CN101309902A - 联苯衍生物及其在治疗丙型肝炎中的应用 - Google Patents
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Abstract
一种式(I)的联苯衍生物或其药学上可接受的盐，其中：R1是C1－C6烷基或部分－A1、－L1－A1、－A1－A1′、－L1－A1－A1′、－A1－L1－A1′、－A1－Y1－A1′、－A1－Het1－A1′、－L1－A1－Y1－A1′、－L1－A1－Het1－A1′、－L1－Het1－A1、－L1－Y1－A1、－L1－Y1－Het1－A1、－L1－Het1－Y1－A1、－L1－Y1－Het1－L1′、－A1－Y1－Het1－A1′、－A1－Het1－Y1－A1′、－A1－Het1－L1－A1′、－A1－L1－Het1－A1′或－L1－Het1－L1′；－A和B相同或不同且各自代表直接键或－CO－NR′－、－NR′－CO－、－NR′－CO2－、－CO－、－NR′－CO－NR″－、－NR′－S(O)2－、－S(O)2－NR′－、－SO2－、－NR′－、－NR′－CO－CO－、－CO－O－、－O－CO－、－(C1－C2亚烷基)－NR′－或－(C1－C2羟基亚烷基)－NR′－部分，其中R′和R″相同或不同且各自代表氢或C1－C4烷基；－R2和R3相同或不同且各自代表C1－C4烷基、C1－C4烷氧基、C1－C4卤代烷基、C1－C4卤代烷氧基或卤素；n和m相同或不同且各自代表0或1；R4是C1－C6烷基或部分－A4、－L4－A4、－A4－A4′、－L4－A4－A4′、－A4－L4－A4′、－A4－Y4－A4′、－A4－Het4－A4′、－L4－A4－Y4－A4′、－L4－A4－Het4－A4′、－L4－Het4－A4、－L4－Y4－A4、－L4－Y4－Het4－A4、－L4－Het4－Y4－A4、－L4－Y4－Het4－L4′、－A4－Y4－Het4－A4′、－A4－Het4－Y4－A4′、－A4－Het4－L4－A4′、－A4－L4－Het4－A4′或－L4－Het4－L4′，－A1、A4、A1′和A4′各自相同或不同且代表苯基、5－10元杂芳基、5－10元杂环基或C3－C8碳环基部分；－各个L1和L4相同或不同且代表C1－C4亚烷基或C1－C4羟基亚烷基；－各个Y1和Y4相同或不同且代表－CO－、－SO－或－S(O)2－；－各个L1’和L4′相同或不同且代表氢或C1－C4烷基；和－各个Het1和Het4相同或不同且代表－O－、－S－或－NR′－，其中R′是氢或C1－C4烷基，R1和R4中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分任选稠合于苯基、5－10元杂芳基或5－10元杂环基环；和R1和R4中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分是未取代的或被(a)选自－(C1－C4烷基)－X1、－CO2R′、－SO2NR′R″、－S(O)2－R′、－CONR′R″、－NR′－CO－R′″、－NR′－S(O)2－R′″、－CO－NR′－(C1－C4烷基)－NR′R″和－CO－O－(C1－C4烷基)－NR′R″的单个未取代的取代基和/或(b)1、2或3个选自－(C1－C4烷基)－X2、卤素、C1－C4烷基、C1－C4烷氧基、C1－C4卤代烷基、C1－C4卤代烷氧基、C1－C4羟基烷基、羟基、氰基、硝基和－NR′R″的未取代的取代基取代，其中X1是－CO2R′、－SO2－R′、－NR′－CO2－R″、－NR′－S(O)2－R′″、－CONR′R″或－SO2－NR′R″，各个X2相同或不同且为氰基、硝基或－NR′R″，各个R′和R″相同或不同且代表氢或C1－C4烷基和各个R′″相同或不同且代表C1－C4烷基。
Description
本发明涉及一系列用于治疗或预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的联苯衍生物。在第一个实施方案中，本发明提供式(I)联苯衍生物的化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗或缓解HCV的药物中的应用
其中：
-R1是C1-C6烷基或部分-A1、-L1-A1、-A1、A1′、-L1-A1-A1′、-A1-L1-A1′、-A1-Y1-A1′、-A1-Het1-A1′、-L1-A1-Y1-A1′、-L1-A1-Het1-A1′、-L1-Het1-A1、-L1-Y1-A1、-L1-Y1-Het1-A1、-L1-Het1-Y1-A1、-L1-Y1-Het1-L1’、-A1-Y1-Het1-A1′、-A1-Het1-Y1-A1′、-A1-Het1-L1-A1′、-A1-L1-Het1-A1′或-L1-Het1-L1′；
-A和B相同或不同且各自代表直接键或-CO-NR′-、-NR′-CO-、-NR′-CO2-、-CO-、-NR′-CO-NR″-、-NR′-S(O)2-、-S(O)2-NR′-、-SO2-、-NR′-、-NR′-CO-CO-、CO-O-、O-CO-、(C1-C2亚烷基)-NR′域-(C1-C2羟基亚烷基)-NR′-部分，其中R′和R″相同或不同且各自代表氢或C1-C4烷基；
-R2和R3相同或不同且各自代表C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或卤素；
-n和m相同或不同且各自代表0或1；
-R4是C1-C6烷基或部分-A4、-L4-A4、-A4-A4′、-L4-A4-A4′、-A4-L4-A4′、-A4-Y4-A4′、-A4-Het4-A4′、-L4-A4-Y4-A4′、-L4-A4-Het4-A4′、-L4-Het4-A4、-L4-Y4-A4、-L4-Y4-Het4-A4、-L4-Het4-Y4-A4、-L4-Y4-Het4-L4′、-A4-Y4-Het4-A4′、-A4-Het4-Y4-A4′、-A4-Het4-L4-A4′、-A4-L4-Het4-A4′或-L4-Het4-L4′，
-各个A1、A4、A1′和A4′相同或不同且代表苯基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基或C3-C8碳环基部分；
-各个L1和L4相同或不同且代表C1-C4亚烷基或C1-C4羟基亚烷基；
-各个Y1和Y4相同或不同且代表-CO-、-SO-或-S(O)2-；
-各个L1’和L4′相同或不同且代表氢或C1-C4烷基；和
-各个Het1和Het4相同或不同且代表-O-、-S-或-NR′-，其中R′是氢或C1-C4烷基，
R1和R4中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分任选稠合于苯基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基环；和
R1和R4中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分是未取代的或被(a)单个选自-(C1-C4烷基)-X1、-CO2R′、-SO2NR′R″、-S(O)2-R′、-CONR′R″、-NR′-CO-R″′、-NR′-S(O)2-R″′、-CO-NR′-(C1-C4烷基)-NR′R″和-CO-O-(C1-C4烷基)-NR′R″的未取代的取代基和/或(b)1、2或3个选自-(C1-C4烷基)-X2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基、氰基、硝基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中X1是-CO2R′、-SO2-R′、-NR′-CO2-R″、-NR′-S(O)2-R″′、-CONR′R″或-SO2-NR′R″，各个X2相同或不同且为氰基、硝基或-NR′R″，各个R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C4烷基和各个R″′相同或不同且代表C1-C4烷基。
如在本文使用的，C1-C6烷基部分是含1-6个碳原子的直链或支链烷基部分，诸如C1-C5或C1-C4烷基部分。C1-C6烷基部分的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、叔-丁基、-CH(Et)2和-CH2-CH2-CH(CH3)2。为避免疑义，当取代基中存在2个烷基部分时，则该烷基部分可相同或不同。
如在本文使用的，C1-C4亚烷基或C1-C2亚烷基是任何二价直链或支链C1-C4或C1-C2烷基部分。直链C1-C4亚烷基是亚甲基、亚乙基、亚正-丙基和亚正-丁基。亚甲基、亚乙基和亚正-丙基是优选的。支链C1-C4亚烷基包括-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-和-CH2-CH(CH3)-。
如在本文使用的，C1-C4羟基亚烷基或C1-C2羟基亚烷基是被单个羟基取代的所述C1-C4亚烷基或C1-C2亚烷基。特别优选的C1-C4羟基亚烷基是带有优选位于末端碳原子上的羟基取代基的支链C1-C4亚烷基。
如在本文使用的，卤素是氯、氟、溴或碘。典型地，卤素是氟、氯或溴。
如在本文使用的，C1-C4烷氧基部分是连接于氧原子的所述C1-C4烷基部分。优选的C1-C4烷氧基部分是甲氧基。C1-C4羟基烷基部分是被单个羟基部分取代的所述C1-C4烷基部分。优选的羟基烷基部分是C1-C2羟基烷基部分，例如-C(OH)-CH3和-CH2OH。
典型地，C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基部分是被一个或多个所述卤素原子取代的所述C1-C4烷基或C1-C4烷氧基部分。典型地，其被1、2或3个所述卤素原子取代。优选的卤代烷基和卤代烷氧基部分是过卤代烷基和过卤代烷氧基部分，诸如-CX3和-OCX3，其中X是所述卤素原子，例如氯和氟。特别优选的卤代烷基部分是-CF3。特别优选的卤代烷氧基部分是-OCF3。
优选地，R1和R4中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分是未取代的或被(a)单个选自-(C1-C2烷基)-X1、-CO2R″′、-SO2R″′、-SO2NR′R″′、-CONR′R″′、-NR′-CO-R″′、-NR′-SO2-R″′和-CO-NR′-(C1-C2烷基)-NR′R″′的未取代的取代基和/或(b)1、2或3个选自-(C1-C2烷基)-X2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基、氰基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中X1是-CO2R″′、-NR′-CO2-R″′、-NR′-S(O)2-R″′或-SO2NR′R″′，各个X2相同或不同且为氰基或-NR′R″，各个R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C4烷基和各个R″′相同或不同且代表C1-C4烷基。
更优选地，R1和R4中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分是未取代的或被(a)单个选自-CH2-X1、-CO2-R″′、-SO2R″′、-SO2NR′R″′、-CONR′R″′、-NR′-CO-R″′、-NR′-SO2-R″′和-CO-NR′-(C1-C2烷基)-NR′R″′的未取代的取代基和/或(b)1个或2个选自-CH2-X2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基、氰基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中X1是-CO2R″′、-NR′-CO2-R″′或-SO2NR′R″′，各个X2相同或不同且为氰基或-NR′R″，各个R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C4烷基和各个R″′相同或不同且代表C1-C4烷基。
更典型地，R1和R4中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分是未取代的或被(a)选自-CH2-X1、-CO2-R″′、-SO2NR′R″′、-CONR′R″′、-NR′-CO-R″′、-NR′-SO2-R″′和-CO-NR′-(C1-C2烷基)-NR′R″′单个未取代的取代基和/或(b)1个或2个未取代的取代基选自-CH2-X2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基、氰基和-NR′R″取代，其中X1是-CO2R″′、-NR′-CO2-R″′或-SO2NR′R″′，各个X2相同或不同且为氰基或-NR′R″，各个R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C4烷基以及各个R″′相同或不同且代表C1-C4烷基。
如在本文使用的，5-10元杂芳基部分是含至少1个，例如1、2或3个选自O、S和N的杂原子的单环5-10元芳环。典型地，5-10元杂芳基部分是5-6元杂芳基部分。实例包括咪唑基、异噁唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基和三唑基部分。咪唑基、异噁唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基和三唑基部分是优选的。
5-10元杂芳基部分任选稠合于苯基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基环。优选地，其是非-稠合的或稠合于苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基环。更优选地，其是非-稠合的或稠合于苯基环。最优选地，其是如上定义的非-稠合的5-6元环，或是喹喔啉基部分。
所述稠合或非-稠合的杂芳基部分是如上所述的未取代的或取代的。优选地，其是未取代的或被1个或2个选自-CH2-X2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基、氰基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中各个X2相同或不同且为氰基或-NR′R″和各个R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C4烷基。优选地，其是未取代的或被1个或2个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和羟基的未取代的取代基取代。
如在本文使用的，5-10元杂环基部分是单环的非-芳族的、饱和的或未饱和的C5-C10碳环，其中环中至少1个，例如1、2或3个碳原子被选自O、S、SO、SO2、CO和N的部分置换。典型地，其是饱和的C5-C10环(优选C5-C6环)，其中环中的1、2或3个碳原子被选自O、S、SO2、CO和NH的部分置换。优选地，杂环基部分含最多至2个CO部分。
优选地，杂环基部分是5-6元环。实例包括氮杂环丁烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌啶-2，6-二酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代硫代吗啉基、S，S-二氧代硫代吗啉基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧六环基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉-2-酮基、吡咯烷-2-酮基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二硫戊环基、噻唑烷基、噁唑烷基、四氢吡喃基和吡唑啉基部分。典型地，这些杂环基部分的实例选自吡唑烷基、哌啶基、哌啶-2，6-二酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代硫代吗啉基、S，S-二氧代硫代吗啉基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧六环基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉-2-酮基、吡咯烷-2-酮基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二硫戊环基、噻唑烷基、噁唑烷基、四氢吡喃基和吡唑啉基部分。
哌啶基、哌啶-2，6-二酮基、哌啶-2-酮基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、S，S-二氧代硫代吗啉基、1，3-二氧戊环基、吡咯烷基、咪唑啉-2-酮基、吡咯烷-2-酮基、四氢呋喃基和四氢吡喃基部分是优选的杂环基部分。典型地，这些优选的部分选自哌啶基、哌啶-2，6-二酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、S，S-二氧代硫代吗啉基、1，3-二氧戊环基、吡咯烷基、咪唑啉-2-酮基、吡咯烷-2-酮基、四氢呋喃基和四氢吡喃基部分。
5-10元杂环基部分任选稠合于苯基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基环。优选地，其是非-稠合的或稠合于苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基环。更优选地，其是非-稠合的或稠合于苯基环。最优选地，其是如上定义的非-稠合的5-6元环。
所述稠合或非-稠合的杂环基部分是未取代的或如上所述的被取代的。典型地，其是未取代的或被(a)未取代的-SO2 R″′或-SO2-NR′R″取代基和/或(b)1个或2个选自-CH2-X2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基、氰基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中各个X2相同或不同且为氰基或-NR′R″，各个R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C4烷基以及各个R″′是C1-C4烷基。更典型地，其是未取代的或被(a)未取代的-SO2-(C1-C4烷基)或-SO2-NR′R″取代基取代，其中R′和R″相同或不同且各自代表氢或C1-C4烷基和/或(b)1个或2个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和羟基的未取代的取代基取代。最典型地，其是未取代的或被(a)未取代的-SO2-(C1-C4烷基)或-SO2-N(C1-C4烷基)2取代基和/或(b)1个或2个选自C1-C4烷基和羟基取代基的未取代的取代基取代。
在本发明的再一个实施方案中，所述稠合的或非-稠合的杂环基部分是未取代的或被(a)未取代的-SO2R″′取代基和/或(b)1个或2个选自-CH2-X2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基、氰基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中各个X2相同或不同且为氰基或-NR′R″，各个R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C4烷基以及各个R″′是C1-C4烷基。更典型地，其是未取代的或被(a)未取代的-SO2-(C1-C4烷基)取代基和/或(b)1个或2个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和羟基的未取代的取代基取代。最典型地，其是未取代的或被(a)未取代的-SO2-(C1-C4烷基)取代基和/或(b)1个或2个选自C1-C4烷基和羟基取代基的未取代的取代基取代。
在本发明的再一个实施方案中，所述稠合的或非-稠合的杂环基部分是未取代的或被1个或2个选自-CH2-X2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基、氰基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中各个X2相同或不同且为氰基或-NR′R″，和各个R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C4烷基。优选地，其是未取代的或被1个或2个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和羟基的未取代的取代基取代。最优选地，所述优选的取代基选自C1-C4烷基和羟基取代基。
为避免疑义，尽管上述杂芳基和杂环基的定义指的是可存在于环中的“N”部分，如同将为熟练的化学工作者所明白的是，如果其经由单键连接于各相邻的环原子，N原子将会被质子化(或如上定义的将携带一个取代基)。
所述苯基任选稠合于苯基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基环。优选地，其是非-稠合的或稠合于苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基环。更优选地，其是非-稠合的或稠合于5-6元杂芳基或杂环基环。最优选地，其是非-稠合的或是吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[1，3]二氧戊环基、苯并噻唑基或1H-苯并[d]咪唑啉-2(3H)-酮基部分的稠合环系统。
所述稠合的或非-稠合的苯基是未取代的或如上所述的被取代的。当所述苯基稠合于苯基、杂芳基或杂环基环时，稠合部分典型地是未取代的或被1个或2个选自卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷基和羟基的未取代的取代基取代。最优选地，稠合部分是未取代的或被卤素或C1-C2卤代烷基取代基取代。
如在本文使用的，C3-C8碳环部分是具有3-8个碳原子的单环的、非-芳族的饱和的或未饱和的烃环。其优选是具有3-7个碳原子的饱和的烃环(即环烷基部分)。实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
C3-C8碳环基任选稠合于苯基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基。优选地，其是非-稠合的或稠合于苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基环。更优选地，其是非-稠合的。
所述稠合的或非-稠合的碳环基部分是未取代的或如上所述的被取代的。优选地，其是未取代的或被1个或2个选自-CH2-X2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基、氰基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中各个X2相同或不同且为氰基或-NR′R″，和各个R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C4烷基。更优选地，其是未取代的或被1个或2个选自C1-C4烷基、氰基和C1-C2卤代烷基取代基的未取代的取代基取代。
典型地，各个A1部分相同或不同且代表非-稠合的5-6元杂环基或C3-C8碳环基，或任选稠合于苯基环或稠合于5-6元杂芳基或5-6元杂环基的苯基或5-6元杂芳基。更优选地，其是非-稠合的基团或是吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[1，3]二氧戊环基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并噻唑基或喹喔啉基。最优选地，其是苯基、吡咯烷基、吲唑基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、哌啶基、噻吩基、咪唑基、呋喃基、苯并[1，3]二氧戊环基、哌嗪基、苯并噻唑基、S，S-二氧代-硫代吗啉基、1H-苯并[d]咪唑啉-2(3H)-酮基、环丙基或喹喔啉基。
A1是如上所述的被取代的或未取代的。然而，当A1不是非-稠合的苯基环时，其典型地是未取代的或被1个或2个选自-CH2-X2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基、氰基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中各个X2相同或不同且为氰基或-NR′R″，和各个R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C4烷基。优选地，其是未取代的或被1个或2个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和羟基的未取代的取代基取代。
典型地，各个A1′部分相同或不同且代表非-稠合的苯基、C3-C8碳环基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基。更优选地，各个A1′部分相同或不同且代表苯基、噁唑基、哌嗪基、三唑基、哌啶基、哌啶-2-酮基、哌啶-2，6-二酮基、吗啉基、吡咯烷基、吡唑基、异噁唑基、环己基、硫代吗啉基或S，S-二氧代硫代吗啉基。更优选地，各个A1′部分相同或不同且代表吗啉代、哌嗪基或S，S-二氧代硫代吗啉基。最优选地，各个A1′是哌嗪基部分。
优选地，各个A1′部分是未取代的或被(a)未取代的-SO2-R″′或-SO2NR′R″取代基和/或(b)1个或2个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中各个R′和R″相同或不同并且选自氢和C1-C4烷基和R″′代表C1-C4烷基。更优选地，各个A1′部分是未取代的或被(a)未取代的-SO2-(C1-C4烷基)或-SO2-NR′R″取代基(其中R′和R″相同或不同且各自代表氢或C1-C4烷基)和/或(b)1个或2个选自氯、氟、溴、羟基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2羟基烷基的未取代的取代基取代。
在本发明的再一个实施方案中，各个A1′部分是未取代的或被(a)未取代的-SO2-R″′取代基和/或(b)1个或2个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中各个R′和R″相同或不同并且选自氢和C1-C4烷基和各个R″′代表C1-C4烷基。更优选地，各个A1′部分是未取代的或被(a)未取代的-SO2-(C1-C4烷基)取代基和/或(b)1个或2个选自氯、氟、溴、羟基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2羟基烷基的未取代的取代基取代。
在本发明的再一个实施方案中，各个A1′部分是未取代的或被1个或2个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中各个R′和R″相同或不同并且选自氢和C1-C4烷基。更优选地，各个A1′部分是未取代的或被1个或2个选自氯、氟、溴、羟基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2羟基烷基的未取代的取代基取代。
特别优选的是，各个A1′部分相同或不同且代表基团
其中R是C1-C4烷基、-S(O)2-R′或-S(O)2-NR′R″，其中R′和R″相同或不同且各自代表氢或C1-C4烷基。优选地，R是C1-C4烷基或-SO2-(C1-C4烷基)。
典型地，各个A4部分相同或不同且为非-稠合的5-6元杂环基或C3-C8碳环基，或任选稠合于苯基环或稠合于5-6元杂芳基或5-6元杂环基的苯基或5-6元杂芳基。优选地，各个A4部分相同或不同且代表非-稠合的5-6元杂芳基、5-6元杂环基或C3-C8碳环基，或任选稠合于5-6元杂芳基的苯基。更优选地，各个A4部分相同或不同且代表苯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷-2-酮基、噻二唑基、异噻唑基、C3-C8环烷基、吗啉基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、S，S-二氧代-硫代吗啉基、四氢吡喃基、噻唑基、噁二唑基或吲唑基。最优选地，各个A4部分相同或不同且代表苯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷-2-酮基、噻二唑基、异噻唑基、C3-C8环烷基、吗啉基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、S，S-二氧代-硫代吗啉基、四氢吡喃基、噻唑基、噁二唑基或吲唑基。
优选地，各个A4部分是未取代的或被(a)单个选自-CO2R″′和-CONR′R″′的未取代的取代基和/或(b)1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-NR′R″′、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和氰基的未取代的取代基取代，其中R′代表氢或C1-C4烷基和R″′代表C1-C4烷基。更优选地，各个A4部分是未取代的或被(a)单个未取代的-CONR′R″′取代基和/或(b)1个或2个选自氟、氯、溴、-NR′R″′、C1-C4烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基和氰基的未取代的取代基取代，其中R′是氢或C1-C4烷基和R″′代表C1-C4烷基。
典型地，各个A4′部分相同或不同且代表非-稠合的苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基或C3-C6碳环基。优选地，各个A4′部分相同或不同且代表非-稠合的5-6元杂芳基、5-6元杂环基或C3-C6环烷基。更优选地，各个A4′部分相同或不同且为吗啉基、哌嗪基、异噁唑基、吡咯烷基、S，S-二氧代硫代吗啉基、2，6-二氧代-哌啶基、三唑基、哌啶基、环丙基或环己基。最优选地，各个A4′部分相同或不同且为吗啉基、异噁唑基、吡咯烷基、S，S-二氧代硫代吗啉基、2，6-二氧代-哌啶基、三唑基、哌啶基、环丙基或环己基。
优选地，各个A4′部分是未取代的或被(a)未取代的-SO2-(C1-C4烷基)取代基和/或(b)1个或2个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中各个R′和R″相同或不同并且选自氢和C1-C4烷基。更优选地，各个A4′部分是未取代的或被(a)未取代的-SO2-(C1-C2烷基)取代基和/或(b)1个或2个选自氯、氟、溴、C1-C2烷基和C1-C2卤代烷基的未取代的取代基取代。最优选地，各个A4′部分是未取代的或被(a)未取代的-SO2-(C1-C2烷基)取代基和/或(b)1个或2个未取代的C1-C2烷基取代。
在本发明的再一个实施方案中，各个A4′部分是未取代的或被1个或2个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中各个R′和R″相同或不同并且选自氢和C1-C4烷基。更优选地，各个A4′部分是未取代的或被1个或2个选自氯、氟、溴、C1-C2烷基和C1-C2卤代烷基的未取代的取代基取代。最优选地，各个A4′部分是未取代的或被1个或2个未取代的C1-C2烷基取代。
优选地，L1是C1-C3亚烷基或C1-C3羟基亚烷基。优选地，L4是C1-C3亚烷基或C1-C3羟基亚烷基。
优选地，Y1和Y4各为-CO-。
优选地，各个L1’和L4′相同或不同且代表氢或C1-C2烷基。优选L1’如上定义和L4′代表C1-C2烷基。
优选地，各个Het1和Het4相同或不同且代表-O-、-NR′-或-S-，其中R′是氢或C1-C2烷基。更优选地，Het1如上定义和Het4代表-O-或-NH-。最优选地，Het1如上定义和Het4代表-O-。
典型地，R1是C1-C6烷基或部分-A1、-L1-A1、-A1-A1′、-L1-A1-A1′、-A1-L1-A1′、-A1-Y1-A1′、-A1-Het1-A1′、-L1-A1-Het1-A1′、-L1-Y1-Het1-A1′、-L1-Het1-Y1-A1′、-L1-Y1-Het1-L1’、-A1-Het1-L1-A1′、-A1-L1-Het1-A1′或-L1-Het1-L1’，其中A1、Het1、L1、Y1、A1′和L1’如上定义。优选地，R1是C2-C6烷基或部分-A1、-L1-A1、-A1-A1′、-L1-A1-A1′、-A1-L1-A1′、-A1-Y1-A1′、-L1-A1-Het1-A1′、-L1-Het1-Y1-A1′、-L1-Y1-Het1-L1’、-A1-Het1-L1-A1′、-A1-L1-Het1-A1′或-L1-Het1-L1’，其中A1、Het1、L1、Y1、A1′和L1’如上定义。
当R1是-A1-A1′时，A1优选是非-稠合的未取代的苯基或哌嗪基和A1′优选是未取代的或被1个或2个选自卤素、羟基、C1-C2烷基和C1-C2卤代烷基的未取代的取代基取代的非-稠合的吗啉基、S，S-二氧代硫代吗啉基、吡唑基、异噁唑基、三唑基、哌啶-2-酮基或苯基。更优选地，A1′是未取代的或被1个或2个选自卤素、羟基、C1-C2烷基和C1-C2卤代烷基的未取代的取代基取代的非-稠合的吗啉基、吡唑基、异噁唑基、三唑基、哌啶-2-酮基或苯基。
最优选地，当R1是-A1-A1′时，其是未取代的非-稠合的-苯基-吗啉代基团。
在本发明优选的实施方案中，R1是-A1-L1-A1’。
当R1是-A1-L1-A1′时，A1典型地是非-稠合的未取代的苯基。典型地，L1是-CH2-或-CH2-CH2-，更典型地是-CH2-。A1′典型地是非-稠合的5-6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被(a)未取代的-SO2-(C1-C4烷基)或-SO2-NR′R″基团，其中R′和R″相同或不同且各自代表氢或C1-C4烷基，和/或(b)1个或2个选自卤素、羟基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的未取代的取代基取代。更优选地，A1′是非-稠合的未取代的吗啉基、硫代吗啉基、S，S-二氧代-硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基或A1′是未取代的或被(a)未取代的-SO2-(C1-C4烷基)或-SO2-NR′R″取代基，其中R′和R″相同或不同且各自代表氢或C1-C4烷基，和/或(b)1个或2个未取代的C1-C2烷基取代的哌嗪基。仍然更优选地，A’是未取代的或被(a)未取代的-SO2-(C1-C4烷基)或-SO2-NR′R″取代基，其中R′和R″相同或不同且各自代表氢或C1-C4烷基，和/或(b)1个或2个未取代的C1-C2烷基取代的哌嗪基。
在本发明的再一个实施方案中，当R1是-A1-L1-A1′时，A1典型地是非-稠合的未取代的苯基。L1典型地是-CH2-。A1′典型地是未取代的或被(a)未取代的-SO2-(C1-C4烷基)基团和/或(b)1个或2个选自卤素、羟基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的未取代的取代基取代的、非-稠合的5-6元杂环基。更优选地，A1′是非-稠合的未取代的吗啉基、硫代吗啉基、S，S-二氧代-硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基或A1′是带有单个未取代的-S(O)2-(C1-C4烷基)取代基的哌嗪基。
在本发明的再一个实施方案中，当R1是-A1-L1-A1′时，A1典型地是非-稠合的未取代的苯基。L1典型地是-CH2-。A1′典型地是未取代的或被1个或2个选自卤素、羟基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的未取代的取代基取代的、非-稠合的5-6元杂环基。更优选地，A1′是非-稠合的未取代的吗啉基、硫代吗啉基、S，S-二氧代-硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。
当R1是-L1-A1-Het1-A1′时，L1典型地是-CH2-。A1典型地是非-稠合的未取代的苯基。Het1典型地是-O-或-S-，更典型地是-S-。A1′典型地是未取代的或被1个或2个选自C1-C2烷基和C1-C2羟基烷基的未取代的取代基取代的、非-稠合的苯基。优选地，当R1是-L1-A1-Het1-A1′时，其是-CH2-(苯基)-S-(4-羟基甲基苯基)。
当R1是-L1-A1-A1′时，L1典型地是-CH2-。A1典型地是非-稠合的未取代的苯基。A1′典型地是未取代的或被1个或2个选自C1-C2烷基的未取代的取代基取代的、非-稠合的5-6元杂环基。优选地，A1′是未取代的或被1个或2个选自C1-C2烷基的未取代的取代基取代的吗啉基或哌嗪基。
当R1是-A1-Het1-L1-A1′或-A1-L1-Het1-A1′时，L1典型地是-CH2-。A1典型地是非-稠合的未取代的苯基。Het1典型地是-O-或-NR′-，其中R′是氢或C1-C2烷基。A1′典型地是未取代的或被1个或2个选自C1-C2烷基的未取代的取代基取代的、非-稠合的苯基或环己基。
当R1是-A1-Y1-A1′时，A1典型地是非-稠合的未取代的苯基。Y1典型地是-CO-。A1′典型地是未取代的或被1或2个C1-C2烷基取代的、非-稠合的苯基或5-6元杂芳基。优选地，A1′是未取代的苯基或吡啶基。
当R1是-L1-Y1-Het1-L1’时，其典型地是部分-L1-Y1-Het1-H，其中L1、Y1和Het1如上定义。优选地，其是部分-CH(CH2OH)-CO2H。
当R1是-L1-Het1-Y1-A1时，其典型地是-CH2-NH-CO-A1′，其中A1′如上定义。优选地，A1′是非-稠合的未取代的苯基。
当R1是-L1-Het1-L1’时，L1’典型地是C1-C4烷基。优选地，当R1是-L1-Het1-L1’时，R1是部分-(C1-C4烷基)-NR′-(C1-C4烷基)，其中R′是氢或C1-C2烷基。
为避免疑义，以上描述的A和B部分的左手侧与中心的联苯核心连接。这样，所描述的部分右手侧与R1或R4连接。
典型地，A代表-(C1-C2亚烷基)-NR′-、-CO-NR′-、-NR′-CO-、-CO-、-CO-O-或-O-CO-基团，其中R′是氢或C1-C2烷基，优选氢。
典型地，B代表直接键、-CO-NR′-、-NR′-CO-、-NR′-CO2-、-NR′-S(O)2-、-S(O)2-NR′-、-CO-、-NR′-、-(C1-C2亚烷基)-NR′-、-NR′-CO-NR″-或-NR′-CO-CO-，其中R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C2烷基，条件是当B代表直接键时，R4是-A4或-A4-A4′，其中A4和A4′如上定义。更典型地，B代表直接键、-CO-NR′-、-NR′-CO-、-NR′-CO2-、-NR′-S(O)2-、-CO-、-NR′-、-(C1-C2亚烷基)-NR′-、-NR′-CO-NR″-或-NR′-CO-CO-，其中R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C2烷基，条件是当B代表直接键时，R4是-A4或-A4-A4′，其中A4和A4′如上定义。
优选地，B代表-CO-NH-、-NH-CO-、-NH-CO2-、-NH-、-CO-、-NH-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-(C1-C2亚烷基)-NH-、-NH-CO-NH-、-N(CH3)-CO-、-NH-CO-CO-或直接键，条件是当B代表直接键时，R4是-A4或-A4-A4′，其中A4和A4′如上定义。更优选地，B代表-CO-NH-、-NH-CO-、-NH-CO2-、-NH-、-CO-、-NH-S(O)2-、-(C1-C2亚烷基)-NH-、-NH-CO-NH-、-N(CH3)-CO-、-NH-CO-CO-或直接键，条件是当B代表直接键时，R4是-A4或-A4-A4′，其中A4和A4′如上定义。最优选地，B代表-NH-CO-NH-或-(C1-C2亚烷基)-NH-。
典型地，R2和R3相同或不同且代表卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或卤素。优选地，R2存在于中心联苯部分的苯基环邻位的碳原子上。
优选地，R3如上定义和R2是氯、三氟甲氧基或C1-C4烷基，更优选地是C1-C4烷基，最优选是甲基。典型地，R3存在于中心联苯部分的苯基环的邻位碳原子上(即存在于2-位上)。
在本发明的再一个实施方案中，R2是卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或卤素和R3是氯、三氟甲氧基或C1-C4烷基，更优选是C1-C4烷基，最优选是甲基。
典型地，R4是C1-C6烷基或部分-A4、-A4-A4′、-L4-A4、-A4-L4-A4′、-A4-Y4-A4′、-A4-Het4-A4′、-L4-A4-A4′、-L4-Het4-A4′或-L4-Het4-L4′，其中A4、A4′、L4、Y4、Het4和L4′如上定义。
优选地，R4是C1-C5烷基或部分-A4、-A4-A4′、-L4-A4、-A4-L4-A4′、-A4-Y4-A4′或-L4-Het4-L4′，其中A4、A4′、L4、Y4和L4′如上定义。
在本发明优选的实施方案中，R4是-A4或-A4-L4-A4′。
当R4是-A4-A4′时，A4典型地是未取代的或被1个或2个选自C1-C2烷基、卤素和C1-C2卤代烷基取代基的未取代的取代基取代的、非-稠合的苯基或5-6元杂芳基部分。优选地，A4是未取代的或被1个或2个选自C1-C2烷基、卤素和C1-C2卤代烷基取代基的未取代的取代基取代的、非-稠合的苯基、吡啶基或噁二唑基。A4′典型地是非-稠合的5-6元杂芳基或杂环基或非-稠合的C3-C6环烷基，并且是未取代的或被1个或2个未取代的C1-C2烷基取代。优选地，A4′是未取代的或被未取代的C1-C2烷基取代的、非-稠合的吗啉基、哌嗪基、异噁唑基、三唑基、哌啶-2，2-二酮基、环丙基或环己基。
在本发明的再一个实施方案中，当R4是-A4-A4′时，A4典型地是非-稠合的未取代的苯基或5-6元杂芳基部分。优选地，A4是非-稠合的未取代的苯基、吡啶基或噁二唑基。A4′典型地是非-稠合的5-6元杂芳基或杂环基或非-稠合的C3-C6环烷基，并且是未取代的或被1个或2个未取代的C1-C2烷基取代。优选地，A4′是未取代的或被未取代的C1-C2烷基取代的、非-稠合的吗啉基、异噁唑基、三唑基、哌啶-2，2-二酮基、环丙基或环己基。
最优选地，当R4是-A4-A4′时，其是非-稠合的未取代的-苯基-吗啉代基团。
当R4是-A4-L4-A4′时，A4典型地是非-稠合的未取代的苯基。L4典型地是-CH2-。A4′典型地是非-稠合的5-6元杂环基，优选是未取代的或被未取代的-SO2-(C1-C2烷基)取代基取代的哌嗪基或S，S-二氧代-硫代吗啉基。更典型地，A4′是非-稠合的未取代的5-6元杂环基，优选S，S-二氧代-硫代吗啉基。
