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CN101489537B - 药学上可接受的增溶组合物和包含其的药物剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了药学上可接受的增溶组合物，其包含(i)至少一种具有聚烷撑二醇部分的生育酚基化合物和(ii)至少一种烷撑二醇脂肪酸单酯或烷撑二醇脂肪酸单酯和二酯的混合物。该增溶组合物可用于制备药物剂型，所述药物剂型包含熔融加工的至少一种活性成分、至少一种药学上可接受的聚合物的混合物。所述活性成分可以是HIV蛋白酶抑制剂。该增溶组合物提高了口服摄入后活性成分的生物利用度。

Description

药学上可接受的增溶组合物和包含其的药物剂型
本发明涉及药学上可接受的增溶组合物和包含其的药物剂型。
药学活性剂的口服剂型的潜在有效性的量度是在口服施用该剂型后观察到的生物利用度。当口服施用时，有多种因素会影响药物的生物利用度。这些因素包括水溶性、药物经胃肠道的吸收、剂量强度和首过效应。水溶性是这些因素中最重要的因素之一。
出于各种原因，例如患者顺应性和味道掩盖，固体剂型通常优选于液体剂型。然而，在大多数情况下，药物的口服固体剂型比药物的口服溶液提供的生物利用度低。
已经尝试通过形成药物的固体溶液来改善固体剂型所提供的生物利用度。固体溶液是优选的物理系统，因为当与液体介质例如胃液接触时，其中的组分容易形成液体溶液。溶解的容易性至少可以部分归功于如下事实：组分从固体溶液中溶解所需的能量低于组分从晶体或微晶固相中溶解所需的能量。然而，重要的是从固体溶液中释放出的药物在胃肠道的水性液体中仍然是水溶的；否则，药物会在胃肠道中沉淀，从而导致低的生物利用度。
WO 01/00175公开了机械稳定的药物剂型，其是活性成分在辅料基质中的固体溶液。该基质包含N-乙烯吡咯酮的均聚物或共聚物以及液体或半固体表面活性剂。
WO 01/91727公开了自乳化活性物质制剂，其包含至少一种活性物质和制剂基础物，该基础物包含脂类组分、粘合剂组分，并任选包含另外的辅料。
WO 00/57854公开了机械稳定的用于经口施用的药物剂型，其包含至少一种活性化合物、至少一种可热塑模压的形成基质的辅料和大于10％且至多40％重量的表面活性物质，所述表面活性物质具有2-18的HLB值，在20℃下是液体，或者具有20-50℃的滴点。
WO 2005/039551公开了具有改善的口服生物利用度的HIV蛋白酶抑制剂的固体药物剂型。该剂型包含至少一种HIV蛋白酶抑制剂和至少一种药学上可接受的水溶性聚合物和至少一种药学上可接受的表面活性剂的固体分散体，所述药学上可接受的水溶性聚合物具有至少约50℃的Tg。优选地，药学上可接受的表面活性剂具有约4至约10的HLB值。
US 2005/0208082公开了包含维生素E TPGS和亚油酸的混合物的增溶组合物。该增溶组合物用于在水相中分散亲脂体。所述亲脂体可以是治疗上有效的亲脂体，例如亲脂性维生素、辅酶Q10、类胡萝卜素、α-硫辛酸、必需脂肪酸。
US 2005/0236236公开了用于施用疏水性药物、特别是类固醇的药物组合物。该药物组合物包含疏水性药物、维生素E物质和表面活性剂。该参考文献宣称在疏水性药物和维生素E物质之间具有协同作用。
人们一直需要开发提供合适的生物利用度和稳定性的水溶性差的活性成分的改善的口服固体剂型。
本发明提供了一种药学上可接受的增溶组合物，其包含(i)至少一种具有聚烷撑二醇部分(优选分子量在200至6000范围内的聚乙烯部分)的生育酚基化合物和(ii)至少一种烷撑二醇脂肪酸单酯或烷撑二醇脂肪酸单酯和二酯的混合物。
一般而言，生育酚基化合物是下式的化合物：
Figure G2007800268668D00021
其中Z是连接基团，R1和R2各自独立地是氢或C1-C4烷基，n是5-100的整数，优选10-50的整数。通常，Z是脂肪族二元酸例如戊二酸、琥珀酸或己二酸的残基。优选地，R1和R2都是氢。
优选的生育酚基化合物是α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(α-tocopherylpolyethylene glycol succinate)，其通常被简写为维生素E TPGS。维生素ETPGS是天然来源的维生素E的水溶形式，其是通过用聚乙二醇1000酯化d-α-生育酚酸琥珀酸酯制备的。维生素E TPGS可从伊士曼化学公司(Eastman Chemical Company，Kingsport)，TN，USA获得并且被列在美国药典(NF)中。
优选的烷撑二醇脂肪酸单酯是丙二醇脂肪酸单酯，例如丙二醇单月桂酸酯(可以以商标名
Figure G2007800268668D00031
从法国的佳法塞公司(Gattefossé)获得)。可商购获得的丙二醇月桂酸单酯产品由单月桂酸酯和二月桂酸酯的混合物组成。在欧洲药典中规定了两种丙二醇单月桂酸酯产品(分别参见“I型”和“II型”)。这两种类型都适合用于实施本发明，最优选丙二醇单月桂酸酯“I型”。该“I型”产品的HLB值约为4，由45-70％单月桂酸酯和30-55％二月桂酸酯的混合物组成。欧洲药典规定“II型”产品具有最少90％单月桂酸酯和最多10％二月桂酸酯。
