CN101495494A

CN101495494A - 稠环螺缩酮衍生物、及其作为糖尿病治疗药的使用

Info

Publication number: CN101495494A
Application number: CNA2007800281361A
Authority: CN
Inventors: 佐藤勉; 大竹义仁; 西本昌弘; 江村岳; 小林孝光; 山口真里奈; 高见京子
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-07-27
Filing date: 2007-07-27
Publication date: 2009-07-29
Also published as: JPWO2008013277A1; MX2009000579A; AU2007277704A1; BRPI0715248A2; RU2009106866A; ZA200900706B; KR20090033911A; US8207134B2; CA2658921A1; JP5165565B2; PE20080521A1; EP2048152A1; EP2048152A4; AR062110A1; US20100234609A1; TW200821323A; WO2008013277A1; CL2007002186A1; TWI432446B; NO20090173L

Abstract

本发明提供由式(I)表示的化合物、或其药物前体或它们的药学上可接受的盐，以及含有该化合物的药物、药物组合物等。[式中，R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自氢原子、可被取代的C_1－6烷基、可被取代的C_7－14芳烷基、以及－C(＝O)Rx；n表示选自1和2的整数；环Ar选自由[化2]所述式(a)～(f)表示的基团]。

Description

稠环螺缩酮衍生物、及其作为糖尿病治疗药的使用

技术领域

[0001]本发明涉及可用作药物的稠环螺缩酮衍生物、其药物前体、以及它们的药学可接受的盐。本发明特别涉及能抑制Na⁺-葡萄糖共转运体2(SGLT2)，从而可作为胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)、非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病，糖尿病性并发症、肥胖症等起因于高血糖症的疾病的预防或治疗药使用的稠环螺缩酮衍生物、其药物前体以及它们的盐。

背景技术

[0002]由于饮食习惯的欧美化、长期缺乏运动等，近年来糖尿病患者正在增加。在糖尿病患者中，可观察到慢性高血糖导致的胰岛素分泌降低及对胰岛素敏感性的下降，这又进一步使血糖值升高，从而引起症状恶化。目前，作为糖尿病的治疗药，一般使用双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、胰岛素抗性改善剂(胰岛素增敏剂)等。但是据报导，双胍药物具有乳酸中毒的副作用，磺酰脲药物具有低血糖的副作用，葡糖苷酶抑制剂具有腹泻等的副作用，现在正迫切希望开发出具有与这些药物不同的新的作用机理的糖尿病治疗药。

[0003]据报导，属于天然葡萄糖衍生物的根皮苷会抑制存在于肾脏的近端肾小管的S1位置的钠依赖性葡萄糖共转运体2(SGLT2)，从而抑制了肾脏对过剩葡萄糖的再吸收，促进了葡萄糖排泄，显示出降糖的作用(参见非专利文献1)。迄今为止，人们一直在大量进行基于SGLT2抑制的糖尿病治疗药的研究。

[0004]例如，日本特开2000-080041号公报(专利文献1)、国际公开第01/068660号(专利文献2)、国际公开第04/007517号(专利文献3)等文献中报导了可用作SGLT2的抑制剂的化合物。但是，对于根皮苷和上述专利申请中记载的化合物来说，如果口服给药，则因小肠中存在的糖苷酶等而容易发生水解，存在着药理作用很快消失的问题。另外，当采用根皮苷时，据报导作为糖苷配基部分的根皮素会强烈地抑制促进扩散型的糖转运体，例如据报导，当对大鼠静脉给药根皮素时，会产生降低脑内葡萄糖浓度的不良影响(例如参见非专利文献2)。

[0005]因此，为了防止这种分解和提高吸收率，人们正在尝试对化合物进行药物前体化。但是，在给予药物前体的情况下，希望其在靶器官内或靶器官附近适当地代谢并转化为活性化合物，但是生物体中存在各种各样的代谢酶，且个体差异大，往往难以实现稳定的作用。另外，还尝试了将化合物的糖苷键转变为碳-碳键(参见专利文献4～21)，但是在包括活性和代谢稳定性等方面的药物特性上，还需要进一步提高。

专利文献1：特开2000-080041号公报

专利文献2：国际公开第01/068660号小册子

专利文献3：国际公开第04/007517号小册子

专利文献4：美国专利申请公开第2001/041674号

专利文献5：美国专利申请公开第2002/137903号

专利文献6：国际公开第01/027128号小册子

专利文献7：国际公开第02/083066号小册子

专利文献8：国际公开第04/013118号小册子

专利文献9：国际公开第03/099836号小册子

专利文献10：国际公开第04/080990号小册子

专利文献11：美国专利申请公开第2005/0209166号

专利文献12：国际公开第05/085237号小册子

专利文献13：国际公开第05/085265号小册子

专利文献14：国际公开第05/012318号小册子

专利文献15：国际公开第05/012326号小册子

专利文献16：美国专利申请公开第2006/0063722号

专利文献17：美国专利申请公开第2006/0035841号

专利文献18：美国专利申请公开第2006/0074031号

专利文献19：国际公开第06/002912号小册子

专利文献20：国际公开第06/008038号小册子

专利文献21：国际公开第06/010557号小册子

非专利文献1：J.Clin.Invest.、第93卷、第397页，1994年

非专利文献2：Stroke、第14卷、第388页，1983年

发明内容

发明所要解决的课题

[0006]本发明的目的在于提供具有优越药物特性的稠环螺缩酮衍生物。本发明的目的特别是提供具有降糖作用，而且具有药效持续性、代谢稳定性或安全性等作为药物优选的特性的稠环螺缩酮衍生物。进而，本发明的目的还在于提供可用于胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)、非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病，糖尿病性并发症、肥胖症等起因于高血糖症的疾病的预防或治疗的药物组合物。

用于解决课题的手段

[0007]为了达到上述目的，本发明人进行了深入研究，结果发现，由式(I)表示的稠环螺缩酮衍生物具有优异的SGLT2抑制活性，从而完成了本发明。

[0008]即，本发明的一个方面是提供下述的化合物或其药物前体或它们的药学上可接受的盐。

[0009](1)由式(I)表示的化合物、或其药物前体或它们的药学上可接受的盐：

[0010][化1]

[0011][式中，R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自氢原子、可被1个以上Ra取代的C_1-6烷基、可被1个以上Rb取代的C_7-14芳烷基、以及-C(＝O)Rx；

Rx为可被1个以上Ra取代的C_1-6烷基、可被1个以上Rb取代的芳基、可被1个以上Rb取代的杂芳基、或者可被1个以上Ra取代的C_1-6烷氧基；

n为选自1和2的整数；

Ra各自独立地选自卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、可被1个以上Rc取代的C_1-6烷氧基、可被1个以上Rd取代的芳基、可被1个以上Rd取代的芳氧基、可被1个以上Rd取代的杂芳基、可被1个以上Rd取代的杂芳氧基、巯基、可被1个以上Rc取代的C_1-6烷硫基、可被1个以上Rc取代的C_1-6烷基亚硫酰基、可被1个以上Rc取代的C_1-6烷基磺酰基、可被1个以上Rc取代的C_1-6烷氧基羰基、以及可被1个以上Rc取代的C_1-6烷基羰基；

Rb各自独立地选自可被1个以上Rc取代的C_1-6烷基、可被1个以上Rc取代的C_3-8环烷基、可被1个以上Rc取代的C_2-6烯基、可被1个以上Rc取代的C_2-6炔基、可被1个以上Rd取代的C_7-14芳烷基、卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、可被1个以上Rc取代的C_1-6烷氧基、可被1个以上Rd取代的芳基、可被1个以上Rd取代的芳氧基、可被1个以上Rd取代的杂芳基、可被1个以上Rd取代的杂芳氧基、巯基、可被1个以上Rc取代的C_1-6烷硫基、可被1个以上Rc取代的C_1-6烷基亚硫酰基、可被1个以上Rc取代的C_1-6烷基磺酰基、可被1个以上Rc取代的C_1-6烷基羰基、可被1个以上Rc取代的C_1-6烷氧基羰基、C_1-3亚烷二氧基、杂环基、以及杂环氧基；

Rc各自独立地选自卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、C_1-6烷氧基、可被1个以上Rd取代的芳基、可被1个以上Rd取代的芳氧基、可被1个以上Rd取代的杂芳基、可被1个以上Rd取代的杂芳氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、以及二(C_1-6烷基)氨基；

Rd各自独立地选自可被1个以上卤原子取代的C_1-6烷基、C_7-14芳烷基、卤原子、羟基、氰基、硝基、氨基、C_1-6烷基氨基、以及二(C_1-6烷基)氨基；

环Ar选自由下述式(a)～(f)表示的基团：

[0012][化2]

[0013]式中，

X为N-Rh、O或者S；

Re为可被1个以上Rb取代的C_7-14芳烷基或者可被1个以上Rb取代的C_5-12杂芳基烷基；

Rf和Rg各自独立地选自氢原子、卤原子、以及C_1-6烷基；

W为N-Rh、O或者S；

Y为N-Rh、O或者S；

Rh为氢原子或者C_1-6烷基；

Ri和Rj为氢原子、可被1个以上Rb取代的C_7-14芳烷基或者可被1个以上Rb取代的C_5-12杂芳基烷基；

条件是，Ri或者Rj中的一个必须为氢原子；

而Ri和Rj均为氢原子的情况除外；

[0014][化3]

[0015]表示单键或者双键，

*和**各自表示键合位置]。

[0016](2)上述(1)所述的化合物、或其药物前体或它们的药学上可接受的盐，其中，环Ar为由下述式(g)～(i)表示的基团：

[0017][化4]

