)、哌啶-3-基乙酸(0.701g，4.90mmol)和DIPEA(2.33mL，13.4mmol)溶解于DMF(30mL)并且在室温搅拌3天。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用饱和的NH4Cl(2×25mL)、饱和的NaHCO3(2×25mL)、盐水(25m)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗物质。快速色谱法(9∶1 EtOAc/己烷，含1％HOAc)得到{1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸，为固体。收率：0.791g(54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39-1.44(1H，m)，1.63-1.73(1H，m)，1.78-1.85(1H，m)，1.98-2.03(1H，m)，2.16-2.24(1H，m)，2.29-2.34(1H，m)，2.40-2.46(1H，m)，2.71(3H，s)，3.08-3.13(1H，m)，3.26-3.32(1H，m)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.44-4.50(1H，m)，4.52-4.56(1H，m)，8.33(1H，s)。
MS m/Z：330(M-1)。
(c)6-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
将{1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸(0.152g，0.459mmol)、EDCI(0.114g，0.596mmol)、HOBt(0.081g，0.596mmol)、1-苯基甲磺酰胺(0.102g，0.596mmol)和DIPEA(0.160mL，917mmol)溶解于DCM(6mL)并且在室温搅拌18小时。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用饱和的NH4Cl(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机物干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。快速色谱法(1∶4 EtOAc/己烷，1.0％AcOH)得到6-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯，为固体。收率：0.065g(28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35-1.40(3H，m)，1.53-1.58(1H，m)，1.64-1.71(1H，m)，1.73-1.80(1H，m)，1.93-2.00(1H，m)，2.11-2.22(2H，m)，2.27-2.34(1H，m)，2.68(3H，s)，3.09-3.16(1H，m)，3.30-3.38(1H，m)，4.29-4.40(4H，m)，4.68(2H，s)，7.37-7.38(5H，m)，7.70(1H，br s)，8.33(1H，s)。
MS m/Z：485(M+1)。
实施例30
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}-4-甲基哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
(a)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基-4-甲基酯
将1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(3.00g，13mmol)溶解于MeOH(50mL)并且在室温逐滴加入TMSCHN2(32.7mL的2M己烷溶液，65mmol)。加入TMSCHN2直到产生持久的黄色，表示试剂过量。逐滴加入AcOH以淬灭过量的TMSCHN2，并将反应混合物减压浓缩和与甲苯共沸(3×30mL)以除去任何痕量的MeOH或AcOH。粗品哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基4-甲基酯不经进一步纯化使用。
(b)4-甲基哌啶-1，4-二甲酸 1-叔丁基4-甲基酯
将DIPA(2.40mL，17mmol)溶解于THF(60mL)并且冷却到0℃。逐滴加入丁基锂的1.6M己烷溶液(9.81mL，16mmol)并将系统在0℃搅拌1小时。将反应混合物冷却到-78℃并且在30分钟内逐滴加入哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基4-甲基酯(3.18g，13mmol)的THF(30mL)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，然后一次性加入含碘甲烷(1.31mL，21mmol)的THF(10mL)并将反应混合物搅拌2小时。使系统回温到室温过夜。反应混合物用饱和的NH4Cl(100mL)淬灭并且提取到EtOAc(100mL)中。合并的有机物用盐水(70mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗4-甲基哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基4-甲基酯，为固体，其不经进一步纯化使用。
(c)4-甲基哌啶-4-甲酸甲基酯
将4-甲基哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基4-甲基酯(3.37g，13.1mmol)悬浮于THF(15mL)中并且加入含4M HCl的1，4-二氧杂环己烷(65.4mL，262mmol)，将反应混合物在室温搅拌直到通过TLC分析观察到起始原料完全消耗掉。将反应混合物减压浓缩，得到粗物质。将该固体在饱和的NaHCO3和DCM之间分配。将有机物干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。通过快速色谱法纯化(洗脱剂0.5％TEA，2％MeOH/DCM-1％TEA，5％MeOH/DCM)得到4-甲基哌啶-4-甲酸甲基酯，为油状物。收率：0.910g(44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.23(3H，s)，1.44-1.55(2H，m)，2.09-2.20(2H，m)，2.69-2.80(2H，m)，2.98-3.08(2H，m)，3.72(3H，s)，3.99(1H，br s)。
MS m/Z：158(M+1)。
(d)4-甲基哌啶-4-甲酸盐酸盐
将4-甲基哌啶-4-甲酸甲基酯(0.300g，1.9mmol)悬浮于THF(30mL)中并且加入三甲基甲硅酸钾(2.4g，19mmol)。将系统加热回流过夜，然后冷却到室温。加入含4M HCl的1，4-二氧杂环己烷(12mL，48mmol)并将系统减压浓缩，得到粗4-甲基哌啶-4-甲酸盐酸盐，为固体，其不经进一步纯化使用。
(e)1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-甲酸
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯(0.28g，1.3mmol)和4-甲基哌啶-4-甲酸盐酸盐(0.34g，1.9mmol)悬浮于DMF(20mL)中并且加入DIPEA(1.1mL，6.3mmol)。反应混合物在室温搅拌，直到通过HPLC分析观察到起始原料完全消耗掉。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并用饱和的NH4Cl(70mL)、水(2×70mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机物干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗物质。快速柱色谱法(1∶3 EtOAc/己烷，0.5％ AcOH到1∶2 EtOAc/己烷，0.5％AcOH)得到1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-甲酸，为固体。收率：0.179g(43％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.20(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44-1.54(2H，m)，2.02-2.11(2H，m)，2.63(3H，s)，3.39-3.48(2H，m)，4.15-4.29(4H，m)，8.32(1H，s)，12.52(1H，br s)。
MS m/Z：332(M+1)。
(f)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}-4-甲基哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
在室温将1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-甲酸(0.074g，0.22mmol)、EDCI(0.056g，0.29mmol)和HOBt(0.039g，0.29mmol)溶解于DCM(10mL)。反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入1-苯基甲磺酰胺(0.054g，0.31mmol)和DIPEA(0.23mL，1.3mmol)。反应混合物在室温搅拌直到通过HPLC分析观察到起始原料完全消耗掉。反应混合物用DCM(20mL)稀释并用饱和的NH4Cl(20mL)洗涤。将有机物干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。快速色谱法(3∶7 EtOAc/己烷，0.5％AcOH到1∶1 EtOAc/己烷，0.5％AcOH)、随后制备性HPLC，得到6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}-4-甲基哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯，为固体。收率：0.038g(35％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.19(3H，s)，1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.54-1.62(2H，m)，2.00-2.09(2H，m)，2.73(3H，s)，3.52-3.62(2H，m)，4.07-4.17(2H，m)，4.33(2H，q，J＝7.0Hz)，4.72(2H，s)，7.26-7.27(2H m)，7.37-7.39(3H，m)，7.47(1H s)，8.35(1H，s)。
MS m/Z：485(M+1)。
实施例31
N-(苄基磺酰基)-1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺
(a)4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在氮气氛下在室温将三乙胺(591g，5840mmol)加入到搅拌的1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(448g，1954mmol)、LiCl(23.1g，545mmol)和TBTU(657g，2046mmol)在THF(3000mL)中的悬浮液中。在1.5小时之后加入1-苯基甲磺酰胺(352g，在1300mL THF中，2056mmol)溶液并且继续搅拌过夜。真空除去溶剂，得到浓稠的灰-米黄色浆状物(体积约2500mL)。加入EtOAc(3500mL)，随后加入HCl水溶液(1960mL 3.6MHCl和1960mL水)。除去水相并将有机相用2×1500mL 1M HCl洗涤。将有机相冷却到0℃，产生HOBt沉淀，将其滤出。真空除大部分去溶剂，得到浓稠的灰-白色浆状物。加入EtOH(50％，4000mL)并将浆状物搅拌1.5小时。滤出沉淀的产物，用50％EtOH(500mL+2×1500mL)洗涤并且在25℃真空烘箱中干燥，得到4-[(苄基磺酰基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为白色固体。收率：584g(78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.46(9H，s)，1.54-1.61(2H，m)，1.70-1.74(2H，m)，2.19-2.27(1H，m)，2.68-2.75(2H，m)，4.07-4.12(2H，m)，4.66(2H，s)，7.32-7.41(5H，m)，7.54(1H，br s)。
(b)N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺
在氮气氛下将4-[(苄基磺酰基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(583g，1524mmol)悬浮于甲酸(3000mL)中并将反应搅拌20分钟。由于气体放出，反应产生泡沫，使用甲酸(500mL)将泡沫从反应容器壁冲洗下去。在2小时之后，泡沫停止，反应为透明的，留有一些固体。将反应搅拌过夜并且在真空中除去2500ml的甲酸。加入水(1000mL)并将反应过滤。将透明溶液蒸发并且加入水(3000mL)。使用饱和的氢氧化铵水溶液(加入总量390mL，pH从3.10到6.10)以中和酸性溶液，并且在终点(pH＝6.10)形成产物的大量沉淀。将混合物搅拌过夜并将沉淀滤出和用水洗涤(1000mL)。在25℃真空干燥，得到N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺，为白色粉末。收率：372.4g(87％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.60-1.72(2H，m)，1.75-1.84(2H，m)，2.10-2.19(1H，m)，2.77-2.87(2H，m)，3.10-3.18(2H，m)，4.23(2H，s)，7.18-7.28(5H，m)，8.17(1H，br s)。
(c)N-(苄基磺酰基)-1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺
将2，3-二氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶(0.300g，1.23mmol)、N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺(0.367g，1.30mmol)和DIPEA(0.645mL，3.70mmol)在DMA(10mL)中的悬浮液在80℃搅拌24小时。将反应混合物冷却到室温并且倾倒入EtOAc(60mL)和饱和NH4Cl(30mL)中。有机物用水(3×50mL)、盐水(1×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗物质。快速色谱法(3∶7 EtOAc/己烷，含0.5％AcOH)得到N-(苄基磺酰基)-1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺，为固体。收率：0.297g(49％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，1.86-1.91(4H，m)，2.29-2.38(1H，m)，2.75(2H，q，J＝7.0Hz)，2.84-2.91(2H，m)，3.97-4.02(2H，m)，4.69(2H，s)，6.82(1H，s)，7.35-7.41(5H，m)，7.47(1H，br s)，8.15(1H，d，J＝2.0Hz)，8.74(1H，d，J＝2.0Hz)。
MS m/Z：489(M+1)。
实施例32
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸环戊基酯
(a)环戊醇钠
将环戊醇(5mL)冷却到0℃。缓慢加入氢化钠(95％，0.018g，0.713mmol)。将溶液以粗品使用，假定100％转化。
(b)6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸环戊基酯
将5-氰基-2-甲基-6-(3-苯基甲磺酰基氨基羰基-氮杂环丁烷-1-基)-烟酸乙基酯(0.070g，0.158mmol，参见实施例46)和分子筛(4埃，0.070g)悬浮于环戊醇(5mL)和DMSO(2mL)中并且在室温搅拌10分钟。加入含环戊醇钠(0.286g，3.48mmol)的环戊醇(5mL)并将溶液搅拌10分钟。向混合物中逐滴加入HCl(浓)，直到pH降低到pH2。将反应混合物过滤，然后减压浓缩。向溶液加入水(10mL)并将合并的水相用EtOAc(3×40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物，为固体。快速色谱法(30％EtOAc，含0.5％AcOH)得到6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸环戊基酯，为固体。收率：0.031g(41％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.56-1.64(2H，m)，1.69-1.80(4H，m)，1.84-1.95(2H，m)，2.63(3H，m)3.52-3.60(1H，m)，4.26-4.35(2H，m)，4.37-4.45(2H，m)，4.76(2H，s)5.22-5.30(1H，m)，7.31-7.43(5H，m)8.29(1H，s)，11.8(1H，s)。
MS m/Z：483(M+1)。
实施例33
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸丙基酯
向6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯(0.078g，0.17mmol，参见实施例42)在THF(15mL)和正丙醇(15mL)中的溶液加入4埃分子筛(0.5g)。将反应混合物搅拌1小时，然后冷却到0℃。在加入NaH(60％，分散在矿物油中，0.013g，0.33mmol)之后，将混合物回温到室温并且搅拌2小时。加入乙酸(5.0mL)，过滤通过硅藻土，浓缩，随后与甲苯(2×50mL)共沸，得到粗物质。与MeOH(1×25mL)研磨，然后与EtOAc(1×25mL)研磨，得到6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸丙基酯，为固体。收率：0.027g(34％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.59-1.66(2H，m)，1.67-1.76(2H，m)，1.82-1.86(2H，m)，2.55-2.62(1H，m)，2.65(3H，s)，3.11-3.17(2H，m)，4.17(2H，t，J＝6.7Hz)，4.56-4.52(2H，m)，4.70(2H，s)，7.28-7.31(2H，m)，7.38-7.43(3H，m)，8.34(1H，s)，11.61(1H，br s)。
MS m/Z：485(M+1)。
实施例34
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-异丙基烟酸乙基酯
(a)2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙基酯
将1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(4.96mL，37.2mmol)逐滴加入到4-甲基-3-氧代戊酸乙基酯(5.00mL，31.0mmol)中，同时在室温搅拌。使反应混合物在室温搅拌18小时，然后减压浓缩并与甲苯共沸(2×20mL)，产生2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙基酯，为油状物，其不经进一步纯化用于下一步。收率：6.61g(100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.09(6H，d，J＝6.9Hz)，1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，3.00(6H，br s)，3.26(1H，br s)，4.21(2H，q，J＝7.3Hz)，7.60(1H，s)。
(b)5-氰基-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯
向2-氰基乙酰胺(2.74g，32.6mmol)的THF(100mL)悬浮液中加入NaH(60％，分散在矿物油中，1.36g，34.1mmol)。将系统在室温搅拌，直到气体放出停止，这时，一次性加入2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙基酯(6.61g，31.0mmol)。反应混合物在室温搅拌18小时并且减压浓缩，得到粗中间体。将固体溶解于最少量的温水，然后用5N HCl酸化到pH1。过滤，随后真空干燥，得到5-氰基-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯。收率：6.46g(89％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.25(6H，d，J＝7.1Hz)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，4.01-4.12(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.3Hz)，8.43(1H，s)，12.56(1H，br s)。
MS m/Z：235(M+1)。
(c)6-氯-5-氰基-2-异丙基烟酸乙基酯
将5-氰基-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(6.46g，27.6mmol)在POCl3(10.1mL，110mmol)中的悬浮液在100℃加热6小时。将反应混合物倾倒在冰上，然后用固体K2CO3碱化。水相用DCM(3×100mL)提取，并将有机物干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到6-氯-5-氰基-2-异丙基烟酸乙基酯，其不经进一步纯化使用。收率：6.54g(93％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.29(6H，d，J＝6.8Hz)，1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，3.88-3.98(1H，m)，4.41(2H，q，J＝7.2Hz)，8.37(1H，s)。
MS m/Z：254(M+1)。
(d)N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐
向4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.18g，10.9mmol)的THF(100mL)悬浮液中加入含4M HCl的二氧杂环己烷(54.6mL，218mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18小时。通过过滤收集固体并用EtOAc(100mL)洗涤，然后置于真空下，得到N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐，为固体。收率：2.50g(72％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.70-1.78(2H，m)，1.83-1.88(2H，m)，2.47-2.53(1H，m)，2.80-2.89(2H，m)，3.26-3.31(2H，m)，4.71(2H，s)，7.27-7.30(2H，m)，7.39-7.41(3H，m)，8.53(1H，br s)，8.79(1H，br s)，11.70(1H，br s)。
(e)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-异丙基烟酸乙基酯
将6-氯-5-氰基-2-异丙基烟酸乙基酯(0.184g，0.728mmol)、N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.232g，0.728mmol)和DIPEA(0.380mL，2.18mmol)在DMF(3.0mL)中的混合物加热到60℃，维持5小时。反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，用饱和的NH4Cl(2×15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机物干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。快速色谱法(DCM，随后用含1％MeOH，1％HOAc的DCM)得到固体，将其与1∶1Et2O/己烷(25mL)研磨，得到6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-异丙基烟酸乙基酯，为固体。收率：0.300g(81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.22(6H，d，J＝6.5Hz)，1.38(3H，t，J＝7.3Hz)，1.74-1.90(4H，m)，2.41-2.48(1H，m)，3.11-3.18(2H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.32(2H，q，J＝7.3Hz)，4.64-4.69(4H，m)，7.31-7.33(2H，m)，7.37-7.43(3H，m)，8.10(1H，br s)，8.31(1H，s)。
MS m/Z：499(M+1)。
实施例35
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-乙基烟酸乙基酯
(a)2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代戊酸乙基酯
将1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(5.09mL，42.0mmol)逐滴加入到3-氧代戊酸乙基酯(5.0mL，35.0mmol)中，同时在室温搅拌。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后减压浓缩和与甲苯共沸(2×20mL)，产生2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代戊酸乙基酯，为油状物，其不经纯化使用。收率：6.98g(100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.10(3H，t，J＝7.7Hz)，1.32(3H，t，J＝7.7Hz)，2.67-2.69(2H，m)，3.01(6H，br s)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，7.64(1H，s)。
(b)5-氰基-2-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯
向2-氰基乙酰胺(3.09g，36.8mmol)在THF(100mL)中的悬浮液中加入NaH(60％，分散在矿物油中，1.54g，38.5mmol)。混合物在室温搅拌，直到气体放出停止，这时一次性加入2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代戊酸乙基酯(6.98g，35.0mmol)。反应混合物在室温搅拌18小时并且减压浓缩，得到粗中间体。将固体溶解于最小量的温水，然后用5M HCl酸化到pH1。过滤，随后真空干燥，得到5-氰基-2-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯，为固体。收率：6.28g(81％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，2.95(2H，q，J＝7.3Hz)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，8.45(1H，s)，12.79(1H，br s)。
MS m/Z：221(M+1)。
(c)6-氯-5-氰基-2-乙基烟酸乙基酯
将5-氰基-2-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(6.28g，28.5mmol)在POCl3(10.4mL，114mmol)中的悬浮液加热到100℃，维持6小时。将反应混合物倾倒在冰上，然后用固体K2CO3碱化。水相用DCM(3×100mL)提取并将有机物干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到6-氯-5-氰基-2-乙基烟酸乙基酯，为固体，其不经进一步纯化使用。收率：6.17g(91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.32(3H，t，J＝7.4Hz)，1.42(3H，t，J＝7.4Hz)，3.23(2H，q，J＝7.4Hz)，4.42(2H，q，J＝7.4Hz)，8.45(1H，s)。
MS m/Z：239(M+1)。
(d)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-乙基烟酸乙基酯
将6-氯-5-氰基-2-乙基烟酸乙基酯(0.143g，0.599mmol)、N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.191g，0.599mmol，参见实施例34(d))和DIPEA(0.131mL，1.80mmol)的DMF(3.0mL)溶液加热到60℃，维持5小时。反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，用饱和的NH4Cl(2×15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机物干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。快速色谱法(DCM，随后用含1％MeOH，1％HOAc的DCM)得到固体，将其与1∶1 Et2O/己烷(25mL)研磨，得到6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-乙基烟酸乙基酯，为固体。收率：0.250g(84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25(3H，t，J＝7.4Hz)，1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.74-1.82(2H，m)，1.84-1.90(2H，m)，2.39-2.47(1H，m)，3.10-3.18(4H，m)，4.32(2H，q，J＝7.0Hz)，4.66-4.70(4H，m)，7.32-7.35(2H，m)，7.38-7.42(3H，m)，7.70(1H，br s)，8.35(1H，s)。
MS m/Z：485(M+1)。
实施例36
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2，2-二甲基丙基酯
(a)1-{3-氰基-5-[(2，2-二甲基丙氧基)羰基]-6-甲基吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-甲酸
将1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸(0.218g，0.92mmol)悬浮于THF(20mL)和DMSO(4mL)中，并且加入2，2-二甲基丙-1-醇钠(3.684mL，3.684mmol)。反应混合物在室温搅拌，直到通过HPLC分析观察到起始原料完全转化为产物。用1N HCl(10mL)终止反应，并将反应混合物用水(50mL)稀释并且提取到EtOAc(2×40mL)中。将有机物干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗物质。快速色谱法(3∶7 EtOAc/己烷，0.5％AcOH到1∶1 EtOAc/己烷，0.5％AcOH)，得到1-{3-氰基-5-[(2，2-二甲基丙氧基)羰基]-6-甲基吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-甲酸，为固体。收率：0.167g(55％)。
(b)6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2，2-二甲基丙基酯
在室温将1-{3-氰基-5-[(2，2-二甲基丙氧基)羰基]-6-甲基吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-甲酸(0.080g，0.24mmol)、EDCI(0.060g，0.31mmol)和HOBt(0.042g，0.31mmol)溶解于DCM(5mL)。反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入苯基甲磺酰胺(0.058g，0.34mmol)和DIPEA(0.25mL，1.45mmol)。反应混合物在室温搅拌直到通过HPLC分析观察到起始原料完全消耗掉。反应混合物用DCM(20mL)稀释并用饱和的NH4Cl(20mL)洗涤。将合并的有机物干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。快速色谱法(3∶7EtOAc/己烷，0.5％AcOH到1∶1EtOAc/己烷，0.5％AcOH)，随后进行制备性HPLC，得到6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2，2-二甲基丙基酯，为固体。收率：0.016g(14％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.02(9H，s)，2.74(3H，s)，3.26-3.56(1H，m)，3.97(2H，s)，4.43-4.50(4H，m)，4.69(2H，s)，7.36-7.56(5H，m)，8.27(1H，s)。
MS m/Z：485(M+1)。
实施例37
N-(苄基磺酰基)-1-[3-氰基-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺
(a)5-氰基-2-甲基-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯
将5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯的钠盐(8.81g，38.6mmol)平均地分配在8个Smith操作小瓶中。向每个小瓶加入DCM(3mL)、[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)甲硅烷(1.78g，10.7mmol)，然后加入DIPEA(2.07g，16.0mmol)。将各个小瓶在单波节加热的微波炉中在120℃加热10分钟。向每个小瓶加入另外的[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)甲硅烷(0.445g，2.68mmol)并且继续在120℃单波节加热10分钟。将反应混合物合并并且真空过滤。通过SiO2上的快速色谱法纯化，使用庚烷/EtOAc 4∶1或3∶1，得到纯的产物。收率：8.376g(58％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.16(s，1H)，5.46(s，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.52(t，J＝8.0Hz，2H)，2.78(s，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)，0.75(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.18(s，9H)。
MS m/Z：335(M-1)。
(b)5-氰基-2-甲基-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-，6-二氢吡啶-3-甲酸
将5-氰基-2-甲基-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(8.371g，24.9mmol)溶解于THF(50mL)，并且加入1M LiOH(100mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时。根据LC/MS，转化是完全的。加入4M HCl，到pH2-3。水相用EtOAc(3×100mL)提取。将有机相合并并且用硫酸钠干燥，蒸发，得到粗物质。收率：8.35g(109％)。根据LC/MS，形成了异构的5-氰基-2-甲基-6-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}烟酸乙基酯作为主要产物，其表现出25∶75的产物/副产物比例。没有尝试将异构体分离。
MS m/Z：307(M-1)。
(c)5-氰基-N-(2-羟基丁基)-2-甲基-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-氰基-2-甲基-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，6-二氢吡啶-3-甲酸和异构体5-氰基-2-甲基-6-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}烟酸乙基酯(根据LC/MS，比例为25∶75)的混合物(7.67g，24.9mmol)溶解于DCM(125mL)。加入EDCI(6.2g，27.4mmol)和HOBt(5.04g，37.3mmol)并将反应混合物在室温搅拌40分钟。加入含1-氨基丙-2-醇(2.44g，27.7mmol)的DIPEA(16.1g，124.4mmol)并且继续在室温搅拌1.5小时。根据LC/MS，这时只有较少的异构体已经转化。继续在室温搅拌16小时，在LC/MS上没有任何进一步变化。有机相用10％碳酸钾(2×125mL)、盐水(2×125mL)提取，用硫酸钠干燥，蒸发。得到12.21g粗产物。通过硅胶上的快速色谱法纯化，使用庚烷/EtOAc，首先是1∶2，然后是1∶4的比例洗脱，得到5-氰基-N-(2-羟基丁基)-2-甲基-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺。
收率：3.28g(35％)。当所有的产物都已经洗脱时，用庚烷/EtOAc 1∶4+1％甲酸洗脱。这样，得到2.46g的5-氰基-2-甲基-6-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}烟酸乙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ-0.13(s，9H)，0.87-0.77(m，5H)，1.44-1.31(m，2H)，2.58(s，3H)，3.15-3.06(m，1H)，3.46-3.38(m，1H)，3.60-3.50(m，4H)，5.41(s，2H)，7.26-7.21(m，1H)，7.77(s，1H)
MS m/Z：378(M-1)。
(d)5-氰基-2-甲基-6-氧代-N-(2-氧代丁基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺
在氮气氛下将草酰氯(0.39g，3.05mmol)溶解于DCM(2mL)并将溶液冷却到-78℃。滴加含DMSO(0.37g，4.69mmol)的DCM(1mL)，并将混合物在-78℃搅拌少于5分钟。在2分钟过程中加入含5-氰基-N-(2-羟基丁基)-2-甲基-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.89g，2.35mmol)的DCM(2mL)并且继续在-78℃搅拌1小时。加入TEA(1.19g，11.7mmol)。在搅拌15分钟之后，除去冷却浴并将反应混合物在环境温度搅拌15分钟。加入水(10mL)并将水相用DCM(3×15mL)提取。将有机相合并并且用硫酸钠干燥和蒸发，得到粗产物，其不经进一步纯化使用。收率：0.780g(88％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ-0.12(s，9H)，0.81(t，J＝8.2Hz，2H)，0.97(t，J＝7.4Hz，2H)，2.40(q，J＝7.4Hz，2H)，2.63(s，3H)，3.55(t，J＝8.2Hz，2H)，4.09(d，J＝5.3Hz，2H)，5.45(s，2H)，7.50(t，J＝5.3Hz，1H)，7.86(s，1H)
MS m/Z：376(M-1)。
(e)5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，2-二氢吡啶-3-甲腈
将5-氰基-2-甲基-6-氧代-N-(2-氧代丁基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺(2.761g，7.31mmol)溶解于THF(9.6mL)中并将溶液平均地转移到3个Smith操作小瓶中。向每个小瓶加入(甲氧基羰基氨基磺酰基)三乙基氢氧化铵，内盐(1.162g，4.88mmol)。将小瓶密封并且在单波节加热的微波炉中在80℃加热2分钟。对每个小瓶的LC/MS显示转化完全。将反应混合物合并并且蒸发，得到6.431g的粗物质。过滤通过硅短柱(10g)，使用庚烷/EtOAc 1∶1(100mL)，得到5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，2-二氢吡啶-3-甲腈。收率：1.766g(67％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ-0.20(s，9H)，0.74(t，J＝8.0Hz，2H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)，2.55(q，J＝7.5Hz，2H)，2.82(s，3H)，3.52(t，J＝8.0Hz，2H)，5.46(s，2H)，6.62(s，1H)，8.09(s，1H)
MS m/Z：358(M-1)。
(f)5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲腈
将TFA/DCM混合物(1∶1，10mL)加入到(5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，2-二氢吡啶-3-甲腈(1.682g，4.68mmol)中并将反应混合物在室温搅拌4小时。根据LC/MS，反应完成。将反应混合物蒸发。加入DCM(10mL)并将混合物用硫酸钠干燥，蒸发。得到0.263g粗物质。通过在硅胶(Si-gel)上的快速色谱法纯化，使用DCM/MeOH(69∶1，然后是39∶1)，得到标题化合物。收率：0.263g(82％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.24(br t，J＝7.5Hz，3H)，2.68(s，3H)，2.73(br q，J＝7.5Hz，2H)，7.00(br s，1H)，8.51(s，1H)，12.97(s，1H)
MS m/Z：230(M+1)。
(g)2-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基烟腈(nicotinonitrile)
将5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲腈(0.069g，0.30mmol)溶解于Smith操作小瓶中的DCM(0.8mL)中，在0℃加入草酰氯(0.573g，4.51mmol)，然后加入DMF(0.022g，0.3mmol)。将反应混合物在50℃油浴上的密封小瓶中加热2.5小时。LC/MS显示33％的期望产物和45％的起始原料。继续在相同的温度下搅拌。在另外的1.5小时之后，加入另外的DMF(0.022g，0.30mmol)。在相同的温度下搅拌另外的7.5小时。LC/MS显示64％的期望产物和8％的起始原料。将反应混合物蒸发并且与以如下方式制备的批料混合：
将5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲腈(0.179g，0.78mmol)溶解于Smith操作小瓶中的DCM(2.4mL)并且在0℃加入草酰氯(1.486g，11.70mmol)，然后加入DMF(0.057g，0.78mmol)。将反应混合物在50℃油浴上的密封小瓶中加热4小时。LC/MS显示40％的期望产物和22％的起始原料。加入另外的DMF(0.057g，0.78mmol)。在相同的温度下搅拌另外的16小时。LC/MS显示35％的期望产物和没有起始原料。将该物质蒸发。通过硅胶上的快速色谱法对合并的批料进行纯化，使用DCM/MeOH 199∶1作为洗脱剂，得到2-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基烟腈。收率：0.027g(10％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.34(t，J＝7.5Hz，3H)，2.80(q，J＝7.5Hz，2H)，3.00(s，3H)，6.97(s，1H)，8.52(s，1H)
(h)1-[3-氰基-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸
将2-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基烟腈(0.056g，0.23mmol)溶解于Smith操作小瓶中的无水EtOH(4mL)中。加入哌啶-3-甲酸(0.051g，0.40mmol)并将密封的小瓶在单波节加热的微波炉中在120℃加热20分钟。LC/MS显示反应不完全。加入TEA(0.233g，2.30mmol)和另外的哌啶-3-甲酸(0.015g，0.11mmol)，然后将密封的小瓶在单波节加热的微波炉中在100℃加热20分钟。LC/MS显示反应完全。将反应混合物蒸发。加入1M HCl(3mL)并使用相分离器将混合物用DCM(3×3mL)提取。得到粗产物，其不经进一步纯化使用。收率：0.086g(110％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，1.78-1.62(m，2H)，1.99-1.86(m，2H)，2.51-2.39(m，1H)，2.67-2.57(m，5H)，3.16-3.04(m，2H)，4.43-4.32(m 2H)，6.70(br s，1H)，8.11(s，1H)
MS m/Z：341(M+1)。
(i)N-(苄基磺酰基)-1-[3-氰基-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺
将1-[3-氰基-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(0.026g，0.0075mmol)溶解于DMF(1mL)。加入HATU(0.034g，0.090mmol)和DIPEA(0.048g，0.38mmol)并将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后加入1-苯基甲磺酰胺(0.013g，0.075mmol)。继续在室温搅拌4小时。根据LC/MS，这时有约一半的起始原料已经转化。加入另外的1-苯基甲磺酰胺(0.013g，0.075mmol)并且继续在室温搅拌过周末(64小时)。LC/MS表明仍只有约一半的起始原料已经转化。加入另外的HATU(0.028g，0.075mmol)加入并且在室温继续搅拌另外的5.5小时。根据LC/MS，这时反应完成。通过制备性HPLC纯化，得到纯的产物。收率：0.024g(64％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.26(t，J＝7.6Hz，3H)，1.74-1.61(m，2H)，1.90-1.81(m，2H)，2.58-2.54(m，1H)，2.79-2.72(m，5H)，3.17-3.08(m，2H)，4.51-4.44(m，2H)，4.70(s，2H)，7.04(s，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.45-7.39(m，3H)，8.38(s，1H)，11.62(s，1H)
MS m/Z：494(M+1)。
实施例38
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
(a)丙-2-醇钠
将异丙醇(5mL)冷却到0℃。缓慢加入氢化钠(95％，0.088g，3.48mmol)。将溶液以粗品形式使用，假定100％转化。
(b)1-[3-氰基-5-(异丙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸
将1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸(0.400g，1.20mmol)溶解于异丙醇(5mL)并且在室温搅拌10分钟。加入含丙-2-醇钠(0.286g，3.48mmol)的异丙醇(5mL)并将溶液搅拌10分钟。向混合物中逐滴加入HCl(浓)，直到pH降低到pH2。将反应混合物减压浓缩。将反应混合物减压浓缩。水相用EtOAc(3×40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物，为固体。快速色谱法(100％EtOAc到含0.5％AcOH的100％EtOAc)，得到1-[3-氰基-5-(异丙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸，为固体。收率：0.133g(51.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.34(6H，d，J＝6.2Hz)，2.71(3H，s)，3.59-3.67(1H，m)，4.57-4.64(4H，m)，5.15-5.24(1H，m)，8.26(1H，s)。
MS m/Z：304(M+1)。
(c)6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
在室温将1-[3-氰基-5-(异丙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸(0.047g，0.153mmol)、EDCI(0.035g，0.184mmol)和HOBt(0.025g，0.184mmol)溶解于DCM(1mL)中。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入1-苯基甲磺酰胺(0.032g，0.184mmol)和DIPEA(0.134mL，0.767mmol)。反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用EtOAc(40mL)稀释。合并的有机物用饱和的NH4Cl(2×40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。研磨(4∶1己烷/CH2Cl2)，得到6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯，为固体。收率：0.031g(44.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.30(6H，d，J＝6.2Hz)，2.64(3H，s)，3.52-3.59(1H，m)，4.29-4.44(4H，m)，4.75(2H，m)，5.04-5.10(1H，m)，7.32-7.40(5H，m)，8.29(1H，s)，11.8(1H，s)。
MS m/Z：457(M+1)。
实施例39
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
(a)2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸异丙基酯
将3-氧代丁酸异丙基酯(200mL，1365mmol)在室温搅拌并且滴加二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(242mL，1706mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，然后与甲苯(3′300mL)共沸，并且置于高真空下，得到2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸异丙基酯，为油状物，其不经进一步纯化使用。收率：272g(100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.30(6H，d，J＝6.2Hz)，2.32(3H，s)，5.07-5.17(1H，m)，7.64(1H，s)。
(b)5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸异丙基酯
将NaH(33.359g，834.07mmol)悬浮于THF(700mL)中并且在室温分批加入2-氰基乙酰胺(58.905g，700.62mmol)。当气体放出停止时，加入2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸异丙基酯(147.72g，667.25mmol)的THF(300mL)溶液，并将系统在室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩并将固体溶解于最小量的热水中。向溶液中加入1N HCl，直到pH1，通过过滤分离固体。将固体在高真空下干燥，得到5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸异丙基酯，为固体，其不经进一步纯化使用。收率：123g(84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37(6H，d，J＝6.2Hz)，2.84(3H，s)，5.18-5.28(1H，m)，8.50(1H，s)，13.04(1H，s)。
MS m/Z：221(M+1)。
(c)6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
将5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸异丙基酯(123.04g，558.70mmol)悬浮于POCl3(204.58mL，2234.8mmol)并且在100℃加热5小时。将反应混合物冷却到室温并且减压浓缩。残余物用DCM稀释并且倾倒在冰上。将双相混合物在室温搅拌并且缓慢地用固体K2CO3淬灭，直到所有的POCl3都已经水解。将水相提取到DCM中，并将有机物干燥(MgSO4)和通过二氧化硅短柱。将有机物减压浓缩，得到6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯，为固体，其不经进一步纯化使用。收率：106g(79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.40(6H，d，J＝6.2Hz)，2.90(3H，s)，5.23-5.30(1H，m)，7.26(1H，s)，8.46(1H，s)。
MS m/Z：239(M+1)。
(d)1-(3-氰基-5-(异丙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯(25.000g，104.75mmol)、哌啶-4-甲酸(14.205g，109.98mmol)和DIPEA(d 0.742)(54.735mL，314.24mmol)悬浮于EtOH(200mL)中并且加热回流1小时。将反应混合物冷却到室温并且滴加到含KHSO4(71.316g，523.74mmol)的水(2000mL)中。通过过滤收集固体并且真空干燥，得到1-(3-氰基-5-(异丙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，为固体，其不经进一步纯化使用。收率：35g(100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35(6H，d，J＝6.2Hz)，1.81-1.93(2H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.67-2.74(4H，m)，3.26-3.36(2H，m)，4.53-4.62(2H，m)，5.15-5.23(1H，m)，8.32(1H，s)。
MS m/Z：332(M+1)。
(e)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
将1-[3-氰基-5-(异丙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(30.00g，90.534mmol)、EDCI(26.03g，135.80mmol)、1-苯基甲磺酰胺(20.15g，117.69mmol)、HOBt(13.46g，99.59mmol)和DIPEA(47.308mL，271.60mmol)悬浮于DCM(400mL)中并且搅拌5分钟，直到均匀。然后使反应混合物回流4小时。将反应混合物冷却到室温并且减压浓缩。将粗反应混合物溶解于EtOH(300mL)并且滴加到快速搅拌的KHSO4(61.64g，452.67mmol)水溶液中(3000mL)。通过过滤收集产物，用水(3×400mL)洗涤并且真空干燥(44.00g干产物)。将干产物在异丙醇(2000mL)中打浆并且在50℃搅拌和加热2小时。将化合物通过过滤分离并且在高真空下干燥，得到6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯，为固体。收率：37.41g(85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35(6H，d，J＝6.2Hz)，1.74-1.90(4H，m)，2.37-2.45(1H，m)，2.73(3H，s)，3.10-3.17(2H，m)，4.63-4.67(4H，m)，5.17-5.23(1H，m)，7.33-7.42(5H，m)，7.48(1H，br s)，8.33(1H，s)。
MS m/Z：485(M+1)。
得到的晶形通过在X射线粉末衍射(XRPD)测量时在以下表2中详述的2-θ范围的峰的存在和相对强度值进行表征。
  峰标记   角(2-θ，°)   相对强度(％)
  a   4.945   100.0
  b   7.142   3.4
  c   9.337   26.8
  d   9.863   15.9
  e   10.324   18.1
  f   12.960   2.9
  g   13.398   17.6
  h   14.327   60.9
i   14.800   4.1
j   17.096   4.6
  k   18.344   6.5
  l   18.668   5.0
  m   19.094   9.6
  n   19.800   5.2
  o   20.130   15.1
  p   20.674   20.2
  q   21.073   7.3
  r   21.865   25.6
  s   22.563   7.8
  t   23.033   18.4
  u   23.849   13.7
  v   24.209   6.4
  x   24.789   17.9
  y   25.458   6.1
  z   26.055   5.0
  aa   26.390   4.3
  ab   27.072   6.3
  ac   27.718   4.8