在使用烷撑二醇脂肪酸单酯和二酯的混合物的情况下，其优选包含相对于酯混合物的重量而言至少40％重量、尤其是45-95％重量的单酯。
优选地，生育酚基化合物与烷撑二醇脂肪酸单酯(或烷撑二醇脂肪酸单酯和二酯的混合物)的重量比在9∶1至1∶9、特别是5∶1至1∶5范围内。
在第二个方面，本发明提供了一种药物剂型，其包含至少一种活性成分、至少一种药学上可接受的聚合物和增溶组合物的熔融加工的混合物，所述增溶组合物包含(i)至少一种具有聚烷撑二醇部分的生育酚基化合物和(ii)至少一种烷撑二醇脂肪酸单酯或烷撑二醇脂肪酸单酯和二酯的混合物。
一般而言，本发明的剂型包含相对于熔融加工的混合物的重量而言约0.5-40％重量的活性成分或活性成分的组合、40-99％重量的药学上可接受的聚合物(或这类聚合物的任意组合)、0.5-20％重量的增溶组合物和0-15％重量的添加剂。
本发明优选的剂型包含相对于熔融加工的混合物的重量而言约15-40％重量(优选25-36％重量，最优选28-35％重量)的活性成分或活性成分的组合、40-70％重量(优选50-60％重量)的药学上可接受的聚合物(或这类聚合物的任意组合)、4-20％重量(优选5-10％重量)的增溶组合物和0-15％重量的添加剂。
尤其是在涉及高度有效的活性成分时，本发明的剂型可包含相对于熔融加工的混合物的重量而言约0.5-15％重量(优选2-10％重量)的活性成分或活性成分的组合、60-90％重量(优选70-95％重量)的药学上可接受的聚合物(或这类聚合物的任意组合)、0.5-15％重量(优选3-10％重量)的增溶组合物和0-15％重量的添加剂。
在本发明的剂型中，活性成分以固体分散体的形式存在，或者优选以固体溶液的形式存在。术语“固体分散体”定义了一种包含至少两种组分的呈固体状态(相对于液体或气体状态)的系统，其中一种组分均匀地分散在另一种或其它组分中。例如，活性成分或活性成分的组合分散在由药学上可接受的聚合物和药学上可接受的增溶剂组成的基质中。术语“固体分散体”涵盖一相分散在另一相中的具有小颗粒(通常直径小于1μm)的系统。如果所述组分分散体使得系统在化学和物理上是完全均匀或同质的或者由一个相组成(如热力学中所定义)，则这类固体分散体将被称为“固体溶液”或“玻璃状溶液(glassy solution)”。玻璃状溶液是其中溶质溶解在玻璃状溶剂中的同质的玻璃状系统。玻璃状溶液和固体溶液是优选的物理系统。这些系统不包含任何显著量的结晶或微晶状态的活性成分，如通过热分析(DSC)或X-射线衍射分析(WAXS)所证实的那样。
本发明的方法中所用的活性成分是生物学活性剂，包括起局部生理作用的那些以及在口服施用后起全身作用的那些。本发明特别是可用于水不溶的或水溶性差的(或者“疏水性的”或“亲脂性的”)化合物。当化合物于25℃在水中的溶解度小于1g/100ml、尤其是小于0.1g/100ml时，它们被认为是水不溶的或水溶性差的。
合适的活性物质的例子包括但不限于：
镇痛药和抗炎药，例如芬太尼、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、双氯酚酸、双氯酚酸钠、非诺洛芬、乙酰水杨酸、酮洛芬、萘丁美酮、对乙酰氨基酚、吡罗昔康、美洛昔康、曲马多，和COX-2抑制剂如塞来考昔和罗非考昔；
抗心律不齐药，例如普鲁卡因胺、奎尼丁和维拉帕米；
抗菌药和抗原虫药，例如阿莫西林、氨苄西林、苄星青霉素(benzathinepenicillin)、青霉素、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢罗文、头孢呋辛酯、头孢氨苄、氯霉素、氯喹、环丙沙星、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、多西环素(doxyxycline)、红霉素、氟氯青霉素钠、卤泛群、异烟肼、硫酸卡那霉素、林可霉素、甲氟喹、米诺环素、萘夫西林钠、萘啶酸、新霉素、诺氟沙星(nortloxacin)、氧氟沙星、苯唑西林、青霉素V钾、乙胺嘧啶-磺胺多辛(sulfadoxime)和链霉素；
抗凝药，例如华法林；
抗抑郁药，例如阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、多塞平、氟西汀、瑞波西汀、氨奈普汀、司来吉兰、吉哌隆、丙咪嗪、碳酸锂、米安舍林、米那普仑、去甲替林、帕罗西汀、舍曲林和3-[2-[3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
抗糖尿病药，例如格列本脲和二甲双胍；
抗癫痫药，例如卡马西平、氯硝西泮、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、硫加宾、托吡酯、丙戊酰胺和氨己烯酸；