[0018][式中，Z为CH或者N；

Re为可被1个以上Rb取代的C_7-14芳烷基或者可被1个以上Rb取代的C_5-12杂芳基烷基]。

[0019](3)上述(1)或(2)所述的化合物，其中，R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自氢原子和-C(＝O)Rx，Rx为可被1个以上Ra取代的C_1-6烷基、或者可被1个以上Ra取代的C_1-6烷氧基。

[0020](4)上述(3)所述的化合物，其中，R¹、R²、R³和R⁴为氢原子。

[0021](5)上述(1)～(4)任一项所述的化合物，其中，n为1。

[0022](6)上述(1)～(4)任一项所述的化合物，其中，n为2。

[0023](7)选自下述的化合物或其药物前体或它们的药学上可接受的盐：

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5-′三醇；

(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-8-[(4-乙基苯基)甲基]-3，3′，4，4′，5′，6′-六氢-6′-羟甲基-螺[2-氧杂-9-硫杂-芴-1，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-3-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5

(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-3-[(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-氟苯基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-环丙基苯基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-6′-羟甲基-3-[(4-甲基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-6′-羟甲基-3-[(4-异丙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(苯并噻吩-2-基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羟甲基-2-甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-2-氯-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-(4-乙基苯基)-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-1-[(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-1-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-6′-羟甲基-1-[(4-甲基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[(4-环丙基苯基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-6′-羟甲基-1-[(4-正丙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-6′-羟甲基-1-[(4-异丙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[(5-氟苯并噻吩-2-基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[(苯并噻吩-2-基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[2-(4-乙基苯基)乙基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-3-氯-1-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3，3′，4，4′，5′，6′-六氢-6′-羟甲基-8-[(4-异丙基苯基)甲基]-螺[2-氧杂-9-硫杂-芴-1，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3，3′，4，4′，5′，6′-六氢-6′-羟甲基-8-[(4-甲基苯基)甲基]-螺[2-氧杂-9-硫杂-芴-1，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲唑-5(1H，7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]苯并异噁唑-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]苯并异噻唑-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[苯并[g]异苯并呋喃并-3(1H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5′S，6′R，8S)-1-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，g]萘-8(6H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇。

[0024](8)由式(I a)表示的化合物、或其药物前体或它们的药学上可接受的盐：

[0025][化5]

[0026][式中，R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自氢原子、可被1个以上Ra取代的C_1-6烷基、可被1个以上Rb取代的C_7-14芳烷基、以及-C(＝O)Rx；

n为选自1和2的整数；

环Ar选自由下述式(a)～(f)表示的基团：

[0027][化6]

[0028]此处，

X为N-Rh、O或者S；

Rf和Rg各自独立地选自氢原子、卤原子、以及C_1-6烷基；

W为N-Rh、O或者S；

Y为N-Rh、O或者S；

Rh为氢原子或者C_1-6烷基；

条件是，Ri或者Rj中的一个必须为氢原子；

而Ri和Rj均为氢原子的情况除外；

[0029][化7]

[0030]表示单键或者双键，

*和**各自表示键合位置]。

[0031]另外，本发明的一个方面是提供下述的药物组合物。

[0032](9)含有上述(1)～(8)任一项所述的化合物、或其药物前体或它们的药学上可接受的盐的药物组合物，作为Na⁺-葡萄糖共转运体抑制剂的应用。

[0033](10)含有上述(1)～(8)任一项所述的化合物、或其药物前体或它们的药学上可接受的盐的药物组合物，在糖尿病、高血糖症、起因于这些病症的糖尿病性并发症、或者肥胖症的预防或治疗中的应用。

[0034](11)上述(10)所述的药物组合物，其中，糖尿病为胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)或者非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)。

[0035]本发明的另一方面是提供含有上述式(I)或者(Ia)的化合物、或其药物前体或它们的药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物可用于糖尿病(例如，胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)或者非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病))、或者高血糖症、或者起因于这些疾病的糖尿病性并发症、肥胖症的预防或治疗。

[0036]本发明的又一方面是提供糖尿病(例如，胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)或者非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病))、起因于高血糖症的糖尿病性并发症、或者肥胖症的预防或治疗方法，其中包括将治疗有效量的上述式(I)或者(Ia)的化合物、或其药物前体或它们的药学上可接受的盐给予患者。

[0037]上述式(I)和(Ia)中，由R¹、R²、R³和R⁴表示的基团包括例如氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_7-14芳烷基、C_1-6烷基羰基、C_7-14芳烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_7-14芳烷氧基羰基。这些基团也可以被各自独立地选自卤原子、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基羰基、羧基、氨基和取代氨基中的1个以上取代基取代。作为R¹、R²、R³和R⁴，特别优选氢原子。

[0038]上述式(I)和(Ia)中，环Ar选自由下述式(a)～(f)表示的基团：

[0039][化8]

[0040]其中，作为由式(a)表示的基团，优选为例如，3-[(4-乙基苯基)甲基]苯并噻吩基、3-[(4-甲基苯基)甲基]苯并噻吩基、3-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯并噻吩基、3-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]苯并噻吩基、3-[(4-异丙基苯基)甲基]苯并噻吩基、3-[(4-乙基苯基)甲基]-2-甲基苯并噻吩基、2-氯-3-[(4-乙基苯基)甲基]苯并噻吩基、3-[(4-乙基苯基)甲基]苯并呋喃基、3-[(4-甲基苯基)甲基]苯并呋喃基、3-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯并呋喃基、3-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]苯并呋喃基、3-[(4-异丙基苯基)甲基]苯并呋喃基、3-[(4-乙基苯基)甲基]-2-甲基苯并呋喃基、2-氯-3-[(4-乙基苯基)甲基]苯并呋喃基、3-[(4-乙基苯基)甲基]吲哚基、3-[(4-甲基苯基)甲基]吲哚基、3-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲哚基、3-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]吲哚基、3-[(4-异丙基苯基)甲基]吲哚基、3-[(4-乙基苯基)甲基]-2-甲基吲哚基、2-氯-3-[(4-乙基苯基)甲基]吲哚基、3-[(4-乙基苯基)甲基]-1-甲基吲哚基、3-[(4-甲基苯基)甲基]-1-甲基吲哚基、3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基吲哚基、3-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]-1-甲基吲哚基、3-[(4-异丙基苯基)甲基]-1-甲基吲哚基、1，2-二甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]吲哚基、2-氯-3-[(4-乙基苯基)甲基]-1-甲基吲哚基，特别优选X为S的化合物，具体地优选3-[(4-乙基苯基)甲基]苯并噻吩基。另外，优选Rf各自独立地为H、CH₃、Cl。进而，优选Re为4-乙基苯基甲基。

[0041]另外，作为由式(b)表示的基团，优选为例如1-[(4-乙基苯基)甲基]吲哚基、1-[(4-甲基苯基)甲基]吲哚基、1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲哚基、1-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]吲哚基、1-[(4-异丙基苯基)甲基]吲哚基、1-[(4-乙基苯基)甲基]二氢吲哚基、1-[(4-甲基苯基)甲基]二氢吲哚基、1-[(4-甲氧基苯基)甲基]二氢吲哚基、1-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]二氢吲哚基、1-[(4-异丙基苯基)甲基]二氢吲哚基、1-[(4-乙基苯基)甲基]-2-甲基吲哚基、1-[(4-甲基苯基)甲基]-2-甲基吲哚基、1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基吲哚基、1-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]-2-甲基吲哚基、1-[(4-异丙基苯基)甲基]-2-甲基吲哚基、2-氯-1-[(4-乙基苯基)甲基]吲哚基、2-氯-1-[(4-甲基苯基)甲基]吲哚基、2-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲哚基、2-氯-1-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]吲哚基、2-氯-1-[(4-异丙基苯基)甲基]吲哚基，具体地优选1-[(4-乙基苯基)甲基]吲哚基。特别优选Rf和Rg各自独立地为H、CH₃、Cl。进而，Re为4-乙基苯基甲基，

[0042][化9]

[0043]优选为双键。

[0044]另外，作为由式(c)表示的基团，优选为例如8-[(4-乙基苯基)甲基]萘基、5-[(4-甲基苯基)甲基]萘基、8-[(4-甲氧基苯基)甲基]萘基、8-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]萘基、8-[(4-异丙基苯基)甲基]萘基，具体地优选8-[(4-乙基苯基)甲基]萘基。

[0045]另外，作为由式(d)表示的基团，优选为例如7-[(4-乙基苯基)甲基]苯并噻吩基、7-[(4-甲基苯基)甲基]苯并噻吩基、7-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯并噻吩基、7-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]苯并噻吩基、7-[(4-异丙基苯基)甲基]苯并噻吩基、7-[(4-乙基苯基)甲基]-2-甲基苯并噻吩基、2-氯-7-[(4-乙基苯基)甲基]苯并噻吩基、7-[(4-乙基苯基)甲基]苯并呋喃基、7-[(4-甲基苯基)甲基]苯并呋喃基、7-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯并呋喃基、7-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]苯并呋喃基、7-[(4-异丙基苯基)甲基]苯并呋喃基、7-[(4-乙基苯基)甲基]-2-甲基苯并呋喃基、2-氯-7-[(4-乙基苯基)甲基]苯并呋喃基、7-[(4-乙基苯基)甲基]吲哚基、7-[(4-甲基苯基)甲基]吲哚基、7-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲哚基、7-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]吲哚基、7-[(4-异丙基苯基)甲基]吲哚基、7-[(4-乙基苯基)甲基]-1-甲基吲哚基、7-[(4-甲基苯基)甲基]-1-甲基吲哚基、7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基吲哚基、7-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]-1-甲基吲哚基、7-[(4-异丙基苯基)甲基]-1-甲基吲哚基、1，2-二甲基-7-[(4-乙基苯基)甲基]吲哚基、2-氯-7-[(4-乙基苯基)甲基]-1-甲基吲哚基，特别优选W为S的化合物，具体地优选7-[(4-乙基苯基)甲基]苯并噻吩基。进而，优选Re为4-乙基苯基甲基。

