[go: up one dir, main page]

CN101325944B - 用于鼻部给药的组合物 - Google Patents

用于鼻部给药的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101325944B
CN101325944B CN2006800464762A CN200680046476A CN101325944B CN 101325944 B CN101325944 B CN 101325944B CN 2006800464762 A CN2006800464762 A CN 2006800464762A CN 200680046476 A CN200680046476 A CN 200680046476A CN 101325944 B CN101325944 B CN 101325944B
Authority
CN
China
Prior art keywords
weight
compositions
phospholipid
ethanol
propylene glycol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2006800464762A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101325944A (zh
Inventor
埃尔卡·图伊图
比亚纳·戈丁
沙赫·达奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Original Assignee
Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem filed Critical Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Publication of CN101325944A publication Critical patent/CN101325944A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101325944B publication Critical patent/CN101325944B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

磷脂、一种或多种C2-C4醇和水在制备适合于活性剂鼻内给药的囊泡组合物中的用途，其中所述的磷脂和所述的一种或多种醇在所述的组合物中的浓度分别在0.2-10重量％和12-30重量％的范围，其中所述组合物的水含量不低于30重量％。

Description

用于鼻部给药的组合物
鼻部给药为治疗传统上限于对鼻窦疾病，诸如充血和过敏反应给药的局部/呼吸疾病的常用方式。然而，近来作为许多全身用药物和疫苗的口服和非肠道给药(delivery)的可替代选择的鼻内给药的关注已经增加。许多血管化和免疫原性鼻粘膜随快速作用的全身吸收，避免药物任何降解和/或不需要的肠-肝代谢(改善的生物利用度)和患者依从性以及对疫苗的免疫应答改善方面呈现潜在的有益性。鼻内途径还可以对目前可注射的药物提供有吸引力的不注射的替代选择，这可以改善患者的依从性并且使得自我给药在许多慢性疾病/急性疾病或疫苗接种中延长应用。用于治疗骨质疏松症的某些全身起效药物，心血管药物和止痛药已经在鼻用制剂的市场上出现。
然而，尽管开始研究药物的全身给药途径，但是在鼻部给药中的主要局限在于药物不足以透过鼻粘膜。此外，鼻的解剖和生理特征对给药而言并不理想，这是因为相对小的表面积(150cm2)对制剂和药物候选物而言产生了相当大的限制。仅极为有效的分子可以用于该途径。例如，就肽类而言，指出肽生物利用度与分子量之间存在相反关系，即那些具有30-40个氨基酸的肽需要渗透促进剂以便获得足够的生物利用度(10％的范围)。从鼻腔中吸收分子有两种主要途径：细胞旁途径(通过被动扩散驱动)或跨细胞途径(通过载体或受体介导的主动转运驱动)。在没有主动转运成分存在下，大部分肽类通过经被动扩散驱动的细胞旁途径通过鼻上皮。由于肽类的亲水性而导致跨细胞途径主要与转运过程或胞吞转运作用相关。跨细胞途径为能量依赖性的，且由此称为主动转运过程。
改善鼻吸收的问题是重要的。在过去十年中研究了几种策略，诸如钙螯合剂(EDTA)，抑制鼻酶(硼-亮氨酸，抑肽酶)，抑制粘膜绒毛清除(防腐剂)，鼻膜增溶(环糊精，脂肪酸，表面活性剂)和形成胶束(表面活性剂)。许多表面活性剂，诸如胆汁酸，月桂基聚氧乙烯(9)醚和牛磺脱氢褐霉酸钠(STDHF)产生有效的促进鼻吸收的作用，但对纤毛细胞产生局部细胞毒性作用。因此，仍然发现了在长期治疗中具有可接受的安全性的促进剂。药物通过鼻粘膜的更大的渗透性具有克服口服途径局限和接近静脉内输注的有益性的潜能。安全和有效的促进剂对成功的商品而言是必不可少的。
本领域中已经描述了生物活性物质通过包含脂囊泡和水混溶性有机溶剂组合的含水载体给药至皮肤和细胞膜。
例如，EP 158441中描述了包含磷脂和乙醇的含水载体系统，其中上述成分的重量比为40∶1-1∶20。
US 5,711,965中分别描述了包含10∶16∶74重量比的磷脂，乙醇和水的溶液。
US 5,540,934，US 5,716,638和WO 03/000174描述了包含在有乙醇存在的囊泡(短链醇的磷脂脂质体)的含水组合物。
US 6,627,211描述了适合于抗惊厥药对鼻粘膜给药的的载体。它显示所述的载体中的有机溶剂含量相当高(30％-60％乙醇和30-60％丙二醇)。
目前发现包含0.2-10重量％浓度的磷脂与一种或多种短链醇的含水组合物适合于用作鼻内给药载体，其中水的重量浓度不低于30重量％，并且所述醇的重量浓度在12-30重量％。
因此，本发明在第一个方面中提供了磷脂，一种或多种C2-C4醇和水在制备适合于活性剂鼻内给药的囊泡组合物中的用途，其中所述的磷脂和所述的一种或多种醇在所述的组合物中的浓度分别在0.2-10重量％和12-30重量％，并且所述组合物的水含量不低于30重量％。
优选组合物中的水含量不低于35％，且更优选不低于45％。醇与磷脂之间的重量比不低于2∶1，且更优选不低于5∶1。
适用于制备本发明组合物的磷脂包括磷脂酰胆碱(PC)，氢化磷脂酰胆碱，磷脂酸(PA)，磷脂酰丝氨酸(PS)，磷脂酰乙醇胺(PE)，磷脂酰甘油(PPG)和磷脂酰肌醇(PL)。本发明可以使用的磷脂的化学结构描述在US 4,614,730中，将该文献引入本文作为参考。优选磷脂在本发明组合物中的浓度为0.5-5重量％。
本文所用的术语C2-C4醇意旨包含两个，三个或四个碳原子的链烷醇。本发明使用的醇特别包括乙醇，1-丙醇，异丙醇和叔丁醇，尤其优选前者。本发明关注用作鼻内给药载体的组合物中乙醇的浓度优选在15-27重量％。
按照本发明特别优选的实施方案，所述组合物还包含一种或多种水混溶性多元醇且尤其是二醇(1，2-二醇，诸如乙二醇和丙二醇，尤其优选后者)，浓度为1-30重量％，且优选5-20重量％。
可以通过在能够形成囊泡的条件下将各种成分，即水、磷脂、一种或多种C2-C4醇(且还可能是一种或多种多元醇)和活性组分一起混合制备本发明的组合物。更具体地说，可以通过将磷脂溶于醇(或醇/二醇混合物)，随后添加其水溶液或固体形式的活性组分，随后添加水便利地制备本发明的组合物。优选在搅拌下，一般在室温或高温，优选不超过50℃下进行组合物的制备。
用另一种方法，制备磷脂和活性组分在水中的分散液，可能在加热条件下在搅拌下向其中加入醇任选与多元醇一起(例如乙醇和丙二醇的混合物)加入。
还可能首先制备具有包囊在其中的活性组分且随后分散于水，C2-C4醇和任选的多元醇的混合物中的冷冻干燥的脂囊泡。
如上所述，上述浓度和重量比的磷脂，水和水混溶性有机溶剂(即醇和多元醇)的组合能够形成无刺激性的囊泡组合物，其中存在囊泡，其大小在50nm-几微米，且更具体地说，达5um，显示良好的促进鼻吸收的特性。图1为本发明的具体组合物(包含胰岛素作为活性剂；在下文的实施例-表IA中的F项中指定的实际组成)的TE(传递电子)显微照片。在这一具体的系统中可以观察到，囊泡结构(vesicular structure)为多层的。通过透射电子显微镜(TEM)和扫描电子显微镜目视检查囊泡。使用Philips TEM CM 12电子显微镜(TEM，Eindhoven，The Netherlands)与100kV加速电压进行TEM分析。
因此，本发明涉及用于鼻内给药的方法和用于鼻内给药的组合物，该组合物包含由至少一种活性分子、磷脂、醇(C2-C4)和水形成的囊泡系统。任选该组合物还包含二醇(丙二醇，乙二醇单乙基醚(transcutol)，四甘醇等)。
我们发现包括上述组分的药物制剂可以将治疗用量的药物给药至哺乳动物全身循环或脑，并且具有有效的治疗或预防作用。本发明可以用于药物，化妆品，医疗，兽药，诊断和研究应用。本发明包括用上述组合物对哺乳动物鼻部给药治疗有效量的活性组分。鼻部给药可以用于局部目的(鼻粘膜)，通过循环全身给药或用于CNS给药以便治愈脑病。