抗真菌药，例如两性霉素、克霉唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、硝酸米康唑、制霉菌素、特比萘芬和伏立康唑；
抗组胺药，例如阿司咪唑、桂利嗪、赛庚啶、去羧乙氧基氯雷他定(decarboethoxyloratadine)、非索非那定、氟桂利嗪、左卡巴司汀、氯雷他定、去加阿司咪唑、奥沙米特、异丙嗪和特非那定；
抗高血压药，例如卡托普利、依那普利、酮舍林、赖诺普利、米诺地尔、哌唑嗪、雷米普利、利血平、特拉唑嗪和替米沙坦；
抗毒蕈碱药，例如硫酸阿托品和东莨菪碱；
抗肿瘤药和抗代谢物，例如铂化合物，如顺铂和卡铂；紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛；替康类，如喜树碱、伊立替康和拓扑替康；长春花碱类，如长春碱、长春地辛(vindecine)、长春新碱和长春瑞滨；核苷衍生物和叶酸拮抗剂，如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨和甲氨蝶呤；烷化剂，如氮芥类例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥(chiormethine)、异环磷酰胺、美法仑，或亚硝基脲类例如卡莫司汀、洛莫司汀，或其它烷化剂例如白消安、达卡巴嗪、丙卡巴肼、噻替哌；抗生素类，如柔红霉素、阿霉素、伊达比星、表柔比星、博来霉素、更生霉素和丝裂霉素；HER 2抗体，如曲妥单抗；鬼臼毒素衍生物，如依托泊苷和替尼泊苷；法尼基转移酶(famesyl transferase)抑制剂；蒽醌(anthrachinon)衍生物，如米托蒽醌；
抗偏头痛药，例如阿尼地坦、那拉曲坦和舒马曲坦；
抗帕金森症药，例如甲磺酸溴隐亭、左旋多巴和司来吉兰；
抗精神病药、催眠药和镇静药，例如阿普唑仑、丁螺环酮、氯氮氯丙嗪、氯氮平、地西泮、三氟噻吨、氟奋乃静、氟西泮、9-羟基利培酮、劳拉西泮、马扎哌汀、奥氮平、奥沙西泮、匹莫齐特、匹泮哌隆、吡拉西坦、丙嗪、利培酮、塞福太、思瑞康、舍吲哚、舒必利、替马西泮、替沃噻吨、三唑仑、三氟哌啶醇、齐拉西酮和唑吡坦；
抗中风药，例如芦贝鲁唑、芦贝鲁唑氧化物、利鲁唑、阿替加奈、依利罗地和瑞马西胺；
止咳药，例如右美沙芬和左羟丙哌嗪；
抗病毒药，例如阿昔洛韦、更昔洛韦、洛韦胺、替韦拉平、齐多夫定、拉米夫定、齐多夫定/拉米夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、阿巴卡韦、洛匹那韦、安泼那韦、奈韦拉平、依法韦仑、地拉夫定、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、阿德福韦和羟基脲；
β-肾上腺素受体阻滞剂，例如阿替洛尔、卡维地洛、美托洛尔、奈必洛尔和普萘洛尔；
影响心肌收缩的物质，例如氨力农、洋地黄毒苷、地高辛和米力农；
皮质类固醇，例如丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松和曲安西龙；
消毒剂，例如氯己定；
利尿药，例如乙酰唑胺、呋塞米、氢氯噻嗪和异山梨醇；
酶类；
精油类，例如茴香脑、茴香油、蒿、小豆蔻、山扁豆油、桉树脑、肉桂油、丁子香油、芫荽油、薄荷素油(dementholised mint oil)、莳萝油、桉叶油、丁子香酚、姜、柠檬油、芥子油、苦橙花油、肉豆蔻油、橙油、薄荷、鼠尾草、留兰香、松油醇和百里香；
胃肠病药，例如西咪替丁、西沙必利、氯波必利、地芬诺酯、多潘立酮、法莫替丁、兰索拉唑、洛哌丁胺、氧洛哌丁胺、美沙拉秦、甲氧氯普胺、莫沙必利、尼扎替丁、去甲西沙必利(norcisapride)、奥沙拉秦、奥美拉唑、泮托拉唑、吡帕拉唑、普卢卡必利、雷贝拉唑、雷尼替丁、利多格雷和柳氮磺胺吡啶；
止血剂，例如氨基己酸；
调血脂药，例如阿托伐他汀、非诺贝特、非诺贝酸、洛伐他汀、普伐他汀、普罗布考和辛伐他汀；
局麻药，例如苯佐卡因和利多卡因；
阿片样镇痛药，例如丁丙诺啡、可待因、右吗拉胺、二氢可待因、氢可酮、羟考酮和吗啡；
拟副交感神经药和抗痴呆药，例如AIT-082、依斯的明、加兰他敏、美曲膦酯、米拉美林、新斯的明、毒扁豆碱、他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、沙可美林、他沙利定、呫诺美林、美金刚和拉扎贝胺；
肽类和蛋白质类，例如抗体类、贝卡普勒明、环胞菌素、他克莫司、促红细胞生成素、免疫球蛋白类和胰岛素；
性激素类，例如雌激素类：轭合雌激素类、炔雌醇、美雌醇、雌二醇、雌三醇、雌酮；孕激素类；醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、17-脱乙酰基诺孕酯、去氧孕烯、地诺孕素、去氢孕酮、双醋炔诺醇、孕二烯酮、3-酮基去氧孕烯、左炔诺孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、去甲脱氢羟孕酮、醋酸去甲脱氢羟孕酮、异炔诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、孕酮和醋酸奎孕醇；