[0046]另外，作为由式(e)表示的基团，优选为例如3-[(4-乙基苯基)甲基]苯并异噁唑基、3-[(4-甲基苯基)甲基]苯并异噁唑基、3-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯并异噁唑基、3-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]苯并异噁唑基、3-[(4-异丙基苯基)甲基]苯并异噁唑基、3-[(4-乙基苯基)甲基]苯并异噻唑基、3-[(4-甲基苯基)甲基]苯并异噻唑基、3-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯并异噻唑基、3-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]苯并异噻唑基、3-[(4-异丙基苯基)甲基]苯并异噻唑基、3-[(4-乙基苯基)甲基]吲唑基、3-[(4-甲基苯基)甲基]吲唑基、3-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲唑基、3-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]吲唑基、3-[(4-异丙基苯基)甲基]吲唑基，具体地优选3-[(4-乙基苯基)甲基]苯并异噁唑基、3-[(4-乙基苯基)甲基]苯并异噻唑基、3-[(4-乙基苯基)甲基]吲唑基。

[0047]另外，作为由式(f)表示的基团，优选为例如5-[(4-乙基苯基)甲基]萘基、5-[(4-甲基苯基)甲基]萘基、5-[(4-甲氧基苯基)甲基]萘基、5-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]萘基、5-[(4-异丙基苯基)甲基]萘基、4-[(4-乙基苯基)甲基]萘基、4-[(4-甲基苯基)甲基]萘基、4-[(4-甲氧基苯基)甲基]萘基、4-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]萘基、4-[(4-异丙基苯基)甲基]萘基，具体地优选5-[(4-乙基苯基)甲基]萘基、4-[(4-乙基苯基)甲基]萘基。

[0048]在本说明书中，“C_1-6烷基”是指碳数1～6的直链状、支链状的烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3-乙基丁基、以及2-乙基丁基等。作为优选的C_1-6烷基，可举出例如直链状或支链状的碳数1～3的烷基，特别优选甲基、乙基。

[0049]在本说明书中，“C_2-6烯基”是指碳数2～6的直链或支链状的烯基，包括例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、丙烯-2-基、3-丁烯基(高烯丙基)等。

[0050]在本说明书中，“C_2-6炔基”是指碳数2～6的直链或支链状的炔基，包括例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、以及3-丁炔基等。

[0051]在本说明书中，“C_3-8环烷基”是指碳数3～8的环状烷基，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

[0052]在本说明书中，“C_1-6烷氧基”是指作为烷基部分具有碳数1～6的直链或支链状烷基的烷氧基，包括例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3-乙基丁氧基等。

[0053]在本说明书中，“C_7-14芳烷基”是指含有芳基的碳数7～14的芳基烷基，包括例如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。

[0054]在本说明书中，“C_5-12杂芳基烷基”是指含有1个以上独立地选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子、碳数5～12的芳基烷基，包括例如2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、2-呋喃基甲基、2-苯并噻吩基甲基、2-苯并呋喃基甲基、2-吲哚基甲基、5-苯并噻吩基甲基、6-苯并噻吩基甲基、3-喹啉基甲基、3-异喹啉基甲基、6-喹啉基甲基、7-喹啉基甲基、6-异喹啉基甲基、7-异喹啉基甲基等。

[0055]在本说明书中，“芳基”是指具有碳数6～10的芳烃环的芳基，包括例如苯基、1-萘基和2-萘基等。

[0056]在本说明书中，“杂芳基”是指含有1个以上独立地选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的、5～10元芳香族杂环基，包括例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、恶二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基等。优选的杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基。

[0057]在本说明书中，“芳氧基”是指作为芳基部分具有上述定义的碳数6～10的芳烃基的芳氧基，例如，苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基等。

[0058]在本说明书中，“杂芳氧基”是指作为杂芳基部分具有上述定义的含有选自氧原子、氮原子和硫原子中1个以上杂原子的5～10元芳香族杂环基的杂芳氧基，包括例如呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、噁唑基氧基、异噁唑基氧基、噻唑基氧基、异噻唑基氧基、恶二唑基氧基、噻二唑基氧基、三唑基氧基、四唑基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基、哒嗪基氧基、吲哚基氧基、喹啉基氧基、异喹啉基氧基等。优选的杂芳氧基为5～6元杂芳氧基。

[0059]在本说明书中，“C_1-6烷基氨基”是指作为烷基部分具有碳数1～6的直链或支链状烷基的烷基氨基，包括例如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、3-甲基丁氨基、2-甲基丁氨基、1-甲基丁氨基、1-乙基丙氨基、正己氨基、4-甲基戊氨基、3-甲基戊氨基、2-甲基戊氨基、1-甲基戊氨基、3-乙基丁氨基、以及2-乙基丁氨基等。

[0060]在本说明书中，“二(C_1-6烷基)氨基”是指具有2个作为烷基部分的碳数1～6的直链或支链状烷基的二烷基氨基，该2个烷基部分可以相同或不同。该“二(C_1-6烷基)氨基”包括例如二甲氨基、二乙氨基、二正丙氨基、二异丙氨基、二正丁氨基、甲基正丁氨基、甲基仲丁氨基、甲基异丁氨基、甲基叔丁氨基、乙基正丁氨基、乙基仲丁氨基、乙基异丁氨基、乙基叔丁氨基等。

[0061]在本说明书中，“C_1-6烷硫基”是指作为烷基部分具有碳数1～6的直链或支链状烷基的烷硫基，包括例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、3-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、1-甲基丁硫基、1-乙基丙硫基、正己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3-乙基丁硫基、以及2-乙基丁硫基等。

[0062]在本说明书中，“C_1-6烷基亚硫酰基”是指作为烷基部分具有碳数1～6的直链或支链状烷基的烷基亚硫酰基(-SO-C_1-6烷基)，包括例如甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、正丙基亚硫酰基、异丙基亚硫酰基、正丁基亚硫酰基、仲丁基亚硫酰基、异丁基亚硫酰基、叔丁基亚硫酰基、正戊基亚硫酰基、3-甲基丁基亚硫酰基、2-甲基丁基亚硫酰基、1-甲基丁基亚硫酰基、1-乙基丙基亚硫酰基、正己基亚硫酰基、4-甲基戊基亚硫酰基、3-甲基戊基亚硫酰基、2-甲基戊基亚硫酰基、1-甲基戊基亚硫酰基、3-乙基丁基亚硫酰基、以及2-乙基丁基亚硫酰基等。

[0063]在本说明书中，“C_1-6烷基磺酰基”是指作为烷基部分具有碳数1～6的直链或支链状烷基的烷基磺酰基，包括例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、正己基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、3-乙基丁基磺酰基、以及2-乙基丁基磺酰基等。

[0064]在本说明书中，“-C(＝O)-Rx”中包括例如C_1-6烷基羰基、C_7-14芳烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_7-14芳烷氧基羰基等。

[0065]在本说明书中，“C_1-6烷氧基羰基”是指式-C(＝O)-O-C_1-6烷基，包括例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基等。作为优选的“C_1-6烷氧基羰基”，可举出例如甲氧基羰基。

[0066]在本说明书中，“C_1-6烷基羰基”是指式-(C＝O)-C_1-6烷基，包括例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基等。作为优选的“C_1-6烷基羰基”，可举出例如乙酰基。

[0067]在本说明书中，“C_1-6烷氧基C_1-6烷基”是指式-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基，包括例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-乙氧基甲基等。作为优选的“C_1-6烷氧基C_1-6烷基”，可举出例如甲氧基甲基。

[0068]在本说明书中，“C_7-14芳烷基羰基”包括例如苄基羰基、萘基甲基羰基等。作为优选的“C_7-14芳烷基羰基”，可举出例如苄基羰基。

[0069]在本说明书中，“C_7-14芳烷氧基羰基”包括苄氧基羰基、萘基甲氧基羰基等。作为优选的“C_7-14芳烷氧基羰基”，可举出例如苄氧基羰基。

[0070]在本说明书中，作为卤原子，可举出例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。

[0071]在本说明书中，“C_1-3亚烷二氧基”是指由式-O-(C_1-3亚烷基)-O-表示的2价基团，包括例如亚甲二氧基、亚乙二氧基、二甲基亚甲二氧基等。

[0072]在本说明书中，“杂环基”是指可以完全饱和、也可以部分或者完全不饱和的、含有独立地选自氧原子、氮原子和硫原子中的1个以上杂原子的4～7元杂环基，包括例如氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、噁唑啉基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、六亚甲基亚氨基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、二氧戊环基、氧硫杂环戊烷基、二噁烷基等。该杂环基的取代位置只要是可在碳原子上或氮原子上取代的位置，就没有特殊限定。

