CN101327188A - 双膦酸盐类药物微乳及其制备方法 - Google Patents
双膦酸盐类药物微乳及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101327188A CN101327188A CNA2007100244788A CN200710024478A CN101327188A CN 101327188 A CN101327188 A CN 101327188A CN A2007100244788 A CNA2007100244788 A CN A2007100244788A CN 200710024478 A CN200710024478 A CN 200710024478A CN 101327188 A CN101327188 A CN 101327188A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- microemulsion
- diphosphonate
- bisphosphonates
- oil
- cosurfactant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 title claims description 39
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 title claims description 39
- 238000000593 microemulsion method Methods 0.000 title description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- QGLWBTPVKHMVHM-KTKRTIGZSA-N (z)-octadec-9-en-1-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCN QGLWBTPVKHMVHM-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 23
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 22
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000004064 cosurfactant Substances 0.000 claims description 20
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 claims description 11
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 (1-hydroxy butylidene) diphosphonate Chemical compound 0.000 claims description 6
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 4
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IYACOSAXMWHGKP-UHFFFAOYSA-N P1(=O)OC(CCCN)(O)OP(O1)=O Chemical compound P1(=O)OC(CCCN)(O)OP(O1)=O IYACOSAXMWHGKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 claims description 3
- NPTLAYTZMHJJDP-KTKRTIGZSA-N [3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)CO NPTLAYTZMHJJDP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims description 3
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims description 3
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims description 3
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 claims description 2
- AVKVFXRCUCZJMS-UHFFFAOYSA-N CCCCCN(C)CCC(O)(OP(O1)=O)OP1=O Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(OP(O1)=O)OP1=O AVKVFXRCUCZJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WMTIOGUVKBSEOW-UHFFFAOYSA-N ClC1(Cl)OP(=O)OP(=O)O1 Chemical compound ClC1(Cl)OP(=O)OP(=O)O1 WMTIOGUVKBSEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDEBWVIEYLEXIU-UHFFFAOYSA-N NC(C(CCCCCCC(OP(O1)=O)=O)=O)OP1=O