  ad   28.721   9.8
  af   29.783   10.5
  ag   30.260   4.8
  ah   30.840   4.8
ai 31.250 4.3
  ak   34.511   4.3
  al   36.014   4.4
  am   37.174   4.1
  an   37.855   3.5
  ao   41.783   3.2
  ap   43.320   4.9
  aq   44.472   3.8
  ar   45.346   3.1
表2：6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯的I形的XRPD峰
实施例40
5-氰基-6-[4-({[(4-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯和[(4-氰基苄基)磺酰基]({1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)氨基钠(Sodium...azanide)
(a)1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯(3.00g，13.35mmol)、哌啶-4-甲酸(1.897g，14.69mmol)和TEA(2.703g，26.71mmol)混合并使混合物回流10分钟。LC/MS显示完全转化。将反应混合物蒸发，加入水/EtOAc1∶1(100mL)并将水相酸化到pH3。分离EtOAc相并将水相用另外的EtOAc(40mL)提取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发，得到3.8g粗物质。
用制备性HPLC在pH＝7(0.1M NH4OAc/CH3CN)、随后转为pH＝3纯化，得到纯的产物。收率：1.9g(45％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.94-1.82(m，2H)，2.13-2.05(m，2H)，2.75-2.66(m，5H)，3.37-3.27(m，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，4.63-4.55(m，2H)，8.36(s，1H)
MS m/Z：318(M+1)。
(b)5-氰基-6-[4-({[(4-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯和[(4-氰基苄基)磺酰基]({1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)氨基钠
将1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(0.253g，0.8mmol)、1-(4-氰基苯基)甲磺酰胺(0.188g，0.96mmol)和HATU(0.425g，1.12mmol)溶解于DMF并且加入TEA(0.161g，1.6mmol)。在另外的30分钟之后，加入DBU(0.243g，1.6mmol)并将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干并将残余物在EtOAc(40mL)和水(40mL)之间分配。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发，得到黄色油状物。通过制备性-HPLC(Kromasil C8 10uM，50×300mm，100mL/min，pH＝7)纯化，得到0.091g纯的5-氰基-6-[4-({[(4-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯，为白色固体。将这个固体在CH3CN(6mL)和0.1MNaOH(1.9mL)中稀释并且冷冻干燥，得到[(4-氰基苄基)磺酰基]({1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)氨基钠，为白色固体。收率：0.101g(24％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，1.64-1.52(m，2H)，1.84-1.76(m，2H)，2.30-2.20(m，1H)，2.65(s，3H)，3.25-3.16(m，2H)，4.30-4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.48-4.40(m，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，8.32(s，1H)
MS m/Z：496(M+1)
实施例41
6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯和[(4-氯苄基)磺酰基]({1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)氨基钠
将1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(0.250g，0.79mmol)、1-(4-氯苯基)甲磺酰胺(0.0.194g，0.94mmol)和HATU(0.419g，1.10mmol)溶解于DMF(5mL)并且加入TEA(0.161g，1.60mmol)。在另外的30分钟之后，加入BEMP(0.432g，1.58mmol)并将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干并将残余物在EtOAc(30mL)和水(40mL)之间分配。将各相分离并将水相用EtOAc(30mL)提取。分离合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发，得到油状物。在制备性-HPLC(Kromasil C810uM，50×300mm，100mL/min，pH＝7)上纯化，得到0.101g纯的6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯，为白色固体。将这个固体溶解于CH3CN(6mL)和0.1M NaOH(2.5mL)中并且冷冻干燥，得到[(4-氯苄基)磺酰基]({1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)氨基钠101mg，为白色固体。收率：0.118g(28％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，1.66-1.53(m，2H)，1.85-1.76(m，2H)，2.32-2.22(m，1H)，2.65(s，3H)，3.25-3.16(m，2H)，4.30-4.22(m，4H)，4.49-4.41(m，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，8.32(s，1H)
MS m/Z：505(M+1)。
实施例42
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
在室温将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯(47.5g，211mmol)和三乙胺(58.36g，577mmol)的EtOH(314ml)溶液加入到搅拌的N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺(53.55g，189.7mmol，参见实施例31(b))和EtOH(100ml)的混合物中，并将混合物加热到100℃15分钟(浴温，在40分钟过程中为20-100℃，100℃保持15分钟，然后冷却到室温)。加入KHSO4(142.93g，在900mL水中)的溶液使得产物沉淀出来。滤出沉淀并用水(2×250mL)洗涤，得到87g粗产物(84％纯)。将粗产物在50％EtOH(1200mL)中打浆并且加热到50℃(浴温)，维持2小时45分钟，随后室温搅拌过夜。过滤，得到粗产物，将其通过在50℃与25％EtOH(1600mL)搅拌2小时、随后在50℃与20％EtOH(1000mL)搅拌2小时进一步洗涤。(通过使用50％EtOH/水溶液纯化该物质的尝试没有成功，因为它溶解太多产物)。在70℃将经过上述洗涤得到的固体(89％纯)溶解于700mL EtOAc中并使溶液在室温下结晶过夜。滤出晶体并用EtOAc(200mL)洗涤，在干燥之后得到纯的6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯，为橙色固体(细针状)。收率：54.94g。使用EtOAc使该固体从母液重结晶，得到另一份10.50g。收率：65.44g(73％)。产物也可以从CHCl3结晶。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.77-1.91(4H，m)，2.37-2.44(1H，m)，2.73(3H，s)，3.10-3.17(2H，m)，4.33(2H，q，J＝7.0Hz)，4.64-4.68(4H，m)，7.36-7.41(5H，m)，8.36(1H，s)。
MS m/Z：471(M+1)。
从EtOAc结晶得到的产物(I形)通过在X射线粉末衍射(XRPD)测量时在以下表3中详述的2-θ范围的峰的存在和相对强度值表征，从CHCl3中结晶得到的产物(II形)在以下表4中表征。
  峰标记   角(2-θ，°)   相对强度(％)
  a   6.763   100.0
  b   9.500   3.4
  c   9.661   3.6
  d   10.019   6.1
  e   13.377   4.7
  f   13.540   3.7
  g   14.381   7.4
  h   14.764   5.3
i 19.070   6.6
j   19.437   6.5
  k   20.380   37.1
  l   21.604   4.6
  m   22.902   4.5
  n   23.252   3.5
  o   24.878   5.0
  p   25.459   6.0
  q   25.762   24.3
  r   25.821   12.5
  s   27.298   3.7
  t   27.736   4.4
  u   34.301   4.2
  v   41.444   4.4
表3：6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯的I形的XRPD峰
  峰标记   角(2-θ，°)   相对强度(％)
  A   3.530   100.0
  B   7.097   12.7
  C   13.363   5.6
  D   10.782   2.4
  E   14.038   3.0
  F   14.762   3.6
  G   17.849   2.8
  H   18.332   8.9
  I   18.596   6.0
  J   19.601   4.2
  K   20.733   3.4
  L   21.500   5.6
  M   21.674   7.0
  N   23.178   3.7
  O   25.057   3.1
  P   26.256   3.6
  Q   26.738   2.9
  R   33.755   2.5
  S   41.031   2.9
表4：6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯的II形的XRPD峰
晶形另外可以进一步通过下列的一个或多个附加性能的存在表征：
(i)对于I形
(I)当通过热重分析表征时，在25℃直到205℃的范围内有大约0.8％的重量损失，和/或
(II)当通过差示扫描量热法表征时，在氮气流下在具有针孔的封闭杯中在每分钟10℃的加热速率下，在大约194℃开始出现熔融温度(Tm)和/或伴随约96J/g的熔融吸热；和/或
(III)当在80％RH(环境)储存时，吸附少于0.2％的湿气。
(i)对于II形
(I)当通过热重分析表征时，在25℃直到205℃的范围内有大约0.2％的重量损失，和/或
(II)当通过差示扫描量热法表征时，在氮气流下在具有针孔的封闭杯中在每分钟10℃的加热速率下，在大约193℃开始出现熔融温度(Tm)和/或伴随约105J/g的熔融吸热。
实施例43
N-[(1，2-苯并异噁唑-3-基甲基)磺酰基]-1-[3-氰基-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺
将1-[3-氰基-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(0.026g，0.076mmol)溶解于DMF(1mL)。加入HATU(0.044g，0.057mmol)和DIPEA(0.049g，0.11mmol)并将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后加入1-(1，2-苯并异噁唑-3-基)甲磺酰胺(0.012g，0.057mmol)。继续在室温搅拌20小时。通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物。收率：0.014g(46％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，1.66-1.54(m，2H)，1.84-1.77(m，2H)，2.29-2.20(m，1H)，2.77-2.70(m，5H)，3.21-3.12(m，2H)，4.40-4.32(m，2H)，4.72(s，2H)，7.01(s，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，8.31(s，1H)
MS m/Z：535(M+1)。
实施例44
N-(苄基磺酰基)-1-[3-氰基-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺
(a)1-[3-氰基-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸
将2-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基烟腈(0.028g，0.11mmol)溶解于在Smith操作小瓶中的无水EtOH(2mL)中。加入氮杂环丁烷-3-甲酸(0.023g，0.23mmol)和TEA(0.114g，1.13mmol)并将密封的小瓶在单波节加热的微波炉中在120℃加热20分钟。LC/MS显示完全转化。将反应混合物蒸发。加入1M HCl(2mL)。使用相分离器将混合物用DCM(3×2mL)提取。将有机相合并，用硫酸钠干燥并且蒸发。得到0.033g粗产物。通过硅胶上的快速色谱法纯化，使用DCM/MeOH 39∶1+1％甲酸作为洗脱剂，得到纯的产物。收率：0.026g(74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，2.80-2.70(m，5H)，3.70-3.57(m，1H)，4.68-4.57(m，4H)，6.88(br s，1H)，8.20(s，1H)
MS m/Z：313(M+1)。
(b)N-(苄基磺酰基)-1-[3-氰基-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺
将1-[3-氰基-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(0.012g，0.038mmol)溶解于DMF(0.5mL)。加入HATU(0.018g，0.046mmol)和DIPEA(0.025g，0.19mmol)并将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入1-苯基甲磺酰胺(0.008g，0.046mmol)。继续在室温搅拌18小时。根据LC/MS，这时没有形成产物。加入EDCI((0.007g，0.038mmol)和HOBt(0.008g，0.058mmol)并继续在室温搅拌另外的28小时。加入另外的1-苯基甲磺酰胺(0.005g，0.029mmol)并继续在室温搅拌过周末(64小时)。根据LC/MS，这时反应完成。通过制备性HPLC纯化，得到纯的产物。收率：0.0005g(5％)。
1H NMR(400MHz，CD3Cl)：δ1.30(t，J＝7.6Hz，3H)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H)，2.79(s，3H)，3.38-3.28(m，1H)，4.45-4.40(m，4H)，4.66(s，2H)，6.82(s，1H)，7.42-7.34(m，5H)，8.21(s，1H)
MS m/Z：466(M+1)。
实施例45
N-[(4-氯苄基)磺酰基]-1-[3-氰基-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺
将1-[3-氰基-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(0.026g，0.075mmol)溶解于DMF(1mL)。加入HATU(0.019g，0.090mmol)和DIPEA(0.048g，0.38mmol)并将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后加入1-(4-氯苯基)甲磺酰胺(0.019g，0.090mmol)。继续在室温搅拌27.5小时。根据LC/MS，这时反应不完全。加入另外的HATU(0.028g，0.075mmol)和1-(4-氯苯基)甲磺酰胺(0.014g，0.068mmol)并继续在室温搅拌另外的26小时。LC/MS显示反应将近完全。通过制备性HPLC纯化，得到纯的产物。收率：0.008g(18％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.30-1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，1.74-1.61(m，2H)，1.91-1.82(m，2H)，2.64-2.55(m，1H)，2.80-2.71(m，5H)，3.18-3.08(m，2H)，4.52-4.44(m，2H)，4.74(s，2H)，7.04(s，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，8.35(s，1H)，11.65(s，1H)。
MS m/Z：528(M+1)。
实施例46
5-氰基-2-甲基-6-(3-苯基甲磺酰基氨基羰基-氮杂环丁烷-1-基)-烟酸乙基酯
将1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸(20.00g，69.14mmol)、EDCI(19.88g，103.7mmol)、1-苯基-甲磺酰胺(15.39g，89.88mmol)、HOBt(10.276g，76.049mmol)和DIPEA(36.127mL，207.41mmol)悬浮于DCM(500mL)中并且在室温搅拌5分钟，直到均匀。然后使反应混合物回流3小时。将反应混合物冷却到室温并且减压浓缩。将粗反应混合物溶解于EtOH(400mL)并且滴加到快速搅拌的KHSO4(47.07g，345.68mmol)水溶液(4000mL)中。通过过滤收集产物，用水(3×500mL)洗涤并且在真空下干燥(30.61g干燥产物)。将干燥产物在EtOH(1500mL))中打浆和搅拌并且在50℃加热1小时。通过过滤分离化合物并且在高真空下干燥，得到期望的物质，为晶体。收率：27.65g(90％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，2.57(s，3H)，3.43(m，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，4.23(t，J＝7.1Hz，2H)，4.34(t，J＝8.9Hz，2H)，4.68(s，2H)，7.29(m，5H)，8.33(s，1H)，11.75(s，1H)
MS m/Z：443(M+1)
晶体通过在X射线粉末衍射(XRPD)测量时在以下表5中详述的2-θ范围的峰的存在和相对强度值进行表征。
  峰标记   角(2-θ，°)   相对强度(％)
  a   5.388   100.0
  b   7.293   12.0
  c   10.049   6.2
  d   10.796   28.8
  e   13.263   4.1
  f   13.949   16.4
  g   14.597   21.8
  h   16.177   3.1
i   17.691   3.8
j   18.888   5.0
  k   20.053   10.7
  l   20.477   12.6
  m   20.990   15.9
  n   21.608   26.7
  o   22.577   9.1
  p   23.991   16.0
  q   24.872   9.6
  r   26.203   7.9
  s   26.761   7.7
  t   27.188.   11.8
  u   31.221   4.9
  v   34.030   5.6
表5：5-氰基-2-甲基-6-(3-苯基甲磺酰基氨基羰基-氮杂环丁烷-1-基)-烟酸乙基酯的I形的XRPD峰
实施例47
5-氰基-6-{3-[({[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基烟酸乙基酯
根据方法A制备，使用3-(4-甲氧基苯氧基)丙烷-1-磺酰胺(0.105g粗品，0.37mmol)。收率：0.041g(32％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，2.03(quintet，J＝6.6Hz，2H)，2.54(s，3H)，3.59(s，3H)，3.6-3.4(m，3H，被水叠盖)，3.94(t，J＝6.0Hz，2H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，4.27(m，2H)，4.38(t，J＝8.6Hz，2H)，6.75(m，4H)，8.21(s，1H)
MS m/Z：517(M+1)
实施例48
4-氨基-6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氯烟酸乙基酯
(a)4-氨基-6-(3-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氯烟酸乙基酯
将4-氨基-5，6-二氯烟酸乙基酯(0.560g，2.38mmol)溶解于DMA(5mL)并且加入氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁基酯(0.65g，4.1mmol)和DIPEA(1.2mL，7.1mmol)。将反应在90℃加热。在4小时之后，加入另外的氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁基酯(0.32g，2.0mmol)和DIPEA(1.0mL，5.9mmol)并继续加热。在2小时之后，加入另外的氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁基酯(0.45g，2.9mmol)和DIPEA(1.0mL，5.9mmol)。将反应加热另外的1.5小时，然后将反应冷却并且减压浓缩。残余物溶解于EtOAc(150mL)并用饱和的NH4Cl(2×75mL)、盐水洗涤，并且干燥(MgSO4)。然后将溶液减压浓缩并将粗产物用快速色谱法(DCM到5％EtOAc/DCM)纯化，得到4-氨基-6-(3-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氯烟酸乙基酯，为固体。收率：0.38g(45％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.48(9H，s)，3.34-3.42(1H，m)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，4.40-4.48(4H，m)，8.53(1H，s)。
MS m/Z：356(M+1)。
(b)1-(4-氨基-3-氯-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸盐酸盐
将6-(3-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基)-4-氨基-5-氯烟酸乙基酯(0.37g，1.0mmol)溶解于含4M HCl的二氧杂环己烷溶液(5mL)。在室温下14小时之后，将反应减压浓缩并且与DCM和EtOAc共沸，得到1-(4-氨基-3-氯-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸盐酸盐，其不经进一步纯化使用.收率：0.35g，(100％)。
(c)4-氨基-6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氯烟酸乙基酯
将1-(4-氨基-3-氯-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸盐酸盐(0.077g，0.23mmol)与含EDCI(0.057g，0.30mmol)和HOBt(0.040g，0.30mmol)的DCM(4mL)混合。然后加入苯基甲磺酰胺(0.055g，0.32mmol)，随后加入DIPEA(0.24mL，1.4mmol)。将反应搅动14小时。然后将反应在EtOAc(75mL)和NH4Cl溶液(20mL)之间分配。有机物用NH4Cl(20mL)洗涤，然后用盐水(20mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并且浓缩。粗反应混合物通过柱色谱纯化(30到50％EtOAc/己烷，然后加入0.5％HOAc)。分离得到4-氨基-6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氯烟酸乙基酯，为固体。收率：0.070g(67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，3.19-3.26(1H，m)，4.28-4.38(6H，m)，4.70(2H，s)，7.38-7.40(5H，m)，8.53(1H，s)。
MS m/Z：453(M+1)。
实施例49
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
将1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸(0.058g，0.2mmol)溶解于DMF(1mL)并且在室温加入HATU(0.099g，0.26mmol)、DIPEA(0.170mL，1mmol)和1-(3-甲基苯基)甲磺酰胺(0.037g，0.2mmol)，将反应搅拌30小时。真空除去溶剂并将残余物通过制备性HPLC纯化(Kromasil C8 10μM，20×100mm柱，流速：30mL/min，使用0.1M NH4OAc和CH3CN的梯度)，得到纯的产物。收率：0.019g(15％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，2.33(s，3H)，2.65(s，3H)，3.53-3.62(m，1H)，4.21-4.34(m，4H)，4.39-4.47(m，2H)，4.72(s，2H)，7.13-7.32(m，4H)，8.33(s，1H)，11.81(br s，1H)。
MS m/Z：457(M+1)。
实施例50
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2，2-二甲基丙基酯
(a)6-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯(6.00g，26.7mmol)、哌啶-4-甲酸叔丁基酯盐酸盐(6.51，29.4mmol)和DIPEA(23.3mL，134mmol)的DMA(50mL)溶液加热到80℃，维持2小时。在冷却到室温之后，反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，用饱和的NH4Cl(4×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，通过硅胶并且浓缩。快速色谱法产生6-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯，为固体。收率：8.85g(89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(9H，s)，1.75-1.84(2H，m)，1.99-2.03(2H，m)，2.49-2.57(1H，m)，2.72(3H，s)，3.24-3.31(2H，m)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.55-4.60(2H，m)，8.34(1H，s)。
MS m/Z：374(M+1)。
(b)6-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸
向6-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯(6.65g，17.8mmol)的THF 50mL溶液中加入LiOH水溶液(1.0M，107mL，107mmol)并将混合物加热到回流5小时。在冷却到室温之后，用2M HCl将反应酸化到pH3.5并且提取到EtOAc(4×50mL)中。有机提取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，通过硅胶并且浓缩。快速色谱法(20％EtOAc/己烷，含1％HOAc)得到6-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸，为固体。收率：1.8g(29％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.41(9H，s)，1.53-1.63 92H，m)，1.90-1.94(2H，m)，2.55-2.60(1H，m)，2.64(3H，s)，3.21-3.28 2H，m)，4.40-4.44(2H，m)，8.30(1H，s)，12.91(1H，br s)。
MS m/Z：350(M+1)。
(c)6-[4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸2，2-二甲基丙基酯
将6-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸(0.845g，2.45mmol)、新戊醇(1.30g，14.7mmol)、EDCI(2.11g，11.0mmol)、HOBt(0.496g，3.67mmol)和DIPEA(0.852mL，4.89mmol)的溶液加热到80℃，维持2天。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用饱和的NH4Cl(3×30mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，通过硅胶并且浓缩。快速色谱法(3％EtOAc/己烷)得到6-[4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸2，2-二甲基丙基酯，为固体。收率：1.02g(41％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.02(9H，s)，1.46(9H，s)，1.76-1.85(2H，m)，2.00-2.03(2H，m)，2.49-2.57(1H，m)，2.73(3H，M)，3.25-3.31(2H，m)，3.96(2H，s)，4.56-4.60(2H，m)，8.32(1H，s)。
MS m/Z：416(M+1)。
(d)1-{3-氰基-5-[(2，2-二甲基丙氧基)羰基]-6-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-甲酸
在0℃向6-[4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸2，2-二甲基丙基酯(0.415g，0.999mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(10mL)并将反应混合物搅拌2小时。浓缩得到1-{3-氰基-5-[(2，2-二甲基丙氧基)羰基]-6-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-甲酸，其以粗品使用，假定100％转化。
MS m/Z：513(M+1)。
(e)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2，2-二甲基丙基酯
将1-{3-氰基-5-[(2，2-二甲基丙氧基)羰基]-6-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-甲酸(0.120g，0.334mmol)、EDCI(0.0832g，0.434mmol)和DIPEA(0.291mL，1.67mmol)的DCM(3mL)溶液在室温搅拌30分钟。加入苯基甲磺酰胺(0.0686g，0.401mmol)并继续搅拌18小时。加入另外的EDCI(0.0832g，0.434mmol)和苯基甲磺酰胺(0.0686g，0.401mmol)并将反应混合物搅拌3天，用EtOAc(50mL)稀释，用饱和的NH4Cl(3×30mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。快速色谱法(1∶4 EtOAc/己烷，含1％HOAc)随后通过反相HPLC纯化得到6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2，2-二甲基丙基酯，为固体。收率：0.0175g(10％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.03(9H，s)，1.78-1.91(4H，m)，2.83-2.46(1H，m)，2.74(3H，s)，3.11-3.18(2H，s)，3.97(2H，s)，4.65-4.70(4H，m)，7.34-7.35(2H，m)，7.39-7.41(3H，m)，8.34(1H，s)。
MS m/Z：513(M+1)。
实施例51
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
在0℃将亚硫酰氯(0.119g，1mmol)加入到1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸(0.058g，0.2mmol)的DCM(1mL)溶液中并使反应混合物回温到室温并且搅拌30分钟。将DCM和过量的亚硫酰氯蒸发(残余物再溶解于DCM(1mL)并且蒸发，重复一次)，在0℃将残余物溶解于吡啶，随后加入1-(4-甲基苯基)甲磺酰胺(0.044g，0.24mmol)。在室温搅拌2小时之后，加入DMAP(少许晶体)并继续搅拌19小时。加入BEMP(0.055g，0.2mmol)并继续在室温搅拌22小时。LC/MS表明只有起始原料存在。在室温向混合物加入HATU(0.152g，0.4mmol)和DIPEA(0.259g，2mmol)，并且继续在室温搅拌20小时。真空除去溶剂并将残余物通过制备性HPLC纯化(Kromasil C8 10μM，20×100mm柱，流速：30mL/min，使用0.1M NH4OAc和CH3CN的梯度)，得到纯的产物。收率：0.019g(15％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.66(s，3H)，3.51-3.60(m，1H)，4.20-4.37(m，4H)，4.38-4.47(m，2H)，4.70(s，2H)，7.17-7.28(m，4H)，8.34(s，1H)，11.77(br s，1H)。
MS m/Z：457(M+1)。
实施例52
5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯和({1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)[(4-氟苄基)磺酰基]氨基钠
将1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(0.350g，1.10mmol)、EDCI(0.274g，1.43mmol))、1-(4-氟苯基)甲磺酰胺(0.271g，1.43mmol)和HOBt(0.194g，1.43mmol)悬浮于DCM(8mL)中并且向浆状物中加入DIPEA(0.713g，5.51mmol)。在30分钟之后反应变为均相的，继续搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物溶解于EtOAc(20mL)。有机相用0.5M KHSO4(5mL)、水(5mL)洗涤并且蒸发，得到粗产物。通过制备性HPLC(Kromasil C8)纯化，得到0.429g的5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338701571
1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.56-1.69(m，2H)，1.80-1.88(m，2H)，2.57(m，1H)，2.64(s，3H)，3.13(m，2H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，4.53(m，2H)，4.68(s，2H)，7.20-7.27(m，2H)，7.30-7.35(m，2H)，8.33(s，1H)，11.60(br s，1H)。
将这个固体溶解于CH3CN(3mL)、0.1M NaOH(8.5mL)并且最后冷冻干燥，得到({1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)[(4-氟苄基)磺酰基]氨基钠，为白色固体。收率：0.444g(76％)。
实施例53
6-[4-({[(3-溴苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
在室温向搅拌的1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(0.095g，0.30mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入HATU(0.205g，0.54mmol)和DIPEA(0.194g，1.5mmol)，随后加入1-(3-溴苯基)甲磺酰胺(0.090g，0.36mmol)并且反应搅拌16小时。除去溶剂并将粗产物通过制备性HPLC纯化(Kromasil C8，250mm ×50mm i.d.，流速50mL/min，在40分钟内使用0.1M NH4OAc/CH3CN 95/5到0/100的梯度)。收率：0.035g(21％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，1.58-1.74(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.00-2.15(m，1H)，2.66(s，3H)，3.10-3.22(m，2H)，4.27(q，J＝7.0Hz，2H)，4.51-4.61(m，2H)，4.75(s，2H)，7.29-7.35(m，1H)，7.37-7.44(m，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.60-7.66(m，1H)，8.36(s，1H)，11.68(br s，1H)。
MS m/Z：550(M+1)。
实施例54
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸环丙基酯
(a)2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代丁酸苄基酯
将3-氧代丁酸苄基酯(82mL，475mmol)在室温搅拌并且逐滴加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(76mL，570mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，然后与甲苯共沸(3×200mL)，并且置于高真空下，得到2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代丁酸苄基酯，为油状物，其不经进一步纯化使用。收率：117g(100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.32(3H，s)，3.02(6H，br s)，5.22(2H，s)，7.29-7.43(5H，m)，7.70(1H，s)。
(b)5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸苄基酯
将NaH(19.9g，498mmol)加入到室温搅拌的2-氰基乙酰胺(39.9g，475mmol)的THF(1L)悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌直到气体放出停止。分批加入2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代丁酸苄基酯(117.4g，474.7mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。加入1N HCl并将系统在室温搅拌1小时，然后将反应混合物用EtOAc稀释并且提取。将有机物干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸苄基酯，为固体，其不经进一步纯化使用。收率：111g(88％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.63(3H，s)，5.29(2H，s)，7.34-7.47(5H，m)，8.72(1H，s)，12.82(1H，s)。
MS m/Z：267(M-1)。
(c)6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸
将5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸苄基酯悬浮于POCl3(43.44mL，474.5mmol)并且在100℃加热过夜。反应混合物冷却到室温并且倾倒在冰上。水相用固体NaHCO3中和并且提取到DCM中。将有机物干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到该物质。快速色谱法(梯度洗脱30-50％EtOAc/己烷，0.5％AcOH)，得到粗6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸，为固体。收率：24.2g(26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.00(3H，s)，8.50(1H，s)。
MS m/Z：195(M-1)。
(d)6-氯-5-氰基-2-甲基烟酰氯
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸(4.00g，20.4mmol)和草酰氯(2.66mL，30.5mmol)悬浮于DCM(75mL)并且在80℃加热1小时。将反应混合物在减压浓缩并且与己烷和甲苯共沸。然后将反应混合物减压浓缩，得到粗6-氯-5-氰基-2-甲基烟酰氯，其不经进一步纯化使用。
(e)环丙醇
环丙醇根据以下文献制备：J.Org.Chem.41(7)，1237-40，1976和J.Org.Chem 45(21)，4129-35，1980。
(e)6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸环丙基酯
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酰氯(2.00g，9.30mmol)、环丙醇(0.54mL，9.30mmol)和DIPEA(1.62mL，9.30mmol)悬浮于DCM(40mL)并且在室温搅拌16小时。向该溶液加入水(40mL)并且搅拌5分钟。将各层分离并将有机物用水(2×40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物，为固体。快速色谱法(含40％DCM的己烷)得到6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸环丙基酯，为固体。收率：0.500g(23％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.85-0.92(4H，m)，2.90(3H，s)，4.38-4.45(1H，m)，8.41(1H，s)。
(f)1-(3-氰基-5-(环丙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸环丙基酯(0.084g，0.354mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸(0.090g，0.887mmol)和DIPEA(0.442mL，2.54mmol)悬浮于EtOH(4mL)，然后回流1小时。将反应混合物冷却到室温并且减压浓缩。加入EtOAc(50mL)并将反应混合物用饱和的NH4Cl(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物，为固体。快速色谱法(含20％EtOAc的己烷，然后含0.1％AcOH的含20％EtOAc的己烷)，得到1-(3-氰基-5-(环丙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸，为固体。收率：0.180g(71％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.73-0.83(4H，m)，2.61(3H，s)，3.50-3.60(1H，m)，4.21-4.27(1H，m)，4.31-4.39(2H，m)，4.45-4.54(2H，m)，8.26(1H，s)，12.8(1H，s)。
(g)6-(3-(苄基磺酰基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸环丙基酯
将1-(3-氰基-5-(环丙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.165g，0.548mmol)、EDCI(0.157g，0.821mmol)、苯基甲磺酰胺(0.113g，0.657mmol)、HOBt(0.081g，0.602mmol)和DIPEA(0.286mL，1.64mmol)悬浮于DCM(10mL)中，然后回流3小时。将反应混合物冷却到室温并且减压浓缩。将粗反应混合物溶解于IPA(10mL)并且逐滴加入到快速搅拌的KHSO4(0.373g，2.74mmol)水溶液(100mL)中。通过过滤收集产物，用水(3×20mL)洗涤并且真空干燥。将干燥产物在IPA(100mL)中打浆，搅拌并且在50℃加热1小时。然后将溶液在0℃冷却3小时。通过过滤分离该物质并且在高真空下干燥，得到6-(3-(苄基磺酰基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸环丙基酯，为固体，其不经进一步纯化使用。收率：0.146g(53％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.73-0.83(4H，m)，2.63(3H，s)，3.52-3.59(1H，m)，4.22-4.47(5H，m)，4.75(2H，s)，7.31-7.43(5H，m)，8.28(1H，s)，11.8(1H，s)。
MS m/Z：455(M+1)。
实施例55
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2，2，2-三氟乙基酯
(a)6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸2，2，2-三氟乙基酯
将粗6-氯-5-氰基-2-甲基烟酰氯(0.500g，2.32mmol)、2，2，2-三氟乙醇(1.69mL，23.2mmol)和DIPEA(2.02mL，11.63mmol)悬浮于DCM(10mL)中并且在室温搅拌，直到通过HPLC分析观察到起始原料完全消耗掉。反应混合物用DCM稀释并用饱和的NaHCO3洗涤。将有机物干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗物质。快速色谱法(100％DCM)得到6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸2，2，2-三氟乙基酯，为固体。收率：0.155g(24％)。
(b)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2，2，2-三氟乙基酯
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸2，2，2-三氟乙基酯(0.057g，0.204mmol)、N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.085g，0.266mmol，参见实施例34(d))和DIPEA(0.18mL，1.023mmol)悬浮于DMF(5mL)并且在室温搅拌4小时。将反应混合物逐滴加入到搅拌的KHSO4(0.195g，1.43mmol)水溶液(50mL)中。通过过滤收集产物并且在高真空下干燥，得到6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2，2，2-三氟乙基酯为固体。收率：0.095g(88％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.58-1.72(2H，m)，1.81-1.91(2H，m)，2.55-2.69(4H，m)，3.13-3.24(2H，m)，4.54-4.64(2H，m)，4.70(2H，s)，4.90-4.98(2H，m)，7.26-7.33(2H，m)，7.36-7.45(3H，m)，8.34(1H，s)，11.61(1H，s)。
MS m/Z：525(M+1)。
实施例56
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2，2，2-三氟乙基酯
(a)1-(3-氰基-6-甲基-5-((2，2，2-三氟乙氧基)羰基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸2，2，2-三氟乙基酯(0.155g，0.556mmol)、氮杂环丁烷-3-甲酸(0.068g，0.67mmol)和DIPEA(0.485mL，2.78mmol)悬浮于EtOH(10mL)并且加热回流1小时。将反应混合物冷却到室温并且逐滴加入到KHSO4(0.53g，3.89mmol)水溶液(100mL)中。通过过滤收集固体并且真空干燥，得到期望的粗物质。快速色谱法(洗脱剂30-50％EtOAc/己烷 0.5％AcOH)得到1-(3-氰基-6-甲基-5-((2，2，2-三氟乙氧基)羰基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸，为固体。收率：0.136g(71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.72(3H，s)，3.60-3.69(1H，m)，4.58-4.70(6H，m)，8.29(1H，s)。
MS m/Z：344(M+1)。
(b)6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2，2，2-三氟乙基酯
将1-(3-氰基-6-甲基-5-((2，2，2-三氟乙氧基)羰基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.068g，0.198mmol)、苯基甲磺酰胺(0.044g，0.258mmol)、EDCI(0.057g，0.297mmol)、HOBt(0.029g，0.218mmol)和DIPEA(0.10mL，0.59mmol)悬浮于DCM(5mL)并且加热回流4小时。反应混合物用DCM稀释并用饱和的NH4Cl洗涤，有机物干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗物质。快速色谱法(梯度洗脱30-50％EtOAc/己烷，0.5％AcOH)得到6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2，2，2-三氟乙基酯，为固体。收率：0.061g(62％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.65(3H，s)，3.52-3.62(1H，m)，4.28-4.38(2H，m)，4.39-4.51(2H，m)，4.76(2H，s)，4.86-4.97(2H，m)，7.30-7.43(5H，m)，8.13(1H，s)，11.83(1H，s)。
MS m/Z：497(M+1)。
实施例57
6-[3-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸2，2，2-三氟乙基酯
将1-(3-氰基-6-甲基-5-((2，2，2-三氟乙氧基)羰基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.068g，0.198mmol)、(4-氯苯基)甲磺酰胺(0.053g，0.258mmol)、EDCI(0.057g，0.297mmol)、HOBt(0.0294g，0.218mmol)和DIPEA(0.104mL，0.594mmol)悬浮于DCM(5mL)并且加热回流4小时。反应混合物用DCM稀释并用饱和的NH4Cl洗涤，将有机物干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗物质。快速色谱法(梯度洗脱30-50％EtOAc/己烷，0.5％AcOH)得到6-[3-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸2，2，2-三氟乙基酯，为固体。收率：0.067g(64％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.65(3H，s)，3.54-3.64(1H，m)，4.27-4.38(2H，m)，4.41-4.52(2H，m)，4.78(2H，s)，4.85-4.97(2H，m)，7.33-7.41(2H，m)，7.42-7.50(2H，m)，8.31(1H，s)，11.85(1H，s)。
MS m/Z：531(M+1)。
实施例58
6-(4-(苄基磺酰基氨基甲酰基)哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸环丙基酯
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸环丙基酯(0.084g，0.354mmol)、N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.100g，0.354mmol，参见实施例34(d))和DIPEA(0.185mL，1.06mmol)悬浮于EtOH(3mL)，然后回流1小时。将反应混合物冷却到室温并且减压浓缩。加入EtOAc(50mL)并将反应混合物用饱和的NH4Cl(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物，为固体。快速色谱法(含20％EtOAc的己烷，然后用含0.1％AcOH的含20％EtOAc的己烷)得到6-(4-(苄基磺酰基氨基甲酰基)哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸环丙基酯，为固体。收率：0.098g(57.2％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.73-0.83(4H，m)，1.59-1.71(2H，m)，1.79-1.88(2H，m)，2.54-2.61(1H，m)，2.64(3H，s)，3.08-3.20(2H，m)，4.21-4.30(1H，m)，4.49-4.59(2H，m)，4.70(2H，s)，7.26-7.33(2H，m)，7.73-7.44(3H，m)，8.31(1H，s)，11.6(1H，s)。
MS m/Z：483(M+1)。
实施例59
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸环丁基酯
将5-氰基-2-甲基-6-(3-苯基甲磺酰基氨基羰基-氮杂环丁烷-1-基)-烟酸乙基酯(0.080g，0.181mmol)和分子筛(4
Figure A20068003338701631
，0.100g)溶解于环丁醇(1mL)和DMSO(2mL)并且在室温搅拌1小时。向反应混合物加入氢化钠(95％，0.014g，0.542mmol)并且在室温搅拌2小时。加入EtOAc(30mL)并将反应混合物过滤通过硅藻土。向混合物逐滴加入HCl(浓)直到pH降低到pH2。将反应混合物减压浓缩。加入水(30mL)并将水相用EtOAc(3×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物，为固体。快速色谱法(含20％EtOAc的己烷，含0.1％AcOH)和研磨(1/1-Et2O/己烷)，得到6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸环丁基酯，为固体。收率：0.020g(23％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.61-1.71(1H，m)，1.77-1.85(1H，m)，2.10-2.22(2H，m)，2.29-2.40(2H，m)，2.64(3H，s)，3.53-3.60(1H，m)，4.27-4.35(2H，m)，4.38-4.46(2H，m)，4.75(2H，s)，5.04-5.13(1H，m)，7.31-7.43(5H，m)，8.35(1H，s)，11.8(1H，s)。
MS m/Z：469(M+1)。
实施例60
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2-羟基乙基酯
将5-氰基-2-甲基-6-(3-苯基甲磺酰基氨基羰基-氮杂环丁烷-1-基)-烟酸乙基酯和分子筛(4
Figure A20068003338701641
，0.100g)溶解于乙二醇(2mL)和DMSO(2mL)并且在室温搅拌1小时。向反应混合物加入氢化钠(95％，0.017g，0.678mmol)并且在室温搅拌2小时。加入EtOAc(50mL)并将反应混合物过滤通过硅藻土。向混合物逐滴加入HCl(浓)，直到pH降低到pH2。将反应混合物减压浓缩。加入水(30mL)并将水相用EtOAc(3×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物，为固体。加热(含50％EtOAc的己烷，50℃)，得到6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2-羟基乙基酯，为固体。收率：0.038g(37.1％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.65(3H，s)，3.54-3.60(1H，m)，3.65-3.71(2H，m)，4.16-4.23(2H，m)，4.28-4.33(2H，m)，4.39-4.48(2H，m)，4.76(2H，s)，4.91-4.99(1H，m)，7.31-7.43(5H，m)，8.46(1H，s)，11.8(1H，s)。
MS m/Z：459(M+1)。
实施例61
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸苄基酯
将5-氰基-2-甲基-6-(3-苯基甲磺酰基氨基羰基-氮杂环丁烷-1-基)-烟酸乙基酯(0.100g，0.226mmol)和分子筛(4
