CN101282928A - 二环[2.2.1]庚-7-基胺衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
具有毒蕈碱M3受体调节活性的式(I)化合物：其中A是氧原子或基团－N(R12)－；(i)R1是C1－C6－烷基或氢原子；以及R2是氢原子，或基团－R5、－Z－Y－R5、－Z－NR9R10、－Z－CO－NR9R10、－Z－NR9－CO－R5或－Z－CO2H；以及R3是孤对电子，或C1－C6－烷基，在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷；或(ii)R1和R3与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环，以及R2是氢原子，或基团－R5、－Z－Y－R5、－Z－NR9R10、－Z－CO－NR9R10、－Z－NR9－CO－R5或－Z－CO2H，在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷；或(iii)R1和R2与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环，所述环被基团－Y－R5、－Z－Y－R5、－Z－NR9R10、－Z－CO－NR9R10、－Z－NR9－CO－R5或－Z－CO2H取代，以及R3是孤对电子，或C1－C6－烷基，在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷；R4是式(a)、(b)、(c)或(d)基团；是C1－C6－烷基、芳基、芳基稠合的环烷基、芳基稠合的杂环烷基、杂芳基、芳基(C1－C8－烷基)－、杂芳基(C1－C8－烷基)－、环烷基或杂环烷基，以及其余变量如说明书中定义。
Description
发明领域
本发明涉及二环[2.2.1]庚-7-基胺衍生物、药物组合物、它们的制备方法以及在治疗由M3毒蕈碱受体介导的疾病例如呼吸疾病中的用途。
发明背景
抗胆碱能药物阻止经过副交感神经各种刺激的通道或者由该通道引起的各种效应。这也是这类化合物通过阻断与毒蕈碱胆碱能受体的结合而能够抑制乙酰胆碱(Ach)活动的结果。
存在被称作M1-M5的五种毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChRs)亚型，它们分别是不同基因的产物，各自显示出其独特的药理性质。mAChRs广泛分布于脊椎动物器官中，这类受体可以同时对抑制和刺激作用进行调节。例如，在可见于气道、膀胱和胃肠道的平滑肌中，M3mAChRs可以调节收缩反应(有关综述参见Caulfield，1993，Pharmac.Ther.，58，319-379)。
在肺部，毒蕈碱受体M1、M2和M3已被证实是重要的，且分布于气管、支气管、粘膜下腺和副交感神经节中(有关综述参见Fryer和Jacoby，1998，AmJ Resp Crit Care Med.，158(5part 3)S 154-160)。位于气道平滑肌的M3受体可以调节收缩，从而产生支气管收缩。刺激集中分布于粘膜下腺的M3受体将导致黏液分泌。
在各种不同病理生理状态包括哮喘和COPD中，已经注意到通过毒蕈碱性乙酰胆碱受体的信号有所增强。在COPD中，迷走神经功能既可能得到增强(Gross等人.1989，Chest；96：984-987)，和/或因为各种几何学原因也可能引起更大程度的闭塞(如果适用于出现水肿或充满粘液的气道壁表面的话)(Gross等人.1984，Am Rev Respir Dis；129：856-870)。此外，炎性病症可能引起抑制性M2受体活性降低，这将导致在刺激迷走神经之后的乙酰胆碱释放水平升高(Fryer等人，1999，Life Sci.，64，(6-7)449-455)。所产生的M3受体活性增强导致气道闭塞更趋严重。因此，鉴别出强效的毒蕈碱受体拮抗剂可用于治疗性处理其中涉及M3受体活性增强的疾病状态。实际上，现代治疗策略目前支持常规性使用M3拮抗剂支气管扩张药用于COPD患者的一线治疗(Pauwels等人.2001，Am Rev Respir Crit Care Med；163：1256-1276)。
由膀胱高收缩性引起的失禁同样也被证实是通过M3 mAChRs刺激增加介导的。因此，M3 mAChR拮抗剂可用作那些由mAChR介导的疾病的治疗剂。
尽管大量证据支持使用抗毒蕈碱受体治疗可以治疗气道疾病状态，但是在临床中目前几乎很少抗毒蕈碱化合物可用于肺部适应症。因此，仍然需要能够在M3毒蕈碱受体引起阻断的新化合物，特别是具有长作用持续时间、且能够实现每天给药一次剂量的化合物。由于毒蕈碱受体广泛分布于体内，因而能够将抗胆碱能药物直接递送至呼吸道，这是很有利的且能降低被施用药物的剂量。设计并使用具有长作用持续时间且能滞留在受体上或肺部中的局部活性药物，可以减轻如果全身性施用同一药物而观察到的不希望的副作用。
噻托铵(Spiriva TM)是当前上市的一种长效毒蕈碱拮抗剂，其通过吸入途径给药用于治疗慢性阻塞性肺病。
噻托铵
此外，异丙托铵也是上市用于治疗COPD的毒蕈碱拮抗剂。
异丙托铵
其它的毒蕈碱受体调节剂已被提及。例如，US4353922描述了基于[2.2.1]氮杂二环庚烷环系的毒蕈碱调节剂。EP418716和US005610163描述了各种[3.2.1]氮杂环辛烷环系。WO06/017768描述了[3.3.1]氮杂二环壬烷环系。[2.2.2]氮杂二环辛烷环系(喹核环)先前已被描述在例如US2005/0209272和WO06/048225中。[3.1.0]氮杂二环己烷体系被描述在例如WO06/035282中。[3.2.1]氮杂二环辛烷被描述在例如WO06/035303中。
β2肾上腺素能受体激动剂的种类是众所周知的。很多已知的β2-激动剂、特别是长效β2-激动剂例如沙美特罗和福莫特罗在哮喘和COPD的治疗中具有重要作用。这些化合物通常也是通过吸入给药。目前作为每天给药一次的β2激动剂且正在接受评估的化合物描述在Expert Opin.Investig.Drugs 14(7)，775-783(2005)中。熟知的β2-激动剂药效基团为下述部分：
另外，本领域还已知用于治疗呼吸障碍的既含有毒蕈碱拮抗剂又含有β2-激动剂的药物组合物。例如，US2005/0025718描述了与噻托铵、氧托铵(oxotropium)、异丙托铵和其它毒蕈碱拮抗剂组合的β2-激动剂；WO02/060532描述了异丙托铵与β2-激动剂的组合；以及WO02/060533描述了氧托铵与β2-激动剂的组合。其它的M3拮抗剂/β2-激动剂组合描述在WO04/105759和WO03/087097中。
另外，本领域还已知具有在同一分子中同时表现出来的毒蕈碱受体拮抗剂和β2-激动剂活性的化合物。这类双功能分子通过两种单独的作用模式提供支气管扩张作用，同时却具有单一的分子药代动力学。这类分子相对于两种单独的化合物而言，可以更方便地配制用于治疗用途，同时还可以更方便地与第三活性成分例如甾类组合配制。这类分子描述在例如WO04/074246、WO04/089892、WO05/111004、WO06/023457和WO06/023460中，它们都使用了不同的连接基团来共价连接M3拮抗剂和β2-激动剂，这表明连接基团的结构对于同时保留两种活性并不起决定作用。由于不要求分子同时与M3和β2受体相互作用，因此这并不意外。
发明概述
根据本发明，提供了式(I)化合物：
其中
A是氧原子或基团-N(R12)-；
(i)R1是C1-C6-烷基或氢原子；以及R2是氢原子或基团-R5，或基团-Z-Y-R5，或基团-Z-NR9R10，或基团-Z-CO-NR9R10，或基团-Z-NR9-CO-R5，或基团-Z-CO2-R5，或基团-Z-CO2H；以及R3是孤对电子，或C1-C6-烷基，在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷；或
(ii)R1和R3与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环，以及R2是氢原子或基团-R5，或基团-Z-Y-R5，或基团-Z-NR9R10，或基团-Z-CO-NR9R10，或基团-Z-NR9-CO-R5，或基团-Z-CO2-R5，或基团-Z-CO2H，在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷；或者
(iii)R1和R2与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环，所述环被基团-Y-R5，或基团-Z-Y-R5，或基团-Z-NR9R10，或基团-Z-CO-NR9R10，或基团-Z-NR9-CO-R5，或基团-Z-CO2-R5，或基团-Z-CO2H取代；以及R3是孤对电子，或C1-C6-烷基，在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷；
R4选自式(a)、(b)、(c)或(d)的基团之一：
Z是C1-C16-亚烷基、C2-C16-亚烯基或C2-C16-亚炔基；
Y是化学键或氧原子；
R5是C1-C6-烷基、芳基、芳基稠合的环烷基、芳基稠合的杂环烷基、杂芳基、芳基(C1-C8-烷基)-、杂芳基(C1-C8-烷基)-、环烷基或杂环烷基；
R6是C1-C6-烷基或氢原子；
R7a和R7b是C1-C6-烷基或卤素；
n和m独立地是0、1、2或3；
R8a和R8b独立地选自芳基、芳基稠合的杂环烷基、杂芳基、C1-C6-烷基、环烷基；
R8c是-OH、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、腈、基团CONR8d 2或氢原子；
R8d是C1-C6-烷基或氢原子；
R9和R10独立地是氢原子、C1-C6-烷基、芳基、芳基稠合的杂环烷基、芳基稠合的环烷基、杂芳基、芳基(C1-C6-烷基)-或杂芳基(C1-C6-烷基)-基团；或R9和R10与和它们相连的氮原子一起形成具有4-8个原子、任选含有另外的氮或氧原子的杂环；
R12是C1-C6-烷基或氢原子；
Ar1是芳基、杂芳基或环烷基；
Ar2独立地是芳基、杂芳基或环烷基；以及
Q是氧原子、-CH2-、-CH2CH2-或化学键；
或者其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药。
在本发明化合物一子集中：
A是氧原子或基团-N(R12)-；
R1是C1-C6-烷基或氢原子以及R2是C1-C6-烷基、氢原子或基团-Z-Y-R5或基团-Z-NR9R10；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环；
R3是孤对电子，或C1-C6-烷基，在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷；或R1和R3与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环以及R2是C1-C6-烷基，在该情形中氮原子被季化且带有正电荷；
R4选自式(a)和(b)的基团之一：
Z是C1-C8-亚烷基、C2-C8-亚烯基或C2-C8-亚炔基；
Y是化学键或氧原子；
R5是芳基、杂芳基、芳基(C1-C8-烷基)-或杂芳基(C1-C8-烷基)-基团；
R6是C1-C6-烷基或氢原子；
R7a和R7b独立地是C1-C6-烷基或卤素；
n和m独立地是0、1、2或3；
R8a和R8b独立地选自芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、环烷基；
R8c是-OH、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基或氢原子；
R9和R10独立地是氢原子、C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6-烷基)-或杂芳基(C1-C6-烷基)-基团；或R9和R10与和它们相连的氮原子一起形成具有4-8个原子、任选含有另外的氮或氧原子的杂环；以及
R12是C1-C6-烷基或氢原子。
本发明化合物存在顺式-或反式-形式；
顺式- 反式-
本发明化合物还存在基团-AR4为外或内取向的形式；
内- 外-
优选本发明化合物主要为反式-内构型。
反式-内
由于被取代的二环环系可能缺乏对称平面，因此本发明化合物还存在光学异构体形式。分子的绝对构型可以使用Cahn-Ingold-Prelog规则定义以指定每个位置为R或S。为了避免混淆，使用下面的环编号。
然而，发明化合物包括外消旋体、单个对映异构体及任意比例的对映异构体混合物，这是因为这些形式均具有不同程度的毒蕈碱M3受体调节活性。
优选的一类本发明化合物包括式(I)的季铵盐，其中式(I)中所示氮为带有正电荷的四价氮。
本发明化合物可用于治疗或预防其中涉及激活毒蕈碱受体的疾病，例如本发明化合物可用于治疗各种适应症，包括但不限于呼吸道障碍例如慢性阻塞性肺病、各种类型的慢性支气管炎(包括与其有关的呼吸困难)、哮喘(变应性和非变应性；‘喘鸣婴儿综合征’)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性呼吸阻塞、支气管活动过度、肺纤维化、肺气肿和变应性鼻炎、由其它药物治疗引起的气道高反应性加重(特别是其它吸入药物治疗)、肺尘病(例如矾土肺、碳末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺病、烟草尘肺和棉屑沉着病)；胃肠道障碍例如肠易激综合征、痉挛性结肠炎(spasmodic colitis)、胃十二指肠溃疡、胃肠道抽搐或蠕动亢进(hyperanakinesia)、憩室炎、伴随胃肠道平滑肌肉组织痉挛的疼痛；伴随排尿障碍的尿路障碍包括神经性尿频、神经源性膀胱、夜间遗尿症、心身性膀胱、与膀胱痉挛或慢性膀胱炎有关的失禁、尿急或尿频；运动病；以及心血管障碍例如迷走神经诱导的窦性心动过缓。
为了治疗呼吸病症，通常优选通过吸入给药，在该情形中通常优选给药季铵盐的化合物(I)。在大多数情形中，通过吸入给药典型剂量的本发明季铵盐的作用持续时间可以超过12、或超过24小时。为了治疗胃肠道障碍和心血管障碍，可以优选以非肠道途径给药，通常是口服途径。
本发明另一方面涉及药物组合物，其包含本发明化合物和可药用载体或赋形剂。
本发明另一方面涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防其中涉及毒蕈碱M3受体活性的疾病或病症的药物中的用途。
术语
除非在其应用的上下文中另外指出，下述术语当用于本文中时具有下面的含义：
″酰基″是指-CO-烷基，其中烷基如本文所述。示例性酰基包括-COCH3和-COCH(CH3)2。
“酰氨基”是指-NR-酰基，其中R和酰基如本文所述。示例性酰氨基包括-NHCOCH3和-N(CH3)COCH3。
“烷氧基”和“烷基氧基”是指-O-烷基，其中烷基如下所述。示例性烷氧基包括甲氧基(-OCH3)和乙氧基(-OC2H5)。
“烷氧羰基”是指-COO-烷基，其中烷基定义如下。示例性烷氧羰基包括甲氧羰基和乙氧羰基。
“烷基”作为基团或基团一部分时是指链中具有1-12、优选1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基。示例性烷基包括甲基、乙基、1-丙基和2-丙基。
“烯基”作为基团或基团一部分时是指链中具有2-12、优选2-6个碳原子和1个碳碳双键的直链或支链烃基。示例性烯基包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基。
“炔基”作为基团或基团一部分时是指链中具有2-12、优选2-6个碳原子和1个碳碳叁键的直链或支链烃基。示例性炔基包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。
“烷氨基”是指-NH-烷基，其中烷基定义同上。示例性烷基氨基包括甲基氨基和乙氨基。
“亚烷基”是指-烷基-，其中烷基定义同前。示例性亚烷基包括-CH2-、-(CH2)2-和-C(CH3)HCH2-。
“亚烯基”是指-亚烯基-，其中烯基定义同前。示例性亚烯基包括-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-和-CH2CH＝CH-。
“亚炔基”是指-炔基-，其中炔基定义同前。示例性亚炔基包括-CC-、-CCCH2-和-CH2CC-。
“烷基亚磺酰基”是指-SO-烷基，其中烷基定义同上。示例性烷基亚磺酰基包括甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
“烷基磺酰基”是指-SO2-烷基，其中烷基定义同上。示例性烷基磺酰基包括甲磺酰基和乙磺酰基。
“烷硫基”是指-S-烷基，其中烷基定义同上。示例性烷硫基包括甲硫基和乙硫基。
“氨基酰基”是指-CO-NRR，其中R如本文所述。示例性氨酰基包括-CONH2和-CONHCH3。
“氨基烷基”是指烷基-NH2，其中烷基如前所述。示例性氨基烷基包括-CH2NH2。
“氨基磺酰基”是指-SO2-NRR，其中R如本文所述。示例性氨基磺酰基包括-SO2NH2和-SO2NHCH3。
“芳基”作为基团或基团一部分时是指任选被取代的具有6-14个碳原子、优选6-10个碳原子的单环或多环芳香性碳环部分，例如苯基或萘基。芳基可以被一个或多个取代基取代。
“芳基烷基”是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基部分如上所述。优选的芳基烷基含有C1-4烷基。示例性芳基烷基包括苄基、苯乙基和萘甲基。其中芳基部分可以被一个或多个取代基取代。
“芳烷氧基”是指芳基-烷氧基-，其中芳基和烷氧基如上所述。优选的芳烷氧基包括C1-4烷基。示例性芳基烷基包括苄氧基。其中芳基部分可以被一个或多个取代基取代。
“芳基稠合的环烷基”是指与环烷基稠合的单环芳基环例如苯基，其中芳基和环烷基如本文所述。示例性芳基稠合的环烷基包括四氢萘基和茚满基。芳基和环烷基环各自可以被一个或多个取代基取代。芳基稠合的环烷基可以通过任意可能的碳原子与化合物剩余部分相连。