Chemical compound NC(C(CCCCCCC(OP(O1)=O)=O)=O)OP1=O BDEBWVIEYLEXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWOLZIIJGTWBGR-UHFFFAOYSA-N NCCCCCC(O)(OP(O1)=O)OP1=O Chemical compound NCCCCCC(O)(OP(O1)=O)OP1=O OWOLZIIJGTWBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHDFXJYMWDLQFL-UHFFFAOYSA-N P1(=O)OC(CCN(C)C)(O)OP(O1)=O Chemical compound P1(=O)OC(CCN(C)C)(O)OP(O1)=O CHDFXJYMWDLQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHPDCZZWKXVQRV-UHFFFAOYSA-N P1(=O)OC(CCN)(O)OP(O1)=O Chemical compound P1(=O)OC(CCN)(O)OP(O1)=O FHPDCZZWKXVQRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBESEJSSUAOPHW-UHFFFAOYSA-N P1(=O)OC(CCN2CCCC2)(O)OP(O1)=O Chemical compound P1(=O)OC(CCN2CCCC2)(O)OP(O1)=O RBESEJSSUAOPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 claims description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 claims description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 125000005340 bisphosphate group Chemical group 0.000 abstract 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 abstract 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 abstract 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 abstract 1
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 description 2
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010013082 Discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MXRIRQGCELJRSN-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Al] Chemical compound O.O.O.[Al] MXRIRQGCELJRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- HLLYVUBHWFIJQD-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].OP(=O)(O)OP(=O)O.N Chemical compound [Na].[Na].OP(=O)(O)OP(=O)O.N HLLYVUBHWFIJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- SKUHWSDHMJMHIW-UHFFFAOYSA-L disodium;[(4-chlorophenyl)sulfanyl-[hydroxy(oxido)phosphoryl]methyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(P(O)([O-])=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 SKUHWSDHMJMHIW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N incadronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1CCCCCC1 LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006971 incadronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950004969 olpadronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008517 radix Trichosanthis Substances 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及含有双膦酸盐类药物的微乳制剂及制备，具体包括双膦酸盐类药物普通微乳液、遇水后成微乳的自乳化制剂或干乳及相应的制备方法。本发明所得制剂具有优越的药物生物利用度，可提高疗效，减少剂量，降低一种或多种与使用双膦酸盐类药物相关联的不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及一种双膦酸盐类药物微乳制剂及其制备，该制剂具体可为微乳液、遇水后成微乳的自乳化制剂或干乳。