优选地，当R4是-A4-L4-A4′时，其是-苯基-CH2-(S，S-二氧代硫代吗啉代)，其中环部分是非-稠合的和未取代的，或-苯基-CH2-哌嗪基-SO2-(C1-C2烷基)。
当R4是-A4-Y4-A4′时，A4典型地是非-稠合的未取代的苯基。Y4典型地是-CO-。A4′典型地是未取代的或被1个或2个未取代的C1-C2烷基取代的、非-稠合的5-6元杂环基。优选地，A4′是非-稠合的未取代的吗啉基或哌啶基。
当R4是-L4-Het4-L4′时，L4典型地是C1-C2亚烷基。Het4典型地是-O-或-NR′-，其中R′是氢或C1-C2烷基。L4′典型地是C1-C2烷基，更优选是甲基。优选地，当R4是-L4-Het4-L4′时，其是-(CH2)2-O-CH3或-(C1-C2亚烷基)-NR′R″，其中R′和R″相同或不同且各自代表氢或C1-C4烷基。
在本发明的一个实施方案中，或者：
(a)R1是C1-C6烷基或部分-A1、-L1-A1、-A1-A1′、-L1-A1-A1′、-A1-Y1-A1′、-A1-Het1-A1′、-L1-A1-Y1-A1′、-L1-A1-Het1-A1′、-L1-Het1-A1、-L1-Y1-A1、-L1-Y1-Het1-A1、-L1-Het1-Y1-A1、-L1-Y1-Het1-L1’、-A1-Y1-Het1-A1′、-A1-Het1-Y1-A1′、-A1-Het1-L1-A1′、-A1-L1-Het1-A1′或-L1-Het1-L1’，其中A1、L1、A1′、Y1、Het1和L1’如上定义；或
(b)A代表-NR′-CO2-、-CO-、-SO2-、-NR′-CO-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-(C1-C2亚烷基)-NR′-或-(C1-C2羟基亚烷基)-NR′-，其中R′代表氢或C1-C4烷基；或
(c)B代表-NR′-CO2-、-CO-、-SO2-、-NR′-CO-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-(C1-C2亚烷基)-NR′-或-(C1-C2羟基亚烷基)-NR′-，其中R′代表氢或C1-C4烷基；或
(d)R4代表-L4-A4、-L4-A4-A4′、-A4-Y4-A4′、-A4-Het4-A4′、-L4-A4-Y4-A4′、-L4-A4-Het4-A4′、-L4-Het4-A4、-L4-Y4-A4、-L4-Y4-Het4-A4、-L4-Het4-Y4-A4、-L4-Y4-Het4-L4′、-A4-Y4-Het4-A4′、-A4-Het4-Y4-A4′、-A4-Het4-L4-A4′或-A4-L4-Het4-A4′，其中L4、A4、A4′、Y4、Het4和L4′如上定义。
在选项(a)中，R1不是-A1-L1-A1′。
在选项(c)中，B典型地代表-NR′-CO-CO-或-(C1-C2亚烷基)-NR′-，其中R1是氢或C1-C4烷基。更优选地，B代表-(C1-C2亚烷基)-NR′。
在选项(c)中，R4典型地代表-L4-A4或-A4-Y4-A4′。
优选地，在该实施方案中，或者：
-R1不是-A1-L1-A1′，其中A1、L1和A1′如上定义；或
-B代表-NR′-CO-CO-或-(C1-C2亚烷基)-NR′-；或
-R4代表-L4-A4或-A4-Y4-A4′，其中L4、A4、Y4和A4′如上定义。
更优选地，在该实施方案中，R1不是-A1-L1-A1′。
优选的式(I)化合物是那些化合物，其中：
-R1是C2-C6烷基或部分-A1、-L1-A1、-A1-A1′、-L1-A1-A1′、-A1-L1-A1′、-A1-Y1-A1′、-L-A1-Het1-A1′、-L1-Het1-Y1-A1′、-L1-Y1-Het1-L1’、-A1-Het1-L1-A1′、-A1-L1-Het1-A1′或-L1-Het1-L1′；
-A代表-(C1-C2亚烷基)-NR′-、-CO-NR′-、-NR′-CO-、-CO-、-CO-O-或-O-CO-基团，其中R′是氢或C1-C2烷基；
-B代表直接键、-CO-NR′-、-NR′-CO-、-NR′-CO2-、-NR′-S(O)2、-S(O)2-NR′-、-CO-、-NR′-、-(C1-C2亚烷基)-NR′-、-NR′-CO-NR″-或-NR′-CO-CO-，其中R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C2烷基，条件是当B代表直接键时，R4是-A4或-A4-A4′；
-R2和R3相同或不同且各自代表C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或卤素；
-n和m相同或不同且各自代表0或1；
-R4是C1-C5烷基或部分-A4、-A4-A4′、-L4-A4、-A4-L4-A4′、-A4-Y4-A4′或-L4-Het4-L4′；
-各个A1、A4、A1′和A4′相同或不同且代表苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基或C3-C8碳环基部分；
-各个L1和L4相同或不同且代表C1-C4亚烷基或C1-C4羟基亚烷基；
-各个Y1和Y4相同或不同且代表-CO-；
-各个L1’和L4′相同或不同且代表氢或C1-C2烷基；和
-各个Het1和Het4相同或不同且代表-O-、-NR′-或-S-，其中R′是氢或C1-C2烷基，
R1和R4中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分任选稠合于苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基环；和
R1和R4中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分是未取代的或被(a)单个选自-CH2-X1、-CO2-R″′、-SO2R″′、-SO2NR′R″′、-CONR′R″′、-NR′-CO-R″′、-NR′-SO2-R″′和-CO-NR′-(C1-C2烷基)-NR′R″′的未取代的取代基，和/或(b)1个或2个选自-CH2-X2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基、氰基和-NR′R″(其中X1是-CO2R″′、-NR′-CO2-R″′或-SO2NR′R″′)的未取代的取代基取代，各个X2相同或不同且为氰基或-NR′R″，各个R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C4烷基以及各个R″′相同或不同且代表C1-C4烷基。
典型地，在这些优选的式(I)化合物中，B代表直接键、-CO-NR′-、-NR′-CO-、-NR′-CO2-、-NR′-S(O)2-、-CO-、-NR′-、-(C1-C2亚烷基)-NR′-、-NR′-CO-NR″-或-NR′-CO-CO-，其中R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C2烷基，条件是当B代表直接键时，R4是-A4或-A4-A4′；
典型地，在这些优选的式(I)化合物中，R1和R4中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分是未取代的或被(a)选自-CH2-X1、-CO2-R″′、-SO2NR′R″′、-CONR′R″′、-NR′-CO-R″′、-NR′-SO2-R″′和-CO-NR′-(C1-C2烷基)-NR′R″′的未取代的取代基，和/或(b)1个或2个选自-CH2-X2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基、氰基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中X1是-CO2R″′、-NR′-CO2-R″′或-SO2NR′R″′，各个X2相同或不同且为氰基或-NR′R″，各个R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C4烷基以及各个R″′同或不同且代表C1-C4烷基。
典型地，在本发明的这些优选的化合物中，或者：
(a)R1是C2-C6烷基或部分-A1、-L1-A1、-A1-A1′、-L1-A1-A1′、-A1-Y1-A1′、-L-A1-Het1-A1′、-L1-Het1-Y1-A1′、-L1-Y1-Het1-L1’、-A1-Het1-L1-A1′、-A1-L1-Het1-A1′或-L1-Het1-L1’，其中A1、L1、A1′、Y1、Het1和L1’如上定义；或
(b)A是-CO-、-CO-O、-O-CO-或-(C1-C2亚烷基)-NR′-，其中R′是氢或C1-C2烷基；或
(c)B是-NR′-CO2-、-CO-、-NR′-CO-CO-或-(C1-C2亚烷基)-NR′-，其中R′是氢或C1-C2烷基；或
(d)R4是-L4-A4或-A4-Y4-A4′，其中L4、A4、Y4和A4′如上定义。
还优选的式(I)化合物是那些化合物，其中：
-R1是C2-C6烷基或部分-A1、-L1-A1、-A1-A1′、-L1-A1-A1′、-A1-L1-A1′、-A1-CO-A1′、-L1-A1-Het1-A1′、-L1-Het1-CO-A1′、-L1-CO-Het1-L1’、-A1-Het1-L1-A1′、-A1-L1-Het1-A1′或-L1-Het1-L1′；
-A代表-(C1-C2亚烷基)-NH-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CO-、-CO-O-或-O-CO基团；
-B代表-CO-NH-、-NH-CO-、-NH-CO2-、-NH-、-CO-、-NH-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-(C1-C2亚烷基)-NH-、-NH-CO-NH-、-N(CH3)-CO-、-NH-CO-CO-或直接键，条件是当B代表直接键时，R4是-A4或-A4-A4′；
-R2是C1-C4烷基；
-R3是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或卤素；
-n和m相同或不同且各自代表0或1；
-R4是C1-C5烷基或部分-A4、-A4-A4′、-L4-A4、-A4-L4-A4′、-A4-CO-A4′或-L4-Het4-L4′；
-各个A1部分相同或不同且代表非-稠合的5-6元杂环基或C3-C8碳环基，或是任选稠合于苯基环或稠合于5-6元杂芳基或5-6元杂环基的苯基或5-6元杂芳基，其中(i)当A1是非-稠合的苯基环时，其是未取代的或被(a)单个选自-CH2-X1、-CO2-R″′、-SO2NR′R″′、-CONR′R″′、-NR′-CO-R″′、-NR′-SO2-R″′和-CO-NR′-(C1-C2烷基)-NR′R″′的未取代的取代基，和/或(b)1个或2个选自-CH2-X2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基、氰基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中X1是-CO2R″′、-NR′-CO2-R″′或-SO2-NR′R″′，各个X2相同或不同且为氰基或-NR′R″，各个R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C4烷基以及各个R″′相同或不同且代表C1-C4烷基，和(ii)当A1不是非-稠合的苯基时，其是未取代的或被1个或2个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和羟基的未取代的取代基取代；
-各个A1′部分相同或不同且代表未取代的或被(a)未取代的-SO2-(C1-C4烷基)或-SO2-NR′R″取代基(其中R′和R″相同或不同且各自代表氢或C1-C4烷基)和/或(b)1个或2个选自氯、氟、溴、羟基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2羟基烷基的未取代的取代基取代的、非-稠合的苯基、C3-C8碳环基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基，和；
-各个A4部分相同或不同且为非-稠合的5-6元杂环基或C3-C8碳环基，或任选稠合于苯基环或稠合于5-6元杂芳基或5-6元杂环基的苯基或5-6元杂芳基，各个A4部分是未取代的或被(a)单个未取代的-CONR′R″′取代基和/或(b)1个或2个选自氟、氯、溴、-NR′R″′、C1-C4烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基和氰基的未取代的取代基取代，其中R′是氢或C1-C4烷基和R″′代表C1-C4烷基；
-各个A4′部分相同或不同且代表未取代的或被(a)未取代的-SO2-(C1-C2烷基)取代基和/或(b)1个或2个选自氯、氟、溴、C1-C2烷基和C1-C2卤代烷基的未取代的取代基取代的、非-稠合的5-6元杂芳基、5-6元杂环基或C3-C6环烷基；
-各个L1和L4相同或不同且代表C1-C3亚烷基或C1-C3羟基亚烷基；
-L1’代表氢或C1-C2烷基；
-L4′代表C1-C2烷基；
-Het1代表-O-、-NR′-或-S-，其中R′是氢或C1-C2烷基；和
-Het4代表-O-或-NH-。
另外的优选的式(I)化合物是那些化合物，其中：
-R1是C2-C6烷基或部分-A1、-L1-A1、-A1-A1′、-L1-A1-A1′、-A1-L1-A1′、-A1-CO-A1′、-L1-A1-Het1-A1′、-L1-Het1-CO-A1′、-L1-CO-Het1-L1’、-A1-Het1-L1-A1′、-A1-L1-Het1-A1′或-L1-Het1-L1′；
-A代表-(C1-C2亚烷基)-NH-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CO-、-CO-O-或-O-CO基团；
-B代表-CO-NH-、-NH-CO-、-NH-CO2-、-NH-、-CO-、-NH-S(O)2-、-(C1-C2亚烷基)-NH-、-NH-CO-NH-、-N(CH3)-CO-、-NH-CO-CO-或直接键，条件是当B代表直接键时，R4是-A4或-A4-A4′；
-R2是C1-C4烷基；
-R3是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或卤素；
-n和m相同或不同且各自代表0或1；
-R4是C1-C5烷基或部分-A4、-A4-A4′、-L4-A4、-A4-L4-A4′、-A4-CO-A4′或-L4-O-L4′；
-各个A1部分相同或不同且代表非-稠合的5-6元杂环基或C3-C8碳环基，或是任选稠合于苯基环或稠合于5-6元杂芳基或5-6元杂环基的苯基或5-6元杂芳基，其中(i)当A1是非-稠合的苯基环时，其是未取代的或被(a)单个选自-CH2-X1、-CO2-R″′、-SO2NR′R″′、-CONR′R″′、-NR′-CO-R″′、-NR′-SO2-R″′和-CO-NR′-(C1-C2烷基)-NR′R″′的未取代的取代基，和/或(b)1个或2个选自-CH2-X2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基、氰基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中X1是-CO2R″′、-NR′-CO2-R″′或-SO2-NR′R″′，各个X2相同或不同且为氰基或-NR′R″，各个R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C4烷基以及各个R″′相同或不同且代表C1-C4烷基，和(ii)当A1不是非-稠合的苯基时，其是未取代的或被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和羟基的1个或2个未取代的取代基取代；
-各个A1′部分相同或不同且代表未取代的或被(a)单个未取代的-SO2-R″′取代基和/或(b)1个或2个选自氯、氟、溴、羟基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2羟基烷基的未取代的取代基取代的、非-稠合的苯基、C3-C8碳环基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基；
-各个A4部分相同或不同且为非-稠合的5-6元杂环基或C3-C8碳环基，或任选稠合于苯基环或稠合于5-6元杂芳基或5-6元杂环基的苯基或5-6元杂芳基，各个A4部分是未取代的或被(a)单个未取代的-CONR′R″′取代基和/或(b)1个或2个选自氟、氯、溴、-NR′R″′、C1-C4烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基和氰基的未取代的取代基取代，其中R′是氢或C1-C4烷基和R″′代表C1-C4烷基；
-各个A4′部分相同或不同且代表未取代的或被1个或2个选自氯、氟、溴、C1-C2烷基和C1-C2卤代烷基的未取代的取代基取代的、非-稠合的5-6元杂芳基、5-6元杂环基或C3-C6环烷基；
-各个L1和L4相同或不同且代表C1-C3亚烷基或C1-C3羟基亚烷基；
-L1’代表氢或C1-C2烷基；
-L4′代表C1-C2烷基；和
-Het1代表-O-、-NR′-或-S-，其中R′是氢或C1-C2烷基。
典型地，在这些另外优选的式(I)化合物中，各个A1′部分相同或不同且代表未取代的或被1个或2个选自氯、氟、溴、羟基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2羟基烷基的未取代的取代基取代的、非-稠合的苯基、C3-C8碳环基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基。
典型地，在这些另外优选的本发明化合物中，或者：
(a)R1是C2-C6烷基或部分-A1、-L1-A1、-A1-A1′、-L1-A1-A1′、-A1-CO-A1′、-L1-A1-Het1-A1′、-L1-Het1-CO-A1′、-L1-CO-Het1-L1’、-A1-Het1-L1-A1′、-A1-L1-Het1-A1′或-L1-Het1-L1’，其中A1、L1、A1′、Het1和L1’如上定义；或
(b)A是-(C1-C2亚烷基)-NH-、-CO-、-CO-O-或-O-CO-；或
(c)B是-NH-CO2-、-CO-、-NH-CO-CO-或-(C1-C2亚烷基)-NH-；或
(d)R4是-L4-A4或-A4-CO-A4′，其中L4、A4和A4′如上定义。
特别优选的式(I)化合物是那些化合物，其中：
-R1是C2-C6烷基或部分-A1、-L1-A1、-A1-A1′、-L1-A1-A1′、-A1-L1-A1′、-A1-CO-A1′、-L1-A1-Het1-A1′、-L1-Het1-CO-A1′、-L1-CO-Het1-L1’、-A1-Het1-L1-A1′、-A1-L1-Het1-A1′或-L1-Het1-L1′；
-A代表-(C1-C2亚烷基)-NH-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CO-、-CO-O-或-O-CO基团；
-B代表-CO-NH-、-NH-CO-、-NH-CO2-、-NH-、-CO-、-NH-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-(C1-C2亚烷基)-NH-、-NH-CO-NH-、-N(CH3)-CO-、-NH-CO-CO-或直接键，条件是当B代表直接键时，R4是-A4或-A4-A4′；
-R2是C1-C4烷基；
-R3是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或卤素；
-n和m相同或不同且各自代表0或1；
-R4是C1-C5烷基或部分-A4、-A4-A4′、-L4-A4、-A4-L4-A4′、-A4-CO-A4′或-L4-Het4-L4′；
-各个A1部分相同或不同且代表苯基、吡咯烷基、吲唑基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、哌啶基、噻吩基、咪唑基、呋喃基、苯并[1，3]二氧戊环基、哌嗪基、苯并噻唑基、S，S-二氧代-硫代吗啉基、1H-苯并[d]咪唑啉-2(3H)-酮基、环丙基或喹喔啉基，其中(i)当A1是苯基环时，其是未取代的或被(a)单个选自-CH2-X1、-CO2-R″′、-SO2NR′R″′、-CONR′R″′、-NR′-CO-R″′、-NR′-SO2-R″′和-CO-NR′-(C1-C2烷基)-NR′R″′的未取代的取代基，和/或(b)1个或2个选自-CH2-X2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基、氰基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中X1是-CO2R″′、-NR′-CO2-R″′或-SO2-NR′R″′，各个X2相同或不同且为氰基或-NR′R″，各个R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C4烷基以及各个R″′相同或不同且代表C1-C4烷基，和(ii)当A1不是苯基时，其是未取代的或被1个或2个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和羟基的未取代的取代基取代；
-各个A1′部分相同或不同且代表苯基、噁唑基、哌嗪基、三唑基、哌啶基、哌啶-2-酮基、哌啶-2，6-二酮基、吗啉基、吡咯烷基、吡唑基、异噁唑基、环己基、硫代吗啉基或S，S-二氧代硫代吗啉基，所述基团是未取代的或被(a)单个未取代的-SO2-(C1-C4烷基)或-SO2-NR′R″取代基(其中R′和R″相同或不同且各自代表氢或C1-C4烷基)，和/或(b)1个或2个选自氯、氟、溴、羟基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2羟基烷基的未取代的取代基取代；
-各个A4部分相同或不同且为苯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷-2-酮基、噻二唑基、异噻唑基、C3-C8环烷基、吗啉基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、S，S-二氧代-硫代吗啉基、四氢吡喃基、噻唑基、噁二唑基或吲唑基，各个A4部分是未取代的或被(a)单个未取代的-CONR′R″′取代基和/或(b)1个或2个选自氟、氯、溴、-NR′R″′、C1-C4烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基和氰基的未取代的取代基取代，其中R′是氢或C1-C4烷基和R″′代表C1-C4烷基；
-各个A4′部分相同或不同且代表吗啉基、哌嗪基、异噁唑基、吡咯烷基、S，S-二氧代硫代吗啉基、2，6-二氧代-哌啶基、三唑基、哌啶基、环丙基或环己基，所述基团是未取代的或被(a)未取代的-S(O)2-(C1-C2烷基)取代基和/或(b)1个或2个选自氯、氟、溴、C1-C2烷基和C1-C2卤代烷基的未取代的取代基取代；
-各个L1和L4相同或不同且代表C1-C3亚烷基或C1-C3羟基亚烷基；
-L1’代表氢或C1-C2烷基；
-L4′代表C1-C2烷基；
-Het1代表-O-、-NR′-或-S-，其中R′是氢或C1-C2烷基；和
-Het4代表-O-或-NH-。
其它特别优选的式(I)化合物是那些化合物，其中
-R1是C2-C6烷基或部分-A1、-L1-A1、-A1-A1′、-L1-A1-A1′、-A1-L1-A1′、-A1-CO-A1′、-L1-A1-Het1-A1′、-L1-Het1-CO-A1′、-L1-CO-Het1-L1’、-A1-Het1-L1-A1′、-A1-L1-Het1-A1′或-L1-Het1-L1′；
-A代表-(C1-C2亚烷基)-NH-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CO-、-CO-O-或-O-CO基团；
-B代表-CO-NH-、-NH-CO-、-NH-CO2-、-NH-、-CO-、-NH-S(O)2-、-(C1-C2亚烷基)-NH-、-NH-CO-NH-、-N(CH3)-CO-、-NH-CO-CO-或直接键，条件是当B代表直接键时，R4是-A4或-A4-A4′；
-R2是C1-C4烷基；
-R3是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或卤素；
-n和m相同或不同且各自代表0或1；
-R4是C1-C5烷基或部分-A4、-A4-A4′、-L4-A4、-A4-L4-A4′、-A4-CO-A4′或-L4-O-L4′；
-各个A1部分相同或不同且代表苯基、吡咯烷基、吲唑基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、哌啶基、噻吩基、咪唑基、呋喃基、苯并[1，3]二氧戊环基、哌嗪基、苯并噻唑基、S，S-二氧代-硫代吗啉基、1H-苯并[d]咪唑啉-2(3H)-酮基、环丙基或喹喔啉基，其中(i)当A1是苯基环时，其是未取代的或被(a)单个选自-CH2-X1、-CO2-R″′、-SO2NR′R″′、-CONR′R″′、-NR′-CO-R″′、-NR′-SO2-R″′和-CO-NR′-(C1-C2烷基)-NR′R″′的未取代的取代基，和/或(b)1个或2个选自-CH2-X2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基、氰基和-NR′R″(其中X1是-CO2R″′、-NR′-CO2-R″′或-SO2-NR′R″′)的未取代的取代基取代，各个X2相同或不同且为氰基或-NR′R″，各个R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C4烷基以及各个R″′相同或不同且代表C1-C4烷基，和(ii)当A1不是苯基时，其是未取代的或被1个或2个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和羟基的未取代的取代基取代；
-各个A1′部分相同或不同且代表苯基、噁唑基、哌嗪基、三唑基、哌啶基、哌啶-2-酮基、哌啶-2，6-二酮基、吗啉基、吡咯烷基、吡唑基、异噁唑基、环己基、硫代吗啉基或S，S-二氧代硫代吗啉基，所述基团是未取代的或被(a)单个未取代的-SO2-(C1-C4烷基)取代基和/或(b)1个或2个选自氯、氟、溴、羟基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2羟基烷基的未取代的取代基取代；
-各个A4部分相同或不同且为苯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷-2-酮基、噻二唑基、异噻唑基、C3-C8环烷基、吗啉基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、S，S-二氧代-硫代吗啉基、四氢吡喃基、噻唑基、噁二唑基或吲唑基，各个A4部分是未取代的或被(a)单个未取代的-CONR′R″′取代基和/或(b)1个或2个选自氟、氯、溴、-NR′R″′、C1-C4烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基和氰基的未取代的取代基取代，其中R′是氢或C1-C4烷基和R″′代表C1-C4烷基；
-各个A4′部分相同或不同且代表吗啉基、异噁唑基、吡咯烷基、S，S-二氧代硫代吗啉基、2，6-二氧代-哌啶基、三唑基、哌啶基、环丙基或环己基，所述基团是未取代的或被1个或2个选自氯、氟、溴、C1-C2烷基和C1-C2卤代烷基的未取代的取代基取代；
-各个L1和L4相同或不同且代表C1-C3亚烷基或C1-C3羟基亚烷基；
-L1’代表氢或C1-C2烷基；
-L4′代表C1-C2烷基；和
-Het1代表-O-、-NR′-或-S-，其中R′是氢或C1-C2烷基。
典型地，在这些另外特别优选的式(I)化合物中，各个A1′部分是未取代的或被选自氯、氟、溴、羟基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2羟基烷基的1个或2个未取代的取代基取代。
典型地，在这些另外特别优选的本发明化合物中，或者：
(a)R1是C2-C6烷基或部分-A1、-L1-A1、-A1-A1′、-L1-A1-A1′、-A1-CO-A1′、-L1-A1-Het1-A1′、-L1-Het1-CO-A1′、-L1-CO-Het1-L1’、-A1-Het1-L1-A1′、-A1-L1-Het1-A1′或-L1-Het1-L1’，其中A1、L1、A1′、Het1和L1’如上定义；或
(b)A是-(C1-C2亚烷基)-NH-、-CO-、-CO-O-或-O-CO-；或
(c)B是-NH-CO2-、-CO-、-NH-CO-CO-或-(C1-C2亚烷基)-NH-；或
(d)R4是-L4-A4或-A4-CO-A4′，其中L4、A4和A4′如上定义。
本发明的药物是用于治疗或预防人或动物体丙型肝炎病毒感染。优选地，该药物用于人。
包含一个或多个手性中心的式(I)化合物可以对映体纯的形式或非对映异构体纯的形式，或以异构体混合物的形式使用。为避免疑义，如果需要，式(I)化合物可以溶剂化物的形式使用。另外，为避免疑义，本发明化合物可以任何互变异构体的形式使用。
如在本文使用的，药学上可接受的盐是与药学上可接受的酸或碱形成的盐。药学上可接受的酸包括无机酸，诸如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸和有机酸，诸如柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、苹果酸、抗坏血酸、丁二酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸或对-甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(如钠或钾)和碱土金属(如钙或镁)氢氧化物和有机碱，诸如烷基胺类、芳烷基胺类和杂环胺类。
特别优选的本发明化合物包括：
1 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3-溴-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
2 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
3 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-(3-甲基-苄基酰胺)3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
4 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3-甲基-丁基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
5 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-(3-氟-苄基酰胺)3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
6 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺]
7 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(4-溴-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
8 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3-苄基氧基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
9 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺}4′-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
10 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-(3-三氟甲基-苄基酰胺)
11 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺]
12 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(1H-吲唑-6-基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
13 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺}3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
14 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
15 6-甲基-4′-(吡咯烷-1-羰基)-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
16 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酰胺3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
17 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-环丙基酰胺4′-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
18 呋喃-2-羧酸[6-甲基-4′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-酰胺
19 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3-苯甲酰基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
20 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-(4-吗啉-4-基-苄基酰胺)3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
21 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3-丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
22 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3，4-二氯-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
23 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(3-三氟甲基-苯基)-酰胺]
24 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(4-氰基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
25 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
26 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺}3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
27 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3-氟-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
28 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(4-异噁唑-5-基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
29 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(4-甲基氨磺酰基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
30 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(4-溴-3-氯-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
31 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[3-(1-羟基-乙基)-苯基]-酰胺}3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
32 3-{[2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯
33 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3-甲氧基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
34 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3，4-二甲氧基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
35 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-({2-[(环己基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-酰胺)3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
36 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-吡啶-3-基酰胺
37 4′-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
38 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-酰胺]
39 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(4-氰基甲基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
40 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(噻吩-3-基甲基)-酰胺]
41 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-(3-三氟甲氧基-苄基酰胺)
42 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-(4-氯-3-三氟甲基-苄基酰胺)3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
43 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-(3-氯-4-甲基-苄基酰胺)3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
44 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(1H-吲哚-6-基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
45 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(1H-吲哚-5-基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
46 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-苯并噻唑-6-基酰胺3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
47 [3-({[2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羰基]-氨基}-甲基)-苄基]-氨基甲酸叔-丁酯
48 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(1H-吲哚-7-基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
49 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[2-(2-羟基甲基-苯硫基)-苄基酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
50 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
51 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[(S)-1-羟基甲基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺}3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
52 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-(3-溴-苄基酰胺)3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
53 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(4-氨基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
54 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(4-甲基氨磺酰基甲基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
55 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(5-溴-1H-吲哚-7-基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