Figure A20068003338701651
，0.100g)溶解于苄醇(5mL)和DMSO(1mL)并且在室温搅拌1小时。向反应混合物加入氢化钠(95％，0.017g，0.678mmol)并且在室温搅拌60小时。加入EtOAc(50mL)并将反应混合物过滤通过硅藻土。向混合物逐滴加入HCl(浓)直到pH降低到pH2。将反应混合物减压浓缩。加入水(30mL)并将水相用EtOAc(3×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物，为固体。快速色谱法(己烷，然后用含20％EtOAc的己烷，和含0.1％AcOH的含20％EtOAc的己烷)得到6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸苄基酯，为固体。收率：0.013g(12％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.65(3H，s)，3.51-3.59(1H，m)，4.27-4.47(4H，m)，4.75(2H，s)，5.28(2H，s)，7.29-7.52(10H，m)，8.35(1H，s)，11.8(1H，s)。
实施例62
5-氰基-6-[4-({[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
(a)1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺
将1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰氯(1.00g，3.85mmol)和氨(1.0M，在THF中，38.5mL，38.5mmol)悬浮于THF(2mL)并且在室温搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。加入EtOAc(50mL)并将有机物用饱和的NaHCO3(2×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物，其不经进一步纯化使用。收率：0.900g(97.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.31(2H，s)，6.90(2H，s)，7.33-7.40(1H，m)，7.59-7.70(2H，m)。
(b)5-氰基-6-[4-({[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
在室温将1-(3-氰基-5-(异丙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(0.200g，0.604mmol)、EDCI(0.174g，0.905mmol)、HOBt(0.090g，0.664mmol)、(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺(0.174g，0.724mmol)和DIPEA(0.315mL，1.81mmol)悬浮于DCM(10mL)并且搅拌16小时。反应混合物用EtOAc(40mL)稀释。合并的有机物用饱和的NH4Cl(2×40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。快速色谱法(含20％EtOAc的己烷，然后用含0.1％AcOH的含20％EtOAc的己烷)得到5-氰基-6-[4-({[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯，为固体。收率：0.292g(87％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.30(6H，d，J＝6.2Hz)，1.56-1.70(2H，m)，1.78-1.89(2H，m)，2.54-2.62(1H，m)，2.65(3H，s)，3.08-3.20(2H，m)，4.46-4.59(2H，m)，4.77(2H，s)，5.02-5.14(1H，m)，7.25-7.32(1H，m)，7.54(1H，s)，7.67-7.76(1H，m)，8.33(1H，s)，11.7(1H，s)。
MS m/Z：553(M+1)。
实施例63
5-氰基-6-[3-({[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
在室温将1-(3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.200g，0.691mmol)、EDCI(0.199g，1.04mmol)、HOBt(0.103g，0.760mmol)、1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺(0.199g，0.830mmol)和DIPEA(0.361mL，2.07mmol)悬浮于DCM(10mL)并且搅拌16小时。反应混合物用EtOAc(40mL)稀释。合并的有机物用饱和的NH4Cl(2×40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。快速色谱法(含20％EtOAc的己烷，然后用含0.1％AcOH的含20％EtOAc的己烷)得到5-氰基-6-[3-({[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯，为固体。收率：0.248g(70％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.64(3H，s)，3.53-3.64(1H，m)，4.19-4.35(4H，m)，4.38-4.48(2H，m)，4.82(2H，s)，7.31-7.39(1H，m)，7.59-7.70(2H，s)，8.31(1H，s)，11.9(1H，s)。
MS m/Z：511(M+1)。
实施例64
5-氰基-6-[4-({[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
在室温将1-(3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(0.200g，0.630mmol)、EDCI(0.181g，0.945mmol)、HOBt(0.094g，0.693mmol)、(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺(0.182g，0.756mmol)和DIPEA(0.329mL，1.89mmol)悬浮于DCM(10mL)并且搅拌16小时。反应混合物用EtOAc(40mL)稀释。合并的有机物用饱和的NH4Cl(2×40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。快速色谱法(含20％EtOAc的己烷，然后用含0.1％AcOH的含20％EtOAc的己烷)，得到5-氰基-6-[4-({[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯，为固体。收率：0.273g(80.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.57-1.70(2H，m)，1.80-1.88(2H，m)，2.65(3H，s)，3.10-3.18(2H，m)，4.31(1H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.50-4.58(2H，m)，4.76(2H，s)，7.25-7.32(1H，m)，7.54(1H，s)，7.68-7.75(1H，m)，8.35(1H，s)，11.7(1H，s)。
MS m/Z：539(M+1)。
实施例65
5-氰基-6-[4-({[(4-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
(a)(4-氰基苯基)甲磺酸钠
将4-(氯甲基)苄腈(5.00g，33.0mmol)和亚硫酸钠(4.42g，42.9mmol)悬浮于含30％丙酮的水溶液(100mL)中并且搅拌回流4小时。将溶液减压浓缩。加入95％EtOH(300mL)并将溶液在50℃加热。然后将溶液冷却到0并且过滤，得到粗产物，为固体，其不经进一步纯化使用。收率：7.43g(103％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.80(2H，s)，7.45-7.53(2H，m)，7.68-7.76(2H，m)。
(b)(4-氰基苯基)甲磺酰氯
将(4-氰基苯基)甲磺酸钠(7.43g，33.9mmol)悬浮于DCM(250mL)并且在0℃搅拌。加入五氯化磷(17.7g，84.7mmol)，然后使溶液回温并且在室温搅拌16小时。加入水(100mL)并且搅拌5分钟。将各层分离并将有机物用盐水(2×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩为油状物，其在静置时固化，并且不经进一步纯化使用。收率：7.00g(96％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.86(2H，s)，7.43-7.54(2H，m)，7.70-7.79(2H，m)。
(c)1-(4-氰基苯基)甲磺酰胺
将1-(4-氰基苯基)甲磺酰氯(1.00g，4.64mmol)悬浮于DCM(25mL)并且在室温搅拌。加入氢氧化铵(6.00mL，46.4mmol)并将溶液在室温搅拌3小时。将各层分离并将水相用DCM(2×40mL)洗涤。合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩为固体，其不经进一步纯化使用。收率：0.888g(98％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.40(2H，s)，6.94(2H，s)，7.51-7.61(2H，m)，7.82-7.92(2H，m)。
(d)5-氰基-6-[4-({[(4-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
在室温将1-(3-氰基-5-(异丙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(0.200g，0.604mmol)、EDCI(0.174g，0.905mmol)、HOBt(0.090g，0.664mmol)、(4-氰基苯基)甲磺酰胺(0.118g，0.604mmol)和DIPEA(0.315mL，1.81mmol)悬浮于DCM(10mL)并且搅拌16小时。反应混合物用EtOAc(40mL)稀释。合并的有机物用饱和的NH4Cl(2×40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。快速色谱法(含20％EtOAc的己烷，然后用含0.1％AcOH的含20％EtOAc的己烷)得到5-氰基-6-[4-({[(4-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯，为固体。收率：0.232g(75％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.30(6H，d，J＝6.2Hz)，1.56-1.70(2H，m)，1.80-1.89(2H，m)，2.54-2.63(1H，m)，2.65(3H，s)，3.08-3.19(2H，m)，4.49-4.58(2H，m)，4.84(2H，s)，5.03-5.13(1H，m)，7.47-7.54(2H，m)，7.88-7.94(2H，m)，8.33(1H，s)，11.7(1H，s)。
MS m/Z：510(M+1)。
实施例66
5-氰基-6-[3-({[(4-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
在室温将1-(3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.200g，0.691mmol)、EDCI(0.199g，1.04mmol)、HOBt(0.103g，0.760mmol)、(4-氰基苯基)甲磺酰胺(0.136g，0.691mmol)和DIPEA(0.361mL，2.07mmol)悬浮于DCM(10mL)并且搅拌16小时。反应混合物用稀释EtOAc(40mL)。合并的有机物用洗涤饱和的NH4Cl(2×40mL)，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。快速色谱法(含20％EtOAc的己烷，然后用含0.1％AcOH的含20％EtOAc的己烷)得到5-氰基-6-[3-({[(4-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯，为固体。收率：0.235g(73％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.64(3H，s)，3.51-3.64(1H，m)，4.18-4.35(4H，m)，4.38-4.49(2H，m)，4.90(2H，s)，7.53-7.61(2H，m)，7.82-7.90(2H，m)，8.32(1H，s)，11.9(1H，s)。
MS m/Z：468(M+1)。
实施例67
5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
(a)1-(4-氟苯基)甲磺酰胺
在0℃将氨气鼓泡通过THF(50mL)，维持5分钟。向反应混合物加入1-(4-氟苯基)甲磺酰氯(1.00g，4.80mmol)并使系统回温到室温。使氨气鼓泡通过系统另外的5分钟并使反应混合物搅拌另外的30分钟。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并用饱和的NH4Cl(2×50mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到1-(4-氟苯基)甲磺酰胺，为固体，其不经进一步纯化使用。收率：0.91g(100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.26(2H，s)，6.82(2H，s)，7.18-7.24(2H，m)，7.38-7.42(2H，m)。
(b)5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
将1-(3-氰基-5-(异丙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(0.190g，0.573mmol)，1-(4-氟苯基)甲磺酰胺(0.141g，0.745mmol)、HOBt(0.101g，0.745mmol)和EDCI(0.143g，0.745mmol)悬浮于DCM(4mL)并且加入DIPEA(0.300ml，1.72mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜然后减压浓缩。粗反应混合物溶解于MeOH(1.5mL)并且逐滴加入到快速搅拌的KHSO4(0.380g，2.865mmol)水溶液(20mL)中。通过过滤收集产物，用水(3×10mL)洗涤并且真空干燥。干燥产物在IPA(4mL)中打浆并且在50℃搅拌和加热1小时。通过过滤收集化合物并且在高真空下干燥，得到5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯，为固体。收率：0.150g(54％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.30(6H，d，J＝6.2Hz)，1.57-1.70(2H，m)，1.80-1.89(2H，m)，2.50-2.65(1H，m)，2.65(3H，s)，3.09-3.20(2H，m)，4.49-4.58(2H，m)，4.70(2H，s)，5.04-5.12(1H，m)，7.21-7.29(2H，m)，7.30-7.38(2H，m)，8.32(1H，s)，11.62(1H，s)。
MS m/Z：503(M+1)。
实施例68
6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
(a)1-(4-氯苯基)甲磺酰胺
在0℃将氨气鼓泡通过THF(50mL)，维持5分钟。向反应混合物加入1-(4-氟苯基)甲磺酰氯(1.00g，4.80mmol)并使系统回温到室温。将氨气鼓泡通过系统另外的5分钟并将反应混合物搅拌另外的30分钟。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并用饱和的NH4Cl(2×50mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到1-(4-氯苯基)甲磺酰胺，为固体，其不经进一步纯化使用。收率：0.91g(100％)。
(b)6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
将1-(3-氰基-5-(异丙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(0.178g，0.537mmol)、(4-氯苯基)甲磺酰胺(0.144g，0.698mmol)、HOBt(0.0944g，0.698mmol)和EDCI(0.134g，0.698mmol)悬浮于DCM(4mL)并且加入DIPEA(0.476mL，2.69mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜然后减压浓缩。粗反应混合物溶解于MeOH(1.5mL)并且逐滴加入到快速搅拌的KHSO4(0.380g，2.865mmol)水溶液(20mL)中。通过过滤收集产物，用水(3×10mL)洗涤并且真空干燥。干燥产物在IPA(5mL)中打浆并且在50℃搅拌和加热1小时。通过过滤分离化合物并且在高真空下干燥，得到6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯，为固体。收率：0.150g(52％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.30(6H，d，J＝6.2Hz)，1.60-1.70(2H，m)，1.80-1.89(2H，m)，2.50-2.65(1H，m)，2.65(3H，s)，3.09-3.19(2H，m)，4.50-4.58(2H，m)，4.72(2H，s)，5.04-5.12(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，8.32(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS m/Z：519(M+1)。
实施例69
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-异丙基烟酸乙基酯
(a)1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-异丙基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸
向6-氯-5-氰基-2-异丙基烟酸乙基酯(0.286g，1.13mmol)和DIPEA(0.591mL，3.40mmol)的DMF(3.0mL)溶液中加入氮杂环丁烷-3-甲酸(0.132g，1.31mmol)并将得到的非均相混合物加热到90℃，维持3小时。反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，用饱和的NH4Cl(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤通过硅胶。浓缩，随后进行快速色谱法(1％HOAc，20％EtOAc，己烷)，得到1-(3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸，为固体。收率：0.118g(33％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.20(6H，d，J＝6.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz)，3.60-3.68(1H，m)，3.95-4.02(1H，m)，4.31(2H，q，J＝7.5Hz)，4.57-4.65(4H，m)，8.24(1H，s)。
MS m/Z：318(M+1)。
(b)6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-异丙基烟酸乙基酯
将1-(3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.115g，0.362mmol)、EDCI(0.0834g，0.435mmol)、HOBtxH2O(0.0666g，0.435mmol)、1-苯基甲磺酰胺(0.0620g，0.362mmol)和DIPEA(0.189mL，1.09mmol)的DCM(3.0mL)溶液在室温搅拌18小时。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用饱和的NH4Cl(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机物干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。快速色谱法(1％MeOH，1％HOAc，DCM)得到6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-异丙基烟酸乙基酯，为固体。收率：0.125g(70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.20(6H，d，J＝6.6Hz)，1.38(3H，t，J＝6.8)，3.29-3.36(1H，m)，3.96-4.02(1H，m)，4.32(2H，q，J＝6.8Hz)，4.45-4.46(4H，m)，4.69(2H，s)，7.36-7.43(5H，m)，7.56(1H，br s)，8.24(1H，s)。
MS m/Z：471(M+1)。
实施例70
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-乙基烟酸乙基酯
(a)1-(3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸
向6-氯-5-氰基-2-乙基烟酸乙基酯(0.290g，1.22mmol)和DIPEA(0.635mL，3.65mmol)的DMF(3.0mL)溶液中加入氮杂环丁烷-3-甲酸(0.135g，134mmol)并将得到的非均相混合物加热到90℃，维持3小时。反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，用饱和的NH4Cl(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤通过硅胶。浓缩，随后进行快速色谱法(1％HOAc，20％EtOAc，己烷)得到1-(3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸，为固体。收率：0.047g(1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.22(3H，t，J＝7.4Hz)，1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，3.10(2H，q，J＝7.4Hz)，3.60-3.68(1H，m)，4.31(2H，q，J＝7.4Hz)，4.58-4.66(4H，m)，8.27(1H，s)。
MS m/Z：304(M+1)。
(b)6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-乙基烟酸乙基酯
将1-(3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.0450g，0.148mmol)、EDCI(0.0341g，0.178mmol)、HOBtx.H2O(0.0273g，0.178mmol)、1-苯基甲磺酰胺(0.0254g，0.148mmol)和DIPEA(0.0775mL，0.445mmol)的DCM(3.0mL)溶液在室温搅拌18小时。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用饱和的NH4Cl(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机物干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。快速色谱法(1％MeOH，1％HOAc，DCM)得到6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-乙基烟酸乙基酯，为固体。收率：0.055g(77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.23(3H，t，J＝7.6Hz)，1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，3.11(2H，q，J＝7.6Hz)，3.29-3.36(1H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，4.45-4.47(4H，m)，4.69(2H，s)，7.36-7.44(5H，m)，7.57(1H，br s)，8.28(1H，s)。
MS m/Z：457(M+1)。
实施例71
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(1-苯基乙基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
(a)N-(叔丁基)-1-苯基甲磺酰胺
在0℃向苯基甲磺酰氯(10.6g，55.7mmol)和叔丁基胺(23.6mL，223mmol)的DCM(200mL)溶液中加入DIPEA(29.1mL，167mmol)。使反应混合物回温到室温，搅拌16小时，然后浓缩。混合物用EtOAc(1000mL)稀释，用饱和的NH4Cl(2×250mL)、饱和的NaHCO3(2×250mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤通过硅胶。粗固体在Et2O(100mL)和己烷(50mL)的混合物中进行声处理，产生晶体，将其收集并用1∶1 Et2O/己烷(50mL)和纯的己烷(50mL)洗涤。收率：5.32g(44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35(9H，s)，3.93(1H，br s)，4.24(2H，s)，7.35-7.41(5H，m)。
(b)N-(叔丁基)-1-苯基乙磺酰胺
向冷却到-78℃的N-(叔丁基)-1-苯基甲磺酰胺(0.918g，4.04mmol)的THF(40mL)溶液中逐滴加入叔丁基锂(1.70M，在戊烷中，4.75mL，8.08mmol)。使反应回温到0℃，维持1小时，然后冷却到-78℃。逐滴加入碘甲烷(0.252mL，4.04mmol)产生混浊的混合物，将其在-78℃搅拌15分钟，然后在0℃搅拌1小时。反应混合物用饱和的NH4Cl(25mL)淬灭，用EtOAc(75mL)稀释，用饱和的NH4Cl(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤通过硅胶。浓缩，随后进行快速色谱法(DCM)得到N-(叔丁基)-1-苯基乙磺酰胺，为油状物。收率：0.900g(92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.30(9H，s)，1.78(3H，d，J＝7.3Hz)，3.69(1H，br s)，4.18(1H，q，J＝7.3Hz)，7.33-7.39(3H，m)，7.42-7.45(2H，m)。
(c)1-苯基乙磺酰胺
将N-(叔丁基)-1-苯基乙磺酰胺(0.900g，3.73mmol)的溶液在TFA(50mL)中搅拌24小时。浓缩，随后与甲苯(2×50mL)共沸，产生粗产物，将其溶解于DCM(25mL)并且通过硅胶，产生1-苯基乙磺酰胺，为固体。收率：0.210g(30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.83(3H，d，J＝7.2Hz)，4.27-4.33(3H，m)，7.38-7.42(3H，m)，7.45-7.48(2H，m)。
(d)5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(1-苯基乙基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
将1-(3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.0700g，0.242mmol)、EDCI(0.0649g，0.339mmol)、HOBtxH2O(0.0519g，0.339mmol)、1-苯基乙磺酰胺(0.0628g，0.0.339mmol)和DIPEA(0.126mL，0.726mmol)的DCM(3.0mL)溶液在室温搅拌18小时。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用饱和的NH4Cl(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机物干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。快速色谱法(1％MeOH，1％HOAc，DCM)得到5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(1-苯基乙基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯，为固体。收率：0.105g(95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.88(3H，d，J＝7.2Hz)，2.72(3H，s)，3.17-3.24(1H，m)，4.25-4.48(6H，m)，4.86(1H，q，J＝7.2Hz)，7.40-7.44(5H，m)，8.28(1H，s)。
MS m/Z：457(M+1)。
实施例72
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸丙基酯
将5-氰基-2-甲基-6-(3-苯基甲磺酰基氨基羰基-氮杂环丁烷-1-基)-烟酸乙基酯(0.080g，0.181mmol)和分子筛(4
Figure A20068003338701741
，0.100g)溶解于正丙醇(2mL)和DMSO(2mL)并且在室温搅拌1小时。向反应混合物加入氢化钠(95％，0.014g，0.542mmol)并且在室温搅拌过夜。向混合物逐滴加入HCl(浓)直到pH降低到pH2。将固体过滤并且收集。将反应混合物减压浓缩。加入水(30mL)并将水相用EtOAc(3×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物，为固体，将其与过滤的固体合并。快速色谱法(含10％EtOAc的己烷，含0.1％AcOH)得到6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸丙基酯，为固体。收率：0.020g(24.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.74-1.82(2H，m)，2.73(3H，s)，3.29-3.36(1H，m)，4.22(2H，t，J＝6.7Hz)，4.44-4.50(4H，m)，4.69(2H，s)，7.35-7.45(5H，m)8.29(1H，s)。
MS m/Z：457(M+1)。
实施例73
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸异丁基酯
将5-氰基-2-甲基-6-(3-苯基甲磺酰基氨基羰基-氮杂环丁烷-1-基)-烟酸乙基酯(0.080g，0.181mmol)和分子筛(4
Figure A20068003338701751
，0.100g)溶解于异丁醇(2mL)和DMSO(2mL)并且在室温搅拌1小时。向反应混合物加入氢化钠(95％，0.014g，0.542mmol)并且在室温搅拌4小时。加入EtOAc(30mL)并将反应混合物过滤通过硅藻土。向混合物逐滴加入HCl(浓)直到pH降低到pH 2。将反应混合物减压浓缩。加入水(30mL)并将水相用EtOAc(3×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物，为固体。快速色谱法(含0.1％AcOH的含10％EtOAc的己烷)得到6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸异丁基酯，为固体。收率：0.040g(47.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.01(6H，d，J＝6.7Hz)，2.02-2.10(1H，m)，2.73(3H，s)，3.30-3.37(1H，m)，4.05(2H，d，J＝6.6Hz)，4.42-4.50(4H，m)，4.69(2H，s)，7.36-7.44(5H，m)，8.28(1H，s)。
MS m/Z：471(M+1)。
实施例74
5-氰基-2-甲基-6-{4-[({[4-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸异丙基酯
(a)1-[4-(三氟甲基)苯基]甲磺酰胺
将1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰氯(1.00g，3.87mmol)和氨(1.0M，在THF中，38.7mL，38.7mmol)悬浮于THF(2mL)并且在室温搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。加入EtOAc(50mL)并将有机物用饱和的NaHCO3(2×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺，其不经进一步纯化使用。收率：0.900g(97.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.40(2H，s)，6.94(2H，s)，7.60(2H，d，J＝8.1Hz)，7.75(2H，d，J＝8.1Hz)。
(b)5-氰基-2-甲基-6-{4-[({[4-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸异丙基酯
将1-(3-氰基-5-(异丙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(0.200g，0.604mmol)、EDCI(0.174g，0.905mmol)、1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.173g，0.724mmol)、HOBt(0.090g，0.664mmol)和DIPEA(0.315mL，1.81mmol)悬浮于DCM(10mL)，然后回流3小时。将反应混合物冷却到室温并且减压浓缩。将粗反应混合物溶解于IPA(10mL)并且逐滴加入到快速搅拌的KHSO4(0.411g，3.02mmol)水溶液(100mL)中。通过过滤收集产物，用水(3×20mL)洗涤并且真空干燥。干燥产物通过在IPA(100mL)中制备淤浆并且在50℃搅拌和加热1小时进行纯化。通过过滤分离产物并且在高真空下干燥，得到5-氰基-2-甲基-6-{4-[({[4-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸异丙基酯。收率：0.173g(52.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35(6H，d，J＝6.2Hz)，1.77-1.97(4H，m)，2.41-2.51(1H，m)，2.73(3H，s)，3.09-3.20(2H，m)，4.62-4.71(2H，m)，4.75(2H，s)，5.15-5.25(1H，m)，7.50(2H，d，J＝8.0Hz)，7.56(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.0Hz)，8.34(1H，s)。MS m/Z：553(M+1)。
实施例75
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸异丙基酯
将溶解于DCM(2mL)和DIPEA(0.155g，1.2mmol)的1-(4-甲基苯基)甲磺酰胺(0.099g，0.534mmol)加入到1-[3-氰基-5-(异丙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(0.124g，0.374mmol)和TBTU(0.213g，0.663mmol)的DCM(2mL)溶液中并将反应在室温搅拌15小时。加入NaHCO3(aq)并将混合物用DCM提取(3次)。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，得到粗产物。通过制备性HPLC(Kromasil C8，21.5×100mm柱，流速25mL/min，使用0.1M NH4OAc和CH3CN的梯度)纯化，得到纯的产物，为固体。收率：0.103g(55％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.31(6H，d)，1.64(2H，m)，1.84(2H，m)，2.31(3H，s)，2.58(1H，m)，2.65(3H，s)，3.13(2H，m)，4.54(2H，m)，4.64(2H，s)，5.08(1H，m)，7.16-7.23(4H，dd)，8.33(1H，s)，11.56(1H，s)。
MS m/Z：499(M+1)
实施例76
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸异丙基酯
将TBTU(0.100g，0.311mmol)和DIPEA(0.074g，0.574mmol)加入到1-[3-氰基-5-(异丙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(0.104g，0.314mmol)的DCM(2mL)溶液中并将反应在室温搅拌40分钟。将1-(3-甲基苯基)甲磺酰胺(0.071g，0.383mmol)与DCM(2mL)一起加入并且继续搅拌18小时。加入NaHCO3(aq)并将混合物用DCM提取(3次)。将合并的有机相过滤通过相分离器并且蒸发，得到粗产物。通过制备性HPLC(Kromasil C8，21.5×100mm柱，流速25mL/min，使用0.1MNH4OAc和CH3CN的梯度)纯化，得到纯的产物，为固体。收率：0.119g(76％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.31(6H，d)，1.64(2H，m)，1.82(2H，m)，2.31(3H，s)，2.58(1H，m)，2.65(3H，s)，3.14(2H，m)，4.54(2H，m)，4.65(2H，s)，5.08(1H，m)，7.08-7.31(4H，m)，8.33(1H，s)，11.58(1H，s)。
MS m/Z：499(M+1)
实施例77
5-氰基-6-[4-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
将TBTU(0.097g，0.302mmol)和DIPEA(0.074g，0.574mmol)加入到1-[3-氰基-5-(异丙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(0.100g，0.302mmol)的DCM(2mL)溶液中并将混合物在室温搅拌2.5小时。将1-(3-氟苯基)甲磺酰胺(0.074g，0.360mmol)与DCM(2mL)一起加入并且继续搅拌18小时。加入NaHCO3(aq)并将混合物用DCM提取(3次)。将合并的有机相过滤通过相分离器并且蒸发，得到粗产物。通过制备性HPLC(Kromasil C8，21.5×100mm柱，流速25mL/min，使用0.1MNH4OAc和CH3CN的梯度)纯化，得到纯的产物，为固体。收率：0.115g(76％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.31(6H，d)，1.63(2H，m)，1.83(2H，m)，2.59(1H，m)，2.65(3H，s)，3.14(2H，m)，4.54(2H，m)，4.75(2H，s)，5.08(1H，m)，7.12-7.47(4H，m)，8.32(1H，s)，11.68(1H，s)。
MS m/Z：503(M+1)
实施例78
5-氰基-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
将TBTU(0.097g，0.302mmol)和DIPEA(0.074g，0.574mmol)加入到1-[3-氰基-5-(异丙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(0.100g，0.302mmol)的DCM(2mL)溶液中并将混合物在室温搅拌2.5小时。将混合物加入到含1-(2-氟苯基)甲磺酰胺(0.068g，0.360mmol)的DCM(2mL)中并且继续搅拌18小时。加入NaHCO3(aq)并将混合物用DCM提取(3次)。将合并的有机相过滤通过相分离器并且蒸发，得到粗产物。通过制备性HPLC(Kromasil C8，21.5×100mm柱，流速25mL/min，使用0.1MNH4OAc和CH3CN的梯度)纯化，得到纯的产物，为固体。收率：0.115g(76％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.29(6H，d)，1.64(2H，m)，1.87(2H，m)，2.61(1H，m)，2.64(3H，s)，3.15(2H，m)，4.53(2H，m)，4.75(2H，s)，5.07(1H，m)，7.24-7.47(4H，m)，8.31(1H，s)，11.74(1H，s)。
MS m/Z：503(M+1)。
实施例79
6-[4-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
将TBTU(0.097g，0.302mmol)和DIPEA(0.074g，0.574mmol)加入到1-[3-氰基-5-(异丙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(0.100g，0.302mmol)的DCM(2mL)溶液中并将混合物在室温搅拌2.5小时。将混合物加入到含1-(3-氯苯基)甲磺酰胺(0.074g，0.360mmol)的DCM(2mL)中并且继续搅拌18小时。加入NaHCO3(aq)并将混合物用DCM提取(3次)。将合并的有机相过滤通过相分离器并且蒸发，得到粗产物。通过制备性HPLC(Kromasil C8，21.5×100mm柱，流速25mL/min，使用0.1MNH4OAc和CH3CN的梯度)纯化，得到纯的产物，为固体。收率：0.118g(75％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.29(6H，d)，1.62(2H，m)，1.82(2H，m)，2.58(1H，m)，2.63(3H，s)，3.13(2H，m)，4.52(2H，m)，4.74(2H，s)，5.07(1H，m)，7.24-7.47(4H，m)，8.31(1H，s)，11.66(1H，s)。
MS m/Z：520(M+1)
实施例80
6-[4-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
将TBTU(0.097g，0.302mmol)和DIPEA(0.074g，0.574mmol)加入到1-[3-氰基-5-(异丙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(0.100g，0.302mmol)的DCM(2mL)溶液中并将混合物在室温搅拌2.5小时。将混合物加入到含1-(2-氯苯基)甲磺酰胺(0.074g，0.360mmol)的DCM(2mL)中并且继续搅拌18小时。加入NaHCO3(aq)并将混合物用DCM提取(3次)。将合并的有机相过滤通过相分离器并且蒸发，得到粗产物。通过制备性HPLC(Kromasil C8，21.5×100mm柱，流速25mL/min，使用0.1MNH4OAc和CH3CN的梯度)纯化，得到纯的产物，为固体。收率：0.116g(74％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.29(6H，d)，1.65(2H，m)，1.89(2H，m)，2.63(1H，m)，2.63(3H，s)，3.15(2H，m)，4.53(2H，m)，4.85(2H，s)，5.07(1H，m)，7.38-7.54(4H，m)，8.31(1H，s)，11.80(1H，s)。
MS m/Z：520(M+1)
实施例81
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯和({1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基钠
将TBTU(1.162g，3.62mmol)和DIPEA(2.04g，15.76mmol)加入到1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(0.100g，0.302mmol)的DCM(53mL)溶液中并将混合物在室温搅拌5分钟。加入1-(4-甲基苯基)甲磺酰胺(0.67g，3.62mmol)并继续搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且在EtOAc(200mL)、水(50mL)和甲酸(5mL)之间分配。分离有机相并且蒸发，得到粗粉红色固体，将其通过制备性HPLC(Kromasil C8，0.1M NH4OAc和CH3CN的梯度)纯化，得到5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯，为灰白色固体。收率：0.687g(45％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338701801
1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56-1.68(2H，m)，1.79-1.87(2H，m)，2.29(3H，s)，2.41-2.60(1H，m，隐藏在DMSO峰下)，2.64(3H，s)，3.09-3.18(2H，m)，3.29(1H，s)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.48-4.56(2H，m)，4.59(2H，s)，7.13-7.21(4H，m)，8.33(1H，s)
MS m/Z：485(M+1)。
将5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯(0.687g，1.38mmol)溶解于CH3CN/水，加入1M NaOH(1.38mL)并将混合物冷冻干燥，得到({1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基钠，为白色固体。收率：0.726g(104％，含一些残余的水)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338701802
1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，1.51-1.65(2H，m)，1.74-1.82(2H，m)，2.17-2.23(1H，m)，2.25(3H，s)，2.63(3H，s)，3.14-3.25(2H，m)，4.17(2H，s)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.37-4.45(2H，m)，7.03(2H，d，J＝8.1Hz)，7.10(2H，d，J＝8.1Hz)，8.30(1H，s)
实施例82
5-氰基-6-{4-[({[2-(甲氧基羰基)苄基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}-2-甲基烟酸乙基酯
根据方法B制备，从2-[(氨基磺酰基)甲基]苯甲酸甲基酯开始。收率＝77mg(69％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56-1.71(2H，m)，1.81-1.89(2H，m)，2.48-2.53(1H，m)，2.65(3H，s)，3.08-3.20(2H，m)，3.83(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.46-4.61(2H，m)，5.14(2H，s)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz)，7.46-7.68(2H，m)，7.85(1H，d，J＝7.9Hz)，8.34(1H，s)，11.58-11.66(1H，m)
MS m/Z：529(M+1)。
实施例83
5-氰基-6-[4-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
根据方法B制备，从1-(3-氟苯基)甲磺酰胺开始。收率＝76mg(74％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，1.56-1.69(2H，m)，1.78-1.87(2H，m)，2.41-2.60(1H，m，隐藏在DMSO峰下)，2.65(3H，s)，3.10-3.20(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.52(2H，d，J＝13.3Hz)，4.72(2H，s)，7.08-7.16(2H，m)，7.19-7.29(1H，m)，7.45(1H，q，J＝7.4Hz)，8.34(1H，s)，11.67(1H，s)
MS m/Z：489(M+1)。
实施例84
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[2-(2-甲基苯基)乙基]磺酰基}氨基甲酰基)哌啶-1-基]烟酸异丙基酯
将TBTU(0.097g，0.302mmol)和DIPEA(0.074g，0.574mmol)加入到1-[3-氰基-5-(异丙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(0.100g，0.302mmol)的DCM(2mL)溶液中并将混合物在室温搅拌2.5小时。将混合物加入到含2-(2-甲基苯基)乙磺酰胺(0.074g，0.360mmol)的DCM(2mL)中并且继续搅拌18小时。加入NaHCO3(aq)并将混合物用DCM提取(3次)。将合并的有机相过滤通过相分离器并且蒸发，得到粗产物。通过制备性HPLC(Kromasil C8，21.5×100mm柱，流速25mL/min，使用0.1M NH4OAc和CH3CN的梯度)纯化，得到纯的产物，为固体。收率：0.098g(63％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.29(6H，d)，1.59(2H，m)，1.89(2H，m)，2.24(3H，s)，2.63(1H，m)，2.63(3H，s)，2.95(2H，m)，3.15(2H，m)，3.59(2H，m)，4.52(2H，m)，5.07(1H，m)，7.11-7.18(4H，m)，8.30(1H，s)，11.80(1H，s)。
MS m/Z：513(M+1)，511(M-1)。
实施例85
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-2-甲基烟酸乙基酯
(a)5-乙酰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯
从3-氧代丁酰胺制备5-乙酰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯，采用与生产5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯相同的方法。
(b)5-羟基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯
向冷却到0℃的H2O2(30％，在水中，74.8mL，792mmol)的EtOH(500mL)的溶液中逐滴加入TFA(89.5mL，1.16mol)。向反应混合物中缓慢加入含5-乙酰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(11.8g，52.8mmol)的EtOH(500mL)，然后将其加热回流24小时，然后使其冷却到室温。在单独的烧瓶中，将TFA(89.5mL，1.16mol)逐滴加入到冷却到0℃的H2O2(30％，在水中，74.8mL，792mmol)的EtOH(100mL)溶液中并且搅拌15分钟。然后将这个溶液加入到反应混合物中，将其加热回流另外的18小时。在冷却到室温之后，混合物减压浓缩并与甲苯(8×100mL)共沸。加入CH3CN(100mL)产生固体，将其收集并且洗涤CH3CN(100mL)。收率：2.50g(24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.66(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，6.35(1H，br s)，7.50(1H，s)，11.75(1H，br s)。
MS m/Z：196(M-1)。
(c)5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯
向冷却到0℃的5-羟基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(0.824g，4.18mmol)的DMF(25mL)溶液中加入LiH(0.0385g，4.60mmol)并将得到的反应混合物搅拌1.5小时。加入4-溴丁酸甲基酯(0.832g 4.60mmol)和TBAI(0.005g，0.0135mmol)并将反应加热到60℃，维持20小时。在冷却到室温之后，混合物用EtOAc(200mL)稀释，用饱和的NH4Cl(3×100mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且通过硅胶。快速色谱法(1∶1 EtOAc/己烷)得到5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯，为固体。收率：0.60g(48％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.15-2.22(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.1Hz)，2.73(3H，s)，3.71(3H，s)，4.13(2H，t，J＝6.0Hz)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，7.70(1H，s)。
MS m/Z：298(M+1)。
(d)6-氯-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-2-甲基烟酸乙基酯
将5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(0.600g，2.02mmol)在POCl3(25mL)中的悬浮液加热到60℃，维持5小时。在冷却到室温之后，将反应混合物减压浓缩，用EtOAc(200mL)稀释，用饱和的NaHCO3(2×100mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且通过硅胶。浓缩，得到6-氯-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-2-甲基烟酸乙基酯。收率：0.589g(92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.15-2.22(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.1Hz)，2.74(3H，s)，3.71(3H，s)，4.13(2H，t，J＝6.0Hz)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，7.70(1H，s)。
MS m/Z：316(M+1)。
(e)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-2-甲基烟酸乙基酯
将6-氯-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-2-甲基烟酸乙基酯(0.300g，1.23mmol)、N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.413g，1.30mmol)和DIPEA(0.371mL，2.13mmol)在NMP(2mL)中的悬浮液在80℃搅拌24小时。将反应混合物冷却到室温并且倾倒在EtOAc(60mL)和饱和的NH4Cl(30mL)中。有机物用水(3×50mL)、盐水(1×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗物质。快速色谱法(1∶4EtOAc/己烷，含1％AcOH)得到6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-2-甲基烟酸乙基酯，为固体。收率：0.060g(29％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.78-1.84(4H，m)，2.11-2.17(2H，m)，2.32-2.40(1H，m)，2.52(2H，t，J＝7.2Hz)，2.65(3H，s)，2.80-2.87(2H，m)，3.68(3H，s)，4.01(2H，t，J＝6.2Hz)，4.29-4.36(4H，m)，4.68(2H，s)，7.35-7.40(5H，m)，7.54(1H，s)。
MS m/Z：562(M+1)。
实施例86
4-{[2-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-3-基]氧基}丁酸
将6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-2-甲基烟酸乙基酯(0.050g，0.089mmol)的THF(4mL)溶液冷却到0℃并且用NaOH(1.00M，0.18mL，0.18mmol)处理。反应回温到室温并且搅拌18小时。在用EtOAc(100mL)稀释之后，混合物用饱和的NH4Cl(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。快速色谱法(50％EtOAc/己烷，含1％HOAc)得到4-(2-(4-(苄基磺酰基氨基甲酰基)哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-3-基氧基)丁酸，为固体。收率：0.036g(67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.82-1.86(4H，m)，2.06-2.13(2H，m)，2.39-2.45(1H，m)，2.50(2H，t，J＝6.9Hz)，2.65(3H，s)，2.77-2.84(2H，m)，4.02(2H，t，J＝6.6Hz)，4.24-4.27(2H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，4.68(2H，s)，7.36-7.40(5H，m)，7.59(1H，s)。
MS m/Z：548(M+1)。
实施例87
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-2-甲基烟酸乙基酯