“芳基稠合的杂环烷基”是指与杂环烷基稠合的单环芳基环例如苯基，其中芳基和杂环烷基如本文所述。示例性芳基稠合的杂环烷基包括四氢喹啉基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、二氢苯并呋喃基和异吲哚酮基。该芳基和杂环烷基环各自可以被一个或多个取代基取代。芳基稠合的杂环烷基可以通过任意可能的碳原子或氮原子与化合物剩余部分相连。
“芳基氧基”是指-O-芳基，其中芳基如上所述。示例性芳基氧基包括苯氧基。其中芳基部分可以被一个或多个取代基取代。
“环状胺”是“杂环烷基”或“杂环”的特殊的一类，且指任选被取代的其中一个环碳原子被氮替代的3-8元单环环烷基环系，且其可以任选含有选自O、S或NR(其中R如本文所述)中的其它杂原子。示例性环状胺包括吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和N-甲基哌嗪。环状胺基团可以被一个或多个取代基取代。
“环烷基”是指任选被取代的具有3-12个碳原子、优选3-8个碳原子、更优选3-6个碳原子的饱和单环或二环环系。示例性单环环烷基环包括环丙基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基可以被一个或多个取代基取代。
“环烷基烷基”是指环烷基-烷基-，其中环烷基和烷基如上所述。示例性单环环烷基烷基包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。环烷基可以被一个或多个取代基取代。
“二烷基氨基”是指-N(烷基)2，其中烷基定义同上。示例性二烷基氨基包括二甲基氨基和二乙基氨基。
“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟或氯。
“卤代烷氧基”是指其中烷基被一个或多个卤素原子取代的-O-烷基。示例性卤代烷基包括三氟甲氧基和二氟甲氧基。
“卤代烷基”是指其中烷基被一个或多个卤原子取代的烷基。示例性卤代烷基包括三氟甲基。
“杂芳基”作为基团或基团一部分时是指任选被取代的芳香性单环或多环有机基团，其具有5-14个环原子、优选5-10个环原子，且一个或多个环原子是非碳元素，例如氮、氧或硫。这类基团的实例包括苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、哒嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。其中杂芳基可以被一个或多个取代基取代。杂芳基可以通过任意可能的碳原子或氮原子与化合物剩余部分相连。
“杂芳基烷基”是指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基部分如上所述。优选的杂芳基烷基含有低级烷基。示例性杂芳基烷基包括吡啶基甲基。其中杂芳基可以被一个或多个取代基取代。
“杂芳基烷氧基”是指杂芳基-烷氧基-，其中杂芳基和烷氧基部分如上所述。优选的杂芳基烷氧基含有低级烷基。示例性杂芳基烷氧基包括吡啶基甲氧基。杂芳基可以被一个或多个取代基取代。
“杂芳基氧基”是指其中杂芳基如前所述的杂芳基氧基。示例性杂芳基氧基包括吡啶氧基。其中杂芳基可以被一个或多个取代基取代。
“杂芳基稠合的环烷基”是指与环烷基稠合的单环杂芳基，例如吡啶基或呋喃基，其中杂芳基和环烷基如上所述。示例性杂芳基稠合的环烷基包括四氢喹啉基和四氢苯并呋喃基。杂芳基和环烷基环各自可以被一个或多个取代基取代。杂芳基稠合的环烷基可以通过任意可能的碳或氮原子与化合物剩余部分相连。
“杂芳基稠合的杂环烷基”是指与杂环烷基稠合的单环杂芳基，例如吡啶基或呋喃基，其中杂芳基和杂环烷基如上所述。示例性杂芳基稠合的杂环烷基包括二氢二噁英并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、二氢呋喃并吡啶基和二氧杂环戊二烯并吡啶基(dioxolopyridinyl)。杂芳基和杂环烷基环各自可以被一个或多个取代基取代。杂芳基稠合的杂环烷基可以通过任意可能的碳或氮原子与化合物剩余部分相连。
“杂环烷基”或“杂环”是指：(i)任选被取代的具有4-8个环成员且其中含有一个或多个选自O、S或NR中的杂原子的环烷基；(ii)具有4-8个环成员且含有CONR和CONRCO中的环烷基(这类基团的实例包括琥珀酰亚胺基和2-氧代吡咯烷基)。杂环烷基可以被一个或多个取代基取代。杂环烷基可以通过任意可能的碳或氮原子与化合物剩余部分相连。
“杂环烷基烷基”或“杂环烷基”是指其中杂环烷基和烷基部分如上所述的杂环烷基-烷基-。
“低级烷基”作为基团除非另有限定，是指链中具有1-4个碳原子、可以为直链或支链的脂肪族烃基，即甲基、乙基、丙基(丙基或异丙基)或丁基(丁基、异丁基或叔丁基)。
“磺酰基”是指-SO2-烷基，其中烷基如本文所述。示例性磺酰基包括甲磺酰基。
“磺酰基氨基”是指-NR-磺酰基，其中R和磺酰基如本文所述。示例性磺酰基氨基包括-NHSO2CH3。R是指本文所述的烷基、芳基或杂芳基。
“可药用盐”是指生理学或毒物学上可耐受的盐，适宜包括可药用碱加成盐、可药用酸加成盐和可药用季铵盐。例如：(i)当本发明化合物含有一个或多个酸性基团例如羧基时，可形成的可药用碱加成盐包括钠、钾、钙、镁和铵盐，或者与有机胺例如二乙胺、N-甲基-葡糖胺、二乙醇胺或氨基酸(例如赖氨酸)的盐等；(ii)当本发明化合物含有碱性基团例如氨基时，可形成的可药用酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐等；(iii)当化合物含有季铵基团时，可接受的抗衡离子可以是例如氯离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、磷酸根、乙酸根、柠檬酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、马来酸根、富马酸根、琥珀酸根等。
应该理解的是，本文中使用的本发明化合物还包括其可药用盐。
“前药”是指在体内通过代谢方式(例如水解、还原或氧化)转化为本发明化合物的化合物。例如，含有羟基的本发明化合物的酯前药可以通过体内水解转化为母体分子。含有羟基的本发明化合物的适宜酯有例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟萘甲酸酯、龙胆酸酯、异硫代羟酸酯、二对甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨磺酸酯和奎尼酸酯。含有羧基的本发明化合物的酯前药可以通过体内水解转化为母体分子。酯前药的实例有F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，1987，18，379中描述的酯前药。
应该理解的是，本文中使用的本发明化合物还包括其前药形式。
“饱和”是指不含任何碳碳双键或碳碳叁键的化合物和/或。
“任选被取代”是指任选被至多4个取代基取代。任选的取代基包括酰基(如-COCH3)、烷氧基(如-OCH3)、烷氧羰基(如-COOCH3)、烷基氨基(如-NHCH3)、烷基亚磺酰基(如-SOCH3)、烷基磺酰基(如-SO2CH3)、烷硫基(如-SCH3)、-NH2、氨基酰基(如-CON(CH3)2)、氨基烷基(如-CH2NH2)、芳基烷基(如-CH2Ph或-CH2-CH2-Ph)、氰基、二烷基氨基(如-N(CH3)2)、卤素、卤代烷氧基(如-OCF3或-OCHF2)、卤代烷基(如-CF3)、烷基(如-CH3或-CH2CH3)、-OH、-NO2、芳基(任选被烷氧基、卤代烷氧基、卤素、烷基或卤代烷基取代)、杂芳基(任选被烷氧基、卤代烷氧基、卤素、烷基或卤代烷基取代)、杂环烷基、氨基酰基(如-CONH2、-CONHCH3)、氨基磺酰基(如-SO2NH2、-SO2NHCH3)、酰基氨基(如-NHCOCH3)、磺酰基氨基(如-NHSO2CH3)、杂芳基烷基、环状胺(如吗啉)、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基氧基(如苄氧基)和杂芳基烷氧基。
亚烷基、亚烯基或亚炔基可以任选被取代。适宜的任选取代基包括烷氧基(如-OCH3)、烷基氨基(如-NHCH3)、烷基亚磺酰基(如-SOCH3)、烷基磺酰基(如-SO2CH3)、烷硫基(如-SCH3)、-NH2、氨基烷基(如-CH2NH2)、芳基烷基(如-CH2Ph或-CH2-CH2-Ph)、氰基、二烷基氨基(如-N(CH3)2)、卤素、卤代烷氧基(如-OCF3或-OCHF2)、卤代烷基(如-CF3)、烷基(如-CH3或-CH2CH3)、-OH和-NO2。
本发明化合物可以一种或多种几何异构体、光学异构体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体形式存在，包括但不限于顺式和反式形式、E-和Z-形式、R-、S-和内消旋形式、酮-和烯醇-形式。除非另外指出，对于特定化合物而言，包括其所有这类异构体形式，包括其外消旋体和其它混合物。适宜时，这类异构体可以由其混合物通过使用已知方法(例如色谱技术和重结晶技术)或对其进行适当变型而分离得到。适宜时，这类异构体可以通过使用已知方法(例如不对称合成)或对其进行适当变型而制备得到。
基团R1、R2和R3
存在基团R1、R2和R3的三种组合。
在组合(i)中，R1是C1-C6-烷基或氢原子；以及R2是氢原子或基团-R5、或基团-Z-Y-R5、或基团-Z-NR9R10；或基团-Z-CO-NR9R10；或基团-Z-NR9-CO-R5；或基团-Z-CO2-R5；或基团-Z-CO2H；以及R3是孤对电子，或C1-C6-烷基，在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷；
在组合(ii)中，R1和R3与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环，以及R2是氢原子；或基团-R5、或基团-Z-Y-R5、或基团-Z-NR9R10、或基团-Z-CO-NR9R10、或基团-Z-NR9-CO-R5、或基团-Z-CO2-R5、或基团-Z-CO2H，在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷。特别地，R1和R3与和它们相连的氮一起可以形成具有3-7个环原子的单环，其中杂原子是氮。这类环的实例包括氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、N-取代的哌嗪基例如甲基哌嗪基和吡咯烷基环。
在组合(iii)中，R1和R2与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环.，所述环被-Y-R5、或基团-Z-Y-R5、或基团-Z-NR9R10；或基团-Z-CO-NR9R10；或基团-Z-NR9-CO-R5；或基团-Z-CO2-R5；或基团-Z-CO2H取代，以及R3是孤对电子，或C1-C6-烷基，在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷。特别地，R1和R2与和它们相连的氮一起可以形成具有3-7个环原子的单环，其中杂原子是氮。这类环的实例包括氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、N-取代的哌嗪基例如甲基哌嗪基和吡咯烷基环。
当基团-R5、或基团-Z-Y-R5、或基团-Z-NR9R10；或基团-Z-CO-NR9R10；或基团-Z-NR9-CO-R5；或基团-Z-CO2-R5；或基团-Z-CO2H存在于R2或者由R1、R2与和它们相连的氮形成的环中时：
Z可以是例如-(CH2)1-16-，后者任选在链中的至多3个碳原子上被甲基取代；
Y是化学键或-O-；
R5可以是：
C1-C6-烷基，例如甲基、乙基、正-或异丙基、正-、仲-或叔丁基；
任选被取代的芳基例如苯基或萘基，或芳基稠合的杂环烷基例如3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基或二氢苯并呋喃基；
任选被取代的杂芳基，例如吡啶基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基；
任选被取代的芳基(C1-C6-烷基)-，例如其中芳基部分是任意一种前面具体提及的芳基以及-(C1-C6-烷基)-部分是-CH2-或-CH2CH2-的芳基(C1-C6-烷基)-；
任选被取代的芳基稠合的环烷基，例如茚满基或1，2，3，4-四氢萘基；
任选被取代的杂芳基(C1-C8-烷基)-，例如其中杂芳基部分是任意一种前面具体提及的杂芳基以及-(C1-C6-烷基)-部分是-CH2-或-CH2CH2-的杂芳基(C1-C8-烷基)-；
任选被取代的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或
任选被取代的杂环烷基(C1-C8-烷基)-，例如其中杂环烷基部分是氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、N-取代的哌嗪基例如甲基哌嗪基或吡咯烷基以及-(C1-C6-烷基)-部分是-CH2-或-CH2CH2-的杂环烷基(C1-C8-烷基)-；
R9和R10可以独立地选自氢；C1-C6-烷基例如甲基、乙基或者正-或异丙基；或在前面讨论R5中具体提及的任意一个任选被取代的芳基、芳基稠合的杂环烷基、芳基稠合的环烷基、杂芳基或芳基(C1-C8-烷基)-；或
R9和R10一起与和它们相连的氮原子可以形成具有4-8个环原子、优选4-6个环原子且任选含有另外的氮或氧原子的杂环，例如氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、N-取代的哌嗪基例如甲基哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基和硫吗啉基(thiomopholinyl)。
优选的是这样的本发明化合物，其中在基团-NR1R2R3中，R1是甲基或乙基，R2是同上讨论的基团-Z-Y-R5，特别是其中R5是环状亲脂性基团例如苯基、苄基或苯乙基，Y是化学键或-O-，以及-Z-是通过具有至多12个、例如至多9个碳原子的链将氮和-YR5连接的直链或支链亚烷基，以及R3是甲基，以致于所述氮被季化且带有正电荷。
基团A
A是氧原子或基团-N(R12)-，其中R12是C1-C6-烷基(例如甲基或乙基)或者R12是氢原子。优选的是其中A是-O-的情形。
基团R4
R4选自下式(a)、(b)、(c)或(d)之一；
在基团(a)中，R6可以是C1-C6-烷基例如甲基或乙基或氢原子；Ar1可以是芳基例如苯基，杂芳基例如噻吩基、特别是2-噻吩基，或环烷基例如环己基、环戊基、环丙基或环丁基；环取代基R7a和R7b可以独立地是C1-C6-烷基例如甲基、乙基、正-或异丙基、正-、仲-或叔丁基，或卤素例如氟、氯或溴；以及m和n可以独立地是0、1、2或3。
在基团(b)和(d)中，R8a和R8b可以独立地选自前面讨论R5时提及的上述芳基、芳基稠合的杂环烷基、芳基稠合的环烷基、杂芳基、C1-C6-烷基、或环烷基中任意一个。R8c可以是-OH、氢原子、C1-C6-烷基例如甲基或乙基、羟基-C1-C6-烷基例如羟甲基、腈、或基团CONR8d 2，其中每个R8d独立地是C1-C6-烷基例如甲基或乙基、或氢原子。在该情形中优选其中R8c是-OH。R8a和R8b的优选组合，特别是当R8c是-OH时的优选组合包括其中(i)每个R8a和R8b是任选被取代的具有5或6个环原子的单环杂芳基，例如吡啶基、噁唑基、噻唑基、呋喃基，特别是噻吩基例如2-噻吩基；(ii)任选被取代的苯基；(iii)R8a和R8b之一是任选被取代的苯基，另一个是环烷基例如环丙基、环丁基，或者特别是环戊基或环己基；以及(iv)R8a和R8b之一是任选被取代的具有5或6个环原子的单环杂芳基，例如吡啶基、噻吩基、噁唑基、噻唑基或呋喃基；以及另一个是环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在基团(c)，R8c可以是-OH、氢原子、C1-C6-烷基例如甲基或乙基、羟基-C1-C6-烷基例如羟甲基、腈、或基团CONR8d 2，其中每个R8d独立地是C1-C6-烷基例如甲基或乙基、或氢原子。优选的是其中R8c是-OH的情形。每个Ar2是芳基、杂芳基或环烷基环，以及可以是例如前面讨论R5时提及的上述芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、或环烷基环中的任何一个。优选的Ar2环包括苯基。介于两个环Ar2之间的桥-Q是-O-、-CH2-或-CH2CH2-。
在R4的选择项(a)、(b)、(c)和(d)中，优选R4是基团(b)或(c)。
本发明涉及的优选亚类化合物包括式(IA)化合物
其中环A是任选被取代的苯环、或具有5或6个环原子的单环杂环、或苯基稠合的杂环烷基环系，其中杂环烷基环是具有5或6个环原子的单环杂环；R8a是苯基、噻吩基、环戊基或环己基；R8b是苯基；噻吩基、环戊基或环己基；s是1、2、3、4、5、6或7，以及t是0、1、2、3、4、5、6或7，条件是s+t不大于10；Y是化学键或-O-，以及X-是可药用阴离子。在化合物(IA)中，优选环A是(i)任选被取代的苯基，其中任选的取代基选自烷氧基、卤素特别是氟或氯、C1-C3-烷基、氨基C1-C3-酰基、氨基C1-C3-烷基和氨基磺酰基，或(ii)苯基稠合的杂环烷基环系，其中杂环烷基环是具有5或6个环原子的单环杂环，例如二氢苯并呋喃基。
本发明涉及的另一优选亚类化合物包括式(IB)化合物
其中环B是任选被取代的苯环或具有5或6个环原子的单环杂环或芳基稠合的杂环烷基环；s是1、2、3、4、5、6或7，以及t是0、1、2、3、4、5、6或7，条件是s+t不大于10；Y是化学键或-O-；以及X-是可药用阴离子。在化合物(IB)中，优选环B是(i)任选被取代的苯基，其中任选的取代基选自烷氧基、卤素特别是氟或氯、C1-C3-烷基、氨基C1-C3-酰基、氨基C1-C3-烷基和氨基磺酰基，或(ii)苯基稠合的杂环烷基，其中杂环烷基环是具有5或6个环原子的单环杂环，例如二氢苯并呋喃基。