背景技术
目前，骨质疏松症已成为一类严重威胁人类健康的多发性疾病。据世界卫生组织统计，骨质疏松症已达到流行程度，全球病人超过2亿。骨质疏松症的发病与多种因素有关，尤其绝经后的妇女发病率最高，这是一种与骨形成有关的以骨吸收为特征的内分泌紊乱。目前，常用的治疗骨质疏松症的方法有雌激素替代治疗法和双膦酸盐药物治疗法。临床研究证实，双膦酸盐药物在治疗骨质疏松症、增加骨质量和减少骨折方面均有显著的疗效，且双膦酸盐类药物对骨质疏松症具有明显的预防作用，这是雌激素替代疗法所无法比拟的。此外，双膦酸盐类药物还广泛用于治疗恶性肿瘤诱发的高血钙症，骨病、骨损伤和骨痛，对多发性骨髓病及乳腺癌也有很好的治疗作用。
口服双膦酸盐类药物的病人常感到胃灼热，食道灼热，吞咽时疼痛和/或困难。据信，这些不适来源于胃肠炎或食道刺激，他们由胃肠道上部的上皮和粘膜组织的糜蚀、溃疡或其他刺激产生。据推理刺激的来源于服用双膦酸盐类药与这些上皮和粘膜组织直接接触，若大量服用该类药物，在胃肠道粘膜表面产生高浓度的药物浓度，将诱发肠道溃疡，造成极大的毒副作用。
双膦酸盐类药物口服生物利用度极低，例如阿伦膦酸钠生物利用度为0.6％，帕米膦酸钠生物利用度为2.0％。如果能够提高双膦酸盐类药物的生物利用度，则既可提高药物的疗效，又可降低给药剂量，这不但降低了生产成本，而且能够极大地减少双膦酸盐类药物胃肠道副作用的发生，大大地提高患者的用药顺应性。
技术内容
本发明的目的在于克服现有技术上的不足，提供一种提高双膦酸盐类药物的生物利用度并可极大地减少双膦酸盐类药物胃肠道副作用发生的微乳及制备方法。为此，本发明采用如下技术方案：
一种微乳，包括普通微乳液、遇水后成微乳的自乳化制剂或干乳，其包含双膦酸盐类药物。所述的双瞵酸盐类药物为含有P-C-P官能团的游离酸或药物相溶性盐或水合物。
本发明是基于这样的发现：某些制剂，优选的微乳液剂，能提供双膦酸盐类药物的输送，该制剂能够提供优越的药物生物利用度，不但提高药物的治疗作用，而且还可降低一种或多种与双膦酸盐类药物相关的不良作用。
本发明中的术语“双膦酸盐类药物”此意是指含有P-C-P官能团的游离酸或药物相溶性盐或水合物，可治疗骨质疏松症，起到骨钙化和骨再吸收生理调节剂的作用，还可广泛用于治疗恶性肿瘤诱发的高血钙症，骨病、骨损伤和骨痛，多发性骨髓病的治疗等。
较为具体地，所述的微乳包含：
(a)双膦酸盐类药物
(b)表面活性剂
(c)油类
所述的微乳还可包含下述一种或者两种辅料：
(a)助表面活性剂
(b)油胺
上述双膦酸盐类药物可为：(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸盐(具体可以为阿伦膦酸钠)、(二氯亚甲基)双膦酸盐(氯屈二膦酸盐，具体可以为氯曲膦酸钠)、[1-羟基-3-(1-吡咯烷基)-亚丙基]双膦酸盐(EB-1053)、(1-羟基亚丁基)双膦酸盐(羟乙二膦酸盐)、[1-羟基-3-(甲基戊基氨基)亚丙基]双膦酸盐(伊班膦酸盐，具体可以为伊班膦酸钠)、[环庚基氨基-亚甲基]双膦酸盐(英卡膦酸盐)、(6-氨基-1-羟基亚己基)双膦酸盐(奈立膦酸钠)、[3-(二甲基氨基)-1-羟基亚丙基]双膦酸盐(奥帕膦酸钠(olpadronate))、(3-氨基-1-羟基亚丙基)双膦酸盐(氨羟二膦酸二钠(pamidronate，帕米膦酸钠))、[1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基]双膦酸盐(利塞膦酸盐)、[(4-氯苯基)巯基]-亚甲基]双膦酸盐(替鲁膦酸钠)、[1-羟基-2-咪唑-(1，2-α)吡啶-3-亚乙基]双膦酸盐(YH529)或[1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)-亚甲基]双膦酸盐(佐利膦酸盐(zoledronate))。
上述表面活性剂可为吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85、CremophorEL、Cremophor RH40、磷脂、胆固醇、胆酸盐、Solutol HS 15、Labrasol或Plurol oleique中的一种或一种以上混合物。
上述油可为大豆油、花生油、橄榄油、红花油、油酸乙酯、蓖麻油、Labrafa CC、Lauroglycol 90、Lauroglycol FCC、Maisine 35-1或Peceol中的一种或一种以上混合物。
上述助表面活性剂可为乙醇、丙二醇、甘油、PEG或Transcutol P中的一种或一种以上混合物。
上述微乳的组分比例可为：
双膦酸盐类药物 0.1～50％
表面活性剂剂 20～90％
油 1～60％
所有百分数均为质量百分数。
上述微乳的组分比例也可为：
双膦酸盐类药物 0.1～50％
表面活性剂剂 20～90％
油 1～60％
助表面活性剂 0～50％
所有百分数均为质量百分数，此时助表面活性剂组分比例不为零。
或者：
双膦酸盐类药物 0.1～50％
表面活性剂剂 20～90％
油 1～60％
油胺 0～5％
所有百分数均为质量百分数，此时油胺组分比例不为零。
或者：
双膦酸盐类药物 0.1～50％
表面活性剂剂 20～90％
油 1～60％
助表面活性剂 0～50％
油胺 0～5％
所有百分数均为质量百分数，此时助表面活性剂和油胺组分比例均不为零。
上述微乳液的组分比例还可为：