兴奋剂，例如西地那非、伐地那非；
血管扩张剂，例如氨氯地平、丁咯地尔、亚硝酸戊酯(amyl nitrite)、地尔硫
Figure G2007800268668D00081
双嘧达莫、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、利多氟嗪、吗多明、尼卡地平、硝苯地平、己酮可可碱和硝酸戊四醇酯；
它们的N-氧化物、它们的药学上可接受的酸或碱加成盐和它们的立体化学异构形式。
药学上可接受的酸加成盐包括能通过用适宜的有机酸和无机酸处理活性成分的碱形式而方便地获得的酸加成盐形式。
包含酸性质子的活性成分可通过用适宜的有机碱和无机碱处理而被转化成它们的无毒金属或胺加成盐形式。
术语加成盐也包括活性成分能够形成的水合物和溶剂化物加成形式。这类形式的例子有水合物、醇化物等。
活性成分的N-氧化物形式包括其中一个或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的那些活性成分。
术语“立体化学异构形式”定义了活性成分可以具有的所有可能的立体异构形式。特定地，成立体异构中心(stereogenic center)可以具有R-或S-构型，包含一个或多个双键的活性成分可以具有E-或Z-构型。
在本发明的一个实施方案中，活性成分是HIV蛋白酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂的组合。
HIV蛋白酶抑制化合物的例子包括：
(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-1，6-二苯基-3-羟基己烷(利托那韦)；
(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷(洛匹那韦)；
N-(2(R)-羟基-1(S)-茚满基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N′-(叔丁基甲酰胺基)-哌嗪基))-戊酰胺(茚地那韦)；
N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺(沙奎那韦)；
5(S)-Boc-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)苯基甲基己酰基-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺；
1-萘氧基乙酰基-β-甲硫基-Ala-(2S，3S)3-氨基-2-羟基-4-丁酰基1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺；
5-异喹啉氧基乙酰基-β-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁酰基-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺；
[1S-[1R-(R-)，2S＊])-N′-[3-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2羟基-1-(苯基甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]-丁二酰胺；
安泼那韦(VX-478)；DMP-323；DMP-450；AG1343(奈非那韦)；
阿扎那韦(atazanavir)(BMS 232，632)；
替拉那韦；
帕利那韦；
达芦那韦(TMC-114)；
RO033-4649；
膦沙那韦(GW433908)；
P-1946；
[3-羟基-4-[2-羟基-4-[4-(吗啉-4-基羰基甲氧基)苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-丁基]氨基-1-苯基-丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(BMS 186，318)；
SC-55389a；BILA 1906BS；
N-[3-[1-(2-羟基-4-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺(替拉那韦，U-140690)；
或其组合。
优选的化合物是由雅培公司(Abbott Laboratories)以商标名Norvir销售的HIV蛋白酶抑制剂，其通用名是利托那韦[(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)-甲基)氨基)羰基)L-缬氨酰基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷]。该化合物和其它化合物以及它们的制备方法公开在美国专利5,648,497和5,541,206中，将它们的公开内容引入本文作为参考。