[0073]在本说明书中，“杂环氧基”是指键合到可以完全饱和、也可以部分或者完全不饱和的、含有独立地选自氧原子、氮原子和硫原子中1个以上杂原子的4～7元杂环上的氧基，包括例如氮杂环丁基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、咪唑啉基氧基、吡唑基氧基、吡唑啉基氧基、噁唑啉基氧基、吗啉基氧基、硫代吗啉基氧基、吡啶基氧基、吡嗪基氧基、嘧啶基氧基、哒嗪基氧基、六亚甲基亚氨基氧基、呋喃基氧基、四氢呋喃基氧基、噻吩基氧基、四氢噻吩基氧基、二氧戊环基氧基、氧硫杂环戊烷基氧基、二噁烷基氧基等。该杂环基的取代位置只要是可在碳原子上或氮原子上取代的位置，就没有特殊限定。

[0074]另外，本发明的化合物中包括互变异构体、光学异构体等各种立体异构体的混合物或分离后的物质。

[0075]本发明的化合物有时形成酸加成盐。另外，根据取代基的种类有时也会与碱形成盐。作为所述盐，具体地可举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸；天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的酸加成盐。另外，作为与碱形成的盐，可举出与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱形成的盐；与甲胺、乙胺、乙醇胺等有机碱形成的盐；与赖氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐以及铵盐。

[0076]进而，本发明的化合物中还包括水合物、药学可接受的各种溶剂合物和多晶型物(crystal polymorphs)等。

[0077]予以说明，本发明的化合物并不限定于下述实施例中记载的化合物，还包括由上述式(I)表示的螺缩酮衍生物及其药学可接受的盐的全部。

[0078]另外，本发明还包括在生物体内代谢后会转变为上述式(I)的化合物、以及转变为其药学上可接受的盐的化合物，即药物前体。作为形成本发明化合物的药物前体的基团，可举出Prog.Med.第5卷、第2157-2161页(1985年)中记载的基团、广川书店1990年刊《医药品的开发》第7卷(分子设计)、163～198页中记载的基团。

[0079]对于本发明的化合物，可以根据基于其基本骨架或取代基的种类的特征，采用各种公知的合成方法来制备。此时，根据官能团的种类，在原料或中间体阶段利用适当的保护基将该官能团保护起来，这在制备技术上有时是优选的，在后续的工序中再将该保护基除去，这样便得到所希望的化合物。作为制备工序中必须保护的官能团，可举出例如羟基或羧基等，作为这些保护基，可举出例如Greene和Wuts著、“Protective Groups in Organic Synthesis”第2版中记载的保护基。关于所使用的保护基、以及引入和除去保护基时的反应条件，也可以根据上述文献等公知技术进行适当选择。

[0080]本发明的化合物对与肾脏中葡萄糖再吸收有关的钠依赖性葡萄糖共转运体2(SGLT2)(J.Clin.Invest.，第93卷，第397页，1994年)具有抑制活性。通过抑制SGLT2，抑制了糖的再吸收并将多余糖分排出体外，从而在不增加胰腺的β细胞负担的情况下校正了高血糖，产生对糖尿病的治疗效果和改善胰岛素抗性的效果。

[0081]因此，本发明的一个方面是提供通过抑制SGLT2活性而可以改善的疾病或病症例如糖尿病、糖尿病相关疾病和糖尿病并发症的预防或治疗用药物。

[0082]此处，“糖尿病”包括1型糖尿病、2型糖尿病、因特定原因引起的其他类型的糖尿病。另外，“糖尿病相关疾病”包括例如肥胖、高胰岛素血症、糖代谢异常、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂质代谢异常、高血压、充血性心力衰竭、浮肿、高尿酸血症、痛风等。

[0083]另外，“糖尿病并发症”包括急性并发症和慢性并发症任一种。作为“急性并发症”，可举出例如高血糖(酮酸中毒等)、感染症(皮肤、软组织、胆道系统、呼吸系统、尿路感染等)等；作为“慢性并发症”，可举出例如微血管病(肾病、视网膜病)、动脉硬化症(动脉粥样硬化、心肌梗塞、脑梗塞、下肢动脉阻塞等)、神经病(感觉神经、运动神经、自律神经等)、足坏疽等。作为主要的糖尿病并发症，可举出糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病。

[0084]另外，本发明的化合物还可以与SGLT2活性抑制剂以外的不同作用机理的糖尿病治疗药、糖尿病并发症治疗药、高脂血症治疗药、高血压治疗药等并用。通过将本发明的化合物与其他药剂组合使用，可以期待在治疗上述疾病时，与采用各单独药剂得到的效果相比，联合使用时会产生协同效果。

[0085]作为可并用的“糖尿病治疗药、糖尿病并发症治疗药”，可举出例如胰岛素增敏剂(PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、PPARδ激动剂、PPARα/γ/δ激动剂等)、葡糖苷酶抑制剂、双胍药、促胰岛素分泌剂、胰岛素制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶促进剂、三肽基肽酶II抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、糖原异生抑制剂、果糖二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、葡糖激酶激活剂、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶3抑制剂、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-1类似物、胰高血糖素样肽-1激动剂、胰岛淀粉样多肽、胰岛淀粉样多肽类似物、胰岛淀粉样多肽激动剂、糖皮质激素受体拮抗剂、11β-羟基甾体脱氢酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、钠通道拮抗剂、转录因子NF-κB抑制剂、IKKβ抑制剂、脂质过氧化物酶抑制剂、N-乙酰化-α-连接-酸性二肽酶抑制剂、胰岛素样生长因子-I、血小板源性生长因子(PDGF)、血小板源性生长因子(PDGF)类似物、表皮生长因子(EGF)、神经生长因子、肉毒碱衍生物、尿苷、5-羟基-1-甲基乙内酰脲、EGB-761、氯吡哌醇、舒洛地昔、Y-128、TAR-428等。

[0086]作为糖尿病治疗药、糖尿病并发症治疗药，可举出如下药物。

[0087]作为“双胍药”，可举出盐酸二甲双胍、苯乙双胍等。

[0088]作为“促胰岛素分泌剂”中的磺酰脲类药物，可举出例如格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、氯磺丙脲等；作为非磺酰脲类药物，可举出例如那格列奈、瑞格列奈、米格列奈等。

[0089]“胰岛素制剂”包括基因重组人胰岛素和动物源胰岛素。另外，可根据作用时间分成3类：速效型(人胰岛素、中性人胰岛素)、中效型(胰岛素-人鱼精蛋白锌(isofen)胰岛素水混悬液、中性人胰岛素-人鱼精蛋白锌胰岛素水混悬液、人胰岛素锌水混悬液、胰岛素锌水混悬液)、长效型(人结晶性胰岛素锌混悬液)等。

[0090]作为“葡糖苷酶抑制剂”，可举出阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。

[0091]在“胰岛素增敏剂”中，作为PPARγ激动剂，可举出曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮等；作为PPARα/γ双重激动剂，可举出MK-767(KRP-297)、替格列扎、LM4156、LY510929、DRF-4823、TY-51501等；作为PPARδ激动剂，可举出GW-501516等。

[0092]作为“三肽基肽酶II抑制剂”，可举出UCL-139等。

[0093]作为“二肽基肽酶IV抑制剂”，可举出NVP-DPP728A、LAF-237、MK-0431、P32/98、TSL-225等。

[0094]作为“醛糖还原酶抑制剂”，可举出维C加莫酯、托瑞司他、依帕司他、非达司他、索比尼尔、泊那司他、利沙司他、折那司他等。

[0095]作为“γ-氨基丁酸受体拮抗剂”，可举出托吡酯等。

[0096]作为“钠通道拮抗剂”，可举出盐酸美西律等。

[0097]作为“转录因子NF-κB抑制剂”，可举出Dexlipotam等。

[0098]作为“脂质过氧化物酶抑制剂”，可举出甲磺酸替拉扎特等。

[0099]作为“N-乙酰化-α-连接-酸性二肽酶抑制剂”，可举出GPI-5693等。

[0100]作为“肉毒碱衍生物”，可举出肉毒碱、左旋乙酰肉毒碱盐酸盐等。

[0101]作为可并用的“高脂血症治疗药、高血压治疗药”，可举出例如，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、贝特类化合物、β₃-肾上腺素受体激动剂、AMPK激活剂、酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂、普罗布考、甲状腺激素受体激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、脂氧合酶抑制剂、肉碱棕榈酰转移酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、低密度脂蛋白受体促进剂、烟酸衍生物、胆汁酸吸附剂、钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂、胆固醇酯转运蛋白抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、利尿剂、钙拮抗剂、血管扩张性降压药、交感神经阻滞剂、中枢性降压药、α₂-肾上腺素受体激动剂、抗血小板药、尿酸生成抑制剂、尿酸排泄促进剂、尿碱化剂、食欲抑制剂、ACE抑制剂、脂连素受体激动剂、GPR40激动剂、GPR40拮抗剂等。

[0102]作为高脂血症治疗药、高血压治疗药，可例示以下药物。

[0103]作为“羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂”，可举出氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀等。

[0104]作为“贝特类化合物”，可举出苯扎贝特、苄氯贝特、比尼贝特等。

[0105]作为“角鲨烯合成酶抑制剂”，可举出TAK-475、α-膦酰基磺酸酯衍生物(美国专利第5712396号说明书)等。

[0106]作为“酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂”，可举出CI-1011、NTE-122、FCE-27677、RP-73163、MCC-147、DPU-129等。

[0107]作为“低密度脂蛋白受体促进剂”，可举出MD-700、LY-295427等。

[0108]作为“微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂(MTP抑制剂)”，可举出美国专利第5739135号说明书、美国专利第5712279号说明书、美国专利第5760246号说明书等中记载的化合物。