应注意本发明的组合物可以包括本领域众所周知的其他赋形剂，诸如表面活性剂，防腐剂，增稠剂，共溶剂，粘合剂，抗氧化剂，缓冲剂，粘度剂和吸收促进剂和能够调节制剂pH和同渗浓度的试剂。
本发明可以使用的合适的表面活性剂包括离子型，非离子型或两性表面活性剂。更具体地说，可以适当使用亲水性表面活性剂(例如吐温，吐温80，Myrj，Brjs，Labrasol等)或亲脂性表面活性剂(例如Span 20，Span 60，Myrj，Arlacel 83等)，优选浓度范围在0-25重量％。
本发明可以使用的合适的防腐剂包括，例如苄醇，对羟基苯甲酸酯类，氯丁醇，苯甲烃铵盐及其组合。抗氧化剂的某些实例包括生育酚类，丁基羟基甲苯，焦亚硫酸钠，焦亚硫酸钾，抗坏血酸棕榈酸酯等。这些防腐剂和抗氧化剂在制剂中的存在浓度约为0.001％-约5％w/w。
关于缓冲剂，鼻给药系统可以包括用于将制剂pH维持在约7.0的缓冲剂。具体的缓冲剂当然可以根据所用特定鼻给药系统以及选择的具体活性分子的不同而改变。适用于本发明的缓冲剂包括，例如乙酸盐，柠檬酸盐，醇溶谷蛋白，碳酸盐和磷酸盐缓冲剂及其组合。本发明的药物制剂可以包括pH调节剂。
关于增稠剂，可以使用药学上可接受的增稠剂将本发明制剂的粘度维持在期望的水平上。可以加入到本发明组合物中的增稠剂包括，例如甲基纤维素，黄原胶，黄蓍胶，粘合剂，瓜尔胶，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，卡波姆，聚乙烯醇，藻酸盐，阿拉伯胶，脱乙酰壳多糖，粘膜粘着聚合物系统，如聚(丙烯酸酯)，纤维素衍生物，透明质酸，透明质酸衍生物，壳多糖，胶原蛋白，果胶，淀粉，聚(乙二醇)，硫酸化多糖类，角叉菜胶，藻酸钠，明胶，果胶及其组合。增稠剂的期望浓度依赖于选择的试剂和期望的浓度。
所述组合物还可以包含凝胶形成或生物粘合化合物，诸如聚羧乙烯(carbopol)，藻酸盐，小核菌葡聚糖，纤维素衍生物，淀粉，清蛋白，普卢兰尼克凝胶，二乙氨乙基(DEAE)-葡聚糖凝胶，聚卡波非，透明质酸，透明质酸盐，淀粉，明胶，胶原蛋白(cholagen)等。还可以将组合物掺入w/o乳膏，o/w乳霜，亲水性软膏或亲脂性软膏，凝胶，其它半固体基质中。可以将组合物作为滴剂，喷雾剂(mist)，气溶胶，滴注剂，通过使用吸量管(pipetor)，专用装置，蒸发器，气化器(vaporizators)等给药至鼻腔。
本发明的制剂还可以包括试剂，诸如减少或防止粘膜干燥和预防其刺激的耐受促进剂。
可以将本发明的组合物以液体，喷雾剂，气溶胶，喷洒剂或半固体制剂施用于鼻腔。半固体制剂可以基于凝胶，w/o或o/w乳膏或亲水性/亲脂性软膏。组合物可以包含以分子形式分散(可溶，增溶等)的活性剂或活性剂细颗粒/晶体。所述组合物可以从喷鼻器(nasal sprays)，计量剂量喷雾器，挤压瓶，液体滴管，一次性单-剂量滴管，喷雾器，具有单位剂量安瓿的药筒系统，单剂量泵，双剂量泵，多剂量泵或任意其它装置给药。例如，可以将本发明的组合物储存在如Remington′s Pharmaceutical Sciences(16th edition，Chapters83和92)中详细描述的喷雾剂或气溶胶装置/容器中/从其中给药。
关于喷雾装置，应注意可以使用单(单位)剂量或多剂量系统。一般而言，喷雾装置包括瓶和泵；这类装置商购自各种来源。一般而言，配入单次喷雾启动的液体体积在5-250微升/每个鼻孔/单次给药的范围，并且制剂中活性组分的浓度可易于调整，使得一次或多次喷入鼻孔的喷雾依从剂量方案。
本发明还提供了用于载有如上所述的组合物的鼻部给药装置的喷雾装置或剂量药筒。
本发明在另一个方面中提供了对有需要的患者给药活性药物组分的方法，该方法包含鼻内给药囊泡组合物，该组合物包含治疗有效量的所述的组分，磷脂，一种或多种C2-C4醇和水，其中所述的磷脂和所述的一种或多种醇在所述的组合物中的浓度分别在0.2-10重量％和12-30重量％，其中所述组合物的水含量不低于20％，且优选不低于30重量％。
哺乳动物包括人，宠物动物，实验室动物，农场动物和野生动物。
本发明的鼻内给药载体可以适合于给药可用于医疗，药物，兽医，研究或诊断目的的活性剂。然而，本发明尤其优选使用的活性剂包括抗糖尿病药(例如胰岛素或其衍生物)，抗疟药(最优选双氢青蒿素)；抗焦虑药和抗惊厥药(最优选地西泮)和止吐药(最优选盐酸格拉司琼)；抗焦虑药和抗抑郁药(最优选盐酸丁螺环酮)；抗-多发性硬化药(最优选醋酸格拉太咪尔(Glatirameracetate))；抗抑郁药/抗热潮红药(最优选帕罗西汀或其药用酸加成盐)；抗痴呆药/抗阿尔茨海默病药(最优选利伐替明(Rivastigmine))；和减肥药(最优选西布曲明)。
更具体地说，目前发现本发明的鼻内给药载体可以用于胰岛素的鼻内给药。本文所用的术语胰岛素或其衍生物包括速效(例如门冬胰岛素，赖谷胰岛素(insulin glulisine)，赖脯胰岛素)，短效(常规胰岛素)，中间-效果(NPH)，中间和短效混合物和长效(例如甘精胰岛素，地特胰岛素)(根据FDA的分类出现在www.fda.gov/fdac/features/2002/chrt_insulin.Html中)。一般以1.5-150IU的每日剂量给药胰岛素。
因此，本发明在另一个方面中提供了用于鼻内给药的药物组合物，它包含治疗有效量的胰岛素或其衍生物与水，磷脂和一种或多种C2-C4醇，其中所述的磷脂和所述的一种或多种醇的浓度分别在0.2-10重量％和12-30重量％，其中所述组合物的水含量不低于30重量％。优选该组合物还包含多元醇，且更具体地说是丙二醇，浓度范围在1-30重量％。
本发明在另一个方面中提供了治疗哺乳动物糖尿病的方法，该方法包括鼻内给药上述含胰岛素的组合物。
目前还发现本发明的鼻内给药载体可以用于地西泮的鼻内给药。地西泮为7-氯-1，3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并-二氮杂
Figure S2006800464762D00061
-2-酮。例如，SternbachLH，Reeder E，Keller O，&Metlesics W.描述了地西泮的合成方法[Quinazolinesand 1，4-benzodiazepines III substituted 2-amino-5-phenyl-3H-1，4-benzodiazepine 4-oxides.J Org Chem，26：4488-4497，1961]。一般以0.2-100mg的每日剂量给药地西泮。
因此，本发明在另一个方面中提供了药物组合物，包括治疗有效量的地西泮与水，磷脂和一种或多种C2-C4醇，其中所述的磷脂和所述的一种或多种醇的浓度分别在0.2-10重量％和12-30重量％，其中所述组合物的水含量不低于30重量％。优选该组合物还包含多元醇，且更具体地说为丙二醇，浓度范围在1-30重量％。
本发明在另一个方面中提供了预防和/或治疗哺乳动物癫痫发作的方法，该方法包括鼻内给药上述含地西泮的组合物。
目前还发现能够制备格拉司琼的药物组合物[一种止吐药，化学名称为：内-1-甲基-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺]，它适合于所述药物的鼻内给药。格拉司琼描述在EP 200444中；制备格拉司琼的方法还描述在WO03/080606中。一般以0.1-10mg的每日剂量给药格拉司琼。
因此，本发明在另一个方面中提供了药物组合物，包含治疗有效量的格拉司琼或其药学上可接受的盐与水，磷脂和一种或多种C2-C4醇，所述的磷脂和所述的一种或多种醇的浓度分别在0.2-10重量％和12-30重量％，其中所述组合物的水含量不低于30重量％。优选该组合物还包含多元醇，且更具体地说为丙二醇，浓度范围在1-30重量％。
本发明在另一个方面中提供了治疗和/或预防哺乳动物呕吐的方法，该方法包括鼻内给药上述合格拉司琼的组合物。
本发明关注的用于鼻内给药的其它组合物包括：
(i)治疗有效量的选自丁螺环酮，格拉太咪尔，帕罗西汀，利伐替明和西布曲明和其药学上可接受的盐的药物活性组分，和
(ii)水；
(iii)磷脂；和
(iv)一种或多种C2-C4醇；其中所述的磷脂和所述的一种或多种醇的浓度分别在0.2-10重量％和12-30重量％，其中所述组合物的水含量不低于30重量％。优选该组合物还包含多元醇，且更具体地说为丙二醇，浓度范围在1-30重量％。
本发明在另一个方面中提供了预防和/或治疗哺乳动物肥胖的方法，该方法包括鼻内给药上述含西布曲明的组合物。一般以1-30mg的每日剂量给药西布曲明。其制备由Jeffery等描述[Synthesis of Sibutramine，A NovelCyclobutylalkylamine Useful in the Treatment of Obesity and-its Major HumanMetabolites，J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1，2583-2589(1996)]并且还在美国专利US 4,746,680；4,929,629；和5,436,272中描述。