可以被配制入本发明的剂型的另外的HIV蛋白酶抑制剂包括称作洛匹那韦((2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷)的化合物。该化合物和其它化合物以及它们的制备方法公开在美国专利5,914,332中，将其公开内容引入本文作为参考。
称作甲磺酸奈非那韦的化合物(由位于CA，La Jolla的阿格隆制药公司(Agouron Pharmaceuticals，Inc.)以商品名Viracept销售)是可以被配制入本发明的剂型的另一种HIV蛋白酶抑制剂。
本发明的剂型表现出的释放和吸收行为以可达到的高AUC、可达到的高Cmax(最大血浆浓度)和低Tmax(达到最大血浆浓度的时间)为特征。
术语“AUC”指“曲线下面积”，使用其通常含义，即，在将剂型口服施用于非禁食条件下的狗(比格犬)的情况下0-24小时的血浆浓度-时间曲线下面积。“非禁食条件”指在试验前和整个试验期间狗接受营养均衡的每日配给量。AUC的单位是浓度×时间。一旦确定了实验浓度-时间点，就可方便地计算AUC，例如通过计算机程序或通过梯形法计算。
本发明的剂型以极好的稳定性为特征，特别是表现出对活性成分的重结晶或分解的高度抗性。
药学上可接受的聚合物可选自水溶性聚合物、水可分散性聚合物或水可溶胀性聚合物或其任意混合物。如果聚合物在水中形成澄清的均一溶液，则它们被认为是水溶性的。当于20℃在水性溶液中以2％(w/v)溶解时，水溶性聚合物优选具有1-5000mPa.s、更优选1-700mPa.s、最优选5-100mPa.s的表观粘度。水可分散性聚合物是当与水接触时形成胶态分散体而非澄清溶液的那些聚合物。当与水或水性溶液接触时，水可溶胀性聚合物通常形成橡胶状凝胶。
优选地，本发明中所用的药学上可接受的聚合物具有至少40℃、优选至少+50℃、最优选80℃-180℃的Tg。“Tg”指玻璃转化温度。测定有机聚合物的Tg值的方法在“Introduction to Physical Polymer Science”，第2版，L.H.Sperling编辑，John Wiley & Sons，Inc.出版，1992中有描述。Tg值可以被计算为由构成该聚合物的每个单独的单体i衍生得到的均聚物的Tg值的加权和：Tg＝∑Wi Xi，其中W是有机聚合物中单体i的重量百分比，X是由单体i衍生得到的均聚物的Tg值。均聚物的Tg值可以从“Polymer Handbook”，第2版，J.Brandrup和E.H.Immergut编辑，JohnWiley & Sons，Inc.出版，1975获得。
熔融加工的混合物中所包含的各种添加剂或者甚至是活性成分本身可对聚合物起增塑作用，从而降低聚合物的Tg，使得最终的熔融加工的混合物具有比用于其制备的原料聚合物稍低的Tg。一般而言，最终的熔融挤出的混合物具有10℃或更高、优选15℃或更高、更优选20℃或更高、最优选30℃或更高的Tg。
具有上述定义的Tg的熔融加工的混合物是机械稳定的，并且在通常温度范围内具有足够的温度稳定性，使得熔融加工的混合物可以不经进一步加工即用作剂型或者可以仅与少量压片助剂一起被压成片剂。
例如，优选的药学上可接受的聚合物可选自包含以下物质的组：
N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，尤其是N-乙烯吡咯烷酮的均聚物和共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物，
纤维素酯和纤维素醚，特别是甲基纤维素和乙基纤维素，羟烷基纤维素，特别是羟丙基纤维素，羟烷基烷基纤维素，特别是羟丙基甲基纤维素，纤维素邻苯二甲酸酯或琥珀酸酯，特别是醋酞纤维素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；
高分子量聚环氧烷，例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷以及环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，
聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物(可以以
Figure G2007800268668D00121
IR的形式从德国Ludwigshafen的巴斯夫公司(BASF AG)商购获得)；
聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯共聚物、聚(丙烯酸羟烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)，
聚丙烯酰胺，
醋酸乙烯酯共聚物，例如醋酸乙烯酯与巴豆酸的共聚物、部分水解的聚醋酸乙烯酯(也称作部分皂化的“聚乙烯醇”)，
聚乙烯醇，
寡糖和多糖，例如角叉菜胶、半乳甘露聚糖和黄原胶，或其一种或多种的混合物。
在这些中，优选的是N-乙烯吡咯烷酮的均聚物或共聚物，尤其是N-乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物。特别优选的聚合物是占共聚物60％重量的N-乙烯吡咯烷酮和占共聚物40％重量的醋酸乙烯酯的共聚物。