在亚类(IA)和(IB)中，s+t可以是例如1、2、3、4、5、6或7，以及可以
是在t和s的适宜组合中，例如其中t是1、2、3、4、5或6以及s是1、2、3、4、5、6或7。在化合物(IA)和(IB)中，t、Y和s的优选组合是其中t是0，s是3，以及Y是-O-的组合。其它优选的组合是其中Y是化学键以及s+t是2、3或4的组合。
在亚类(IA)和(IB)中，通常优选本发明化合物主要以反式-内构型形式存在。
本发明化合物的实例包括本文所述的实施例化合物。
优选的本发明化合物包括：
反式-2-(联苯-2-基氨基甲酰基氧基)二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐
反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-(3-苯基-丙基)-铵盐
反式-(±)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-(3-苯基-丙基)-铵盐
反式-(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐
反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-苯乙基-铵盐
反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-(4-苯基-丁基)-铵盐
反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-三甲基-铵盐
(2-苄氧基-乙基)-反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-铵盐
反式-(1S，2R)2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐
反式-(1S，2R)二甲基-(3-苯氧基-丙基)-[2-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-铵盐
反式-(1S，2R)2-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐
反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-茚满-2-基-二甲基-铵盐
(苄基氨基甲酰基-甲基)-反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-铵盐
[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-铵盐。
正如前面发明背景部分指出的那样，具有二元M3受体拮抗和β2-肾上腺素受体激动活性的化合物是已知的，因此使用这类二元活性化合物治疗呼吸疾病已达成治疗共识。获得具有这种二元活性机理的化合物的已知策略是将具有M3受体拮抗活性的化合物与具有β2-肾上腺素受体激动活性的化合物简单共价连接。前面定义和讨论的M3受体激动化合物(I)和β2-肾上腺素受体激动剂的共价轭合物也构成了本发明一部分。例如，这种二元活性轭合物包括将前面定义和讨论的式(I)化合物通过使用基团-L-B替代R2基团进行修饰，其中L是连接基团，且B是具有β2肾上腺素受体激动活性的基团。在结构上，这类二元活性轭合物可以由下式(III)表示：
其中R1、R2和R4定义和讨论同相应于本发明化合物(I)，L是二价连接基团，以及B是具有β2-肾上腺素受体激动活性的基团，例如在前面发明背景部分所称的β2-激动剂药效基团。这类化合物(III)构成了本发明另一方面。这类化合物的实例是本文中实施例编号41的化合物。
本发明还涉及其中含有本发明化合物作为活性成分的药物制剂。其它化合物可以同本发明化合物组合用于预防和治疗肺部炎性疾病。因此，本发明还涉及用于预防和治疗呼吸道障碍例如慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸阻塞、肺纤维化、肺气肿和变应性鼻炎的药物组合物，其含有治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其它治疗剂。
可以将其它化合物与本发明化合物组合用于预防和治疗肺部炎性疾病。因此，本发明包括前述的本发明药剂与一种或多种抗炎剂、支气管扩张药、抗组胺剂、解充血剂或抗咳嗽剂的组合，所述前述的本发明药剂和所述组合药剂可以存在于同一或不同药物组合物中，可以分开或同时给药。优选的组合可以具有两种或三种不同的药物组合物。适合与本发明化合物用于组合治疗的治疗剂包括：
一种或多种其它支气管扩张药，例如PDE3抑制剂；
甲基黄嘌呤，例如茶碱；
其它毒蕈碱受体拮抗剂；
皮质类固醇，例如丙酸氟替卡松、环索奈德、康酸莫米松或布地奈德，或者WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920中描述的类固醇；
非甾类糖皮质激素受体激动剂；
β2-肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇、沙美特罗、奥西那林、特布他林、非诺特罗、丙卡特罗、卡莫昔罗、茚达特罗、福莫特罗、阿福特罗、吡库特罗、GSK-159797、GSK-597901、GSK-159802、GSK-64244、GSK-678007、TA-2005以及EP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、US2005/0133417、US2005/5159448、WO00/075114、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/016601、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO0439762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/71388、WO04/80964，EP1460064、WO04/087142、WO04/89892，EP01477167、US2004/0242622、US2004/0229904、WO04/108675、WO04/108676、WO05/033121、WO05/040103、WO05/044787、WO04/071388、WO05/058299、WO05/058867、WO05/065650、WO05/066140、WO05/070908、WO05/092840、WO05/092841、WO05/092860、WO05/092887、WO05/092861、WO05/090288、WO05/092087、WO05/080324、WO05/080313、US20050182091、US20050171147、WO05/092870、WO05/077361、DE10258695、WO05/111002、WO05/111005、WO05/110990、US2005/0272769WO05/110359、WO05/121065、US2006/0019991、WO06/016245、WO06/014704、WO06/031556、WO06/032627、US2006/0106075、US2006/0106213、WO06/051373、WO06/056471中的化合物；
白三烯调节剂，例如孟鲁司特、扎鲁司特或普仑司特；
蛋白酶抑制剂，例如基质金属蛋白酶如MMP12的抑制剂以及TACE抑制剂如马立马司他、DPC-333、GW-3333；
人嗜中性细胞弹性酶抑制剂，例如西维来司他和WO04/043942、WO05/021509、WO05/021512、WO05/026123、WO05/026124、WO04/024700、WO04/024701、WO04/020410、WO04/020412、WO05/080372、WO05/082863、WO05/082864、WO03/053930中描述的人嗜中性细胞弹性酶抑制剂；
磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂，例如罗氟司特、阿罗茶碱、西洛司特、ONO-6126或IC-485；
磷酸二酯酶-7抑制剂；
止咳剂，例如可待因或dextramorphan；
激酶抑制剂，特别是P38MAP激酶抑制剂；
P2X7拮抗剂；
iNOS抑制剂；
非甾类抗炎剂(NSAID)，例如布洛芬或酮洛芬；
多巴胺受体拮抗剂；
TNF-α抑制剂，例如抗-TNF单克隆抗体如Remicade和CDP-870以及TNF受体免疫球蛋白分子如Enbrel；
A2a激动剂例如描述在EP1052264和EP1241176中的A2a激动剂；
A2b拮抗剂例如描述在WO2002/42298中的A2b拮抗剂；
趋化因子受体功能的调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR3、CXCR2、CXCR3、CX3CR1和CCR8的拮抗剂，如SB-332235、SB-656933、SB-265610、SB-225002、MCP-1(9-76)、RS-504393、MLN-1202、INCB-3284；
调节前列腺素受体作用的化合物，例如PGD2(DP1或CRTH2)或者血栓素A2拮抗剂如ramatrobant；
调节Th1或Th2功能的化合物，例如PPAR激动剂；
白介素1受体拮抗剂，例如Kineret；
白介素10激动剂，例如伊洛白介素；
HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)，例如罗苏伐他汀、美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀；
粘液调节剂例如INS-37217、地夸索磷、sibenadet、CS-003、他奈坦、DNK-333、MSI-1956、吉非替尼；
抗感染剂(抗生素或抗病毒剂)和抗变应性药物，包括但不限于抗组胺剂。
第一和第二活性成分的重量比例可以变化，取决于各成分的有效剂量。通常可以使用各成分的有效剂量。
使用有效剂量的本发明化合物，任何适宜的给药途径均可用于提供给哺乳动物，特别是人。在治疗应用中，可以将活性化合物通过任何方便、适宜或有效的途径给药。适宜的给药途径是本领域普通技术人员已知的，包括口服、静脉内、直肠、非肠道、局部、眼内、鼻内、口腔和肺部给药。
本发明化合物的预防或治疗剂量大小当然取决于各种因素，包括所使用特定化合物的活性、患者年龄、体重、饮食、一般健康状况和性别、给药时间、给药途径、排泄速率、所使用的任何其它药物以及待治疗疾病的严重性。通常，用于吸入的日剂量可以为单剂量或多剂量，为大约0.1μg至大约10mg/kg人体重，优选0.1μg至大约0.5mg/kg，更优选0.1μg至50μg/kg。另一方面，在某些情形中也可能需要用到上述限制以外的剂量。适合吸入给药的组合物是已知的，其中可以含有已知可用于这类组合物中的载体和/或稀释剂。组合物中可以含有0.01-99重量％的活性化合物。优选单位剂量含有用量为1μg至10mg的活性化合物。对于口服给药，适宜的剂量是10μg/kg至100mg/kg，优选为40μg/kg至4mg/kg。
本发明另一方面提供了药物组合物，其含有本发明化合物和可药用载体。药物组合物中的术语“组合物”是指含有(一种或多种)活性成分和(一种或多种)弥补载体的惰性成分的产品以及直接或间接由组合、络合或聚集任何两种或多种成分或由分解一种或多种成分或由一种或多种成分的其它类型反应或相互作用得到的任何产品。因此，本发明药物组合物包括通过混合本发明化合物、其它活性成分和可药用赋形剂制得的任何组合物。
本发明的药物组合物含有本发明化合物或其可药用盐作为活性成分，同时还含有可药用载体和任选的其它治疗成分。术语“可药用盐”是指由可药用无毒性碱或酸包括无机碱或酸和有机碱或酸制得的盐以及季铵化合物与可药用抗衡离子的盐。
为了吸入给药，活性化合物优选为微粒形式。其可以通过各种技术制备，包括喷雾干燥、冻干和微粉化。
举例来说，可以将本发明组合物制备成由雾化器递送的混悬剂或在液体推进剂中的气溶剂形式，例如在加压计量吸入器(PMDI)中使用。适合用于PMDI中的推进剂是本领域技术人员已知的，包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22(CCl2F2)和HFA-152(C2H4F2)和异丁烷。
在本发明优选实施方案中，本发明组合物为使用干粉吸入器(DPI)进行递送的干燥粉末形式。很多类型的DPI是已知的。
可以将通过给药递送的微粒与有助于递送和释出的赋形剂一起配制。例如，在干粉制剂中，微粒可以使用有助于由DPI流入肺部的大载体颗粒配制。适宜的载体是已知的，包括乳糖颗粒；它们可以具有大于90μm的块平均空气动力学直径。
在气溶剂基质制剂的情形中，实例如：
本发明化合物 24mg/罐
卵磷脂，NF Liq.Conc. 1.2mg/罐
三氯氟代甲烷，NF 4.025g/罐
二氯二氟代甲烷，NF 12.15g/罐。
根据所使用的吸入体系，活性化合物可以按照上述进行配量。除了活性化合物以外，给药形式可以另外含有赋形剂，例如推进剂(如在计量气溶剂情形中含有氟利昂)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、填充剂(如在粉末吸入器情形中含有乳糖)或者适合的话含有其它的活性化合物。
对于吸入给药，可以使用多种体系，借助这些体系利用适合患者的吸入技术可以生成和施用具有最佳粒径的气溶剂。除了使用适配器(间隔器、膨胀器)和梨形容器(如Nebulator
，Volumatic)以外，还可以利用发射吹气喷雾(Autohaler
)、计量气溶剂的自动装置，特别是在粉末吸入器情形中可以利用各种溶液剂(如Diskhaler
，Rotadisk
，Turbohaler
或例如EP-A-0505321中描述的吸入器)。此外，可以将本发明化合物以多层装置递送，从而实现组合药剂的递送。
合成方法
本发明化合物可以按照下述流程图和实施例中的步骤，使用适宜的原料制备，在下面的具体实施例中将进一步示例性说明。此外，借助本文所包括内容中描述的步骤，本领域普通技术人员可以方便地制备得到本文所要求保护的其它本发明化合物。然而，在实施例中示例性说明的化合物并不能理解为属于本发明的唯一一类化合物。这些实施例进一步示例性说明了制备本发明化合物的细节。本领域技术人员可以方便地理解，针对下述制备性步骤的条件和方法所进行的各种已知变型也可用于制备上述化合物。
本发明化合物可以以其可药用盐形式分离，例如前面所述的可药用盐形式。
可能需要对用于制备本发明化合物的中间体的反应官能基团(如羟基、氨基、硫基或羧基)进行保护，以避免其不希望地参与反应而导致化合物的形成。可以使用常规的保护基团例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective groups in organic chemistry”John Wiley and Sons，1999中描述的保护基团。
本发明化合物可以按照流程图1中示例性给出的路线制备。
流程图1
其中Ra、Rb、Rc和Rd定义同式(I)化合物中R1、R2、R3和R4的式(I-a)和(I-b)化合物可由式(II-a)或(II-b)化合物：
通过与式(III-a)化合物反应制备：
Rc-X(III-a)
其中X是离去基团例如卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯。反应可以在各种溶剂例如乙腈、氯仿、DMF或DMSO中，任选在叔胺碱例如DIPEA中，在0℃至溶剂回流温度、优选环境温度至溶剂回流温度的温度下进行。
其中Ra、Rb和Rd同式(I)化合物中R1、R2和R4定义的式(II-a)和(II-b)化合物可由式(II-a)或(II-b)化合物(其中Rb＝H)通过与式(III-b)化合物：
Rb-CHO(III-b)
在适宜还原剂例如金属硼氢化物、特别是三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应制备。反应可以在各种溶剂例如1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、醇类中，任选在酸例如乙酸存在下，在0℃至溶剂回流温度、优选0℃至溶剂环境温度的温度下进行。式(III-a)和(III-b)化合物是本领域熟知的，可方便获得或者通过已知方法制备得到。
制备式(II-a)或(II-b)化合物(其中Rb＝H)的适宜方法包括将式(II-a)或(II-b)化合物(其中Rb＝苄基)与氢气在钯-碳或氢氧化钯-碳存在下，在适宜溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸、乙酸乙酯及其混合物中反应。或者，将(II-a)或(II-b)(其中Rb＝甲基或苄基)与氯甲酸1-氯乙基酯在适宜溶剂例如1，2-二氯乙烷中、在溶剂回流温度下反应，随后再与甲醇反应，这是制备式(II-a)或(II-b)化合物(其中Rb＝H)的优选方法。
式(II-a)和(II-b)化合物存在两种对映异构体形式，它们可以通过手性制备型HPLC使用本领域技术人员已知的条件分离，其示例性说明如下。或者，由于化合物(II-a)和(II-b)的绝对构型分别如化合物(X)和(XV)的绝对构型所示，而化合物(X)和(XV)在文献中是已知的(参见EP0074856A2)，因此本领域技术人员应该理解使用同手性起始原料可以得到具有指定立体化学的同手性产物。
其中Rd是式(a)基团以及R6定义同式(I)的H的式(II-a)化合物可由其中Ra和Rb定义同上的式(IV-a)化合物通过与式(V)化合物反应制备：
其中R7a、R7b、n和m定义同(I)。反应可以在非亲核性有机溶剂例如DMF或甲苯中，在优选为0℃至溶剂回流温度的温度下进行。
式(V)化合物是本领域熟知的，可方便获得或者通过已知方法制备得到。
其中Rd是定义同上的式(b)基团的式(II-a)化合物可由式(IV-a)化合物通过与式(VI)化合物反应制备：
其中R8a、R8b和R8c定义同(I)以及LG是离去基团，例如O-烷基、卤素或1-咪唑基。反应在强碱例如NaH存在下，在溶剂例如甲苯、THF或二氯甲烷中，在优选为0℃至溶剂回流温度的温度下进行。