56 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-{[4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺}
57 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
58 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-{[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-酰胺}
59 联苯-3，4′-二羧酸4′-[(1H-吲哚-5-基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
60 联苯-3，4′-二羧酸4′-[(1H-吲哚-6-基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
61 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3-乙酰基氨基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
62 2′-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(3-甲氧基-苯基)-酰胺]4′-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
63 2′-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(1H-吲唑-6-基)-酰胺]4′-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
64 2′-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(3-溴-苯基)-酰胺]4′-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
65 2′-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-异噁唑-5-基-苯基)-酰胺]4′-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
66 2′-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-(3-氯-苄基酰胺)4′-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
67 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(1H-吲唑-6-基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
68 2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
69 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(3-硫代吗啉-4-基甲基-苯基)-酰胺]
70 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(4-二甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
71 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(3-乙基-6-羟基-2-氧代-哌啶-3-基)-苯基]-酰胺}3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
72 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3-乙酰基氨基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
73 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-酰胺]
74 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
75 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-酰胺]
76 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-({4-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-苯基}-酰胺)3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
77 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3-乙酰基氨基-4-甲基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
78 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3-甲烷磺酰基氨基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
79 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(2-氧代-2，3-二氢-1 H-苯并咪唑-5-基)-酰胺]
80 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(2-哌啶-1-基甲基-苯基)-酰胺]
81 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(4-羟基甲基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
82 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-酰胺]
83 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-(3-氯-苄基酰胺)3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
84 2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羧酸乙酯
85 2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-酰胺
86 2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸(4-乙酰基氨基-苯基)-酰胺
87 2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
88 2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸3-溴-苄基酰胺
89 2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸3-甲基-苄基酰胺
90 2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸(4-溴-3-氯-苯基)-酰胺
91 2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
92 2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸3-三氟甲氧基-苄基酰胺
93 2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸(1H-吲哚-6-基)-酰胺
94 2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸3-氯-苄基酰胺
95 5′-{[1-羟基甲基-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-甲基}-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
96 4′-[(3-氯-苄基氨基)-甲基]-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
97 4′-[(1H-吲唑-6-基氨基)-甲基]-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
98 4′-环丙基氨基甲基-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
99 (S)-3-羟基-2-{[2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-基甲基]-氨基}-丙酸
100 4′-{[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-甲基}-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
101 4′-{[1-羟基甲基-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-甲基}-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
102 4′-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-甲基]-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
103 4′-(3-溴-苯甲酰基氨基)-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
104 3-羟基-喹喔啉-2-羧酸[2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-基]-酰胺
105 4′-(2-苯甲酰基氨基-乙酰基氨基)-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
106 4′-[2-(3-氯-苯基)-乙酰基氨基]-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
107 4′-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
108 1H-吡唑-4-羧酸[6-甲基-4′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-酰胺
109 4′-(2-羟基-苯甲酰基氨基)-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
110 4′-(3，4-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
111 N-[2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-基]-4-三氟甲基-烟酰胺
112 4′-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
113 4′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
114 呋喃-2-羧酸[2-甲基-3′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-基]-酰胺
115 4′-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
116 4′-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
117 4′-(4-二甲基氨基甲基-苯甲酰基氨基)-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
118 6-甲基-4′-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰基氨基)-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
119 6-甲基-4′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
120 联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
121 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-环丙基酰胺4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}
122 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(3-甲基-丁基)-酰胺]
123 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-(3-氟-苄基酰胺)
124 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺]
125 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺]
126 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(2-甲氧基-乙基)-酰胺]
127 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-{[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺}
128 2′-甲基-5′-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
129 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸双-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}
130 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-二甲基氨基-苯基)-酰胺]4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}
131 4′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-3-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
132 5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
133 呋喃-2-羧酸{3′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-2-甲基-联苯基-4-基}-酰胺
134 4′-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-3-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
135 2′-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}4′-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
136 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[3-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
137 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-{[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺}
138 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-{[4-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-苯基]-酰胺}
139 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-酰胺]
140 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-{[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺}
141 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(4-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺]
142 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-二甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺]4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}
143 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺]
144 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-{[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-酰胺}
145 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(3-甲基-异噻唑-5-基)-酰胺]
146 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-环己基甲基-酰胺4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}
147 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-环庚基酰胺4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}
148 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-环戊基酰胺4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}
149 N-[5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-基]-4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯甲酰酰胺
150 N-[5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-基]-4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯甲酰酰胺
151 4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯甲酰基氨基]-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
152 吗啉-4-羧酸{4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-酰胺
153 呋喃-2-羧酸{4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-酰胺
154 5′-(4-溴-苯甲酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
155 噻吩-2-羧酸{4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-酰胺
156 N-{4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-烟酰胺
157 1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸{4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-酰胺
158 5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
159 7，7′-二甲基-N*4*-(4-吗啉-4-基-苯基)-N*4′*-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-[6，6′]二喹唑啉基-4，4′-二胺
160 2′-甲基-5′-(4-甲基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
161 5′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯甲酰基氨基]-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
162 5′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯甲酰基氨基]-2′-甲基-联苯基-4-羧酸3-氯-苄基酰胺
163 5′-(3-环己基-丙酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
164 5′-(环庚烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
165 5′-(2-环己基-乙酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
166 5′-(2-环戊基-乙酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
167 5′-(环戊烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
168 3′-(环丙烷羰基-氨基)-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
169 3′-(环丁烷羰基-氨基)-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
170 四氢-吡喃-4-羧酸{4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-酰胺
171 2′-甲基-5′-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基氨基)-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
172 3′-(环丙烷羰基-氨基)-2，4′-二甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
173 2′-甲基-5′-[(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-氨基]-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
174 5′-[(1-氰基-环丙烷羰基)-氨基]-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
175 2′-甲基-5′-[(1-甲基-环丙烷羰基)-氨基]-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
176 5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
177 噻唑-4-羧酸{4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-酰胺
178 5′-(2-环丙基-乙酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
179 噻唑-5-羧酸{4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-酰胺
180 5′-乙酰基氨基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
181 5′-(2-乙基-丁酰氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
182 5′-丁酰氨基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
183 5′-异丁酰氨基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
184 5′-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
185 5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
186 5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲氧基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
187 5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-甲氧基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
188 5′-(3-乙基-脲基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
189 5′-(3-环己基-脲基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
190 2′-甲基-5′-(2-氧代-丙酰基氨基)-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
191 5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-氟-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
192 5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
193 2′-氯-5′-(环己烷羰基-氨基)-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
194 2′-氯-5′-(环丙烷羰基-氨基)-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
195 5′-(环丁烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
196 3′-(环己烷羰基-氨基)-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
197 5′-[(1H-吲唑-6-基氨基)-甲基]-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
198 5′-[(3-溴-苯基氨基)-甲基]-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
199 5′-[(3-氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
200 5′-{[1-羟基甲基-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-甲基}-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
201 5′-[(1H-吲唑-6-基氨基)-甲基]-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
202 5′-(4-氯-苯磺酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
203 2′-甲基-5′-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基氨基)-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
204 5′-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
205 5′-(5-环丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
206 5′-(5-环己基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
207 5′-(5-异丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
208 6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-环丙基酰胺4′-{[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺}
209 呋喃-2-羧酸[4′-(3-氯-苄基氨基甲酰基)-6-甲基-联苯-3-基]-酰胺
210 5′-叔-丁氧基羰基氨基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸乙酯
211 5′-(4-溴-苯甲酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(1H-吲唑-6-基)-酰胺
212 5′-(4-溴-苯甲酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-噁唑-5-基-苯基)-酰胺
213 噻吩-2-羧酸[4′-(1H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-6-甲基-联苯-3-基]-酰胺
214 1H-吡唑-4-羧酸[6-甲基-4′-(3-甲基-苄基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-酰胺
215 N-[6-甲基-4′-(3-甲基-苄基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-异烟酰胺
216 5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸3-氯-苄基酰胺
217 5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基酰胺
218 5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-酰胺
219 5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-酰胺
220 5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-苯基]-酰胺
221 5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-苯基]-酰胺
222 5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-二甲基氨基甲基-苯基)-酰胺
223 5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-二甲基氨基甲基-苯基)-酰胺
224 5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(2-哌啶-1-基甲基-苯基)-酰胺
225 5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(3-二甲基氨基甲基-苯基)-酰胺
226 5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-酰胺
227 5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-酰胺
228 5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-酰胺
229 5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-酰胺
230 5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-酰胺
231 5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-异噁唑-5-基-苯基)-酰胺
232 5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-羟基甲基-苯基)-酰胺
233 呋喃-2-羧酸[4′-(1H-吲哚-6-基氨基甲酰基)-6-甲基-联苯-3-基]-酰胺，
234 (R)-哌啶-2-羧酸(4’-{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基氨基甲酰基}-6-三氟甲氧基-联苯-3-基)-酰胺
235 5’-(3-环己基-脲基)-2’-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
236 (S)-吡咯烷-2-羧酸(4’-{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基氨基甲酰基}-6-三氟甲氧基-联苯-3-基)-酰胺
237 5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-酰胺.
238 (S)-哌啶-2-羧酸(4’-{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基氨基甲酰基}-6-三氟甲氧基-联苯-3-基)-酰胺.
239 4-甲基-哌嗪-1-羧酸{4’-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-三氟甲氧基-联苯-3-基}-酰胺
240 5’-(2-甲基氨基-乙酰基氨基)-2’-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸[4-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
241 (S)-2-{4’-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-三氟甲氧基-联苯-3-基氨基甲酰基}-氮杂环丁烷-1-羧酸
242 5’-(环己烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯基-4-羧酸{4-[2-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-乙基]-苯基}-酰胺
243 5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(4-丙烷-1-磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
244 2’-甲氧基-5’-(4-吗啉-4-基-苯基氨磺酰基)-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
245 2’-甲氧基-5’-(4-吗啉-4-基-苯基氨磺酰基)-联苯基-4-羧酸[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
246 2’-甲氧基-5’-(4-吗啉-4-基-苯基氨磺酰基)-联苯基-4-羧酸[4-(4-丙烷-2-磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
247 2’-甲氧基-5’-(4-吗啉-4-基-苯基氨磺酰基)-联苯基-4-羧酸[4-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
248 2’-甲氧基-5’-(4-吗啉-4-基-苯基氨磺酰基)-联苯基-4-羧酸[4-(4-丙烷-1-磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
249 2’-氯-5’-(环己烷羰基-氨基)-联苯基-4-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
250 (R)-吡咯烷-2-羧酸{6-氯-4’-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-联苯-3-基}-酰胺
251 (R)-哌啶-2-羧酸{6-氯-4’-[4-(4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-联苯-3-基}-酰胺
252 2’-氯-5’-(2-甲基氨基-乙酰基氨基)-联苯基-4-羧酸[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
253 2’-氯-5’-(3-环己基-脲基)-联苯基-4-羧酸{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-酰胺
254 2’-氯-5’-(3-环己基-脲基)-联苯基-4-羧酸{4-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-酰胺
255 2’-氯-5’-(3-环己基-脲基)-联苯基-4-羧酸[4-(4二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-酰胺
256 6-三氟甲氧基-联苯基-3，4’-二羧酸4’-{[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
257 6-甲氧基-联苯基-3，4’-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4’-({4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-酰胺)
258 6-甲氧基-联苯基-3，4’-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4’-({4-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-酰胺)
259 6-甲氧基-联苯基-3，4’-二羧酸4’-{[4-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
260 6-甲氧基-联苯基-3，4’-二羧酸3-[(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4’-({4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-酰胺)
261 6-甲氧基-联苯基-3，4’-二羧酸3-{[4-(4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}4’-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺}
262 6-甲氧基-联苯基-3，4’-二羧酸4’-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}4’{[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺}
263 6-氯-联苯基-3，4’-二羧酸4’-({4-[4-(丁烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基甲基]-苯基}-酰胺)3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
264 6-氯-联苯基-3，4’-二羧酸3-[(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4’-({4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-酰胺)
265 6-氯-联苯基-3，4’-二羧酸3-{[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺}4’-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
及其药学上可接受的盐。
可通过与已知的方法类似的方法制备式(I)化合物。例如，可通过以下反应制备它们：
其中R2、R3、n和m如上定义，和或者X和Y分别是-A-R1或-B-R4，其中A、B、R1和R4如上定义，或X和Y代表可进一步通过标准技术反应生成部分-A-R1或-B-R4的基团，例如氨基或碳环酸类基团。
可通过已知的方法，例如碳酸铯和钯催化剂在DMF水溶液中回流，实现示于流程(1)和(2)的偶联反应。用于流程(1)和(2)的起始原料是已知的化合物或可通过类似于已知的方法制备。
用于将部分X和Y转化为部分-A-R1和-B-R4和将部分-A-R1和-B-R4转化为在-A-R1和-B-R4的定义中列出的其它部分的方法，对于本领域专业技术人员是已知的。通过举例将某些代表性的技术叙述如下。
Suzuki偶联反应的实例.