本发明的剂型优选通过熔融挤出制备。熔融挤出方法包括以下步骤：制备活性成分或活性成分的组合、药学上可接受的聚合物和增溶剂的均质熔融物，冷却该熔融物直至它固化。“熔融”指转化成液态或橡胶态，其中一种组分可能均匀地埋在另一种组分中。通常，一种组分将熔化，其它组分将溶解在该熔融物中，从而形成溶液。熔融通常涉及加热超过药学上可接受的聚合物的软化点。熔融物的制备可以各种方式进行。可在熔融物形成之前、之中或之后进行组分的混合。例如，可首先将组分混合，然后熔融，或者同时进行混合和熔融。通常，熔融物是均质的，以便有效地分散活性成分。而且，可方便地首先熔融药学上可接受的聚合物，然后混合并匀化活性成分。
通常，熔融温度在70-250℃、优选80-180℃、最优选100-140℃范围内。
活性成分可以以其本身的形式使用，或者以在合适的溶剂如醇类、脂族烃类或酯类中的溶液或分散物的形式使用。可以使用的另一种溶剂是液体二氧化碳。在制备熔融物后，除去溶剂，例如蒸发溶剂。
熔融物中可以包含各种添加剂，例如流动调节剂如硅胶、润滑剂、增量剂(填充剂)、崩解剂，增塑剂、稳定剂如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂或对抗微生物攻击的稳定剂。
所述熔融和/或混合在用于此目的的常规装置中进行。特别合适的是挤出机或捏和机。合适的挤出机包括单螺杆挤出机、啮合型螺杆挤出机或其它多螺杆挤出机，优选双螺杆挤出机，其可以是同向旋转的或反相旋转的，并且任选装备有捏和盘或其它用于混合或分散熔融物的螺杆部件。应当理解的是，工作温度也将由挤出机的类型或所用的挤出机内的构造类型决定。在挤出机中熔融、混合和溶解组分所需的部分能量可由加热部件提供。然而，挤出机中物料的摩擦和剪切也可为混合物提供大量的能量并帮助形成组分的均质熔融物。
从挤出机中出来的挤出物是糊状的至粘性的。在使挤出物固化前，可将挤出物直接成型为任何实际需要的形状。挤出物的成型可方便地用具有两个反向旋转的滚轴(在它们的表面上有相互匹配的凹陷)的压延机进行。通过使用具有不同形状的凹陷的滚轴可获得各种片剂形状。如果滚轴在其表面上没有凹陷，则可获得薄膜。或者，通过注射模塑法将挤出物模塑成所需的形状。或者，使挤出物经受异型挤出(profile extrusion)并在固化之前(热切割)或固化之后(冷切割)切割成块。
此外，如果挤出物包含推进剂例如气体如二氧化碳或者挥发性化合物如低分子量烃或者热分解为气体的化合物，则可形成泡沫。在挤出机内在较高的压力条件下将推进剂溶解在挤出物中，当挤出物从挤出机冲模中出来时，压力被突然解除。因此，推进剂的可溶性降低和/或推进剂气化，使得泡沫形成。
任选将得到的固体溶液产物研磨或粉碎成颗粒。然后可将颗粒填充至胶囊中或者可将颗粒进行压制。压制指一种方法，籍由该方法包含颗粒的粉末物料在高压下被压实以便获得具有低孔隙度的压制物，例如片剂。粉末物料的压制通常在压片机中进行，更特定地是在两个移动的冲头之间在钢冲模中进行。
在压制颗粒时优选使用至少一种选自流动调节剂、崩解剂、增量剂(填充剂)和润滑剂的添加剂。崩解剂促进压制物在胃中的快速崩解，并保持被释放的颗粒彼此分离。合适的崩解剂是交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠。合适的增量剂(也称作“填充剂”)选自乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素(
Figure G2007800268668D00141
)、氧化镁、马铃薯淀粉或玉米淀粉、异麦芽酮糖醇(isomalt)、聚乙烯醇。
合适的流动调节剂选自高度分散的二氧化硅(
Figure G2007800268668D00142
)以及动物或植物脂肪或蜡。
在压制颗粒时优选使用润滑剂。合适的润滑剂选自聚乙二醇(例如，具有1000-6000的Mw的聚乙二醇)、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酰醇富马酸钠、滑石粉等。
可以使用各种其它添加剂，例如染料，如偶氮染料、有机或无机色素如氧化铝或二氧化钛，或天然来源的染料；稳定剂，如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂或对抗微生物攻击的稳定剂。
本发明的剂型可以以由多个层组成的剂型的形式被提供，例如层压片(laminated tablet)或多层片。它们可以是开放的或闭合的形式。“闭合的剂型”是其中一层完全被至少一个另外的层包围的那些剂型。多层形式具有能加工两种互不相容的活性成分或者能控制活性成分的释放特性的优点。例如，可通过在外层之一中包括活性成分来提供初始剂量，通过在内层中包括活性成分来提供维持剂量。多层片类型可通过压制两层或更多层颗粒来制备。或者，多层剂型可通过称作“共挤出”的方法来制备。实质上，该方法包括制备如上所述的至少两种不同的熔融组合物和将这些熔融组合物推入接合共挤出冲模。共挤出冲模的形状取决于所需的剂型。例如，被称为槽模(slot die)的具有平坦模间隙的冲模和具有环形缝隙的冲模是合适的。