(a)1-[5-(乙氧基羰基)-3-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸
将氮杂环丁烷-3-甲酸(0.380g，3.76mmol)和四丁基氢氧化铵(2.3g，3.55mmol，为40％的水溶液)混合在MeOH中。氮杂环丁烷酸溶解，然后将溶液真空浓缩并且与甲苯共沸两次。将得到的油状物在真空下抽吸。加入NMP(9mL)以及干燥的4
Figure A20068003338701841
分子筛。将得到的溶液用作0.35M的氮杂环丁烷-3-甲酸四丁基铵溶液。将6-氯-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-2-甲基烟酸乙基酯(0.060g，0.19mmol)溶解于氮杂环丁烷-3-甲酸四丁基铵(2.0mL，0.70mmol)的NMP溶液。将反应在室温搅拌。在2小时之后，反应完成，将其倾倒在EtOAc(75mL)中，用NH4Cl(2×40mL)洗涤并且干燥(MgSO4)。将溶液真空浓缩，得到产物1-[5-(乙氧基羰基)-3-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸，其不经进一步纯化使用.收率：0.070g(97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.08-2.15(2H，m)，2.51(2H，t，J＝7.3Hz)，2.63(3H，s)，3.52-3.59(1H，m)，3.70(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6.1Hz)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.22-4.44(4H，m)，7.40(1H，s)。
MS m/Z：379(M-1)。
(b)6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-2-甲基烟酸乙基酯
将1-(5-(乙氧基羰基)-3-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.070g，0.18mmol)、HOBt(0.032g，0.24mmol)、1-苯基甲磺酰胺(0.044g，0.26mmol)和EDCI(0.046g，0.24mmol)部分溶解于无水DCM(2.5mL)，然后加入DIPEA(0.16mL，0.92mmol)。将反应室温搅拌过夜。然后将反应真空浓缩并且将残余物溶解于MeOH(0.5mL)。将得到的溶液缓慢加入到KHSO4(0.125g，0.92mmol)的水溶液(7mL)中。没有形成明显的沉淀，因此将混合物在EtOAc(40m)和水(10mL)之间分配。有机相用饱和的NH4Cl洗涤，然后用盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。将溶液真空浓缩并且通过柱色谱法(30％EtOAc/己烷到50％EtOAc/己烷，然后加入0.1％HOAc)纯化，得到6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-2-甲基烟酸乙基酯，为油状物。收率：0.032g(33％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.06-2.13(2H，m)，2.48(2H，t，J＝7.3Hz)，2.62(3H，s)，3.29-3.36(1H，m)，3.67(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6.1Hz)，4.28-4.34(6H，m)，4.67(2H，s)，7.37-7.38(5H，m)，7.41(1H，s)。
MS m/Z：534(M+1)。
实施例88
6-(4-{[(苯胺基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
将1-(3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(0.155g，0.488mmol)部分溶解于无水DCE(4mL)。加入CDI(0.103g，0.635mmol)并将反应混合物在50℃加热3小时。加入N-苯基磺酰胺[Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 2003，18，837](0.101g，0.586mmol)，随后加入DBU(0.0875mL，0.586mmol)并将反应在50℃加热另外的16小时。将反应冷却并且浓缩。残余物在EtOAc(75mL)和NH4Cl水溶液(50mL)之间分配，有机相进一步用NH4Cl(40mL)和盐水(40mL)洗涤。然后将溶液浓缩，得到白色固体，将其与MeOH研磨，得到期望的产物6-(4-{[(苯胺基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯，为白色固体。收率：0.16g(70％)。
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36-1.46(2H，m)，1.63-1.65(2H，m)，2.45-2.50(1H，obs)，2.62(3H，s)，3.09(2H，d，J＝11.6Hz)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.36-4.39(2H，m)，7.10(1H，t，J＝7.4Hz)，7.15(2H，d，J＝7.7Hz)，7.31(2H，t，J＝7.9Hz)，8.31(1H，s)，10.38(1H，s)，11.73(1H，s)。
MS m/Z：472(M+1)。
实施例89
5-氰基-2-甲基-6-{4-[({[甲基(苯基)氨基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯
将5-氰基-2-甲基-6-(4-(N-苯基氨基磺酰基氨基甲酰基)哌啶-1-基)烟酸乙基酯(0.047g，0.10mmol)溶解于无水DMF(1mL)并且冷却到0℃。加入氢化钠(0.010g，60％w/w，0.25mmol)并将反应回温到室温。然后在35℃维持5分钟。使反应回到0℃，然后加入碘甲烷(6.0μL，0.010mmol)。在30分钟之后，使反应回温到室温并且搅拌2小时。然后将反应用HOAc(0.2mL)酸化并且在EtOAc(75mL)和NH4Cl水溶液(50mL)之间分配。有机相用NH4Cl(30mL)、水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且真空浓缩。粗产物通过柱色谱(30到40％EtOAc/己烷)纯化，得到期望的产物5-氰基-2-甲基-6-(4-(N-甲基-N-苯基氨基磺酰基氨基甲酰基)哌啶-1-基)烟酸乙基酯。收率：0.012g(25％)。
使用NOE的NMR光谱确认期望的区域异构体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.71-1.86(4H，m)，2.35-2.42(1H，m)，2.72(3H，s)，3.09-3.16(2H，m)，3.52(3H，s)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，4.63-4.67(2H，m)，7.31-7.41(5H，m)，8.35(1H，s)。
MS m/Z：486(M+1)。
实施例90
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸异丙基酯
根据方法C制备，从1-(4-甲基苯基)甲磺酰胺开始。收率＝4mg.(4％)MS m/Z：471(M+1)
实施例91
5-氰基-6-[3-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
根据方法C制备，从1-(3-氟苯基)甲磺酰胺开始。收率＝6.4mg.(4.5％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.32(d，J＝6.3Hz，6H)，2.65(s，3H)，3.51-3.61(m，1H)，4.26-4.34(m，2H)，4.38-4.47(m，2H)，4.75-4.81(br s，2H)，5.04-5.12(m，1H)，7.16-7.28(m，3H)，7.39-7.48(m，1H)，8.30(s，1H)，11.88-11.94(br s，1H)。
MS m/Z：475(M+1)
实施例92
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(2-苯基乙基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸异丙基酯
根据方法C制备，从2-苯基乙磺酰胺开始。收率＝31mg.(22％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.31(d，J＝6.3Hz，6H)，2.63(s，3H)，3.00-3.07(m，2H)，3.52-3.61(m，1H)，3.70-3.77(m，2H)，4.24-4.32(m，2H)，4.38-4.47(m，2H)，5.04-5.12(m，1H)，7.20-7.35(m，5H)，8.29(s，1H)，11.88-12.03(br s，1H)。
MS m/Z：471(M+1)
实施例93
5-氰基-6-[3-({[(环戊基甲基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
根据方法C制备，从1-环戊基甲磺酰胺开始。收率＝28mg.(21％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.24-1.34(m，8H)，1.48-1.66(m，4H)，1.82-1.92(m，2H)，2.17-2.27(m，1H)，2.64(s，3H)，3.46(d，J＝6.8Hz，2H)，3.57-3.67(m，1H)，4.32-4.39(m，2H)，4.42-4.51(m，2H)，5.04-5.13(m，1H)，8.29(s，1H)，11.91(br s，1H)。
MS m/Z：449(M+1)
实施例94
5-氰基-6-{3-[({[2-(甲氧基羰基)苄基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基烟酸异丙基酯
根据方法C制备，从2-[(氨基磺酰基)甲基]苯甲酸甲基酯开始。收率＝46mg.(30％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.31(d，J＝6.3Hz，6H)，2.65(s，3H)，3.50-3.60(m，1H)，3.83(s，3H)，4.29-4.36(m，2H)，4.38-4.47(m，2H)，5.03-5.14(m，1H)，5.22(s，2H)，7.45-7.48(m，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.83-7.87(m，1H)，8.31(s，1H)，11.83-11.87(br s，1H)。
MS m/Z：(M+1)
实施例95
5-氰基-6-[3-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
根据方法C制备，从1-(2-氟苯基)甲磺酰胺开始。收率＝53mg.(37％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.32(d，J＝6.3Hz，6H)，2.66(s，3H)，3.57-3.66(m，1H)，3.33-4.41(m，2H)，4.42-4.52(m，2H)，4.83(s，2H)，5.03-5.14(m，1H)，7.24-7.31(m，2H)，7.45-7.53(m，2H)，8.31(s，1H)，11.99(br s，1H)。
MS m/Z：515(M+1)
实施例96
6-[3-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
根据方法C制备，从1-(4-氯苯基)甲磺酰胺开始。收率＝76mg.(52％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.32(d，J＝6.3Hz，6H)，2.66(s，3H)，3.51-3.61(s，1H)，4.28-4.36(m，2H)，4.38-4.47(m，2H)，4.75(s，2H)，5.04-5.13(m，1H)，7.35-7.40(m，2H)，7.43-7.48(m，2H)，8.31(s，1H)，11.87(br s，1H)。
MS m/Z：491(M+1)
实施例97
5-氰基-6-[3-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
根据方法C制备，从1-(4-氟苯基)甲磺酰胺开始。收率＝19mg.(13％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.32(d，J＝6.3Hz，6H)，2.65(s，3H)，3.51-3.61(m，1H)，4.27-4.35(m，2H)，4.38-4.48(m，2H)，4.76(br s，2H)，5.04-5.13(m，1H)，7.14-7.26(m，2H)，7.37-7.48(m，2H)，8.31(s，1H)，11.81(br s，1H)。
MS m/Z：475(M+1)
实施例98
5-氰基-6-[3-({[(4-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
根据方法C制备，从1-(4-氰基苯基)甲磺酰胺开始。收率＝39mg.(27％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6/CD3OD 9∶1)：δ1.31(6H，d，J＝6.3H)，2.65(3H s)，3.54-3.63(1H，m)，4.28-4.35(2H，m)，4.39-4.48(2H，m)，4.77(2H，s)，5.03-5.14(1H，m)，7.19-7.25(2H，m)，7.38-7.44(2H，m)，8.30(1H，s)。
MS m/Z：482(M+1)
实施例99
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸甲基酯
(a)5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸
将KOH(1.43g，25.5mmol)溶于EtOH(25mL，95％)，加入到含5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(1.69g，8.2mmol)的EtOH(30mL)中，得到浓稠的浆状物，将其加热回流(90℃，在油浴中)12小时。将混合物浓缩并且加入2M HCl。将形成的沉淀过滤，用水洗涤并且干燥，得到5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸，为白色固体。收率：1.425g(98％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：酮式：2.61(3H，s)，8.40(1H，s)，12.91(1H，br s)，～86％；和烯醇式：2.36(3H，s)，8.09(1H，s)，10.50(1H，br s)，～14％。
MS m/Z：179(M+1)，177(M-1)。
(b)6-氯-5-氰基-2-甲基烟酰氯
将草酰氯(3.38mL，40mmol)逐滴加入到冷却的(冰/水浴)5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸(0.710g，3.99mmol)在无水DCM(25mL)中的悬浮液中，随后加入无水DMF(0.1mL)。将反应在0℃搅拌20分钟，然后在室温搅拌30分钟，随后回流16小时。将混合物蒸发并将残留的黑色残余物与无水DCM共同蒸发(两次)。粗产物不经进一步纯化用于下一步。
(c)6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸甲基酯
将DIPEA(0.35mL，2.0mmol)加入到粗6-氯-5-氰基-2-甲基烟酰氯(0.222g，1.03mmol)的甲醇(4mL)溶液中。将反应在室温搅拌1小时。反应混合物不经分离直接用于下一步。
(d)1-[3-氰基-5-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸
将哌啶-4-甲酸(0.136g，1.05mmol)加入到得自上述的溶液(假定100％转化，0.210g，1mmol)中并将混合物在单波节微波炉中加热到120℃，维持5分钟。加入NH4Cl(aq)并将反应用DCM提取(3次)。将合并的有机层分离，干燥并且蒸发。通过制备性HPLC(Kromasil C8，21.5×250mm柱，流速25mL/min，使用0.1M NH4OAc和CH3CN的梯度)纯化，得到0.181g的1-[3-氰基-5-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸。收率：(三步，60％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.54-1.63(2H，m)，1.85-1.92(2H，m)，2.39-2.47(1H，m)，2.62(3H，s)，3.22-3.29(2H，m)，3.77(3H，s)，4.38-4.44(2H，m)，8.30(1H，s)。
(e)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸甲基酯
将TBTU(0.106g，0.33mmol)加入到1-[3-氰基-5-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(0.090g，0.297mmol)和DIPEA(0.2mL，1.15mmol)的DCM(4mL)溶液中。在30分钟之后加入苯基甲磺酰胺(0.060g，0.409mmol)并将反应在室温搅拌20小时。加入NaHCO3(aq)并将混合物用DCM提取(3次)。将合并的有机层干燥并且蒸发，得到粗产物，将其通过反相HPLC(Kromasil C8，21.5×250mm柱，流速25mL/min，使用0.1M NH4OAc和CH3CN的梯度)纯化，得到6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸甲基酯，为粉末。收率：0.040g(29％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.58-1.68(2H，m)，1.80-1.87(2H，m)2.54-2.61(1H，m)，2.64(3H，s)，3.13(2H，明显的t)，3.78(3H，s)，4.53(2H，明显的d)，4.68(2H，s)，7.26-7.31(2H，m)，7.36-7.42(3H，m)，8.32(1H，s)，11.60(1H，bs)。
实施例100
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸甲基酯
以与实施例99中相同的方法制备，将苯基甲磺酰胺替换为1-(4-甲基苯基)甲磺酰胺。收率：0.034g(24％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.58-1.63(2H，m)，1.80-1.87(2H，m)，2.30(3H，s)，2.53-2.62(1H，m)，2.64(3H，s)，3.13(2H，明显)，3.78(3H s)，4.53(2H，明显的d)，4.63(2H，s)，7.14-7.22(4H，m)，8.33(1H，s)，11.55(1H，bs)。
实施例101
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基吡啶-3-硫代羟酸S-乙基酯
(a)6-氯-5-氰基-2-甲基吡啶-3-硫代羟酸S-乙基酯
将EtSH(0.22mL，3.0mmol)和DIPEA(1mL，5.74mmol)的THF(5mL)溶液逐滴加入到冷却(0℃，冰/水浴)的6-氯-5-氰基-2-甲基烟酰氯(0.60g，2.29mmol，参见上述实施例99)溶液中。将反应在0℃搅拌10分钟，随后室温搅拌50分钟。将混合物蒸发并将残余物与THF共同蒸发(3次)，得到6-氯-5-氰基-2-甲基吡啶-3-硫代羟酸S-乙基酯，其不经进一步纯化用于下一步。收率：0.671g(100％)。
(b)1-{3-氰基-5-[(乙硫基)羰基]-6-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-甲酸
使用单波节微波炉将哌啶-4-甲酸(0.362g，2.80mmol)、6-氯-5-氰基-2-甲基吡啶-3-硫代羟酸S-乙基酯(0.674g，2.80mmol)和DIPEA(0.5mL，2.87mmol)在DMF(10mL)中的混合物在100℃加热5分钟。加入NH4Cl(aq)并将混合物用DCM提取(3次)。合并的有机相干燥并且蒸发，得到粗产物，将其通过反相HPLC(Kromasil C8，21.5×250mm柱，流速25mL/min，使用0.1M NH4OAc和CH3CN的梯度)纯化，得到1-{3-氰基-5-[(乙硫基)羰基]-6-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-甲酸。收率：0.453g(48％，三步)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.27(3h，t，J＝7.3Hz)，1.56-1.65(2H，m)，1.92-1.98(2H，m)，2.28(3H，s)，2.57-2.64(1H，m)，2.98(2H，q，J＝7.3Hz)，3.24-3.28(2H，m)，4.42-4.48(2H，m)，8.28(1H，s)，12.31(1H，bs)。
(c)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基吡啶-3-硫代羟酸S-乙基酯
在室温将TBTU(0.104g，0.324mmol)和DIPEA(0.1mL，0.574mmol)加入到1-{3-氰基-5-[(乙硫基)羰基]-6-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-甲酸(0.090g，0.270mmol)的DCM(4mL)溶液中并将反应搅拌45分钟，然后加入1-苯基甲磺酰胺(0.055g，0.321mmol)并继续搅拌另外的15小时。加入NaHCO3(aq)并将混合物用DCM提取(3次)。合并的有机相干燥并且浓缩。蒸发，随后通过反相HPLC(Kromasil C8，21.5×250mm柱，流速25mL/min，使用0.1M NH4OAc和CH3CN的梯度)纯化，得到6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基吡啶-3-硫代羟酸S-乙基酯。收率：0.053g(40％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.26(3H，t，J＝7.5)，1.65(2H，m)，1.85(2H，m)，2.56(3H，s)，2.59(1H，m)，3.00(2H，q，J＝7.5)，3.16(2H，m)，4.55(2H，m)，4.70(2H，s)，7.30(2H，m)，7.41(3H，m)，8.31(1H，s)，11.61(1H，s)。
MS m/Z：487(M+1)，485(M-1)。
实施例102
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]吡啶-3-硫代羟酸S-乙基酯
以与实施例101相同的方法制备，将苯基甲磺酰胺替换为1-(4-甲基苯基)甲磺酰胺。收率：0.065g(48％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.26(3H，t，J＝7.5)，1.65(2H，m)，1.85(2H，m)，2.31(3H，s)，2.56(3H，s)，2.59(1H，m)，3.00(2H，q，J＝7.5)，3.16(2H，m)，4.55(2H，m)，4.64(2H，s)，7.17(2H，m)，7.22(2H，m)，8.31(1H，s)，11.56(1H，s)。
MS m/Z：501(M+1)，499(M-1)。
实施例103
6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基吡啶-3-硫代羟酸S-乙基酯
以与实施例101相同的方法制备，将苯基甲磺酰胺替换为1-(4-氯苯基)甲磺酰胺。收率：0.061g(43％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.26(3H，t，J＝7.5)，1.65(2H，m)，1.86(2H，m)，2.56(3H，s)，2.59(1H，m)，3.00(2H，q，J＝7.5)，3.16(2H，m)，4.55(2H，m)，4.72(2H，s)，7.31(2H，m)，7.49(2H，m)，8.31(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS m/Z：521(M+1)，519(M-1)。
实施例104
6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基吡啶-3-硫代羟酸S-乙基酯
以与实施例101相同的方法制备，将苯基甲磺酰胺替换为1-(4-氟苯基)甲磺酰胺。收率：0.058g(43％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.26(3H，t，J＝7.4)，1.64(2H，m)，1.86(2H，m)，2.56(3H，s)，2.59(1H，m)，3.00(2H，q，J＝7.5)，3.16(2H，m)，4.55(2H，m)，4.70(2H，s)，7.25(2H，m)，7.34(2H，m)，8.31(1H，s)，11.62(1H，s)。
MS m/Z：505(M+1)，503(M-1)。
实施例105
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基-2-甲基烟酸乙基酯
(a)5-甲氧基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯
将LiH(0.0223g，2.80mmol)加入到冷却(0℃)的5-羟基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(0.502g，2.55mmol)的DMF(15mL)溶液中并将得到的反应混合物搅拌1.5小时。加入碘甲烷(0.175mL，2.80mmol)并将反应加热到60℃，维持20小时。在冷却到室温之后，混合物用EtOAc(200mL)稀释，用饱和的NH4Cl(3×100mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且通过硅胶。快速色谱法(1∶1 EtOAc/己烷)得到5-甲氧基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯，为固体。收率：0.140g(26％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.68(3H，s)，3.88(3H，s)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，7.31(1H，s)，12.07(1H，br s)。
MS m/Z：212(M+1)。
(b)6-氯-5-甲氧基-2-甲基烟酸乙基酯
将5-甲氧基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(0.065g，0.31mmol)在POCl3(15mL)中的悬浮液加热到60℃，维持6小时。在冷却到室温之后，将反应混合物减压浓缩，用EtOAc(100mL)稀释，用饱和的NaHCO3(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且通过硅胶。浓缩，得到6-氯-5-甲氧基-2-甲基烟酸乙基酯。收率：0.049g(69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，2.74(3H，s)，3.95(3H，s)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，7.71(1H，s)。
MS m/Z：230(M+1)。
(c)1-(5-(乙氧基羰基)-3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸
将在NMP(2.0mL)中的6-氯-5-甲氧基-2-甲基烟酸乙基酯(0.045g，0.20mmol)、氮杂环丁烷-3-甲酸(0.0258g，0.255mmol)和DIPEA(0.205mL，1.18mmol)的混合物加热到110℃，维持4天。在冷却到室温之后，反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用饱和的NH4Cl(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。快速色谱法(35％EtOAc/己烷，含1％HOAc)，得到1-(5-(乙氧基羰基)-3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸。
MS m/Z：295(M+1)。
(d)6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基-2-甲基烟酸乙基酯
将1-(5-(乙氧基羰基)-3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.0550g，0.187mmol)、苯基甲磺酰胺(0.352g，0.206mmol)、EDCI(0.0394g，0.206mmol)、HOBt ×H2O(0.0315g，0.206mmol)和DIPEA(0.0977mL，0.561mmol)的DCM(2.0mL)溶液在室温搅拌18小时。反应混合物用EtOAc(60mL)稀释，用饱和的NH4Cl(30mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。快速色谱法(1∶4EtOAc/己烷，含1％AcOH)得到6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基-2-甲基烟酸乙基酯，为固体。收率：0.025g(28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.64(3H，s)，3.24-3.31(1H，m)，3.77(3H，s)，4.21-4.35(6H，m)，4.65(2H，s)，7.36-7.41(5H，m)，7.44(1H，s)。
MS m/Z：448(M+1)。
实施例106
6-[4-({[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
(a)6-(4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
在室温将6-氯-5-氰基烟酸乙基酯(2.00g，8.90mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(1.78g，8.90mmol)溶解于EtOH(50mL)。加入DIPEA(4.65mL，26.7mmol)并将系统在94℃加热4小时。将反应混合物冷却到室温并将溶剂减压浓缩。将物质在EtOAc(50mL)和饱和的NH4Cl水溶液(2×30mL)之间分配。有机物用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。未进行纯化。收率：3.30g(95.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure A20068003338701951
1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(11H，s)，2.05-2.14(2H，m)，2.72(3H，s)，3.15-3.26(2H，m)，3.71-3.83(1H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，4.42-4.51(1H，m)，4.58-4.67(2H，m)，8.34(1H，s)。
MS m/Z：389(M+1)。
(b)6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯二盐酸盐
将6-(4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯(3.30g，8.50mmol)溶解于HCl(4M，在二氧杂环己烷中，31.9mL，127mmol)。将反应混合物在室温搅拌48小时并且减压浓缩，得到6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯二盐酸盐，为固体，其以粗品使用，假定100％转化。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：
Figure A20068003338701952
1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53-1.68(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.65(3H，s)，3.14-3.27(2H，m)，3.30-3.43(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.50-4.60(2H，m)，8.17-8.29(2H，m)，8.37(1H，s)。
MS m/Z：362(M+1)。
(c)6-[4-({[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
将CDI(0.152g，0.934mmol)和1-苯基甲磺酰胺(0.200g，1.17mmol)溶解于DCE(2mL)并且在室温搅拌16小时。向这个溶液中加入含6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯二盐酸盐(0.200g，0.554mmol)的DCE(2mL)和DIPEA(0.482mL，2.77mmol)，并且在室温搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩并用EtOAc(40mL)稀释。合并的有机物用2N HCl(2×30mL)、饱和的NH4Cl(2×30mL)和水(2×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。研磨(40％己烷，40％Et2O，和20％DCM)，得到6-[4-({[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯，为固体。收率：0.185g(68.8％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39-1.56(2H，m)，1.88-2.00(2H，m)，2.64(3H，s)，3.77-3.89(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39-4.49(2H，m)，4.69(2H，s)，6.32-6.41(1H，m)，7.29-7.45(5H，m)，8.34(1H，s)，9.90(1H，s)。
MS m/Z：486(M+1)。
实施例107
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
(a)4-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在室温将6-氯-5-氰基烟酸乙基酯(0.500g，2.23mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.623g，3.35mmol)溶解于EtOH(50mL)。加入DIPEA(1.16mL，6.68mmol)并将系统在55℃加热6小时。将反应混合物冷却到室温并将溶剂减压浓缩。将物质在EtOAc(50mL)和饱和的NH4Cl水溶液(2×30mL)之间分配。有机物用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。快速色谱法(20％EtOAc，在己烷中)，得到4-(3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。收率：0.743g(89.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(3H，q，J＝7.1Hz)，1.49(9H，s)，2.73(3H，s)，3.53-3.61(4H，m)，3.86-3.95(4H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，8.36(1H，s)。
MS m/Z：375(M+1)。
(b)5-氰基-2-甲基-6-哌嗪-1-基烟酸乙基酯二盐酸盐
将4-(3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(3.30g.8.50mmol)溶解于HCl(2M，在Et2O中，2.98mL，5.95mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时并且减压浓缩，得到5-氰基-2-甲基-6-(哌嗪-1-基)烟酸乙基酯二盐酸盐，为固体，其以粗品使用，假定100％转化。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.67(3H，s)，3.19-3.30(4H，m)，3.99-4.09(4H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，8.43(1H，s)，9.28(1H，m)。
MS m/Z：275(M+1)。
(c)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
将CDI(0.152g，0.934mmol)和1-苯基甲磺酰胺(0.200g，1.17mmol)溶解于DCE(2mL)并且在室温搅拌16小时。向这个溶液中加入含5-氰基-2-甲基-6-(哌嗪-1-基)烟酸乙基酯二盐酸盐(0.200g，0.576mmol)的DCE(2mL)和DIPEA(0.502mL，2.88mmol)并且在室温搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩并用EtOAc(40mL)稀释。合并的有机物用2M HCl(2×30mL)、饱和的NH4Cl(2×30mL)和H2O(2×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物。研磨(40％己烷，40％Et2O，和20％DCM，然后用含10％MeOH的Et2O)，得到6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯，为固体。收率：0.156g(57％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.66(3H，s)，3.52-3.62(4H，m)，3.80-3.90(4H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.76(2H，s)，7.33-7.42(5H，m)，8.35(1H，s)，10.5-10.6(1H，m)。
MS m/Z：472(M+1)。
实施例108
4-{[2-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-3-基]氧基}丁酸
将6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-2-甲基烟酸乙基酯(0.050g，0.089mmol)的THF(4mL)溶液冷却到0℃并且用NaOH(1.00M，0.18mL，0.18mmol)处理。使反应回温到室温并且搅拌18小时。在用EtOAc(100mL)稀释之后，混合物用饱和的NH4Cl(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并且浓缩。快速色谱法(50％EtOAc/己烷，含1％HOAc)得到4-{[2-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-3-基]氧基}丁酸，为固体。收率：0.036g(67％)。
MS m/Z：548(M+1)。
实施例109
5-氰基-2-甲基-6-{3-[({[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙基酯
a)1-吡啶-2-基甲磺酰胺
在室温向SMOPS(4.8g，0.028mol)的DMSO(无水，50mL)溶液中加入2-溴甲基吡啶HBr(5g，0.019mol)。在40分钟之后，通过加入碳酸氢盐水溶液调节溶液的pH到8。将反应混合物用EtOAc(4×100mL)提取，将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并且真空除去溶剂。将残余物再溶解于由THF(200mL)和甲醇(10mL)组成的溶剂混合物中并且在10分钟的时间内用甲醇钠的溶液(4mL，25％)处理。在搅拌40分钟之后，将反应混合物真空浓缩并且溶解于水(20mL)中。随后加入羟基胺-O-磺酸(12.66g，0.099mol)、乙酸钠(7g)的水溶液(60mL)，随后室温搅拌。在48小时之后，通过加入碳酸氢盐水溶液调节溶液的pH到9，并将混合物冷冻干燥。将如此得到的固体用甲醇处理，将甲醇层分离并且浓缩。残余物通过二氧化硅上的快速色谱法纯化，使用含EtOAc的石油醚(petether)，随后用EtOAc然后用含MeOH的EtOAc的梯度，得到1-吡啶-2-基甲磺酰胺。收率：400mg(12％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.42-4.45(2H，m)，6.90-6.95(2H，m)，7.33-7.39(1H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.78-7.85(1H，m)，8.53-8.59(1H，m)
MS m/Z：173(M+1)。
b)1-(1-氧化吡啶-2-基)甲磺酰胺
将1-吡啶-2-基甲磺酰胺(100mg，0.55mmol)溶解于DCM(2mL)并且在冰浴中冷却，然后加入溶解于DCM(1ml)的m-CPBA(184mg，0.61mmol)。将反应在室温搅拌2小时，随后真空除去溶剂。将粗固体溶解于CH3CN/H2O(4mL)并且在制备性HPLC(C8，10um，20×250mm，25mL/min，5％CH3CN在0.2％HOAc中)上纯化。分离得到1-(1-氧化吡啶-2-基)甲磺酰胺，为浅黄色固体。收率：65mg(60％)。
MS m/Z：189(M+1)
c)5-氰基-2-甲基-6-{3-[({[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙基酯
根据方法B制备，从1-(1-氧化吡啶-2-基)甲磺酰胺开始。收率＝13mg(14％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.63(3H，s)，3.40-3.53(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.31-4.51(4H，m)，5.02(2H，s)，7.27-7.49(2H，m)，7.57-7.69(1H，m)，8.20-8.25(1H，m)，8.29(1H，s)
MS m/Z：460(M+1)。
实施例110
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(吡啶-3-基甲基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
根据方法B制备，从1-吡啶-3-基甲磺酰胺(其以与实施例109步骤a相似的方式从相应的溴化物制备)开始。收率＝6mg(7％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝6.9Hz)，2.63(3H，s)，3.38-3.49(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，4.28-4.55(4H，m)，4.64(2H，s)，7.30-7.48(1H，m)，7.66-7.83(1H，m)，8.29(1H，s)，8.47(1H，s)，8.50-8.57(1H，m)
MS m/Z：444(M+1)。
实施例111
5-氰基-2-甲基-6-{4-[({[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯
根据方法B制备，从1-(1-氧化吡啶-2-基)甲磺酰胺(参见实施例109a和b)开始。收率＝27mg(28％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，1.56-1.72(2H，m)，1.86-1.99(2H，m)，2.47-2.55(1H，m)，2.64(3H，s)，3.12-3.24(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.45-4.60(2H，m)，5.02(2H，s)，7.30-7.49(2H，m)，7.55-7.65(1H，m)，8.25-8.37(2H，m)，11.62-11.92(1H，m)
MS m/Z：488(M+1)。
实施例112
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(吡啶-3-基甲基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
根据方法B制备，从1-吡啶-3-基甲磺酰胺(其以与实施例109步骤a相似的方式从相应的溴化物制备)开始。收率＝32mg(34％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55-1.71(2H，m)，1.79-1.89(2H，m)，2.46-2.56(1H，m)，2.65(3H，s)，3.09-3.21(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.49-4.59(2H，m)，4.73(2H，s)，7.38-7.50(1H，m)，7.66-7.78(1H，m)，8.34(1H，s)，8.47(1H，s)，8.52-8.62(1H，m)，11.58-11.85(1H，m)
MS m/Z：472(M+1)。
实施例113
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(二甲基氨基)烟酸乙基酯
a)5-氰基-6-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯
将Na(2.76g，120mmol)分片加入到22mL乙醇中并且在80℃加热45分钟。将其加入到2-氰基乙酰胺(4.2g，50mmol)在6mL温热乙醇中的淤浆中。将混合物搅拌20分钟，随后加入(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(10.8g，50mmol)。使反应混合物回流16小时，随后冷却到室温。将粗产物过滤并将固体物质与2×20mL乙醚研磨，随后与2×20mL庚烷研磨。将固体真空干燥，得到5-氰基-6-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.05(3H，t，J＝7Hz)，3.40(2H，d，J＝7Hz)，7.88(1H，s)
b)2，6-二氯-5-氰基烟酸乙基酯
向含5-氰基-6-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(1.56g，7.50mmol)的甲苯15b mL中加入亚硫酰氯(5.35g，45mmol)，随后加入DMF(55mg，75mmol)。将反应混合物在85℃加热16小时。加入另外量的亚硫酰氯(5.35g，45mmol)，随后加入DMF(55mg，75mmol)，随后在100℃加热4小时。对于用于后续步骤的一部分物质，真空除去溶剂。
c)6-氯-5-氰基-2-(二甲基氨基)烟酸乙基酯
将含2，6-二氯-5-氰基烟酸乙基酯(147mg，0.600mmol)的1.5mLMeCN冷却到0℃，随后加入含N-甲基甲胺(10.5μL，0.150mmol)的0.15mL MeCN，在0℃搅拌15分钟，随后加入含另外量的N-甲基甲胺(10.5μL，0.150mmol)的0.15mL MeCN。将反应混合物在室温搅拌16小时。真空除去溶剂并将物质的一部分立即用于下一步。
d)1-[3-氰基-6-(二甲基氨基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸
将得自上述步骤的6-氯-5-氰基-2-(二甲基氨基)烟酸乙基酯(76mg，0.300mmol)溶解于1.5mL乙醇/水1∶1，随后加入哌啶-4-甲酸(116mg，0.90mmol)，随后加入TEA(91mg，0.90mmol)。将反应混合物在单波节微波炉中在120℃加热20分钟。真空除去溶剂，得到201mg粗物质。
通过反相HPLC进行纯化。A：MeCN，B：0.1M乙酸铵/MeCN 95∶5，C：含5％MeCN的50mM HCOOH/50mM甲酸铵。开始：A/B/C 5∶95∶0。进样时的流速＝10mL/min。在进样之后的连续3分钟增加到流速＝50mL/min。然后换为A/B/C 5∶0∶95和流速增加到100mL/min。在17分钟内以5％点的步进增加到100∶0∶0。柱：Kromasil C8，250mm×50.8ID。当A/C为70∶30时洗脱产物。这样得到1-[3-氰基-6-(二甲基氨基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸。收率＝44mg(42％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，1.78-1.89(2H，m)，1.99-2.01(2H，m)，2.61-2.67(1H，m)，3.3-3.5(6H，m)，3.17-3.24(2H，m)，4.28(2H，q，7.0Hz)，4.42-4.49(2H，m)，8.13(1H，s)
e)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(二甲基氨基)烟酸乙基酯
将1-[3-氰基-6-(二甲基氨基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(24mg，0.069mmol)溶解于DCM(1mL)，随后加入TBTU(37mg，0.097mmol)和DIPEA(0.047mL，0.28mmol)。在2分钟之后，加入1-苯基甲磺酰胺(14mg，0.083mmol)。反应混合物在室温搅拌6小时，随后加入.094mLDIPEA。继续在室温搅拌另外的16小时。加入1-苯基甲磺酰胺(14mg，0.083mmol)和TBTU(37mg，0.097mmol)，随后在室温搅拌另外的22小时。
通过反相HPLC进行纯化：A：MeCN，B：0.1M乙酸铵/MeCN 95∶5，C：含5％MeCN的50mM HCOOH/50mM甲酸铵。开始：A/B/C 5∶95∶0。进样时的流速＝10mL/min。进样后立即增加到流速＝20mL/min。然后换为A/B/C 5∶0∶95。在30分钟内以9个相等的步进增加到50∶0∶50。然后在10分钟内以5个步进变为100∶0∶0。流速：20mL/min。柱：Kromasil C8，250mm×20ID。这样得到6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(二甲基氨基)烟酸乙基酯。收率＝8mg(23％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.71-1.86(4H，m)，2.33-2.42(1H，m)，2.98-3.04(2H，m)，3.05(6H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.48-4.54(2H，m)，4.65(2H，s)，7.31-7.35(2H，m)，7.36-7.43(3H，m)，8.12(1H，s)。
MS m/Z：500(M+1)
实施例114
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(吡啶-4-基甲基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
根据方法B制备，从1-吡啶-4-基甲磺酰胺(其以与实施例109步骤a相似的方式从相应的溴化物制备)开始。收率＝20mg(21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56-1.70(2H，m)，1.79-1.89(2H，m)，2.46-2.56(1H，m)，2.65(3H，s)，3.08-3.21(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.48-4.58(2H，m)，4.73(2H，s)，7.29-7.33(2H，m)，8.34(1H，s)，8.58-8.62(2H，m)，11.65-11.93(1H，m)
MS m/Z：472(M+1)。
实施例115
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(吡啶-2-基甲基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
根据方法B制备，从1-吡啶-2-基甲磺酰胺(其以与实施例109步骤a相似的方式从相应的溴化物制备)开始。收率＝7mg(8％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.64(3H，s)，3.43-3.57(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.36-4.56(4H，m)，4.80(2H，s)，7.30-7.57(2H，m)，7.75-7.89(1H，m)，8.31(1H，s)，8.49-8.59(1H，m)，11.52-11.99(1H，m)
MS m/Z：444(M+1)。
实施例116
5-氰基-6-[3-({[(3，5-二甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
根据方法B制备，从1-(3，5-二甲基苯基)甲磺酰胺(其以与实施例109相似的方式从相应的溴化物制备)开始。收率＝5mg(5％)。
MS m/Z：471(M+1)。
实施例117
5-氰基-6-[4-({[(环戊基甲基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
向1-[3-氰基-5-(异丙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(100mg，0.301mmol)中加入TBTU(97mg，0.302mmol)、无水DCM(2mL)、DIPEA(0.1mL，0.574mmol)并将混合物在室温搅拌2.5小时。将混合物加入到1-环戊基甲磺酰胺(58.8mg，0.360mmol)中，加入无水DCM(2ml)并将反应混合物在室温搅拌18小时。加入NaHCO3(aq)并将混合物用DCM提取三次。使合并的有机层通过相分离器并且真空除去溶剂。粗产物使用(Kromasil C8 10μm，21.5×250mm)上的制备性HPLC纯化，使用25-55％梯度的乙腈/NH4OAc含水缓冲液(pH7)，得到5-氰基-6-[4-({[(环戊基甲基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯。收率：80mg(56％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.93(12H，m)，1.30(6H，app d，J＝6.2Hz)，2.11-2.20(1H，m)，2.64(3H，s)，2.64-2.69(1H，m)，3.14-3.21(2H，m)，3.42(2H，d，.J＝7.0Hz)，4.51-4.57(2H，m)，5.08(1H，app q，J＝6.2Hz)，8.32(1H，s)，11.71(1H，s)。
MS m/z：477.3(M+1)，475.3(M-1)。
实施例118
5-氰基-6-[4-({[(2，5-二甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
根据方法B制备，从1-(2，5-二甲基苯基)甲磺酰胺(其以与实施例109相似的方式从相应的溴化物制备)开始。收率＝18mg(18％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.59-1.76(2H，m)，1.83-1.95(2H，m)，2.25(3H，s)，2.33(3H，s)，2.47-2.56(1H，m)，2.65(3H，s)，3.11-3.23(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.51-4.60(2H，m)，4.64(2H，s)，6.95(1H，s)，7.04-7.15(2H，m)，8.34(1H，s)，11.54-11.87(1H，m)
MS m/Z：499(M+1)。
实施例119
5-氰基-6-[4-({[(4-异丙基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
a)(4-异丙基苯基)甲磺酸钠
将1-(氯甲基)-4-异丙基苯(2.53g，15.0mmol)和亚硫酸二钠(2.46，19.5mmol)加入到水(8mL)和丙酮(0.8mL)的混合物中。将反应混合物在单波节加热的微波炉中在150℃加热5分钟。用丙酮(40mL)和水(4mL)将反应混合物转移到圆底烧瓶中。将混合物回流5.5小时。真空除去溶剂并将残余的固体在20mL的热无水乙醇中打浆，将晶体滤出。滤饼用10mL无水乙醇漂洗，随后用2×15mL庚烷漂洗，最后真空干燥2小时。这样得到(4-异丙基苯基)甲磺酸钠。收率＝3.3g.(92％)
b)1-(4-异丙基苯基)甲磺酰胺
将(4-异丙基苯基)甲磺酸钠(1.9g，8.0mmol)和随后的二氧杂环己烷(32mL)和亚硫酰氯(2.92mL，40mmol)分配在4个小瓶中并且在100℃加热20分钟，各自使用固定的保持时间。将反应混合物合并并且真空除去溶剂。在室温加入含氨的THF溶液(40mL)并且将反应混合物搅拌16小时。加入水(30mL)并将有机相分离。水相用2×30mL乙酸乙酯提取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并且真空除去溶剂。粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯2∶1(产物的Rf＝0.22)作为洗脱剂，得到1-(4-异丙基苯基)甲磺酰胺。收率＝376mg，1.76mmol.(22％)
c)5-氰基-6-[4-({[(4-异丙基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
将1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(159mg，0.500mmol)溶解于DCM(4mL)并且加入HATU(265mg，0.700mmol))，随后加入DIPEA(0.341mL，2mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后加入1-(4-异丙基苯基)甲磺酰胺(128mg，0.600mmol)。继续在室温搅拌18小时。将反应混合物浓缩然后溶解于DMSO(8mL)。