在标准条件下(碳酸铯和钯催化剂在DME水溶液中回流)，可将以上的芳基溴化物和硼酸/酯偶联，以提供一些不同的联苯核。这些核可具有2个羰基官能团、2个氨基官能团或此两种类型官能团之一。以下显示这些反应的某些产物(为简便起见，芳环上的取代基或者示为“C”或者示为“N”以及R2和R3取代基简单地示为‘R′)。
产物： A/B1 A/B2/3
产物： C/D1 C/D2/3
产物： E4
通过小心使用单体，即对比酸的酯和对比保护的胺的硝基，可见酰胺和反向的酰胺基团可选择性地置于联苯核的任一端。可通过使酰胺与酰基氯反应，或通过与羧酸和适宜的偶联试剂，如HBTU或EDAC/HOBT反应，进行初始的酰胺偶联反应。在此之后并且依赖于第二个官能度，以转化为第二个酰胺，然后酯的水解，保护的胺的去保护或硝基的氢化将提供如上描述的易于偶联的中间体，以得到如下所示的最终化合物。
例如，可经由伯酰胺脱水生成腈，制备其中的一个酰胺被环结构置换的类似物。腈的适宜的适应性的变化提供具有杂芳环的化合物，如1，2，4-噁二唑或1，2，4-三唑。通过类似的方法可用芳基、碳环基和杂环基置换酰胺。
在某些类似物中，酰胺基团之一被还原为胺。通过使酸还原(通常用有机金属试剂，诸如硼氢化锂)，随后用二氧化锰氧化成醛，然后进行还原性胺化，可制备这些化合物。最后的步骤在温和还原剂，诸如三(乙酰氧基)硼氢化钠的存在下常规地进行：
如上所解释的，本发明化合物有效对抗丙型肝炎病毒。因此，本发明提供用于治疗罹患或者易于感染丙型肝炎的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的、如上定义的式(I)联苯衍生物或其药学上可接受的盐。还提供用于缓解或降低患者中丙型肝炎感染发生率的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的、如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供用于治疗人或动物体的、如上定义的式(I)联苯衍生物或其药学上可接受的盐。
也相信式(I)化合物是新颖的。因此，本发明也提供式(I)联苯衍生物或其药学上可接受的盐。
再有，本发明提供包含式(I)联苯衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。所述药用组合物典型地包含最多至85wt％的本发明化合物。更典型地，其包含最多至50wt％的本发明化合物。优选的药用组合物是灭菌的并且是无热源的。另外，本发明药用组合物典型地包含基本纯的光学异构体的本发明化合物。
可以多种形式给予本发明化合物。这样，可将它们口服给药，例如象片剂、锭剂(troches)、菱形锭剂(lozenges)、水或油性混悬剂、可分散的粉剂或颗粒剂那样给药。还可以胃肠外的形式给予本发明化合物，不论是经皮下、静脉、肌肉、胸骨内或者是采用输注技术给药。还可作为栓剂给予所述化合物。
典型地，将本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配制成给药的制剂。例如，固体口服形式可包含与活性化合物一起的，稀释剂，如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，如硅石、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙和/或聚乙二醇；粘合剂；如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如淀粉、褐藻酸、褐藻酸盐或羟乙酸淀粉钠；泡腾合剂；染料；甜味剂；润湿剂，诸如卵磷脂、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸酯；和一般地，用于药用制剂的无毒的和药理学上无活性的物质。可用已知的手段，例如，经过混合、制粒、压片、包糖衣或薄膜包衣过程，制备这样的药用制剂。
用于口服给药的液体分散剂可为糖浆剂、乳剂和混悬剂。糖浆剂可包含象载体，例如，蔗糖或与丙三醇和/或甘露醇和/或山梨醇一起的蔗糖。
混悬剂和乳剂可包含象载体，例如天然树胶、琼脂、褐藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素或聚乙烯醇。用于肌肉注射的混悬剂或溶液剂可包含与活性化合物一起的药学上可接受的载体，如灭菌用水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类，如丙二醇，以及如果需要，适宜量的盐酸利多卡因。
用于注射或输注的溶液剂可包含象载体，例如，灭菌用水或优选它们可为灭菌的、等渗的盐水溶液的形式。
本发明化合物可与已知的抗病毒药联合应用。在这一点上，优选的已知的抗病毒药是干扰素和利巴韦林，它们已知用于治疗丙型肝炎(Clinical Microbiology Reviews，Jan.2000，67-82)。因此，所述药物还典型地包含干扰素和/或利巴韦林。另外，本发明提供药用组合物，其包含：
(a)如上定义的式(I)联苯衍生物或其药学上可接受的盐；
(b)干扰素和/或利巴韦林；和
(c)药学上可接受的载体或稀释剂。
还提供的是药物产品，其包含：
(a)如上定义的式(I)联苯衍生物或其药学上可接受的盐；
(b)干扰素和/或利巴韦林
用于分开、同时或连续使用的、治疗人或动物体。
给予患者本发明化合物的治疗有效量。依据特定化合物的活性、被治疗的对象的年龄、体重和病况、疾病的类型和严重程度以及给药的频率和途径的不同，具体的剂量为每kg体重0.01-100mg。优选地，每天剂量水平是每kg体重0.05-16mg，更优选地是每kg体重0.05-1.25mg。
下列实施例对本发明进行阐述。然而，它们并不以任何形式限制本发明。在这一点上，重要的是理解，用于实施例部分中的具体的分析仅被设计为了提供抗丙型肝炎活性的指示。有许多分析可用到测定这样的活性，并且因此在任何一个具体分析中的阴性结果均不是决定性的。
实施例
核1
中间体1
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-乙酯
于氮气氛下，将3-溴-4-甲基苯甲酸(7.50g)、4-(乙氧基羰基苯基)硼酸(6.82g)、碳酸铯(11.34g)和四(三苯基膦)钯(0)，5mol％(2.01g)的混合物在DME(150ml)中加热至回流18h。然后该反应混合物冷却至室温并过滤。然后将得到的滤液蒸发和经硅胶纯化，用0-30％20∶8∶1CH2Cl2/EtOH/NH3的CH2Cl2洗脱，得到白色固体样2.5g标题化合物。
中间体2
2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羧酸乙酯
用乙二酰氯(4ml)、随后用DMF(3滴)处理6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-乙酯(3.54g)的甲苯(70ml)溶液。于室温下搅拌该反应2小时，然后蒸发至干。将得到的残余物再溶解于甲苯(30ml)中并蒸发至干两次，得到酰基氯。
将三乙胺(0.25g)于二氯甲烷(5ml)中的溶液加至中4-吗啉-4-基-苯胺(0.44g)中。然后加入上述酰基氯(0.75g)于二氯甲烷(7ml)的溶液并将该反应混合物搅拌18h。然后使混合物在1 M HCl和二氯甲烷之间分配。蒸发干燥的提取物，得到无色固体，无需进一步纯化用于下一合成步骤。
中间体3
2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羧酸
将2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羧酸乙酯(0.89g)在THF(10ml)和0.5 M NaOH(15m)中加热至100℃计3小时，然后冷却至室温。蒸发掉THF并用二氯甲烷提取残余物。使水层酸化至pH 1和过滤收集并干燥灰色固体沉淀(0.74g)。
1H NMR(DMSO，δ)2.33(s，3H)3.26(br s，4H)3.87(br s，4H)7.26(br d，2H)7.50(d，1H)7.58(d，2H)7.75(d，2H)7.89(s，1H)7.94(d，1H)8.06(d，2H)10.23(s，1H)
实施例1
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3-溴-苯基)-酰胺]-[(4吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
将2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羧酸(中间体3)(54mg)、EDAC.HCl(25mg)、HOBT.H2O(17mg)和N-甲基吗啉(26mg)于DMF(1ml)中搅拌。然后用3-溴-苯胺(22mg)处理该混合物并将全部的该反应混合物于20℃下搅拌过夜。将该反应混合物蒸发至干。将残余物再溶解于乙腈(0.5ml)中并加入水(3mL)。将得到的棕色固体过滤和干燥(55mg)。
1H NMR(DMSO，δ)2.35(s，3H)3.10-3.06(m，4H)3.73-3.77(m，4H)6.95(d，2H)7.33-7.39(m，2H)7.50(d，1H)7.62-7.66(m，4H)7.81(dd，1H)7.89(s，1H)7.93(d，1H)8.09(d，2H)8.17(s，1H)10.08(s，1H)10.49(s，1H)
LC-MS ES+＝570
以类似于实施例1的方式用中间体3制备实施例2-8：
实施例2
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
1H NMR(DMSO，δ)2.35(s，3H)3.06-3.10(m，4H)3.77-3.73(m，4H)3.86(s，3H)6.88(d，1H)6.95(d，2H)7.50(d，1H)7.61-7.66(m，4H)7.89(s，1H)7.93(d，1H)8.09(d，3H)8.57(d，1H)10.09(s，1H)10.40(s，1H)
LC-MS ES+＝523
实施例3
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-(3-甲基-苄基酰胺)3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例4
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4’-[(3-甲基-丁基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
1H NMR(DMSO，δ)0.93(d，6H)1.47(dt，2H)1.66(七重峰，1H)2.32(s，3H)3.08(m，4H)3.34(m，2H)3.75(m，4H)6.94(d，2H)7.46-7.51(m，3H)7.63(d，2H)7.86-7.97(m，4H)8.51(t，1H)10.06(s，1H)
LC-MS ES+＝486
实施例5
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-(3-氟-苄基酰胺)3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例6
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺]
实施例7
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(4-溴-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例8
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3-苄基氧基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例9
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺}4′-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
以类似的方法从中间体1制备本化合物。
以类似于实施例1的方式制备实施例10-16。
实施例10
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-(3-三氟甲基-苄基酰胺)
1H NMR(DMSO，δ)2.33(s，3H)3.06-3.1(m，4H)3.73-3.77(m，4H)4.61(d，2H)6.94(d，2H)7.48(d，1H)7.60(d，1H)7.63-7.67(m，5H)7.71(s，1H)7.86(m，1H)7.91(dd，1H)8.03(d，2H)8.25(m，1H)9.27(t，1H)10.08(s，1H)
LC-MS ES+＝574
实施例11
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺]
实施例12
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(1H-吲唑-6-基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例13
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺}3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例14
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例15
6-甲基-4′-(吡咯烷-1-羰基)-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
实施例16
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酰胺3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例17
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-环丙基酰胺4′-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
以类似的方法用中间体1制备本化合物。
实施例18
呋喃-2-羧酸[6-甲基-4′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-酰胺
以类似的方法用中间体23制备本化合物
以类似于实施例1的方式制备实施例19-59。
实施例19
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3-苯甲酰基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例20
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-(4-吗啉-4-基-苄基酰胺)3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例21
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3-丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例22
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3，4-二氯-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例23
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(3-三氟甲基-苯基)-酰胺]
实施例24
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(4-氰基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例25
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
实施例26
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
实施例27
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
实施例28
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(4-异噁唑-5-基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
1H NMR(DMSO，δ)2.36(s，3H)3.06-3.1(m，4H)3.73-3.77(m，4H)6.96-6.98(m，3H)7.50(d，2H)7.64(d，4H)7.92(dd，4H)8.11(d，2H，d)8.65(d，1H，d)10.1(s，1H)10.61(s，1H)
LC-MS ES+＝559
实施例29
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(4-甲基氨磺酰基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
1H NMR(DMSO，δ)2.49(s，3H)2.57(d，3H)3.20-3.24(m，4H)3.87-3.91(m，4H)7.09(d，2H)7.52(q，1H)7.64(d，1H)7.78(d，4H)7.93(d，2H)8.03-8.08(m，2H)8.22(dd，4H)10.23(s，1H)10.86(s，1H)
LC-MS ES+＝585
实施例30
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(4-溴-3-氯-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例31
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[3-(1-羟基-乙基)-苯基]-酰胺}3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例32
3-{[2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯
实施例33
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3-甲氧基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例34
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3，4-二甲氧基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例35
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-({2-[(环己基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-酰胺)3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例36
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-吡啶-3-基酰胺
实施例37
4′-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
实施例38
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-酰胺]
1H NMR(DMSO，δ)2.36(s，3H)3.06-3.1(m，4H)3.73-3.77(m，4H)6.95(d，2H)7.50(d，1H)7.62-7.66(m，4H)7.74(s，2H)7.90(d，1H)7.95(d，1H)8.12(d，2H)8.39(s，1H)10.1(s，1H)10.52(s，1H)13.85(br s，1H)
LC-MS ES+＝600
实施例39
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(4-氰基甲基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例40
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(噻吩-3-基甲基)-酰胺]
实施例41
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-(3-三氟甲氧基-苄基酰胺)
实施例42
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-(4-氯-3-三氟甲基-苄基酰胺)3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例43
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-(3-氯-4-甲基-苄基酰胺)3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例44
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(1H-吲哚-6-基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
1H NMR(DMSO，δ)2.36(s，3H)3.06-3.08(m，4H)3.73-3.77(m，4H)6.40(br s，1H)6.95(d，2H)7.31-7.35(m，2H)7.50(d，2H)7.60-7.66(m，4H)7.90-7.97(m，2H)8.09-8.13(m，3H)10.1(s，1H)10.27(s，1H)11.1(s，1H)
LC-MS ES+＝53
实施例45
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(1H-吲哚-5-基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例46
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-苯并噻唑-6-基酰胺3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例47
[3-({[2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羰基]-氨基}-甲基)-苄基]-氨基甲酸叔-丁基酯
实施例48
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(1H-吲哚-7-基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例49
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[2-(2-羟基甲基-苯硫基)-苄基酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例50
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例51
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[(S)-1-羟基甲基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺}3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例52
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-(3-溴-苄基酰胺)3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例53
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(4-氨基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例54
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(4-甲基氨磺酰基甲基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例55
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(5-溴-1H-吲哚-7-基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例56
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-{[4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺}
实施例57
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例58
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-{[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-酰胺}
实施例59
联苯-3，4′-二羧酸4′-[(1H-吲哚-5-基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
核2
中间体4
联苯-3，4’-二羧酸4’-乙酯
将含碳酸铯(6.5g)和四(三苯基膦)钯(0)(1.15g)的3-溴-苯甲酸(4.02g)和4-乙氧基羰基-苯基硼酸(3.88g)于DME(100ml)中的混合物加热至回流计24h。然后经硅藻土过滤冷却的混合物并蒸发，得到白色固体样粗标题化合物，其无需进一步纯化用于下一合成步骤。
中间体5
3’-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羧酸乙酯
用乙二酰氯(1ml)、随后DMF(2滴)处理联苯-3，4′-二羧酸4′-乙酯(660mg)的甲苯(10ml)溶液。于室温下搅拌该反应2小时，然后蒸发至干。将得到的残余物再溶解于甲苯(30ml)中并蒸发至干两次，得到酰基氯。
将三乙胺(494mg)于二氯甲烷(10ml)中的溶液加至4-吗啉-4-基-苯胺(435mg)中。然后加入以上的酰基氯的二氯甲烷(7ml)溶液并将该反应混合物搅拌18h。然后将该混合物在1 M HCl和二氯甲烷之间分配。蒸发干燥的提取物，得到无色固体，其无需进一步纯化用于下一合成步骤。
中间体6
3’-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羧酸
将3’-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羧酸乙酯(850mg)在THF(12ml)和1 M NaOH(25m)中加热至100℃计3小时，然后冷却至室温。蒸发掉THF并用二氯甲烷提取残余物。水层经酸化至pH 1和过滤收集并干燥灰色固体沉淀(793mg)。
实施例60
联苯-3，4′-二羧酸4′-[(1H-吲哚-6-基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
将3′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羧酸(30mg)(中间体6)、EDAC.HCl(14mg)、HOBT.H2O(10mg)和N-甲基吗啉(15mg)于DMF(0.5ml)中搅拌。然后用1H-吲哚-6-基酰胺(10mg)处理该混合物并将全部的反应混合物于20℃下搅拌过夜。用稀释水该反应混合物，过滤收集固体。然后于140℃下(于微波中)从3∶1的EtOH∶H2O对其进行再结晶，得到灰-白色固体样标题化合物(5mg)。
1H NMR(DMSO，δ)3.10(t，4H)3.76(t，4H)6.41(s，1H)6.98(d，2H)7.31-7.35(m，2H)7.51(m，1H)7.63-7.72(m，3H)7.95-8.00(m，4H)8.13-8.17(m，3H)8.32-8.35(m，1H)10.24(s，1H)10.26(s，1H)11.10(s，1H)
LC-MS ES+＝517。
实施例61
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3-乙酰基氨基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
以类似于实施例1的方式制备本化合物。
从偶联反应F4产生的中间体和以类似于实施例1的方式制备实施例62-66。
实施例62
2′-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(3-甲氧基-苯基)-酰胺]4′-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例63
2′-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(1H-吲唑-6-基)-酰胺]4′-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例64
2′-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(3-溴-苯基)-酰胺]4′-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例65
2′-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-异噁唑-5-基-苯基)-酰胺]4′-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例66
2′-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-(3-氯-苄基酰胺)4′-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
以类似于实施例1的方式制备实施例67-84。
实施例67
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(1H-吲唑-6-基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例68
2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
实施例69
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(3-硫代吗啉-4-基甲基-苯基)-酰胺]
实施例70
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(4-二甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例71
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(3-乙基-6-羟基-2-氧代-哌啶-3-基)-苯基]-酰胺}3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例72
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3-乙酰基氨基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例73
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-酰胺]
实施例74
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例75
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-酰胺]
实施例76
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-({4-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-苯基}-酰胺)3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例77
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3-乙酰基氨基-4-甲基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例78
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(3-甲烷磺酰基氨基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例79
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-酰胺]
实施例80
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(2-哌啶-1-基甲基-苯基)-酰胺]
实施例81
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-[(4-羟基甲基-苯基)-酰胺]3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例82
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-[(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-酰胺]
实施例83
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-(3-氯-苄基酰胺)3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例84
2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羧酸乙酯
核3
中间体7
2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸乙酯
将于无水DMF(30ml)中的5’-氨基-2’-甲基-联苯基-4-羧酸乙酯(2.15g)、4-吗啉-4-基苯甲酸(1.27g)、N-甲基吗啉(2.05ml)、1-羟基苯并三唑(826mg)和1-乙基-3-(3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.17g)于20℃搅拌18h。然后蒸发掉DMF并将残余物在水和二氯甲烷之间分配。蒸发干燥的提取物且残余物经硅胶纯化。用1-2％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到无色固体(2.4g)
中间体8
2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸
100℃下，将2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸乙酯(2.4g)于THF(25ml)和1 M氢氧化钠(50ml)的混合物中搅拌4h。使该混合物冷却并蒸发THF。使残余物酸化，过滤收集并干燥得到的无色沉淀(1.98g)。
以类似于实施例87的方式制备实施例85和86
实施例85
2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-酰胺
实施例86
2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸(4-乙酰基氨基-苯基)-酰胺
实施例87
2’-甲基-5’-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
于20℃下，将2’-甲基-5’-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸(60mg)、4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯胺(35mg)、N-甲基吗啉(0.035ml)、1-羟基苯并三唑(20mg)和1-乙基-3-(3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(29mg)于无水DMF(2ml)中搅拌18h。然后加入水，过滤收集并干燥得到的沉淀(44mg)。
1H NMR(DMSO，δ)2.24(s，3H)2.88(m，4H)3.12(m，4H)3.27(m，4H)3.66(s，2H)3.76(m，4H)6.95(d，2H)7.28-7.7.42(m，3H)7.52(d，2H)7.74-7.78(m，4H)7.91(d，2H)8.05(d，2H)10.05(s，1H)10.39(s，1H)。
LC-MS ES+＝639。
实施例88
2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸3-溴-苄基酰胺
实施例89
2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸3-甲基-苄基酰胺
实施例90
2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸(4-溴-3-氯-苯基)-酰胺
实施例91
2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
实施例92
2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸3-三氟甲氧基-苄基酰胺
实施例93
2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸(1H-吲哚-6-基)-酰胺
实施例94
2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸3-氯-苄基酰胺
通过，还原胺化过程，经由在类似于中间体42和实施例197的过程中产生的醛中间体，制备实施例95-102。
实施例95
5′-{[1-羟基甲基-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-甲基}-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
实施例96
4′-[(3-氯-苄基氨基)-甲基]-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
实施例97
4′-[(1H-吲唑-6-基氨基)-甲基]-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
实施例98
4′-环丙基氨基甲基-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
实施例99
(S)-3-羟基-2-{[2′-甲基-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-基甲基]-氨基}-丙酸
实施例100
4′-{[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-甲基}-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
