CN101337936B - 一种用柱色谱法纯化苯磺酸阿曲库铵的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的纯化苯磺酸阿曲库铵的方法，所述方法使用柱色谱法分离和除去苯磺酸阿曲库铵中残留的苯磺酸甲酯，并且在纯化过程中不使用甲苯，可有效控制和显著降低苯磺酸阿曲库铵中毒性溶剂的残留量，明显提高其用药安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种用柱色谱法纯化苯磺酸阿曲库铵的方法，所得的苯磺酸阿曲库铵具有极低的苯磺酸甲酯残留量。
背景技术
苯磺酸阿曲库铵由英国Glaxo welcome公司开发，并在1996年在英国上市，为非去极化肌肉松弛药，与筒箭毒碱作用相同，但效力是筒箭毒碱的2.5倍，具有起效快、作用时间短，治疗剂量不影响心、肝、肾功能和无积蓄性等特点，临床广泛用于防治各种需要肌肉松弛或控制呼吸的情况。
苯磺酸阿曲库铵的合成路线较简单，但因其反应和纯化过程中使用了甲苯和苯磺酸甲酯等高毒性物质，并且这些高毒性物质在最终产品中多有高残留，显著影响产品的临床用药安全性。目前，多采用甲苯多次重结晶来尽可能减少最终产品中苯磺酸甲酯的残留，但效果均不理想。例如，WO97/30033中公开了纯化苯磺酸阿曲库铵的方法，用乙腈、异丙醇、甲苯的混合溶剂溶解苯磺酸阿曲库铵粗品后，用乙酸乙酯∶正庚烷(5∶1)混合溶剂进行两次重结晶，所得苯磺酸阿曲库铵中苯磺酸甲酯的残留量为1000ppm以下。因此，研究简单、快捷而有效的降低或去除苯磺酸阿曲库铵中毒性溶剂(如苯磺酸甲酯)的残留量，而不使用甲苯进行重结晶的纯化方法成为本领域急需解决的技术问题。
发明内容
本发明提供了一种简单迅速的去除苯磺酸阿曲库铵中的苯磺酸甲酯并且不引入高毒性溶剂的方法，所得苯磺酸阿曲库铵中苯磺酸甲酯的残留量不超过100ppm，优选不超过50ppm，更优选不超过10ppm，通常更满意的效果是不超过1ppm。
苯磺酸阿曲库铵具有易潮解，热不稳定，在溶液中也不稳定等特点，这为其纯化增加了难度。但发明人经过深入研究发现，苯磺酸阿曲库铵在pH3～4时，在硅胶色谱上有较好的稳定性。因此，本发明的目的在于提供一种新的纯化苯磺酸阿曲库铵的方法，所述方法使用柱色谱法分离和除去阿曲库铵中残留的苯磺酸甲酯。
进一步，所述柱色谱法所用的填料为硅胶，优选柱色谱法中填料硅胶的用量为苯磺酸阿曲库铵纯化量的3-4倍。
进一步，所述的洗脱剂为酸性，优选洗脱剂的pH值为pH3～4。
进一步，采用苯磺酸调节洗脱剂的pH值。
进一步，组成所述柱色谱法洗脱剂的物质选自二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇、丙醇、苯磺酸、乙酸乙酯、乙醚、正己烷、四氢呋喃的任一种或其组合，优选为氯仿、甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇、丙醇、苯磺酸、乙酸乙酯、四氢呋喃的任一种或其组合，更优选为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇的任一种或其组合。