其中R8a、R8b和R8c定义同式(I)以及LG是O-烷基、卤素或1-咪唑基的式(VI)化合物可由式(VII)化合物通过已知方法制备。
式(VII)化合物是本领域熟知的，可方便获得，也可以通过已知方法例如WO01/04118中描述的方法制备得到。
其中Rd是定义同上的式(c)基团的式(II-a)化合物可由式(IV-a)化合物通过与式(VI-a)化合物反应制备：
其中Ar2定义同式(I)以及LG是离去基团，例如O-烷基、卤素或1-咪唑基。反应在强碱例如NaH存在下，在溶剂例如甲苯、THF或二氯甲烷中，在优选为0℃至溶剂回流温度的温度下进行。
其中R8d和R8c定义同式(I)以及LG是O-烷基、卤素或1-咪唑基的式(VI-a)化合物可由式(VII-a)化合物通过已知方法制备。
式(VII-a)化合物是本领域熟知的，可方便获得或者通过已知方法制备得到。
其中Rd是定义同上的式(d)基团的式(II-a)化合物可由式(IV-a)化合物通过与式(VI-b)化合物反应制备：
反应在强碱例如NaH存在下，在溶剂例如甲苯、THF、优选DMSO中，在优选为0℃至溶剂回流温度的温度下进行。
式(VI-b)化合物是本领域熟知的，可方便获得或者通过已知方法制备得到。
式(IV-a)化合物可由式(VIII-a)化合物通过与适宜的还原剂、优选大体积还原剂例如LiAlH(OtBu)3反应制备。反应在极性有机溶剂优选THF中，在优选为-78℃至溶剂回流温度的温度下进行。
式(VIII-a)化合物可由式(IX-a)化合物通过与锡试剂优选Bu3SnH和自由基引发剂优选AIBN反应制备。反应可以在各种溶剂例如甲苯中，在优选为环境温度至溶剂回流温度的温度下进行。
式(IX-a)化合物可由式(X)化合物通过与式(XI)的胺反应制备：
RaRbNH(XI)
反应在各种溶剂优选THF/DCM中，在优选为0-100℃的温度下进行。
式(X)化合物是本领域已知的：J.Chem.Soc.Perkin Trans I(1975)1767-1773；Synthesis(1997)，155-166。
式(XI)化合物是本领域熟知的，可通过已知方法制备或商购得到。
式(I-b)化合物可由式(II-b)化合物通过类似于前面由式(II-a)化合物制备式(I-a)化合物的方法制备。式(II-b)化合物可由式(XII-b)化合物通过与锡试剂优选Bu3SnH和自由基引发剂优选AIBN反应制备。反应可以在各种溶剂优选甲苯中，在优选为环境温度至溶剂回流温度的温度下进行。
式(XII-b)化合物可由式(IV-b)化合物通过与溴化试剂优选三苯基膦在四溴化碳作为溶剂中反应制备。
式(IV-b)化合物可由式(XIII-b)化合物通过与适宜的还原剂优选硼氢化钠反应制备。反应在极性有机溶剂优选THF中，在优选为-78℃至溶剂回流温度的温度下进行。
式(XIII-b)化合物可由式(XIV-b)化合物通过类似于由式(IV-a)化合物制备式(II-a)化合物的方法制备。
式(XIV-b)化合物可由式(XV)化合物：
通过与式(XI)的胺反应制备。反应在各种溶剂优选THF/DCM中，在优选为0-100℃的温度下进行。
式(XV)化合物描述在GB2075503中。
流程图2
其中A是基团-NR-的式(I)化合物的制备如流程图2所示。
式(XVI-a)化合物可由式(XVII-a)化合物通过类似于由式(II-a)化合物制备式(I-a)化合物的方法制备。
式(XVII-a)化合物可由式(XVIII-a)化合物通过使用式(XXI-a)的有机金属试剂：
R-M (XXI-a)
其中M是金属类例如锂或Mg-卤化物，特别是使用格氏(Grignard)试剂在适宜惰性溶剂例如THF或乙醚中，在-78°至溶剂回流温度、优选0°至环境温度的温度下处理制备。式(XXI-a)化合物是本领域已知的，也可以通过已知方法制备。
式(XVIII-a)化合物可由式(XIX-a)化合物：
其中X是离去基团特别是卤素，任选在适宜溶剂例如二氯甲烷存在下，在存在或不存在碱例如二异丙基乙基胺下制备。式(XIX-a)化合物可商购得到，也可以按照现有文献方便制备得到。
式(XIX-a)化合物可由式(XX-a)通过将肟用还原剂例如硼氢化物试剂、特别是NaBH4/NiCl2在适宜溶剂例如甲醇中，在适宜温度例如20℃下还原制备得到。
式(XX-a)化合物可由式(VIII-a)化合物通过使用羟胺或其盐在适宜溶剂例如甲醇存在下，任选在碱例如醋酸钠存在下，在0℃至溶剂回流温度、优选环境温度的温度下处理制备得到。
下述非限制性实施例对本发明进行示例性说明。
一般实验细节：
除非另外指出，所有反应均在氮气氛下进行。
当产物通过柱色谱法纯化时，‘快速二氧化硅’是指色谱用硅胶，0.035-0.070mm(220-440目)(如Fluka硅胶60)，以及所施用氮气压至多10p.s.i以加速柱洗脱。当使用薄层色谱法(TLC)时，是指使用薄板的硅胶TLC，通常是具有荧光指示剂(254nm)的在铝箔板上的3×6cm硅胶(如Fluka60778)。所有溶剂和商业试剂均使用标准品。
除非另外指出，通过HPLC纯化的含有(一个或多个)碱性中心的所有化合物以TFA盐形式获得。
制备型HPLC条件：
HPLC系统1：
C18-反相柱(100×22.5mm i.d Genesis柱，7μm粒径)，使用A：水+0.1％TFA；B：乙腈+0.1％TFA，流速5ml/分钟梯度，以及B中1％/分钟增加的梯度洗脱。UV在230nm处检测。
HPLC系统2：
苯基己基柱(250×21.20mm Luna柱，5μm粒径)，使用A：水+0.1％TFA；B：乙腈+0.1％TFA，流速5ml/分钟梯度洗脱，UV在254nm处检测。
LC/MS系统
使用液相色谱质谱(LC/MS)系统：
LC-MS方法1
Micromass Platform LCT，具有C18-反相柱(100×3.0mm Higgins Clipeus，5μm粒径)，使用A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸洗脱。梯度：
梯度-时间 流速ml/分钟 ％A ％B
0.00 1.0 95 5
1.00 1.0 95 5
15.00 1.0 5 95
20.00 1.0 5 95
22.00 1.0 95 5
25.00 1.0 95 5
检测-MS、ELS、UV(100μl裂缝MS，具有在线UV检测器)
MS离子化方法-电喷雾(阳离子)
LC-MS方法2
Micromass Platform LCT，具有C18-反相柱(30×4.6mm PhenomenexLuna，3μm粒径)，使用A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸洗脱。梯度：
梯度-时间 流速ml/分钟 ％A ％B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
检测-MS、ELS、UV(100μl裂缝MS，具有在线UV检测器)
MS离子化方法-电喷雾(阳离子和阴离子)
LC-MS方法3
Waters Micromass ZQ，具有C 18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna，3μm粒径)，使用A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸洗脱。梯度：
梯度-时间 流速ml/分钟 ％A ％B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
检测-MS、ELS、UV(100μl裂缝MS，具有在线UV检测器)
MS离子化方法-电喷雾(阳离子和阴离子)
LC-MS方法4
Waters Micromass ZQ，具有C18-反相柱(Higgins Clipeus 5微米C18 100x3.0mm或等价物)，使用A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸洗脱。梯度：
梯度-时间 流速ml/分钟 ％A ％B
0.00 1.0 95 5
1.00 1.0 95 5
15.0 1.0 5 95
20.0 1.0 5 95
22.0 1.0 95 5
25.0 1.0 95 5
检测-MS、ELS、UV(100μl裂缝MS，具有在线UV检测器)
MS离子化方法-电喷雾(阳离子和阴离子)
实验部分使用的缩写：
DCM＝二氯甲烷；THF＝氢呋喃；MeOH＝甲醇；EtOH＝乙醇；DMSO＝二甲亚砜；EtOAc＝乙酸乙酯；DIPEA＝二异丙基乙基胺；EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；DMAP＝二甲基氨基吡啶；RT＝环境温度；HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；TFA＝三氟乙酸；Rt＝保留时间；Satd＝饱和
实施例1
(±)-反式-联苯-2-基-氨基甲酸7-二甲基氨基-二环[2.2.1]庚-2-基酯。(II-a)：Ra，Rb＝CH3，Rd＝联苯-2-基氨基甲酰基
a.(±)-反式-5-溴-7-二甲基氨基-二环[2.2.1]庚-2-酮。(IX-a)：Ra，Rb＝CH3
向(±)-2，3-二溴-二环[3.2.0]庚-6-酮的冷冻(-10℃)DCM(20mL)溶液中逐滴加入二甲胺(2M，8.23mL，16.5mmol)的THF溶液。反应在数小时内缓慢温热至环境温度。17小时后反应混合物浓缩，残余物溶解于Et2O中并过滤。滤液用硅藻土吸收，在硅胶柱上色谱法处理，使用25％Et2O的戊烷溶液洗脱，得到0.88g(58％)标题产物，为橙色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.70(1H，ddd，J＝14.2Hz，4.4Hz，1.3Hz)，2.18(6H，s)，2.2(1H，m)，2.47(1H，d，J＝1.2Hz)，2.60(1H，d，J＝4.8Hz)，2.80(3H，m)，4.66(1H，m)。
b.(±)-反式-7-二甲基氨基-二环[2.2.1]庚-2-酮。(VIII-a)：Ra，Rb＝CH3
在反应前，将甲苯通过剧烈鼓泡氮气除气，持续30分钟。在氮气氛下，向(±)-5-溴-7-二甲基氨基-二环[2.2.1]庚-2-酮(200mg，0.75mmol)和偶氮二异丁腈(azoisobutyronitrile)(12mg，0.07mmol)中加入已除气的甲苯(8mL)。向其中加入三丁基氢化锡(221μL，0.82mmol)，溶液在氮气氛和80℃下搅拌1小时。加入三丁基锡氢化物(30μL，0.11mmol)的甲苯(300μL)溶液和少量偶氮二异丁腈，反应在80℃下加热1.5小时。将反应混合物蒸发得到0.5g黄色液体经硅胶柱上色谱法处理，先后使用戊烷、20％Et2O的戊烷溶液至100％Et2O洗脱，得到无色油状物214mg(＞100％，锡残余物杂质)。TLC：Rf0.25(50％Et2O的戊烷溶液)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：包括锡残余物的信号。δ0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.35(6H，m)，1.61(2H，m)，1.98(2H，m)，2.09(2H，m)，2.18(6H，s)，2.25(1H，s)，2.53(1H，t，J＝4.4Hz)，2.58(1H，d，J＝4.8Hz)。
c.(±)-反式-7-二甲基氨基-二环[2.2.1]庚-2-醇。(IV-a)：Ra，Rb＝CH3
向(±)-7-二甲基氨基-二环[2.2.1]庚-2-酮(214mg，≤0.75mmol)的冷冻(-10℃)THF(4mL)溶液中加入三叔丁氧基氢化铝锂(380mg，1.49mol)。反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后加入另一部分三叔丁氧基氢化铝锂(190mg，0.75mol)，反应混合物继续搅拌1.5小时。反应混合物使用DCM稀释，直接在硅藻土上蒸发，经硅胶柱上色谱法处理，使用具有2.5％甲醇梯度的5％甲醇的DCM溶液至20％甲醇的DCM溶液洗脱，得到120mg(100％)标题产物，为白色固体。1H NMR光谱显示固体为标题产物与其(±)-2-差向异构体的93∶7混合物。异构体不可分离。TLC：Rf0.1(75％Et2O的戊烷溶液)；1H NMR(d4-MeOH，400MHz)：δ0.96(1H，dd，J＝4.0Hz，13.2Hz)，1.31(1H，m)，1.56(1H，m)，1.80(1H，m)，1.93(1H，m)，2.01(1H，m)，2.17(1H，m)，2.28(8H，s)，4.14(1H，m)。
d.(±)-反式-联苯-2-基-氨基甲酸7-二甲基氨基-二环[2.2.1]庚-2-基酯向(±)-7-二甲基氨基-二环[2.2.1]庚-2-醇(120mg，0.75mmol)的DMF(1.5mL)和甲苯(0.5mL)溶液中加入部分粉状分子筛和2-联苯异氰酸酯(189mg，0.97mmol)。反应混合物在50℃下搅拌15.5小时，然后使用EtOAc稀释，先后用水和盐水洗涤2次，干燥(Na2SO4)，过滤后蒸发得到358mg无色浆状物。将其在硅胶柱上纯化，使用2-4％甲醇的DCM溶液洗脱，得到不同纯度的两种馏分(143mg)。收集后的纯馏分(91mg)再次经硅胶柱上色谱法处理，使用80％Et2O的戊烷溶液洗脱得到三种馏分。其中最纯馏分含有标题化合物，基本上无(±)-2-差向(epi)异构体，42mg(16％)。TLC：Rf 0.2(100％Et2O的戊烷溶液)；LC-MS(方法1)：Rt 6.99分钟，m/z 351[MH]+；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.11(1H，dd，J＝3.6Hz，13.6Hz)，1.25(1H，m)，1.62(2H，m)，1.83(1H，m)，2.05(2H，m)，2.13(1H，t，J＝4.4Hz)，2.18(6H，s)，2.56(1H，m)，4.95(1H，m)，6.60(1H，bs)，7.13(1H，dt，J＝1.2Hz，7.4Hz)，7.22(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)，7.33-7.44(4H，m)，7.49(2H，m)，8.09(1H，d，J＝8.0Hz)。
实施例2
反式-联苯-2-基-氨基甲酸7-二甲基氨基-二环[2.2.1]庚-2-基酯。(II-a)：Ra，Rb＝CH3，Rd＝联苯-2-基氨基甲酰基(第一洗脱对映异构体)
标题化合物通过实施例1的制备性手性HPLC分离(Chiralpac IA，250x20mm i.d.；12％叔丁基甲基醚/庚烷/0.25％二乙胺；14mL/分钟；Rt 20.6分钟)。LC-MS(方法1)：Rt 7.03，m/z 351.2[MH]+；NMR同实施例1。
实施例3
反式-联苯-2-基-氨基甲酸7-二甲基氨基-二环[2.2.1]庚-2-基酯。(II-a)：Ra，Rb＝CH3，Rd＝联苯-2-基氨基甲酰基(第二洗脱对映异构体)
标题化合物通过实施例1的制备性手性HPLC分离(Chiralpac IA，250x20mm i.d.；12％叔丁基甲基醚/庚烷/0.25％二乙胺；14mL/分钟；Rt 24分钟)。LC-MS(方法1)：Rt 7.07，m/z 351.2[MH]+；NMR同实施例1。
实施例4
(±)-反式-[2-(联苯-2-基氨基甲酰基氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-三甲基-铵碘化物。(I-a)：Ra，Rb，Rc＝CH3，Rd＝联苯-2-基氨基甲酰基
将(±)-联苯-2-基-氨基甲酸7-二甲基氨基-二环[2.2.1]庚-2-基酯的碘甲烷(2.5mL)溶液在40℃下搅拌21小时。反应混合物蒸发后，所得到的固体经硅胶柱上色谱法处理，使用10％甲醇的DCM溶液洗脱得到61mg(41％)标题化合物，为浅黄色固体。LC-MS(方法3)：Rt 2.2分钟，m/z 365[M]+；LC-MS(方法1)：Rt 7.16分钟，m/z 365[M]+；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.13(1H，dd，J＝3.2Hz，13.6Hz)，1.60(1H，m)，1.81(1H，m)，1.99(2H，m)，2.06(1H，s)，2.41(1H，m)，2.78(1H，s)，3.11(1H，t，J＝3.8Hz)，3.52(9H，s)，4.00(1H，s)，5.02(1H，m)，6.63(1H，s)，7.13(1H，dt，J＝0.8Hz，7.2Hz)，7.22(1H，dd，J＝1.6Hz，8.0Hz)，7.31-7.51(6H，m)，7.95(1H，d，J＝6.4Hz)。
实施例5
(±)-顺式-联苯-2-基-氨基甲酸7-二甲基氨基-二环[2.2.1]庚-2-基酯。(II-b)：Ra，Rb＝CH3；Rd＝联苯-2-基氨基甲酰基
a.(±)-7-二甲基氨基-5-羟基-二环[2.2.1]庚-2-酮。(XIV-b)：Ra，Rb＝CH3
在0℃下，将二甲胺(2.0M，24ml，48mmol)的THF溶液加入至2-溴-二环[3.2.0]庚-3-醇(4.00g，19.5mmol)的丙酮(40ml)溶液中，混合物在1小时内温热至环境温度，在环境温度下搅拌过夜。该橙色溶液过滤后，滤液蒸发至干。通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％甲醇的DCM溶液洗脱得到3.01g(91％)产物，为黄褐色粉末。LC-MS(方法2)：Rt 0.37分钟，m/z 170.09[MH]+。
b.(±)-顺式-联苯-2-基-氨基甲酸7-二甲基氨基-5-氧代-二环[2.2.1]庚-2-基酯。(XIII-b)：Ra，Rb＝CH3；Rd＝联苯-2-基氨基甲酰基
将2-联苯异氰酸酯(90μl，0.52mmol)加入至7-二甲基氨基-5-羟基-二环[2.2.1]庚-2-酮(90mg，0.53mmol)的甲苯(1ml)溶液中，混合物在70℃下加热过夜。真空除去溶剂，残余物通过柱色谱法纯化，先后使用100％DCM和1％甲醇的DCM溶液洗脱得到产物，为白色粉末，144mg(75％)。LC-MS(方法1)：Rt 6.50分钟，m/z 365.15[MH]+。