实施例101
4′-{[1-羟基甲基-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-甲基}-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
实施例102
4′-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-甲基]-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
核4
中间体9
(4-溴-3-甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁基酯
用三乙胺(0.75ml)和Boc酐(1.18g)处理4-溴-3-甲基苯胺(500mg)的甲醇(20ml)溶液并于20℃搅拌18h。然后蒸发溶剂并将残余物在水和二氯甲烷之间分配。然后蒸发干燥的提取物，得到淡棕色固体样标题化合物(770mg)。
中间体10
4’-叔-丁氧基羰基氨基-2’-甲基-联苯基-3-羧酸
将(4-溴-3-甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁基酯(765mg)、3-羧基苯基硼酸(446mg)、碳酸铯(875mg)和四(三苯基膦)钯0(催化量)于1∶2的DME(30ml)水溶液中的混合物加热至回流18h。然后使该混合物冷却，并且然后在1 M HCl和二氯甲烷之间分配。然后蒸发干燥的提取物，得到淡棕色泡沫样标题化合物(785mg)。
中间体11
[2-甲基-3’-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-基]-氨基甲酸叔-丁基酯
将4’-叔-丁氧基羰基氨基-2’-甲基-联苯基-3-羧酸(436mg)、4-吗啉-4-基苯胺(238mg)、三乙胺(0.55ml)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲翁六氟磷酸盐(757mg)于无水DMF(15ml)中的混合物于20℃下搅拌18h。然后加入水(50ml)，并过滤收集和干燥得到的无色沉淀(680mg)。
中间体12
4’-氨基-2’-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
于20℃下，将[2-甲基-3’-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-基]-氨基甲酸叔-丁基酯(670mg)于甲醇(15ml)和5 M HCl(5ml)中搅拌2天。TLC指示反应进行缓慢，因而将该混合物加热至回流6h。使反应冷却，然后使反应物碱化并用二氯甲烷提取。蒸发干燥的提取物且残余物经硅胶纯化。用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨水；400∶8∶1洗脱，得到无色泡沫，其静置形成结晶(354mg)。
从由偶联A/B1产生的并以类似于实施例114的方式合成的中间体，制备实施例103-112。
实施例113
4′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
以类似于实施例114的方式制备本品。
实施例114
呋喃-2-羧酸[2-甲基-3/-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-基]-酰胺
用呋喃-2-碳酰氯(carbonyl chloride)(0.015ml)处理4′-氨基-2/-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(40mg)和三乙胺(0.4ml)于无水DMF(3ml)中的溶液，并将该混合物于20℃下搅拌18h。然后将该混合物在水和二氯甲烷之间分配。然后蒸发干燥的提取物且残余物经硅胶纯化。用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨水；400∶8∶1洗脱，得到无色泡沫(46mg)。
1H NMR(DMSO，δ)2.28(s，3H)3.09(t，4H)3.74(t，4H)6.74(m，1H)6.93(d，2H)7.30-7.38(m，2H)7.56-7.76(m，6H)7.93-7.99(m，3H)10.12(s，1H)10.24(s，1H)。
以类似于实施例114的方式制备实施例115和116。
实施例115
4′-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
实施例116
4′-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
从由偶联A/B1产生的并以类似于实施例114的方式合成的中间体，制备实施例117-119。
核5
中间体13
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-甲酯
将3-溴-4-甲基-苯甲酸甲酯(3g)、4-羟基羰基-苯基硼酸(2.21g)、碳酸铯(4.26g)和四(三苯基膦)钯0(催化量)的混合物于1∶2 DME(75ml)水溶液中加热至回流18h。然后将冷却的反应物蒸发至干且残余物经硅胶纯化。用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨水；800∶8∶1至100∶8∶1洗脱，得到黄色结晶固体(3.4g)。
中间体14
4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯基-3-羧酸甲酯
用乙二酰氯(8ml)和DMF(6滴)处理6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-甲酯(1.59g)的甲苯(50ml)溶液。于20℃搅拌该混合物2h.，然后蒸发至干。然后将残余物溶解于含三乙胺(0.85ml)的二氯甲烷(50ml)中并用4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯胺(1.4g)处理。于20℃搅拌该混合物18h.，然后在1M氢氧化钠和二氯甲烷之间分配。蒸发干燥的提取物，得到无色泡沫样标题化合物(2.72g)。
中间体15
4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯基-3-羧酸
将4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯基-3-羧酸甲酯(1.09g)在1M氢氧化钠(20ml)和THF(20ml)中加热至回流3h。然后使该混合物冷却并蒸发THF。用二氯甲烷提取水性残余物，然后酸化。过滤收集并干燥得到的白色固体(950mg)。
实施例120
联苯-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
以与实施例121类似的方法，制备本化合物。
实施例121
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-环丙基酰胺3-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}
将于无水DMF(0.5ml)中的4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯基-3-羧酸(35mg)、N-甲基吗啉(0.01ml)、1-羟基苯并三唑(10mg)环丙基酰胺(5mg)和1-乙基-3-(3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(14mg)于20℃下搅拌18h。然后将该混合物加至水(6ml)中，并且再搅拌15mins后，过滤收集固体，洗涤(水2×1ml和石油醚2×1ml)和干燥，得到无色固体样标题化合物(27mg)。
1H NMR(DMSO，δ)0.57-0.60(m，2H)0.66-0.71(m，2H)2.31(s，3H)2.88-3.00(m，5H)3.13(m，4H)3.66(s，2H)7.33(d，2H)7.41-7.43(m，1H)7.54-7.58(d，2H)7.74-7.81(m，4H)8.04(d，2H)8.46(d，1H)10.34(s，1H)。
LC-MS ES+＝518
实施例122
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(3-甲基-丁基)-酰胺]
以类似于实施例121的方法制备本化合物
实施例123
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}4′-(3-氟-苄胺)
以类似于实施例121的方式，不同的是使用3-氟代苄基酰胺，制备以下化合物。分离出无色固体样标题化合物(11mg)
1H NMR(DMSO，δ)2.33(s，3H)2.90(m，4H)3.12(m，4H)3.66(s，2H)4.51(d，2H)7.05-7.19(m，4H)7.32-7.48(m，3H)7.58(d，2H)7.78-7.88(m，4H)8.06(d，2H)9.14(t，1H)10.35(s，1H)
LC-MS ES+＝586
以类似于实施例121的方法制备实施例124-128
实施例124
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺]
实施例125
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺]
实施例126
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(2-甲氧基-乙基)-酰胺]
实施例127
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-{[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺}
实施例128
2′-甲基-5′-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
实施例129
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸双-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}
以类似于实施例123的方式，不同的是使用4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯胺，制备以下化合物。分离出无色固体样标题化合物(21mg)。
1H NMR(DMSO，δ)2.36(s，3H)2.88(m，8H)3.12(m，8H)3.65(m，4H)7.30-7.35(m，4H)7.55(d，1H)7.61(d，2H)7.75-7.82(m，4H)7.92-7.95(m，2H)8.08(d，2H)10.28(s，1H)10.38(s，1H)。
LC-MS ES+＝701
实施例130
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-二甲基氨基-苯基)-酰胺]4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}
以类似于实施例121的方法制备本化合物
实施例131
4′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-3-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
从由偶联A/B1产生的并以类似于实施例114的方式合成的中间体，制备本化合物。
核6
路线A
路线B
中间体16
5′-叔-丁氧基羰基氨基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸
于20℃下，将5′-叔-丁氧基羰基氨基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸乙酯(6.3g)于乙醇(75ml)和1M氢氧化钠(30ml)中搅拌18h。然后使该混合物酸化和蒸发乙醇。过滤收集并干燥因此形成的淡米色固体(4.26g)
中间体17
{4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-氨基甲酸叔-丁基酯
将5′-叔-丁氧基羰基氨基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(500mg)、4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯胺(367mg)、三乙胺(0.64ml)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(869mg)于无水DMF(20ml)中的混合物于20℃下搅拌18h。然后将该混合物在水和二氯甲烷之间分配。蒸发干燥的提取物且残余物经硅胶纯化。用乙酸乙酯∶汽油(1∶1)洗脱去除高Rf杂质并再用乙酸乙酯洗脱，得到淡黄色固体样标题化合物(693mg)。
中间体18
5′-氨基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
将{4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-氨基甲酸叔-丁基酯(685mg)于乙醇(25ml)和6M HCl(25ml)中的溶液于20℃下搅拌18h。然后使该混合物碱化并蒸发乙醇。过滤收集并干燥因此形成的无色固体(434mg)。
实施例132
5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺(路径A)
于搅拌中，用环丙烷碳酰氯(12mg)处理5′-氨基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺(中间体13)(50mg)和三乙胺(11mg)于无水二氯甲烷(1ml)中的混合物2h。然后使该混合物在水和二氯甲烷之间分配。然后蒸发干燥的提取物，得到标题化合物无色固体样(44mg)
1H NMR(DMSO，δ)0.77-.80(m，4H)1.74-1.79(m，1H)2.20(s，3H)2.88(m，4H)3.11(m，4H)3.65(s，2H)7.24(d，1H)7.33(d，2H)7.48-7.55(m，4H)7.77(d，2H)8.02(d，2H)10.22(s，1H)10.32(s，1H)。
LC-MS ES+＝518。
从由偶联A/B1产生的并以类似于实施例114的方式合成的中间体，制备实施例133-135。
实施例133
呋喃-2-羧酸{3′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-2-甲基-联苯基-4-基}-酰胺
实施例134
4′-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-3-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
实施例135
2′-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}4′-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
以类似于实施例121的方法制备实施例136-148
实施例136
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[3-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
实施例137
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-{[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺}
实施例138
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-{[4-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-苯基]-酰胺}
实施例139
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-酰胺]
实施例140
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-{[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺}
实施例141
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(4-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺]
实施例142
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-二甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺]4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}
实施例143
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺]
实施例144
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-{[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-酰胺}
实施例145
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(3-甲基-异噻唑-5-基)-酰胺]
实施例146
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-环己基甲基-酰胺4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}
实施例147
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-环庚基酰胺4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}
实施例148
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-环戊基酰胺4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}
核7
中间体19
4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基(dioxaborolan-2-y1))-苯基]-苯甲酰胺
将4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯胺(60mg)、4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯甲酸(73mg)、EDAC(53mg)、HOBT(37mg)和N-甲基吗啉(0.06ml)于无水DMF(2ml)中的混合物于20℃下搅拌18h。然后用水(6ml)稀释该混合物和过滤收集并干燥得到的无色固体(130mg)。
中间体20
环丙烷羧酸(3-溴-4-甲基-苯基)-酰胺
将3-溴-4-甲基苯胺(100mg)、环丙烷碳酰氯(98mg)和N-甲基吗啉(0.12ml)于无水二氯甲烷(2ml)中的混合物于20℃下搅拌18h。然后使该混合物在饱和的碳酸氢钠溶液和二氯甲烷之间分配。蒸发干燥的提取物，得到无需进一步纯化用于下一合成步骤的固体(120mg)。
实施例149
N-[5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′甲基-联苯基-4-基]-4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯甲酰胺
将4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-苯甲酰胺(70mg)、环丙烷羧酸(3-溴-4-甲基-苯基)-酰胺(38mg)于包含碳酸铯(50mg)和四(三苯基膦)钯(0)(10mg)的DME(4ml)和水(1.5ml)中的混合物加热至回流18h。然后使冷却的混合物在水和乙酸乙酯之间分配。蒸发干燥的提取物且残余物经硅胶纯化。用0-30％DCM∶EtOH∶NH3；20∶8∶1于DCM中的洗脱液洗脱，得到棕褐色固体样标题化合物(6mg)
1H NMR(DMSO，δ)0.60-0.72(m，4H)1.64-1.74(m，1H)2.13(s，3H)2.83(m，4H)3.06(m，4H)3.71(s，2H)7.12(d，1H)7.24(d，2H)7.38-7.56(m，4H)7.78(d，2H)7.88(d，2H)10.09(s，1H)10.25(s，1H)。
LC-MS ES+＝518。
以类似于实施例149的方法制备实施例150和151
实施例150
N-[5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-基]-4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯甲酰胺
实施例151
4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯甲酰基氨基]-6-甲基-联苯基-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
核8
中间体21
(3-溴-4-甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁基酯
用三乙胺(5.1ml)和二碳酸二叔丁酯(6.6g)处理3-溴-4-甲基苯胺(3.4g)于甲醇(100ml)中的溶液，并于20℃搅拌18h。然后蒸发溶剂并将残余物在水和二氯甲烷之间分配。然后蒸发干燥的提取物，得到棕色油样标题化合物(5.47g)。
中间体22
5′-叔-丁氧基羰基氨基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸乙酯
将(3-溴-4-甲基-苯基)-氨基甲酸叔-丁基酯(5.3g)、4-乙氧基羰基-苯基硼酸(3.54g)、碳酸铯(5.95g)和四(三苯基膦)钯0(催化量)于1∶2DME(120ml)水溶液中的混合物加热至回流18h。然后使该混合物冷却和在1 M HCl和二氯甲烷之间分配。然后蒸发干燥的提取物，得到黄色/橙色泡沫样标题化合物(6.63g)。
中间体23
5′-氨基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸乙酯
于20℃下，将5′-叔-丁氧基羰基氨基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸乙酯(6.6g)在乙醇(120ml)和6 M HCl(50ml)中搅拌2天。蒸发乙醇并将残余物碱化，然后用二氯甲烷提取。蒸发干燥的提取物，得到标题化合物，为淡棕色结晶固体(4g)。
中间体24
2′-甲基-5′-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羧酸乙酯
用4-吗啉-碳酰氯(carbonyl chloride)(0.26ml)处理搅拌的包含三乙胺(0.57ml)的5′-氨基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸乙酯(520mg)于无水THF(25ml)中的溶液。18h后将该混合物在水和二氯甲烷之间分配。蒸发干燥的提取物且使残余物经硅胶纯化。用乙酸乙酯∶汽油1∶1洗脱，得到黄色油样标题化合物(416mg)。
1H NMR(CDCl3，δ)1.39(t，3H)2.18(s，3H)3.46(t，4H)3.73(t，4H)4.38(q，2H)6.28(s，1H)7.17-7.31(m，3H)7.36(d，2H)8.04(d，2H)。
中间体25
2′-甲基-5′-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羧酸
于20℃下，将2′-甲基-5′-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羧酸乙酯(416mg)于乙醇(15ml)和1M氢氧化钠(4ml)中搅拌18h。然后使该混合物酸化并用二氯甲烷提取。然后蒸发干燥的提取物，得到米色固体样标题化合物(295mg)。
1H NMR(DMSO，δ)2.23(s，3H)3.49(m，4H)3.67(m，4H)7.24(d，1H)7.45-7.84(m，4H)8.07(d，2H)8.62(s，1H)。
实施例152
吗啉-4-羧酸{4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-酰胺
于20℃下，将2′-甲基-5′-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羧酸(40mg)、4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯胺(28mg)、三乙胺(0.033ml)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(67mg)于无水DMF(3ml)中的混合物搅拌18h。然后将该混合物在水和二氯甲烷之间分配。蒸发干燥的提取物且残余物经硅胶纯化。用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨水；200∶8∶1洗脱，得到灰白色固体(32mg)。
1H NMR(DMSO，δ)2.20(s，3H)2.88(m，4H)3.13(m，4H)3.43(m，4H)3.60-3.66(m+s，6H)7.18(d，1H)7.22(d，2H)7.38-7.52(m，4H)7.78(d，2H)8.02(d，2H)8.57(s，1H)10.33(s，1H)。
以类似于实施例155的方法制备实施例153和154。
实施例153
呋喃-2-羧酸{4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-酰胺
实施例154
5′-(4-溴-苯甲酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
中间体26
2′-甲基-5′-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-羧酸乙酯
于20℃下，将5′-氨基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸乙酯(280mg)和噻吩-2-碳酰氯(161mg)于包含三乙胺(222mg)的二氯甲烷(5ml)中的混合物搅拌18h。然后将该混合物在水和二氯甲烷之间分配。然后蒸发干燥的提取物，得到无色固体样标题化合物(425mg)
中间体27
2′-甲基-5′-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-羧酸
将2′-甲基-5′-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-羧酸乙酯(425mg)于THF(10ml)和氢氧化钠(1M，20ml)中加热至回流4h。然后蒸发溶剂并将残余物酸化。过滤收集并干燥得到的沉淀(321mg)。
实施例155
噻吩-2-羧酸{4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-酰胺(路径B)
于20℃下，将2′-甲基-5′-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-羧酸(45mg)、4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯胺(32mg)、EDAC(25mg)、HOBT(18mg)和N-甲基吗啉(27mg)于无水DMF(0.5ml)中搅拌18h。然后用水(6ml)稀释该混合物和过滤收集并干燥得到的无色固体(62mg)。
1H NMR(DMSO，δ)2.25(s，3H)2.90(m，4H)3.13(m，4H)3.66(s，2H)7.24(m，1H)7.26-7.35(m，3H)7.54(d，2H)7.68-7.88(m，6H)8.05(d，2H)10.27(s，1H)10.34(s，1H)。
LC-MS ES+＝560。
实施例156
N-{4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-烟酰胺
以类似于实施例155的方法制备本化合物。
实施例157
1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸{4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-酰胺(路径B)
按照对实施例155的描述的方法，经由中间体2′-甲基-5′-[(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-羧酸乙酯和2′-甲基-5′-[(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-羧酸，制备该物质。分离白色固体样标题化合物(49mg)
1H NMR(DMSO，δ)2.24(s，3H)2.90(m，4H)3.13(m，4H)3.66(s，2H)3.88(s，3H)6.10(dd，1H)7.01-7.05(m，2H)7.25-7.35(m，3H)7.53(d，2H)7.67(m，2H)7.79(d，2H)8.04(d，2H)9.78(s，1H)10.34(s，1H)。
LC-MS ES+＝557。
实施例158
5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺(路径A)
按照对实施例132的描述的方法，不同的是使用环己烷碳酰氯，制备该物质。得到无色固体样标题化合物(35mg)
1H NMR(DMSO，δ)1.15-1.4(m，6H)1.65-1.85(m，4H)2.20(s，3H)2.28-2.32(m，1H)2.74(m，4H)3.13(m，4H)3.66(s，2H)7.24(d，1H)7.33(d，2H)7.48-7.55(m，4H)7.78(d，2H)8.03(d，2H)9.84(s，1H)10.34(s，1H)。
LC-MS ES+＝560。
实施例159
5′-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
用类似对于化合物160的方法制备本化合物
实施例160
2′-甲基-5′-(4-甲基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺(路径B)
按照对实施例155的描述的方法，经由中间体2′-甲基-5′-(4-甲基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸乙酯和2′-甲基-5′-(4-甲基-苯甲酰基氨基)-联苯基-4-羧酸，制备该物质。分离白色固体样标题化合物(15mg)
1H NMR(DMSO，δ)2.25(s，3H)2.40(s，3H)2.88(m，4H)3.13(m，4H)3.66(s，2H)7.30-7.36(m，5H)7.54(d，2H)7.74-7.91(m，6H)8.04(d，2H)10.21(s，1H)10.35(s，1H)。
LC-MS ES+＝568。
用类似对于化合物160的方法制备实施例160和162
实施例161
5′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯甲酰基氨基]-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
实施例162
5′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯甲酰基氨基]-2′-甲基-联苯基-4-羧酸3-氯-苄基酰胺
实施例163
5′-(3-环己基-丙酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺(路径B)
按照对实施例155的描述的方法，经由中间体5′-(3-环己基-丙酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸乙酯和5′-(3-环己基-丙酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸，制备该物质。分离白色固体样标题化合物(55mg)
1H NMR(DMSO，δ)0.80-0.91(m，2H)1.05-1.26(m，6H)1.46(q，2H)1.61-1.69(m，4H)2.16(s，3H)2.20-2.27(m，1H)2.85(m，4H)3.08(m，4H)3.62(s，2H)7.20(d，1H)7.23(d，2H)7.44-7.51(m，4H)7.74(d，2H)7.98(d，2H)9.88(s，1H)10.31(s，1H)。
LC-MS ES+＝588。
用类似对于化合物163的方法制备实施例164-167
实施例164
5′-(环庚烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
实施例165
5′-(2-环己基-乙酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
实施例166
5′-(2-环戊基-乙酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
实施例167
5′-(环戊烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
用类似于实施例60的方式，使用类似于中间体6的中间体制备
实施例168和169
实施例168
3′-(环丙烷羰基-氨基)-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
实施例169
3′-(环丁烷羰基-氨基)-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
以类似于实施例163的方法制备实施例170和171
实施例170
四氢-吡喃-4-羧酸{4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-酰胺
实施例171
2′-甲基-5′-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基氨基)-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
实施例172
3′-(环丙烷羰基-氨基)-2，4′-二甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
检核
以类似于实施例163的方法制备实施例173-179
实施例173
2′-甲基-5′-[(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-氨基]-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
实施例174
5′-[(1-氰基-环丙烷羰基)-氨基]-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
实施例175
2′-甲基-5′-[(1-甲基-环丙烷羰基)-氨基]-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
实施例176
5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
实施例177
噻唑-4-羧酸{4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-酰胺
实施例178
5′-(2-环丙基-乙酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
实施例179
噻唑-5-羧酸{4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-酰胺
以类似于实施例182的方法制备实施例180和181
实施例180
5′-乙酰基氨基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
实施例181
5′-(2-乙基-丁酰氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
实施例182
5′-丁酰氨基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺(路径A)
于20℃下，将5′-氨基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺(54mg)、丁酸(11mg)、EDAC(24mg)、HOBT(16mg)和N-甲基吗啉(24mg)于无水DMF(1ml)中的混合物搅拌18h。然后用水(6ml)稀释该混合物和过滤收集并干燥得到的无色固体(42mg)。
1H NMR(DMSO，δ)0.92(t，3H)1.61(q，2H)2.21(s，3H)2.29(t，2H)2.90(m，4H)3.13(m，4H)3.66(s，2H)7.25(d，1H)7.33(d，2H)7.48-7.56(m，4H)7.78(d，2H)8.03(d，2H)9.89(s，1H)10.32(s，1H)
LC-MS ES+＝520
以类似于实施例182的方法制备实施例183和184
实施例183
5′-异丁酰氨基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
实施例184
5′-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
核9
中间体28
(3-溴-4-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸叔-丁基酯
于20℃下，将3-溴-4-三氟甲氧基-苯胺(250mg)和Boc酐(430mg)于含三乙胺(0.26ml)的甲醇(4ml)的混合物搅拌18h。然后将该混合物在1 M HCL和乙酸乙酯之间分配。然后蒸发干燥的提取物，得到灰白色固体样标题化合物(250mg)。
中间体29
5′-叔-丁氧基羰基氨基-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸乙酯
将(3-溴-4-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸叔-丁基酯(250mg)、4-乙氧基羰基-苯基硼酸(136mg)、碳酸铯(228mg)和四(三苯基膦)钯0(催化量)的混合物于1∶2的DME(15ml)水溶液中加热至回流18h。然后使该混合物冷却并在水和乙酸乙酯之间分配。蒸发干燥的提取物且残余物经硅胶纯化。用5-40％乙酸乙酯∶汽油洗脱，得到淡黄色固体(217mg)
中间体30
5′-叔-丁氧基羰基氨基-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸
于20℃下，将5′-叔-丁氧基羰基氨基-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸乙酯(200mg)于乙醇(7ml)和2M氢氧化钠(4ml)中搅拌18h。然后蒸发乙醇和将残余物酸化。过滤收集并干燥因此形成的固体(128mg)
中间体31