本发明在另一个方面中提供了预防和/或治疗哺乳动物痴呆且特别是阿尔茨海默病的方法，该方法包括鼻内给药上述含利伐替明的组合物。一般以1-20mg的每日剂量给药利伐替明的酒石酸氢盐。
本发明在另一个方面中提供了预防和/或治疗哺乳动物多发性硬化的方法，该方法包括鼻内给药上述含格拉太咪尔的组合物。一般以1-60mg的每日剂量给药格拉太咪尔。醋酸格拉太咪尔为由丙氨酸，谷氨酸，赖氨酸和酪氨酸分别以约4.6∶1.5∶3.6∶1.0的摩尔比组成的多肽类混合物，它通过化学聚合4种氨基酸合成，形成具有约4000-约13,000道尔顿的平均分子量的产物。相应的摩尔分数约为丙氨酸0.427，谷氨酸0.141，赖氨酸0.337和酪氨酸0.093，并且可以在约+/-10％上下改变。
本发明在另一个方面中提供了治疗哺乳动物抑郁症和/或热潮红的方法，该方法包括鼻内给药上述含帕罗西汀的组合物。一般以5-100mg的每日剂量给药帕罗西汀。例如，在US 6,956,121和US 6,686,473种描述了其制备。
本发明的特别重要的方面涉及治疗疟疾的方法。在世界上疟疾流行地区中，疟原虫感染是极高死亡率(几十万的死亡)的原因，尤其是在儿童中。许多具有急性疟疾的患者不能耐受必须仅在医院获得的口服疗法和非肠道疗法。然而，这些便利通常不易于得到。
目前发现鼻内给药的抗疟药至少与腹膜内给药同样有效乃至超过它。这一发现为用于鼻内给药的包含载体和至少一种抗疟药的药物组合物的配制铺平了道路。抗疟药的实例为青蒿素衍生物，双氢青蒿素，蒿乙醚，氯喹，伯氨喹，多西环素(doxycillin)，奎宁，氨基喹啉类，金鸡纳生物碱类，抗叶酸剂，奎尼丁，甲氟喹(melfoquine)，卤泛群，本芴醇(1umefan trine)，阿莫地喹，咯萘啶，他非诺喹，青蒿琥酯，蒿甲醚，蒿乙醚，双胍类，氯胍，氯丙胍(chloproguanil)，二氨基嘧啶类，乙胺嘧啶，甲氧苄啶，氨苯砜，磺胺类，阿托夸酮，磺胺多辛-乙胺嘧啶，N-乙酰半胱氨酸，哌喹，DHA-哌喹，本芴醇，皮抑菌肽，二膦酸盐，槲皮素等。
本发明由此还涉及用于鼻内给药的包含载体和至少一种抗疟药的药物组合物，其中所述的最优选囊泡载体(即包含其中悬浮的囊泡的载体)，并且还涉及抗疟药在制备用于鼻内治疗疟疾的药剂中的用途。
鼻内组合物可以包含已知适合于鼻内给药的任何载体或载体组合。然而，优选本发明该方面的组合物包含至少一种抗疟药与如上所述的鼻内给药载体，该载体包含不低于30重量％的水，12-30重量％的C2-C4醇，1-30重量％的水混溶性多元醇，0.2-10％形成(arranged in)囊泡结构(vesicular structure)的磷脂。其它优选的抗疟组合物的特征如上所述与所述的鼻内给药载体相关。
本发明通过另一个方面提供了治疗疟疾(包括脑型疟疾)的方法，包括：对有这类治疗需要的患者经鼻内给药治疗有效量的至少一种抗疟药。优选抗疟药为双氢青蒿素，一般以如下剂量方案给药：成年人：40-120mg/天，按照分次剂量，持续6-7天；儿童：2-4mg/kg，第一天时按照分次的负荷剂量，随后每日1-2mg/kg，持续6天。可以通过使用硼氢化钠还原青蒿素制备双氢青蒿素[A.Brossi等，Arteether，a New Antimalarial Drug：Synthesis andAntimalarial Properties，J.Med.Chem.31，645-650(1988)]。
本文所用的鼻部给药或鼻给药包括将所述组合物给药入哺乳动物鼻孔(naristilles)而达到鼻道或鼻腔粘膜。例如，可以将这类制剂以喷鼻剂，鼻吸入剂，滴鼻剂，气溶胶，抛射剂，加压分散体，含水气溶胶，喷雾剂，鼻混悬液，滴注剂，鼻用凝胶，鼻用软膏剂和鼻用乳膏剂，借助于任何新或旧类型装置给药。本发明组合物的给药还可以使用包含所述组合物的鼻塞或鼻用海绵进行。
还可以通过向上述给药系统中添加常用组分使活性组分接触粘性基质，所述的组分诸如天然树胶，纤维素和衍生物，丙烯酸聚合物(聚羧乙烯)，乙烯基聚合物(聚乙烯吡咯烷酮)，小核菌葡聚糖，木聚糖，藻酸盐，藻酸钙，透明质酸盐，collagenates，淀粉胶(starch gells)，明胶系统，脱乙酰壳多糖(kitosan)载体。
对于上述具体活性组分的给药应理解本发明的鼻内给药载体并不受限制。应注意活性剂可以为化学上定义的合成分子，天然衍生或合成的肽，蛋白质，多糖或核酸，诸如RNA或DNA。活性剂还可以称作活性化合物，药物，药物物质，药用物质，治疗剂等。可以通过上述组合物单独或组合形式给药的活性药物为，但不限于：
抗疟药(例如青蒿素衍生物，双氢青蒿素，蒿乙醚，氯喹，伯氨喹，多西环素，奎宁，氨基喹啉类，金鸡纳生物碱，抗叶酸剂，奎尼丁，甲氟喹，卤泛群，本芴醇，阿莫地喹，咯萘啶，他非诺喹，青蒿琥酯，蒿甲醚，蒿乙醚，双胍类，氯胍，氯丙胍，二氨基嘧啶类，乙胺嘧啶，甲氧苄啶，氨苯砜，磺胺类，阿托夸酮，磺胺多辛-乙胺嘧啶，N-乙酰半胱氨酸，哌喹，DHA-哌喹，本芴醇，皮抑菌肽，二膦酸盐，槲皮素等。这些药物可以单独或以组合形式使用)；
-OTC药物(例如解热药，麻醉药，镇咳剂等)；
-抗感染药；
-抗疟药(诸如双氢青蒿素等)；
-抗生素(例如青霉素类，头孢菌素类，大环内酯类，四环素类，氨基糖苷类，抗结核病药，多西环素，环丙沙星，莫西沙星，加替沙星，碳青霉烯类，阿奇霉素，克拉霉素，红霉素，酮内酯类，青霉烯类，妥布霉素，非格司亭，喷他脒，β-萘酚钠，clerocidin；阿米卡星等)；
-抗真菌/抗霉菌药(甲硝唑，酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，克霉唑，联苯苄唑，氟康唑，两性霉素B，纳他霉素，制霉菌素，环吡酮胺等)；
遗传分子(例如反义寡核苷酸，核酸，寡核苷酸，DNA，RNA；
-抗癌药(例如抗增殖剂，抗-血管化剂，紫杉醇，依托泊甙，顺铂等)；
-抗原虫药；
-抗病毒药(例如阿昔洛韦，更昔洛韦，利巴韦林，抗-HIV药，抗肝炎药，泛昔洛韦，伐昔洛韦，去羟肌苷，沙奎那韦，利托那韦，拉米夫定，司他夫定，齐多夫定等)；
-抗炎药(例如NSAIDs，类固醇药，大麻素类，白细胞三烯-拮抗剂，他克莫司，西罗莫司，依维莫司等)；
-抗过敏分子(例如抗组胺药，非索非那定)；
-支气管扩张剂；
-疫苗和其它免疫原性分子(例如破伤风类毒素，还原的白喉类毒素，无细胞百日咳疫苗，mums vaccine，天花疫苗，抗-HIV疫苗，肝炎疫苗，肺炎疫苗，流感疫苗，TNF-α-抗体等)；
-麻醉药，局部麻醉药；
-解热药(例如对乙酰氨基酚，布洛芬，双氯芬酸，阿司匹林等)；
-用于治疗严重后果，诸如心血管病发作，癫痫发作，血糖过低等的药剂；
-来自植物的或合成的Afrodisiacs；
-抗恶心和抗呕吐药；
-免疫调节剂(免疫球蛋白等)；
-心血管药物(例如β-阻滞剂，α-阻滞剂，钙通道阻滞剂等)；
-肽和类固醇激素(例如胰岛素，胰岛素衍生物，地特胰岛素，单体胰岛素，催产素，LHRH，LHRH类似物，促肾上腺皮质激素，促生长激素，亮丙瑞林，降钙素，甲状旁腺素，雌激素，睾酮，肾上腺皮质素，甲地孕酮，孕酮，性激素，生长激素，生长因子等)；
-肽和蛋白质相关药物(例如氨基酸，肽类，多肽类，蛋白质)；
-维生素(例如维生素A，来自B族的维生素，叶酸，维生素C，维生素D，维生素E，维生素K，烟酸，维生素D的衍生物等)；
-自主神经系统药物；
-生育药；
-抗抑郁药(例如丁螺环酮，文拉法辛，苯并二氮杂庚因类，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，舍曲林，西酞普兰，三环抗抑郁剂，帕罗西汀，曲唑酮，锂，安非布他酮，舍曲林，氟西汀等)；
-用于戒烟的药剂(例如安非布他酮，烟碱等)；
-用于治疗酒精中毒的药剂和戒酒剂；
-降脂药(例如3羟基-3-甲戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，辛伐他汀，阿托伐他汀(atrovastatin)等)；
-用于CNS或脊髓的药物(苯并二氮杂庚因类，劳拉西泮，氢吗啡酮，咪达唑仑，对乙酰氨基酚，4′-羟乙酰苯胺，巴比妥类，麻醉药等)；
-抗癫痫药(例如丙戊酸及其衍生物，卡马西平等)；
-血管紧张素拮抗剂(例如缬沙坦等)；
-抗精神病药和抗精神分裂症药(例如喹噻平，利培酮)；
-治疗帕金森综合征的药剂(例如L-多巴及其衍生物，苯海索等)；
-抗阿尔茨海默病药(例如胆碱酯酶抑制剂，加兰他敏，利伐替明，多奈哌齐，他克林，美金刚，N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂)；
-用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病的药剂(例如二甲双胍)；
-抗勃起功能障碍的药剂(例如西地那非，他达拉非，罂粟碱，伐地那非，PGE1等)；
-前列腺素类；
-用于膀胱功能障碍的药剂(例如奥昔布宁，溴化丙胺太林，托斯必姆，琥珀酸索利那辛等)；
-用于治疗绝经期综合征的药剂(例如雌激素，非雌激素化合物等)；
-治疗绝经后女性热潮红的药剂；
-用于治疗原发性或继发性性腺机能减退的药剂(例如睾酮等)；
-细胞因子(例如TNF，干扰素类，IFN-α，IFN-β，白细胞介素类等)；
-CNS刺激剂；
-肌肉松弛药；
-抗麻痹气体药；