[0109]作为“食欲抑制剂”，可举出肾上腺素·去甲肾上腺素激动剂(马吲哚、麻黄碱等)、5-羟色胺激动剂(选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，例如，氟伏沙明等)、肾上腺素·5-羟色胺激动剂(西布曲明等)、黑皮质素4受体(MC4R)激动剂、α-黑素细胞刺激激素(α-MCH)、瘦素、可卡因和安非他明调节转录产物(CART)等。

[0110]作为“甲状腺激素受体激动剂”，可举出碘塞罗宁钠、左甲状腺素钠等。

[0111]作为“胆固醇吸收抑制剂”，可举出依泽替米贝等。

[0112]作为“脂肪酶抑制剂”，可举出奥利司他等。

[0113]作为“肉碱棕榈酰转移酶抑制剂”，可举出乙莫克舍等。

[0114]作为“烟酸衍生物”，可举出烟酸、烟酰胺、尼可莫尔、尼可地尔等。

[0115]作为“胆汁酸吸附剂”，可举出考来烯胺、考来替兰、盐酸考来维仑等。

[0116]作为“血管紧张素转化酶抑制剂”，可举出卡托普利、马来酸依那普利、阿拉普利、西拉普利等。

[0117]作为“血管紧张素II受体拮抗剂”，可举出坎地沙坦西酯、氯沙坦钾、甲磺酸依普沙坦等。

[0118]作为“内皮素转化酶抑制剂”，可举出CGS-31447、CGS-35066等。

[0119]作为“内皮素受体拮抗剂”，可举出L-749805、TBC-3214、BMS-182874等。

[0120]例如，在糖尿病等的治疗中，通常认为优选将本发明的化合物与选自胰岛素增敏剂(PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、PPARδ激动剂、PPARα/γ/δ激动剂等)、葡糖苷酶抑制剂、双胍药、促胰岛素分泌剂、胰岛素制剂以及二肽基肽酶IV抑制剂中的至少1类药物同时使用。

[0121]或者，通常认为优选将本发明的化合物与选自羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、贝特类化合物、角鲨烯合成酶抑制剂、酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂、低密度脂蛋白受体促进剂、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂以及食欲抑制剂中的至少1种药物同时使用。

[0122]本发明的药物可以进行全身或者局部、口服或者直肠内、皮下、肌肉内、静脉内、经皮等非口服给药。

[0123]为了将本发明的化合物用作药物，可以是固体组合物、液体组合物、以及其他组合物中的任一种形态，可根据需要选择适当的形态。本发明的药物可以通过在本发明的化合物中配合药学上可接受的载体来制备。具体地说，可以添加常用的赋形剂、增量剂、粘合剂、崩解剂、包覆剂、糖衣剂、pH调节剂、溶解剂、或者水性或非水性溶剂等，采用常规制剂技术制成片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、散剂、液体制剂、乳剂、混悬剂、注射剂等。作为赋形剂、增量剂，可举出例如乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、芝麻油、可可脂、乙二醇等和其他常用物质。

[0124]另外，本发明的化合物可以与α、β或γ-环糊精或者甲基化环糊精等形成包合物来制剂化。

[0125]本发明化合物的用药量根据疾病、症状、体重、年龄、性别、给药途径等而不同，对于成人来说，优选为0.1-1000mg/kg体重/天，更优选为0.1-200mg/kg体重/天，可以每天一次或分数次给药。

[0126]本发明的化合物可以采用例如以下所示的制备方法来合成。

[0127]环Ar为式(a)的化合物，可以采用以下的流程图1所示的方法来合成：

流程图1

[0128][化10]

[0129][式中，A为可以具有取代基的芳环；P为羟基的保护基；Ri表示氢原子、卤原子、C_1-6的烷基、或者可以具有取代基的甲硅烷基；R表示甲基或者乙基；X表示氧原子、氮原子、或者硫原子；X₁表示卤原子、各自具有取代基的、硼原子、硅原子、镁原子、锌原子、锡原子等]。

[0130]由化合物(I-II)合成化合物(I-III)的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与适当的仲胺和适当的烷基锂发生作用，在芳环上的氟原子的邻位进行选择性的锂化，再与适当的亲电子试剂反应来实现。作为适当的溶剂，可举出四氢呋喃(THF)、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷等，优选可举出THF、二甲氧基乙烷。作为适当的仲胺，可举出二乙胺、二异丙胺、二环己胺、四甲基哌啶等，优选可举出四甲基哌啶。作为适当的烷基锂，可举出正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂等，优选可举出正丁基锂。作为适当的亲电子试剂，可举出N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰基吗啉、N-甲酰基哌啶等，优选可举出N，N-二甲基甲酰胺。上述反应通常在约-78℃～约25℃(室温)下进行，优选在约-78℃～约0℃下、在约10分钟～约2小时、优选约30分钟的条件下实施。予以说明，化合物(I-II)可以采用例如文献(J.Org.Chem.，第70号，第756页，2005年)中记载的方法来合成。

[0131]由化合物(I-III)合成化合物(I-IV)的反应，可以通过在适当的溶剂中，将甲酰基用适当的还原剂还原来实现。作为适当的溶剂，可举出THF、乙醚、甲醇、乙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯等。作为适当的还原剂，可举出硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、氢化二异丙基铝、乙硼烷、硼烷-THF配合物、硼烷-二甲硫醚配合物等，优选可举出硼氢化钠。上述反应通常在约-78℃～约25℃(室温)下进行，优选在约0℃～约25℃(室温)下、在约10分钟～约1小时、优选约10分钟的条件下实施。

[0132]由化合物(I-IV)合成化合物(I-V)的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与适当的保护基引入试剂进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出THF、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯等。作为适当的保护基引入试剂，可举出三苯甲基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基氯、甲氧基甲基氯、3，4-二氢-2H-吡喃、2-甲氧基丙烯等可在酸性条件下除去的保护基引入试剂，优选可举出2-甲氧基丙烯。上述反应通常在约-20℃～约50℃下进行，优选在约0℃～约25℃(室温)下、在约10分钟～5小时、优选约1小时的条件下实施。

[0133]由化合物(I-V)合成化合物(I-VII)的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与适当的烷基锂试剂进行反应，然后，使其与化合物(I-VI)进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出THF、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、甲苯等，优选可举出THF、甲苯。作为适当的烷基锂试剂，可举出正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂等，优选可举出正丁基锂。上述反应通常在约-78℃～约25℃(室温)下进行，在约10分钟～约2小时、优选约1小时的条件下实施。予以说明，化合物(I-VI)可以采用例如文献(Carbohydr.Res.，第260号，第243页，1994年)中记载的方法来合成。

[0134]由化合物(I-VII)合成化合物(I-VIII)的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与适当的酸催化剂进行反应，同时进行脱保护工序来实现。作为适当的溶剂，可举出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇等，优选可举出THF和甲醇的混合溶剂。作为适当的酸催化剂，可举出对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、樟脑磺酸、盐酸、硫酸、乙酸等，优选可举出对甲苯磺酸。上述反应通常在约-78℃～约100℃下进行，优选在约0℃～约60℃下、在约10分钟～约24小时、优选约2小时的条件下实施。予以说明，在该工序中，在环化的同时发生螺部分的异构化，可以作为单一产物获得具有立体构型的目标化合物。

[0135]由化合物(I-VIII)合成化合物(I-IX)的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与适当的氧化剂进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯等，优选可举出二氯甲烷。作为适当的氧化剂，可举出Dess-Martin试剂(戴斯-马丁氧化剂)、TPAP-NMO、DMSO-乙酸酐、DMSO-草酰氯、二氧化锰、铬酸-硫酸、SO₃-吡啶等，优选可举出二氧化锰。上述反应通常在约-78℃～约40℃下进行，优选在约0℃～约25℃(室温)下、在约10分钟～约24小时、优选约2小时的条件下实施。

[0136]由化合物(I-IX)合成化合物(I-X)的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与适当的亲核试剂进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯等，优选可举出N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。作为适当的亲核试剂，可举出硫代甲醇钠、甲醇钠等。上述反应通常在约0℃～约120℃下进行，优选在约0℃～约25℃(室温)下、在约10分钟～约5小时、优选约30分钟的条件下实施。

[0137]由化合物(I-X)合成化合物(I-XII)的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与适当的碱和适当的乙炔化试剂进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇等，优选可举出THF与甲醇的混合溶剂。作为适当的碱，可举出碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾。作为适当的乙炔化试剂，可举出二甲基(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸酯(I-XI)。上述反应通常在约0℃～约120℃下进行，优选在约0℃～约25℃(室温)下、在约10分钟～约5小时、优选约30分钟的条件下实施。予以说明，乙炔化试剂(I-XI)可以采用例如文献(Eur.J.Org.Chem.，第821页，2003年)中记载的方法来合成。

[0138]由化合物(I-XII)合成化合物(I-XIII)的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与碘进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等，优选可举出二氯甲烷。上述反应通常在约-20℃～约50℃下进行，优选在约0℃～约25℃(室温)下、在约10分钟～约4小时、优选约15分钟的条件下实施。