{4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-三氟甲氧基-联苯-3-基}-氨基甲酸叔-丁基酯
于20℃下，将5′-叔-丁氧基羰基氨基-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸(100mg)、4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯胺(61mg)、N-甲基吗啉(0.06ml)、1-羟基苯并三唑(34mg)和1-乙基-3-(3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(48mg)于无水DMF(2ml)中的混合物搅拌18h。然后将该混合物加至水中和过滤收集并干燥得到的无色沉淀(140mg)。
中间体32
5′-氨基-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
于20℃下，将{4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-三氟甲氧基-联苯-3-基}-氨基甲酸叔-丁基酯(140mg)于1∶1的三氟乙酸∶二氯甲烷(6ml)中搅拌1h。然后将该混合物碱化和用乙酸乙酯提取。然后蒸发干燥的提取物得到黑色胶状物(105mg)。
实施例185
5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
用环丙烷碳酰氯(9mg)处理于包含N-甲基吗啉(0.03ml)的二氯甲烷(1ml)中的5′-氨基-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺(50mg)，将该混合物搅拌18h。然后蒸发溶剂且残余物经硅胶纯化。用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨水；800∶8∶1至100∶8∶1洗脱，得到无色固体(46mg)。
1H NMR(DMSO，δ)0.84(d，4H)1.80-1.85(m，1H)2.89(m，4H)3.13(m，4H)3.66(s，2H)7.33(d，2H)7.38(m，1H)7.47(d，2H)7.60-7.81(m，4H)8.06(d，2H)10.37(s，1H)10.57(s，1H)。
LC-MS ES+＝588
核10
中间体33
2′-甲氧基-5′-硝基-联苯基-4-羧酸乙酯
将2-溴-1-甲氧基-4-硝基-苯(1g)、4-乙氧基羰基-苯基硼酸(836mg)、碳酸铯(1.4g)和四(三苯基膦)钯0(催化量)的混合物于1∶2的DME(45ml)水溶液中加热至回流18h。然后使该混合物冷却并在水和乙酸乙酯之间分配。蒸发干燥的提取物且残余物经硅胶纯化。用5-40％乙酸乙酯∶汽油洗脱，得到黄色固体(997mg)。
中间体34
5′-氨基-2′甲氧基-联苯基-4-羧酸乙酯盐酸
将2′-甲氧基-5′-硝基-联苯基-4-羧酸乙酯(600mg)于乙醇(90ml)和2M HCl(2.5ml)中于RTP下氢化3h。然后经硅藻土过滤该混合物并蒸发溶剂。将黑色固体残余物溶解于1∶1乙腈水溶液中，再经硅藻土过滤并蒸发，得到红色固体样标题化合物(595mg)。
中间体35
5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲氧基-联苯基-4-羧酸乙酯
于20℃下，将5′-氨基-2′甲氧基-联苯基-4-羧酸乙酯盐酸(100mg)、N-甲基吗啉(0.1ml)和环丙烷碳酰氯(29mg)的混合物于干的THF(3ml)中搅拌18h。然后蒸发该混合物并将残余物在碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。然后蒸发干燥的提取物，得到黑色油样标题化合物(88mg)
中间体36
5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲氧基-联苯基-4-羧酸
于20℃下，将5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲氧基-联苯基-4-羧酸乙酯(88mg)于乙醇(7ml)和2M氢氧化钠(4ml)中的混合物搅拌18h。然后蒸发乙醇和将残余物酸化。过滤收集并干燥因此形成的固体(55mg)。
实施例186
5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲氧基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
于20℃下，将5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲氧基-联苯基-4-羧酸(50mg)、4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯胺(38mg)、N-甲基吗啉(0.03ml)、1-羟基苯并三唑(21mg)和1-乙基-3-(3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(30mg)的混合物于无水DMF(1ml)中搅拌18h。然后将该混合物加至水中和过滤收集并干燥得到的无色沉淀(38mg)。
1H NMR(DMSO，δ)0.74-0.81(m，4H)1.70-1.80(m，1H)2.88(m，4H)3.13(m，4H)3.36(s，3H)3.66(s，2H)7.10(d，1H)7.36(d，2H)7.56-7.65(m，4H)7.70(d，2H)8.00(d，2H)10.16(s，1H)10.29(s，1H)。
LC-MS ES+＝534
实施例187
5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-甲氧基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
以类似于实施例186的方法制备本化合物
实施例188
5′-(3-乙基-脲基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
以类似于实施例189的方法制备本化合物
实施例189
5′-(3-环己基-脲基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺(路径A)
按照对实施例132的描述方法，但用异氰酸环己酯(isocyanatocyclohexane)，制备本物质。得到无色固体标题化合物(40mg)
1H NMR(DMSO，δ)1.15-1.34(m，4H)1.64-1.83(m，6H)2.18(s，3H)2.90(m，4H)3.12(m，4H)3.33(m，1H)3.66(s，2H)6.04(d，1H)7.17(d，1H)7.24-7.35(m，4H)7.48(d，2H)7.78(d，2H)7.97-8.04(2H)8.30(s，1H)10.30(s，1H)
LC-MS ES+＝575。
实施例190
2′-甲基-5′-(2-氧代-丙酰基氨基)-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
以类似于实施例189的方法制备本化合物
实施例191
5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-氟-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
以类似于实施例194的方法，但用氟化的核，制备本化合物。
实施例192
5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
以类似于实施例185的方法制备本化合物。
核11
中间体37
2′-氯-5′-硝基-联苯基-4-羧酸乙酯
将2-溴-1-氯-4-硝基-苯(2.5g)、4-乙氧基羰基-苯基硼酸(2.05g)、碳酸铯(3.44g)和四(三苯基膦)钯0(催化量)的混合物于1∶2的DME(45ml)水溶液中加热至回流18h。然后使该混合物冷却和在水和乙酸乙酯之间分配。蒸发干燥的提取物，得到白色固体样产物(3.01g)。该物质不经进一步纯化用于下一步。
中间体38
5′-氨基-2′-氯-联苯基-4-羧酸乙酯盐酸
将2′-氯-5′-硝基-联苯基-4-羧酸乙酯(1.04g)于乙醇30ml)和2 MHCl(5.0ml)中于RTP下氢化3h。然后该混合物经硅藻土过滤和蒸发溶剂，得到不经进一步纯化用于下一步的暗红色固体样标题化合物(1.02g)。
中间体39
5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-氯-联苯基-4-羧酸乙酯
于20℃下，将5′-氨基-2′-氯-联苯基-4-羧酸乙酯盐酸(521mg)、三乙胺(0.49ml)和环己烷碳酰氯(0.26ml)的混合物于无水THF(25ml)中搅拌18h。然后蒸发该混合物并将残余物在水和二氯甲烷之间分配。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下蒸发，得到黄色油样产物(714mg)。
中间体40
5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-氯-联苯基-4-羧酸
于20℃下，将5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-氯-联苯基-4-羧酸乙酯(200mg)于乙醇(15ml)和1M氢氧化钠(7.5ml)的混合物搅拌18h。然后蒸发乙醇并将残余物酸化。过滤收集并干燥因此形成的固体(176mg)。
实施例193
5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-氯-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
于20℃下，将5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-氯-联苯基-4-羧酸(100mg)、4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯胺(67mg)、三乙胺(0.098ml)和HBTU(159mg)的混合物于无水DMF(5ml)中搅拌18h。然后将该混合物蒸发至干和经反相制备型HPLC纯化(用乙腈/水洗脱)，得到橙色固体样标题化合物(35mg)。
1H NMR(DMSO，δ)0.90-1.40(m，6H)，1.42-1.73(m，4H)，2.09-2.24(m，1H)，2.65-2.78(m，4H)，2.90-3.00(m，4H)，3.49(s，1H)，7.18(d，2H)，7.30-7.54(m，5H)，7.58-7.69(m，2H)，7.88(d，2H)，9.89(s，1H)，10.19(s，1H)。
实施例194
2′-氯-5′-(环丙烷羰基-氨基)-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
以类似于实施例193的方法制备本化合物。
实施例195
5′-(环丁烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
以类似于实施例165的方法制备本化合物
实施例196
3′-(环己烷羰基-氨基)-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
以类似于实施例60的方法，采用类似于中间体6的中间体，制备本化合物。
核12
中间体41
5′-羟基甲基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
用硼氢化锂(2 M于THF中，3.5ml)溶液处理无水THF(6ml)中的4′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯基-3-羧酸甲酯(565mg)。于20℃下搅拌该混合物18小时，然后用甲醇(5ml)处理。然后蒸发该混合物并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。蒸发干燥的提取物，得到无色结晶固体样标题化合物(505mg)。
中间体42
5′-甲酰基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
用二氧化锰(3g)处理二氯甲烷(30ml)中的5′-羟基甲基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺(500mg)并将该混合物于20℃下搅拌18h。然后该混悬液经硅藻土过滤和蒸发母液，得到无色油样标题化合物(480mg)
实施例197
5′-[(3-溴-苯基氨基)-甲基]-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
以类似于实施例198的方法制备本化合物。
实施例198
5′-[(3-溴-苯基氨基)-甲基]-2′甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
将5′-甲酰基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺(40mg)和3-溴-苯胺(18mg)一起于含3A分子筛的无水二氯甲烷(10ml)中搅拌。然后将该混合物加热至40℃计4h。然后加入(三乙酰氧基)硼氢化钠(50mg)和冰乙酸(1ml)并于20℃下持续搅拌18h。然后经过滤除去分子筛和蒸发母液。将残余物经硅胶纯化。用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨水；200∶8∶1洗脱，得到淡黄色固体样标题化合物(32mg)。
1H NMR(DMSO，δ)2.25(s，3H)2.88(m，4H)3.13-3.18(m，4H)3.66(s，2H)4.29(d，2H)6.57-6.67(m，3H)6.76(s，1H)6.96(t，1H)7.25-7.35(m，5H)7.49(d，2H)7.78(d，2H)8.02(d，2H)10.33(s，1H)
LC-MS ES+＝618
以类似于实施例198的方法制备实施例199-201
实施例199
5′-[(3-氯-苄基氨基)-甲基]-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
实施例200
5′-{[1-羟基甲基-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-甲基}-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
实施例201
5′-[(1H-吲唑-6-基氨基)-甲基]-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
实施例202
5′-(4-氯-苯磺酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
以类似于实施例203的方法制备本化合物。
实施例203
2′-甲基-5′-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基氨基)-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺(路径B)
用如对实施例155描述的方法制备本物质。分离无色固体样标题化合物(31mg)。
1H NMR(DMSO，δ)2.16(s，3H)2.90(m，4H)3.13(m，4H)3.58-3.66(m，10H)6.91-6.98(m，2H)7.05-7.10(m，1H)7.22(d，1H)7.33(d，2H)7.40(d，2H)7.75-7.79(m，3H)8.01(d，2H)8.38(dd，1H)10.14(s，1H)10.33(s，1H)。
LC-MS ES+＝676
实施例204
5′-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
以类似于实施例203的方法制备本化合物
核13
中间体43
3-溴-4-甲基-苯并腈
用乙二酰氯(10ml)和DMF(4滴)处理于甲苯(75ml)中的3-溴-4-甲基-苯甲酸(3g)。然后于20℃下将该混合物搅拌3h.，然后蒸发溶剂得到黄色固体。随后将其溶解于含N-甲基-吗啉(1.5ml)的THF(30ml)中。然后加入氨水(0.880，40ml)并搅拌该混合物18h。然后蒸发THF并过滤收集得到的无色固体样酰胺中间体(2.9g)。然后将该物质悬浮于亚硫酰氯(35ml)中并加热至85℃计6h。然后蒸发掉过多的试剂且残余物经硅胶纯化。用正己烷中的5-50％的乙酸乙酯洗脱，得到白色固体样标题化合物(1.4g)
中间体44
5′-氰基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸乙酯
于氮气氛下，将3-溴-4-甲基-苄腈(600mg)、4-(乙氧基羰基苯基)硼酸(594mg)、碳酸铯(995mg)和四(三苯基膦)钯(0)，5mol％(180mg)的混合物于DME(30ml)和水(15ml)中加热至回流18h。然后使该反应混合物冷却至室温并过滤。然后蒸发得到的滤液和经硅胶纯化，用汽油中的10-20％的乙酸乙酯梯度洗脱，得到淡黄色固体样标题化合物(867mg)。
中间体45
5′-氰基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸
于20℃下，将5′-氰基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸乙酯(850mg)和氢氧化钠(2M，15ml)的混合物于乙醇(30ml)中搅拌18h。然后蒸发乙醇并将残余物酸化。得到的固体过滤收集，然后经硅胶纯化。用CH2Cl2中的0-30％的20∶8∶1 CH2Cl2/EtOH/NH3梯度洗脱，得到白色固体样标题化合物(665mg)。
中间体46
5′-氰基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
于20℃下，将5′-氰基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(100mg)、4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯胺(101mg)、EDAC(81mg)、HOBT(57mg)和N-甲基吗啉(0.09ml)的混合物于无水DMF(2ml)中搅拌18h。然后加入水(8ml)，过滤收集并干燥得到的固体(160mg)。
中间体47
5′-(N-羟基甲亚氨酰基(carbamimidoyl))-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
将羟胺盐酸盐(47mg)和甲醇钠(37mg)于甲醇(5ml)中搅拌1h。过滤该混合物并用5′-氰基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺(155mg)处理母液。然后将该混合物加热至回流18h。待冷却形成无色固体，经过滤收集并干燥(138mg)。
实施例205
5′-(5-环丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
将5′-(N-羟基甲亚氨酰基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺(50mg)和环丙基碳酰氯(0.02ml)于150℃微波下加热40min。然后蒸发溶剂且残余物经硅胶纯化。用CH2Cl2中的0-30％20∶8∶1 CH2Cl2/EtOH/NH3梯度洗脱，得到白色固体样标题化合物(24mg)。
1H NMR(DMSO，δ)1.18-1.32(m，4H)2.34(s，3H)2.34-2.43(m，1H)2.89(m，4H)3.12(m，4H)3.66(s，2H)7.33(d，2H)7.52-7.60(m，3H)7.78-7.81(m，3H)7.92(dd，1H)8.07(d，2H)10.35(s，1H)。
LC-MS ES+＝543
实施例206
5′-(5-环己基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
用如对于实施例209描述的方法，不同的是使用环己烷碳酰氯，制备本物质。得到白色固体样标题化合物(15mg)。
1H NMR(DMSO，δ)1.20-1.45(m，6H)1.60-1.80(m，4H)2.05-2.12(m，1H)2.35(s，3H)2.89(m，4H)3.10(m，4H)3.66(s，2H)7.33(d，2H)7.52-7.60(m，3H)7.78-7.81(m，3H)7.92(dd，1H)8.07(d，2H)10.35(s，1H)。
LC-MS ES+＝585。
实施例207
5′-(5-异丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
用如对于实施例205描述的方法，不同的是使用异丁酰氯，制备本物质。得到白色固体样标题化合物(14mg)。
1H NMR(DMSO，δ)1.39(d，6H)2.35(s，1H)2.89(m，4H)3.12(m，4H)3.66(s，2H)7.33(d，2H)7.52-7.60(m，3H)7.78-7.81(m，3H)7.92.(dd，1H)8.07(d，2H)10.35(s，1H)。
以类似于实施例1或87的方式可制备实施例208-233。
实施例208
6-甲基-联苯基-3，4′-二羧酸3-环丙基酰胺4′-{[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺}
实施例209
呋喃-2-羧酸[4′-(3-氯-苄基氨基甲酰基)-6-甲基-联苯-3-基]-酰胺
实施例210
5′-叔-丁氧基羰基氨基-2′-甲基-联苯基-4-羧酸乙酯
实施例211
5′-(4-溴-苯甲酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(1H-吲唑-6-基)-酰胺
实施例212
5′-(4-溴-苯甲酰基氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-噁唑-5-基-苯基)-酰胺
实施例213
噻吩-2-羧酸[4′-(1H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-6-甲基-联苯-3-基]-酰胺
实施例214
1H-吡唑-4-羧酸[6-甲基-4′-(3-甲基-苄基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-酰胺
实施例215
N-[6-甲基-4′-(3-甲基-苄基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-异烟酰胺
实施例216
5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸3-氯-苄基酰胺
实施例217
5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基酰胺
实施例218
5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-酰胺
实施例219
5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-酰胺
实施例220
5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-苯基]-酰胺
实施例221
5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-苯基]-酰胺
实施例222
5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-二甲基氨基甲基-苯基)-酰胺
实施例223
5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-二甲基氨基甲基-苯基)-酰胺
实施例224
5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(2-哌啶-1-基甲基-苯基)-酰胺
实施例225
5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(3-二甲基氨基甲基-苯基)-酰胺
实施例226
5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-酰胺
实施例227
5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-酰胺
实施例228
5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-酰胺
实施例229
5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-酰胺
实施例230
5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-酰胺
实施例231
5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-异噁唑-5-基-苯基)-酰胺
实施例232
5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(4-羟基甲基-苯基)-酰胺
实施例233
呋喃-2-羧酸[4′-(1H-吲哚-6-基氨基甲酰基)-6-甲基-联苯-3-基]-酰胺
(4′-{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基氨基甲酰基}-6-三氟甲氧基-联苯-3-基)-氨基甲酸叔-丁基酯。
将5′-叔-丁氧基羰基氨基-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸(300mg)、4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯胺(224mg)、EDAC(144mg)、HOBT(102mg)和N-甲基吗啉(166ul)的混合物于无水DMF(3ml)中搅拌16hrs。
用水(12ml)稀释该混合物并收集和干燥所产生的棕褐色固体(459mg)。
LCMS-ES+＝677
5′-氨基-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-酰胺
将DCM(4ml)中的(4′-{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基氨基甲酰基}-6-三氟甲氧基-联苯-3-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(459mg)和三氟乙酸(4ml)搅拌2hrs。蒸发该混合物并将残余物在EtOAc和饱和的碳酸钾之间分配。然后蒸发干燥的提取物，得到棕褐色泡沫样标题化合物(374mg)。
LCMS-ES+＝577
实施例234
(R)-哌啶-2-羧酸(4′-{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基氨基甲酰基}-6-三氟甲氧基-联苯-3-基)-酰胺。
用氯甲酸异丁酯(22.5ul)逐滴处理冷的(-10)、搅拌的、于无水THF(4ml)和N，N-二异丙基乙胺(60.4ul)中的(R)-N-Boc-2-哌啶羧酸(39.7mg)溶液10分钟。然后加入于无水THF(1ml)中的5′-氨基-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-酰胺(50mg)并将该反应混合物温热至室温，于氮气氛下搅拌16小时。
然后蒸发该混合物且残余物经硅胶纯化。用于DCM中的0％-20％的20DCM:8EtOH:1NH3梯度洗脱超过35mins，得到棕褐色固体(45mg)。
LCMS-ES+＝788
将以上物质(45mg)溶解于DCM(2ml)中，然后用三氟乙酸(2ml)处理并将该混合物搅拌2小时。蒸发该混合物并将残余物在EtOAc和饱和的碳酸钾之间分配。然后蒸发干燥的提取物且残余物经硅胶纯化。用DCM中的0％-35％的20DCM:8EtOH:1NH3梯度洗脱超过30mins，得到灰白色固体样标题化合物(35mg)。
LCMS-ES+＝688
1H NMR(DMSO，δ)0.97-1.03(t，3H)1.38-1.48(m，4H)1.66-1.78(m，4H)2.45(m，4H)2.52-2.63(m，1H)2.99-3.01(m，2H)3.18(m，4H)3.26(m，2H)3.51(m，2H)7.29-7.32(d，2H)7.45-7.49(d，1H)7.60-7.64(d，2H)7.76-7.87(m，3H)7.93-7.94(m，1H)8.05-8.08(d，2H)9.95(s，1H)10.35(s，1H)
{4′-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-三氟甲氧基-联苯-3-基}-氨基甲酸叔-丁基酯。
将5′-叔-丁氧基羰基氨基-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸(50mg)、4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(35.2mg)、HBTU(49.6mg)和N-甲基吗啉(30ul)的混合物于无水DMF(3ml)中搅拌16hrs。
然后用水(6ml)稀释该反应混合物，过滤收集和干燥得到的固体，得到棕褐色固体(80mg)。
LCMS-ES+＝649
实施例235
5′-(3-环己基-脲基)-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
将于DCM(3ml)和三氟乙酸(3ml)中的{4′-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-三氟甲氧基-联苯-3-基}-氨基甲酸叔-丁基酯(80mg)搅拌2hrs。然后蒸发该反应混合物得到棕色油，其无需进一步纯化用于下一步骤。
LCMS-ES+＝549
于室温下，将于无水DMF(3ml)中的粗品酰胺(95mg)、异氰酸环己基酯(62mg)和N-甲基吗啉(60ul)搅拌48小时。然后用水(6ml)稀释该反应混合物并过滤收集形成的固体。然后将该物质经硅胶纯化。用DCM中的0％-30％的20DCM:8EtOH:1NH3梯度洗脱超过35mins，得到灰白色固体样标题化合物(26mg)。
LCMS-ES+＝674
1H NMR(DMSO，δ)1.16-1.34(m，6H)1.55-1.83(m，5H)2.47-2.51(m，4H)2.89(s，3H)3.13(m，4H)3.51(m，2H)6.21-6.24(d，1H)7.29-7.75(m，4H)7.59-7.66(m，3H)7.76-7.79(m，2H)8.03-8.66(d，2H)8.66(s，1H)10.37(s，1H)
实施例236
(S)-吡咯烷-2-羧酸(4′-{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基氨基甲酰基}-6-三氟甲氧基-联苯-3-基)-酰胺
用氯甲酸异丁酯(18μl)逐滴处理冷的(-10)、搅拌的、于无水THF(4ml)和N，N-二异丙基乙胺(36μl)中的(S)-N-Boc-2-吡咯烷羧酸(30mg)溶液10分钟。然后加入于无水THF(1ml)中的5′-氨基-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-酰胺(40mg)并将该反应混合物温热至室温，于氮气氛下搅拌16小时。
然后蒸发该混合物并将残余物在EtOAc和0.5 M HCl之间分配。蒸发干燥的提取物并且残余物无需进一步纯化即可使用。
LCMS-ES+＝774
将以上物质溶解于DCM(2ml)中和用三氟乙酸(2ml)处理2h。蒸发该混合物并将残余物在饱和的碳酸钾溶液和EtOAc之间分配。蒸发干燥的提取物，得到棕褐色固体样标题化合物(47mg)
1H NMR(DMSO，δ)0.87-0.93(t，3H)1.56-1.63(m，4H)1.65-1.68(m，1H)2.36(m，4H)2.84-2.96(m，4H)3.09(m，4H)3.41(m，2H)3.69-3.73(m，1H)7.19-7.22(d，2H)7.37-7.40(d，1H)7.52-7.55(d，2H)7.66-7.74(d，2H)7.76-7.78(d，1H)7.83-7.84(m，1H)7.96-7.99(d，2H)10.25-10.27(m，2H)
LCMS-ES+＝674
实施例237
5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-酰胺。
用N，N-二异丙基乙胺(60μl)，随后用环丙烷碳酰氯(18mg)处理搅拌的、于无水THF(1ml)中的5′-氨基-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-酰胺(50mg)溶液。16h后，蒸发该混合物且残余物经色谱法纯化。用DCM中的0％-30％的20DCM:8EtOH:1NH3梯度洗脱超过35mins，得到灰白色固体样标题化合物(18mg)。
1H NMR(DMSO，δ) 0.65-0.70(d，4H)0.82-0.88(t，3H)1.51-1.67(m，3H)2.30(m，4H)2.84-2.90(m，2H)3.03(m，4H)3.35(m，2H)7.14-7.17(d，2H)7.30-7.34(m，1H)7.45-7.48(d，2H)7.55-7.63(m，3H)7.70-7.71(m，1H)7.89-7.92(d，2H)10.19(s，1H)10.36(s，1H)
LCMS-ES+＝645。
实施例238
(S)-哌啶-2-羧酸(4′-{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基氨基甲酰基}-6-三氟甲氧基-联苯-3-基)-酰胺。
用氯甲酸异丁酯(22.5μl)逐滴处理冷的(-10)、搅拌的、于无水THF(4ml)和N，N-二异丙基乙胺(60.4μl)中的(S)-N-Boc-2-哌啶羧酸(39.7mg)溶液10分钟。然后加入于无水THF(1ml)中的5′-氨基-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-酰胺(50mg)并将该反应混合物温热至室温，于氮气氛下搅拌16小时。
然后蒸发该混合物且残余物经硅胶纯化。用DCM中的0％-20％的20DCM:8EtOH:1NH3梯度洗脱超过35mins，得到棕褐色固体(83mg)。
LCMS-ES+＝788
将以上物质(78mg)溶解于DCM(2ml)中，然后用三氟乙酸(2ml)处理并将该混合物搅拌2小时。蒸发该混合物并将残余物在EtOAc和饱和的碳酸钾溶液之间分配。然后蒸发干燥的提取物且残余物经硅胶纯化。用DCM中的0％-35％的20DCM:8EtOH:1NH3梯度洗脱超过30mins，得到棕褐色固体样标题化合物(69mg)。
1H NMR(DMSO，δ)1.01-1.07(t，3H)1.49-1.60(m，4H)1.70-1.96(m，4H)2.49(m，4H)2.73(m，1H)3.04-3.07(m，2H)3.13(m，4H)3.55(m，2H)7.33-7.37(d，2H)7.52-7.56(d，1H)7.65-7.68(d，2H)7.80-7.95(m，4H)8.09-8.13(d，2H)10.15(s，1H)10.40(s，1H)
LCMS-ES+＝688
实施例239
4-甲基-哌嗪-1-羧酸{4′-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-三氟甲氧基-联苯-3-基}-酰胺
用三光气(15mg)和N-甲基吗啉(20μl)处理于DCM(4ml)中的、在实施例235中描述的、最初去保护步骤的产物(50mg)。然后将该混合物加热至50℃计30mins。冷却至室温后加入N-甲基哌嗪(11μl)和继续搅拌16h。然后蒸发该混合物且残余物经硅胶纯化。用DCM中的0％-35％的20DCM:8EtOH:1NH3梯度洗脱超过30mins，得到灰白色固体样标题化合物(4mg)。
1H NMR(DMSO，δ)2.00(s，3H)2.12(m，4H)2.30(m，4H)2.67(s，3H)2.91(m，4H)3.26(m，4H)3.30(m，2H)7.08-7.11(d，2H)7.11-7.21(d，1H)7.38-7.58(m，6H)7.83-7.86(d，2H)8.93(s，1H)10.15(s，1H)
LCMS-ES+＝676
{4′-[4-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-三氟甲氧基-联苯-3-基}-羧酸叔-丁基酯
将5′-叔-丁氧基羰基氨基-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸(300mg)、4-(4-氨基-苄基)-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺(226mg)、EDAC(144mg)和HOBT(103mg)的混合物于含N-甲基吗啉(0.166ml)的无水DMF(3ml)中搅拌16h。然后将该混合物加至水(12ml)中，过滤收集和干燥得到的固体，其无需纯化用于下一步骤(558mg)
LCMS-ES+＝678。
5′-氨基-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸[4-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
将{4′-[4-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-三氟甲氧基-联苯-3-基}-羧酸叔-丁基酯(555mg)溶解于DCM(4ml)中，然后用三氟乙酸(4ml)处理并将该混合物搅拌2小时。然后蒸发该混合物且残余物经色谱法纯化。用DCM中的0％-40％的20DCM:8EtOH:1NH3梯度洗脱超过40mins，得到灰白色固体(327mg)。
LCMS-ES+＝578。
实施例240
5′-(2-甲基氨基-乙酰基氨基)-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸[4-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
于室温下，将(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙酸(33mg)、5′-氨基-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸[4-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺(50mg)和EEDQ(43mg)的混合物于无水THF(1ml)中搅拌48h。然后蒸发该混合物且残余物经色谱法纯化。用DCM中的0％-30％的20DCM:8EtOH:1NH3梯度洗脱超过30mins，得到灰白色固体(63mg)。
将该物质溶解于DCM(2ml)中，然后用三氟乙酸(2ml)处理并将该混合物搅拌2小时。蒸发该混合物并将残余物在饱和的碳酸钾溶液和EtOAc之间分配。蒸发干燥的提取物，得到棕褐色固体样标题化合物(49mg)。
1H NMR(DMSO，δ)2.18(s，3H)2.24-2.34(m，4H)2.41-2.42(s，6H)3.06-3.08(m，4H)3.20(m，2H)3.40(m，2H)3.50(t，1H)7.19-7.22(d，2H)7.39-7.51(d，1H)7.54-7.66(d，2H)7.69-7.81(m，4H)7.95-7.99(d，2H)10.26(s，1H)
LCMS-ES+＝649。
(S)-2-(4′-乙氧基羰基-6-三氟甲氧基-联苯-3-基氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基酯