-食欲刺激剂/抑制剂(例如大麻素类等)；
-胃肠吸收调节剂；
-麻醉品和拮抗剂(例如阿片类，羟考酮等)；
-止痛药(阿片类，内啡肽类，曲马多，可待因，NSAIDs，加巴喷丁等)；
-安眠药(唑吡坦，苯并二氮杂庚因类，巴比妥类，雷美尔通等)；
-组胺类和抗组胺药；
-抗偏头痛药(例如丙咪嗪，普萘洛尔，舒马普坦)；
-诊断试剂(例如酚磺酞，Dye T-1824，Vital Dyes，亚铁氰化钾，胰泌素，五肽胃泌素，蛙皮素等)；
-局部减充血剂或抗炎药；
-抗痤疮药(例如维生素A酸衍生物，多西环素，米诺环素等)；
-ADHD相关药物(例如哌醋甲酯，右哌甲酯(dexmethylphenidate)，右苯丙胺，d-和l-苯丙胺外消旋混合物，匹莫林等)；
-利尿剂；
-抗骨质疏松药(例如二膦酸盐，阿仑特罗(aledronate)，氨羟二膦酸二钠，tirphostins等)；
-治疗哮喘的药物；
-解痉药(例如罂粟碱等)；
-用于治疗多发性硬化和其它神经变性病症的药剂(例如米托蒽醌，醋酸格拉太咪尔，干扰素β-1a，干扰素β-1b等)；
-来自叶，根，花，种子，茎或枝条提取物的植物衍生的药剂。
在附图中：
图1为本发明组合物F中胰岛素囊泡的TE显微照片。
图2为表示鼻内给药25μL胰岛素组合物G(含58IU/ml的含水对照)后的小鼠与未治疗小鼠对比的血糖水平(初始％)的曲线图。
图3为表示鼻内给药25μL人胰岛素组合物C(含581U/ml胰岛素的本发明组合物)和D(安慰剂)后的小鼠与未治疗小鼠对比的血糖水平(初始％)的曲线图。
图4为表示鼻内给药25μL胰岛素组合物F(含20IU/ml胰岛素的本发明组合物)后的小鼠与未治疗小鼠对比的血糖水平(初始％)的曲线图。
图5为表示鼻内给药25μL胰岛素组合物N和O(含58IU/ml胰岛素的本发明组合物)后的小鼠与未治疗小鼠对比的血糖水平(初始％)的曲线图。
图6为在使用乙酸进行扭体诱导前给药地西泮囊泡组合物后小鼠扭体试验结果与未治疗的对照组比较的条形图。
图7为在使用乙酸溶液进行扭体诱导的同时给药地西泮囊泡载体组合物(药物剂量5mg/kg)后小鼠扭体试验结果与未治疗的对照组比较的条形图。
图8为在使用乙酸溶液进行扭体诱导的同时鼻内(IN)给药地西泮磷脂乙醇囊泡组合物(5mg/kg)和皮下(SC)注射地西泮后小鼠扭体试验结果与未治疗的对照组比较的条形图。
图9为表示给药吐根糖浆并且在第3天诱导异食癖综合征后大鼠体重改变的曲线图。使用格拉司琼HCl组合物B(IN-GR，1.5mg药物/kg大鼠，n＝5)鼻内治疗的动物与未治疗的对照组(n＝5)比较。
图10为表示给药吐根糖浆并且在第3天诱导异食癖综合征后大鼠摄食量改变的曲线图。使用格拉司琼HCl组合物B(IN-GR，1.5mg药物/kg大鼠，n＝5)鼻内治疗的动物与未治疗的对照组(n＝5)比较。
图11为表示给药吐根糖浆并且在第3天诱导异食癖综合征后大鼠高岭土消耗改变的曲线图。使用格拉司琼HCl组合物B(IN-GR，1.5mg药物/kg大鼠，n＝5)鼻内治疗的动物与未治疗的对照组(n＝5)比较。
图12为表示从施用于大鼠鼻孔0.5小时的本发明组合物中通过鼻粘膜转运若丹明B的CLS(共聚焦激光扫描)显微照片。白色指的是最高荧光强度。
图13为表示在对比研究中鼻内给药25μL胰岛素组合物后的小鼠的血糖水平(初始％)的曲线图。在所有组合物中的人胰岛素浓度为63IU/mL。组合物I为本发明的组合物；组合物II-为仅具有10％EtOH的对照组合物；组合物III为脂质体对照组合物。
实施例
材料
用于制备组合物C-V的胰岛素溶液为生物合成人胰岛素水溶液100IU/mL(Actrapid，Novartis)。
实施例1
含胰岛素的组合物
将20mg磷脂(Phospholipon 90，Natterman溶于0.3g乙醇(J.T.Baker)并且向该溶液中加0.1g丙二醇。在室温和恒定搅拌下将获得的溶液缓慢加入到0.58g人胰岛素水溶液(100IU/mL)中。将该组合物再搅拌5分钟。还可能将人胰岛素水溶液导入在乙醇和丙二醇中的磷脂溶液中。最终的组合物包含58IU胰岛素/g。
实施例2
含胰岛素的组合物
将15mg磷脂(Phospholipon 90)溶于225mg乙醇和75mg丙二醇的混合物中。在40℃温度和恒定搅拌下向获得的溶液中缓慢加入685mg胰岛素水溶液(100IU/mL)。将该组合物再搅拌5分钟。最终组合物包含68.5IU胰岛素/g。还可在室温下制备该组合物。
实施例3
含胰岛素的组合物
在室温和恒定搅拌下向冷冻干燥的含40mg磷脂和116IU人胰岛素的脂质体中分等份加入0.6g EtOH，0.2g PG和1.16g DDW的混合物。将该组合物再搅拌5分钟。最终组合物包含58IU胰岛素/g(1.45IU胰岛素/25微升)。
实施例4
含胰岛素的组合物
在室温和恒定搅拌下向含30mg磷脂，137IU胰岛素和685mg DDW的脂质体分散体中加入225mg EtOH和75mg丙二醇。将该组合物再搅拌5分钟。最终组合物包含68.5IU胰岛素/g。
实施例5
含胰岛素的组合物
将0.05g卡波姆974P(Carbopol 974P)分散于1mL胰岛素水溶液(100IU/mL)中。在分离容器中，将0.5g Phospholipon 90和0.15g胆固醇溶于1.85g乙醇并且向该溶液中加入0.95g丙二醇。向该混合物中加入0.65g吐温20。在室温和恒定搅拌下在Heidolph混合器(650rpm)中向获得的系统中缓慢加入4.8mL胰岛素水溶液(100IU/mL)。将该组合物再搅拌5分钟。在以400rpm恒定混合下将该相缓慢加入到在胰岛素水溶液中的卡波姆分散体中。在以400rpm恒定混合下向获得的系统中加入0.05g三乙醇胺(TEA)。
实施例6
含胰岛素的组合物
将0.01g卡波姆974P分散于1.18mL DDW中。在分离容器中，将0.5g磷脂(Phospholipon 90)和0.02g神经酰胺溶于1.48g乙醇并且向该溶液中加入1g丙二醇。在室温和恒定搅拌下在Heidolph混合器(650rpm)中向获得的系统中缓慢加入5.8mL胰岛素水溶液(100IU/mL)。将该组合物再搅拌5分钟。在以400rpm恒定混合下将该相缓慢加入到在DDW中的卡波姆分散体中。在以400rpm恒定混合下向获得的系统中缓慢加入0.01g三乙醇胺(TEA)。
实施例7
含双氢青蒿素的组合物
双氢青蒿素                    23-350mg
磷脂                          70-250mg
乙醇                          750-1050mg
丙二醇                        350-1000mg
水加至                        3.5g
制备：将磷脂溶于乙醇并且向该溶液中加入丙二醇。向获得的溶液中加入DHA并且将该混合物在室温下保持3-4天。然后在恒定搅拌下将DDW缓慢加入到组合物中。将该组合物再搅拌15分钟。
实施例8
含地西泮的组合物
将1g大豆磷脂溶于3g乙醇和9.8g丙二醇混合物中并且向该溶液中加入400mg地西泮和2.4g Labrasol。向恒定搅拌下的Heidolph混合器(650rpm)中缓慢加入预加热至40℃下的水(3.4g)。将该组合物再搅拌15分钟。最终组合物包含2％w/w地西泮。
实施例9
含格拉司琼HCl的组合物
将50mg大豆磷脂溶于150mg乙醇。向该溶液中加入200mg丙二醇和10mgLabrasol并且混合。向获得的混合物中加入15mg格拉司琼并且溶解。在恒定涡旋下极缓慢地加入575微升DDW(在室温下)。该组合物再搅拌5分钟。
实施例10
含格拉司琼HCl的组合物
将70mg Phospholipon 90溶于150mg乙醇。向该溶液中加入230mg丙二醇并且混合。向获得的混合物中加入20mg格拉司琼HCl并且溶解。在恒定涡旋下极缓慢地加入530微升DDW(预加热至40℃)。该组合物再搅拌15分钟。
实施例11
鼻内给药胰岛素的降血糖作用(降低血糖水平)
表IA和IB详细描述了按照上文实施例1-6中所述方法制备的人胰岛素的各种组合物。
                                     表IA
  成分，％w/w   C   D   E   F   G   H
  胰岛素水溶液   58   -   68.5   20   58   58
  Phospholipon 90   2   2   1.5   2   -   2
  乙醇   30   30   22.5   30   -   10
  丙二醇   10   10   7.5   10   -   10
  水(双蒸馏)   -   58   -   38   42   20
  对小鼠给药的最终胰岛素剂量IU/25μL组合物   1.45   0   1.71   0.5   1.45   1.45
                                表IA(接续)：
  成分，％w/w   H   I   J   K   L   M
  胰岛素水溶液   58   -   58   58   58   58