进一步，所述柱色谱法采用洗脱剂进行梯度洗脱，优选所述梯度洗脱包括先用低极性洗脱剂洗脱除去苯磺酸阿曲库铵粗品中的苯磺酸甲酯后，换用高极性洗脱剂洗脱并收集含有苯磺酸阿曲库铵的所有组分。
进一步，所述的低极性洗脱剂组成为氯仿∶苯磺酸(500ml∶1g)，高极性洗脱剂组成为氯仿∶甲醇∶苯磺酸(500ml∶50ml∶1g)。
进一步，所述的柱色谱为短柱色谱，优选柱的有效长度为15cm-40cm，更优选为20cm-35cm，最优选为25cm-30cm。
进一步，所述的柱色谱法还包括水洗收集和合并含有苯磺酸阿曲库铵的所有组分，除去过量的苯磺酸，得净化洗脱液后，加入干燥剂进行干燥脱水，以脱除净化洗脱液中的水分，所述干燥剂为本领域常用的干燥剂，优选干燥剂选自硫酸镁、硫酸钠和无水氯化钙的任一种或其组合，得干燥的净化洗脱液后，浓缩，进行冲析得到产物，所述的冲析的溶剂为本领域常用的水不溶性有机溶剂，优选为乙酸乙酯、乙醚、正己烷的任一种或其组合。
进一步，所得苯磺酸阿曲库铵中苯磺酸甲酯的残留量不超过100ppm，优选不超过50ppm，更优选不超过10ppm，通常令人满意的结果是不超过1ppm。
发明人进一步发现，通过柱色谱纯化苯磺酸阿曲库铵，在适当的洗脱条件下，只需要较小量的硅胶就可以成功地将苯磺酸甲酯与苯磺酸阿曲库铵实现分离，而且保持了苯磺酸阿曲库铵中3个异构体的比例不会发生改变，并很好地控制了柱层析成本。因为，在柱层析纯化过程中，只要收集层析过程中所有含有苯磺酸阿曲库铵的组分，即可保持苯磺酸阿曲库铵中3个异构体及其比例不会发生变化。优选使用短硅胶柱进行梯度洗脱，如先使用低极性洗脱剂洗脱除去苯磺酸甲酯后，换用高极性洗脱剂洗脱并收集含有苯磺酸阿曲库铵的所有组分。本发明的纯化方法不仅有效降低苯磺酸阿曲库铵中苯磺酸甲酯的残留量，而且洗脱剂可经蒸馏纯化后循环使用，以及纯化过程中不使用甲苯，另外，硅胶使用量为苯磺酸阿曲库铵纯化量的3～4倍，有效控制和降低了纯化成本。因此，本发明的柱色谱纯化法所得的苯磺酸阿曲库铵纯品中几无毒性溶剂苯磺酸甲酯的残留，也避免了甲苯的毒性作用，具有高效、专一、环保、低成本等特点，以及显著的社会效益和经济效益。
具体实施方式
以下将结合实施例详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1
硅胶1.8kg，加入低极性洗脱剂均匀混合后湿法装柱，所述低极性洗脱剂的组成为氯仿∶苯磺酸(500ml∶1g)的混合溶剂；低级性溶剂溶解500g苯磺酸阿曲库铵粗品后，上柱，进行梯度洗脱，先用低极性溶剂洗脱除去苯磺酸阿曲库铵粗品中的苯磺酸甲酯后，换用高极性洗脱剂洗脱并收集含有苯磺酸阿曲库铵的所有组分，所述高极性洗脱剂的组成为氯仿∶甲醇∶苯磺酸(500ml∶50ml∶1g)的混合溶剂；合并含有苯磺酸阿曲库铵的所有组分后，水洗除去过量的苯磺酸，加入硫酸镁进行干燥脱水，浓缩，加入到乙醚中进行冲析，过滤，即得456克苯磺酸阿曲库铵纯品。所得纯品真空减压干燥24小时后，进行HPLC检测，纯品中苯磺酸甲酯的残留在1ppm以下，其他溶剂残留符合药用要求。
实施例2