于室温下，将5′-氨基-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸(150mg)、(S)-氮杂环丁烷-1，2-二羧酸1-叔-丁基酯(93mg)、HBTU(262mg)和N-甲基吗啉(0.14ml)的混合物于无水DMF(3ml)中搅拌18h。然后将该混合物在水和DCM之间分配。蒸发干燥的有机层且残余物经硅胶纯化。用乙酸乙酯∶汽油1∶1洗脱，得到淡橙色油(188mg)。
(S)-2-(4′-羧基-6-三氟甲氧基-联苯-3-基氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基酯
于室温下，将(S)-2-(4′-乙氧基羰基-6-三氟甲氧基-联苯-3-基氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基酯(188mg)于乙醇(15ml)和氢氧化钠(2M，5ml)中的混合物搅拌18h。将该混合物酸化并将乙醇蒸发。用DCM提取残余物并蒸发干燥的提取物，得到淡橙色树胶样粗品酸(154mg)。
(S)-2-{4′-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-三氟甲氧基-联苯-3-基氨基甲酰基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基酯
于室温下，将(S)-2-(4′-羧基-6-三氟甲氧基-联苯-3-基氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基酯(50mg)、4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(29mg)、HBTU(61mg)和N-甲基吗啉(0.033ml)的混合物于无水DMF(3ml)中搅拌18h。然后加入水(10ml)和过滤收集乳膏状固体，无需纯化或鉴别即可使用。
实施例241
(S)-2-{4′-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-三氟甲氧基-联苯-3-基氨基甲酰基}-氮杂环丁烷-1-羧酸
用浓盐酸(3ml)处理于二氧六环(5ml)中的(S)-2-{4′-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-三氟甲氧基-联苯-3-基氨基甲酰基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基酯混合物，并将该混合物于室温下搅拌18h。然后用固体碳酸钾小心地使该混合物碱化，然后用DCM提取该混合物。然后残余物经硅胶纯化。最初用DCM∶EtOH∶氨水(200∶8∶1)洗脱，得到无色泡沫(不纯的)。再用DCM∶MeOH∶AcOH∶水(90∶10∶1∶1)洗脱纯化，得到无色树胶(核磁共振提示可能是想要产物的乙酸盐)。然后将该物质溶解于DCM∶EtOH∶氨水(25∶8∶1)中，然后流经SCX柱筒，得到无色固体样标题化合物(14mg)。如由1H NMR所示该物质还不是充分纯的。对该物质不再进行纯化。
4-[2-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-乙基]-苯胺
将4-(2-氨基-乙基)-苯胺(1g)和乙烯磺酰基-乙烯(0.74ml)的混合物于包含三乙胺(1.02ml)的NMP(2.5ml)中加热至110℃计30mins。然后使该混合物冷却并过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，和干燥，得到淡黄色固体样标题化合物(1.59g)。
实施例242
5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸{4-[2-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-乙基]-苯基}-酰胺
将5′-(环己烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(40mg)、4-[2-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-乙基]-苯胺(30mg)、EDAC(23mg)、HOBT(16mg)和N-甲基吗啉(26μl)的混合物于无水DMF(1ml)中搅拌16 hrs。然后用水(8ml)稀释该混合物并过滤收集和干燥产生的棕褐色固体(45mg)。
1H NMR(DMSO，δ)1.18-1.43(m，6H)1.68-1.82(m，6H)2.20(s，3H)2.32(m，1H)2.73(m，2H)2.98-3.09(m，4H)3.09-3.11(m，4H)3.59-3.64(m，2H)7.22-7.26(d，3H)7.47-7.58(m，4H)7.70-7.73(d，2H)8.01-8.04(d，2H)9.82(s，1H)10.25(s，1H)。
LCMS-ES+＝574。
实施例243
5′-环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸[4-(4-丙烷-1-磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
于室温下，将5′-(环丙烷羰基-氨基)-2′-甲基-联苯基-4-羧酸(50mg)、4-(4-丙烷-1-磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(50mg)、HBTU(64mg)和N-甲基吗啉(0.04ml)的混合物于无水DMF(3ml)中搅拌18h。加入水(6ml)和过滤收集得到的固体。然后该物质经硅胶纯化。用DCM中的0％-30％的20DCM:8EtOH:1NH3梯度洗脱超过30mins，得到黄色固体样标题化合物(43mg)。
1H NMR(DMSO，δ)0.63-0.66(d，4H)0.81-0.87(t，3H)1.50-1.65(m，4H)2.06(s，3H)2.29-2.63(m，4H)3.02(m，4H)3.35(m，2H)7.12-7.17(d，2H)7.33-7.38(m，3H)7.41(s，1H)7.61-7.64(d，2H)7.86-7.89(d，2H)10.08(s，1H)10.18(s，1H)
LCMS-ES+＝575。
3-溴-4-甲氧基-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-苯磺酰胺
向搅拌的、冷的(0C)氯磺酸中逐滴加入1-溴-2-甲氧基-苯(1g)。然后使该混合物温热至室温并搅拌1h。然后再使该混合物冷却(0C)和小心加入冰直至再未见到泡腾。再用水稀释反应物和用DCM提取。蒸发干燥的提取物得到淡黄色树胶。然后将该物质溶解于DCM(15ml)中并用4-吗啉-4-基-苯胺(1.43g)处理和搅拌18h。然后蒸发该混合物且残余物经色谱法纯化。用DCM，然后是DCM∶EtOH∶NH3；800∶8∶1和最后400∶8∶1梯度洗脱，得到灰白色固体(1.4g)。
1H NMR(DMSO，δ)3.06(t，4H)，3.75(t，4H)，3.95(s，3H)，6.88(d，2H)，6.98(d，2H)，7.28(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.88(d，1H)，9.84(br.s，1H)。
2′-甲氧基-5％(4-吗啉-4-基-苯基氨磺酰基)-联苯基-4-羧酸。
在四(三苯基膦)钯0的存在下，将3-溴-4-甲氧基-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-苯磺酰胺(460mg)和4-羧基-苯基硼酸(196mg)于饱和的碳酸氢钠溶液(4ml)和DME(8ml)中的混合物加热至回流16h。使该混合物冷却并蒸发。然后将残余物悬浮于水中并加入2 M HCl直至泡腾消失。收集和干燥得到的浅灰色固体(490mg)
1H NMR(DMSO，δ)2.93(t，4H)，3.61(t，4H)，3.75(s，3H)，6.75(d，2H)，6.87(d，2H)，7.17(d，1H)，7.40(d，2H)，7.52(d，2H)，7.60(dd，1H)，7.90(d，1H)，9.62(br.s，1H)。
实施例244
2′-甲氧基-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨磺酰基)-联苯基-4-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺
2′-甲氧基-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨磺酰基)-联苯基-4-羧酸(80mg)、4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯胺(41mg)、EDAC(65mg)和HOBT(46mg)于包含N-甲基吗啉(56μl)的无水DMF(1ml)中搅拌18h。然后加入水(10ml)和过滤收集固体。该物质经色谱法纯化。用DCM∶EtOH∶NH3(400∶8∶1)洗脱，得到灰白色固体样标题化合物(31mg)。
1H NMR(DMSO，δ)2.89(m，4H)，3.03(t，4H)，3.12(m，4H)，3.66(s，2H)，3.71(t，4H)，3.85(s，3H)，6.85(d，2H)，6.98(d，2H)，7.31(m，3H)，7.54(m，3H)，7.71(dd，1H)，7.78(d，2H)，8.00(d，2H)，9.72(br.s，1H)，10.33(br.s，1H)
LCMS-ES+＝692。
实施例245
2′-甲氧基-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨磺酰基)-联苯基-4-羧酸[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
用如对实施例244描述的方法，不同的是使用4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(46mg)，制备本化合物。标题化合物是灰白色固体(35mg)
1H NMR(DMSO，δ)2.47(m，4H)，2.89(s，3H)，3.03(t，4H)，3.13(m，4H)，3.51(s，2H)，3.71(t，4H)，3.85(s，3H)，6.86(d，2H)，6.98(d，2H)，7.30(m，3H)，7.55(m，3H)，7.69(dd，1H)，7.77(d，2H)，8.01(d，2H)，9.82(br.s，1H)，10.32(br.s，1H)
LCMS-ES+＝721
实施例246
2′-甲氧基-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨磺酰基)-联苯基-4-羧酸[4-(4-丙烷-2-磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
用如对实施例244描述的方法，不同的是使用4-(4-丙烷-2-磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(51mg)，制备本化合物。标题化合物是灰白色固体(34mg)
1H NMR(DMSO，δ)1.23(d，6H)，2.41(m，4H)，3.03(t，4H)，3.26(m，4H)，3.42(m，1H)，3.50(s，2H)，3.73(t，4H)，3.85(s，3H)，6.85(d，2H)，6.98(d，2H)，7.30(m，3H)，7.55(m，3H)，7.71(dd，1H)，7.77(d，2H)，8.00(d，2H)，9.72(br.s，1H)，10.32(br.s，1H)
LCMS-ES+＝749
实施例247
2′-甲氧基-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨磺酰基)-联苯基-4-羧酸[4-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
用如对实施例244描述的方法，不同的是使用4-(4-氨基-苄基)-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺(51mg)，制备本化合物。标题化合物是灰白色固体(49mg)
1H NMR(DMSO，δ)2.43(m，4H)，2.77(s，6H)，3.03(t，4H)，3.17(m，4H)，3.50(s，2H)，3.71(t，4H)，3.85(s，3H)，6.85(d，2H)，6.98(d，2H)，7.29(m，3H)，7.55(m，3H)，7.71(dd，1H)，7.77(d，2H)，8.01(d，2H)，9.72(br.s，1H)，10.32(br.s，1H)。
LCMS-ES+＝750。
实施例248
2′-甲氧基-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨磺酰基)-联苯基-4-羧酸[4-(4-丙烷-1-磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
用如对实施例244描述的方法，不同的是使用4-(4-丙烷-1-磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(36mg)，制备本化合物。标题化合物是淡橙色固体(20mg)
1H NMR(DMSO，δ)1.00(t，3H)，1.71(m，2H)，2.45(m，4H)，3.02(m，6H)，3.18(m，4H)，3.51(s，2H)，3.70(m，4H)，3.86(s，3H)，6.85(d，2H)，6.98(d，2H)，7.29(m，3H)，7.55(m，3H)，7.71(dd，1H)，7.77(d，2H)，8.01(d，2H)，9.71(br.s，1H)，10.30(br.s，1H)。
LCMS-ES+＝749
实施例249
2′-氯-5′-(环己烷羰基-氨基)-联苯基-4-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
于室温下，将2′-氯-5′-(环己烷羰基-氨基)-联苯基-4-羧酸(103mg)、4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(59mg)和HBTU(148mg)的混合物于包含三乙胺(362μl)的无水DMF(10ml)中搅拌18h。蒸发大部分DMF并用水稀释残余物。过滤收集得到的固体。然后将该物质经反相制备型HPLC纯化，得到黄色固体样标题化合物(51mg)
1H NMR(DMSO，δ)1.10-1.81(10H，m)，2.17(3H，s)，2.24-2.28(9H，m)，3.43(2H，s)，7.29(2H，d)，7.41-7.61(2H，m)，7.67(1H，dd)，7.71-7.81(2H，m)，8.05(2H，d，)，8.83(2H，m)，10.13(1H，s)，10.36(1H，s)。
LCMS-ES+＝544，546。
(R)-2-(6-氯-4′-乙氧基羰基-联苯-3-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯
于室温下，将5′-氨基-2′-氯-联苯基-4-羧酸乙酯(800mg)、(R)-N-Boc-2-吡咯烷羧酸(608mg)和HBTU(1.46g)的混合物于包含N-甲基吗啉(1.26ml)的无水DMF(30ml)中搅拌18h。然后加入硅胶(5g)和蒸发该混合物。残余物经色谱法纯化。用12∶1汽油∶乙酸乙酯洗脱，得到粘性棕色树胶(987mg)
1H NMR(DMSO，δ)1.14-1.43(12H，m)，1.66-1.99(2H，m)，2.10-2.30(1H，m)，3.32-3.57(3H，m)，4.14-4.45(3H，m)，7.39-7.41(2H，m)，7.72-7.82(2H，d)，8.02-8.11(3H，m)，10.15(1H，s)。
(R)-2-(4′-羧基-6-氯-联苯-3-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯
将于2 M NaOH(5ml)和乙醇(7ml)中的(R)-2-(6-氯-4′-乙氧基羰基-联苯-3-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(985mg)于室温下搅拌18h。然后蒸发乙醇并用HCl使残余物酸化。过滤收集并干燥得到的黄色固体(672mg)。为不经进一步纯化用于下一步骤的物质。
(R)-2-{6-氯-4′-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-联苯-3-基氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯。
于室温下，将(R)-2-(4′-羧基-6-氯-联苯-3-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(100mg)、4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(86mg)和HBTU(121mg)的混合物于包含N-甲基吗啉(69μl)的无水DMF(4ml)中搅拌18h。
然后蒸发该混合物且残余物经色谱法纯化。用DCM∶EtOH∶NH3(300∶8
1洗脱，得到浅棕色油(118mg)。
实施例250
(R)-吡咯烷-2-羧酸{6-氯-4′-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-联苯-3-基}-酰胺
将以上Boc-保护的胺(112mg)于THF(3ml)和TFA(5ml)中搅拌18h。然后蒸发该混合物且残余物经色谱法纯化。用DCM∶EtOH∶NH3；150∶8∶1洗脱，得到灰白色固体(12mg)。
1H NMR(DMSO，δ)1.58-1.92(3H，m)，1.96-2.16(1H，m)，2.47-2.52(4H，m)，2.88(3H，s)，3.05-3.19(4H，m)，3.31-3.49(2H，m)，3.51(2H，s)，3.73(1H，dd)，7.32(2H，d)，7.42-7.49(2H，m)，7.72-7.83(4H，m)，8.01-8.12(3H，m)，10.10(1H，s)，10.31(1H，s)。
(R)-2-(6-氯-4′-乙氧基羰基-联苯-3-基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
于室温下，将5′-氨基-2′-氯-联苯基-4-羧酸乙酯(750mg)、(R)-N-Boc-2-哌啶羧酸(664mg)和HBTU(1.37g)的混合物于包含N-甲基吗啉(1.2ml)的无水DMF(40ml)中搅拌18h。然后蒸发该混合物且残余物经色谱法纯化。用5∶1汽油∶乙酸乙酯洗脱，得到黄色油(310mg)
(R)-2-(4′-羧基-6-氯-联苯-3-基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
于室温下，将(R)-2-(6-氯-4′-乙氧基羰基-联苯-3-基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(306mg)于2 M NaOH(6ml)和乙醇(10ml)中搅拌18h。然后蒸发乙醇且用HCl使残余物酸化。过滤收集并干燥得到的灰白色固体(143mg)。为不经进一步纯化用于下一步骤的物质。
(R)-2-{6-氯-4′-[4-(4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-联苯-3-基氨基甲酰基}-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯。
于室温下，将(R)-2-(4′-羧基-6-氯-联苯-3-基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(73mg)、4-(4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(118mg)和HBTU(91mg)于包含N-甲基吗啉(52μl)的无水DMF(4ml)中搅拌18h。
然后蒸发该混合物且在下一步骤中使用该残余物粗品(130mg)。
实施例251
(R)-哌啶-2-羧酸{6-氯-4′-[4-(4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-联苯-3-基}-酰胺
将以上Boc-保护的胺(130mg)于THF(3ml)和TFA(5ml)中搅拌18h。然后蒸发该混合物且残余物经色谱法纯化。用DCM∶EtOH∶NH3；250∶8∶1洗脱，得到棕色固体(15mg)。
1H NMR(DMSO，δ)1.03(3H，t)，1.22-1.88(10H，m)，2.35-2.48(4H，m)，2.91-3.09(3H，m)，3.11-3.25(4H，m)，3.50(2H，s)，7.30(2H，d)，7.47-7.63(3H，m)，7.69-7.82(3H，m)，7.82(1H，d)，8.06(2H，d)，9.89(1H，brs)，10.34(1H，s)。
5′-[2-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙酰基氨基]-2′-氯-联苯基-4-羧酸乙酯。
于室温下，将5′-氨基-2′-氟-联苯基-4-羧酸乙酯(750mg)、(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙酸(589mg)和HBTU(1.37g)的混合物于包含N-甲基吗啉(0.79ml)的无水DMF(40ml)中搅拌18h。然后蒸发该混合物且残余物经色谱法纯化。用4∶1汽油∶乙酸乙酯洗脱，得到淡棕色油(494mg)
5′-[2-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙酰基氨基]-2′-氯-联苯基-4-羧酸
于室温下，将5′-[2-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙酰基氨基]-2′-氯-联苯基-4-羧酸乙酯(494mg)于2 M NaOH(10ml)和乙醇(15ml)中搅拌18h。然后蒸发乙醇且用HCl使残余物酸化。过滤收集并干燥形成的无色固体(420mg)。
1H NMR(DMSO，δ)1.25-1.47(9H，m)，2.87(3H，m)，3.98(2H，m)，7.45-7.81(5H，m)，8.05(2H，d)，10.26(1H，m)。
({6-氯-4′[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-联苯-3-基氨基甲酰基}-甲基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯。
于室温下，将5′-[2-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙酰基氨基]-2′-氯-联苯基-4-羧酸(85mg)、4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(81mg)和HBTU(120mg)的混合物于包含N-甲基吗啉(65μl)的无水DMF(4ml)中搅拌18h。
然后蒸发该混合物且在下一步骤中使用该残余物粗品(161mg)。
LCMS-ES+＝669
实施例252
2′-氯-5′-(2-甲基氨基-乙酰基氨基)-联苯基-4-羧酸[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
于45℃下，将以上Boc-保护的胺(160mg)于THF(2ml)和TFA(4ml)中搅拌18h。然后蒸发该混合物且残余物经色谱法纯化。用于DCM中的3％-20％的20DCM∶8EtOH∶1NH3梯度洗脱超过30mins，得到由TLC显示纯的而由HPLC显示多峰的物质。然后用反相制备型HPLC将该物质纯化，得到黄色固体样标题化合物(28mg)
1H NMR(DMSO，δ)2.36(3H，s)，2.42-2.51(4H，m)，2.88(3H，s)，3.05-3.17(4H，m)，4.14(2H，d)，7.30(2H，d)，7.49-7.65(3H，m)，7.68-7.86(4H，m)，8.05(2H，d)，8.31(1H，s)，10.37(1H，s)。
LCMS-ES-＝569
2′-氯-5′-(3-环己基-脲基)-联苯基-4-羧酸乙酯
于室温下，将5′-氨基-2′-氯-联苯基-4-羧酸乙酯(350mg)和异氰酸环己酯(0.32ml)的混合物于包含三乙胺(0.62ml)的无水THF(15ml)中搅拌48h。然后蒸发该混合物并将残余物在水和DCM之间分配。蒸发干燥的提取物，得到白色固体样粗标题化合物(616mg，＞100％，以二环己基-脲测定的)
2′-氯-5′-(3-环己基-脲基)-联苯基-4-羧酸
于室温下，将以上的酯(600mg)于2 M NaOH(12ml)和乙醇(20ml)中搅拌18h。然后蒸发乙醇且用HCl使残余物酸化。过滤收集并干燥所形成的无色固体(500mg)。
实施例253
2′-氯-5′-(3-环己基-脲基)-联苯基-4-羧酸{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-酰胺
于室温下，将2′-氯-5′-(3-环己基-脲基)-联苯基-4-羧酸(150mg)、4-(4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(236mg)和HBTU(228mg)的混合物于包含N-甲基吗啉(0.13ml)的无水DMF(5ml)中搅拌18h。然后蒸发该混合物且残余物经色谱法纯化。用于DCM中的3％-20％的20DCM∶8EtOH∶1NH3梯度洗脱超过30mins，得到白色固体(38mg)
1H NMR(DMSO，δ)0.91-1.89(16H，m)，2.37-2.49(4H，m)，2.97-3.10(2H，m)，3.11-3.22(4H，m)，3.50(2H，m)，7.23-7.46(4H，m)，7.52-7.61(3H，m)，7.78(2H，d)，8.04(2H，d)，8.55(1H，s)，10.33(1H，s)。
实施例254
2′-氯-5′-(3-环己基-脲基)-联苯基-4-羧酸{4-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-酰胺
用如对实施例253描述的方法，不同的是使用4-(4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基)-苯胺，制备本化合物。分离出白色固体样标题化合物(21mg)
1H NMR(DMSO，δ)0.91-0.96(12H，m)，1.44-1.93(5H，m)，2.32-2.46(4H，m)，2.94-3.05(1H，m)，3.19-3.29(4H，m)，3.50(2H，s)，7.21-7.66(7H，m)，7.74(2H，d)，8.05(2H，d)，8.56(1H，s)，10.34(1H，s)。
实施例255
2′-氯-5′-(3-环己基-脲基)-联苯基-4-羧酸[4-(4二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-酰胺
用如对实施例253描述的方法，不同的是使用4-(4-氨基-苄基)-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺，制备本化合物。分离出白色固体样标题化合物(27mg)。
1H NMR(DMSO，δ)1.06-1.43(6H，m)，1.45-1.89(5H，m)，2.35-2.51(4H，m)，2.78(6H，s)，3.08-3.25(4H，m)，3.40-3.56(2H，m)，6.20(1H，d)，7.20-7.49(4H，m)，7.51-7.64(3H，m)，7.76(2H，d)，8.04(2H，d)，8.61(1H，s)，10.34(1H，s)。
3-硝基-4-三氟甲氧基苯甲酸
于室温下，向搅拌的、于浓硫酸(19ml)中的4-三氟甲氧基苯甲酸(2.96g)的溶液中，逐滴加入浓硝酸(8.5ml)和浓硫酸(8.5ml)的混合物。15min后形成白色沉淀。将反应物缓慢倾倒在冰(约100ml)上。一旦冰融化，即过滤所得到的悬浮液，并且用水(3×10ml)洗涤残余物，然后真空干燥，得到白色固体样标题化合物(3.41g)。
1H NMR(DMSO，δ)7.87(dd，1H)，8.36(dd，1H)，8.59(d，1H)，14.05(br.s)。
LCMS-ES-＝250
3-氨基-4-三氟甲氧基苯甲酸
将3-硝基-4-三氟甲氧基苯甲酸(3g)于甲醇(240ml)中的溶液在50℃和50bar下使用H-管装置氢化。蒸发掉甲醇溶液，得到白色固体样标题化合物(2.58g)。
1H NMR(DMSO，δ)5.63(br.s，2H)，7.13(dd，1H)，7.20(dd，1H)，7.42(d，1H)，12.85(br.s)。
3-溴-4-三氟甲氧基苯甲酸
于0℃下，向搅拌的、于水(16ml)和48％HBr(12ml)的混合物中的3-氨基-4-三氟甲氧基苯甲酸(2g)的溶液中，逐滴加入硝酸钠(0.64g)的水(8ml)溶液。15min后，于0℃下，用水(12ml)稀释该反应混合物，并于室温下将反应物小心地倾倒在于48％HBr(8ml)中的溴化铜(I)(1.32g)的搅拌的溶液中。过滤所得到的悬浮液，并且用水(3×5ml)洗涤残余物并真空干燥，得到米色固体样标题化合物(2.08g)。
1H NMR(DMSO，δ)7.87(dd，1H)，8.26(dd，1H)，8.46(d，1H)，13.70(br.s，1H)。
LCMS-ES-＝284。
3-溴-N-(4-吗啉-4-基苯基)-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺
于室温下，搅拌于DMF(5ml)中的3-溴-4-三氟甲氧基苯甲酸(515mg)、N-(4-氨基苯基)吗啉(323mg)、EDAC(763mg)、HOBT(538mg)和N-甲基吗啉(597μl)的溶液。1h后，加入水(10ml)和过滤所得到的悬浮液。真空干燥残余物，然后经快速柱色谱法，用2∶1石油醚∶乙酸乙酯洗脱纯化。分离出灰白色固体样标题化合物(532mg)。
1H NMR(DMSO，δ)3.07(t，4H)，3.80(t，4H)，6.84(d，2H)，7.31(dd，1H)，7.42(d，2H)，7.68(s，1H)，7.76(dd，1H)，8.07(s，1H)。
LCMS-ES+＝446。
5′-(4-吗啉代-4-基苯基氨基甲酰基)-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸
将于DME(5ml)和饱和的Na2CO3水溶液(2.5ml)中的3-溴-N-(4-吗啉-4-基苯基)-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(505mg)、4-羧基苯基硼酸(207mg)和四(三苯基膦)钯(65mg)的混合物加热至回流。16h后使反应冷却至室温，然后浓缩至干，得到棕色残余物。将残余物溶于水(10ml)，用2 M HCl水溶液处理直至再没有发生泡腾。过滤所得悬液和用水(3×3ml)洗涤残余物并真空干燥，得到浅棕色固体标题化合物(565mg)。
1H NMR(DMSO，δ)3.14(t，4H)，3.80(t，4H)，7.01(d，2H)，7.68(m，6H)，8.12(d，2H)，8.21(s，1H)。
LCMS-ES+＝487。
实施例256
6-三氟甲氧基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
于室温下，将5′-(4-吗啉代-4-基苯基氨基甲酰基)-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸(100mg)、4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(57mg)、EDAC(86mg)和HOBT(61mg)的混合物于包含N-甲基吗啉(68μl)的无水DMF(1ml)中搅拌18h。
然后蒸发该混合物且残余物经色谱法纯化。用DCM∶EtOH∶NH3；200∶8∶1洗脱，得到白色固体(54mg)。
1H NMR(DMSO，δ)2.55(m，4H)，2.89(s，3H)，3.09(m，8H)，3.52(s，2H)，3.76(t，4H)，6.97(d，2H)，7.32(d，2H)，7.67(m，3H)，7.77(m，4H)，8.15(m，4H)，10.26(br.s，1H)，10.37(br.s，1H)。
3-溴-4-甲氧基-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-苯甲酰胺
于室温下，将3-溴-4-甲氧基-苯甲酸(500mg)、N-(4-氨基苯基)吗啉(385mg)、EDAC(828mg)、HOBT(583mg)和N-甲基吗啉(714μl)的混合物于DMF(5ml)中搅拌18h。然后用水(30ml)稀释该混合物和过滤收集并干燥得到的固体(818mg)
2′-甲氧基-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羧酸
将3-溴-4-甲氧基-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-苯甲酰胺(788mg)和4-(乙氧基羰基)-苯基硼酸(564mg)的混合物于包含碳酸铯(1.31g)和四(三苯基膦)钯0(232mg)的2∶1 DME∶水(15ml)中加热至回流18h。
使该混合物冷却，然后蒸发。然后将残余物于乙醇(10ml)和2 MNaOH(5ml)中室温下搅拌16h。然后蒸发乙醇并用2 M HCl使残余物酸化。过滤收集并干燥得到的固体(1.19g)
LCMS-ES+＝461。
实施例257
6-甲氧基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-({4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-酰胺)
于室温下，将2′-甲氧基-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羧酸(100mg)、4-(4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(68mg)、EDAC(48mg)、HOBT(34mg)和N-甲基吗啉(56μl)的混合物于DMF(1ml)中搅拌18h。然后蒸发该混合物且残余物经反相制备型HPLC纯化，得到灰白色固体样标题化合物(42mg)。
1H NMR(DMSO，δ)1.00(t，3H)，1.71(m，2H)，2.46(m，4H)，3.01(m，2H)，3.06(m，4H)，3.18(m，4H)，3.51(s，2H)，3.75(t，4H)，3.89(s，3H)，6.95(d，2H)，7.30(m，3H)，7.64(d，2H)，7.73(d，2H)，7.79(d，2H)，8.04(m，4H)，10.02(br.S，1H)，10.30(br.S，1H)。
实施例258
6-甲氧基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-({4-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-酰胺)
用如对实施例257描述的方法，不同的是使用4-(4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基)-苯胺，制备本化合物。分离出白色固体样标题化合物(31mg)
1H NMR(DMSO，δ)1.28(d，6H)，2.46(m，4H)，3.05(m，1H)，3.13(t，4H)，3.30(t，4H)，3.55(s，2H)，3.80(t，4H)，3.94(s，3H)，6.99(d，2H)，7.35(m，3H)，7.68(d，2H)，7.80(m，4H)，8.08(m，4H)，10.06(br.s，1H)，10.34(br.s，1H)。
实施例259
6-甲氧基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺}3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
用如对实施例257描述的方法，不同的是使用4-(4-氨基-苄基)-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺，制备本化合物。分离出白色固体样标题化合物(28mg)
1H NMR(DMSO，δ)2.44(m，4H)，2.77(s，6H)，3.08(t，4H)，3.18(t，4H)，3.50(s，2H)，3.75(t，4H)，3.89(s，3H)，6.95(d，2H)，7.30(m，3H)，7.63(d，2H)，7.75(m，4H)，8.04(m，4H)，10.01(br.s，1H)，10.29(br.s，1H)。
3-溴-4-甲氧基-N-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-苯甲酰胺
于室温下，将3-溴-4-甲氧基-苯甲酸(247mg)、2-甲基-4-吗啉-4-基-苯胺(205mg)、EDAC(410mg)、HOBT(289mg)和N-甲基吗啉(353μl)的混合物于DMF(5ml)中搅拌18h。然后用水(30ml)稀释该混合物和过滤收集并干燥得到的固体(464mg)
1H NMR(DMSO，δ)2.22(s，3H)，3.07(t，4H)，3.79(t，4H)，3.90(s，3H)，6.72(m，2H)，6.，89(d，1H)，7.19(br.s，1H)，7.38(d，1H)，7.75(dd，1H)，8.00(d，1H)。
2′-甲氧基-5′-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羧酸
将3-溴-4-甲氧基-N-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-苯甲酰胺(432mg)和4-(乙氧基羰基)-苯基硼酸(311mg)的混合物于包含碳酸铯(697mg)和四(三苯基膦)钯0(127mg)的2∶1 DME∶水(15ml)中加热至回流18h。
使该混合物冷却，然后蒸发。然后于室温将残余物于乙醇(10ml)和2 M NaOH(5ml)中搅拌16h。然后蒸发乙醇并用2 M HCl使残余物酸化。过滤收集并干燥得到的固体(561mg)
1H NMR(DMSO，δ)
3.11(t，4H)，3.76(t，4H)，3.88(s，3H)，6.87(m，2H)，7.16(d，1H)，7.28(d，1H)，7.63(m，3H)，8.04(m，3H)，9.73(br.s，1H)
实施例260
6-甲氧基-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-({4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-酰胺)
于室温下，将2′-甲氧基-5′-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羧酸(60mg)、4-(4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(39mg)、EDAC(50mg)、HOBT(35mg)和N-甲基吗啉(43μl)的混合物于DMF(1ml)中搅拌18h。然后蒸发该混合物且残余物经色谱法纯化。用DCM∶EtOH∶NH3(400∶8∶1)洗脱，得到白色固体(53mg)。
1H NMR(DMSO，δ3H)，1.71(m，2H)，2.19(s，3H)，2.45(m，4H)，3.01(m，4H)，3.13(t，2H)，3.18(m，4H)，3.51(s，2H)，3.76(t，4H)，3.89(s，3H)，6.84(m，2H)，7.15(d，1H)，7.30(m，3H)，7.75(m，4H)，8.05(m，4H)，9.70(br.s，1H)，10.33(br.s，1H)
3-溴-4-甲氧基-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-苯甲酰胺