为了易于哺乳动物摄入这类剂型，给予该剂型合适的形状是有利的。因此，能被舒服吞服的大片剂优选是长形的而不是圆形的。
片剂上的薄膜包衣进一步促进了其被吞服的容易程度。薄膜包衣还可改善味道和提供优美的外观。如果需要，薄膜包衣可以是肠溶包衣。薄膜包衣通常包含成薄膜聚合物材料，例如羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除了成薄膜聚合物以外，薄膜包衣可进一步包含增塑剂例如聚乙二醇、表面活性剂例如吐温(Tween)
Figure G2007800268668D00151
型表面活性剂，并任选包含色素，例如二氧化钛或氧化铁。薄膜包衣还可以包含滑石粉作为抗粘着剂。薄膜包衣通常占剂型的小于约5％重量。
精确剂量和施用频率取决于被治疗的具体病症、特定患者的年龄、体重和整体身体状况以及该个体可能使用的其它药物，这对于本领域技术人员而言是公知的。
下面的实施例将用于进一步说明本发明，而不是对其进行限制：
实施例1-10
将共聚维酮(copovidone)(N-乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60∶40；61％重量)、利托那韦(6％重量)、洛匹那韦(24％重量)和胶态二氧化硅(1％重量)的粉末混合物以及8％重量的下面表1中列出的增溶剂或增溶剂的组合装入同向旋转的双螺杆挤出机(Leistritz Micro 18)中。将混合物以1-2kg/h的速率和120℃的熔融温度挤出。通过在两个同向旋转的滚轴(在它们的表面上具有凹陷)之间进行压延将挤出物成型为片剂。
药物溶出研究方案
用0.06M POE月桂基醚按照USP浆法溶出装置#2以75rpm的浆速进行药物溶出研究。
口服生物利用度研究方案
狗(比格犬，混合性别，重约10kg)接受具有27％脂肪的平衡饮食，被允许自由饮水。每只狗在给药前约30分钟接受100μg/kg皮下剂量的组胺。对每只狗分别施用相当于200mg洛匹那韦和50mg利托那韦的单剂量。然后给予约10ml水。在给药前和施用药物后0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10、12和24小时从每只动物获取血样。通过离心将血浆与红细胞分离，并将血浆冷冻(-30℃)直至分析。在液-液提取血浆样品后，通过反相HPLC用低波长UV检测来测定HIV蛋白酶抑制剂的浓度。用梯形方法计算研究时间段的曲线下面积(AUC)。在包含10-12只狗的组中评估每个剂型；报告的值是每组狗的平均值。该值被报告为与可商购获得的洛匹那韦/利托那韦剂型(包含洛匹那韦/利托那韦(20.83％重量)，司盘20(7％重量)和共聚维酮)相比较的相对生物利用度。
药物溶出和口服生物利用度研究的结果报告在下面的表1中。在剂型中没有检测到结晶药物。实测发现实施例4的挤出物的玻璃转化温度Tg为约50℃。
显然，使用单个增溶剂不能提供足够的生物利用度。向Lauroglycol中加入第二种增溶剂大大提高了可达到的生物利用度。Lauroglycol和TPGS的组合产生了最高的生物利用度。
Figure G2007800268668D00171

Claims (18)

1.一种药物剂型，其包含至少一种活性成分、至少一种药学上可接受的聚合物和增溶组合物的熔融加工的混合物，所述活性成分以固体分散体的形式存在，其中所述活性成分是HIV蛋白酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂的组合，所述药学上可接受的聚合物是N-乙烯吡咯烷酮的均聚物或共聚物，所述增溶组合物包含(i)至少一种具有以下通式的生育酚基化合物
Figure FSB00000887099700011
其中Z是脂肪族二元酸的残基，R1和R2各自独立地是氢或C1-C4烷基，n是5-100的整数；和(ii)至少一种丙二醇脂肪酸单酯或丙二醇脂肪酸单酯和二酯的混合物。
2.权利要求1的剂型，其中生育酚基化合物是α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
3.权利要求1的剂型，其中丙二醇脂肪酸单酯是丙二醇单月桂酸酯。
4.权利要求1的剂型，其中生育酚基化合物和丙二醇脂肪酸酯的重量比在9∶1至1∶9范围内。
5.权利要求1的剂型，其包含相对于熔融加工的混合物的重量而言0.5-40％重量的所述活性成分、40-99％重量的所述药学上可接受的聚合物、0.5-20％重量的所述增溶组合物和0-15％重量的添加剂。
6.权利要求1的剂型，其包含相对于熔融加工的混合物的重量而言15-40％重量的所述活性成分、40-70％重量的所述药学上可接受的聚合物、4-20％重量的所述增溶组合物和0-15％重量的添加剂。
7.权利要求1的剂型，其包含相对于熔融加工的混合物的重量而言0.5-15％重量的所述活性成分、60-99％重量的所述药学上可接受的聚合物、0.5-15％重量的所述增溶组合物和0-15％重量的添加剂。