硅胶1.8kg，加入低极性洗脱剂均匀混合后湿法装柱，所述低极性洗脱剂的组成为氯仿∶苯磺酸(500ml∶1g)的混合溶剂；低级性溶剂溶解500g苯磺酸阿曲库铵粗品后，上柱，进行梯度洗脱，先用低极性溶剂洗脱除去苯磺酸阿曲库铵粗品中的苯磺酸甲酯后，换用高极性洗脱剂洗脱并收集含有苯磺酸阿曲库铵的所有组分，所述高极性洗脱剂的组成为氯仿∶甲醇∶苯磺酸(500ml∶50ml∶1g)的混合溶剂；合并含有苯磺酸阿曲库铵的所有组分后，水洗除去过量的苯磺酸，加入硫酸镁进行干燥脱水，浓缩，加入乙酸乙酯∶正己烷(5∶1)混合溶剂进行冲析结晶，过滤，即得420克苯磺酸阿曲库铵纯品。所得纯品真空减压干燥24小时后，进行HPLC检测，纯品中苯磺酸甲酯的残留在1ppm以下，其他溶剂残留符合药用要求。
Claims (18)
1.一种纯化苯磺酸阿曲库铵的方法，其特征在于，使用柱色谱法分离和除去阿曲库铵中残留的苯磺酸甲酯，所述柱色谱所用的填料为硅胶，所述柱色谱法采用洗脱剂进行梯度洗脱，所述的洗脱剂为酸性，组成所述柱色谱法洗脱剂的物质选自二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙醚、正己烷、四氢呋喃的任一种或其组合，所述梯度洗脱包括先用低极性洗脱剂洗脱除去苯磺酸阿曲库铵粗品中的苯磺酸甲酯后，换用高极性洗脱剂洗脱并收集含有苯磺酸阿曲库铵的所有组分。
2.根据权利要求1所述的方法，所述柱色谱中填料硅胶的用量为苯磺酸阿曲库铵纯化量的3-4倍。
3.根据权利要求1所述的方法，所述洗脱剂的pH值为3～4。
4.根据权利要求1所述的方法，所述洗脱剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇的任一种或其组合。
5.根据权利要求1或3所述的方法，调节洗脱剂酸性的物质为苯磺酸。
6.根据权利要求1所述的方法，所述的低极性洗脱剂组成为氯仿：苯磺酸＝500ml∶1g。
7.根据权利要求1所述的方法，所述的高极性洗脱剂组成为氯仿∶甲醇∶苯磺酸＝500ml∶50ml∶1g。
8.根据权利要求1所述的方法，所述的柱色谱为短柱色谱，柱的长度为15cm-40cm。
9.根据权利要求8所述的方法，所述的柱色谱的长度为20cm-35cm。
10.根据权利要求9所述的方法，所述的柱色谱的长度为25cm-30cm。
11.根据权利要求1所述的方法，所述的柱色谱法还包括水洗收集和合并含有苯磺酸阿曲库铵的所有组分，除去过量的苯甲酸，得净化洗脱液。
12.根据权利要求11所述的方法，得净化洗脱液后，加入干燥剂进行干燥脱水，所述干燥剂选自硫酸镁、硫酸钠或无水氯化钙的任一种或其组合。
13.根据权利要求1所述的方法，所述的柱色谱法还包括浓缩净化洗脱液后，进行重结晶。
14.根据权利要求13所述的方法，所述的重结晶的溶剂为乙酸乙酯、乙醚、正己烷、四氢呋喃的任一种或其组合。
15.根据权利要求1所述的方法，所得苯磺酸阿曲库铵中苯磺酸甲酯的残留量不超过100ppm。
16.根据权利要求15所述的方法，所得苯磺酸阿曲库铵中苯磺酸甲酯的残留量不超过50ppm。
17.根据权利要求16所述的方法，所得苯磺酸阿曲库铵中苯磺酸甲酯的残留量不超过10ppm。
18.根据权利要求17所述的方法，所得苯磺酸阿曲库铵中苯磺酸甲酯的残留量不超过1ppm。
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