[0139]由化合物(I-XIII)合成化合物(I-XV)的反应，可以通过在适当的溶剂中，在适当的过渡金属催化剂和适当的配体、以及适当的碱类的存在下，使其与适当的烷基化剂(I-XIV)进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈等。作为适当的过渡金属催化剂，可举出钯、镍、氯化钴、铁等。作为适当的配体，可举出三苯膦、三(叔丁基)膦、2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联二萘(BINAP)、1，2-双(二苯膦基)乙烷(dppe)、1，3-双(二苯膦基)丙烷(dppp)、1，4-双(二苯膦基)丁烷(dppb)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁(dppf)等。作为适当的碱类，可举出乙酸钾、乙酸钠、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4，3，0]-5-壬烯(DBN)、叔丁醇钠、叔丁醇钾、四甲基胍等。作为适当的烷基化剂，可举出烷基硼酸或者烷基硼酸酯、烷基卤化镁、二烷基锌、烷基锂、烷基锡、烷基硅烷等。上述反应通常在约0℃～约200℃下进行，优选在约25℃(室温)～约100℃下、在约10分钟～约24小时、优选约3小时的条件下实施。

[0140]由化合物(I-XV)合成环Ar为式(a)的化合物的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与适当的脱苄基化试剂进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出THF、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷等。作为适当的脱苄基化试剂，可举出钯-碳与氢气、氢氧化钯与氢气、阮内镍与氢气、三氯化硼、三溴化硼、乙硫醇钠、三甲基甲硅烷基碘等，优选可举出钯-碳与氢气、三氯化硼。上述反应通常在约-78℃～约100℃下进行，优选在-78℃～室温下、在约1小时～24小时、优选约3小时的条件下实施。

[0141]环Ar为式(b)的化合物，可以采用以下的流程图2的方法来制备：

流程图2

[0142][化11]

[0143][式中，A和X₁的定义与上述相同；P表示适当的保护基；Rf和Rg各自独立地表示氢原子、卤原子或者C_1-6烷基；R表示C_1-6烷基或者芳基；X表示卤原子]

由化合物(II-I)合成化合物(II-II)的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与适当的保护基引入试剂进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈等。作为适当的保护基引入试剂，可举出苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯等，优选可举出苯磺酰氯。上述反应通常在约0℃～约100℃下进行，优选在约0℃～约25℃(室温)下、在约10分钟～约24小时、优选约1小时的条件下实施。予以说明，化合物(II-I)可以采用例如文献(Synlett，第10号，第1594页，1999年)中记载的方法来合成。

[0144]由化合物(II-II)合成化合物(II-III)的反应，可以通过在适当的溶剂中，在适当的自由基引发剂存在下，使其与适当的卤化剂进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、苯、硝基苯、庚烷等，优选可举出四氯化碳。作为适当的自由基引发剂，可举出2，2′-偶氮二(异丁腈)(AIBN)、过氧化苯甲酰、过氧化叔丁基、三乙基硼烷等，优选可举出AIBN。作为适当的卤化剂，可举出N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲等，优选可举出NBS。上述反应通常在约-78℃～约100℃下进行，优选在约80℃下、在约10分钟～约12小时、优选约1小时的条件下实施。

[0145]由化合物(II-III)合成化合物(II-IV)的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与适当的羧酸金属盐进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈等，优选可举出N，N-二甲基甲酰胺。作为适当的羧酸金属盐，可举出乙酸钠、乙酸钾、乙酸铯、苯甲酸钠、苯甲酸钾等，优选可举出乙酸钠。上述反应通常在约0℃～约100℃下进行，优选在约80℃下、在约10分钟～约24小时、优选约2小时的条件下实施。

[0146]由化合物(II-IV)合成化合物(II-V)的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与适当的碱类进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈、甲醇、乙醇等，优选可举出甲醇。作为适当的碱，可举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化四丁基铵、碳酸钾、碳酸钠等，优选可举出碳酸钾。上述反应通常在0℃～室温下进行，优选在室温下、在约10分钟～约12小时、优选约1小时的条件下实施。

[0147]由化合物(II-V)合成化合物(II-VI)的反应，可以通过与上述由化合物(I-IV)合成化合物(I-V)的反应相同的条件来实现。

[0148]由化合物(II-VI)合成化合物(II-VII)的反应，可以通过与上述由化合物(I-V)合成化合物(I-VII)的反应相同的条件来实现。

[0149]由化合物(II-VII)合成化合物(II-VIII)的反应，可以通过与上述由化合物(I-VII)合成化合物(I-VIII)的反应相同的条件来实现。

[0150]由化合物(II-VIII)合成化合物(II-IX)的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与和氮原子上的保护基相应的适当的脱保护试剂进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈、甲醇、乙醇等，优选可举出THF与乙醇的混合溶剂。作为适当的脱保护试剂，可举出氢氧化钠、氢氧化钾，优选可举出氢氧化钾。上述反应通常在约0℃～约100℃下进行，优选在约25℃(室温)～约50℃下、在约10分钟～约24小时、优选约3小时的条件下实施。

[0151]由化合物(II-IX)合成化合物(II-X)的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与适当的碱和适当的苄基卤衍生物进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈等，优选可举出N，N-二甲基甲酰胺。作为适当的碱，可举出氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选可举出氢化钠。作为适当的苄基卤衍生物，可举出对位取代苄基溴、对位取代苄基氯、间位取代苄基溴、间位取代苄基氯、邻位取代苄基溴、邻位取代苄基氯等。上述反应通常在约0℃～约100℃下进行，优选在约0℃～约25℃(室温)下、在约10分钟～约12小时、优选约2小时的条件下实施。

[0152]由化合物(I I-X)合成环Ar为式(b)的化合物的反应，可以通过与上述由化合物(I-XV)合成环Ar为式(a)的化合物的反应相同的条件来实现。

[0153]流程图2的合成中间体(XVII：Rf和Rg为氢原子，P为苯磺酰基)，也可以采用以下的流程图2′的方法来制备。

流程图2′

[0154][化12]

[0155][式中，R表示C_1-6烷基]。

由化合物(II-XI)合成化合物(II-XII)的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与适当的碱和适当的卤代乙醛二烷基乙缩醛进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出乙醇、甲醇、THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈等，优选可举出乙醇。作为适当的碱，可举出三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、碳酸钠、碳酸钾等，优选可举出三乙胺。作为适当的卤代乙醛二烷基乙缩醛，可举出溴乙醛二甲基乙缩醛、氯乙醛二甲基乙缩醛、溴代乙醛缩二乙醇、氯乙醛二乙基乙缩醛、2-溴甲基-1，3-二氧戊环、2-氯甲基-1，3-二氧戊环等，优选可举出溴代乙醛缩二乙醇。上述反应通常在约0℃～约170℃下进行，优选在约25℃(室温)～约150℃下、在约1小时～约24小时的条件下实施。

[0156]由化合物(II-XII)合成化合物(II-XIII)的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与适当的碱和苯磺酰氯进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷等，优选可举出二氯甲烷。作为适当的碱，可举出吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、碳酸钠、碳酸钾等，优选可举出吡啶。上述反应通常在约0℃～约100℃下进行，优选在约0℃～约25℃(室温)下、在约10分钟～约24小时的条件下实施。

[0157]由化合物(II-XIII)合成化合物(II-II)的反应，可以通过在适当的溶剂中，将其用适当的酸进行处理来实现。作为适当的溶剂，可举出甲苯、苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等，优选可举出甲苯。作为适当的酸，可举出四氯化钛、氯化铝、四氯化锡、多磷酸等，优选可举出四氯化钛。上述反应通常在约0℃～约150℃下进行，优选在约25℃(室温)～约130℃下、在约10分钟～约12小时的条件下实施。

[0158]流程图2的合成中间体(II-IX：Rf和Rg为氢原子)，也可以采用以下的流程图2”的方法来制备：

流程图2”

[0159][化13]

[0160][式中，P表示适当的保护基；R表示C_1-6烷基]

由化合物(II-XIV)合成化合物(II-XV)的反应，可以通过在适当的酸的存在下，使其与适当的碘化剂进行反应来实现。作为适当的酸，可举出三氟甲磺酸、硫酸、发烟硫酸等，优选可举出三氟甲磺酸。作为适当的碘化剂，可举出N-碘琥珀酰亚胺、碘等，优选可举出N-碘琥珀酰亚胺。上述反应通常在约0℃～约100℃下进行，优选在约0℃～约25℃(室温)下、在约30分钟～约12小时、优选约1小时～约4小时的条件下实施。

[0161]由化合物(II-XV)合成化合物(II-XVI)的反应，可以通过在适当的醇溶剂中，使其与适当的酸进行反应来实现。作为适当的醇溶剂，可举出甲醇、乙醇、2-丙醇、环己醇等，优选可举出甲醇。作为适当的酸，可举出硫酸、盐酸、甲磺酸等，优选可举出硫酸。上述反应通常在约25℃(室温)～约100℃下进行，优选在约50℃～约80℃下、在约30分钟～约12小时、优选约2小时～约5小时的条件下实施。

[0162]由化合物(II-XVI)合成化合物(II-XVII)的反应，可以通过在适当的溶剂中，在适当的催化剂和适当的胺碱的存在下，使其与乙炔基三甲基硅烷进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出THF、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷等，优选可举出THF。作为适当的催化剂，可举出二氯双(三苯膦)钯与氯化铜(I)的组合等。作为适当的胺碱，可举出三乙胺、二异丙基乙胺等。上述反应通常在约25℃(室温)～约100℃下进行，在约1小时～约6小时的条件下实施。

[0163]由化合物(II-XVII)合成化合物(II-XVIII)的反应，可以通过在适当的溶剂中，在适当的胺碱的存在下，使其与苄基胺进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出乙腈、THF、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺等，优选可举出乙腈。作为适当的胺碱，可举出三乙胺、二异丙基乙胺等。上述反应通常在约60℃～约150℃下进行，在约30分钟～约24小时的条件下实施。