8.权利要求1的剂型，其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自由以下物质组成的组：
(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-1，6-二苯基-3-羟基己烷(利托那韦)；
(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷(洛匹那韦)；
N-(2(R)-羟基-1(S)-茚满基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N′-(叔丁基甲酰胺基)-哌嗪基))-戊酰胺(茚地那韦)；
N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺(沙奎那韦)；
5(S)-Boc-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)苯基甲基-己酰基-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺；
1-萘氧基乙酰基-β-甲硫基-Ala-(2S，3S)3-氨基-2-羟基-4-丁酰基1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺；
5-异喹啉氧基乙酰基-β-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁酰基-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺；
[1S-[1R-(R-)，2S＊])-N′-[3-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2羟基-1-(苯基甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]-丁二酰胺；
安泼那韦(VX-478)；DMP-323；DMP-450；AG1343(奈非那韦)；
阿扎那韦(BMS 232,632)；
替拉那韦；
帕利那韦；
达芦那韦(TMC-114)；
RO033-4649；
膦沙那韦(GW433908)；
P-1946；
[3-羟基-4-[2-羟基-4-[4-(吗啉-4-基羰基甲氧基)苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-丁基]氨基-1-苯基-丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(BMS 186,318)；
SC-55389a；BILA 1906 BS；
N-[3-[1-(2-羟基-4-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺(替拉那韦，U-140690)；
或其组合。
9.权利要求8的剂型，其中所述HIV蛋白酶抑制剂是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)氨基-1，6-二苯基-3-羟基己烷(利托那韦)。
10.权利要求8的剂型，其中所述HIV蛋白酶抑制剂是(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)-氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷(洛匹那韦)。
11.权利要求8的剂型，其中所述HIV蛋白酶抑制剂是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-1，6-二苯基-3-羟基己烷(利托那韦)和(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷(洛匹那韦)的组合。
12.权利要求1的药物剂型，其中所述药学上可接受的聚合物是N-乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物。
13.权利要求1的药物剂型，其包含至少一种选自流动调节剂、崩解剂、增量剂和润滑剂的添加剂。
14.权利要求1的药物剂型，其中熔融加工的混合物具有10℃或更高的Tg。
15.制备权利要求1的药物剂型的方法，其包括：
a)制备所述活性成分、所述药学上可接受的聚合物和所述增溶组合物的均质熔融物，和
b)使该熔融物固化，获得固体分散体产品。
16.权利要求15的方法，其还包括粉碎所述固体分散体产品和将所述固体分散体产品压制成片剂。
17.权利要求15的方法，其还包括粉碎所述固体分散体产品和将所述固体分散体产品填装入胶囊壳中。
18.权利要求15的方法，其中在使熔融物固化之前将其成型为薄膜或泡沫。
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