c.(±)-顺式-联苯-2-基-氨基甲酸7-二甲基氨基-5-羟基-二环[2.2.1]庚-2-基酯。(IV-b)：Ra，Rb＝CH3；Rd＝联苯-2-基氨基甲酰基
在0℃下，将硼氢化钠(25mg，0.68mmol)加入至联苯-2-基-氨基甲酸7-二甲基氨基-5-氧代-二环[2.2.1]庚-2-基酯(200mg，0.55mmol)的无水甲醇溶液中，混合物在1小时内温热至环境温度。真空除去溶剂，残余物通过柱色谱法纯化，先后使用100％DCM和2％甲醇的DCM溶液洗脱，得到194mg(97％)产物，为白色粉末。LC-MS(方法1)：Rt 6.31，m/z 367.16[MH]+。
d.(±)-顺式-联苯-2-基-氨基甲酸5-溴-7-二甲基氨基-二环[2.2.1]庚-2-基酯。(XII-b)：Ra，Rb＝CH3；Rd＝联苯-2-基氨基甲酰基
将联苯-2-基-氨基甲酸7-二甲基氨基-5-羟基-二环[2.2.1]庚-2-基酯(180mg，0.49mmol)、聚合物负载的三苯基膦(2.18mmol/g，0.90g，1.96mmol)、四溴甲烷(1.56g，4.71mmol)和咪唑(130mg，1.91mmol)的乙腈(4ml)悬浮液在50℃下温和搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物使用HPLC纯化(体系2：流速18ml/分钟，梯度为B以0.25％/分钟增加)。将所得到的TFA盐通过装填在SCX-2柱中，再使用NH3/甲醇洗脱，转化为游离碱，得到45mg(21％)标题化合物。LC-MS(方法3)：Rt 2.25分钟，m/z 429.19/431.14[MH]+。
e.(±)-顺式-联苯-2-基-氨基甲酸7-二甲基氨基-二环[2.2.1]庚-2-基酯
在50℃下，将三丁基氢化锡(40μl，0.15mmol)的无水甲苯(200μl)溶液加入至联苯-2-基-氨基甲酸5-溴-7-二甲基氨基-二环[2.2.1]庚-2-基酯(45mg，0.10mmol)和2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(10mg，0.06mmol)的无水甲苯(0.8ml)溶液，然后在80℃下搅拌40分钟。真空除去溶剂，残余物使用HPLC纯化(体系2：流速18ml/分钟，梯度为B以4％/分钟增加。UV在210nm处检测)。将所得到的TFA盐通过装填在SCX-2柱中转化为游离碱，得到28mg(76％)标题化合物。LC-MS(方法1)：Rt 7.18，m/z 351.19[MH]+；(CDCl3)δ1.09(1H，m)，1.36(2H，m)，1.66(2H，m)，2.13(1H t，J＝4.3Hz)，2.24(7H，s)，2.34(1H，m)，2.54(1H，t，J＝4.0Hz)，5.26(1H，m)，6.58(1H，s)，7.11(1H，td，J＝7.5，1.2Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.5，1.6Hz)，7.34(1H，m)，7.38(2H，m)，7.41(1H，m)，7.49(2H，m)，8.11(1H，d，J＝8.2Hz)。
实施例6
顺式-联苯-2-基-氨基甲酸7-二甲基氨基-二环[2.2.1]庚-2-基酯。(II-b)：Ra，Rb＝CH3；Rd＝联苯-2-基氨基甲酰基(第一洗脱对映异构体)
标题化合物通过实施例5的制备性手性HPLC在实施例2的条件下分离(Rt 19分钟)。LC-MS(方法1)：Rt 7.16分钟，m/z 351[MH]+；NMR同实施例5。
实施例7
顺式-联苯-2-基-氨基甲酸7-二甲基氨基-二环[2.2.1]庚-2-基酯。(II-b)：Ra，Rb＝CH3；Rd＝联苯-2-基氨基甲酰基(第二洗脱对映异构体)
标题化合物通过实施例5的制备性手性HPLC在实施例2的条件下分离(Rt 20.4分钟)。LC-MS(方法1)：Rt 7.14分钟，m/z 351[MH]+；NMR同实施例5。
实施例8
(±)-顺式-[2-(联苯-2-基氨基甲酰基氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-三甲基-铵碘化物。(I-b)：Ra，Rb，Rc＝CH3，Rd＝联苯-2-基氨基甲酰基
标题化合物使用制备实施例4的所述的条件制备。LC-MS(方法1)：Rt7.02，m/z 365[M]+；(CDCl3)δ1.43(1H，m)，1.50(1H，dd，J＝15.1，3.8Hz)，1.78(1H，m)，1.88(1H，m)，2.04(1H，m)，2.51(1H，m)，2.73(1H，t，J＝4.0Hz)，2.96(1H t，J＝3.9Hz)，3.54(9H，s)，4.31(1H，s)，5.33(1H，m)，6.65(1H，s)，7.17(1H，m)，7.25(1H，m)，7.37(3H，m)，7.43(1H，m)，7.50(2H，m)，7.99(1H，d，br)。
下述实施例按照类似于实施例1的方式制备。
实施例13
反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-(3-苯基丙基)铵溴化物：(II-a)：Ra，Rc＝Me，Rb＝3-苯基-丙基，Rd＝2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基。
a.反式-(1S，2R，)-7-(苄基甲基氨基)-二环[2.2.1]庚-2-醇：
标题化合物由(1S，2R，3R)-2，3-二溴-二环[3.2.0]庚-6-酮和N-甲基苄胺使用与实施例1类似的方法制备。LC-MS(方法2)：Rt 0.76分钟，m/z 232[MH]+。
b.反式-羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(1S，2R)-7-(苄基甲基氨基)-二环[2.2.1]庚-2-基酯：
向反式-(1S，2R)-7-(苄基甲基氨基)-二环[2.2.1]庚-2-醇(1g，4.3mmol)的冷(0℃)溶液中分批加入氢化钠(432mg，60％矿物油分散体，10.8mmol)。混合物温热至环境温度持续10分钟，然后再次冷却至0℃。分批加入羟基-二-噻吩-2-基-乙酸乙酯(1.39g，5.2mmol)，混合物随后在80℃下加热2小时。混合物冷却至环境温度后，反应通过逐滴加入氯化铵水溶液(饱和50mL)猝灭，然后使用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。合并后的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到黄色油状物。通过快速硅胶柱色谱法纯化，使用5-10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，然后进一步快速柱处理，使用0-5％乙酸乙酯的DCM溶液洗脱，得到1.12g(57％)标题化合物，为黄色油状物：LC-MS(方法2)：Rt 2.44分钟，m/z 454[MH]+。
c.反式-羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(1S，2R)-7-甲基氨基二环[2.2.1]庚-2-基酯：
向反式-羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(1S，2R)-7-(苄基甲基氨基)-二环[2.2.1]庚-2-基酯(400mg，0.88mmol)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙基酯(0.57mL，5.3mmol)，混合物在80℃下加热8小时。减压除去溶剂和过量的氯甲酸1-氯乙基酯，得到黄色/褐色油状物。将其再次溶解于甲醇(5mL)中，在环境温度下搅拌1小时，然后蒸发得到黄色泡沫。残余物悬浮于水(10mL)中，使用氢氧化钠碱化(0.1N)，然后用乙酸乙酯萃取(4x20mL)。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至褐色固体。通过硅胶快速色谱法纯化，使用5-10％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，得到180mg(56％)标题化合物，为黄色固体：LC-MS(方法2)：Rt 2.20分钟，m/z 364[MH]+。
d.反式-羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(1S，2R)-7-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-基酯：
向反式-羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(1S，2R)-7-甲基氨基-二环[2.2.1]庚-2-基酯(150mg，0.41mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液中加入3-苯基丙醛(55μL，0.41mmol)。混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(174mg，0.82mmol)，混合物在环境温度下搅拌2小时。加入碳酸氢钠水溶液(饱和10mL)，混合物通过相分离柱分离，水相用DCM洗涤。合并后的有机层蒸发至黄色油状物。通过硅胶快速色谱法纯化，使用0-10％乙酸乙酯的DCM溶液作为洗脱剂，得到150mg(76％)标题化合物：LC-MS(方法2)：Rt 2.65分钟，m/z 482[MH]+。
e.反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-(3-苯基-丙基)-铵溴化物：
将反式-羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(1S，2R)-7-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-基酯(150mg，mmol)和30％w/w的甲基溴的乙腈(5mL)溶液中的溶液在密闭试管中、60℃下加热3天。除去溶剂，残余物通过硅胶快速色谱法纯化，使用5-10％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，得到100mg(65％)标题化合物，为白色固体：LC-MS(方法1)：Rt 8.43分钟，m/z 496[M]+；1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.01(1H，dd，J＝13.4Hz，3.1Hz)，1.35(1H，m)，1.69(2H，m)，1.95(1H，m)，2.04(2H，m)，2.19(1H，m)，2.61(3H，m)，2.93(1H，t，br，J＝3.5Hz)，3.07(3H，s)，3.06(3H，s)，3.39(2H，m)，3.53(1H，s)，5.0(1H，m)，7.01(2H，m)，7.10(2H，m)，7.22(1H，m)，7.27(2H，m)，7.32(2H，m)，7.39(1H，s)，7.51(2H，m)。
实施例14和15
反-1-反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-1-甲基-4-苯基哌啶鎓溴化物和顺-1-反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-1-甲基-4-苯基哌啶鎓溴化物：(II-a)：NRaRb＝哌啶基，Rc＝Me，Rd＝2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基。
a.反式-羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(1S，2R)-7-(4-苯基-哌啶-1-基)-二环[2.2.1]庚-2-基酯：
标题化合物由(1S，2R，3R)-2，3-二溴-二环[3.2.0]庚-6-酮和4-苯基哌啶使用类似于实施例1和13的方法制备。LC-MS(方法2)：Rt 2.60分钟，m/z 494[MH]+。
b.反-1-反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-1-甲基-4-苯基-哌啶鎓溴化物和顺-1-反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-1-甲基-4-苯基-哌啶鎓溴化物：
标题化合物由反式-羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(1S，2R)-7-(4-苯基哌啶-1-基)二环[2.2.1]庚-2-基酯，使用类似于实施例13的方法制备，然后通过硅胶柱色谱法纯化，使用5-15％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂：
反-1-反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-1-甲基-4-苯基哌啶鎓溴化物：LC-MS(方法1)：Rt 8.06分钟，m/z 508[M]+；(CDCl3)δ1.27(1H，m)，1.57(1H，m)，1.77(1H，m)，1.86(1H，m)，2.06(3H，m)，2.20(2H，d，J＝15.3Hz)，2.40(1H，m)，2.86(1H，t，br，J＝3.7Hz)，3.03(1H，t，br，J＝3.7Hz)，3.42(1H，m)，3.61(3H，s)，3.65(1H，d，J＝13.6Hz)，3.69(1H，s)，3.82(1H，d，J＝13.6Hz)，4.50(2H，m)，4.66(1H，s)，5.16(1H，m)，7.00(2H，m)，7.17(2H，m)，7.23(2H，m)，7.26(1H，m)，7.33(4H，m)。
顺-1-反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-1-甲基-4-苯基哌啶鎓溴化物：LC-MS(方法1)：Rt 8.10分钟，m/z 508[M]+；(CDCl3)δ1.16(1H，dd，J＝13.8，3.0Hz)，1.52(1H，m)，1.72(2H，m)，2.08(5H，m)，2.59(1H，m)，2.86(1H，t，br，J＝4.0Hz)，3.09(1H，m)，3.20(1H，s，br)，3.36(3H，s)，3.82(2H，d，J＝12.2Hz)，3.99(2H，t，J＝12.2Hz)，4.63(1H，s)，5.01(1H，s)，5.32(1H，m)，6.96(2H，m)，7.16(2H，m)，7.24(5H，m)，7.31(2H，m)。
下述实施例按照类似于实施例13-14的方式制备。
实施例40
反式-(1S，2R)2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵溴化物
a.2-{反式-(1S，2R)-7-[甲基-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-基氧基}-1，1-二苯基-乙醇
将反式-(1S，2R)-7-[甲基-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-醇(177mg，0.64mmol)的5mL DMSO溶液在氮气氛和环境温度下搅拌。加入氢化钠(45mg，60％油分散体)，反应温热至70℃持续60分钟，然后冷却至50℃。将1，1-二苯基环氧乙烷(256mg，1.31mmol)加入至阴离子中，继续加热60分钟。反应冷却至环境温度，通过加入水猝灭，用EtOAc萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩。反应混合物通过二氧化硅色谱法纯化，使用梯度0-15％Et2O-环己烷作为洗脱剂，得到产物，为透明油状物(22mg)。LC-MS(方法3)：Rt 2.62分钟，m/z 472[MH]+；
b.反式-(1S，2R)2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵溴化物
标题化合物由2-{反式-(1S，2R)-7-[甲基-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-基氧基}-1，1-二苯基-乙醇，使用类似于实施例13所述的方法制备。LC-MS(方法1)：Rt 8.69分钟，m/z 486[M]+；(CDCl3)δ1.07(1H，dd，J＝13.3，3.4Hz)，1.60(2H，m)，1.89(1H，m)，2.09(1H，m)，2.30(1H，m)，2.37(2H，m)，2.66(1H，t，br，J＝4.0Hz)，2.93(1H，t，br，J＝4.0Hz)，3.22(1H，s)，3.37(3H，s)，3.38(3H，s)，3.09(2H，s)，3.97(2H，m)，4.07(1H，s)，4.14(2H，t，J＝5.5Hz)，4.17(1H，m)，6.86(2H，m)，6.96(1H，m)，7.26(3H，m)，7.31(5H，m)，7.40(4H，m)。
实施例41
羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(1S，2R，4S，7S)-7-({9-[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-5-基)-乙基氨基]-壬基}-甲基-氨基)-二环[2.2.1]庚-2-基酯
a.(9-溴-壬基氧基)-叔丁基-二甲基-甲硅烷
在-10℃和氮气氛下，将叔丁基二甲基氯硅烷(28.16g，186.8mmol)分成数份加入至9-溴-壬-1-醇(27.8g，124.6mmol)和咪唑(25.4g，373mmol)的无水DCM(400mL)悬浮液中。反应混合物温热至环境温度过夜。过滤除去固体，滤液先后用10％柠檬酸水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，为黄色油状物。