[0164]由化合物(II-XVIII)合成化合物(II-XIX)的反应，可以通过在适当的溶剂中，在适当的催化剂的存在下进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出1，2-二氯乙烷等。作为适当的催化剂，可举出乙酸铜(I I)等。上述反应通常在约25℃(室温)～约130℃下进行，在约30分钟～约24小时的条件下实施。

[0165]由化合物(II-XIX)合成化合物(II-XX)的反应，可以通过在适当的溶剂中，用适当的还原剂进行还原来实现。作为适当的溶剂，可举出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、THF、乙醚等，优选可举出二氯甲烷。作为适当的还原剂，可举出氢化二异丁基铝、氢化铝锂等。上述反应通常在约-78℃～约25℃(室温)下、在约30分钟～约12小时、优选约1～3小时的条件下实施。

[0166]由化合物(II-XX)合成化合物(II-XXII)的反应，可以通过与流程图2的由化合物(II-V)合成化合物(II-VII)的反应同样的方法来实现。

[0167]由化合物(II-XXII)合成化合物(II-IX)的反应，可以通过将二甲亚砜与叔丁醇钾/THF溶液混合后，在室温下一边搅拌一边连续通入氧气来实现。上述反应通常在约25℃(室温)下、在约5分钟～约1小时的条件下实施。予以说明，本反应可以参考文献(Tetrahedron Lett.，第43号，第399页，2002年)来实施。

[0168]环Ar为式(f)的化合物，也可以采用以下的流程图3的方法来制备：

流程图3

[0169][化14]

[0170][式中，A的定义与上述相同；P表示羟基的保护基；X表示卤原子；X₂表示各自具有取代基的、硼原子、硅原子、镁原子、锌原子、锡原子等]

由化合物(III-I)合成化合物(III-II)的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与适当的碱和适当的卤化剂进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯等。作为适当的碱，可举出正丁基锂与叔丁氧基钾的组合。作为适当的卤化剂，可举出1，2-二溴四氯乙烷、溴、碘等。上述反应通常在约-78℃～约0℃下进行，优选在约-78℃～约-50℃下、在约1小时～约5小时、优选约3小时的条件下实施。予以说明，化合物(III-I)可以通过例如文献(Bull.Chem.Soc.Jpn.，第71号，第1285页，1998年)中记载的方法来合成。另外，该反应也可以参考文献(Chem.Lett.，第34号，第446页，2005年)中记载的方法来进行。

[0171]由化合物(III-II)合成化合物(III-III)的反应，可以通过在适当的溶剂中，用适当的还原剂将两个羧基还原来实现。作为适当的溶剂，可举出THF、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯等。作为适当的还原剂，可举出硼氢化钠与三氟化硼-乙醚复合物的组合、氢化铝锂、氢化二异丙基铝、乙硼烷、硼烷-THF配合物、硼烷-二甲硫醚配合物等，优选可举出硼烷-THF配合物。上述反应通常在约-78℃～约60℃下进行，优选在约0℃～约25℃(室温)下、在约10分钟～约24小时、优选约2小时的条件下实施。

[0172]由化合物(III-III)合成化合物(III-IV)的反应，可以通过与上述由化合物(I-IV)合成化合物(I-V)的反应相同的条件来实现。

[0173]由化合物(III-IV)合成化合物(III-V)的反应，可以通过与上述由化合物(I-V)合成化合物(I-VII)的反应相同的条件来实现。

[0174]由化合物(III-V)合成化合物(III-VI)的反应，可以通过与上述由化合物(I-VII)合成化合物(I-VIII)的反应相同的条件来实现。

[0175]由化合物(III-VI)合成化合物(III-VII)的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与适当的卤化剂进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、四氯化碳等。作为适当的卤化剂，可举出四氯化碳与三苯膦、四溴化碳与三苯膦、磺酰氯、草酰氯、三氯化磷、三溴化磷等。上述反应通常在约-20℃～约50℃下进行，优选在约0℃～约25℃(室温)下、在约1小时～约24小时、优选约2小时的条件下实施。

[0176]由化合物(III-VII)合成化合物(III-IX)的反应，可以通过在适当的溶剂中，在适当的过渡金属催化剂、适当的配体、以及适当的碱类的存在下，使其与适当的芳基化剂(III-VIII)进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈等。作为适当的过渡金属催化剂，可举出钯、镍、钴、铁等。作为适当的碱类，可举出乙酸钾、乙酸钠、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DBN、叔丁醇钠、叔丁醇钾、四甲基胍等。作为适当的芳基化剂，可举出芳基硼酸、卤化芳基镁、芳基锌、芳基锂、芳基锡、芳基硅烷等。上述反应通常在约0℃～约200℃下进行，优选在约25℃(室温)～约100℃下、在约10分钟～约24小时、优选约2小时的条件下实施。

[0177]由化合物(III-IX)合成环Ar为式(f)的化合物的反应，可以通过与上述由化合物(I-XV)合成环Ar为式(a)的化合物的反应相同的条件来实现。

[0178]环Ar为式(f)的化合物，也可以采用以下的流程图4的方法来制备：

流程图4

[0179][化15]

[0180][式中，A的定义与上述相同，P表示羟基的保护基；X表示卤原子；X₂表示各自具有取代基的、硼原子、硅原子、镁原子、锌原子、锡原子等]

由化合物(IV-I)合成化合物(IV-II)的反应，可以通过与上述由化合物(III-I)合成化合物(III-II)的反应相同的条件来实现。

[0181]由化合物(IV-II)合成化合物(IV-III)的反应，可以通过与上述由化合物(III-II)合成化合物(III-III)的反应相同的条件来实现。

[0182]由化合物(IV-III)合成化合物(IV-IV)的反应，可以通过与上述由化合物(I-IV)合成化合物(I-V)的反应相同的条件来实现。

[0183]由化合物(IV-IV)合成化合物(IV-V)的反应，可以通过与上述由化合物(I-V)合成化合物(I-VII)的反应相同的条件来实现。

[0184]由化合物(IV-V)合成化合物(IV-VI)的反应，可以通过与上述由化合物(I-VII)合成化合物(I-VIII)的反应相同的条件来实现。

[0185]由化合物(IV-VI)合成化合物(IV-VII)的反应，可以通过与上述由化合物(III-VI)合成化合物(III-VII)的反应相同的条件来实现。

[0186]由化合物(IV-VII)合成化合物(IV-VIII)的反应，可以通过与上述由化合物(III-VII)合成化合物(III-IX)的反应相同的条件来实现。

[0187]由化合物(IV-VIII)合成环Ar为式(f)的化合物的反应，可以通过与上述由化合物(I-XV)合成环Ar为式(a)的化合物的反应相同的条件来实现。

[0188]流程图4的合成中间体(IV-III)，也可以采用以下的流程图4′的方法来制备：

流程图4′

[0189][化16]

[0190]由化合物(IV-I)合成化合物(IV-IX)的反应，可以通过在适当的醇溶剂中，使其与适当的酸进行反应来实现。作为适当的醇溶剂，可举出2-丙醇、乙醇、甲醇、叔丁醇等，优选可举出2-丙醇。作为适当的酸，可举出硫酸、盐酸、甲磺酸等，优选可举出硫酸。上述反应通常在约0℃～约130℃下进行，优选在约25℃(室温)～约100℃下、在约30分钟～约12小时、优选约2～5小时的条件下实施。

[0191]由化合物(IV-IX)合成化合物(IV-X)的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与适当的碱和适当的三甲基甲硅烷基化剂进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、正己烷等，优选可举出THF。作为适当的碱，可举出2，2，6，6-四甲基哌嗪锂、二异丙基酰胺锂等。作为适当的三甲基甲硅烷基化剂，可举出一氯三甲基硅烷、对甲苯磺酸三甲基甲硅烷基酯等。上述反应通常在约-78℃～约25℃(室温)下、在约30分钟～约5小时的条件下实施。优选在约-78℃下开始反应后，花约1～2小时升温至室温来实施。

[0192]由化合物(IV-X)合成化合物(IV-XI)的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与适当的溴化剂进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出乙腈、1，2-二氯乙烷、甲苯等，优选可举出乙腈。作为适当的溴化剂，可举出N-溴琥珀酰亚胺。上述反应通常在约50℃～约150℃下、在约10分钟～约12小时的条件下实施。

[0193]由化合物(IV-XI)合成化合物(IV-III)的反应，可以通过在适当的溶剂中，用适当的还原剂将两个酯基还原来实现。作为适当的溶剂，可举出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、THF、乙醚等。作为适当的还原剂，可举出氢化二异丁基铝、氢化铝锂等。上述反应通常在约-78℃～约60℃下进行，优选在约-78℃～约25℃(室温)下、在约10分钟～约12小时、优选约1～3小时的条件下实施。

[0194]环Ar为式(d)的化合物，也可以采用以下的流程图5的方法来制备：

流程图5

[0195][化17]

[0196][式中，A的定义与上述相同；W表示硫原子、氧原子、或者氮原子；P表示羟基的保护基；R表示甲基或者乙基；X₂表示各自具有取代基的、硼原子、硅原子、镁原子、锌原子、锡原子等]

由化合物(V-I)合成化合物(V-II)的反应，可以通过在适当的溶剂中，在适当的碱存在下，使其与适当的烷基卤进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈等，优选可举出THF。作为适当的碱，可举出三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉等，优选可举出三乙胺。作为适当的烷基卤，可举出4-氯乙酰乙酸甲酯、4-氯乙酰乙酸乙酯等。上述反应通常在约-20℃～约100℃下进行，优选在约0℃～约25℃(室温)下、在约10分钟～约12小时、优选约2小时的条件下实施。