  Phospholipon 90   2   2   1   0.25   0.5   5
  乙醇   12   12   15   15   15   12.5
  丙二醇   10   10   5   10   12   5
  水(双蒸馏)   18   76   21   16.75   14.5   19.5
  对小鼠给药的最终胰岛素剂量IU/25μL组合物   1.45   0   1.45   1.45   1.45   1.45
                                        表IB
  成分，％w/w   N   O   P   Q   R   S   T   U   V
  胰岛素水溶液   58   58   58   58   58   58   58   58   58
  Phospholipon 90   5   2   9   10   8   1   5   5   1
  胆固醇   -   -   1   -   -   0.1   1.5   -   -
  神经酰胺   -   -   -   1   -   -   -   0.2   -
  吐温20   -   -   -   1.8   -   -   6.5   -   -
  乙醇   15   15   20   20   20   20   18.5   14.8   12
  丙二醇   10   10   12   9   10   10   10   10   15
  水(双蒸馏)   12   15   -   -   3.9   9.8   -   11.9   13.5
  羟丙基纤维素   -   -   -   0.2   0.1   -   -   -   0.5
  卡波姆   -   -   -   -   -   0.1   0.5   0.1   -
如下测试通过表IA和IB中所述组合物对小鼠鼻部给药胰岛素的作用。
对C75/b1雄性小鼠(体重22-28g)进行实验。在短期异氟烷麻醉下将25μL组合物(参见图和表)施用于动物鼻腔。小鼠在实验过程中不接受食物。通过葡萄糖氧化酶法，使用Glucometer Elite(一次性条)测定血糖水平。从鼻内给药组合物前1小时开始到距给药最长8小时进行测定。将组合物D和I分别用作组合物C和H的安慰剂对照。将组合物G用作胰岛素水溶液对照。
图2-5表示给药不同胰岛素组合物后的血糖水平(BGL)分布。给药组合物D和I(安慰剂对照)或组合物G(含水对照)对BGL没有影响(图2和3)。组合物C，F，N和O显著改善了降BGL的鼻内胰岛素吸收。
实施例12
通过鼻内给药双氢青蒿素(DHA)治疗和预防疟疾
表II中详细描述了按照上述实施例7中所述方法制备的双氢青蒿素组合物。
                                         表II：
  成分，％w/w   A   B   C   D   E
  双氢青蒿素(DHA)   0.66   0.66   0.33   0.4   10
  Phospholipon 90   2   2   5   2   5
  乙醇   27   20   17   22   28
  丙二醇   10   20   20   15   25
  吐温20   -   10   -   5   2
  水(双蒸馏)   54.34   47.34   57.67   55.6   30
如下测试表II中所述的组合物。
在与人疾病具有明显相似性的脑型疟疾模型，即感染了106个寄生有伯氏疟原虫(Plasmodium berghei anka)的红细胞的ICR雌性小鼠中进行体内实验。使用由尾血制备的吉姆萨-染色的薄血涂片监测感染。在异氟烷麻醉下使用10mg DHA/kg/天按照每日分两次的剂量治疗动物，其中使用两种给药方案：预防方案-在感染前2天开始总计6天；治疗方案-在感染后的第2天开始(首次检测到寄生虫血症)总计4天。通过鼻内给药或通过腹膜内注射包含相同DHA的剂量治疗小鼠。对照组包括安慰剂(仅为给药载体)和未治疗的感染的动物。按照动物保护基本准则进行实验。
结果表明在用鼻内给药在增强渗透性的载体中的DHA治疗的预防方案动物组中未检测到寄生虫，而在相同方案中使用腹膜内DHA注射治疗的小鼠中有74％检测到寄生虫。在治疗方案中，接受鼻内DHA的小鼠中有75％存活，与之相比，在腹膜内治疗组中仅有19％存活。异氟烷麻醉和给药安慰剂载体不会影响疾病发生。在对照组中的所有小鼠均死于寄生虫血症。
因此，已经证实从增强渗透的载体中的DHA鼻内给药有效预防和治疗小鼠的贫血和脑型疟疾。
实施例13
地西泮的鼻内给药
通过下列实验测试按照实施例8制备的含地西泮的组合物的鼻内给药功效。
实验1：使用雌性Balb/c小鼠(21-26g)进行实验。使用两个实验组：对照组(未治疗)(n＝6)和治疗组(n＝6)。在每个鼻中使用地西泮鼻内磷脂乙醇囊泡组合物2.9μl(5mg/kg动物)给药直接治疗组中的动物。鼻部施用后半小时使用0.6％乙酸(10ml/kg)对治疗组和对照组中的每只动物IP给药并且使它们分别寄居在底部平坦的笼中。在注射乙酸5分钟后通过在10分钟内计数扭体次数记录抗痛作用。根据腹缢和至少一侧后肢牵张表示扭体。
图6为说明获得结果的条形图，这些结果表明在注射乙酸前0.5小时鼻内给药囊泡组合物中的地西泮有效预防了扭体发作。
实验2：使用雌性Balb/c小鼠(21-26g)进行实验。使用两个实验组：对照组(未治疗)(n＝6)和治疗组(n＝6)。在每个鼻孔中使用地西泮鼻内囊泡组合物2.9μl(5mg/kg动物)给药直接治疗组中的动物。鼻部施用后即刻(t＝0)使用0.6％乙酸(10ml/kg)对治疗组和对照组中的每只动物IP给药并且使它们分别寄居在底部平坦的笼中。在注射乙酸5分钟后通过在10分钟内计数扭体次数记录抗痛作用。
图7为说明获得结果的条形图，这些结果表明在注射乙酸溶液的同时鼻内给药囊泡组合物中的地西泮有效治疗了扭体发作。
实验3：使用雌性Balb/c小鼠(21-26g)进行实验。使用三个实验组：对照组(未治疗)(n＝4)，鼻内给药地西泮IN囊泡组合物(每个鼻孔2.8μl＝5mg/kg动物的地西泮剂量)(n＝4)的小鼠和皮下给药5mg/kg动物剂量的0.125％地西泮溶液的小鼠(n＝4)。对直接治疗组中的动物给药地西泮鼻内组合物和皮下地西泮。同时，对治疗组和对照组中的每只动物IP给药0.6％乙酸(10ml/kg)并且使它们分别寄居在底部平坦的笼中。在注射乙酸5分钟后通过在10分钟内计数扭体次数记录抗痛作用。
图8为说明获得结果的条形图，这些结果表明鼻内给药囊泡组合物中的地西泮显然比皮下给药相同剂量药物更有效地治疗了扭体发作。
实施例14
格拉司琼HCl的鼻内给药
表III详细描述了按照上述实施例9-10中所述方法制备的格拉司琼组合物。
                                表III
  成分，％w/w   A   B   C   D   E
  格拉司琼HCL   0.5   1.5   2   3   4
  Phospholipon 90   5   5   5   5   2
  乙醇   10   15   18   25   27
  丙二醇   20   20   12   5   20
  Labrasol   -   1   1   1   l
  水(DDW)   63.5   57.5   62   61   46
                           表III(接续)
  成分，％w/w   F   G   H   I   J   K
  格拉司琼HCL   5   1.5   2   1.5   2   1
  Phospholipon 90   5   0.5   7   10   5   5
  乙醇   10   10   15   12   10   10
  丙二醇   20   20   23   15   20   20
  Labrasol   1   1   -   2   12   6
  水(DDW)   59   67   53   59.5   51   58
表III中详细描述的组合物用于盐酸格拉司琼对大鼠的鼻内给药并且如下评价其药效反应。
对体重200-240g的雄性SD/H大鼠进行实验。使动物单独寄居在恒定温度(27±1℃)和湿度(50+5％)的使用12-小时光照/12-小时黑暗周期(在06:00与18:00时之间光照)的室内笼(23×23×20cm)中。可随意获得颗粒食物和水。每个笼中具有金属丝网底部以便能够采集到溢出的高岭土和食物。按照Takeda等(1993)所述的方法制备高岭土颗粒。简言之，将阿拉伯树胶和水合硅酸铝(高岭土-中国粘土)(基于重量∶重量1∶100)与蒸馏水一起混合而形成浓稠糊状物。使所得高岭土混合物形成颗粒以便模拟大鼠标准实验室膳食的尺寸。在室温下完全干燥颗粒。
在给药前3天将高岭土颗粒导入笼中。使其保持在与食物颗粒相同的不锈钢容器中(7×8×3cm，附着笼壁)。每天取出高岭土和食物容器(在10:00时)并且采集溢出的高岭土和食物，以便在24-小时期限中测定大鼠的消耗量，直到总计72小时观察时间为止。还按每天记录大鼠体重。