于室温下，将3-溴-4-甲氧基-苯甲酸(500mg)、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(413mg)、EDAC(828mg)、HOBT(534mg)和N-甲基吗啉(712μl)的混合物于DMF(3ml)中搅拌18h。然后用水(30ml)稀释该混合物和过滤收集并干燥得到的固体(840mg)
1H NMR(DMSO，δ)2.78(s，3H)，3.27(m，4H)，3.41(m，4H，与水峰合并)，3.94(s，3H)，7.00(d，2H)，7.25(d，1H)，7.67(d，2H)，8.03(dd，1H)，8.24(d，1H)，10.11(br.s，1H)。
2′-甲氧基-5′-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基甲酰基]-联苯基-4-羧酸
将3-溴-4-甲氧基-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-苯甲酰胺(748mg)和4-(乙氧基羰基)-苯基硼酸(538mg)的混合物于包含碳酸铯(1.21mg)和四(三苯基膦)钯0(220mg)的2∶1 DME∶水(15ml)中加热至回流18h。
使该混合物冷却，然后蒸发。然后将残余物于乙醇(8ml)和2 MNaOH(4ml)中于室温下搅拌16h。然后蒸发乙醇并用2 M HCl使残余物酸化。过滤收集并干燥得到的固体(528mg)
1H NMR(DMSO，δ)2.69(s，3H)，3.16(m，4H)，3.38(m，4H，与水峰合并)，3.88(s，3H)，6.99(d，2H)，7.28(d，1H)，7.69(m，4H)，8.03(m，4H)。
实施例261
6-甲氧基-联苯基-3，4′-二羧酸3-{[4-(4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}4′-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺}
于室温下，将2′-甲氧基-5′-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基甲酰基]-联苯基-4-羧酸(100mg)、4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-苯胺(50mg)、EDAC(84mg)、HOBT(59mg)和N-甲基吗啉(73μl)的混合物于DMF(1ml)搅拌18h。然后蒸发该混合物且残余物经色谱法纯化。用DCM∶EtOH∶NH3(200∶8∶1)洗脱，得到灰白色固体(61mg)。
1H NMR(DMSO，δ)2.23(s，3H)，2.48(t，4H)，3.12(m，8H)，3.78(m，4H)，3.89(s，3H)，6.93(d，2H)，7.06(d，2H)，7.29(d，1H)，7.61(d，2H)，7.72(m，4H)，8.03(m，4H)，9.99(br.s，1H)，10.16(br.s，1H)。
3-溴-N-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
于室温下，将3-溴-4-甲氧基-苯甲酸(500mg)、4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯胺(519mg)、EDAC(830mg)、HOBT(585mg)和N-甲基吗啉(712μl)的混合物于DMF(3ml)中搅拌18h。然后用水(30ml)稀释该混合物和过滤收集并干燥得到的固体(882mg)
1H NMR(DMSO，δ)3.02(m，4H)，3.26(m，4H)，3.80(s，2H)，4.10(s，2H)，7.42(d，1H)，7.47(d，2H)，7.89(d，2H)，8.17(dd，1H)，8.39(d，1H)，10.35(br.s，1H)。
5′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-2′-甲氧基-联苯基-4-羧酸
将3-溴-N-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(930mg)和4-羧基苯基硼酸(408mg)的混合物于包含四(三苯基膦)钯0(116mg)的2∶1 DME∶饱和的碳酸氢钠溶液(7.5ml)中加热至回流18h。
使反应物冷却至室温，然后浓缩至干，得到黑色残余物。将该残余物溶于水(10ml)中并用2 M HCl处理直至不再发生泡腾。过滤得到的悬浮液并用水(3×3ml)洗涤残余物和真空干燥，得到浅灰色固体样标题化合物(989mg)。
1H NMR(DMSO，δ)2.87(m，4H)，3.12(m，4H)，3.64(s，2H)，3.88(s，3H)，7.29(m，2H)，7.60(m，3H)，7.76(m，2H)，8.00(m，4H)，10.23(br.s，1H)。
实施例262
6-甲氧基-联苯基-3，4′-二羧酸4′-{[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺}4′{[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺}
于室温下，将5′-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-2′-甲氧基-联苯基-4-羧酸(100mg)、4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(54mg)、EDAC(77mg)和HOBT(54mg)的混合物于包含N-甲基吗啉(66μl)的无水DMF(1ml)中搅拌18h。然后蒸发该混合物且残余物经色谱法纯化。用DCM∶EtOH∶NH3(200∶8∶1)洗脱，得到灰白色固体(59mg)。
1H NMR(DMSO，δ)2.53(m，4H)，2.94(m，7H)，3.18(m，8H)，3.57(s，2H)，3.71(s，2H)，3.96(s，3H)，7.37(m，5H)，7.82(m，6H)，8.11(m，4H)，10.25(br.s，1H)，10.37(br.s，1H)。
2′-氯-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羧酸乙酯
于室温下，将6-氯-联苯基-3，4′-二羧酸4′-乙酯(800mg)、N-(4-氨基苯基)吗啉(469mg)、EDAC(504mg)、HOBT(355mg)和N-甲基吗啉(578μl)的混合物于DMF(10ml)中搅拌。1h后，加入水(80ml)和过滤得到的悬浮液。然后残余物经色谱法纯化。用1∶1乙酸乙酯∶汽油洗脱，得到黄色结晶固体(437mg)。
2′-氯-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羧酸
于室温下，将以上酯(778mg)于乙醇(20ml)和2 M NaOH(10ml)中搅拌18h。然后蒸发乙醇并用2 M HCl使残余物酸化。过滤收集并干燥得到的淡粉红色固体(740mg)
实施例263
6-氯-联苯基-3，4′-二羧酸4′-({4-[4-(丁烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基甲基]-苯基}-酰胺)3-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
于室温下，将2′-氯-5′-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羧酸(57mg)、4[-4-(丁烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯胺(53mg)、EDAC(33mg)、HOBT(23mg)和N-甲基吗啉(37μl)的混合物于DMF(1ml)中搅拌。18h后，加入水(10ml)和过滤得到的悬浮液，并干燥，得到灰白色固体样标题化合物(31mg)
1H NMR(DMSO，δ)0.91(t，3H)，1.39(q，2H)，1.65(m，2H)，2.47(m，4H)，3.07(m，4H)，3.19(brs，4H)，3.33(s，2H)，3.75(m，4H)，6.98(d，2H)，7.34(d，2H)，7.62(d，2H)，7.72(d，2H)，7.78(m，3H)，8.09(m，4H)，10.21(s，1H)，10.37(s，1H)
LCMS-ES+＝730，732。
2′-氯-5′-(2-氟-4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羧酸乙酯
于室温下，将6-氯-联苯基-3，4′-二羧酸4′-乙酯(213mg)、3-氟-4-吗啉-4-基-苯胺(179mg)、EDAC(174mg)、HOBT(123mg)和N-甲基吗啉(200μl)的混合物于DMF(3ml)中搅拌。18h后，加入水(30ml)和过滤得到的悬浮液。然后残余物经色谱法纯化。用1∶1乙酸乙酯∶汽油洗脱，得到棕色油(235mg)。
2′-氯-5′-(2-氟-4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羧酸
于室温下，将以上酯(233mg)于乙醇(4ml)和2 M NaOH(2ml)中搅拌18h。然后蒸发乙醇并用2 M HCl使残余物酸化。过滤收集并干燥得到的无色固体(198mg)
实施例264
6-氯-联苯基-3，4′-二羧酸3-[(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]4′-({4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-酰胺)
于室温下，将2′-氯-5′-(2-氟-4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯基-4-羧酸(45mg)、4-(4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(39mg)、EDAC(25mg)、HOBT(18mg)和N-甲基吗啉(43μl)的混合物于DMF(1ml)中搅拌18h。加入水(30ml)和过滤得到的悬浮液，并干燥，得到灰白色固体样标题化合物(57mg)
1H NMR(DMSO，δ)1.00(t，3H)，1.69(q，2H)，2.45(bs，2H)，2.99(m，8H)，3.18(m，4H)，3.51(s，2H)，3.75(m，4H)，7.06(t，1H)，7.33(d，2H)，7.46(d，1H)，7.72(d，2H)，7.77(m，4H)，8.08(m，4H)，10.38(s，1H0，10.42(s，1H)
LCMS-ES+＝735，737。
2′-氯-5′-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-联苯基-4-羧酸乙酯
于室温下，将6-氯-联苯基-3，4′-二羧酸4′-乙酯(152mg)、4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(175mg)、EDAC(125mg)、HOBT(88mg)和N-甲基吗啉(143μl)的混合物于DMF(3ml)中搅拌。1h后，加入水(30ml)和过滤得到的悬浮液。然后残余物经色谱法纯化。用汽油中的30-100％乙酸乙酯梯度洗脱，得到米色固体(240mg)。
2′-氯-5′-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-联苯基-4-羧酸
于室温下，将以上酯(237mg)于乙醇(4ml)和2 M NaOH(2ml)中搅拌18h。然后蒸发乙醇并用2 M HCl使残余物酸化。过滤收集并干燥得到的无色固体(229mg)
实施例265
6-氯-联苯基-3，4′-二羧酸3-{[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺}4′-[(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
于室温下，将2′-氯-5′-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-联苯基-4-羧酸(53mg)、N-(4-氨基苯基)吗啉(23mg)、EDAC(25mg)、HOBT(18mg)和N-甲基吗啉(43μl)的混合物于DMF(1ml)中搅拌。18h后，加入水(10ml)和过滤得到的悬浮液。然后该物质经反相制备型HPLC纯化，得到灰白色固体样标题化合物(39mg)
1H NMR(DMSO，δ)2.47(m，4H)，2.88(s，3H)，3.10(m，8H)，3.51(s，2H)，3.76(m，4H)，6.99(d，2H)，7.32(d，2H)，7.71(m，7H)，8.07(m，4H)，10.21(s，1H)，10.40(s，1H)
LCMS-ES+＝689，691。
活性实施例
使用的细胞：
HCV复制子细胞Huh 9B(ReBlikon)，其包含新鲜的荧光素酶-泛素-新霉素磷酸转移酶融合蛋白和具有细胞培养适应性突变的EMCV-IRES驱动的HCV聚合蛋白质。
细胞培养条件：
于37℃，5％CO2环境下培养细胞，并一周分裂两次，在第一天以2×106个细胞/瓶接种和3天后1×106个细胞/瓶接种。将0.5mg/ml的G418加至培养基，而不是试验培养基中。
培养基由DMEM与4500g/l葡萄糖和补充了1x非必需氨基酸(Invitrogen 11140-035)、青霉素(100 IU/ml)/链霉素(100μg/ml)(Invitrogen 15140-122)、FCS(10％，50ml)和1mg/ml G418(Invitrogen10131-027)以及10％澳大利亚胎牛血清(Invitrogen 10099-141)的glutamax(Gibco 61965-026)组成。
试验方法：
将一瓶细胞经胰蛋白酶处理并进行细胞计数。将细胞稀释至100,000个细胞/ml并将该细胞液100μl用于接种在一块不透明的白色96-孔板(用于复制子试验)上和一块平底透明板(用于tox试验)上，用于测定每7个待试化合物的IC50。将透明板中的孔G12和H12清空作为空白。然后于37℃，5％CO2环境下培养24h。
第二天，在透明的圆底板中，在培养基中制备两倍需要的最终浓度的化合物稀释液。所有稀释液最终的DMSO浓度为1％。
一旦已经制成稀释板，以一式两份平行板中100μl/孔，将对照物和化合物转移到试验板(含细胞)上。
例外：不将化合物加入到两块板的孔A1和A2中而将100μl的1％DMSO加至这些孔中。然后于37℃，5％CO2下培养板72h。
培养时间末，通过用洗涤液收集白色板中的细胞，所述洗涤液为23.5mM甲虫荧光素(Promega E1603)、26mM ATP(Sigma O-2060)于100nM Tris缓冲液pH 7.8中，分装并储存于-80℃，解冻并以1∶50于荧光素酶试验缓冲液(20mM Tricine(Sigma T-0377)、1.07mM碱式碳酸镁(magnesium carbonate hydroxide)(Sigma M-567 1)、0.1 mM EDTA(Sigma E-5134)、2.67mM MgSO4(BDH 101514Y)、33.3mM二硫苏糖醇(Sigma 150460)pH 7.8)中稀释。
微板照度计(Lmax，Molecular Devices)的M注射器预装5×300μl的稀释物质的注射剂。于细胞溶解缓冲液中室温下培养5-60min后，将板插入照度计并通过照度计上的注射器加入100μl荧光素酶试验试剂。采用1秒时滞、随后4秒的检测程序检测信号。从荧光素酶活性百分降低与药物浓度的曲线图可计算IC50，需要用于降低50％的复制子水平(相对于未经处理的细胞对照值)的药物浓度。
于室温下，用于50％乙醇中的100μl 0.5％亚甲蓝对透明板染色1h，随后吸收的亚甲蓝在每孔100μl的1％肌氨酸十二烷基酯中经溶剂化作用。在微板分光光度计(Molecular Devices)上检测板的吸光率，并且将每一化合物浓度的吸光率表达为相对于DMSO对照的比例。通过以620nm处的吸光率减去药物浓度形成的背景作图，可计算TD50，需要用于降低50％的总细胞面积(相对于DMSO对照)的药物浓度。
Claims (34)
1.一种为式(I)联苯衍生物的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
-R1是C1-C6烷基或部分-A1、-L1-A1、-A1-A1′、-L1-A1-A1′、-A1-L1-A1′、-A1-Y1-A1′、-A1-Het1-A1′、-L1-A1-Y1-A1′、-L1-A1-Het1-A1′、-L1-Het1-A1、-L1-Y1-A1、-L1-Y1-Het1-A1、-L1-Het1-Y1-A1、-L1-Y1-Het1-L1’、-A1-Y1-Het1-A1′、-A1-Het1-Y1-A1′、-A1-Het1-L1-A1′、-A1-L1-Het1-A1′或-L1-Het1-L1′；
-A和B相同或不同且各自代表直接键或-CO-NR′-、-NR′-CO-、-NR′-CO2-、-CO-、-NR′-CO-NR″-、-NR′-S(O)2-、-S(O)2-NR′-、-SO2-、-NR′-、-NR′-CO-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-(C1-C2亚烷基)-NR′-或-(C1-C2羟基亚烷基)-NR′-部分，其中R′和R″相同或不同且各自代表氢或C1-C4烷基；
-R2和R3相同或不同且各自代表C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或卤素；
-n和m相同或不同且各自代表0或1；
-R4是C1-C6烷基或部分-A4、-L4-A4、-A4-A4′、-L4-A4-A4′、-A4-L4-A4′、-A4-Y4-A4′、-A4-Het4-A4′、-L4-A4-Y4-A4′、-L4-A4-Het4-A4′、-L4-Het4-A4、-L4-Y4-A4、-L4-Y4-Het4-A4、-L4-Het4-Y4-A4、-L4-Y4-Het4-L4′、-A4-Y4-Het4-A4′、-A4-Het4-Y4-A4′、-A4-Het4-L4-A4′、-A4-L4-Het4-A4′或-L4-Het4-L4′，
-各个A1、A4、A1′和A4′相同或不同且代表苯基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基或C3-C8碳环基部分；
-各个L1和L4相同或不同且代表C1-C4亚烷基或C1-C4羟基亚烷基；
-各个Y1和Y4相同或不同且代表-CO-、-SO-或-S(O)2-；
-各个L1’和L4′相同或不同且代表氢或C1-C4烷基；和
-各个Het1和Het4相同或不同且代表-O-、-S-或-NR′-，其中R′是氢或C1-C4烷基，
R1和R4中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分任选稠合于苯基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基环；和
R1和R4中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分是未取代的或被(a)选自-(C1-C4烷基)-X1、-CO2R′、-SO2NR′R″、-S(O)2-R′、-CONR′R″、-NR′-CO-R′″、-NR′-S(O)2-R′″、-CO-NR′-(C1-C4烷基)-NR′R″和-CO-O-(C1-C4烷基)-NR′R″的单个未取代的取代基和/或(b)1、2或3个选自-(C1-C4烷基)-X2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基、氰基、硝基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中X1是-CO2R′、-SO2-R′、-NR′-CO2-R″、-NR′-S(O)2-R′″、-CONR′R″或-SO2-NR′R″，各个X2相同或不同且为氰基、硝基或-NR′R″，各个R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C4烷基和各个R′″相同或不同且代表C1-C4烷基。
2.依据权利要求1的化合物，其中R1和R4中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分是未取代的或被(a)选自-(C1-C2烷基)-X1、-CO2R′″、-SO2R′″、-SO2NR′R′″、-CONR′R′″、-NR′-CO-R′″、-NR′-SO2-R′″和-CO-NR′-(C1-C2烷基)-NR′R′″的单个未取代的取代基和/或(b)1、2或3个选自-(C1-C2烷基)-X2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基、氰基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中X1是-CO2R′″、-NR′-CO2-R′″、-NR′-S(O)2-R′″或-SO2NR′R′″，各个X2相同或不同且为氰基或-NR′R″，各个R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C4烷基和各个R′″相同或不同且代表C1-C4烷基。
3.依据权利要求1或2的化合物，其中各个A1部分相同或不同且代表非-稠合的5-6元杂环基或C3-C8碳环基，或任选稠合于苯基环或稠合于5-6元杂芳基或5-6元杂环基的苯基或5-6元杂芳基。
4.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中当A1不是非-稠合的苯基环时，其是未取代的或被1个或2个选自-CH2-X2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基、氰基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中各个X2相同或不同且为氰基或-NR′R″，以及各个R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C4烷基。
5.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中各个A1′部分相同或不同且代表非-稠合的苯基、C3-C8碳环基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基。
6.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中各个A1′部分是未取代的或被(a)单个未取代的-SO2-R′″或-SO2-NR′R″取代基和/或(b)1个或2个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中各个R′和R″相同或不同并且选自氢和C1-C4烷基，以及R′″代表C1-C4烷基。
7.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中各个A4部分相同或不同且为非-稠合的5-6元杂环基或C3-C8碳环基，或任选稠合于苯基环或稠合于5-6元杂芳基或5-6元杂环基的苯基或5-6元杂芳基。
8.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中各个A4部分是未取代的或被(a)选自-CO2R′″和-CONR′R′″的单个未取代的取代基和/或(b)1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-NR′R′″、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和氰基的未取代的取代基取代，其中R′代表氢或C1-C4烷基和R′″代表C1-C4烷基。
9.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中各个A4′部分相同或不同且代表非-稠合的苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基或C3-C6碳环基。
10.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中各个A4′部分是未取代的或被(a)未取代的-SO2-(C1-C4烷基)取代基和/或(b)1个或2个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基和-NR ′R″的未取代的取代基取代，其中各个R′和R″相同或不同并且选自氢和C1-C4烷基。
11.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中L1和L4相同或不同且各自代表C1-C3亚烷基或C1-C3羟基亚烷基。
12.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中Y1和Y4各为-CO-。
13.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中L1’是氢或C1-C2烷基和/或L4′是C1-C2烷基。
14.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中Het1代表-O-、-NR′-或-S-，其中R′是氢或C1-C2烷基和/或Het4代表-O-或-NH-。
15.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1是C1-C6烷基或部分-A1、-L1-A1、-A1-A1′、-L1-A1-A1′、-A1-L1-A1′、-A1-Y1-A1′、-A1-Het1-A1′、-L1-A1-Het1-A1′、-L1-Y1-Het1-A1′、-L1-Het1-Y1-A1′、-L1-Y1-Het1-L1’、-A1-Het1-L1-A1′、-A1-L1-Het1-A1′或-L1-Het1-L1’，其中A1、Het1、L1、Y1、A1′和L1’如在前述任一项权利要求中定义。
16.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中A代表-(C1-C2亚烷基)-NR′-、-CO-NR′-、-NR′-CO-、-CO-、-CO-O-或-O-CO-基团，其中R′是氢或C1-C2烷基。
17.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中B代表直接键、-CO-NR′-、-NR′-CO-、-NR′-CO2-、-NR′-S(O)2-、-S(O)2-NR′-、-CO-、-NR′-、-(C1-C2亚烷基)-NR′-、-NR′-CO-NR″-或-NR′-CO-CO-，其中R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C2烷基，条件是当B代表直接键时，R4是-A4或-A4-A4′，其中A4和A4′如在前述任一项权利要求中定义。
18.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中R2和R3相同或不同且代表C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或卤素。
19.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中R4是C1-C5烷基或部分-A4、-A4-A4′、-L4-A4、-A4-L4-A4′、-A4-Y4-A4′或-L4-Het4-L4′，其中A4、A4′、L4、Y4和L4′如在前述任一项权利要求中定义。
20.依据权利要求1的化合物，其中：
-R1是C2-C6烷基或部分-A1、-L1-A1、-A1-A1′、-L1-A1-A1′、-A1-L1-A1′、-A1-CO-A1′、-L1-A1-Het1-A1′、-L1-Het1-CO-A1′、-L1-CO-Het1-L1’、-A1-Het1-L1-A1′、-A1-L1-Het1-A1′或-L1-Het1-L1′；
-A代表-(C1-C2亚烷基)-NH-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CO-、-CO-O-或-O-CO基团；
-B代表-CO-NH-、-NH-CO-、-NH-CO2-、-NH-、-CO-、-NH-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-(C1-C2亚烷基)-NH-、-NH-CO-NH-、-N(CH3)-CO-、-NH-CO-CO-或直接键，条件是当B代表直接键时，R4是-A4或-A4-A4′；
-R2是C1-C4烷基；
-R3是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或卤素；
-n和m相同或不同且各自代表0或1；
-R4是C1-C5烷基或部分-A4、-A4-A4′、-L4-A4、-A4-L4-A4′，
-A4-CO-A4′或-L4-Het4-L4′；
-各个A1部分相同或不同且代表苯基、吡咯烷基、吲唑基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、哌啶基、噻吩基、咪唑基、呋喃基、苯并[1，3]二氧戊环基、哌嗪基、苯并噻唑基、S，S-二氧代-硫代吗啉基、1H-苯并[d]咪唑啉-2(3H)-酮基、环丙基或喹喔啉基，其中(i)当A1是苯基环时，其是未取代的或被(a)选自-CH2-X1、-CO2-R′″、-SO2NR′R′″、-CONR′R′″、-NR′-CO-R′″、-NR′-SO2-R′″和-CO-NR′-(C1-C2烷基)-NR′R′″的单个未取代的取代基，和/或(b)1个或2个选自-CH2-X2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基、氰基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中X1是-CO2R′″、-NR′-CO2-R′″或-SO2-NR′R′″，各个X2相同或不同且为氰基或-NR′R″，各个R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C4烷基以及各个R′″相同或不同且代表C1-C4烷基，和(ii)当A1不是苯基时，其是未取代的或被1个或2个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和羟基的未取代的取代基取代；
-各个A1′部分相同或不同且代表是未取代的或被(a)单个未取代的-SO2-(C1-C4烷基)或-SO2-NR′R″取代基(其中R′和R″相同或不同且各自代表氢或C1-C4烷基)和/或(b)1个或2个选自氯、氟、溴、羟基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2羟基烷基的未取代的取代基取代的苯基、噁唑基、哌嗪基、三唑基、哌啶基、哌啶-2-酮基、哌啶-2，6-二酮基、吗啉基、吡咯烷基、吡唑基、异噁唑基、环己基、硫代吗啉基或S，S-二氧代硫代吗啉基；
-各个A4部分相同或不同且为苯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷-2-酮基、噻二唑基、异噻唑基、C3-C8环烷基、吗啉基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、S，S-二氧代-硫代吗啉基、四氢吡喃基、噻唑基、噁二唑基或吲唑基，各个A4部分是未取代的或被(a)单个未取代的-CONR′R′″取代基和/或(b)1个或2个选自氟、氯、溴、-NR′R′″、C1-C4烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基和氰基的未取代的取代基取代，其中R′是氢或C1-C4烷基和R′″代表C1-C4烷基；
-各个A4′部分相同或不同且代表为未取代的或被(a)单个未取代的-SO2-(C1-C4烷基)取代基和/或(b)1个或2个选自氯、氟、溴、C1-C2烷基和C1-C2卤代烷基的未取代的取代基取代的吗啉基、哌嗪基、异噁唑基、吡咯烷基、S，S-二氧代硫代吗啉基、2，6-二氧代-哌啶基、三唑基、哌啶基、环丙基或环己基；
-各个L1和L4相同或不同且代表C1-C3亚烷基或C1-C3羟基亚烷基
-L1’代表氢或C1-C2烷基；
-L4′代表C1-C2烷基；
-Het1代表-O-、-NR′-或-S-，其中R′是氢或C1-C2烷基；和
-Het4代表-O-或-NH-。
21.依据权利要求1的化合物，其中：
-R1是C2-C6烷基或部分-A1、-L1-A1、-A1-A1′、-L1-A1-A1′、-A1-L1-A1′、-A1-CO-A1′、-L1-A1-Het1-A1′、-L1-Het1-CO-A1′、-L1-CO-Het1-L1’、-A1-Het1-L1-A1′、-A1-L1-Het1-A1′或-L1-Het1-L1′；
-A代表-(C1-C2亚烷基)-NH-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CO-、-CO-O-或-O-CO基团；
-B代表-CO-NH-、-NH-CO-、-NH-CO2-、-NH-、-CO-、-NH-S(O)2-、-(C1-C2亚烷基)-NH-、-NH-CO-NH-、-N(CH3)-CO-、-NH-CO-CO-或直接键，条件是当B代表直接键时，R4是-A4或-A4-A4′；
-R2是C1-C4烷基；
-R3是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或卤素；
-n和m相同或不同且各自代表0或1；
-R4是C1-C5烷基或部分-A4、-A4-A4′、-L4-A4、-A4-L4-A4′、-A4-CO-A4′或-L4-O-L4′；
-各个A1部分相同或不同且代表苯基、吡咯烷基、吲唑基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、哌啶基、噻吩基、咪唑基、呋喃基、苯并[1，3]二氧戊环基、哌嗪基、苯并噻唑基、S，S-二氧代-硫代吗啉基、1H-苯并[d]咪唑啉-2(3H)-酮基、环丙基或喹喔啉基，其中(i)当A1是苯基环时，其是未取代的或被(a)选自-CH2-X1、-CO2-R′″、-SO2NR′R′″、-CONR′R′″、-NR′-CO-R′″、-NR′-SO2-R′″和-CO-NR′-(C1-C2烷基)-NR′R′″的单个未取代的取代基和/或(b)1个或2个选自-CH2-X2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、羟基、氰基和-NR′R″的未取代的取代基取代，其中X1是-CO2R′″、-NR′-CO2-R′″或-SO2-NR′R′″，各个X2相同或不同且为氰基或-NR′R″，各个R′和R″相同或不同且代表氢或C1-C4烷基和各个R′″相同或不同且代表C1-C4烷基以及(ii)当A1不是苯基时，其是未取代的或被1个或2个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和羟基的未取代的取代基取代；
-各个A1′部分相同或不同且代表为未取代的或被(a)单个未取代的-SO2-(C1-C4烷基)取代基和/或(b)1个或2个选自氯、氟、溴、羟基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2羟基烷基的未取代的取代基取代的苯基、噁唑基、哌嗪基、三唑基、哌啶基、哌啶-2-酮基、哌啶-2，6-二酮基、吗啉基、吡咯烷基、吡唑基、异噁唑基、环己基、硫代吗啉基或S，S-二氧代硫代吗啉基；
-各个A4部分相同或不同且为苯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷-2-酮基、噻二唑基、异噻唑基、C3-C8环烷基、吗啉基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、S，S-二氧代-硫代吗啉基、四氢吡喃基、噻唑基、噁二唑基或吲唑基，各个A4部分是未取代的或被(a)单个未取代的-CONR′R′″取代基和/或(b)1个或2个选自氟、氯、溴、-NR′R′″、C1-C4烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基和氰基的未取代的取代基取代，其中R′是氢或C1-C4烷基和R′″代表C1-C4烷基；
-各个A4′部分相同或不同且代表为未取代的或被1个或2个选自氯、氟、溴、C1-C2烷基和C1-C2卤代烷基的未取代的取代基取代的吗啉基、异噁唑基、吡咯烷基、S，S-二氧代硫代吗啉基、2，6-二氧代-哌啶基、三唑基、哌啶基、环丙基或环己基；
-各个L1和L4相同或不同且代表C1-C3亚烷基或C1-C3羟基亚烷基
-L1’代表氢或C1-C2烷基；
-L4′代表C1-C2烷基；和
-Het1代表-O-、-NR′-或-S-，其中R′是氢或C1-C2烷基。
22.依据权利要求1的化合物，其中R1、A、B、n、m、R4、A1、A1′、A4、A4′、L1、L4、L1’、L4′和Het1如在权利要求21中定义，条件是各个A1′部分是未取代的或被1个或2个选自氯、氟、溴、羟基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2羟基烷基的未取代的取代基取代，以及R2是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷基或卤素和R3是C1-C4烷基。
23.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1是-A1-L1-A1。
24.依据权利要求23的化合物，其中A1是苯基，L1是-CH2-和A1′是未取代的或被-S(O)2-(C1-C4烷基)取代基取代的吗啉代或哌嗪基。
25.依据权利要求24的化合物，其中当A1′是哌嗪基，则其是部分
其中R是-SO2-(C1-C4烷基)。
26.依据权利要求23-25任一项的化合物，其中R4是-A4或-A4-L4-A4。
27.依据权利要求26的化合物，其中当R4是A4时，其是C3-C6环烷基和/或当R4是-A4-L4-A4′，A4是苯基，L4是-CH2-和A4′是基团
28.依据权利要求23-27任一项的化合物，其中A是-CO-NH-和/或B是-NH-CO-NH-、-NH-CO-或-CO-NH-。
29.一种如在前述任一项权利要求中定义的式(I)联苯衍生物或其药学上可接受的盐，其用于治疗人或动物体。
30.如在权利要求1-28中任一项定义的式(I)联苯衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或缓解HCV的药物中的应用。
31.一种药用组合物，其包含如在权利要求1-28中任一项定义的式(I)联苯衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
32.依据权利要求28的药用组合物，其还包含干扰素和/或利巴韦林。
33.一种同时、分开或序贯地用于治疗人或动物体的产品，所述产品包含：
a.如在权利要求1-28中任一项定义的式(I)联苯衍生物或其药学上可接受的盐；
b.干扰素和/或利巴韦林；和
c.药学上可接受的稀释剂或载体。
34.一种在患者中缓解HCV感染的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的如在权利要求1-28中任一项定义的式(I)联苯衍生物或其药学上可接受的盐。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
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| WO2020098710A1 (zh) * | 2018-11-15 | 2020-05-22 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种取代的双芳香基酰胺化合物及其制备方法和应用 |
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