通过反相HPLC进行纯化。A：MeCN，B：0.1M乙酸铵/MeCN 95∶5，C：含5％MeCN的50mM HCOOH/50mM甲酸铵。开始：A/B/C 5∶95∶0。进样时的流速＝10mL/min。在进样之后的连续3分钟增加到流速＝50mL/min。然后换为A/B/C 5∶0∶95和流速增加到100mL/min。在17分钟分钟内以相等的步进增加到100∶0∶0，每次为5％点。当转换为纯的乙腈时产物洗脱出来。柱：Kromasil C8，250mm×50.8ID。这样得到5-氰基-6-[4-({[(4-异丙基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯。收率：0.144g(56％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18(6H，d，J＝6.8Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.54-1.67(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.65(3H，s)，2.80-2.89(1H，m)，3.18-3.28(2H，m)，4.19(2H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.38-4.47(2H，m)，7.09-7.18(4H，m)，8.32(1H，s)。
MS m/Z：513(M+1)
实施例120
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸苄基酯
a)6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸苄基酯
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酰氯(120mg，0.56mmol)溶解于无水THF(4ml)，并且加入DIPEA(0.2ml)和苯基甲醇(0.059ml)。将反应混合物在室温搅拌15小时。真空除去溶剂，得到6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸苄基酯，其不经纯化用于下一步。
b)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸苄基酯
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸苄基酯(129mg，0.45mmol)溶解于THF(2ml)，并且加入MeOH(2ml)、DIPEA(0.1mL，0.574mmol)N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺(140mg，0.496mmol)。使用微波炉单波节加热将反应混合物加热到120℃，维持5分钟。加入NaHCO3(aq)并将混合物用DCM提取三次。合并的有机层通过相分离器并且真空除去溶剂。粗产物使用(Kromasil C8 10μm，21.5×250mm)上的制备性HPLC纯化，使用30-55％梯度的乙腈/NH4Oac含水缓冲液(pH7)，得到6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸苄基酯。收率＝38mg(15％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.64(2H，m)，1.84(2H)，2.58(1H，m)，2.66(3H，s)，3.15(2H，m)，4.54(2H，m)，4.69(2H，s)，5.30(2H，s)，7.28-7.49(10H，m)，8.38(1H，s)，11.61(1H，s)。
MS m/z：533.3(M+1)，531.3(M-1)。
实施例121
5-氰基-2-甲基-6-{4-[({[(4-甲基环己基)甲基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯
a)1-(4-甲基苯基)甲磺酰胺
在室温向搅拌的SMOPS(5.646g，0.0324mol)的DMSO(无水，50mL)溶液中加入α-溴-对二甲苯(5g，0.027mol)并且继续搅拌45分钟。反应混合物用EtOAc(4×100mL)提取，将有机层合并，用硫酸钠干燥并且真空除去溶剂。将残余物再溶解于THF(100mL)和甲醇(25mL)，随后加入甲醇钠(5.8mL，0.027mol，25％)。在搅拌15分钟之后，将反应混合物浓缩并且溶解于水(10mL)。向反应混合物中加入羟基胺-O-磺酸(17.31g，0.1350mol)和乙酸钠(7g)的H2O(40mL)溶液，将其在室温搅拌12小时。通过加入碳酸氢盐水溶液调节溶液的pH到9，并将混合物用EtOAc(3×50ml)提取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且真空除去溶剂。将如此得到的残余物用水(100mL)处理并且搅拌10分钟。将得到的固体过滤并且干燥，得到1-(4-甲基苯基)甲磺酰胺。收率＝3.3g，(66％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.55(3H，s)，4.05(2H，s)，6.8(2H，s)，7.1-7，3(4H，m)
b)1-(4-甲基环己基)甲磺酰胺
在室温将PtO2(2g)加入到在帕尔(parr)振荡器中搅拌的1-(4-甲基苯基)甲磺酰胺(2g，0.0180mol)的乙酸(50mL)溶液中并且在H2(压力为6kg/cm2)下继续搅拌～48小时。在反应完成之后，将反应混合物过滤，用乙酸(30mL)洗涤并且浓缩。粗产物使用快速柱色谱法纯化，使用含10％EtOAc的石油醚，得到1-(4-甲基环己基)甲磺酰胺。收率＝520mg(25.2％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83-2.2(13H，m)2.84-2.94(2H m)，6.74(2H，s)
MS m/Z：191.8(M+1)。
c)5-氰基-2-甲基-6-{4-[({[(4-甲基环己基)甲基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯
根据方法B制备，从1-(4-甲基环己基)甲磺酰胺开始。收率＝23mg(23％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.80-0.97(4H，m)，0.99-1.21(2H，m)，1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，1.39-1.57(4H，m)，1.57-1.73(2H，m)，1.78-1.98(3H，m)，2.00-2.11(1H，m)，2.47-2.6(1H，m)，2.64(3H，s)，3.12-3.23(2H，m)，3.22-3.40(3H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.47-4.61(2H，m)，8.33(1H，s)，11.66-11.81(1H，m)
MS m/Z：491(M+1)。
实施例122
5-氰基-6-[3-({[(4-异丙基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
将1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸(145mg，0.500mmol)溶解于4mL DCM/DMF 1∶1中。加入HBTU(0.265，0.700mmol)和DIPEA(0.341mL，2mmol)。另外，加入2mLDMF。加入1-(4-异丙基苯基)甲磺酰胺(128mg，0.600mmol)并将反应混合物搅拌18小时。加入另外的HBTU(0.095g，0.25mmol)和DIPEA(0.17mL，1mmol)并继续在室温搅拌22小时。将溶液浓缩，然后溶解于8mLDMSO。通过反相HPLC分离产物。A：MeCN，B：0.1M乙酸铵/MeCN 95∶5，C：含5％MeCN的50mM HCOOH/50mM甲酸铵。开始：A/B/C 5∶95∶0。进样时的流速＝10mL/min。在进样之后的连续3分钟增加到流速＝50mL/min。然后换为A/B/C 5∶0∶95和流速增加到100mL/min。在17分钟分钟内以相等的步进增加到100∶0∶0，每次为5％点。柱：Kromasil C8，250mm×50.8ID。
这样得到5-氰基-6-[3-({[(4-异丙基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯。收率：0.198g，(82％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.18(6H，d，J＝6.9Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.63(3H，s)，2.73-2.87(1H，m)，3.17-3.26(1H，m)，4.21-4.27(4H，m)，4.27-4.48(4H，m)，7.08(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17(2H，d，J＝8.1Hz)，8.28(1H，s)。
MS m/Z：485(M+1)
实施例123
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(2-苯基乙基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
根据方法B制备，从2-苯基乙磺酰胺开始。收率＝22mg(22％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-1.65(2H，m)，1.82-1.94(2H，m)，2.50-2.53(1H，m)，2.64(3H，s)，2.93-3.00(2H，m)，3.10-3.21(2H，m)，3.58-3.70(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.46-4.58(2H，m)，7.16-7.37(5H，m)，8.33(1H，s)，11.69-11.85(1H，m)
MS m/Z：485(M+1)。
实施例124
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(吡啶-2-基甲基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
根据方法B制备，从1-吡啶-2-基甲磺酰胺(其以与实施例109步骤a相似的方式从相应的溴化物制备)开始。收率＝7mg(7％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.61-1.74(2H，m)，1.83-1.92(2H，m)，2.47-2.56(1H，m)，2.65(3H，s)，3.13-3.25(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.48-4.58(2H，m)，4.77(2H，s)，7.35-7.42(1H，m)，7.46(1H，d，J＝7.9Hz)，7.79-7.88(1H，m)，8.34(1H，s)，8.52-8.58(1H，m)，11.41-11.70(1H，m)
MS m/Z：472(M+1)。
实施例125
5-氰基-6-[3-({[(2，5-二甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
根据方法B制备，从1-(2，5-二甲基苯基)甲磺酰胺(其以与实施例109相似的方式从相应的溴化物制备)开始。收率＝6mg(6％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，2.24(3H，s)，2.34(3H，s)，2.63(3H，s)，3.52-3.68(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.31-4.41(2H，m)，4.41-4.51(2H，m)，4.70(2H，s)，7.01(1H，s)，7.05-7.15(2H，m)，8.31(1H，s)，11.76-12.09(1H，m)
MS m/Z：471(M+1)。
实施例126
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氯-2-甲基烟酸乙基酯
a)5-氯-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯
在氮气氛下将2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(2.00g，11.0mmol)(Raileanu D.等人，Tetrahedron，Vol 30 pp 623-32，1974)溶解于DMF(35mL)。在室温将NCS(1.53g，11.5mmol)吸收在DMF(5.0mL)中。将反应混合物在100℃加热1小时。加入另外量的NCS(500mg，3.8mmol)并将反应混合物搅拌0.5小时。反应混合物用DCM稀释，用水和盐水分别洗涤一次。水相用DCM提取两次，使合并的有机相通过相分离器并且真空除去溶剂。粗产物通过二氧化硅上的快速色谱法纯化(Biotage horizon)，首先使用EtOAc/庚烷1∶1，随后使用EtOAc，得到5-氯-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯，为黄色固体。收率＝1.362g(52％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.37(3H，t，J＝7.3Hz)，2.74(3H，s)，4.32(2H，q，J＝7.3)Hz，8.19(1H，s)
b)5，6-二氯-2-甲基烟酸乙基酯
将5-氯-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(1.2g，5.1mmol)溶解于DCM(25mL)，随后加入草酰氯(2.2mL，26mmol)。加入两滴DMF并将混合物在42℃加热。在3小时之后，加入草酰氯(2mL，24mmol)。在一小时之后，加入另外的草酰氯(1.1ml，13mmol)和DMF(0.03mL)并将反应混合物在50℃搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释并且倾倒在冰/水混合物上。将各个相分离并将有机相用饱和NaHCO3洗涤2次，随后用盐水洗涤。将合并的水相用DCM提取，将合并的有机相过滤通过相分离器并且真空除去溶剂。粗产物与DCM共同“浓缩”三次，得到5，6-二氯-2-甲基烟酸乙基酯，为暗褐色固体。收率：0.949g(52％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702091
1.32(3H，t，J＝8.0Hz)，2.67(3H，s)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，8.37(1H，s)
c)6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氯-2-甲基烟酸乙基酯
将5，6-二氯-2-甲基烟酸乙基酯(202mg 0.846mmol)和N-(苄基磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(237mg，0.930mmol)溶解于EtOH(5mL)、水(8mL)和MeCN(3mL)。在单波节加热的微波炉中在120℃加热20分钟。加入TEA(0.47mL，3.4mmol)并将混合物在微波炉中在120℃加热20分钟。反应混合物用DCM稀释并将有机物用2％KHSO4洗涤两次。合并的水相用DCM提取。合并的有机相通过相分离器，随后真空除去溶剂。粗产物使用(Kromasil C8.50.8×300mm)上的制备性HPLC纯化，为了避免沉淀，使用5％乙腈/NH4OAc含水缓冲液(pH7)将化合物加载在柱上。将产物洗脱，使用5-90％梯度的乙腈/NH4OAc含水缓冲液(pH3)，得到纯的6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氯-2-甲基烟酸乙基酯。收率：204mg(53％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，2.58(3H，s)，3.53-3.43(1H，m)，4.15-4.42(6H，m)，4.74(2H，s)，7.25-7.43(5H，m)，7.93(1H，s)，11.77(1H，s)，
MS m/z：452(M+1)
实施例127
6-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
a)氮杂环丁烷-3-基乙酸
将[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸(1.0g，4.65mmol)溶解于DCM(8mL)，随后加入TFA(5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂并将粗氮杂环丁烷-3-基乙酸(1.31g，TFA残留)不经纯化用于步骤b。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.61-2.65(2H，m)，2.98-3.09(1H，m)，3.68-3.77(2H，m)，3.95-4.03(2H，m)
b){1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸
将得自前述步骤的氮杂环丁烷-3-基乙酸(460.5mg，5.00mmol)溶解于EtOH(8mL)并且加入6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯(1.02g，)、DIPEA(2mL)。使用微波单波节加热将反应混合物在100℃加热5分钟。加入NH4Cl(aq)并将混合物用DCM提取三次。将合并的有机层经过相分离器并且真空除去溶剂。粗产物通过制备性HPLC纯化。柱：Kromasil C810μm，50.8×300mm，流动相A：100％AcN，流动相B 5％AcN，95％NH4AcO(aq)(pH7)，梯度：在60分钟内20＝＞60％，流速：50mL/min和UV：280nm。
这样得到{1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸，收率＝526mg(43.3％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.29(3H，t，j＝7.1)，2.60(3H，s)，2.63-2.66(2H，m)。2.93-3.02(1H，m)，3.95-4.05(2H，m)，4.34(2H，q，j＝7.1)，4.37-4.47(2H，m)
c)6-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
将{1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸(130mg，0.429mmol)、TBTU(190mg，0.592mmol)、DIPEA(0.2mL，1.15mmol)溶解于无水DCM(4ml)并将混合物在室温搅拌1小时20分钟。将混合物加入到1-苯基甲磺酰胺(100mg，0.584mmol)中并将反应混合物在室温搅拌25小时。加入NaHCO3(aq)并将混合物用DCM提取三次。合并的有机层通过相分离器并且真空除去溶剂。粗产物使用(KromasilC810μm，21.5×250mm)上的制备性HPLC纯化，使用25-45％梯度的乙腈/NH4OAc含水缓冲液(pH7)，得到6-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯。收率＝119mg(61％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，2.62(3H，s)，2.69(2H，m)，3.05(1H，m)，4.02(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，4.47(2H，m)，4.70(2H，s)，7.31(2H，m)，7.41(3H，m)，8.28(1H，s)，11.67(1H，s)。
MS m/z：457.1(M+1)，455.0(M-1)。
实施例128
5-氰基-6-[4-({[(环戊基甲基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
根据方法B制备，从1-环戊基甲磺酰胺开始。收率＝10mg(10％)。
MS m/Z：471(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702111
1.18-1.28(2H，m)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.43-1.53(2H，m)，1.54-1.69(4H，m)，1.80-1.95(4H，m)，2.08-2.22(1H，m)，2.22(3H，s)，2.65-2.69(1H，m)，3.11-3.23(2H，m)，3.38(2H，d，J＝6.8Hz)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.48-4.59(2H，m)，8.33(1H，s)，11.48-12.17(1H，m)
MS m/Z：463(M+1)。
实施例129
5-氰基-6-[3-(2-{[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
将{1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸(130mg，0.43mmol)、TBTU(190mg，0.59mmol)、DIPEA(0.2mL，1.2mmol)溶解于无水DCM(4mL)并将反应混合物在室温搅拌1小时20分钟。将混合物加入到1-(4-氟苯基)甲磺酰胺(189mg，0.53mmol)中并将反应混合物在室温搅拌25小时。加入NaHCO3(aq)并将混合物用DCM提取三次。使合并的有机层通过相分离器并且真空除去溶剂。粗产物使用(Kromasil C8 10μm，21.5×250mm)上的制备性HPLC纯化，使用25-45％梯度的乙腈/NH4OAc含水缓冲液(pH7)，得到5-氰基-6-[3-(2-{[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯。收率＝134mg(66％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：
Figure A20068003338702121
1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，2.62(3H，s)，2.70(2H，m)，3.04(1H，m)，4.02(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，4.46(2H，m)，4.71(2H，s)，7.26(2H，m)，7.35(2H，m)，8.28(1H，s)，11.69(1H，s)。
MS(m/z)：475.1(M+1)，473.0(M-1)。
实施例130
5-氰基-6-[4-({[(3-氟-4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
根据方法B制备，从1-(3-氟-4-甲基苯基)甲磺酰胺(其以与实施例109步骤a相似的方式从相应的溴化物制备)开始。收率＝2mg(2％)。
MS m/Z：503(M+1)。
实施例131
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氯-2-甲基烟酸乙基酯
a)1-[3-氯-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸
将5，6-二氯-2-甲基烟酸乙基酯(428mg，1.79mmol)溶解于MeCN(6mL)，随后加入哌啶-4-甲酸(255mg，1.74mmol)、水(9mL)和TEA(1.5mL，10.8mmol)。将反应混合物在单波节微波炉中在120℃加热15分钟。加入另外量的哌啶-4-甲酸(128mg，0.34mmol)和TEA(0.5mL，3.60mmol)并将混合物在单波节微波炉中在120℃加热15分钟。反应混合物用DCM稀释并用2％KHSO4洗涤。水相用DCM提取两次并将合并的有机相过滤通过相分离器，随后真空除去溶剂。将粗品与DCM共同浓缩，得到1-[3-氯-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸。收率＝391mg(60％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702131
1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.71-1.58(2H，m)，1.96-1.85(2H，m)，2.59(3H，s)，3.03-2.91(2H，m)，4.02-3.91(2H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz，)，8.02(1H，s)，12.43-12.07(1H，bs)。
b)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氯-2-甲基烟酸乙基酯
将1-[3-氯-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(391mg，1.08mmol)、DIPEA(0.9mL，5.4mmol))和TBTU(404mg，1.25mmol)溶解于无水DCM(8mL)并且在室温搅拌15分钟，随后加入1-苯基甲磺酰胺(221mg，1.30mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后加入另外的量的TBTU(14mg，0.044mmol)和1-苯基甲磺酰胺(8mg，0.047mmol)。然后将反应混合物搅拌另外的3小时，然后将其用DCM稀释并且用1％KHSO4(aq)洗涤两次。水相用DCM提取两次并将合并的有机相通过相分离器，随后真空除去溶剂。粗产物使用(Kromasil C8，55×300mm)上的制备性HPLC纯化，为了避免沉淀，使用5％乙腈/NH4OAc含水缓冲液(pH7)将化合物加载在柱上。将产物洗脱，使用30-100％梯度的乙腈/NH4OAc含水缓冲液(pH3)。将包含产物的级分真空浓缩，溶解于乙酸乙酯并用盐水洗涤。水相用乙酸乙酯提取两次并将合并的有机相真空浓缩，得到6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氯-2-甲基烟酸乙基酯，为白色/黄色固体。收率＝267mg(51％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702132
1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.74-1.59(2H，m)，1.84-1.74(2H，m)，2.49(1H，s)，2.60(3H，s)，2.86(2H，t，J＝12.7Hz)，4.10-4.00(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.67(2H，s)，7.44-7.23(5H，m)，8.03(1H，s)，11.57(1H，s)
MS m/Z：480(M+1)。
实施例132
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸4-氟苄基酯
a)6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸4-氟苄基酯
将5，6-二氯-2-甲基烟酸乙基酯(120，0.56mmol)溶解于无水THF(4mL)，加入DIPEA(0.2mL，1.15mmol)和(4-氟苯基)甲醇(0.062mL，0.57mmol)。反应混合物在室温搅拌15小时。真空除去溶剂并将粗产物不经纯化用于下一步。
b)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸4-氟苄基酯
将粗6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸4-氟苄基酯(137mg，0.47mmol)溶解于THF(2mL)，加入MeOH(2mL)、DIPEA(0.1mL)和N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺(140mg，0.49mmol)。使用微波单波节加热将反应混合物加热到120℃，维持5分钟。加入NaHCO3(aq)并将混合物用DCM提取三次。使合并的有机层通过相分离器并且真空除去溶剂。粗产物使用(KromasilC8 10μm，21.5×250mm)上的制备性HPLC纯化，使用30-55％梯度的乙腈/NH4OAc含水缓冲液(pH7)，得到6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸4-氟苄基酯。收率＝39mg(16％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.64(2H，m)，1.84(2H，m)，2.58(1H，m)，2.65(3H，s)，3.15(2H，m)，4.54(2H，m)，4.69(2H，s)，5.27(2H，s)，7.23(2H，m)，7.29(2H，m)，7.40(3H，m)，7.54(2H，m)，8.38(1H，s)，11.61(1H，s)。
LCMS+/z：551.2(M+1)，549.3(M-1)。
实施例133
5-氰基-6-[4-({[(4-乙基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
将1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(95mg，0.30mmol)溶解于DCM(1mL)并且加入HATU(148mg，0.39mmol)，随后加入DIPEA(155mg，1.20mmol)。混合物在室温搅拌5分钟，然后加入以与实施例65b相似的方式从相应的磺酰氯制备的1-(4-乙基苯基)甲磺酰胺(66mg，0.33mmol)。将反应混合物搅拌18小时，随后加入含1-(4-1-(4-乙基苯基)甲磺酰胺(10mg，0.05mmol)的0.2mL DCM，随后加入HATU(20mg，0.053mmol)并且继续在室温搅拌22小时。真空除去溶剂并将粗物质溶解于DMSO(10mL)并且通过反相制备性HPLC纯化。使用的溶剂：A：MeCN，B：0.1M乙酸铵/MeCN 95∶5，C：含5％MeCN的50mM HCOOH/50mM甲酸铵。开始：A/B/C 5∶95∶0。进样时的流速＝20mL/min。在进样3分钟之后增加到流速＝100mL/min。然后换为A/B/C5∶0∶95。在20分钟内以9个相等的步进增加到100∶0∶0。柱：Kromasil C8，250mm×50.8ID。将相关级分浓缩并且冷冻干燥过夜，得到0.071的标题化合物。通过将该物质在乙腈(0.4mL)中打浆并且加入1.0eq.的0.1MNaOH(1.42mL)和一些水(约10mL)制备Na盐。在搅拌5分钟之后，几乎所有的物质都溶解。通过过滤除去固体并将溶液相冷冻干燥。这样得到5-氰基-6-[4-({[(4-乙基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯。收率＝0.076g(49％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，t，J＝7.6Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.54-1.67(2H，m)，1.76-1.85(2H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.56(2H，q，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s)，3.17-3.27(2H，m)，4.20(2H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39-4.47(2H，m)，7.09(2H，br d，J＝8.1Hz)，7.15(2H，br d，J＝8.1Hz)，8.32(1H，s)。
MS m/Z：499(M+1)
实施例134
根据方法B制备，从以与实施例65b相似的方式从相应的磺酰氯制备的1-(3，4-二氟苯基)甲磺酰胺开始。收率＝4mg(4％)。
MS m/Z：479(M+1)。
实施例135
5-氰基-6-[4-({[(4-甲氧基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
将1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(40mg0.126mmol)溶解于0.5mL DCM并且加入TBTU(57mg，0.18mmol)和DIPEA(0.064mL，0.38mmol)。将溶液在室温搅拌5分钟，随后加入到包含以与实施例109相似的方式从相应的氯化物制备的1-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(32mg，0.16mmol)的DCM中。将反应混合物搅拌2.5天，随后通过反相HPLC纯化。使用的溶剂：A：MeCN，B：0.1M乙酸铵/MeCN 95∶5，C：含5％MeCN的50mM HCOOH/50mM甲酸铵。开始：A/B/C 5∶95∶0。进样时的流速＝10mL/min。进样之后立即增加到流速＝20mL/min。然后换为A/B/C 5∶0∶95。在30分钟内以9个相等的步进增加到50∶0∶50。然后在10分钟内以5个步进增加到100∶0∶0。流速：20mL/min。柱：Kromasil C8，250mm×20ID。该物质保持在柱上直到A/B/C为95/0/5到100/0/0才洗脱。
对于相关的级分，真空除去有机溶剂，随后冷冻干燥。加入1eq.的0.1M NaOH。将该物质再次冷冻干燥，得到5-氰基-6-[4-({[(4-甲氧基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯。收率＝34mg(45％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(3H，d，J＝7.1Hz，1.55-1.68(2H，m)，1.77-1.86(2H，m)，2.27-2.36(1H，m)，2.66(3H，s)，3.16-3.25(2H，m)，3.74(3H，s)，4.22-4.30(4H，m)，4.42-4.51(2H，m)，6.85(2H，br d，J＝8.5Hz)，7.16(2H，br d，J＝8.5Hz)，8.33(1H，s)。
MS m/Z：523(M+1)
实施例136
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
将1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(143mg，0.45mmol)溶解于无水DCM(4mL)，加入TBTU(168mg，0.52mmol))和DIPEA(0.16ml，0.92mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟并且加入1-(3-甲基苯基)甲磺酰胺(103mg，0.56mmol)。将反应混合物在室温搅拌22小时。加入NaHCO3(aq)并将混合物用DCM提取三次。使合并的有机层通过相分离器并且真空除去溶剂。粗产物使用(Kromasil C8 10μm，21.5×250mm)上的制备性HPLC纯化，使用25-45％梯度的乙腈/NH4OAc含水缓冲液(pH7)，得到5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯。收率＝160mg(73％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：
Figure A20068003338702161
1.31(3H，t，J＝7.0)，1.64(2H，m)，1.82(2H，m)，2.31(3H，s)，2.59(1H，m)，2.65(3H，s)，3.14(2H，m)，4.26(2H，q，J＝7.0)，4.54(2H，m)，4.65(2H，s)，7.10(2H，m)，7.21(1H，m)，7.29(1H，m)，8.35(1H，s)，11.58(1H，s)。
MSm/z：485.2(M+1)，483.2(M-1)。
实施例137
5-氰基-6-[3-({[(4-乙基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
将1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸(145mg，0.500mmol)溶解于2mL DCM/DMF 1∶1和TBTU(265mg，0.700mmol)、DIPEA(0.34mL，2mmol)和1mL DMF。将混合物在室温搅拌5分钟，然后加入在1mL DCM中的以与实施例65b相似的方式从相应的磺酰氯制备的1-(4-乙基苯基)甲磺酰胺(120mg，0.600mmol)。将反应混合物搅拌过周末，随后加入更多的在0.2mL DCM中的1-(4-乙基苯基)甲磺酰胺(10mg，0.05mmol)，随后加入另外的TBTU(20mg，0.05mmol)并且继续在室温搅拌另外的22小时。真空除去溶剂，随后加入DMSO(10mL)。
通过反相HPLC进行纯化。使用的溶剂：A：MeCN，B：0.1M乙酸铵/MeCN 95∶5，C：含5％MeCN的50mM HCOOH/50mM甲酸铵。开始：A/B/C 5∶95∶0。进样时的流速＝20mL/min。在进样3分钟之后增加到流速＝100mL/min。然后换为A/B/C 5∶0∶95。流速必需降低到50mL/min。(流速＝100mL/min，由于内压力增加被自动中止)。在15分钟内以5个步进增加到50∶0∶50。然后在15分钟内以5个步进增加到100∶0∶0。柱：Kromasil C8，250mm×50.8ID。将相关的级分真空浓缩并且冷冻干燥过夜。这样得到0.111g产物。通过将该物质在乙腈(1mL)中打浆并且加入1.0eq.的0.1MNaOH(2.36mL)和一些水(约10mL)制备Na盐。在搅拌5分钟之后，几乎所有的物质都溶解。通过过滤(注射器+过滤器)除去固体并将液体冷冻干燥。这样得到5-氰基-6-[3-({[(4-乙基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯。收率＝120mg(49％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，t，J＝7.6Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.55(2H，q，J＝7.6Hz)，2.64(3H，s)，3.15-3.25(1H，m)，4.22-4.27(4H，m)，4.27-4.40(4H，m)，7.05(2H，br d，J＝8.0Hz)，7.15(2H，brd，J＝8.0Hz)，8.28(1H，s)。
MS m/Z：471(M+1)
实施例138
5-氯-2-甲基-6-[3-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
将1-[3-氯-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸(235mg，0.788mmol)、DIPEA(686μl，3.94mmol)和TBTU(303mg，0.945mmol)的无水DCM(5mL)溶液在室温搅拌10分钟，随后加入1-(4-甲基苯基)甲磺酰胺(175mg，0.945mmol)的无水DCM(1mL)溶液。将反应混合物搅拌过夜，随后加入2％KHSO4(aq)，将各相分离并将有机相用2％KHSO4(aq)洗涤。水相用DCM提取两次并将合并的有机相过滤通过相分离器，随后真空除去溶剂。粗产物使用(Kromasil C8，50.8×300mm)上的制备性HPLC纯化，为了避免沉淀，使用5％乙腈/NH4OAc含水缓冲液(pH7)将化合物加载到柱上。将产物洗脱，使用5-90％梯度的乙腈/NH4OAc含水缓冲液(pH3)，在冷冻干燥之后得到5-氯-2-甲基-6-[3-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯，为白色固体。收率＝289mg(78％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702181
1.28(3H，t，J＝7.4Hz)，2.28(3H，s)，2.59(3H，s，)，3.41-3.53(1H，m)，4.16-4.29(4H，m)，4.29-4.39(2H，m)，4.67(2H，s)，7.11-7.25(4H，m)，7.93(1H，s)，11.71(1H，s)。
MS m/Z：466(M+1)。
实施例139
5-氰基-6-[4-({[(3，4-二氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
根据方法B制备，从以与实施例65b相似的方式从相应的磺酰氯制备的1-(3，4-二氟苯基)甲磺酰胺开始。收率＝16mg(16％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53-1.70(2H，m)，1.76-1.90(2H，m)，2.47-2.54(1H，m)，2.64(3H，s)，3.15(2H，app.t，J＝11.6Hz)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.47-4.57(2H，m)，4.67(2H，s)，7.08-7.18(1H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.41-7.53(1H，m)，8.34(1H，s)，11.42-12.03(1H，m)
MS m/Z：507(M+1)。
实施例140
5-氰基-6-[3-({[(4-甲氧基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
将1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸(43mg，0.150mmol)溶解于0.5mL DCM，随后加入TBTU(67mg，0.21mmol)和DIPEA(0.076mL，0.45mmol)。将溶液在室温搅拌5分钟，随后加入溶解于DCM的以与实施例109相似的方式从相应的氯化物制备的1-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(80mg，0.180mmol)。将反应混合物搅拌18小时，随后加入TBTU(34mg，0.11mmol)和DIPEA(0.152mL，0.89mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，随后加入溶解于0.2mL DMF的1-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(27mg，0.060mmol，45％)并且加入到反应混合物中。继续在室温搅拌16小时。真空除去溶剂并将粗物质溶解于5mL乙酸乙酯随后用2×5mL 1M NaHSO4和1×5mL盐水提取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并且真空除去溶剂，得到0.136g粗物质。
通过反相HPLC进行纯化。使用的溶剂：A：MeCN，B：0.1M乙酸铵/MeCN 95∶5，C：含5％MeCN的50mM HCOOH/50mM甲酸铵。开始：A/B/C 5∶95∶0。进样时的流速＝10mL/min。进样之后立即增加到流速＝20mL/min。然后换为A/B/C 5∶0∶95。在30分钟内以9个相等的步进增加到50∶0∶50。然后在10分钟内以5个步进增加到100∶0∶0。流速：20mL/min。柱：Kromasil C8，250mm×20ID。该物质保持在柱上直到A/B/C为95/0/5到100/0/0才洗脱。
将相关级分蒸发并且冷冻干燥，称量(0.032g)并且加入1eq.的0.1M NaOH。将物质冷冻干燥，得到5-氰基-6-[3-({[(4-甲氧基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯。收率＝34mg(48％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702191
1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，2.63(3H，s)，3.14-3.23(1H，m)，3.72(3H，s)，4.21(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.28-4.39(4H，m)，6.79(2H，br d，J＝8.6Hz)，7.16(2H，br d，J＝8.6Hz)，8.28(1H，s)。
MS m/Z：473(M+1)
实施例141
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸环丙基酯
将1-{3-氰基-5-[(环丙基氧基)羰基]-6-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-甲酸(40mg，0.12mmol)溶解于DCM，随后在10分钟之后加入TBTU(46.8mg，0.15mmol)和DIPEA(0.11mL，0.61mmol)。将反应混合物加入到1-(4-甲基苯基)甲磺酰胺(27mg，0.15mmol)并且搅拌过夜。真空除去溶剂并将粗物质在EtOAc(5ml)/1M KHSO4(1mL)之间分配。有机层用水(1mL)洗涤并且真空除去溶剂。该化合物通过制备性HPLC纯化，得到5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸环丙基酯，为白色固体。收率＝11mg(97％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702201
0.71-0.85(4H，m)，1.56-1.70(2H，m)，1.78-1.90(2H，m)，2.31(3H，s)，2.55-2.62(1H，m)，2.63(3H，s)，3.07-3.20(2H，m)，4.23-4.28(1H，m)，4.48-4.60(2H，m)，4.64(2H，s)，7.17(2H，d，J＝8.1Hz)，7.21(2H，d，J＝8.1Hz)，8.30(1H，s)，11.55(1H，s)
MS m/Z：497(M+1)。
实施例142
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(吡啶-4-基甲基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
根据方法B制备，从1-吡啶-4-基甲磺酰胺(其以与实施例109步骤a相似的方式从相应的溴化物制备)开始。收率＝7mg(8％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702202
1.30(3H，t，J＝6.9Hz)，2.63(3H，s)，3.39-3.49(1H，m)，4.21-4.26(2H，m)，4.28-4.55(4H，m)，4.64(2H，s)，7.28-7.42(2H，m)，8.30(1H，s)，8.48-8.62(2H，m)
MS m/Z：444(M+1)。
实施例143
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二甲基氨基)烟酸乙基酯
a)1-[3-氰基-6-(二甲基氨基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸
将6-氯-5-氰基-2-(二甲基氨基)烟酸乙基酯(507mg，1.60mmol)溶解于乙醇/水1∶1，随后加入氮杂环丁烷-3-甲酸(242mg，2.39mmol)和TEA(0.644mL，4.80mmol)。反应混合物在单波节加热的微波炉中在120℃加热20分钟。真空除去溶剂并将残余物溶解于15mL DMSO。在通过反相HPLC纯化之前，通过过滤除去某些不溶性物质。
A：MeCN，B：0.1M乙酸铵/MeCN 95∶5，C：含5％MeCN的50mMHCOOH/50mM甲酸铵。开始：A/B/C 5∶95∶0。进样时的流速＝10mL/min。在进样之后的连续3分钟增加到流速＝50mL/min。然后换为A/B/C 5∶0∶95和流速增加到100mL/min。在17分钟内以5％点的步进增加到100∶0∶0。柱：Kromasil C8，250mm×50.8ID。
这样得到1-[3-氰基-6-(二甲基氨基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸。收率＝0.064g(13％)。
b)6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二甲基氨基)烟酸乙基酯
将1-[3-氰基-6-(二甲基氨基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸(64mg，0.200mmol)溶解于DCM并且加入TBTU(96mg，0.300mmol)和DIPEA(0.136mL，0.800mmol)。将这个混合物在室温搅拌5分钟，然后加入1-苯基甲磺酰胺(48mg，0.28mol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。加入1-苯基甲磺酰胺(48mg，0.28mol)，TBTU(96mg，0.300mmol)和DIPEA(0.136mL，0.800mmol)并且继续在室温搅拌另外的20小时。加入溴-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(93mg，0.20mmol)并将混合物在室温搅拌3.5天(未优化)。加入亚硫酰氯(0.044mL，0.600mmol)并将反应混合物搅拌另外的16小时。
通过反相HPLC进行纯化。A：MeCN，B：0.1M乙酸铵/MeCN 95∶5。开始：A/B 5∶95。进样时的流速＝10mL/min。进样3分钟之后增加到流速＝20mL/min。然后换为A/B/C 5∶0∶95。在20分钟内增加到100∶0，每分钟增加相同的间隔。流速：20mL/min。柱：Kromasil C8，250mm×20ID。这样得到产物，其只有71％纯。其余的为胍副产物。
通过反相HPLC进行再次纯化。A：MeCN，B：0.1M乙酸铵/MeCN95∶5，C：含5％MeCN的50mM HCOOH/50mM甲酸铵。开始：A/B/C5∶95∶0。进样时的流速＝10mL/min。进样后3分钟增加到流速＝20mL/min。然后换为A/B/C 5∶0∶95。在20分钟内以相等的步进增加到100∶0∶0。流速：20mL/min.柱：Kromasil C8，250mm×20ID。
上述方法得到6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二甲基氨基)烟酸乙基酯。收率：11mg(12％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.40(3H，m)，3.03(6H，s)，3.00-3.06(2H，m)，4.21-4.40(5H，m)，4.67(2H，s)，7.33-7.45(5H，m)，8.10(1H，s)
MS m/Z：472(M+1)
实施例144
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯1-氧化物
a)6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯1-氧化物
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯(1.00g，4.45mmol)溶解于DCM(25mL)并且在冰浴上冷却。加入尿素过氧化氢(2.09g，22.3mmol)并且在2-3分钟过程中逐滴加入三氟乙酸酐(3.11mL，22.3mmol)。在15分钟之后除去冷却浴并将反应混合物搅拌过夜。加入含4.2g焦亚硫酸钠的15mL水并将反应混合物搅拌3分钟，随后加入DCM(5ml)和1MKHSO4(2ml)并且继续搅拌5分钟。水层用DCM提取三次并将合并的有机物用硫酸钠干燥。浓缩，得到900mg的浅黄色粘稠固体。粗物质通过制备性HPLC纯化，50×300mm，C8，10um，得到6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯1-氧化物。收率＝356mg(33％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，2.68(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，8.25(1H，s)
b)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯1-氧化物
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯1-氧化物(50mg，0.21mmol)和N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺(59mg，0.21mmol)加入到烧瓶中并且溶解于EtOH(2mL)，这时加入DIPEA(0.072mL，0.42mmol)。在10分钟之后将反应混合物真空浓缩。粗产物使用制备性HPLC纯化，得到6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯1-氧化物。收率＝65mg：(64％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.70-1.84(4H，m)，2.04-2.25(1H，m)，2.63(3H，s)，3.16-3.25(2H，m)，3.54(1H，br s)，3.71-3.80(2H，m)，4.26(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1)，7.21-7.30(5H，m)，7.95(1H，s)
MS m/Z：487(M+1)。
实施例145
5-乙酰基-6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-2-甲基烟酸乙基酯
a)5-乙酰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯
将3-氧代丁酰胺(54.5g，539mmol)悬浮于400mL EtOH中。逐滴加入NaOEt/EtOH(210mL，564mmol，21％)并将反应混合物在室温搅拌1小时。逐滴加入溶解于400mL EtOH的(2E)-2-乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙基酯(100g，513mmol)并且将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解于水并且用浓HCl酸化到pH1。将反应搅拌2小时随后使用固体碳酸钾和饱和的碳酸氢钠调节pH到～8。将反应混合物提取到EtOAc和DCM中并将每种有机物用盐水洗涤。合并的有机物用MgSO4干燥，通过二氧化硅短柱。真空除去溶剂并且使用400mL乙醚/己烷(1∶1)研磨剩余的固体。这样得到5-乙酰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯，为固体。
b)5-乙酰基-6-氯-2-甲基烟酸乙基酯
将5-乙酰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(1.67g，7.48mmol)溶解于POCl3(13mL，139mmol)并将混合物加热到110℃和回流过夜。将温度降低到室温，随后减压除去POCl3。将粗产物溶解于DCM，用饱和的NaHCO3洗涤两次，随后用盐水和水洗涤。水相用DCM提取并将有机相合并，真空除去溶剂。粗物质从EtOH和DCM共同浓缩，各进行一次，得到粗5-乙酰基-6-氯-2-甲基烟酸乙基酯，将其立即用于随后的步骤。
c)1-[3-乙酰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸
将5-乙酰基-6-氯-2-甲基烟酸乙基酯(600mg，2.11mmol))和哌啶-4-甲酸(299mg，2.32mmol)溶解于水(4ml)和MeCN(6ml)，随后加入TEA(1.18mL，8.44mmol)。将反应混合物在单波节微波炉中在120℃加热20分钟。反应混合物用DCM稀释。用1％KHSO4洗涤两次，合并的水相用DCM提取，将合并的有机相过滤通过相分离器，随后真空除去溶剂，得到1-[3-乙酰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸，为粗产物，将其立即用于下一步。收率＝2.42g(114％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.47(2H，m)，1.92-1.78(2H，m)，2.46(3H，s)，2.61(3H，s)，3.13-2.99(2H，m)，3.87-3.74(2H，m)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，8.21(1H，s)
d)5-乙酰基-6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-2-甲基烟酸乙基酯
将1-[3-乙酰基-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(872mg，2.61mmol))、DIPEA(2.27mL，13.0mmol)和TBTU(1.0g，3.11mmol)的无水DCM(15mL)溶液在室温搅拌15分钟，随后加入1-苯基甲磺酰胺(536mg，3.13mmol)。将反应混合物搅拌过夜，随后加入TBTU(100mg，0.31mmol)和苯基甲磺酰胺(53mg，0.31mmol)。然后将反应混合物搅拌5小时，随后加入DCM。将反应混合物用1％KHSO4(aq)洗涤两次。水相用DCM提取2次并将合并的有机相通过相分离器并且真空除去溶剂。粗产物使用(Kromasil C8，50.8×300mm)上的制备性HPLC纯化，为了避免沉淀，使用5％乙腈/NH4OAc含水缓冲液(pH7)将化合物加载在柱上。将产物洗脱，使用40-10％梯度的乙腈/NH4OAc含水缓冲液(pH3)。将包含产物的级分真空浓缩，溶解于DCM并用水洗涤。水相用DCM提取两次并将合并的有机相真空浓缩，得到5-乙酰基-6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-2-甲基烟酸乙基酯，为白色/黄色固体。收率＝607mg(48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，1.67-1.85(4H，m)，2.29-2.40(1H，m)2.50(3H，s)，2.70(3H，s)，2.94-3.04(2H，m)，3.91-4.01(2H，m)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，4.64(2H，s)，7.27-7.41(4H，m)，7.51(1H，s)，8.38(1H，s)，
MS m/Z：488(M+1)。
实施例146
6-{4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
a)4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-甲酸苄基酯
将1-[(苄氧基)羰基]-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-4-甲酸(468mg，1.24mmol))、TBTU(440mg，1.36mmol)和DIPEA(0.3mL，1.72mmol)溶解于无水DCM(4mL)并且在室温搅拌1小时。加入1-苯基甲磺酰胺(217mg，1.27mmol)并将反应混合物在室温搅拌17小时。加入NaHCO3(aq)并将混合物用DCM提取三次。使合并的有机层通过相分离器并且真空除去溶剂。粗产物通过制备性HPLC纯化，柱：Kromasil C8 10μm，21.5×250mm，流动相A：100％AcN，流动相B：5％AcN，95％NH4AcO(aq)(pH7)，梯度：在35分钟内，20＝＞40％A，流速：25mL/min，UV：220nm，得到4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-甲酸苄基酯。收率＝297mg(45％)。