口服给药吐根糖浆5ml/kg并且将大鼠放回到实验笼。对大鼠鼻内给药格拉司琼HCl组合物B(以1.5mg格拉司琼HCl/kg大鼠的剂量)。在鼻内给药格拉司琼后1小时，使用管饲法对治疗组(n＝5)和未治疗组(对照组，n＝5)动物口服给药吐根糖浆。给药吐根糖浆后即刻对治疗组中的动物给药额外剂量的鼻内盐酸格拉司琼，随后在12-小时间隔定期鼻内给药，再持续2.5天。在给药吐根糖浆后24，48和72小时时测定高岭土和食物摄取量以及大鼠重量。
图9-11中表示采集的结果。结果表明鼻内给药组合物B中的格拉司琼HCl有效地预防了具有异食癖综合征(等同于人的呕吐(emesis)和呕吐(vomiting))大鼠的体重减轻(图9)，刺激了食物消耗(图10)并且预防了高岭土消耗(图11)。
实施例15
在体内给药后通过鼻粘膜的荧光探针的转运
如下进行使用本发明的组合物(含0.05％(0.5mg/mL)若丹明B)的若丹明B(亲水性探针，MW 479)渗透通过鼻粘膜的显像。
用水制备若丹明B的储备溶液(2mg/mL)。将50mg磷脂溶于200mg乙醇。向该溶液中加入100mg丙二醇和10mg Labrasol并且混合。在恒定搅拌下向获得的混合物中缓慢加入250微升的上述若丹明B水溶液(2mg/ml)。在恒定涡旋下将残留的390微升DDW缓慢加入到获得的系统中。将该组合物再搅拌5分钟。组合物如表IV中所述。
                 表IV
  成分   若丹明B组合物％w/w
  若丹明B储备水溶液   25
  Phospholipon 90   5
  乙醇   20
  丙二醇   10
  Labrasol   1
  水(DDW)   39
对使用氯胺酮-赛拉嗪混合物经腹膜内麻醉的SD/H雄性220-250g大鼠(施用体积100μL)的右侧鼻孔经鼻内施用组合物。从施用后1/2小时处死动物并且从骨中谨慎取出每一动物具有附属上皮膜的鼻中隔。在室温下将采集的鼻中隔用3.8％福尔马林固定在PBS(pH 7.4)中1小时。从鼻中隔中分离出鼻中隔左侧上未处理的上皮。将具有右侧上皮的鼻中隔置于载玻片上，用玻璃覆盖物覆盖并且在CLS显微镜下观察(10-40X/0.6plan Neofluor透镜，带有Axiovert 135倒置显微镜的Zeiss LSM 410共焦系统)。
图12为表示本发明组合物通过鼻粘膜有效给药若丹明B的照片(白色意指最高荧光强度)。
实施例16
粘稠液体形式的含格拉司琼HCL的组合物
将700mg Phospholipon 90溶于1500mg乙醇。向该溶液中加入2300mg丙二醇并且混合。向获得的混合物中加入200mg格拉司琼并且溶解。在Heidolph混合器中恒定混合(650rpm)下极为缓慢地加入5280微升的DDW(预加热至40℃)。将该组合物再混合15分钟。向获得的系统中缓慢加入20mg羟丙基纤维素并且在Heidolph混合器(650rpm)中再混合15分钟。将获得的组合物在室温保持30分钟且然后再混合5分钟。
实施例17
半固体形式的含胰岛素的组合物
将0.2g phospholipon 90溶于3g乙醇并且向该混合物中加入0.94g丙二醇。在室温下和Heidolph混合器中恒定搅拌(650rpm)下将获得的溶液缓慢加入到5.8mL胰岛素水溶液(100IU/mL)中。将该组合物再搅拌5分钟。向获得的系统中缓慢加入60mg羟丙基纤维素并且在Heidolph混合器(650rpm)中再混合15分钟。将所得组合物在室温下保持30分钟且然后再混合10分钟。最终的半固体组合物包含58IU胰岛素/g。
实施例18
凝胶形式的含胰岛素的组合物
在Heidolph混合器(400rpm)中将0.2g卡波姆980分散于2.48g DDW中，随后缓慢添加0.2g TEA。将该混合物在室温下保持10分钟以便获得凝胶相。
在另一个容器中，将0.2g Phospholipin 90溶于2g EtOH，向该溶液中加入1g丙二醇和0.02g维生素E并且在Heidolph混合器(700rpm)中混合至得到澄清系统。将获得的系统再搅拌5分钟并且在400rpm恒定混合下缓慢加入到凝胶相中。向获得的半固体制品中加入含250IU/mL的3.9mL胰岛素水溶液(通过将包含24IU/mg的40.6mg人胰岛素粉末(Sigma)溶于DDW制备)。将获得的组合物再混合5分钟。注意可以在制备的每个阶段加入胰岛素溶液。最终的半固体组合物包含97.5IU胰岛素/g。
实施例19(对比)
如下表V中所述制备含胰岛素的组合物：
                             表V
Figure S2006800464762D00231
实验方案：
在获自(Harlan/Israel)的ICR/雄性小鼠(7-10周)中进行使用胰岛素组合物I，II(含10％EtOH的对照组合物)和III(含2％EtOH的对照脂质体组合物)的鼻吸收实验。在给药胰岛素前1小时使动物禁食并且在实验过程中可自由饮水。使用带有一次性塑料头的移液管将组合物经鼻内给药动物(每个鼻孔中12.5μl，总计25μl/动物-每个鼻侧)。在短暂异氟烷麻醉后时间＝0小时时给药鼻用胰岛素制剂。对每只动物经鼻部给药的胰岛素总量为1.575IU。通过使用Glucometer Elite(一次性条)的葡萄糖氧化酶法测定血糖水平。从鼻内给药组合物前1小时开始到给药后6小时进行测定。
图13中表示的结果表明组合物I有效降低了血糖水平，而给药组合物II和III(对照组)对BGL没有影响。
实施例20
含丁螺环酮HCl的组合物
制备下列组合物：
  成分，％w/w
  A   B
  丁螺环酮HCL   1   2
  Phospholipon 90   2   2
  乙醇   20   25
  丙二醇   10   -
  维生素E   0.2   0.2
  卡波姆980   1   -
  三乙醇胺(TEA)   1   -
  水(DDW)   64.8   70.8
丁螺环酮组合物A的制备方法：
在Heidolph混合器(400rpm)中将0.1g卡波姆980分散于2.48g DDW中，在恒定混合下向该分散体中加入1g EtOH，随后缓慢添加0.1g TEA。将该混合物在室温下保持10分钟以便获得凝胶相。
在另一个容器中，将0.2g Phospholipin 90溶于1g EtOH，向该溶液中加入1g丙二醇和0.02g维生素E并且混合以得到澄清系统。在室温下的Heidolph混合器(700rpm)中在恒定搅拌下向该系统中缓慢加入溶于4g DDW的0.1g丁螺环酮HCl。将获得的系统再搅拌5分钟并且在400rpm恒定混合下缓慢加入到凝胶相中。将获得的组合物A再混合5分钟。
丁螺环酮组合物A的制备方法：
将0.2g Phospholipin 90溶于2.5g EtOH，向该溶液中加入0.02g维生素E并且混合至得到澄清系统。在室温下的Heidolph混合器(700rpm)中在恒定搅拌下向该系统中缓慢加入溶于7.08g DDW的0.2g丁螺环酮HCl。将获得的系统再搅拌5分钟。
实施例21
含胰岛素的组合物
将0.2g mg磷脂(Phospholipon 90)溶于1.5g乙醇并且向该溶液中加入0.5g丙二醇。
通过将含24IU/mg的81.25mg人胰岛素粉末(Sigma)溶于7.8mL DDW中制备含250IU/mL胰岛素的胰岛素水溶液。在室温和恒定搅拌下将获得的胰岛素水溶液缓慢加入到预先制备的磷脂溶液中。将该组合物再搅拌5分钟。最终的组合物包含195IU胰岛素/g。
实施例22
含醋酸格拉太咪尔的组合物
制备下列组合物：
  成分，％w/w
  A   B   C
  醋酸格拉太咪尔   1   2   2
  大豆磷脂   2   2   3
  乙醇   20   25   15
  丙二醇   10   -   10
  维生素E   0.2   0.2   0.2
  卡波姆980   1   -   0.1
  三乙醇胺(TEA)   1   -   0.1
  水(DDW)   64.8   70.8   69.6
实施例23
含帕罗西汀的组合物
制备下列组合物：
  成分，％w/w
  A   B
  帕罗西汀   0.5   1
  磷脂酰胆碱   2.5   3
  乙醇   23   15
  丙二醇   10   15
  维生素E   0.2   0.2
  Labrasol   1   -
  水(DDW)   62.8   65.8
实施例24
含利伐替明的组合物
制备下列组合物：
  成分，％w/w
  A   B
  酒石酸利伐替明   0.5   0.75
  大豆磷脂   2   5
  乙醇   12   20
  丙二醇   10   15
  水(DDW)   75.5   59.25
实施例25
含西布曲明的组合物
制备下列组合物：
  成分，％w/w
  A   B
  西布曲明   1   1.5
  Phospholipon 90   5   2
  乙醇   14   22
  丙二醇   15   -
  维生素E   0.2   -
  Labrasol   1   -
  水(DDW)   63.8   74.5