双膦酸盐类药物 0.2～40％
表面活性剂剂 40～80％
油 1～50％
所有百分数均为质量百分数。
或者：
双膦酸盐类药物 0.2～40％
表面活性剂剂 40～80％
油 1～50％
助表面活性剂 0～40％
所有百分数均为质量百分数，此时助表面活性剂组分比例不为零。
或者：
双膦酸盐类药物 0.2～40％
表面活性剂剂 40～80％
油 1～50％
油胺 0～5％
所有百分数均为质量百分数，此时油胺组分比例不为零。
或者：
双瞵酸盐类药物 0.2～40％
表面活性剂剂 40～80％
油 1～50％
助表面活性剂 0～40％
油胺 0～5％
所有百分数均为质量百分数，此时助表面活性剂和油胺组分比例均不为零。
术语“普通微乳液”在此以其通常接受的意义使用，为澄清或基本澄清的热力学稳定的胶体分散体系，包含水和有机组分(包括憎水(亲脂)的有机组分)。术语“自乳化制剂”此意指一个在与水性介质接触时能够产生微乳液的体系。术语“微乳固化物或称之谓干乳”意指微乳经喷雾或升温或冷冻方式干燥或吸附方式进行固化成为固体或半固体；在固化过程中可添加适量的适当的固体载体或固体填充剂。固体载体或固体填充物可以是各类盐、各类纤维素、甘露醇、乳糖、硅胶、淀粉类、糊精、环糊精中一种或一种以上。
较为具体地，本发明干乳中的载体可选自羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、淀粉、羧甲基淀粉钠、磷酸钙、磷酸氢钙、氧化镁、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钙、氢氧化铝凝胶粉、硅胶、乳糖、甘露醇、天花粉、淮山药、糊精、环糊精中的一种或一种以上混合物。
本发明还涉及微乳的制备方法，具体采用以下方案：
制备本发明微乳的制备方法，步骤为：
1)混合表面活性剂和油胺；
2)取双膦酸盐类药物溶于适量的水中后与1)混合或直接均匀分散于1)制剂中。
具体采用：根据配方量称取双膦酸盐类药物，加适量水搅拌使溶解得活性物质溶液，备用；另称取配方量的表面活性剂、油，混匀后加入活性物质溶液，边加边搅拌，直至形成普通微乳液。有必要时，上述组分还可以加入助表面活性剂和/或油胺，可增加药物的稳定性。
或者采用：混合表面活性剂、油，适当量的双膦酸盐类药物均匀分散于该制剂中得到的自乳化制剂，其中该制剂在室温下是液体或半固体。有必要时，上述组分还可以加入助表面活性剂和/或油胺，可增加药物的稳定性。
或者采用：将微乳或自乳化制剂通过喷雾或升温或减压冻方式干燥或载体吸附方式进行固化成固体或半固体；在固化过程中可添加适量适当的固体载体或固体填充剂，如各类盐、各类纤维素、甘露醇、乳糖、淀粉、硅胶、环糊精、糊精中一种或一种以上。
当微乳为干乳时，主要组分可为：
双膦酸盐类药物 0.1～50％
表面活性剂剂 20～90％
助表面活性剂 0～50％
油 1～60％
油胺 0～5％
载体 1～95％
所有百分数均为质量百分数，该制剂在室温下是固体或半固体。
优选组分为：
双膦酸盐类药物 0.2～40％
表面活性剂剂 40～80％
助表面活性剂 0～40％
油 1～50％
油胺 0～5％
载体 1～95％
所有百分数均为质量百分数，该制剂在室温下是固体或半固体。
附图说明
图1阿伦膦酸钠微乳给药系统和阿伦瞵酸钠片剂的血药浓度曲线图
图2阿伦膦酸钠自乳化系统和阿伦膦酸钠片剂的血药浓度曲线图
图3阿伦膦酸钠干乳和阿伦膦酸钠片剂的血药浓度曲线图
具体实施方式
以下结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明并不仅限制于下述实施例范围。
实施例1
| 阿伦膦酸钠 | 70mg |
| Cremophor EL | 513.5mg |
| Labrasol | 135.2mg |
| Labrafac CC | 323.1mg |
| 油胺 | 14.1mg |
称取处方量的阿仑膦酸钠，溶于少量水中得活性物质溶液；另称取处方中其他组分，混匀后加入药物溶液得普通微乳液，在室温下为液体。
实施例2
| 阿伦膦酸钠 | 70mg |
| Labrasol | 480mg |
| Plurol oleique | 320mg |
| Lauroglycol 90 | 20mg |
| 油胺 | 10mg |
称取处方量的各组分混匀得液体自乳化制剂。
实施例3
| 阿伦膦酸钠 | 70mg |
| Cremophor EL | 513.5mg |
| Labrasol | 135.2mg |
| Labrafac CC | 323.1mg |
| 油胺 | 14.1mg |
| 羧甲基纤维素钠 | 2000mg |
称取处方量的阿仑膦酸钠，溶于少量水中得活性物质溶液；另称取处方中CremophorEL、Labrasol、Labrafac CC和油胺，混匀后加入药物溶液得微乳液，利用流化床喷雾于羧甲基纤维素钠上干燥得干乳。
实施例4
| 依班膦酸钠 | 20mg |
| Solutol HS15 | 650mg |
| Labrafa CC | 350mg |
制备方法同实例1，在室温下为液体。
实施例5
| 帕米膦酸钠 | 100mg |
| Tween 60 | 740mg |
| 油酸乙酯 | 200mg |
| PEG300 | 60mg |
制备方法同实例1，在室温下为液体。
实施例6
| 利塞膦酸钠 | 100mg |
| Labrasol | 550mg |
| Lauroglycol FCC | 350mg |
| 乙醇 | 100mg |
制备方法同实例1，在室温下为液体。
实施例7
将实施例1制得的阿仑膦酸钠微乳同相同剂量的阿仑膦酸钠普通片用Beagle犬进行体内药物动力学研究，所得相对生物利用度为294.42％。体内血药浓度曲线如附图1所示。