LCMS：m/z：530.4(M-1)。
b)(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯
将4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-甲酸苄基酯(297mg，0.56mmol)、Pd(OH)2(96mg，0.136mmol，20％wt)和甲酸铵(544mg，8.63mmol)悬浮于在20-mL微波小瓶中的MeOH(10mL)中。使用微波单波节加热将反应混合物加热到120℃，维持5分钟。加入Pd(OH)2(50mg，0.094mmol，20％wt)和甲酸铵(300mg，4.76mmol)并将反应混合物加热到120℃，维持5分钟。加入另外量的Pd(OH)2(50mg，0.094mmol)和甲酸铵(400mg，6.34mmol)，并将反应混合物加热到120℃，维持10分钟。将反应混合物过滤并且蒸发。粗产物不经进一步纯化用于下一步。
LCMS+/z：398.2(M+1)，396.3(M-1)。
c)6-{4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
将(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(107mg，0.27mmol)和6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯(124mg，0.55mmol)溶解于EtOH(7mL)和H2O(2mL)中并且加入DIPEA(1.3mL，7.46mmol)。使用单波节加热微波炉将反应混合物加热到120℃，维持5分钟。加入NaHCO3(aq)并将混合物用DCM提取三次。使合并的有机层通过相分离器并且真空除去溶剂。粗产物通过制备性HPLC纯化。柱：Kromasil C810μm，21.5×250mm，流动相A：100％AcN，流动相B：5％AcN，95％NH4AcO(aq)(pH7)，梯度：在35分钟内25＝＞50％A，流速：25mL/min，UV：296nm，得到6-{4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯。收率＝9mg(3％)。
LCMS+/z：586.4(M+1)，584.4(M-1)。
实施例147
6-(4-氨基-4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
将6-{4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯(7.6mg，0.013mmol)溶解于DCM(5mL)并且加入TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时随后真空除去溶剂。将产物溶解于AcN/H2O并且冷冻干燥，得到6-(4-氨基-4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯三氟乙酸盐。收率＝8mg(100％)。
LCMSm/z：486.3(M+1)，484.3(M-1)。
另外的实施例
一般实验程序
在装备有电喷雾界面(LC-ms)或包括Waters ZQ(使用LC-Agilent1100LC系统)的LC-ms系统的Finnigan LCQ Duo离子阱质谱仪上记录质谱。1H NMR测量在400的1H频率下操作的Varian Mercury VX 400光谱仪和分别在400、500和600的1H频率下操作的Varian UNITY plus 400、500和600光谱仪上进行。化学位移以ppm给出，以溶剂作为内标。杂原子上的质子例如NH和OH质子只有在NMR中检测到时才报告，因此可以遗漏。色谱使用Biotage硅胶40S、40M、12i或Merck硅胶60(0.063-0.200mm)进行。快速色谱使用标准的玻璃或塑料柱进行或者在Biotage Horizon系统上进行。HPLC分离在Waters YMC-ODS AQS-3120 Angstrom3×500mm或在Waters Delta Prep Systems上，使用Kromasil C8，10μm柱进行。
用于以下方法A′到E′的纯化系统和LC-MS system为Waters FractionLynx II Purification System：柱：Sunfire Prep C18，5μm OBD，19×100mm柱。梯度：含5-95％CH3CN的0.1mM HCOOH(pH＝3)。使用MS触发的级分收集。质谱在Micromass ZQ单四极或Micromass Quattro micro上记录，两者都装备有气压辅助的电喷射界面。
在微波反应器中进行的反应在Personal Chemistry Smith生成器、Smith合成器或Emrys Optimizer中进行。
所用缩写列表：
缩写       说明
AcOH       乙酸
aq         含水的
br         宽峰
盐水       氯化钠在水中的饱和溶液
BSA        牛血清白蛋白
(Boc)2O    二碳酸二叔丁基酯
BuLi       丁基锂
CDI        羰基二咪唑
d          双峰
DBU        1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM        二氯甲烷
DDQ        2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌
DIPEA      N，N-二异丙基乙基胺
DMA        N，N-二甲基乙酰胺
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
DMSO       二甲基亚砜
EDCI       N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc      乙酸乙酯
EtOH       乙醇
HEPES      [4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪]乙磺酸
HFA        氢氟烷
HOAc       乙酸
HOBT       1-羟基苯并三唑
HPLC       高效液相色谱法
Hz         赫兹
J          偶合常数
LDA        二异丙基氨基锂
m          多重峰
Me        甲基
MHz       兆赫
mL        毫升
MS        质谱
NCS       N-氯琥珀酰亚胺
OAc       乙酸根
iPrOAc    乙酸异丙基酯
q         重峰
r.t       室温
s         单峰
t         三重峰
TB        Tyrodes缓冲液
TBME      丁基甲基醚
TBTU      N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲
          基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐
TEA       三乙胺
Tf        三氟甲基磺酰基
TFA       三氟乙酸
THF       四氢呋喃
TMEDA     N，N，N′，N′-四甲基乙二胺
Ts        对甲苯磺酰基
磺酰胺类的合成
用于以下实施例的磺酰胺的合成根据如下所述三种方法之一进行：
i)通过使相应的磺酰氯与氨在THF或MeOH中反应或通过用二氯甲烷中的氢氧化铵处理。得到的磺酰胺类不经进一步纯化使用。
ii)基本上按照Seto，T.等人在J.Organic Chemistry，Vol 68，No10(2003)，pp.4123-4125中所述的过程。
或
iii)基本上按照Wang，Z等人在Tetrahedron Letters，Vol 43(2002)，pp8479-8483中所述的过程。
实施例的合成
使用以下一般程序(即方法A′到E′)制备某些以下实施例，并且在各个具体实施例中提及。
方法A′：通过实施例10的过程示例
将DIPEA(64mg，0.5mmol)加入到1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(35.3mg，0.1mmol)和TBTU(38.5mg，0.12mmol)的DCM(5mL)溶液中并将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入溶解于DCM(1mL)的1-(2-氟苯基)甲磺酰胺(23mg，0.12mmol)。将反应搅拌过夜。LC-MS表明有起始原料剩余，向混合物中加入更多的TBTU(19mg，0.06mmol)和DIPEA(26mg，0.2mmol)并且继续搅拌另外的2小时。反应混合物用1％KHSO4洗涤，水相用DCM(1ml)提取并将合并的有机相通过相分离器并且在真空离心机中蒸发。得到的粗产物通过HPLC纯化(参见一般实验程序)，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯。收率：41mg(78％)。
方法B′：通过实施例42的过程示例
将DIPEA(128mg，1.0mmol)加入到{1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}乙酸(74.2mg，0.2mmol)和TBTU(77mg，0.24mmol)的DCM(7mL)溶液中并将混合物室温搅拌30分钟，然后加入溶解于DCM(1mL)的1-苯基甲磺酰胺(41mg，0.24mmol)，并将反应放置过夜。反应混合物用1％KHSO4洗涤，水相用DCM提取并使合并的有机相通过相分离器并且在真空离心机中蒸发。得到的粗产物通过HPLC纯化(参见一般实验程序)，得到6-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}吡咯烷-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。收率：88mg(84％)。
方法C′：通过实施例55的过程示例
将DIPEA(43mg，0.3mmol)和TBTU(64mg，0.20mmol)加入到1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(74.2mg，0.2mmol)的DMF溶液中并将混合物室温搅拌2小时，然后将其加入到溶解于DMF的1-(4-氟苯基)甲磺酰胺(38mg，0.22mmol)中。将反应混合物搅拌过夜并且通过SCX-2离子交换柱。得到的粗产物通过HPLC纯化(参见一般实验程序)，得到5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。收率：4.3mg(4％)。
方法D′：通过实施例45的过程示例
将CDI(26mg，0.16mmol)加入到1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸(51mg，0，15mmol)(气体放出)的CH3CN溶液中并将混合物加热到50℃，维持2小时。然后将上述混合物加到1-(4-氟苯基)甲磺酰胺(28mg，0.15mmol)和DBU(23mg，0.15mmol)的CH3CN溶液中并将反应在室温搅拌过夜。通过HPLC纯化(参见实验程序)，得到5-氰基-6-[3-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。
方法E′：通过实施例75的过程示例
将DIPEA(38mg，0.3mmol)加入到1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(35.3mg，0.1mmol)和TBTU(38.5mg，0.12mmol)的DCM(2mL)溶液中并将混合物室温搅拌10分钟，然后加入1-(2-氟苯基)甲磺酰胺(19mg，0.10mmol)。将反应搅拌过夜。反应混合物用1M KHSO4洗涤并使有机相通过相分离器并且在真空离心机中蒸发。得到的粗产物通过HPLC纯化(参见一般实验程序)，得到5-氰基-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯。收率：13mg(25％)。
实施例148
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氯-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
(a)2-(二氟甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯
在氮气氛下将2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(2.0g，11.04mmol)(Sobczak，A等人，Synth.Commun，Vol.35，No.23，2005，pp2993-3001)加入到2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ4-硫烷基)乙胺(7.82g，22.08mmol)的CH3CN溶液中。将反应回流过夜，然后加入另外的2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ4-硫烷基)乙胺(2.73g，7.7mmol)并继续搅拌直到所有的起始原料消耗掉。反应用乙醚稀释，过滤除去黑色的固体，用水和NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。再次将两相过滤，以除去更多的黑色固体。水相用乙醚提取(2次)并将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，和在乙醚中打浆，以除去黄色的杂质。将残余的白色固体干燥，得到2-(二氟甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯。收率：370mg(14％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A20068003338702311
1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，4.36(2H，q，J＝7.2Hz)，6.69(1H，d，J＝10Hz)，7.56(1H，t，J＝54Hz)，7.9981H，d，J＝10Hz)。
(b)5-氯-2-(二氟甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯
将溶解于DMF(2mL)的NCS(270mg，2.02mmol)加入到2-(二氟甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(365mg，1.44mmol)溶液中并将反应加热到100℃过夜。因为起始原料仍然残余，加入另外等分的NCS(135mg，1.01mmol和5小时后加入270mg，2.02mmol)并继续加热直到起始原料消失。反应用稀释DCM并用水和盐水洗涤。水相用DCM提取两次并将合并的有机相通过相分离器并且蒸发。通过快速色谱法纯化(Horizon Flash 40+M，洗脱剂：使用从50到100％EtOAc梯度的EtOAc/庚烷)，得到5-氯-2-(二氟甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯，为黄色油状物，其不经进一步分析或纯化用于下一步。收率：88mg(15％)。
(c)5，6-二氯-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
将草酰氯(0.1mL，1.18mmol)与DMF(0.1mL)一起加入到5-氯-2-(二氟甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(85.5mg，0.217mmol)的DCM溶液中并将混合物加热到42℃，维持3小时。没有检测到产物，因此加入另外的0.1mL(1.18mmol)草酰氯并在42℃继续搅拌过夜。将反应用DCM稀释并且通过将其倾倒在冰/水混合物上淬灭。将各相分离，并将有机相用NaHCO3(饱和水溶液)和盐水洗涤。合并的水相用DCM提取并将合并的有机相过滤通过相分离器并且蒸发。将残余物与DCM共同浓缩两次，得到5，6-二氯-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于下一步。收率：113.5mg(51％)。
(d)4-[(苄基磺酰基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在氮气氛下在室温将三乙胺(591g，5840mmol)加入到搅拌的1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(448g，1954mmol)、LiCl(23.1g，545mmol)和TBTU(657g，2046mmol)在THF(3000mL)中的悬浮液中。在1.5小时之后加入1-苯基甲磺酰胺(352g，在1300mL THF中，2056mmol)溶液，并且继续搅拌过夜。真空除去溶剂，得到浓稠的灰-米黄色浆状物(体积约2500mL)。加入EtOAc(3500mL)，随后加入HCl的水溶液(1960mL 3.6MHCl和1960mL水)。除去水相并将有机相用2×1500mL 1M HCl洗涤。将有机相冷却到0℃，得到HOBT的沉淀，将其过滤出来。真空除去大部分溶剂，得到浓稠的灰-白色浆状物。加入EtOH(50％，4000mL)并将浆状物搅拌1.5小时。将沉淀的产物过滤出来，用50％EtOH(500mL+2×1500mL)洗涤并且在25℃真空干燥，得到4-[(苄基磺酰基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为白色固体。收率：584g(78％)。
(e)N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺
在氮气氛下将4-[(苄基磺酰基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(583g，1524mmol)悬浮于甲酸(3000mL)并将反应搅拌20分钟。由于气体放出，反应产生泡沫，使用甲酸(500mL)将泡沫从反应容器壁冲洗下去。在2小时之后，泡沫停止，反应为透明的，留有一些固体。将反应搅拌过夜并且在真空中除去2500ml的甲酸。加入水(1000mL)并将反应过滤。将透明溶液蒸发并且加入水(3000mL)。使用饱和的氢氧化铵水溶液(加入总量390mL，pH从3.10到6.10)以中和酸性溶液，并且在终点(pH＝6.10)形成产物的大量沉淀。将混合物搅拌过夜并将沉淀过滤出来并用水(1000mL)洗涤。在25℃真空箱中干燥，得到N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺，为白色粉末。收率：372.4g(87％)。
(f)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氯-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
向5，6-二氯-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯(113mg，0.214mmol))和N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺(66mg，0.24mmol)在CH3CN(3mL)和水(2mL)中的溶液中加入TEA(149μL，1.07mmol)。将反应在单波节微波中在120℃加热20分钟。真空除去溶剂并将粗混合物用DCM稀释并且用1％KHSO4(aq)洗涤两次。合并的水相用DCM提取并将合并的有机相通过相分离器，随后真空除去溶剂。
粗产物使用(Kromasil C8，50.8×300mm)上的制备性HPLC纯化，使用5％乙腈/NH4OAc含水缓冲液(pH7)将化合物加载到柱上，然后使用30-100％梯度的乙腈/NH4OAc含水缓冲液(pH3)洗脱。
将产物-级分合并并且真空除去溶剂，并与DCM研磨，随后过滤。真空除去溶剂，得到6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氯-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯，为白色固体。收率：13mg(11％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A20068003338702331
1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.73-1.91(4H，m)，2.27-2.42(1H，m)，2.87-3.05(2H，m)，4.19-4.30(2H，m)，4.30-4.41(2H，m)，4.67(2H，s)，7.29-7.43(5H，m)，7.48-7.54(1H，m)，8.16(1H，s)
实施例149
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
(a)5-氰基-2-(二氟甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯
将1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(4.8mL，36.1mmol)加入到4，4-二氟-3-氧代丁酸乙基酯(5.0g，30.1mmol)中(放热反应)。将橙色溶液在室温搅拌过夜，浓缩并与甲苯共同蒸发。将残余物吸收在EtOH(99.5％，10mL)中，得到红色溶液。将新制备的NaOEt(1M，30mL)加入到2-氰基乙酰胺(2.53g，30.1mmol)的EtOH(99.5％，30mL)溶液中并将反应在室温搅拌1小时，并且逐滴加入上述红色溶液。将形成的红色悬浮液搅拌过夜并且加入HOAc(6mL)，溶液变为透明。将溶液浓缩并且在水(50mL)中打浆并且搅拌1小时，其后将沉淀过滤出来并且空气干燥，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯，为棕色固体。收率：3.03g(41％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702332
1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，7.48(1H t，J＝52.5Hz，F-偶合)，8.58(1H，s)。
(b)6-氯-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
向5-氰基-2-(二氟甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(3g，12.5mmol)在DCM(45mL)中的淤浆中加入草酰氯(5.3mL，62.6mmol)，随后加入DMF(0.097mL)并将反应加热到50℃，维持几小时，加入更多的草酰氯(1mL，11.8mmol)并且以几小时的间隔加入DMF(0.2mL)两次，继续加热回流过夜。将反应混合物蒸发并将残余物吸收在DCM中并用水和NaHCO3(饱和水溶液)洗涤，水相用DCM提取(两次)并将合并的有机相浓缩和通过快速色谱法纯化(Horizon，使用的洗脱剂：庚烷/EtOAc 7/1到100％EtOAc的梯度)，得到6-氯-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯，为黄色油状物。收率：2.0g(60％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702333
1.34(3H，t，J＝7.0)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，7.46(1H，t，J＝53.2Hz)，8.99(1H，s)。
(c)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
将TEA(0.4mL，2.89mmol)加入到6-氯-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯(200mg，0.721mmol)和N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺(224mg，0.793mmol)在水(2.5mL)和EtOH(2mL)的溶液中。将混合物在单波节微波炉中在120℃加热20分钟，将溶剂蒸发并将残余物吸收在DCM中并用1％KHSO4洗涤(两次)。合并的水相用DCM提取(两次)并将合并的有机相过滤通过相分离器并且浓缩。通过HPLC(Kromasil C8，洗脱剂：40％CH3CN到100％CH3CN的梯度/(50mM HCOOH和50mMNH4OOCH，pH＝3)纯化，得到6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯，为白色固体。收率：250mg(68％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702341
1.31(3H，t，J＝7.4Hz)，1.73-1.59(2H，m)，1.91-1.81(2H，m)，2.61(1H，m)，3.27-3.15(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.4Hz)，4.61-4.51(2H，m)，4.69(2H，s)，7.33-7.22(2H，m)，7.44-7.34(3H，m)，7.53(1H，s)，8.50(1H，s)，11.61(1H，s)
实施例150
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
(a)6-氯-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
将草酰氯(12.20g，96.1mmol)和DMF(0.744mL)加入到5-氰基-6-氧代-2-(三氟甲基)-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(5g，19.22mmol)(基本上根据Mosti，L等人，Farmaco，Vol 47，No 4，1992，pp427-437中所述的方法制备)的溶液中并将反应加热到50℃过夜。将反应蒸发并将粗品溶解于EtOAc和水。将各相分离并且有机相用盐水和NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。水相用EtOAc提取(3次)并将合并的有机相干燥(Na2CO3)，过滤并且浓缩，得到6-氯-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯，为棕色固体，其不经进一步纯化使用。收率：5.206g(95％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，4.38(q，J＝6.9Hz，2H)，9.07(s，1H)
(b)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
将TEA(142mg，1.41mmol)加入到6-氯-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯(140mg，0.352mmol)和N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺(109mg，0.387mmol)在水(2mL)和EtOH(2.5mL)的溶液中。将混合物在单波节微波炉中在120℃加热20分钟，将溶剂蒸发并将残余物吸收在DCM中并用1％KHSO4洗涤(两次)。合并的水相用DCM提取(两次)并将合并的有机相过滤通过相分离器并且浓缩。通过HPLC(Kromasil C8，洗脱剂：30％CH3CN到100％CH3CN的梯度/(50mM HCOOH和50mMNH4OOCH，pH＝3)纯化，得到6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯，为白色固体。收率：107mg(58％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702351
1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，1.74-1.58(2H，m)，1.91-1.79(2H，m)，2.65-2.54(1H，m)，3.27-3.15(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.5Hz)，4.55-4.46(2H，m)，4.68(2H，s)，7.33-7.23(2H，m)，7.47-7.35(3H，m)，8.54(1H，s)，11.61(1H，s)。
实施例151
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
(a)1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸
在室温在20分钟时间内将溶解于MeOH(70mL)的(Boc)2O(25.535g，117mmol)逐滴加入到搅拌的氮杂环丁烷-3-甲酸(10.11g，100mmol)和Et3N(27.8mL，200mmol)在MeOH(105mL)中的淤浆中(温和的放热反应)并将混合物加热过夜(18小时)。将反应蒸发至干并且加入THF(120mL)并蒸发，得到粗1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸，其不经进一步纯化用于下一步。收率：25.89g(128％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A20068003338702352
1.43(9H，s)，3.21-3.34(1H，m)，4.00-4.13(4H，m)。
(b)3-[(苄基磺酰基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
将TBTU(33.71g，105mmol)和TEA(30.3g，300mmol)加入到得自上述的1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(25.89g，假定包含100mmol)的溶液中并将反应在室温搅拌30分钟。加入1-苯基甲磺酰胺(17.97g，105mmol)和LiCl(1.844g，43.5mmol)并继续在室温搅拌过夜(23小时)。将反应浓缩到约1/3剩余，加入EtOAc(500mL)并将有机相用2M HCl(1×150mL，2×50mL)、水(2×50mL)洗涤。干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发溶剂，得到棕色粉末(48.6g)。将粉末在150mL TBME中打浆并且搅拌3小时。将固体过滤出来并用TBME(40mL)洗涤。用100mL TBME(用25mL洗涤)重复这个过程两次，得到带棕色的粉末(33g)，仍然包含一些HOBT。将粉末溶解于约100mL温EtOH中并且加入水(130mL)以诱导产物结晶。滤出晶体并且干燥，得到纯的3-[(苄基磺酰基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯，为灰白色粉末。收率：25.4g(71％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702361
1.39(9H，s)，3.30(1H，m，与DMSO中的水的信号重叠)，3.78-3.9584H，m)，4.73(2H，s)，7.28-7.34(2H，m)，7.36-7.41(3H，m)，11.71(1H，br s)。
MS m/Z：353(M-1)。
(c)N-(苄基磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
在室温将3-[(苄基磺酰基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(25.4g，71.7mmol)加入到HCOOH(300mL)中并将反应搅拌过夜(22小时)。真空除去甲酸，加入水(40mL)并真空除去。向残余物加入水(130mL)，随后加入NH4OH(aq)，直到pH达到7.4，这时开始结晶。滤出晶体并且干燥，得到纯的N-(苄基磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺，为白色固体。收率：15.73g(86％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.22(1H，m)，3.87-3.96(4H，m)，4.28(2H，s)，7.20-7.32(5H，m)。
MS m/Z：255(M+1)
(d)6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
将TEA(291mg，2.88mmol)加入到6-氯-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯(200mg，0.721mmol)和N-(苄基磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(201mg，0.793mmol)在水(2mL)和EtOH(2.5mL)的溶液中。将混合物在单波节微波炉中在120℃加热20分钟，将溶剂蒸发并将残余物吸收在DCM中并用1％KHSO4洗涤(两次)。合并的水相用DCM提取(两次)并将合并的有机相过滤通过相分离器并且浓缩。通过HPLC(Kromasil C8，洗脱剂：40％CH3CN到100％CH3CN的梯度/(50mM HCOOH和50mM NH4OOCH，pH＝3)纯化，得到6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯，为白色固体。收率：264mg(72％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，3.64-3.53(1H，m)，4.27(2H，q，J＝6.9Hz)，4.53-4.31(4H，m)，4.75(2H，s)，7.40-7.30(5H，m)，7.40(1H，t，J＝53.6Hz)，8.47(1H，s)，11.81(1H，s)
MS m/Z：478(M+1)
实施例152
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
(a)6-氯-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
将草酰氯(8.13mL，96.1mmol)和DMF(0.744mL，9.61mmol)加入到5-氰基-6-氧代-2-(三氟甲基)-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(5.0g，19.22mmol，基本上根据Mosti L等人，Farmaco，Vol 47，No 4，1992，pp.427-437所述的方法制备)的溶液中并将反应加热到回流过夜。蒸发溶剂并将残余物溶解于EtOAc/水。将各相分离并将有机相用盐水和NaHCO3(aq，两次)洗涤。水相用EtOAc提取(三次)并将合并的有机相干燥(Na2CO3)，过滤并且浓缩，得到6-氯-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯，其不经进一步纯化使用。收率：5.21g(95％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702371
1.31(3H，t，J＝7Hz)，4.38(2H，q，J＝7Hz)，9.07(1H，s)。
(b)6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
将TEA(142mg，1.41mmol)加入到6-氯-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯(140mg，0.352mmol)和N-(苄基磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(98.4mg，0.387mmol)在水(2mL)和EtOH(2.5mL)中的溶液。将混合物在单波节微波炉中在120℃加热20分钟。将反应过滤以除去沉淀，并将溶剂蒸发。将残余物吸收在DCM中并用1％KHSO4洗涤(两次)。合并的水相用DCM提取(两次)并将合并的有机相过滤通过相分离器并且浓缩。通过HPLC(Kromasil C8，洗脱剂：30％CH3CN到100％CH3CN的梯度/(0.1％HCOOH(aq))纯化，得到6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯，为白色固体。收率：102mg(58％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，3.63-3.52(1H，m)，4.27(2H，q，J＝7.3Hz)，4.52-4.31(4H，m)，4.74(2H，s)，8.50(1H，s)，11.80(1H，s)。
MS m/Z：496(M+1)
实施例153
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
(a)5-氰基-2-(氟甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯
在室温将1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(4.83g，40.5mmol)加入到4-氟-3-氧代丁酸乙基酯(5.0g，33.75mmol)中(放热反应)并将混合物搅拌过夜，浓缩并且与甲苯共同蒸发。加入EtOH(99.5％，10mL)，得到红色溶液。将新制备的乙醇钠1M溶液(34.5mL，2.35g，34.5mmol)加入到2-氰基乙酰胺(3.12g，37.13mmol)在EtOH(99.5％，30mL)中的溶液中，在室温搅拌35分钟之后，逐滴加入得自上述的红色溶液并且搅拌继续过夜。小心地加入AcOH(6mL)(放热反应)并将形成的沉淀过滤并用乙醚洗涤。干燥，得到5-氰基-2-(氟甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯，为米黄色固体。收率：4.42g(56％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702381
1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，4.12(2H，q，J＝6.9Hz)，5.42(2H，d，J＝47.5Hz)，7.96(1H，s)。
MS m/Z：225(M+1)。
(b)6-氯-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
将草酰氯(5.49mL，64.9mmol)和DMF(0.5mL，6.5mmol)加入到5-氰基-2-(氟甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(3.0g，12.98mmol)的DCM(120mL)溶液中并将混合物加热到回流6小时。将溶剂蒸发并将残余物溶解于EtOAc/水。将各相分离并将有机相用盐水和NaHCO3(aq)洗涤。水相用EtOAc提取(两次)并将合并的有机相浓缩，得到6-氯-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯，为米黄色固体，其不经进一步纯化使用。收率：2.92g(90％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702382
1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，5.88(s，1H)，5.77(s，1H)，8.89(s，1H)
MS m/Z：243(M+1)
(c)6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
将TEA(326mg，3.23mmol)加入到6-氯-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯(200mg，0.81mmol)和N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺(251mg，0.89mmol)在CH3CN(1.5mL)和95％EtOH(2.5mL)的溶液中。将混合物在单波节微波炉中在120℃加热20分钟。将溶剂蒸发并将残余物吸收在DCM中并用1％KHSO4洗涤(两次)。合并的水相用DCM提取并将合并的有机相过滤通过相分离器并且浓缩。通过HPLC纯化(Kromasil C8，洗脱剂：40％CH3CN到100％CH3CN的梯度/(0.1％HCOOH(aq))，得到6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯，为米黄色固体。收率：257mg(65％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，1.71-1.56(2H，m)，1.89-1.79(2H，m)，2.65-2.54(1H，m)，3.24-3.12(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.64-4.53(2H，m)，4.68(2H，s)，5.63(1H，s)，5.75(1H，s)，7.33-7.23(2H，m)，7.44-7.34(3H，m)，8.40(1H，s)，11.60(1H，s)。
MS m/Z：489(M+1)
实施例154
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
将TEA(326mg，3.23mmol)加入到6-氯-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯(200mg，0.81mmol)和N-(苄基磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(225mg，0.89mmol)在CH3CN(1.5mL)和95％EtOH(2.5mL)的溶液中。将混合物在单波节微波炉中在120℃加热20分钟。将溶剂蒸发并将残余物吸收在DCM中并用1％KHSO4洗涤。合并的水相用DCM提取并将合并的有机相过滤通过相分离器并且浓缩。通过HPLC(Kromasil C8，洗脱剂：40％CH3CN到100％CH3CN的梯度/(0.1％HCOOH(aq))纯化，得到6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯，为米黄色固体。收率：221mg(59％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702392
1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，3.62-3.51(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，4.39-4.29(2H，m)，4.51-4.39(2H，m)，4.74(2H，s)，5.61(1H，s)，5.73(1H，s)，7.42-7.29(5H，m)，8.38(1H，s)，11.81(1H，s)。
MS m/Z：461(M+1)。
实施例155
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-{4-[({[(4-甲基环己基)甲基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯
(a)1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸
将TEA(423mg，4.18mmol)加入到6-氯-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯(290mg，1.05mmol)和哌啶-4-甲酸(148mg，1.15mmol)的水/EtOH(4.5mL)溶液中。将混合物在单波节微波炉中在120℃加热10分钟。将溶剂蒸发并将残余物吸收在DCM中并用1％KHSO4洗涤。合并的水相用DCM提取(两次)并将合并的有机相过滤通过相分离器并且浓缩，得到1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸，为白色固体，其不经进一步纯化使用。收率：356mg(94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，1.84-1.97(2H，m)，2.08-2.17(2H，m)，2.69-2.79(1H，m)，3.37-3.47(2H，m)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，4.61-4.70(2H，m)，7.39(1H，t，CHF2)，8.43(1H，s)。
MS m/Z：354(M+1)
(b)5-氰基-2-(二氟甲基)-6-{4-[({[(4-甲基环己基)甲基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯
将DIPEA(64mg，0.5mmol)加入到1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(35.3mg，0.1mmol)和TBTU(38.5mg，0.12mmol)的DCM(5mL)溶液中并将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入溶解于DCM(1mL)的1-(4-甲基环己基)甲磺酰胺(23mg，0.12mmol)。将反应搅拌过夜。LC-MS表明有起始原料剩余，因此，向混合物中加入更多的TBTU(19mg，0.06mmol)和DIPEA(26mg，0.2mmol)并且继续搅拌另外的2小时。反应混合物用1％KHSO4洗涤，水相用DCM(1ml)提取并将合并的有机相通过相分离器并且在真空离心机中蒸发。得到的粗产物通过HPLC(Kromasil C8，使用20％到100％CH3CN的梯度/0.2％HOAc(aq))纯化，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-{4-[({[(4-甲基环己基)甲基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯，为白色固体。收率：22mg(40％)。
1H NMR(400MHz，CDCL3-d6)δ8.61(1H，s)，8.42(1H，s)，7.36(1H，t，J＝54.3Hz)，4.75(2H，m)，4.35(2H，q，J＝7.3Hz)，3.46(1H，m)，3.38-3.22(3H，m)，2.59(1H，m)，2.30-2.18(1H，m)，2.10-1.97(2H，m)，1.96-1.79(3H，m)，1.75-1.47(6H，m)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22-1.04(2H，m)，0.92-0.83(3H，m)。
MS m/Z：527(M+1)
实施例156
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[3-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
(a)1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸
将TEA(423mg，4.18mmol)加入到6-氯-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯(290mg，1.05mmol)和氮杂环丁烷-3-甲酸(116mg，1.15mmol)在95％EtOH(4.5mL)的溶液中。将混合物在单波节微波炉中在120℃加热10分钟。将溶剂蒸发并将残余物吸收在DCM中并用1％KHSO4洗涤。合并的水相用DCM提取(两次)并将合并的有机相过滤通过相分离器并且浓缩，得到1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸，为白色固体，其不经进一步纯化使用。收率：359mg(101％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，3.62-3.72(1H，m)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，4.63-4.75(4H，m)，7.34(1H，t，J＝54.2Hz，CHF2)，8.36(1H，s)。
MS m/Z：326(M+1)
(b)5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[3-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
将DIPEA(64mg，0.5mmol)加入到1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸(32.5mg，0.1mmol)和TBTU(38.5mg，0.12mmol)的DCM(5mL)溶液中并将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入溶解于DCM(1mL)的1-(2-氟苯基)甲磺酰胺(23mg，0.12mmol)。将反应搅拌过夜。LC-MS表明有起始原料剩余，因此，向混合物中加入更多的TBTU(19mg，0.06mmol)和DIPEA(26mg，0.2mmol)并且继续搅拌另外的2小时。反应混合物用1％KHSO4洗涤，水相用DCM(1ml)提取，并将合并的有机相通过相分离器并且在真空离心机中蒸发。得到的粗产物通过HPLC(Kromasil C8，使用20％到100％CH3CN的梯度/0.2％HOAc(aq))纯化，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[3-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯，为白色固体。收率：42mg(83％)。
1H NMR(400MHz，CDCL3-d6)δ1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，3.50-3.40(1H，m)，4.35(2H，q，J＝7.2Hz)，4.67-4.51(4H，m)，4.72(2H，s)，7.22-7.08(2H，m)，7.46-7.34(2H，m)，7.44(1H，t，CHF2)，8.35(1H，s)。
MS m/Z：497(M+1)
实施例157
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(2-氟苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯。收率：41mg(78％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ1.28(3H，t，J＝6.8Hz)，1.60-1.68(2H，m)，1.85-1.90(2H，m)，2.57-2.64(1H，m)，3.17-3.24(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz)，4.53-4.58(2H，m)，4.72(2H，s)，7.20-7.26(2H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.37(1H，t，J＝54.1Hz)，8.47(1H，s)
MS m/z：525(M+1)
实施例158
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[4-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(3-氟苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[4-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯。收率：21mg(40％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.45(1H，s)，7.35(1H，t，J＝53.5Hz)，7.38-7.43(1H，m)，7.16-7.22(1H，m)，7.05-7.11(2H，m)，4.69(2H，s)，4.48-4.55(2H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，3.14-3.21(2H，m)，2.53-2.58(1H，m)，1.78-1.84(2H，m)，1.56-1.65(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)
MS m/z：525(M+1)
实施例159
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(4-氟苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯。收率：19mg(36％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.58-1.67(2H，m)，1.81-1.87(2H，m)，3.15-3.22(2H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.51-4.58(2H，m)，4.66(2H，s)，7.19-7.23(2H，m)，7.28-7.32(2H，m)，7.37(1H，t，J＝54.1Hz)，8.47(1H，s)
注意！一个H隐藏在DMSO信号中
MS m/z：525(M+1)
实施例160
6-[4-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(2-氯苯基)甲磺酰胺制备，得到6-[4-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯。收率：36mg(67％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702431
1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60-1.69(2H，m)，1.86-1.92(2H，m)，3.18-3.24(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz)，4.51-4.59(2H，m)，4.81(2H，s)，7.26-7.53(5H，m)，8.47(1H，s)。注意！一个H隐藏在DMSO信号中。
MS m/z：541(M+1)
实施例161
6-[4-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(3-氯苯基)甲磺酰胺制备，得到6-[4-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯。收率：42mg(78％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702441
1.27(3H，t，J＝6.8Hz)，1.57-1.65(2H，m)，1.78-1.84(2H，m)，2.53-2.59(1H，m)，3.14-3.21(2H，m)，4.24(2H，q，J＝6.9Hz)，4.49-4.56(2H，m)，4.68(2H，s)，7.18-7.46(5H，m)，8.46(1H，s)
MS m/z：541(M+1)
实施例162
6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(4-氯苯基)甲磺酰胺制备，得到6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯。收率：33mg(61％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702442
1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.58-1.72(2H，m)，1.82-1.92(2H，m)，2.56-2.68(1H，m)，3.16-3.26(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.52-4.61(2H，m)，4.70(2H，s)，7.28-7.35(2H，m)，7.39(1H，t，J＝54.1Hz)，7.44-7.51(2H，m)，8.50(1H，s)，11.64(1H，s)
MS m/z：541(M+1)
实施例163
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[4-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(3-甲基苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[4-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯。收率：17mg(32％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702443
1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，1.59-1.73(2H，m)，1.79-1.89(2H，m)，2.29(3H，s)，2.54-2.64(1H，m)，3.16-3.26(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.4Hz)，4.53-4.61(2H，m)，4.63(2H，s)，7.04-7.10(2H，m)，7.16-7.22(1H，m)，7.24-7.31(1H，m)，7.39(1H，t，J＝53.9Hz)，8.49(1H，s)，11.59(1H，s)
MS m/z：521(M+1)
实施例164
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(4-甲基苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯。收率：19mg(36％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702451
1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，1.57-1.65(2H，m)，1.79-1.85(2H，m)，2.26(3H，s)，3.14-3.21(2H，m)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，4.50-4.56(2H，m)，4.58(2H，s)，7.10-7.18(4H，m)，7.36(1H，t，J＝53.4Hz)，8.46(1H，s)。注意！一个H隐藏在DMSO信号中。
MS m/z：521(M+1)
实施例165
5-氰基-6-[4-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(2，4-二氯苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯。收率：27mg(47％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.59-1.68(2H，m)，1.87-1.93(2H，m)，2.54-2.60(1H，m)，3.18-3.24(2H，m)，4.26(2H，q，J＝6.8Hz)，4.52-4.58(2H，m)，4.81(2H，s)，7.26-7.52(3H，m)，7.69(1H，s)，8.47(1H，s)
MSm/z：575(M+1)
实施例166