Claims (30)

1.磷脂、乙醇、丙二醇和水在制备适合于活性剂鼻内给药的囊泡组合物中的用途，其中所述的磷脂、所述的乙醇和所述的丙二醇在所述的组合物中的浓度分别在0.2-10重量％，12-30重量％和1-30重量％的范围，其中所述组合物的水含量不低于30重量％。
2.包含不低于30重量％的水、12-30重量％的乙醇、1-30重量％的丙二醇、0.2-10％形成囊泡结构的磷脂的载体和治疗有效量的药物活性组分在制备适合于鼻内给药的药物组合物中的用途。
3.权利要求1或2的用途，其中乙醇与磷脂的重量比不低于2∶1。
4.权利要求1-3中任意一项的用途，其中所述的组合物为用于治疗和/或预防呕吐、糖尿病、疟疾、抑郁症、阿尔茨海默病、多发性硬化、热潮红症状和肥胖的组合物。
5.权利要求1或2的用途，其中所述的组合物包含治疗有效量的止吐药。
6.权利要求5的用途，其中所述的止吐药为格拉司琼或其药学上可接受的盐。
7.用于鼻内给药的药物组合物，所述组合物为囊泡组合物，其包含治疗有效量的格拉司琼或其药学上可接受的盐、水、磷脂、乙醇和丙二醇，其中所述的磷脂、所述的乙醇和所述的丙二醇的浓度分别在0.2-10重量％、12-30重量％和1-30重量％的范围，其中所述组合物的水含量不低于30重量％。
8.权利要求1或2的用途，其中所述的组合物包含治疗有效量的抗糖尿病药。
9.权利要求9的用途，其中所述的抗糖尿病药为胰岛素或其衍生物，其中胰岛素衍生物选自门冬胰岛素、赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素。
10.用于鼻内给药的药物组合物，所述组合物为囊泡组合物，其包含治疗有效量的胰岛素或其衍生物、水、磷脂、乙醇和丙二醇，其中所述的磷脂、所述的乙醇和所述的丙二醇的浓度分别在0.2-10重量％、12-30重量％和1-30重量％的范围，其中所述组合物的水含量不低于30重量％，其中胰岛素衍生物选自门冬胰岛素、赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素。
11.权利要求1或2的用途，其中所述的组合物包含治疗有效量的抗疟药。
12.权利要求1或2的用途，其中所述的组合物包含治疗有效量的抗焦虑药和/或抗惊厥药。
13.权利要求12的用途，其中所述的抗焦虑药和/或抗惊厥药选自地西泮和盐酸丁螺环酮。
14.用于鼻内给药的药物组合物，所述组合物为囊泡组合物，其包含治疗有效量的地西泮、水、磷脂、乙醇和丙二醇，其中所述的磷脂、所述的乙醇和所述的丙二醇的浓度分别在0.2-10重量％、12-30重量％和1-30重量％的范围，其中所述组合物的水含量不低于30重量％。
15.权利要求1或2的用途，其中所述的组合物包含治疗有效量的减肥药。
16.权利要求15的用途，其中所述的减肥药为西布曲明或其药学上可接受的盐。
17.用于鼻内给药的药物组合物，所述组合物为囊泡组合物，其包含治疗有效量的西布曲明或其药学上可接受的盐、水、磷脂、乙醇和丙二醇，其中所述的磷脂、所述的乙醇和所述的丙二醇的浓度分别在0.2-10重量％、12-30重量％和1-30重量％的范围，其中所述组合物的水含量不低于30重量％。
18.权利要求1或2的用途，其中所述的组合物包含治疗有效量的抗抑郁药或抗热潮红药。
19.权利要求18的用途，其中所述的抗抑郁药或抗热潮红药为帕罗西汀或其药学上可接受的盐。
20.用于鼻内给药的药物组合物，所述组合物为囊泡组合物，其包含治疗有效量的帕罗西汀或其药学上可接受的盐、水、磷脂、乙醇和丙二醇，其中所述的磷脂、所述的乙醇和所述的丙二醇的浓度分别在0.2-10重量％、12-30重量％和1-30重量％的范围，其中所述组合物的水含量不低于30重量％。
21.权利要求1或2的用途，其中所述的组合物包含治疗有效量的抗多发性硬化药。
22.权利要求21的用途，其中所述的抗多发性硬化药为醋酸格拉太咪尔。
23.用于鼻内给药的药物组合物，所述组合物为囊泡组合物，其包含治疗有效量的格拉太咪尔或其药学上可接受的盐、水、磷脂、乙醇和丙二醇，其中所述的磷脂、所述的乙醇和所述的丙二醇的浓度分别在0.2-10重量％、12-30重量％和1-30重量％的范围，其中所述组合物的水含量不低于30重量％。
24.权利要求1或2的用途，其中所述的组合物包含治疗有效量的抗痴呆药。
25.权利要求24的用途，其中所述的抗痴呆药为利伐替明或其药学上可接受的盐。
26.用于鼻内给药的药物组合物，所述组合物为囊泡组合物，其包含治疗有效量的利伐替明或其药学上可接受的盐、水、磷脂、乙醇和丙二醇，其中所述的磷脂、所述的乙醇和所述的丙二醇的浓度分别在0.2-10重量％、12-30重量％和1-30重量％的范围，其中所述组合物的水含量不低于30重量％。
27.权利要求1或2的用途，其中所述的组合物包含治疗有效量的止痛药。
28.权利要求27的用途，其中所述的止痛药为曲马多。
29.用于鼻内给药的药物组合物，所述组合物为囊泡组合物，其包含治疗有效量的曲马多、水、磷脂、乙醇和丙二醇，其中所述的磷脂、所述的乙醇和所述的丙二醇的浓度分别在0.2-10重量％、12-30重量％和1-30重量％的范围，其中所述组合物的含水量不低于30重量％。
30.用于鼻内给药的药物组合物，所述组合物为囊泡组合物，其包含治疗有效量的丁螺环酮或其药学上可接受的盐、水、磷脂、乙醇和丙二醇，其中所述的磷脂、所述的乙醇和所述的丙二醇的浓度分别在0.2-10重量％、12-30重量％和1-30重量％的范围，其中所述组合物的含水量不低于30重量％。
CN2006800464762A 2005-10-11 2006-10-15 用于鼻部给药的组合物 Expired - Fee Related CN101325944B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72490405P 2005-10-11 2005-10-11
US60/724,904 2005-10-11
PCT/IL2006/001187 WO2007043057A2 (en) 2005-10-11 2006-10-15 Compositions for nasal delivery