收率：41.4g，98％。
TLC：Rf0.91(50％乙醚/环己烷)。
b.[9-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-壬基]-甲基-胺
在-10℃下，将甲胺(120mL，2M)加入至(9-溴-壬基氧基)-叔丁基-二甲基-甲硅烷(41.4g，123mmol)的IMS(200mL)溶液中，然后温热至环境温度过夜。蒸发除去溶剂后，残余物用乙醚研磨，固体通过过滤除去，得到标题化合物，为HBr盐。滤液真空浓缩，悬浮于K2CO3水溶液中，用DCM萃取。将合并有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到标题化合物，为油状物。
收率：24.1g，68％(11.1g HBr盐，24％)。
LC-MS(方法2)：Rt 2.80分钟，m/z 288[MH+]。
c.(1S，4S，7S)-5-溴-7-{[9-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-壬基]-甲基-氨基}-二环[2.2.1]庚-2-酮
向(1S)-2，3-二溴-二环[3.2.0]庚-6-酮(2.15g，8.02mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入[9-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-壬基]-甲基-胺(5.77g，12.3mmol)，反应混合物在环境温度下搅拌3天。蒸发除去溶剂后，残余物溶于乙醚/乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3水溶液/盐水混合物洗涤。水层用乙醚萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干，得到深褐色油状物，通过硅胶柱色谱法纯化，使用梯度5-15％乙醚/戊烷作为洗脱剂。蒸发除去挥发物后得到标题化合物，为浅黄色/褐色油状物。
收率：1.67g，44％。
LC-MS(方法3)：Rt 4.83分钟，m/z 474+476[MH+]。
d.(1S，4S，7S)-7-{[9-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-壬基]-甲基-氨基}-二环[2.2.1]庚-2-酮
向(1S，4S，7S)-5-溴-7-{[9-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-壬基]-甲基-氨基}-二环[2.2.1]庚-2-酮(1.97g，4.2mmol)和AIBN(70mg，0.42mmol)的无水、除气甲苯(40mL)溶液中在氮气氛下加入三正丁基氢化锡(1.25mL，4.65mmol)，在80°的预热沙浴上加热。在80℃下持续2小时后，反应混合物真空浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化，使用梯度1-40％乙醚/戊烷作为洗脱剂。蒸发除去挥发物后，得到标题化合物，为浅黄色/褐色油状物。
收率：2.41g，定量(含有丁基锡残余物)。
LC-MS(方法3)：Rt 3.10分钟，m/z 396[MH+]。
e.(1S，2R，4S，7S)-7-{[9-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)壬基]甲基氨基}二环[2.2.1]庚-2-醇
向(1S，4S，7S)-7-{[9-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)壬基]甲基氨基}-二环[2.2.1]庚-2-酮(4.11g，10.4mmol max)的无水THF(41mL)溶液中在-5℃和氮气氛下加入三叔丁氧基氢化铝锂(3.44g，13.5mmol)。在-5℃下持续1.5小时后，加入更多三叔丁氧基氢化铝锂(2.64g，10.4mmol)。在-5℃下持续1.5小时后，反应通过饱和氯化铵溶液水溶液猝灭，在乙酸乙酯和水之间分配。过滤除去固体，用乙酸乙酯洗涤。分离各相，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干，得到混浊黄色油状物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用梯度7.5-10％甲醇/DCM作为洗脱剂。蒸发除去挥发物后得到浅黄色/褐色粘性油状物。
收率：2.36g，57％。
LC-MS(方法2)：Rt 2.95分钟，m/z 398[MH+]。
f.羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(1S，2R，4S，7S)-7-{[9-(叔丁基二甲基-甲硅烷氧基)壬基]甲基氨基}二环[2.2.1]庚-2-基酯
在0℃和氮气氛下，将氢化钠(254mg，60％矿物油分散体，6.35mmol)加入至(1S，2R，4S，7S)-7-{[9-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)壬基]甲基氨基}-二环[2.2.1]庚-2-醇(1.01g，2.54mmol)的无水甲苯(20mL)悬浮液中。一旦气体逸出减慢，即加入分成数份的羟基-二-噻吩-2-基-乙酸乙酯(817mg，3.04mmol)，此时气体停止逸出。反应混合物在80℃的预热油浴上加热。2.5小时后，反应混合物倾倒至饱和氯化铝水溶液和乙醚中。分离各层，水层用乙醚萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干，得到浅褐色粘性油状物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用梯度1-40％乙酸乙酯的DCM溶液作为洗脱剂，得到产物，为极浅褐色粘性油状物。
收率：0.76g，48％。
LC-MS(方法3)：Rt 3.44分钟，m/z 620[MH+]。
g.羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(1S，2R，4S，7S)-7-[(9-羟基-壬基)-甲基-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-基酯
将羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(1S，2R，4S，7S)-7-{[9-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-壬基]-甲基-氨基}-二环[2.2.1]庚-2-基酯(0.51g，0.82mmol)的THF(7mL)溶液使用1M HCl(3.5mL)处理，在环境温度下搅拌45分钟。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，乙酸乙酯萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干，得到浅褐色油状物，其直接使用不再进一步纯化。
收率：273mg，66％。
LC-MS(方法3)：Rt 2.39分钟，m/z 506[MH+]。
h.羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(1S，2R，4S，7S)-7-[甲基-(9-氧代-壬基)-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-基酯
在0℃下，将Dess-Martin高碘烷(periodinane)(450mg，1.06mmol)加入至羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(1S，2R，4S，7S)-7-[(9-羟基-壬基)-甲基-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-基酯(370mg，0.732mmol)的无水DCM(3mL)溶液中，反应混合物温热至环境温度。在环境温度下持续1小时后，反应混合物使用饱和NaHCO3水溶液处理，乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干。残余物用乙醚研磨，过滤除去固体。滤液浓缩得到橙色/褐色粘性油状物，直接使用不再进一步纯化。
收率：456mg，0.73mmol最大。
i.羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(1S，2R，4S，7S)-7-({9-[(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]壬基}甲基氨基)二环[2.2.1]庚-2-基酯
将羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(1S，2R，4S，7S)-7-[甲基-(9-氧代-壬基)氨基]二环[2.2.1]庚-2-基酯(max 0.73mmol)、5-[(R)-2-氨基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(245mg，0.73mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(186mg，0.88mmol)和乙酸(2滴)在无水1，2-二氯乙烷中的混合物在环境温度下搅拌过夜。反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到深绿色/褐色树胶，静置固化，将其通过制备型HPLC纯化(体系2，35％B+1％B/分钟)。含有纯净产物的馏分浓缩后，用饱和NaHCO3水溶液中和，DCM萃取。真空浓缩后得到绿色/褐色油状物。
收率：72mg，12％。
LC-MS(方法3)：Rt 2.51分钟，m/z 822[MH+]。
j.羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(1S，2R，4S，7S)-7-({9-[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-5-基)-乙基氨基]-壬基}-甲基-氨基)-二环[2.2.1]庚-2-基酯
将羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(1S，2R，4S，7S)-7-({9-[(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-5-基)乙基氨基]壬基}甲基氨基)二环[2.2.1]庚-2-基酯(72mg，0.087mmol)和三乙胺三氟化氢(triethylaminetrihydrofluoride)(60μL，0.37mmol)在THF/DCM(1∶1，2mL)中、环境温度下搅拌过夜。反应混合物使用饱和NaHCO3水溶液中和，DCM萃取。有机层浓缩至干得到绿色/褐色油状物，将其通过制备型HPLC纯化(体系1，15％B+1％B/分钟，持续20分钟，然后6％B/分钟持续10分钟)。含有纯净产物的馏分浓缩后，用饱和NaHCO3水溶液中和，THF萃取。真空浓缩后得到浅褐色油状物。
收率：50mg，81％。
LC-MS(方法3)：Rt 2.04分钟，m/z 708[MH+]。
实施例42
(苄基氨基甲酰基-甲基)-反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-铵溴化物
a.羟基-二-噻吩-2-基-乙酸反式-(1S，2R)-7-[(苄基氨基甲酰基-甲基)-甲基-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-基酯
将反式-羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(1S，2R)-7-甲基氨基-二环[2.2.1]庚-2-基酯(50mg，0.14mmol)在乙腈(3mL)中形成溶液。加入DIPEA(49μL，0.28mmol)和N-苄基-2-溴-乙酰胺(48mg，0.21mmol)，混合物在50℃下搅拌2小时。蒸发除去溶剂，通过快速硅胶柱色谱法纯化，使用梯度0-10％乙酸乙酯的DCM溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为浅黄色油状物(60mg，84％)：LCMS(方法2)：Rt 2.83分钟，m/z 511[MH+]。
b.(苄基氨基甲酰基-甲基)-反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-铵溴化物
标题化合物由羟基-二-噻吩-2-基-乙酸反式-(1S，2R)-7-[(苄基氨基甲酰基甲基)甲基氨基]二环[2.2.1]庚-2-基酯使用类似于实施例13所述的方法制备：LCMS(方法4)：Rt 7.53分钟，m/z 525[M+]；(CDCl3)δ1.12(1H，dd)，1.45-1.52(1H，m)，1.63(1H，m)，1.72-1.80(1H，m)，1.88-1.97(1H，m)，2.28(1H，m)，2.74(1H，br，t)，3.06(1H，br t)，3.34(3H，s)，3.36(3H，s)，4.17(1H，s)，4.41(2H，d)，4.68(2H，dd)，4.79(1H，s)，5.60(1H，m)，6.98(2H，m)，7.15(2H，m)，7.19-7.23(1H，m)，7.25-7.31(4H，m)，7.36(2H，d)，9.55(1H，t)。
下述实施例按照类似于实施例42所述的方式制备。
实施例44
反式-(1S，2R)[2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵溴化物
a.反式-(1S，2R)氧代-苯基-乙酸7-[甲基-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-基酯
将反式-(1S，2R)7-[甲基-(3-苯氧基-丙基)氨基]二环[2.2.1]庚-2-醇(0.77g，2.8mmol)的无水THF(10mL)溶液在环境温度和氮气氛下与氢化钠(145mg60％油分散体)搅拌3小时。加入氧代-苯基-乙酰氯(611mg，3.64mmol)，反应静置60小时。反应通过加入饱和NH4Cl猝灭，用EtOAc萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩。反应通过二氧化硅色谱法纯化，使用梯度0-5％Et2O-环己烷作为洗脱剂，得到产物，为黄色油状物(600mg)。(CDCl3)δ1.20-1.30(2H，m)，1.63-1.71(2H，m)，1.78-1.88(1H，m)，1.88-1.96(2H，m)，2.14-2.25(5H，m)，2.35-2.37(1H，m)，2.50-2.58(2H，m)，2.66-2.70(1H，m)，3.97-4.03(2H，m)，5.20-5.26(1H，m)，6.85-6.95(3H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.48-7.54(2H，m)，7.63-7.69(2H，m)，7.95-8.00(2H，m)。
b.反式-(1S，2R)环己基-羟基-苯基-乙酸7-[甲基-(3-苯氧基丙基)-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-基酯
向搅拌后的反式-(1S，2R)氧代-苯基-乙酸7-[甲基-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-基酯(200mg，0.49mmol)的无水THF(5mL)溶液中在氮气氛下加入环己基氯化镁(0.5mL，0.98mmol)。反应在50℃下温热18小时。冷却后的反应通过加入饱和NH4Cl猝灭，用EtOAc萃取，合并的有机萃取物用MgSO4干燥后真空浓缩。反应通过二氧化硅色谱法纯化，使用梯度5-10％Et2O-环己烷作为洗脱剂，得到产物，为透明油状物(123mg)。LCMS(方法1)：Rt 2.86分钟，m/z 492[MH+]。
c.反式-(1S，2R)[2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵溴化物
标题化合物由反式-(1S，2R)环己基-羟基-苯基-乙酸7-[甲基-(3-苯氧基丙基)-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-基酯使用实施例13所述步骤制备。LCMS(方法1)：Rt 2.75分钟，m/z 506[M+]。
实施例45
反式-(1S，2R)2-羟基-3，3-二甲基-2-苯基-丁酸7-[甲基-(3-苯氧基-丙氨基]二环[2.2.1]庚-2-基酯
标题化合物由反式-(1S，2R)氧代-苯基-乙酸7-[甲基-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-基酯使用实施例44所述步骤制备。(CDCl3)δ0.97-1.05(9H，s)，1.07-1.28(2H，m)，1.68-1.79(2H，m)，1.81-1.96(3H，m)，2.1-2.24(5H，m)，2.31(1H，s)，2.49-2.61(3H，m)，3.80(1H，s)，3.97-4.03(2H，m)，5.02-5.11(1H，m)，6.86-6.95(3H，m)，7.23-7.34(5H，m)，7.69-7.74(2H，m)。LCMS(方法4)：Rt 8.29分钟，m/z 466[MH+]。
实施例46
反式-(1S，2R)[2-(2-叔丁基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵溴化物