实施例8
将实施例2制得的阿仑膦酸钠自乳化制剂同相同剂量的阿仑膦酸钠普通片用Beagle犬进行体内药物动力学研究，所得相对生物利用度为256.03％。体内血药浓度曲线如附图2所示。
实施例9
将实施例3制得的阿仑膦酸钠干乳同相同剂量的阿仑膦酸钠普通片用Beagle犬进行体内药物动力学研究，所得相对生物利用度为318.26％。体内血药浓度曲线如附图3所示。
Claims (14)
1.一种微乳包括普通微乳液、遇水后成微乳的自乳化制剂或干乳，其特征在于包含双膦酸盐类药物。
2.如权利要求1所述的微乳，其特征在于所述的双膦酸盐类药物为含有P-C-P官能团的游离酸或药物相溶性盐或水合物。
3.如权利要求1或2所述的微乳，其特征在于所述的微乳包含：
(a)双膦酸盐类药物；
(b)表面活性剂；
(c)油类。
4.如权利要求3所述的微乳，其特征在于所述的微乳还包含下述一种或者两种辅料：
(a)助表面活性剂；
(b)油胺。
5.如权利要求1-4所述的微乳，其特征在于所述的双膦酸盐类药物选自(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸盐、(二氯亚甲基)双膦酸盐、[1-羟基-3-(1-吡咯烷基)-亚丙基]双膦酸盐、(1-羟基亚丁基)双膦酸盐、[1-羟基-3-(甲基戊基氨基)亚丙基]双膦酸盐、[环庚基氨基-亚甲基]双膦酸盐、(6-氨基-1-羟基亚己基)双膦酸盐、[3-(二甲基氨基)-1-羟基亚丙基]双膦酸盐、(3-氨基-1-羟基亚丙基)双膦酸盐、[1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基]双膦酸盐、[(4-氯苯基)巯基]-亚甲基]双膦酸盐、[1-羟基-2-咪唑-(1，2-α)吡啶-3-亚乙基]双膦酸盐或[1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)-亚甲基]双膦酸盐。
6.如权利要求5所述的微乳，其特征在于所述的(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸盐为阿伦膦酸钠。
7.如权利要求3所述的微乳，其特征在于所述的表面活性剂为吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85、Cremophor EL、Cremophor RH40、磷脂、胆固醇、胆酸盐、Solutol HS 15、Labrasol或Plurol oleique中的一种或一种以上混合物。
8.如权利要求3所述的微乳，其特征在于所述的油为大豆油、花生油、橄榄油、红花油、油酸乙酯、蓖麻油、Labrafa CC、Lauroglycol 90、Lauroglycol FCC、Maisine 35-1或Peceol中的一种或一种以上混合物。
9.如权利要求4所述的微乳，其特征在于所述的助表面活性剂为乙醇、丙二醇、甘油、PEG或Transcutol P中的一种或一种以上混合物。
10.如权利要求3所述的微乳，其特征在于各组分比例如下：
双膦酸盐类药物 0.1～50％
表面活性剂剂 20～90％
油 1～60％
所有百分数均为质量百分数。
11.如权利要求4所述的微乳，其特征在于各组分比例如下：
双膦酸盐类药物 0.1～50％
表面活性剂剂 20～90％
油 1～60％
助表面活性剂 0～50％
油胺 0～5％
所有百分数均为质量百分数，助表面活性剂和油胺组分比例不同时为零。
12.如权利要求10所述的微乳，其特征在于各组分比例如下：
双膦酸盐类药物 0.2～40％
表面活性剂剂 40～80％
油 1～50％
所有百分数均为质量百分数。
13.如权利要求11所述的微乳，其特征在于各组分比例如下：
双膦酸盐类药物 0.2～40％
表面活性剂剂 40～80％
油 1～50％
助表面活性剂 0～40％
油胺 0～5％
所有百分数均为质量百分数，助表面活性剂和油胺组分比例不同时为零。
14.一种制备如权利要求1-3所述的微乳的制备方法，其特征在于包含步骤为：1)混合表面活性剂和油类；
2)取双膦酸盐类药物溶于适量的水中后与1〕混合或直接均匀分散于1)制剂中。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2007100244788A CN101327188A (zh) | 2007-06-19 | 2007-06-19 | 双膦酸盐类药物微乳及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2007100244788A CN101327188A (zh) | 2007-06-19 | 2007-06-19 | 双膦酸盐类药物微乳及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101327188A true CN101327188A (zh) | 2008-12-24 |
Family
ID=40203348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2007100244788A Pending CN101327188A (zh) | 2007-06-19 | 2007-06-19 | 双膦酸盐类药物微乳及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101327188A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102885759A (zh) * | 2011-07-20 | 2013-01-23 | 杭州赛利药物研究所有限公司 | 利塞膦酸钠延释制剂及其制备方法 |