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101325944A CN101325944A (zh) 2008-12-17
CN101325944B true CN101325944B (zh) 2013-01-16

Family

ID=37680773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800464762A Expired - Fee Related CN101325944B (zh) 2005-10-11 2006-10-15 用于鼻部给药的组合物

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1933809B1 (zh)
JP (1) JP5362360B2 (zh)
CN (1) CN101325944B (zh)
AT (1) ATE544444T1 (zh)
ES (1) ES2385513T3 (zh)
PL (1) PL1933809T3 (zh)
PT (1) PT1933809E (zh)
SI (1) SI1933809T1 (zh)
WO (1) WO2007043057A2 (zh)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8911751B2 (en) * 2005-10-11 2014-12-16 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions for nasal delivery
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
WO2009046444A2 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Mdrna, Inc. Formulation for intranasal administration of diazepam
AU2013201643B2 (en) * 2007-10-25 2015-02-12 Malaria Research Company Pty Ltd Anti-malarial pharmaceutical composition
GB0720967D0 (en) * 2007-10-25 2007-12-05 Protophama Ltd Anti-material pharmaceutical composition
CA2718411C (en) 2008-03-27 2016-02-16 Chase Pharmaceuticals Corporation Use and composition for treating dementia
WO2009121039A2 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
EP2210589B1 (en) * 2009-01-22 2015-05-06 Ludwig-Maximilians-Universität München Vesicular phospholipid gels comprising proteinaceous substances
DK2424523T3 (da) * 2009-04-23 2012-09-24 Londonpharma Ltd Sublingual sprayformulering med dihydroartemisinin
GB2469791B (en) * 2009-04-23 2011-12-14 Londonpharma Ltd Transmucosal formulation of compounds providing dihydroartemesinin for use in the treatment of neoplastic disease
US8728516B2 (en) 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
TWI540132B (zh) 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
WO2011064769A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-03 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hot flashes
US8927009B2 (en) 2009-12-22 2015-01-06 Abbvie Inc. ABT-263 capsule
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
EP2694076A4 (en) * 2011-04-01 2014-08-27 Cpex Pharmaceuticals Inc NASAL FORMULATIONS FROM BENZODIAZEPINE
CN103796656A (zh) 2011-06-14 2014-05-14 哈尔生物药投资有限责任公司 苯二氮卓的投与
CN102397255B (zh) * 2011-11-24 2013-06-26 广东药学院 一种黄体酮醇质体及其制备方法与应用
WO2016049700A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Lachesis Biosciences Pty Ltd Intranasal compositions for treatment of neurological and neurodegenerative diseases and disorders
US10335398B2 (en) * 2015-04-08 2019-07-02 Maxinase Life Sciences Limited Bioadhesive compositions for intranasal administration of granisetron
EP3681474A1 (en) * 2017-09-11 2020-07-22 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. Compositions and methods for nasal administration of drugs to brain and for systemic effect
CN108078989B (zh) * 2018-02-23 2021-01-01 中国中医科学院中药研究所 一种治疗疟疾的药物组合物
EP4272731A3 (en) 2018-12-11 2024-02-14 Disruption Labs Inc. Compositions for the delivery of therapeutic agents and methods of use and making thereof
CN110200980B (zh) * 2019-05-13 2022-07-12 华南师范大学 一种荷载青蒿素的柑橘果胶的口服纳米粒子

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5716638A (en) * 1994-06-22 1998-02-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Composition for applying active substances to or through the skin
WO2001006987A2 (en) * 1999-07-26 2001-02-01 Sk Corporation Transnasal anticonvulsive compositions and modulated process
US6350458B1 (en) * 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US20020048551A1 (en) * 1999-04-06 2002-04-25 Keller Brian C. Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth
WO2003048167A1 (en) * 2001-12-06 2003-06-12 Ufc Limited Trioxane derivatives

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9003100D0 (sv) * 1990-09-28 1990-09-28 Kabivitrum Ab Lipid formulation system
US5576016A (en) * 1993-05-18 1996-11-19 Pharmos Corporation Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles
US6017963A (en) * 1995-11-14 2000-01-25 Euro-Celtique, S.A. Formulation for intranasal administration
US6221378B1 (en) * 1998-02-10 2001-04-24 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar delivery system and method of preparation
EP1272160B1 (en) * 2000-04-12 2007-01-17 Liplasome Pharma A/S Lipid-based drug delivery systems for topical application
AU2002345322B2 (en) * 2001-06-26 2008-06-19 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions and methods for intracellular delivery
US20030225031A1 (en) * 2002-05-21 2003-12-04 Quay Steven C. Administration of acetylcholinesterase inhibitors to the cerebral spinal fluid
EP1631270A4 (en) * 2003-05-20 2007-11-14 Erimos Pharmaceutical Llp METHOD AND COMPOSITIONS FOR DISTRIBUTING CATECHOLIC BUTANES FOR THE TREATMENT OF DISEASES
GB0328186D0 (en) * 2003-12-05 2004-01-07 West Pharm Serv Drug Res Ltd Intranasal compositions

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5716638A (en) * 1994-06-22 1998-02-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Composition for applying active substances to or through the skin
US6350458B1 (en) * 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US20020048551A1 (en) * 1999-04-06 2002-04-25 Keller Brian C. Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth
WO2001006987A2 (en) * 1999-07-26 2001-02-01 Sk Corporation Transnasal anticonvulsive compositions and modulated process
WO2003048167A1 (en) * 2001-12-06 2003-06-12 Ufc Limited Trioxane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1933809A2 (en) 2008-06-25
CN101325944A (zh) 2008-12-17
SI1933809T1 (sl) 2012-08-31
PT1933809E (pt) 2012-04-26
JP5362360B2 (ja) 2013-12-11
PL1933809T3 (pl) 2012-09-28
WO2007043057A3 (en) 2007-11-15
ATE544444T1 (de) 2012-02-15
WO2007043057A2 (en) 2007-04-19
ES2385513T3 (es) 2012-07-26
JP2009511571A (ja) 2009-03-19
EP1933809B1 (en) 2012-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101325944B (zh) 用于鼻部给药的组合物
US8911751B2 (en) Compositions for nasal delivery
US20250127712A1 (en) Compositions and methods for the treatment of opioid overdose
CN102149368B (zh) 治疗剂通过粘膜或皮肤吸收的改善
Illum Nasal drug delivery: new developments and strategies
KR102634829B1 (ko) 알코올 사용 장애의 치료용 조성물, 장치 및 방법
US20100034880A1 (en) Pharmaceutical compositions based on a microemulsion
Quinn et al. Novel methods of drug administration for the treatment and care of older patients
CN101309668A (zh) 经口吸收的药物制剂和用药方法
DE69301920T2 (de) Arzneimittel zur transmucosalen verabreichung von peptiden
EP3538189A1 (en) Compositions, devices, and methods for the treatment of opioid-receptor-mediated conditions
EP3927321B1 (en) Naloxone formulations for sublingual and/or buccal administration
CN101524329B (zh) 双环醇亚微乳及其制备方法
CA3227828A1 (en) Compositions and methods for the treatment of opioid overdose
US12064508B2 (en) Compositions and methods for nasal administration of drugs to brain and for systemic effect
CN111481559B (zh) 一种高浓度的氟维司群组合物及其制备方法
CN101708338A (zh) 含甾体结构的前药及其高度分散制剂
TWI291874B (zh)
US20230165928A1 (en) Compositions and methods comprising stable reduced glutathione
WO2006096084A1 (en) Methods for intradermal, transdermal or transmucosal delivery of biologically active substances
WO2024026463A1 (en) Composition for nasal delivery of an active compound
Bitter TRANSMUCOSAL NASAL DRUG DELIVERY
CN119345187A (zh) 一种具有口腔黏膜黏附性、抗流涎和口感改善作用的表面麻醉剂及其制备方法
CN119345188A (zh) 一种具有口腔黏膜黏附性和抗流涎作用的表面麻醉剂及其制备方法
Thomas et al. Nasal delivery of peptide and nonpeptide drugs

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130116

Termination date: 20191015