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[3-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(3-氟苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[3-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯。收率：47mg(95％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702461
1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，3.51-3.59(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.4Hz)，4.26-4.51(4H，m)，4.75(2H，s)，7.12-7.22(3H，m)，7.35-7.42(1H，m)，7.37(1H，t，J＝53.2Hz)，8.44(1H，s)
MS m/z：497(M+1)
实施例167
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[3-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(4-氟苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[3-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯。收率：41mg(83％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702462
1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，3.49-3.57(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.26-4.50(4H，m)，4.69(2H，s)，7.12-7.19(2H，m)，7.32-7.37(2H，m)，7.36(1H，t，J＝54.2Hz)，8.43(1H，s)
MS m/z：497(M+1)
实施例168
6-[3-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(2-氯苯基)甲磺酰胺制备，得到6-[3-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯。收率：42mg(82％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702463
1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，3.58-3.68(1H，m)，4.27(2H，q，J＝7.5Hz)，4.36-4.57(4H，m)，4.90(2H，s)，7.35-7.46(2H，m)，7.40(1H，t，J＝54.2Hz)，7.47-7.56(2H，m)，8.47(1H，s)，12.03(1H，s)
MS m/z：513(M+1)
实施例169
6-[3-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(3-氯苯基)甲磺酰胺制备，得到6-[3-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯。收率：46mg(90％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702471
1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.51-3.59(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，4.25-4.54(4H，m)，4.76(2H，s)，7.26-7.30(1H，m)，7.35-7.47(4H，m)，8.44(1H，s)。
MS m/z：513(M+1)
实施例170
6-[3-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(4-氯苯基)甲磺酰胺制备，得到6-[3-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯。收率：45mg(88％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，3.50-3.57(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，4.27-4.50(4H，m)，4.70(2H，s)，7.30-7.34(2H，m)，7.36(1H，t，J＝53.8Hz)，7.38-7.43(2H，m)，8.43(1H，s)。
MS m/z：513(M+1)
实施例171
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[3-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(3-甲基苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[3-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯。收率：36mg(73％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702481
1.26(3H，t，J＝7.6Hz)，2.22(3H，s)，3.48-3.56(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，4.24-4.49(4H，m)，4.64(2H，s)，7.06-7.10(2H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.19-7.23(1H，m)，7.36(1H，t，J＝54.9Hz)，8.43(1H，s)
MS m/z：493(M+1)
实施例172
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[3-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(4-甲基苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-[3-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯。收率：31mg(63％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702482
1.26(3H，t，J＝6.9Hz)，2.24(3H，s)，3.47-3.55(1H，m)，4.23(2H，q，J＝6.9Hz)，4.26-4.49(4H，m)，4.63(2H，s)，7.11-7.19(4H，m)，7.36(1H，t，J＝53.8Hz)，8.43(1H，s)
MS m/z：493(M+1)
实施例173
5-氰基-6-[3-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(2，4-二氯苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯。收率：7mg(12％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，3.44-3.55(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.3Hz)，4.29-4.52(4H，m)，4.67-4.83(2H，m)，7.35(1H，t，J＝54.3Hz)，7.38-7.50(2H，m)，7.57-7.64(1H，m)，8.42(1H，s)
MS m/z：547(M+1)
实施例174
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-{3-[({[(4-甲基环己基)甲基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(4-甲基环己基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-{3-[({[(4-甲基环己基)甲基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙基酯。收率：27mg(55％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702491
0.80-0.95(3H，m)，1.01-1.20(2H，m)，1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.40-1.58(5H，m)，1.60-1.88(2H，m)，2.04-2.15(1H，m)，3.40-3.45(2H，m)，3.59-3.69(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.4Hz)，4.33-4.58(4H，m)，7.38(1H，t，J＝54.3Hz)，8.46(1H，s)，11.93(1H，s)
MS m/z：499(M+1)
实施例175
5-氰基-6-[3-({[(3-氰基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和3-氰基苯磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(3-氰基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯。收率：47mg(64％)。
MS m/Z：490(M+1)
实施例176
5-氰基-6-[3-({[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和4-氰基苯磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯。收率：42mg(57％)。
MS m/Z：490(M+1)
实施例177
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-{3-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-{3-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙基酯。收率：37mg(45％)。
MS m/Z：549(M+1)
实施例178
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-{3-[({[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-{3-[({[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙基酯。收率：44mg(53％)。
MS m/Z：549(M+1)
实施例179
5-氰基-6-[3-({[(2-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(2-氰基苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(2-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯。收率：52mg(69％)。
MS m/Z：504(M+1)
实施例180
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-(3-{[(2-萘基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和萘-2-磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-(3-{[(2-萘基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)烟酸乙基酯。收率：48mg(62％)。
MS m/Z：515(M+1)
实施例181
6-(3-{[(丁基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和丁烷-1-磺酰胺制备，得到6-(3-{[(丁基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯。收率：44mg(65％)。
MS m/Z：445(M+1)
实施例182
5-氰基-6-[4-({[(3-氰基苯基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和3-氰基苯磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(3-氰基苯基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯。收率：9mg(12％)。
MS m/Z：518(M+1)
实施例183
5-氰基-6-[4-({[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和4-氰基苯磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯。收率：9mg(12％)。
MS m/Z：518(M+1)
实施例184
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-{4-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-{4-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯。收率：17mg(19％)。
MS m/Z：577(M+1)
实施例185
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-{4-[({[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-{4-[({[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯。收率：50mg(58％)。
MS m/Z：577(M+1)
实施例186
5-氰基-6-[4-({[(2-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-{4-[({[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯。收率：14mg(17％)。
MS m/Z：532(M+1)
实施例187
5-氰基-2-(二氟甲基)-6-(4-{[(2-萘基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和萘-2-磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(二氟甲基)-6-(4-{[(2-萘基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)烟酸乙基酯。收率：31mg(38％)。
MS m/Z：543(M+1)
实施例188
6-(4-{[(丁基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法A′从1-[3-氰基-6-(二氟甲基)-5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和丁烷-1-磺酰胺制备，得到6-(4-{[(丁基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯。收率：36mg(51％)。
MS m/Z：473(M+1)
实施例189
6-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}吡咯烷-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
(a){1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}乙酸
将TEA(606mg，5.99mmol)加入到6-氯-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯(341mg，1.2mmol)和吡咯烷-3-基乙酸(209mg，1.62mmol)的水/EtOH(4.5mL)溶液中。将混合物在单波节微波炉中在120℃加热20分钟。将溶剂蒸发并将残余物吸收在DCM中并用1％KHSO4洗涤。合并的水相用DCM提取并将合并的有机相过滤通过相分离器并且浓缩。通过HPLC(Kromasil C8，洗脱剂：5％CH3CN到100％CH3CN的梯度/(0.2％HOAc(aq))纯化，得到{1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}乙酸，为白色固体。收率：219mg(49％)。
1H NMR(400MHz，CDCL3)
Figure A20068003338702531
1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.85-1.68(1H，m)，2.38-2.23(1H，m)，2.64-2.47(2H，m)，2.81-2.66(1H，m)，3.57-3.40(1H，m)，3.91-3.77(1H，m)，4.08-3.97(1H，m)，4.21-4.10(1H，m)，4.33(2H，q，J＝7.3Hz)，8.31(1H，s)。
MS m/Z：371(M+1)
(b)6-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}吡咯烷-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法B′从{1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}乙酸和1-苯基甲磺酰胺制备，得到6-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}吡咯烷-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。收率：88mg(84％)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.59-1.68(1H，m)，2.09-2.17(1H，m)，2.40-2.44(2H，m)，3.64-3.77(1H，m)，3.81-3.91(1H，m)，3.94-4.06(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，4.68(2H，s)，7.24-7.39(5H，m)，8.45(1H，s)。注意！一个H隐藏在DMSO峰中，一个H隐藏在H2O峰中。
MS m/z：525(M+1)
实施例190
5-氰基-6-[3-(2-氧代-2-{[(2-苯基乙基)磺酰基]氨基}乙基)吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法B′从{1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}乙酸和2-苯基乙磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-(2-氧代-2-{[(2-苯基乙基)磺酰基]氨基}乙基)吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。收率：73mg(68％)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.58-1.66(1H，m)，2.05-2.13(1H，m)，2.37-2.40(2H，m)，2.92-2.98(2H，m)，3.62-3.67(2H，m)，3.67-3.75(1H，m)，3.80-3.99(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.3Hz)，7.15-7.31(5H，m)，8.43(1H，s)。注意！一个H隐藏在DMSO峰中，一个H隐藏在H2O峰中。
MS m/z：537(M-1)
实施例191
6-[3-(2-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-氧代乙基)吡咯烷-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法B′从{1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}乙酸和5-氯噻吩-2-磺酰胺制备，得到6-[3-(2-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-氧代乙基)吡咯烷-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。收率：86mg(78％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.29(3H，t，J＝6.9Hz)，1.60-1.69(1H，m)，2.06-2.14(1H，m)，2.44-2.48(1H，m)，2.55-2.60(1H，m)，3.33-3.39(1H，m)，3.68-3.76(1H，m)，3.84-3.96(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，7.22(1H，d，J＝4.2Hz)，7.63(1H，d，J＝4.2Hz)，8.41(1H，s)。
MS m/z：549(M-1)
实施例192
5-氰基-6-[3-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
(a)1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸
将TEA(0.908g，8.97mmol)加入到6-氯-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯(1.0g，3.59mmol)和氮杂环丁烷-3-甲酸(0.399g，3.95mmol)在EtOH(10mL)中的悬浮液中并将混合物在单波节微波炉中加热20分钟。将溶剂蒸发并将残余物在iPrOAc(10mL)/水和Na2CO3之间分配。分离水相并且通过加入浓HCl调节为酸性。酸性的水相用iPrOAc(2×10mL)提取。将合并的提取物干燥(MgSO4)并且蒸发，得到1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸，为棕色固体，其不经进一步纯化使用。收率：1.04g(84％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)
Figure A20068003338702551
1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，3.55-3.62(1H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.38-4.58(4H，m)，8.46(1H，s)。
(b)5-氰基-6-[3-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法D′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(4-氟苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。
MS m/Z：515(M+1)
实施例193
5-氰基-6-[3-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法D′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(3-氟苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。
MS m/Z：515(M+1)
实施例194
5-氰基-6-[3-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法D′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(2-氟苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。
MS m/Z：515(M+1)
实施例195
5-氰基-6-[3-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法D′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(4-甲基苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。
MS m/Z：511(M+1)
实施例196
5-氰基-6-[3-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法D′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(3-甲基苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。
MS m/Z：511(M+1)
实施例197
6-[3-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法D′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(4-氯苯基)甲磺酰胺制备，得到6-[3-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。
MS m/Z：531(M+1)
实施例198
6-[3-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法D′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(2-氯苯基)甲磺酰胺制备，得到6-[3-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。
MS m/Z：531(M+1)
实施例199
6-[3-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法D′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(3-氯苯基)甲磺酰胺制备，得到6-[3-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。
MS m/Z：531(M+1)
实施例200
5-氰基-6-[3-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法D′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(2，4-二氯苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。
MS m/Z：565(M+1)
实施例201
6-(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法D′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和5-氯噻吩-2-磺酰胺制备，得到6-(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。
MS m/Z：523(M+1)
实施例202
5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
(a)1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸
将TEA(0.908g，8.97mmol)加入到6-氯-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯(1.0g，3.59mmol)和哌啶-4-甲酸(0.510g，3.95mmol)在EtOH(10mL)中的悬浮液中并将混合物在单波节微波炉中加热15分钟。将溶剂蒸发并将残余物在iPrOAc(10mL)/水和20％Na2CO3(1mL)之间分配。将水相分离，加入1mL EtOH并通过加入浓HCl调节水相为酸性。酸性的水相用iPrOAc(2×10mL)提取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸，为棕色固体，其不经进一步纯化使用。收率：1.06g(79％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.61-1.71(2H，m)，1.95-2.02(2H，m)，2.60-2.68(1H，m)，3.31-3.38(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.41-4.48(2H，m)，8.51(1H，s)。
(b)5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法C′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(4-氟苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。收率：4.3mg(4％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7Hz)，1.78-1.94(4H，m)，2.49-2.55(1H，m)，3.23(2H，t，J＝12.5Hz)，4.35(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，s)，4.67(2H，br d，J＝12.5Hz)，7.06(2H，t，J＝8.5Hz)，7.31(2H，dd，J＝5，8.5Hz)，8.34(1H，s)，9.50(1H，s)。
MS m/z：543(M+1)
实施例203
5-氰基-6-[4-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法C′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(3-氟苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。收率：5.7mg(5％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.5Hz)，1.81-1.97(4H，m)，2.53-2.61(1H，m)，3.28(2H，t，J＝12.5Hz)，4.39(2H，q，J＝7.5Hz)，4.67(2H，s)，4.71(2H，br d，J＝12.5Hz)，7.12-7.15(3H，m)，7.36-7.41(1H，m)，8.38(1H，s)，9.68(1H，s)。
MS m/z：543(M+1)
实施例204
5-氰基-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法C′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(2-氟苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。收率：5.1mg(5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝6.5Hz)，1.80-1.99(4H，m)，2.53-2.61(1H，m)，3.27(2H，t，J＝13Hz)，4.34(2H，q，J＝6.5Hz)，4.67(2H，br d，J＝13Hz)，4.69(2H，s)，7.11(1H，t，J＝9Hz)，7.17(1H，t，J＝7.5Hz)，7.34-7.39(2H，m)，8.33(1H，s)，9.63(1H，s)。
MS m/z：543(M+1)
实施例205
5-氰基-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法C′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(4-甲基苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。收率：3.4mg(3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.75-1.93(4H，m)，2.34(3H，s)，2.44-2.52(1H，m)，3.23(2H，t，J＝12.5Hz)，4.35(2H，q，J＝7.5Hz)，4.58(2H，s)，4.66(2H，br d，J＝12.5Hz)，7.15-7.21(4H，m)，8.33(1H，s)，8.88(1H，s)。
MS m/z：539(M+1)
实施例206
5-氰基-6-[4-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法C′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(3-甲基苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。收率：2.8mg(3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，1.71-1.88(4H，m)，2.28(3H，s)，2.39-2.47(1H，m)，3.18(2H，t，J＝13Hz)，4.30(2H，q，J＝7.5Hz)，4.54(2H，s)，4.61(2H，br d，J＝13Hz)，7.05-7.23(4H，m)，8.29(1H，s)，8.72(1H，s)。
MS m/z：539(M+1)
实施例207
6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法C′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(4-氯苯基)甲磺酰胺制备，得到6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。收率：6.6mg(6％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.63-1.70(2H，m)，1.74-1.79(2H，m)，2.39-2.41(1H，m)，3.09(2H，t，J＝12.5Hz)，4.18(2H，q，J＝7.5Hz)，4.42(2H，s)，4.52(2H，br d，J＝12.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，8.18(1H，s)，11.32(1H，s)。
MS m/z：559(M+1)
实施例208
6-[4-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法C′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(2-氯苯基)甲磺酰胺制备，得到6-[4-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。收率：7.8mg(7％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.81-1.90(2H，m)，1.96-2.00(2H，m)，2.56-2.64(1H，m)，3.26(2H，t，J＝12Hz)，4.34(2H，q，J＝7Hz)，4.68(2H，br d，J＝12Hz)，4.84(2H，s)，7.27-7.34(2H，m)，7.42(2H，t，J＝7Hz)，8.34(1H，s)，10.03(1H，s)。
MS m/z：559(M+1)
实施例209
6-[4-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法C′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(3-氯苯基)甲磺酰胺制备，得到6-[4-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。收率：7.3mg(6％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.5Hz)，1.81-1.90(2H，m)，1.91-1.97(2H，m)，2.54-2.62(1H，m)，3.28(2H，t，J＝12.5Hz)，4.39(2H，q，J＝7.5Hz)，4.64(2H，s)，4.72(2H，br d，J＝12.5Hz)，7.25(1H，d，J＝7.5Hz)，7.34-7.42(3H，m)，8.38(1H，s)，10.02(1H，s)。
MS m/z：559(M+1)
实施例210
5-氰基-6-[4-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法C′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(2，4-二氯苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。收率：5.5mg(5％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.83-1.90(2H，m)，1.97-2.01(2H，m)，2.56-2.64(1H，m)，3.29(2H，t，J＝12.5Hz)，4.34(2H，q，J＝7.5Hz)，4.68(2H，br d，J＝12.5Hz)，4.80(2H，s)，7.28(1H，dd，J＝2，8.5Hz)，7.37(1H，d，J＝8.5Hz)，7.45(1H，d，J＝2Hz)，8.33(1H，s)，10.04(1H，s)。
MS m/z：593(M+1)。
实施例211
6-[4-({[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法C′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和5-氯噻吩-2-磺酰胺制备，得到6-[4-({[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙基酯。收率：19.1mg(17％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7Hz)，1.72-1.84(2H，m)，1.91-1.97(2H，m)，2.55-2.65(1H，m)，3.27(2H，t，J＝12.5Hz)，4.33(2H，q，J＝7.5Hz)，4.61(2H，br d，J＝12.5Hz)，6.91(1H，d，J＝4Hz)，7.62(1H，d，J＝4Hz)，8.30(1H，s)，10.99(1H，s)。
MS m/z：551(M+1)
实施例212
5-氰基-6-[3-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
(a)1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸
将TEA(653mg，6.46mmol)加入到6-氯-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯(400mg，1.61mmol)和氮杂环丁烷-3-甲酸(179mg，1.78mmol)的水/EtOH(4.5mL)溶液中。将混合物在单波节微波炉中在120℃加热20分钟。将溶剂蒸发，并将残余物吸收在DCM中并用1％KHSO4洗涤。水相用DCM提取并将合并的有机相过滤通过相分离器并且浓缩。通过HPLC(Kromasil C8，洗脱剂：5％CH3CN到100％CH3CN的梯度/(0.2％HOAc(aq))纯化，得到1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸，为白色固体。收率：302mg(60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，3.59-3.69(1H，m)，4.31(2H，q，J＝7.3Hz)，4.60-4.70(4H，m)，5.69(2H，d，J＝47.3Hz)，8.30(1H，br s)。
(b)5-氰基-6-[3-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法E′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(2-氟苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯。收率：21mg(44％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，3.55-3.66(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.34-4.44(2H，m)，4.43-4.56(2H，m)，4.80(2H，s)，5.68(2H，d，J＝47.1Hz)，7.18-7.32(2H，m)，7.37-7.52(2H，m)，8.39(1H，s)，11.80-12.19(1H，m)
MS m/Z：479(M+1)。
实施例213
5-氰基-6-[3-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法E′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(3-氟苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯。收率：25mg(53％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.54-3.64(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.28-4.36(2H，m)，4.39-4.53(2H，m)，4.79(2H，s)，5.67(2H，d，J＝47.1Hz)，7.13-7.27(3H，m)，7.37-7.47(1H，m)，8.38(1H，s)，11.55-12.36(1H，m)
MS m/Z：479(M+1)。
实施例214
5-氰基-6-[3-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法E′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(4-氟苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯。收率：27mg(56％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，3.55-3.77(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.29-4.37(2H，m)，4.41-4.51(2H，m)，4.73(2H，s)，5.66(2H，d，J＝47.1Hz)，7.15-7.23(2H，m)，7.34-7.42(2H，m)，8.37(1H，s)。
MS m/Z：479(M+1)。
实施例215
6-[3-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法E′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(2-氯苯基)甲磺酰胺制备，得到6-[3-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯。收率：13mg(27％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，3.59-3.69(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.36-4.56(4H，m)，4.90(2H，s)，5.67(2H，d，J＝47.3Hz)，7.34-7.56(4H，m)，8.38(1H，s)，11.73-12.28(1H，m)
MS m/Z：495(M+1)。
实施例216
6-[3-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法E′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(3-氯苯基)甲磺酰胺制备，得到6-[3-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯。收率：28mg(58％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，3.51-3.65(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.27-4.37(2H，m)，4.40-4.53(2H，m)，4.79(2H，s)，5.67(2H，d，J＝47.1Hz)，7.27-7.50(4H，m)，8.36-8.40(1H，m)，11.71-12.13(1H，m)
MS m/Z：495(M+1)。
实施例217
6-[3-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法E′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(4-氯苯基)甲磺酰胺制备，得到6-[3-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯。收率：33mg(68％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，3.45-3.58(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，4.29-4.38(2H，m)，4.38-4.50(2H，m)，4.60(2H，s)，5.66(2H，d，J＝47.1Hz)，7.29-7.41(4H，m)，8.36(1H，s)。
MS m/Z：495(M+1)。
实施例218
5-氰基-2-(氟甲基)-6-[3-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
根据方法E′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(3-甲基苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(氟甲基)-6-[3-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯。收率：41mg(86％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，2.27(3H，s)，3.51-3.60(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.29-4.37(2H，m)，4.39-4.51(2H，m)，4.69(2H，s)，5.67(2H，d，J＝50.0Hz)，7.07-7.32(4H，m)，8.38(1H，s)，11.59-12.03(1H，m)
MS m/Z：475(M+1)。
实施例219
5-氰基-2-(氟甲基)-6-[3-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
根据方法E′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(4-甲基苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(氟甲基)-6-[3-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯。收率：12mg(25％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.28(3H，s)，3.53-3.60(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，4.29-4.36(2H，m)，4.39-4.50(2H，m)，4.67(2H，s)，5.67(2H，d，J＝47.1Hz)，7.15-7.23(4H，m)，8.37-8.40(1H，m)，11.48-12.04(1H，m)
MS m/Z：475(M+1)。
实施例220
5-氰基-6-[3-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法E′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(2，4-二氯苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯。收率：27mg(51％)。
1H NMR 400MHz，DMSO-d6)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，3.56-3.65(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，4.35-4.58(4H，m)，4.86(2H，s)，5.67(2H，d，J＝47.1Hz)，7.41-7.70(3H，m)，8.36-8.39(1H，m)。
MS m/Z：529(M+1)。
实施例221
5-氰基-2-(氟甲基)-6-{3-[({[(4-甲基环己基)甲基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙基酯
根据方法E′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-(4-甲基环己基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[3-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯。收率：28mg(57％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.75-0.92(4H，m)，0.95-1.17(3H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35-1.54(4H，m)，1.55-1.64(1H，m)，1.74-1.84(1H，m)，2.00-2.10(1H，m)，3.22-3.28(1H，m)，3.51-3.63(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)，4.29-4.39(2H，m)，4.40-4.51(2H，m)，5.61(2H，d，J＝47.3Hz)，8.32(1H，s)。
MS m/Z：481(M+1)。
实施例222
5-氰基-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
(a)1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸
将TEA(653mg，6.46mmol)加入到6-氯-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯(400mg，1.61mmol)和哌啶-4-甲酸(229mg，1.78mmol)的水/EtOH(4.5mL)溶液中。将混合物在单波节微波炉中在120℃加热20分钟。将溶剂蒸发，并将残余物吸收在DCM并用1％KHSO4洗涤。水相用DCM提取并将合并的有机相过滤通过相分离器并且浓缩。通过HPLC(Kromasil C8，洗脱剂：5％CH3CN到100％CH3CN的梯度/(0.2％HOAc(aq))纯化，得到1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸，为白色固体。收率：76mg(14％)。
1H NMR(400MHz，CDCL3)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，1.82-1.94(2H，m)，2.05-2.14(2H，m)，2.66-2.76(1H，m)，3.32-3.42(2H，m)，4.31(2H，t，J＝7.2Hz)，4.61-4.69(2H，m)，5.70(2H，d，J＝47.3Hz)，8.36(1H，br s)。
(b)5-氰基-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法E′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(2-氟苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯。收率：13mg(25％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56-1.75(2H，m)，1.82-1.93(2H，m)，2.56-2.64(1H，m)，3.14-3.26(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.55-4.64(2H，m)，4.68(2H，s)，5.68(2H，d，J＝47.1Hz)，7.18-7.30(2H，m)，7.32-7.48(2H，m)，8.39(1H，s)。
MS m/Z：507(M+1)。
实施例223
5-氰基-6-[4-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法E′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(3-氟苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯。收率：16mg(31％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56-1.71(2H，m)，1.79-1.89(2H，m)，2.55-2.61(1H，m)，3.15-3.26(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.53-4.64(2H，m)，4.70(2H，s)，5.69(2H，d，J＝47.1Hz)，7.07-7.17(2H，m)，7.20-7.28(1H，m)，7.39-7.49(1H，m)，8.39-8.42(1H，m)，11.47-12.06(1H，m)
MS m/Z：507(M+1)。
实施例224
5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法E′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(4-氟苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯。收率：23mg(45％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56-1.70(2H，m)，1.78-1.89(2H，m)，2.52-2.56(1H，m)，3.14-3.24(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.51-4.63(4H，m)，5.68(2H，d，J＝47.1Hz)，7.16-7.24(2H，m)，7.27-7.34(2H，m)，8.39(1H，s)。
MS m/Z：507(M+1)。
实施例225
6-[4-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法E′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(2-氯苯基)甲磺酰胺制备，得到6-[4-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯。收率：24mg(45％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.56-1.74(2H，m)，1.84-1.95(2H，m)，2.56-2.66(1H，m)，3.16-3.27(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.54-4.65(2H，m)，4.80(2H，s)，5.68(2H，d，J＝47.3Hz)，7.35-7.46(3H，m)，7.48-7.55(1H，m)，8.39(1H，s)。
MS m/Z：523(M+1)。
实施例226
6-[4-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法E′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(3-氯苯基)甲磺酰胺制备，得到6-[4-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯。
收率：24mg(46％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.57-1.70(2H，m)，1.76-1.88(2H，m)，2.53-2.61(1H，m)，3.15-3.27(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.55-4.63(2H，m)，4.68(2H，s)，5.68(2H，d，J＝47.3Hz)，7.18-7.52(4H，m)，8.40(1H，s)。
MS m/Z：523(M+1)。
实施例227
6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法E′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(4-氯苯基)甲磺酰胺制备，得到6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-(氟甲基)烟酸乙基酯。
收率：24mg(46％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，1.56-1.71(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.54-2.60(1H，m)，3.13-3.26(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.55-4.63(2H，m)，4.66(2H，s)，5.68(2H，d，J＝47.1Hz)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，8.38-8.41(1H，m)。
MS m/Z：523(M+1)。
实施例228
5-氰基-2-(氟甲基)-6-[4-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
根据方法E′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(3-甲基苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(氟甲基)-6-[4-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯。