| CN105267145A (zh) * | 2015-11-01 | 2016-01-27 | 袁旭东 | 双膦酸盐的自乳化配方和相关剂型 |
| CN107011380A (zh) * | 2016-01-28 | 2017-08-04 | 臧伟 | 一种二膦酸衍生物及含二膦酸衍生物的组合物治疗骨折的应用 |
-
2007
- 2007-06-19 CN CNA2007100244788A patent/CN101327188A/zh active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102885759A (zh) * | 2011-07-20 | 2013-01-23 | 杭州赛利药物研究所有限公司 | 利塞膦酸钠延释制剂及其制备方法 |
| CN105267145A (zh) * | 2015-11-01 | 2016-01-27 | 袁旭东 | 双膦酸盐的自乳化配方和相关剂型 |
| CN105267145B (zh) * | 2015-11-01 | 2019-06-21 | 袁旭东 | 双膦酸盐的自乳化配方和相关剂型 |
| CN107011380A (zh) * | 2016-01-28 | 2017-08-04 | 臧伟 | 一种二膦酸衍生物及含二膦酸衍生物的组合物治疗骨折的应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102225047B (zh) | 包含一种螯合剂的双膦酸酯肠溶固体口服剂型 | |
| AU2004308644B2 (en) | Pharmaceutical formulations of bisphosphonates | |
| CN104027323A (zh) | 利塞膦酸盐的口服剂型及其制药用途 | |
| ES2313735T3 (es) | Preparacion farmaceutica oral que contiene ibandronato. | |
| AU2010278860B2 (en) | Crystallization method and bioavailability | |
| CN1272013C (zh) | 二膦酸盐在制备用于治疗骨更新异常增加的病症的药物中的应用 | |
| JP2002541185A (ja) | ビスホスホネート及びビスホスホネートの吸収の向上をもたらす添加剤からなる医薬処方物 | |
| RU2453316C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с длительным постепенным высвобождением, содержащая водную суспензию бисфосфоната | |
| WO2008116809A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a bisphosphonate and vitamin d | |
| CN100389772C (zh) | 唑来膦酸盐在生产用于治疗骨代谢疾病的药物中的用途 | |
| CN101327188A (zh) | 双膦酸盐类药物微乳及其制备方法 | |
| EA011814B1 (ru) | Композиции, содержащие стронций и витамин d, и их применение | |
| US20060134190A1 (en) | Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability | |
| KR102158375B1 (ko) | 비타민 d 에멀젼 및 비스포스포네이트를 포함하는 복합 액상 제형 및 이의 골다공증 예방 또는 치료 용도 | |
| CN103040863B (zh) | 一种氯膦酸二钠脂质体注射剂 | |
| JP2009508834A (ja) | ビスホスホネート製剤 | |
| CN105267145B (zh) | 双膦酸盐的自乳化配方和相关剂型 | |
| CN102670627A (zh) | 一种用于防治骨质疏松的药用组合物 | |
| AU2001277115A1 (en) | Use of estramustine phosphate in the treatment of bone metastasis | |
| CN102626420B (zh) | 一种含有锶、钙和维生素d的混合制剂 | |
| CN100531710C (zh) | 一种阿仑膦酸盐药物组合物及其制备工艺 | |
| CN101365512A (zh) | 双膦酸盐制剂 | |
| CN101548978A (zh) | 一种含有阿仑膦酸钠的药物组合物 | |
| KR20140043252A (ko) | 무복계면 이반드로네이트 및 그 제조방법 | |
| MXPA01010085A (es) | Una formulacion farmaceutica que comprende un bisfosfonato y un agente aditivo que suministra una absorion creciente del bisfosfonato |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20081224 |