标题化合物由反式-(1S，2R)2-羟基-3，3-二甲基-2-苯基-丁酸7-[甲基-(3-苯氧基-丙氨基)二环[2.2.1]庚-2-基酯使用实施例13所述步骤制备。LCMS(方法2)Rt 2.82分钟，m/z 480[M+]。
实施例47
[反式-(1R，2R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰基氨基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵溴化物
a.(1R，7S)-N7-甲基-N7-(3-苯氧基-丙基)-二环[2.2.1]庚烷-2，7-二胺
将(1S，7S)-7-[甲基-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-酮(1.35g，4.9mmol)在甲醇(90mL)中形成溶液。先后加入醋酸钠(648mg，7.9mmol)和羟胺盐酸盐(566mg，8.2mmol)。混合物在室温下搅拌18小时。加入氯化镍(II)六水合物(2.11g，8.9mmol)，再分批加入硼氢化钠(1.68g，44.5mmol)。混合物在室温下继续搅拌18小时。减压除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和氢氧化钠水溶液之间分配。有机相用硫酸钠干燥，过滤后蒸发得到树胶。将其装填在SCX柱中，用甲醇洗涤，然后用4M氨水的甲醇溶液洗脱。产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化，使用梯度0-10％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为褐色油状物(526mg，39％)。LCMS(方法2)：Rt 0.34分钟，m/z275[MH+]。
b.N-{(1R，7S)-7-[甲基-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-基}-2-氧代-2-苯基-乙酰胺
将(1R，7S)-N7-甲基-N7-(3-苯氧基-丙基)-二环[2.2.1]庚烷-2，7-二胺(200mg，0.73mmol)在DCM(3mL)和二异丙基乙基胺(0.25mL，1.46mmol)中形成溶液。逐滴加入氧代-苯基-乙酰氯(184mg，1.09mmol)的DCM(1mL)溶液。混合物在室温下搅拌3小时。蒸发除去溶剂，残余物通过硅胶色谱法纯化，使用梯度0-20％乙酸乙酯的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(150mg，51％)。LCMS(方法2)：Rt 2.28分钟，m/z 407[MH+]。
c.2-羟基-N-{反式-(1R，2R)-7-[甲基-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-基}-2，2-二苯基-乙酰胺
将N-{(1R，7S)-7-[甲基-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-基}-2-氧代-2-苯基-乙酰胺(100mg，0.25mmol)在THF(5mL)中形成冷(0℃)溶液。加入苯基氯化镁(0.26mL，2M THF溶液，0.52mmol)，溶液在0℃下搅拌1小时，随后温热至室温，继续持续1小时。反应通过加入氯化铵水溶液(饱和饱和10mL)猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱法纯化，使用梯度0-5％甲醇的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(20mg，17％)。LCMS(方法2)：Rt 2.55分钟，485m/z[MH+]。
d.[反式-(1R，2R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰基氨基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵溴化物
标题化合物由2-羟基-N-{反式-(1R，2R)-7-[甲基-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-基}-2，2-二苯基-乙酰胺使用类似于实施例13所述的方法制备：LCMS(方法1)：Rt 7.88分钟，499m/z[M+]；(CD3OD)δ1.27(1H，m)，1.66-1.75(1H，m)，1.85(2H，t)，2.05(1H，m)，2.22-2.38(3H，m)，2.73(1H，m)，3.00(1H，s)，3.20(6H，s)，3.60-3.68(3H，m)，4.11(3H，m)，6.92-6.96(3H，m)，7.25-7.34(8H，m)，7.40-7.45(4H，m)。
实施例48
羟基-二-噻吩-2-基-乙酸反式-(1S，2R)-7-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-基酯：
标题化合物由反式-羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(1S，2R)-7-甲基氨基-二环[2.2.1]庚-2-基酯和(3-甲磺酰基氧基-丙基)-二甲基-铵氯化物使用类似于实施例42所述的方法制备：LCMS(方法1)：Rt 5.02分钟，449m/z[MH+]；(CD3OD)δ1.07-1.18(2H，m)，1.50(2H，m)，1.77(3H，m)，2.10(1H，m)，2.17(3H，s)，2.32(1H，s)，2.42(2H，t)，2.54(1H，s)，2.61(6H，s)，2.79(2H，m)，4.57(1H，br s)，5.02(1H，m)，6.98(2H，m)，7.14(2H，m)，7.38(2H，m)。
实施例49
(3-二甲基氨基-丙基)-[反式-(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-铵溴化物：
a.羟基-二-噻吩-2-基-乙酸反式-(1S，2R)-7-{[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-二环[2.2.1]庚-2-基酯
标题化合物由反式-羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(1S，2R)-7-甲基氨基-二环[2.2.1]庚-2-基酯和N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺使用类似于实施例42所述的方法制备。LCMS(方法2)：Rt 2.70分钟，537m/z[MH+]。
b.羟基-二-噻吩-2-基-乙酸反式-(1S，2R)-7-[(2-氨基-乙基)-甲基-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-基酯
将羟基-二-噻吩-2-基-乙酸反式-(1S，2R)-7-{[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-二环[2.2.1]庚-2-基酯(80mg，0.15mmol)在乙醇(3mL)中形成溶液。加入肼单水合物(72μL，1.49mmol)，混合物在80℃下加热1小时，然后冷却至室温。所得到的白色沉淀过滤后，过滤器使用乙醇洗涤。滤液蒸发得到粗标题化合物：LCMS(方法3)：Rt 2.03分钟，407m/z[MH+]。
c.羟基-二-噻吩-2-基-乙酸反式-(1S，2R)-7-[(2-苯甲酰基氨基-乙基)-甲基-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-基酯
将粗羟基-二-噻吩-2-基-乙酸反式-(1S，2R)-7-[(2-氨基-乙基)-甲基-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-基酯(0.15mmol)溶解于DCM(5mL)中。先后加入二异丙基乙基胺(31μL，0.23mmol)和苯甲酰氯(17μL，0.15mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟。加入水(5mL)，有机层通过相分离柱分离后蒸发。通过硅胶色谱法纯化，使用梯度0-20％乙酸乙酯的DCM溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为无色油状物(30mg，39％)。LCMS(方法3)：Rt 2.47分钟，511m/z[MH+]。
d.(2-苯甲酰基氨基-乙基)-反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-铵溴化物
标题化合物由羟基-二-噻吩-2-基-乙酸反式-(1S，2R)-7-[(2-苯甲酰基氨基-乙基)-甲基-氨基]-二环[2.2.1]庚-2-基酯使用类似于实施例13所述的方法制备：LCMS(方法1)：Rt 7.25分钟，m/z 525[M+]；(CD3OD)δ1.18(1H，dd)，1.47-1.55(1H，m)，1.74-1.90(2H，m)，1.99-2.09(1H，m)，2.31(1H，m)，2.80(1H，m)，3.12(1H，m)，3.27(3H，s)，3.27(3H，s)，3.64-3.69(3H，m)，3.89(2H，t)，5.09(1H，m)，7.00(2H，m)，7.14(2H，m)，7.40(2H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.54-7.58(1H，m)，7.85-7.88(2H，m)。
生物学实施例
本发明化合物对M3毒蕈碱受体及β2肾上腺素能受体(在实施例41情形中)的抑制作用通过下面的结合测定测量：
毒蕈碱受体放射配体结合测定
应用使用[3H]-N-甲基东莨菪碱([3H]-NMS)和商购得到的表达人毒蕈碱受体(M2和M3)的细胞膜的放射性配体结合研究来测定毒蕈碱拮抗剂对M2和M3受体的亲和力。将TRIS缓冲液中的细胞膜在96孔板中使用不同浓度的[3H]-NMS和M3拮抗剂培养3小时。细胞膜和结合放射性配体随后通过过滤收集，放置干燥过夜。然后加入闪烁液体，结合的放射性配体使用Canberra Packard Topcount闪烁计数器计数。
拮抗剂针对每种毒蕈碱受体的半衰期使用替代的放射性配体[3H]-QNB和上述亲和力测定的变型测量。将拮抗剂以比其Ki高10倍的浓度下与表达人毒蕈碱受体的细胞膜培养3小时，Ki使用[3H]-QNB配体测得。结束时，将[3H]-QNB加入至比其针对研究受体的Kd高25倍的浓度，继续培养介于15分钟至180分钟之间的不同时间段。细胞膜和结合放射性配体随后通过过滤采集，放置干燥过夜。随后加入闪烁液体，结合的放射性配体使用CanberraPackard Topcount闪烁计数器计数。
检测的[3H]-QNB对毒蕈碱受体的结合速率与拮抗剂从受体上解离的速率相关，即拮抗剂在受体上的半衰期有关。
结果：
| 实施例 | 结合效力 |
| 1 | +++ |
| 2 | +++ |
| 3 | ++ |
| 4 | ++ |
| 5 | +++ |
| 6 | ++ |
| 7 | ++ |
| 8 | ++ |
| 9 | + |
| 10 | + |
| 11 | +++ |
| 12 | +++ |
| 13 | +++ |
| 14 | + |
| 15 | + |
| 16 | ++ |
| 17 | +++ |
| 18 | ++ |
| 19 | +++ |
| 20 | +++ |
| 21 | +++ |
| 22 | +++ |
| 23 | + |
| 24 | +++ |
| 25 | +++ |
| 26 | +++ |
| 27 | ++ |
| 28 | + |
| 29 | + |
| 30 | + |
| 31 | + |
| 32 | + |
| 33 | +++ |
| 34 | ++ |
| 35 | ++ |
| 36 | +++ |
| 37 | +++ |
| 38 | +++ |
| 39 | + |
| 40 | + |
| 41 | +++ |
| 42 | +++ |
| 43 | +++ |
| 44 | NT |
| 45 | + |
| 46 | NT |
| 47 | NT |
| 48 | NT |
| 49 | NT |
在上表中，M3结合效力(Ki值)表示如下：＜1nM‘+++’；1-10nM‘++’；＞10nM‘+’。所有测试化合物所具有Ki值＜5000nM。NT＝未测。
β-肾上腺素能受体放射配体结合测定
应用利用[125I]-碘氰心得舒(iodocyanopindol)和商购得到的表达人β2肾上腺素能受体的细胞膜的放射性配体结合研究来测定拮抗剂对β2-肾上腺素能受体的亲和力。将细胞膜和SPA-珠使用不同浓度的[125I]-碘氰心得舒和β2拮抗剂在环境温度下、TRIS缓冲液中培养3小时。测定在96孔板中进行，后者使用Wallac Microbeta计数器读数。实施例41在该测定中所具有Ki值＜100nM。
通过钙动员分析对M3受体激活的抑制
在替代性M3受体结合测定中，在用胶原涂布的96孔板(黑壁亮底)中，以培养基在3％血清中为50000/75μL的密度将表达人M3受体的CHO细胞接种并且培养过夜。第二天，在HBSS缓冲液中通过加入5mM丙磺舒(pH 7.4)制备得到钙敏染料(Molecular Devices，Cat#R8041)。将等体积的染料溶液(75μL)加入至细胞中并培养45分钟后，然后加入50μL毒蕈碱拮抗剂或溶媒。再过15分钟后，培养板在FLEXstationTM(激发波长488nm，发射波长525nm)上读数15秒钟测量基线荧光。然后以EC80浓度加入毒蕈碱激动剂氨甲酰胆碱，继续测量荧光持续60秒钟。通过由不存在拮抗剂的对照孔中的平均基线荧光减去峰响应计算得到信号。随后计算在拮抗剂存在下的最大响应百分比，从而生成IC50曲线。
本发明化合物对M3毒蕈碱受体的抑制活性可以按照下面的体外和体内测定评价：
在离体豚鼠气管中评价效力和作用持续时间
实验在37℃下使用95％O2/5％CO2充气的改性Krebs-Henseleit溶液(114mM NaCl、15mM NaHCO3、1mM MgSO4、1.3mM CaCl2、4.7mM KCl、11.5mM葡萄糖和1.2mM KH2PO4，pH 7.4)中进行。加入吲哚美辛至最终浓度为3μM。
从成年雄性Dunkin Hartley豚鼠取出气管，切去粘附组织，然后沿着相对肌肉的线纵向切开。切得宽度为2-3个软骨环的单个气管带，使用棉线悬浮于10ml水加套的器官浴中与压力传感器相连，确保组织位于两个铂电极之间。通过与PC相连的MP100W/Ackowledge数据采集系统记录响应。将组织在1g的静止张力下平衡1小时，然后接受频率为80Hz、脉冲宽度为0.1ms的单极脉冲电场刺激，每隔2分钟触发一次。生成每种组织的“电压-响应”曲线，然后将次最大的电压按照其自身对电压的响应情况施加至每段组织上。组织使用Krebs溶液洗涤，在刺激下稳定，然后加入测试化合物。通过累积加入半对数增量的测试化合物，获得浓度响应曲线。一旦对每次加料的响应到达平高线，则进行下次加料。针对加入不同浓度的每种化合物计算其对EFS-刺激收缩的抑制作用百分比，使用Graphpad Prism软件制作剂量响应曲线，计算每种化合物的EC50。
作用起始时间和持续时间研究通过将之前测得的EC50浓度的化合物加入至EFS收缩组织中，使响应到达平高线而进行。将达到上述响应50％的时间测定为起始时间。随后通过使用现制的Krebs溶液冲洗组织而洗掉组织中的化合物，测得收缩响应由EFS恢复至在化合物存在下50％响应所需要的时间。将其称为作用持续时间。举例来说，在上述测定中实施例20的化合物所具有EC50为0.8nM，作用持续时间为540分钟。
由乙酰基甲胆碱诱导的体内支气管收缩
将以每5只一组家养的称重500-600g的雄性豚鼠(Dunkin Hartley)单独进行标记。使动物适应其周围环境至少5天。在这段时间和研究期间，动物可随意饮水和进食。
将豚鼠使用吸入麻醉剂氟烷(5％)麻醉。向其鼻内给药测试化合物或溶媒(0.25-0.50mL/kg)。动物置于加热垫上让其恢复，然后送回饲养笼中。
给药长达24小时后，豚鼠最终使用乌拉坦(250μg/ml，2ml/kg)麻醉。在手术麻醉时，将颈静脉插入protex静脉注射导管，用于静脉注射给药乙酰基甲胆碱，其中protex导管中填充有肝素化磷酸盐缓冲盐水(hPBS)(10U/mL)。将气管露出，插入硬质portex导管，食管使用可弯曲的portex婴儿喂养试管插入导管。
然后将该自发呼吸的动物与肺测量系统(EMMS，Hants，UK)相连，后者由呼吸(气)速度气流计和压力传感器组成。气管插管与呼吸(气)速度气流计相连，食管插管和压力传感器相连。
放置食管插管使得基线抗力(baseline resistance)为0.1-0.2cmH20/mL/s。记录2分钟的基线读数后，静脉注射给药乙酰基甲胆碱(至多30μg/kg，0.5mL/kg)。从静脉注射给药开始起算，记录2分钟的诱导收缩。
在每2分钟记录期间，使用软件计算峰抗力和曲线下抗力面积(AUC)，后者用于分析测试化合物的支气管保护作用。在MCh(10μg/kg i.v.)诱导支气管收缩4小时之前，实施例20化合物(0.1、0.3和1μg/kg i.n.)及对照化合物噻托铵在该测定中得到的结果如图1所示。
Claims (38)
1.式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药：
其中
A是氧原子或基团-N(R12)-；
(i)R1是C1-C6-烷基或氢原子；以及R2是氢原子，或基团-R5、-Z-Y-R5、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-CO-R5、-Z-CO2H；以及R3是孤对电子，或C1-C6-烷基，在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷；或