收率：6mg(12％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.58-1.71(2H，m)，1.79-1.88(2H，m)，2.28(3H，s)，2.52-2.58(1H，m)，3.17-3.23(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.48-4.68(4H，m)，5.68(2H，d，J＝47.1Hz)，7.00-7.32(4H，m)，8.40(1H，s)，11.27-11.80(1H，m)。
MS m/Z：503(M+1)。
实施例229
5-氰基-2-(氟甲基)-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
根据方法E′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(4-甲基苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(氟甲基)-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯。
收率：20mg(40％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，1.57-1.72(2H，m)，1.80-1.92(2H，m)，2.30(3H，s)，2.54-2.64(1H，m)，3.11-3.25(2H，m)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，4.52-4.68(4H，m)，5.69(2H，d，J＝47.3Hz)，7.11-7.28(4H，m)，8.41(1H，s)，11.33-11.86(1H，m)。
MS m/Z：503(M+1)。
实施例230
5-氰基-6-[4-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯
根据方法E′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(2，4-二氯苯基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[4-({[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-(氟甲基)烟酸乙基酯。
收率：21mg(38％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，1.56-1.72(2H，m)，1.83-1.94(2H，m)，2.54-2.59(1H，m)，3.15-3.27(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.53-4.63(2H，m)，4.73(2H，s)，5.68(2H，d，J＝47.3Hz)，7.39-7.53(2H，m)，7.62-7.70(1H，m)，8.35-8.43(1H，m)。
MS m/Z：557(M+1)。
实施例231
5-氰基-2-(氟甲基)-6-{4-[({[(4-甲基环己基)甲基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯
根据方法E′从1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸和1-(4-甲基环己基)甲磺酰胺制备，得到5-氰基-2-(氟甲基)-6-{4-[({[(4-甲基环己基)甲基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯。
收率：18mg(36％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.80-0.90(4H，m)，0.96-1.20(3H，m)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.38-1.69(7H，m)，1.77-1.97(3H，m)，1.99-2.09(1H，m)，2.59-2.71(2H，m)，3.16-3.29(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.51-4.66(2H，m)，5.67(2H，d，J＝47.3Hz)，8.39(1H，s)。
MS m/Z：509(M+1)。
实施例232
6-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
(a)3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
将DIPEA(0.3mL，1.72mmol)加入到[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸(193mg，0.90mmol)和TBTU(326mg，1.02mmol)在无水DCM(4mL)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时，加入1-苯基甲磺酰胺(169mg，0.99mmol)并继续在室温搅拌19小时。加入NaHCO3(aq)并将混合物用EtOAc提取(3次)。合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯，其不经进一步纯化用于下一步。收率：383mg(116％)。
MS m/Z：367(M-1)。
(b)2-氮杂环丁烷-3-基-N-(苄基磺酰基)乙酰胺
将得自前述步骤的粗3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(383mg，0.90mmol)溶解于DCM(5mL)并且加入TFA(4mL)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。蒸发溶剂，得到2-氮杂环丁烷-3-基-N-(苄基磺酰基)乙酰胺，其不经进一步纯化用于下一步。收率：240mg(100％)
MS m/Z：269(M+1)，267(M-1)。
(c)6-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯
将DIPEA(1mL)加入到得自前述步骤的粗2-氮杂环丁烷-3-基-N-(苄基磺酰基)乙酰胺和6-氯-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯(180mg，0.69mmol)的EtOH(9mL)溶液中。使用微波单波节加热将反应混合物加热到120℃，维持5分钟。加入NaHCO3(aq)并将混合物用DCM提取(3次)。使合并的有机层通过相分离器并且蒸发。粗产物通过HPLC(Kromasil C8 10μm，21.5×250mm，使用CH3CN/0.1M NH4OAc 20％到50％的梯度，流速25mL/min)纯化，得到6-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙基酯。收率：156mg(46％，三步)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.71(2H，d，J＝7.6Hz)，3.04-3.11(1H，m)，4.08(2H，明显的br s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.52(2H，明显的br s)，4.70(2H，s)，7.29-7.32(2H，m)，7.37-7.44(3H，m)，7.40(1H，t，J＝53Hz，-CHF2)，8.44(1H，s)，11.68(1H，s)。
MS m/Z：493(M+1)，491(M-1)。

Claims (46)

1.式I的化合物或其可药用盐：
Figure A20068003338700021
其中
R1表示R6OC(O)、R7C(O)、R16SC(O)、R17S、R18C(S)或基团gII：
Figure A20068003338700022
R2表示H，CN，卤素(F、Cl、Br、I)，NO2，任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R2表示任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；另外，R2表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(2)Rb(2)的基团，其中Ra(2)和Rb(2)独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(2)和Rb(2)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
另外，R1+R2(与吡啶环的两个碳原子)一起可形成5-元或6-元环状内酯；
R3表示H，CN，NO2，卤素(F、Cl、Br、I)，任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R3表示任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；另外，R3表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(3)Rb(3)的基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4表示H，CN，NO2，卤素(F、Cl、Br、I)，任选地被氧间隔和/或任选地被OH、COOH、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R4表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基环烷基、(C1-C12)烷氧基，其中烷氧基可任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或(C1-C6)烷氧基羰基取代；另外，R4表示(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(4)Rb(4)的基团，其中Ra(4)和Rb(4)独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(4)和Rb(4)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
Z表示O或不存在；
R5表示H或(C1-C12)烷基；
R6表示任选地被氧间隔的(条件是任何这种氧必须与连接R6基团的酯-氧相距至少2个碳原子)和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R6表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C12)烷基、芳基或杂环基；
R7表示任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R7表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、芳基或杂环基；
R8表示H，任选地被氧间隔的和/或任选地被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R8表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基；
R14表示H，OH(条件是OH基团必须与B环/环体系的任何杂原子相距至少2个碳原子)，任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、COOH和COORe中一个或多个取代的(C1-C12)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选地被卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基中一个或多个取代的(C1-C12)烷基；另外，R14表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基、式NRa(14)Rb(14)的基团，其中Ra(14)和Rb(14)独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15表示H，OH(条件是OH基团必须与B环/环体系的任何杂原子相距至少2个碳原子)，任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、COOH和COORe中一个或多个取代的(C1-C12)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选地被卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基中一个或多个取代的(C1-C12)烷基；另外，R15表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(15)Rb(15)的基团，其中Ra(15)和Rb(15)独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O))、(C1-C12)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R16表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R16表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
R17表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R17表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
R18表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R18表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
Rc表示未被取代的或单取代或多取代的(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)氧代亚烷基、(C1-C4)亚烷氧基或氧基-(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)分别地和彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；另外，Rc表示亚胺基(-NH-)、N-取代的亚胺基(-NR19-)、(C1-C4)亚烷基亚胺基或N-取代的(C1-C4)亚烷基亚胺基(-N(R19)-((C1-C4)亚烷基)，其中所述亚烷基未被取代或者被上述任何取代基单取代或多取代；
R19表示H或(C1-C4)烷基；
Rd表示(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，并且这些基团中的任一个任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或以下基团中一个或多个取代：OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤素取代的(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基团，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
X表示单键，亚胺基(-NH-)，亚甲基(-CH2-)，亚胺基亚甲基(-CH2-NH-)，其中碳连接于B-环/环体系)，亚甲基亚胺基(-NH-CH2-)，其中氮连接于B-环/环体系，并且这些基团中的任何碳和/或氮可任选地被(C1-C6)烷基取代；另外，X可表示基团(-CH2-)n，其中n＝2-6，其任选地未被取代和/或被一个或多个选自卤素、羟基和(C1-C6)烷基的取代基取代；和
B为单环或双环的4-11元杂环/环体系，包括一个或多个氮和任选的一个或多个选自氧或硫的原子，所述氮连接于吡啶-环(根据式I)，并且另外B-环/环体系以其另一个位置连接于X。取代基R14和R15连接于B-环/环体系，使得(通过这些连接)不形成季铵化合物。
2.权利要求1的化合物，其中
R2表示H，CN，NO2，任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R2表示任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外，R2表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(2)Rb(2)的基团，其中Ra(2)和Rb(2)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(2)和Rb(2)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
另外，R1+R2(与来自吡啶环的两个碳)一起可形成5-元或6-元环状内酯；
R3表示H，CN，NO2，卤素(F、Cl、Br、I)，任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R3表示任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外，R3表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(3)Rb(3)的基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4表示H，CN，NO2，卤素(F、Cl、Br、I)，任选地被氧间隔和/或任选地被OH、COOH、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R4表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基，其中烷氧基可任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或(C1-C3)烷氧基羰基取代；另外，R4表示(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(4)Rb(4)的基团，其中Ra(4)和Rb(4)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(4)和Rb(4)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R5表示H或(C1-C6)烷基；
R6表示任选地被氧间隔的(条件是任何这种氧必须与连接R6基团的酯-氧相距至少1个碳原子)和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R6表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C6)烷基、芳基或杂环基；
R7表示任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R7表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、芳基或杂环基；
R8表示H，任选地被氧间隔的和/或任选地被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R8表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基；
R14表示H、OH(条件是OH必须与B-环/环体系的任何杂原子相距至少2个碳原子)、任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、COOH和COORe中一个或多个取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选地被卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基中一个或多个取代的(C1-C6)烷基；另外，R14表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(14)Rb(14)的基团，其中Ra(14)和Rb(14)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15表示H、OH(条件是OH必须与B环/环体系的任何杂原子相距至少2个碳原子)、任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、COOH和COORe中一个或多个取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选地被卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基中一个或多个取代的(C1-C6)烷基；另外，R15表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(15)Rb(15)的基团，其中Ra(15)和Rb(15)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R16表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R16表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
R17表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R17表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
R18表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R18表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；和
Rd表示(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，并且这些基团中的任一个任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或以下基团中一个或多个取代：OH、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C1-C6)烷氧基、卤素取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基团，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。
3.权利要求2的化合物，其中：
R1表示R6OC(O)、R16SC(O)或基团gII：
R2表示H，CN，NO2，任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R2表示任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外，R2表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)或式NRa(2)Rb(2)的基团，其中Ra(2)和Rb(2)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(2)和Rb(2)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R3表示H，CN，NO2，卤素(F、Cl、Br、I)，任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R3表示任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外，R3表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷基亚磺酰基或式NRa(3)Rb(3)的基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4表示H，CN，NO2，卤素(F、Cl、Br、I)，任选地被氧间隔和/或任选地被OH、COOH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R4表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基，其中烷氧基可任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或甲氧基羰基取代；另外，R4表示(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)或式NRa(4)Rb(4)的基团，其中Ra(4)和Rb(4)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(4)和Rb(4)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R8表示H，任选地被氧间隔的和/或任选地被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R8表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
R14表示H、OH(条件是OH必须与B环/环体系的任何杂原子相距至少2个碳原子)、任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、COOH和COORe中一个或多个取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选地被卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基中一个或多个取代的(C1-C6)烷基；另外，R14表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基或式NRa(14)Rb(14)的基团，其中Ra(14)和Rb(14)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15表示H、OH(条件是OH必须与B环/环体系的任何杂原子相距至少2个碳原子)、任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、COOH和COORe中一个或多个取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选地被卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基中一个或多个取代的(C1-C6)烷基；另外，R15表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基或式NRa(15)Rb(15)的基团，其中Ra(15)和Rb(15)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R16为乙基；
Rc表示未被取代的或单取代或多取代的(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)氧代亚烷基、(C1-C4)亚烷氧基或氧基-(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)分别地和彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；另外，Rc表示亚胺基(-NH-)、N-取代的亚胺基(-NR19-)、(C1-C4)亚烷基亚胺基或N-取代的(C1-C4)亚烷基亚胺基(-N(R19)-((C1-C4)亚烷基)，其中所述亚烷基未被取代或者被上述任何取代基单取代或多取代；和
Rd表示(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，并且这些基团中的任一个任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或以下基团中一个或多个取代：CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基。
4.权利要求1的化合物，其中：
R1表示R6OC(O)、R16SC(O)或基团gII：
Figure A20068003338700131
R2表示H或任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R2表示式NRa(2)Rb(2)的基团，其中Ra(2)和Rb(2)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(2)和Rb(2)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R3表示H或式NRa(3)Rb(3)的基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4表示CN、卤素(F、Cl、Br、I)，另外，R4表示(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基，其中该烷氧基可任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或甲氧基羰基取代；
R5表示H；
R6表示任选地被氧间隔的(条件是任何这种氧必须与连接R6基团的酯-氧相距至少2个碳原子)和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R6表示(C3-C6)环烷基或羟基(C2-C12)烷基；
R8表示H、任选地被氧间隔的和/或任选地被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；
R14表示H、OH(条件是OH必须与B环/环体系的任何杂原子相距至少2个碳原子)、任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、COOH和COORe中一个或多个取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选地被卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基中一个或多个取代的(C1-C6)烷基；另外，R14表示式NRa(14)Rb(14)的基团，其中Ra(14)和Rb(14)独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15表示H；
R16为乙基；
Rc表示未被取代的或单取代的(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷氧基或氧基-(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C1-C4)烷基；另外，Rc表示亚胺基(-NH-)、N-取代的亚胺基(-NR19-)；
R19表示H或甲基；
Rd表示(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，并且这些基团中的任一个任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或以下基团中一个或多个取代：CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素取代的(C1-C6)烷基；和
X表示单键、亚胺基(-NH-)或亚甲基(-CH2-)。
5.权利要求1的化合物，其中：
R1选自以下组：甲氧基羰基、乙氧基羰基、(正丙基)-氧基羰基、(异丙基)-氧基羰基、(异丁基)-氧基羰基、(叔丁基)-氧基羰基、(2，2-二甲基-丙基)-氧基羰基、(环丙基)-氧基羰基、(环丁基)-氧基羰基、(环戊基)-氧基羰基、(2-羟基乙基)-氧基羰基)、(2，2，2-三氟乙基)-氧基羰基、苄基-氧基羰基、4-氟苄基-氧基羰基、乙硫基羰基和5-乙基-1，3-噁唑-2-基；
R2选自以下组：H、甲基、乙基、异丙基和二甲基氨基；
R3选自以下组：H和氨基；
R4选自以下组：甲氧基、氯、氰基、(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)、(3-羧基-丙氧基)和甲基羰基；
Z表示O或不存在；
R5为H；
R6选自以下组：甲基、乙基、2-羟基乙基、(2，2，2-三氟乙基)、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、叔丁基、环丁基、2，2-二甲基丙基、环戊基、苄基和4-氟苄基；
R8为乙基；
R14选自以下组：H、甲基、叔丁氧基羰基-亚胺基和氨基；
R15为H；
R16为乙基；
Rc选自以下组：亚甲基(-CH2-)、甲基亚甲基(-CH(CH3)-)、亚乙基(-CH2CH2-)、氧基亚丙基(-OCH2CH2CH2-)、亚胺基(-NH-)和甲基亚胺基(-N(CH3)-)；
R19选自以下组：H和甲基；
Rd选自以下组：环戊基、环己基、4-甲基环己基、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-甲氧基羰基-苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氟苯基、2，5-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-异丙基苯基、3-氟-4-甲基-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧化-2-吡啶基、6-[3-苯并[d]异噁唑-3-基]和N-[(1，2-苯并异噁唑-3-基)]；
X表示单键、亚胺基(-NH-)或亚甲基(-CH2-)；和
B选自以下组：4-哌嗪-1-亚基、4-哌啶-1-亚基、3-哌啶-1-亚基、3-氮杂环丁烷-1-亚基，且取代基R14和R15连接于B环/环体系使得(通过这些连接)不形成季铵化合物。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，为式(Ia)：
Figure A20068003338700151
7.权利要求1-5中任一项的化合物，为式(Ib)：
Figure A20068003338700161
8.权利要求1-5中任一项的化合物，为式(Ic)：
Figure A20068003338700162
9.权利要求1-5中任一项的化合物，为式(Id)：
Figure A20068003338700163
10.权利要求1-5中任一项的化合物，为式(Ie)：
Figure A20068003338700164
11.权利要求1-5中任一项的化合物，为式(If)：
Figure A20068003338700171
12.权利要求1-5中任一项的化合物，为式(Ig)：
Figure A20068003338700172
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中Z不存在。
14.权利要求1-12中任一项的化合物，其中Z为O。
15.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1表示R6OC(O)。
16.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1表示R16SC(O)或基团gII：
Figure A20068003338700173
17.权利要求15的化合物，其为式(Iaa)：
Figure A20068003338700181
18.权利要求15的化合物，其为式(Ibb)：
Figure A20068003338700182
19.权利要求15的化合物，其为式(Ibc)：
20.权利要求15的化合物，其为式(Ibd)：
Figure A20068003338700184
21.权利要求15的化合物，其为式(Ibe)：
Figure A20068003338700191
22.权利要求15的化合物，其为式(Icc)
Figure A20068003338700192
23.权利要求15的化合物，其为式(Idd)：
Figure A20068003338700193
24.权利要求15的化合物，其为式(Iee)：
Figure A20068003338700194
25.权利要求15的化合物，其为式(Iff)：
Figure A20068003338700201
26.权利要求16的化合物，其为式(Igg)：
Figure A20068003338700202
27.权利要求16的化合物，其为式(Ihh)：
Figure A20068003338700203
28.权利要求16的化合物，其为式(Iii)：
Figure A20068003338700211
29.权利要求16的化合物，其为式(Ijj)：
Figure A20068003338700212
30.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1表示R6OC(O)、R16SC(O)或基团gII：
31.权利要求30的化合物，其中R1表示基团gII：
Figure A20068003338700214
32.权利要求30的化合物，其中R1表示R16SC(O)。
33.选自以下的化合物：
5-氰基-6-[3-(2-甲氧基羰基-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基-烟酸乙基酯
6-[3-({[(3-溴苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-(2-硝基-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-烟酸乙基酯
6-[3-(2-氯-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基-烟酸乙基酯
6-[3-(4-氯-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基-烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-(4-三氟甲基-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-(3-氟-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基-烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-(3-三氟甲基-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-烟酸乙基酯
6-[3-(3-氯-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基-烟酸乙基酯
6-{3-[2-(3-氯-苯基)-乙磺酰基氨基羰基]-氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基-烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-(4-硝基-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-(2-苯基-乙磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-(3-邻甲苯基甲磺酰基氨基羰基-氮杂环丁烷-1-基)-烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-(3-硝基-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-烟酸乙基酯
5-氰基-6-{3-[2-(4-氟-苯基)-乙磺酰基氨基羰基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-(2-三氟甲基-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-(4-氟-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基-烟酸乙基酯
5-氰基-6-(3-环戊基甲磺酰基氨基羰基-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-烟酸乙基酯
5-氰基-6-{3-[2-(2-氟-苯基)-乙磺酰基氨基羰基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-(3，5-二氯-苯基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基-烟酸乙基酯
5-氰基-6-(3-环己基甲磺酰基氨基羰基-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-烟酸乙基酯
5-氰基-6-{3-[2-(3-氟-苯基)-乙磺酰基氨基羰基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-烟酸乙基酯
6-[3-(苯并[d]异噁唑-3-基甲磺酰基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基-烟酸乙基酯
1-[4-氨基-3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]-N-(苄基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺
4-氨基-6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氯烟酸乙基酯
6-[3-({[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
6-[3-({[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸叔丁基酯
6-[3-({[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
6-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}-4-甲基哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
N-(苄基磺酰基)-1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸环戊基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸丙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-异丙基烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-乙基烟酸乙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2，2-二甲基丙基酯
N-(苄基磺酰基)-1-[3-氰基-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
5-氰基-6-[4-({[(4-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
N-[(1，2-苯并异噁唑-3-基甲基)磺酰基]-1-[3-氰基-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺
N-(苄基磺酰基)-1-[3-氰基-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺
N-[(4-氯苄基)磺酰基]-1-[3-氰基-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺
5-氰基-2-甲基-6-(3-苯基甲磺酰基氨基羰基-氮杂环丁烷-1-基)-烟酸乙基酯
5-氰基-6-{3-[({[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基烟酸乙基酯
4-氨基-6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氯烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2，2-二甲基丙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
6-[4-({[(3-溴苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸环丙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2，2，2-三氟乙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2，2，2-三氟乙基酯
6-[3-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸2，2，2-三氟乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸环丙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸环丁基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸2-羟基乙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸苄基酯
5-氰基-6-[4-({[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
5-氰基-6-[3-({[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(4-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
5-氰基-6-[3-({[(4-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-异丙基烟酸乙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-乙基烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(1-苯基乙基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸丙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸异丁基酯
5-氰基-2-甲基-6-{4-[({[4-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸异丙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸异丙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸异丙基酯
5-氰基-6-[4-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
5-氰基-6-[4-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
6-[4-({[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
6-[4-({[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-6-{4-[({[2-(甲氧基羰基)苄基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-{4-[({[2-(2-甲基苯基)乙基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸异丙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-2-甲基烟酸乙基酯
4-{[2-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-3-基]氧基}丁酸
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-2-甲基烟酸乙基酯
6-(4-{[(苯胺基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-{4-[({[甲基(苯基)氨基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸异丙基酯
5-氰基-6-[3-({[(3-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(2-苯基乙基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸异丙基酯
5-氰基-6-[3-({[(环戊基甲基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
5-氰基-6-{3-[({[2-(甲氧基羰基)苄基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基烟酸异丙基酯
5-氰基-6-[3-({[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
6-[3-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸异丙基酯
5-氰基-6-[3-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
5-氰基-6-[3-({[(4-氰基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸甲基酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸甲基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基吡啶-3-硫代羟酸S-乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]吡啶-3-硫代羟酸S-乙基酯
6-[4-({[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基吡啶-3-硫代羟酸S-乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基吡啶-3-硫代羟酸S-乙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基-2-甲基烟酸乙基酯
6-[4-({[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
4-{[2-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基吡啶-3-基]氧基}丁酸
5-氰基-2-甲基-6-{3-[({[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]磺酰基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-基}烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(吡啶-3-基甲基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-{4-[({[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(吡啶-3-基甲基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-(二甲基氨基)烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(吡啶-4-基甲基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(吡啶-2-基甲基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(3，5-二甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(环戊基甲基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸异丙基酯
5-氰基-6-[4-({[(2，5-二甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(4-异丙基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸苄基酯
5-氰基-2-甲基-6-{4-[({[(4-甲基环己基)甲基]磺酰基}氨基)羰基]哌啶-1-基}烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(4-异丙基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(2-苯基乙基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(吡啶-2-基甲基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(2，5-二甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氯-2-甲基烟酸乙基酯
6-(3-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(环戊基甲基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-(2-{[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(3-氟-4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氯-2-甲基烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸4-氟苄基酯
5-氰基-6-[4-({[(4-乙基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(3，4-二氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(4-甲氧基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(3-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(4-乙基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氯-2-甲基-6-[3-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
5-氰基-6-[4-({[(3，4-二氟苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-6-[3-({[(4-甲氧基苄基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基烟酸乙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(4-甲基苄基)磺酰基]氨基}羰基)哌啶-1-基]烟酸环丙基酯
5-氰基-2-甲基-6-[3-({[(吡啶-4-基甲基)磺酰基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-基]烟酸乙基酯
6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-(二甲基氨基)烟酸乙基酯
6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯1-氧化物
5-乙酰基-6-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-2-甲基烟酸乙基酯
6-{4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯
6-(4-氨基-4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙基酯；
及其可药用盐。
34.生产式(I)的化合物的方法，其中R2、R3、R4、B、R14、R15、Rc和Rd如权利要求1-5中任一项所定义，R1为R6OC(O)，其中R6如权利要求1-5中任一项所定义，X为单键，Z不存在和R5为氢，其特征在于该方法包括以下步骤(i-vi)：
i.)使式R1CH2C(O)R2的化合物与二甲氧基-N，N-二甲基甲胺反应，以形成下式的化合物：
Figure A20068003338700311
ii.)在惰性溶剂例如乙醇中在强碱例如乙醇钠的存在下使得自步骤i)的化合物与通式R4CH2C(O)NH2的化合物反应，得到以下通式的化合物：
Figure A20068003338700312
其中R2、R3、R4如权利要求1-5中任一项所定义，R1为R6OC(O)，其中R6如权利要求1-5中任一项所定义，和Z不存在，
iii)将得自步骤ii)的产物首先用碱水溶液例如碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤，随后收集洗涤的产物，
iv.)使得自步骤iii)的化合物与氯化试剂例如亚硫酰氯在惰性溶剂中反应，得到式(VII)的化合物，其中L为氯，
v.)在惰性有机溶剂中在偶联试剂和任选的有机碱例如三乙胺或DIPEA的存在下，使式(X)的化合物与式(III)的化合物反应，其中B、R14、R15、Rc和Rd如权利要求1-5中任一项所定义，X为单键和R5为氢，同时式(III)的化合物具有用叔丁氧羰基保护的环氮，在标准的叔丁氧羰基脱保护之后，得到通式(VIII)的化合物，
vi)使得自步骤v.)的产物与得自步骤iv.)的产物在惰性溶剂中、任选地在有机碱例如三乙胺的存在下反应，得到式(I)的化合物，其中R2、R3、R4、B、R14、R15、Rc和Rd根据权利要求1-4中任一项定义，R1为R6OC(O)和R6如权利要求1-5中任一项所定义，X为单键，Z不存在和R5为氢。
35.权利要求34的方法，其中步骤iv.)包括向反应混合物中加入二甲基甲酰胺。
36.权利要求35的方法，其中步骤iv.)中的惰性溶剂为甲苯。
37.权利要求34-36中任一项的方法，其中步骤v.)中的惰性有机溶剂为THF。
38.权利要求34-37中任一项的方法，其中步骤v.)中的偶联试剂为TBTU。
39.权利要求34-38中任一项的方法，其中在步骤v.)中向反应混合物中加入LiCl。
40.权利要求34-39中任一项的方法，其中步骤v.)包括通过加入溶解于水的氨分离产物。
41.权利要求34-40中任一项的方法，其中通过从乙酸乙酯重结晶纯化和分离得自步骤vi)的产物。
42.药物组合物，其包括与可药用助剂、稀释剂和/或载体组合的权利要求1-33中任一项的化合物。
43.权利要求1-33中任一项的化合物，用于治疗。
44.权利要求1-33中任一项的化合物用于生产治疗血小板聚集病症的药物的用途。
45.权利要求1-33中任一项的化合物用于生产抑制P2Y12受体的药物的用途。
46.治疗血小板聚集病症的方法，包括对患有这种病症的患者给予治疗有效量的权利要求1-33中任一项的化合物。
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