(ii)R1和R3与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环，以及R2是氢原子；或基团-R5、-Z-Y-R5、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-CO-R5、-Z-CO2H，在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷；或者
(iii)R1和R2与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环，所述环被基团-Y-R5、-Z-Y-R5、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-CO-R5、-Z-CO2H取代；以及R3是孤对电子，或C1-C6-烷基，在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷；
R4是式(a)、(b)、(c)或(d)的基团：
Z是C1-C16-亚烷基、C2-C16-亚烯基或C2-C16-亚炔基；
Y是化学键或氧原子；
R5是C1-C6-烷基、芳基、芳基稠合的环烷基、芳基稠合的杂环烷基、杂芳基、芳基(C1-C8-烷基)-、杂芳基(C1-C8-烷基)-、环烷基或杂环烷基；
R6是C1-C6-烷基或氢原子；
R7a和R7b是C1-C6-烷基或卤素；
n和m独立地是0、1、2或3；
R8a和R8b独立地选自芳基、芳基稠合的杂环烷基、杂芳基、C1-C6-烷基、环烷基；
R8c是-OH、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、腈、基团CONR8d 2或氢原子；
R8d是C1-C6-烷基或氢原子；
R9和R10独立地是氢原子、C1-C6-烷基、芳基、芳基稠合的杂环烷基、芳基稠合的环烷基、杂芳基、芳基(C1-C6-烷基)-或杂芳基(C1-C6-烷基)-基团；或R9和R10与和它们相连的氮原子一起形成具有4-8个原子、任选含有另外的氮或氧原子的杂环；
R12是C1-C6-烷基或氢原子；
Ar1是芳基、杂芳基或环烷基；
Ar2独立地是芳基、杂芳基或环烷基；以及
Q是氧原子、-CH2-、-CH2CH2-或化学键。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
A是氧原子或基团-N(R12)-；
R1是C1-C6-烷基或氢原子，以及R2是C1-C6-烷基、氢原子或基团-Z-Y-R5、或基团-Z-NR9R10；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环；
R3是孤对电子；或C1-C6-烷基，在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷；或R1和R3与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环，以及R2是C1-C6-烷基，在该情形中氮原子被季化且带有正电荷；
R4是式(a)或(b)基团：
Z是C1-C8-亚烷基、C2-C8-亚烯基或C2-C8-亚炔基；
Y是化学键或氧原子；
R5是芳基、杂芳基、芳基(C1-C8-烷基)-或杂芳基(C1-C8-烷基)-；
R6是C1-C6-烷基或氢原子；
R7a和R7b独立地是C1-C6-烷基或卤素；
n和m独立地是0、1、2或3；
R8a和R8b独立地选自芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、环烷基；
R8c是-OH、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基或氢原子；
R9和R10独立地是氢原子、C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6-烷基)-或杂芳基(C1-C6-烷基)-；或R9和R10与和它们相连的氮原子一起形成具有4-8个原子、任选含有另外的氮或氧原子的杂环；以及
R12是C1-C6-烷基或氢原子。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1是甲基或乙基或氢原子，以及R2是甲基或乙基、氢原子或基团-Z-Y-R5、或基团-Z-NR9R10。
4.如权利要求2所述的化合物，其中R1是甲基或乙基或氢原子，以及R2是基团-Z-CO-NR9R10；或基团-Z-NR9-CO-R5；或基团-Z-CO2H。
5.如权利要求3或权利要求4所述的化合物，其中R3是甲基，使得与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷。
6.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1和R3，或者R1和R2与和它们相连的氮一起形成具有3-7个环原子的单环杂环，其中一个或多个杂原子是氮。
7.如权利要求5所述的化合物，其中R1和R3，或者R1和R2与和它们相连的氮一起形成氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或吡咯烷基环。
8.如权利要求6或权利要求7所述的化合物，其中与R1和R3，或者R1和R2相连的氮原子是四价氮且带有正电荷。
9.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中在任何基团-R5、-Y-R5、-Z-Y-R5、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-CO-R5或-Z-CO2H中：
Z是-(CH2)1-16-，任选在链中的至多3个碳上被甲基取代；
Y是化学键或-O-；
R5是甲基、乙基、正-或异丙基、正-、仲-或叔丁基；或
苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、二氢苯并呋喃基、萘基；或
吡啶基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基；或
芳基烷基，其中芳基部分是苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、二氢苯并呋喃基或萘基，以及-(C1-C6-烷基)-部分是-CH2-或-CH2CH2-；或
杂芳基烷基，其中杂芳基部分是吡啶基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，以及-(C1-C6-烷基)-部分是-CH2-或-CH2CH2-；或
茚满基或1，2，3，4-四氢萘基；或
杂环烷基(C1-C6-烷基)-，其中杂环烷基部分是氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、N-取代的哌嗪基例如甲基哌嗪基、或四氢吡咯基，以及-(C1-C6-烷基)-部分是-CH2-或-CH2CH2-；或
环丙基、环丁基、环戊基或环己基；以及
R9和R10独立地是
氢、甲基、乙基或者正-或异丙基；
苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、二氢苯并呋喃基、萘基；
吡啶基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基；或
芳基烷基，其中芳基部分是苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、二氢苯并呋喃基或萘基，以及-(C1-C6-烷基)-部分是-CH2-或-CH2CH2-；或R9和R10与和它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基或硫吗啉基环。
10.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中在基团-NR1R2R3中，R1是甲基或乙基，R2是基团-Z-Y-R5，以及R3是甲基，使得与其相连的氮是四价氮且带有正电荷。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R5是苯基或苯基(C1-C6)-烷基-，Y是化学键或-O-，以及-Z-是通过至多具有12、或至多9个碳原子的链将氮和-YR5连接的直链或支链亚烷基。
12.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中A是氧原子。
13.如权利要求1-12中任意一项所述的化合物，其中A是基团-N(R12)-，其中R12是甲基或乙基、或氢原子。
14.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中R4是基团(a)，R6是甲基或乙基、或氢原子；Ar1是苯基、噻吩基、环己基、环戊基、环丙基或环丁基；R7a和R7b独立地是甲基、乙基、正-或异丙基、正-、仲-或叔丁基、氟、氯或溴；以及m和n独立地是0、1、2或3。
15.如权利要求1-13中任意一项所述的化合物，其中R4是基团(b)，以及R8a和R8b可以独立地选自甲基、乙基、正-或异丙基、正-、仲-和叔丁基；苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、二氢苯并呋喃基、萘基；吡啶基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基；茚满基和1，2，3，4-四氢萘基；环丙基、环丁基、环戊基和环己基；R8c是-OH、氢原子、甲基、乙基、羟甲基、腈或基团CONR8d 2，其中每个R8d独立地是甲基、乙基或氢原子。
16.如权利要求1或3-13中任意一项所述的化合物，其中R4是基团(d)，以及R8a和R8b可以独立地选自甲基、乙基、正-或异丙基、正-、仲-和叔丁基；苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、二氢苯并呋喃基、萘基；吡啶基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基；茚满基和1，2，3，4-四氢萘基；环丙基、环丁基、环戊基和环己基；R8c是-OH、氢原子、甲基、乙基、羟甲基、腈或基团CONR8d 2，其中每个R8d独立地是甲基、乙基或氢原子。
17.如权利要求15或权利要求16所述的化合物，其中R8c是-OH。
18.如权利要求15-16中任意一项所述的化合物，其中(i)每个R8a和R8b是任选被取代的吡啶基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或苯基；或(ii)R8a和R8b之一是任选被取代的苯基，且另一个是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或(iii)R8a和R8b之一是任选被取代的吡啶基、噻吩基、噁唑基、噻唑基或呋喃基，且另一个是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
19.如权利要求15-17中任意一项所述的化合物，其中每个R8a和R8b是2-噻吩基或苯基；或R8a和R8b之一是苯基，另一个是2-噻吩基。
20.如权利要求1或3-13中任意一项所述的化合物，其中R4是基团(c)，以及R8c是-OH、氢原子、甲基、乙基、羟甲基、腈、或基团-CONR8d 2，其中每个R8d独立地是甲基、乙基、或氢原子；每个Ar2选自苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、二氢苯并呋喃基、萘基；吡啶基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基；环丙基、环丁基、环戊基和环己基环；以及介于两个Ar2环之间的桥-Q-是-O-、-CH2-或-CH2CH2-。
21.如权利要求20所述的化合物，其中每个Ar2环是苯环。
22.如权利要求20或权利要求21所述的化合物，其中R8c是-OH。
23.如权利要求1所述的化合物，具有式(IA)
其中环A是任选被取代的苯环、或具有5或6个环原子的单环杂环、或苯基稠合的杂环烷基环系，其中杂环烷基环是具有5或6个环原子的单环杂环；R8a是苯基、噻吩基、环戊基或环己基；R8b是苯基；噻吩基、环戊基或环己基；s是1、2、3、4、5、6或7，以及t是0、1、2、3、4、5、6或7，条件是s+t不大于10；Y是化学键或-O-，以及X-是可药用阴离子。
24.如权利要求1所述的化合物，具有式(IB)
其中环B是任选被取代的苯环、或具有5或6个环原子的单环杂环、或苯基稠合的杂环烷基环系，其中杂环烷基环是具有5或6个环原子的单环杂环；s是1、2、3、4、5、6或7，以及t是0、1、2、3、4、5、6或7，条件是s+t不大于10；Y是化学键或-O-；以及X-是可药用阴离子。
25.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其主要为反式-内构型。
26.如权利要求1所述的化合物，选自：
反式-2-(联苯-2-基氨基甲酰基氧基)二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐，
反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-(3-苯基-丙基)-铵盐，
反式-(±)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-(3-苯基-丙基)-铵盐，
反式-(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐，
反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-苯乙基-铵盐，
反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-(4-苯基-丁基)-铵盐，
反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-三甲基-铵盐，
(2-苄氧基-乙基)-反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-铵盐，
反式-(1S，2R)2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐，
反式-(1S，2R)二甲基-(3-苯氧基-丙基)-[2-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-铵盐，
反式-(1S，2R)2-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐，以及
反式-[(1S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-茚满-2-基-二甲基-铵盐。
27.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其通过将R2基团用-L-B基团替代进行修饰，其中L是连接基团以及B是具有β2肾上腺素受体激动活性的基团。
28.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其用于治疗。
29.药物组合物，其中含有如权利要求1-28中任意一项所述的化合物和可药用载体或赋形剂。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其为适合吸入的形式。
31.如权利要求1-28中任意一项所述的化合物在制备用于治疗或预防其中涉及M3毒蕈碱受体活性的疾病或病症的药物中的用途。
32.治疗其中涉及M3毒蕈碱受体活性的疾病或病症的方法，所述方法包括向有该需要的对象给药有效量的如权利要求1-28中任意一项所述的化合物。
33.如权利要求31所述的用途或如权利要求32所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是呼吸道障碍。
34.如权利要求31所述的用途或如权利要求32所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是胃肠道障碍。
35.如权利要求31所述的用途或如权利要求32所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是心血管障碍。
36.如权利要求31所述的用途或如权利要求32所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸阻塞、支气管活动过度、肺纤维化、肺气肿或变应性鼻炎。
37.如权利要求31所述的用途或如权利要求32所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是肠易激综合征、痉挛性结肠炎、胃十二指肠溃疡、胃肠道抽搐或蠕动亢进、憩室炎、伴随胃肠道平滑肌肉组织痉挛的疼痛；伴随排尿障碍的尿路障碍包括神经源性尿频、神经源性膀胱、夜间遗尿症、心身性膀胱、与膀胱痉挛或慢性膀胱炎有关的失禁、尿急或尿频；运动病；以及心血管障碍例如迷走神经诱导的窦性心动过缓。
38.如权利要求31所述的用途或如权利要求32所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是迷走神经诱导的窦性心动过缓。
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Cited By (1)
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109641844A (zh) * | 2016-05-05 | 2019-04-16 | 卡里科生命科学有限责任公司 | 整合应激通路的调节剂 |
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