[0197]由化合物(V-II)合成化合物(V-III)的反应，可以通过在适当的溶剂中或者在没有溶剂的存在下，使其与适当的酸进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、硝基苯、氯苯等。作为适当的酸，可举出多磷酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸、磷酸、三氯化铝、四氯化钛等，优选可举出多磷酸。上述反应通常在约-78℃～约100℃下进行，优选在约0℃～约80℃下、在约1小时～约12小时、优选约1小时的条件下实施。

[0198]由化合物(V-III)合成化合物(V-IV)的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与适当的还原剂进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出THF、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇等，优选可举出THF。作为适当的还原剂，可举出硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂、氢化二异丙基铝等，优选可举出氢化铝锂。上述反应通常在约-78℃～约50℃下进行，优选在约0℃～约25℃(室温)下、在约1分钟～约1小时、优选约10分钟的条件下实施。

[0199]由化合物(V-IV)合成化合物(V-V)的反应，可以通过与上述由化合物(I-IV)合成化合物(I-V)的反应相同的条件来实现。

[0200]由化合物(V-V)合成化合物(V-VI)的反应，可以通过与上述由化合物(I-V)合成化合物(I-VII)的反应相同的条件来实现。

[0201]由化合物(V-VI)合成化合物(V-VII)的反应，可以通过与上述由化合物(I-VII)合成化合物(I-VIII)的反应相同的条件来实现。

[0202]由化合物(V-VII)合成化合物(V-VIII)的反应，可以通过与上述由化合物(III-VI)合成化合物(III-VII)的反应相同的条件来实现。

[0203]由化合物(V-VIII)合成化合物(V-IX)的反应，可以通过与上述由化合物(III-VII)合成化合物(III-IX)的反应相同的条件来实现。

[0204]由化合物(V-IX)合成环Ar为式(d)的化合物的反应，可以通过与上述由化合物(I-XV)合成环Ar为式(a)的化合物的反应相同的条件来实现。

[0205]环Ar为式(e)的化合物，可以采用以下的流程图6～流程图8所示的方法来合成：

流程图6(Y为S的情况)

[0206][化18]

[0207][式中，A表示可以具有取代基的芳环]。

[0208]由X为S、且R为甲基的化合物(I-X)合成化合物(VI-I)的反应，可以通过进行甲基加成反应后，使生成的醇进行氧化反应来实现。甲基加成反应是在乙醚或THF等溶剂中，在约-78℃～约25℃(室温)下，优选在约0℃～约25℃(室温)下，在约10分钟～约2小时的条件下，使其与甲基溴化镁、或者甲基锂进行反应。氧化反应是在二氯甲烷溶剂中，在约-78℃～约25℃(室温)下，在约30分钟～约12小时的条件下，使其与二氧化锰-4

分子筛、或者DMSO-草酰氯-三乙胺等氧化剂进行反应。

[0209]由化合物(VI-I)合成化合物(VI-II)的反应，可以通过在适当的溶剂中，在适当的钯催化剂、适当的配体、以及适当的碱的存在下，使其与适当的卤化芳基进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出甲苯、THF、1，2-二甲氧基乙烷、DMSO、DMF等，优选可举出甲苯。作为适当的钯催化剂，可举出乙酸钯。作为适当的配体，可举出4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲氧基呫吨、三(叔丁基)膦、叔丁基(二-1-金刚烷基)膦等。作为适当的碱，可举出叔丁醇钾、叔丁醇钠、磷酸钾、六甲基二硅氮烷基钾(potassium hexamethyldisilazide)等。上述反应通常在约60℃～约130℃下进行，优选在约80℃～约110℃下、在约30分钟～约6小时、优选约1小时～约3小时的条件下实施。

[0210]由化合物(VI-II)合成化合物(VI-III)的反应，可以通过在吡啶溶剂中，使其与羟胺盐酸盐进行反应来实现。上述反应通常在约60℃～约130℃下进行，优选在约80℃～约120℃下、在约30分钟～约6小时、优选约1小时～约3小时的条件下实施。

[0211]由化合物(VI-III)合成化合物(VI-IV)的反应，可以通过使其与乙酸酐进行反应来实现。上述反应通常在约60℃～约130℃下进行，优选在约80℃～约120℃下、在约3小时～约24小时的条件下实施。

[0212]由化合物(VI-IV)合成环Ar为式(e)的化合物的反应，可以通过与上述由化合物(I-XV)合成环Ar为式(a)的化合物的反应相同的条件来实现。

[0213]流程图7(Y为O的情况)

[0214][化19]

[0215][式中，A表示可以具有取代基的芳环]。

[0216]由化合物(I-IX)合成化合物(VII-I)的反应，可以通过与上述流程图6由化合物(I-X)合成化合物(VI-I)的反应相同的条件来实现。

[0217]由化合物(VII-I)合成化合物(VII-II)的反应，可以通过与上述流程图6由化合物(VI-I)合成化合物(VI-II)的反应相同的条件来实现。

[0218]由化合物(VII-II)合成化合物(VII-III)的反应，可以通过与上述流程图6由化合物(VI-II)合成化合物(VI-III)的反应相同的条件来实现。

[0219]由化合物(VII-III)合成化合物(VII-IV)的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与适当的碱进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出乙醇、甲醇、2-丙醇、N，N-二甲基乙酰胺、THF等，优选可举出乙醇。作为适当的碱，可举出氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾等，优选可举出氢氧化钾。上述反应通常在约50℃～约120℃下进行，优选在约70℃～约100℃下、在约30分钟～约5小时、优选约1小时～约2小时的条件下实施。

[0220]由化合物(VII-IV)合成环Ar为式(e)的化合物的反应，可以通过与上述由化合物(I-XV)合成环Ar为式(a)的化合物的反应相同的条件来实现。

[0221]流程图8(Y为NH的情况)

[0222][化20]

[0223][式中，A表示可以具有取代基的芳环]。

[0224]由化合物(VII-II)合成化合物(VIII-I)的反应，可以通过在乙二醇溶剂中，使其与肼、或者肼水合物进行反应来实现。上述反应通常在100℃～约180℃下进行，优选在约140℃～约170℃下、在约1小时～约5小时的条件下实施。

[0225]由化合物(VIII-I)合成环Ar为式(e)的化合物的反应，可以通过与上述由化合物(I-XV)合成环Ar为式(a)的化合物的反应相同的条件来实现。

[0226]环Ar为式(c)的化合物，可以采用以下的流程图9所示的方法来合成：

流程图9

[0227][化21]

[0228][式中，A表示可以具有取代基的芳环；P各自表示保护基]。

[0229]由化合物(IX-I)合成化合物(IX-II)的反应，可以通过在甲醇溶剂中，使其与适当的酸进行反应来实现。作为适当的酸，可举出硫酸、盐酸、甲磺酸等，优选可举出硫酸。上述反应通常在约25℃(室温)～约150℃下进行，优选在约50℃～约80℃下、在约30分钟～约12小时、优选约2小时～约5小时的条件下实施。另外，在利用微波照射进行反应的情况下，也可以在约140℃下在5分钟的条件下实施。

[0230]由化合物(IX-II)合成化合物(IX-III)的反应，可以通过在二氯甲烷溶剂中，在适当的碱的存在下，使其与适当的三氟甲磺酰化剂(triflating agent))进行反应来实现。作为适当的碱，可举出三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶等。作为适当的三氟甲磺酰化剂，可举出三氟甲磺酸酐、N-苯基三氟甲磺酰亚胺等。上述反应通常在约0℃～25℃(室温)下、在约1小时～约20小时、优选约2小时～约15小时的条件下实施。

[0231]由化合物(IX-III)合成化合物(IX-IV)的反应，可以通过在适当的溶剂中，在适当的过渡金属催化剂、适当的配体、以及适当的碱类的存在下，使其与适当的烷基化剂进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈等，也可以制成与水的混合溶剂。作为适当的过渡金属催化剂，可举出钯、镍、钴、铁等。作为适当的配体，可举出三苯膦、1，4-双(二苯膦基)丁烷(dppb)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁(dppf)、三(叔丁基)膦、2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联二萘(BINAP)、1，2-双(二苯膦基)乙烷(dppe)、1，3-双(二苯膦基)丙烷(dppp)等。作为适当的碱类，可举出碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钾、乙酸钠、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4，3，0]-5-壬烯(DBN)、叔丁醇钠、叔丁醇钾、四甲基胍等。作为适当的烷基化剂，可举出可被取代的苄基硼酸、可被取代的苄基硼酸酯、可被取代的卤化苄基镁等。上述反应通常在约70℃～约150℃下进行，优选在约80℃～约100℃下、在约10分～约24小时、优选约1小时～约3小时的条件下实施。

[0232]由化合物(IX-IV)合成化合物(IX-V)的反应，可以通过与上述由化合物(IX-II)合成化合物(IX-III)的反应相同的条件来实现。

[0233]由化合物(IX-V)合成化合物(IX-VI)的反应，可以通过在适当的溶剂中，在钯催化剂、适当的配体、以及适当的碱类的存在下，使其与适当的频哪醇硼烷化剂进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出二噁烷、THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙腈等。作为适当的配体，可举出三苯膦、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁(dppf)、1，4-双(二苯膦基)丁烷(dppb)、三(叔丁基)膦、2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联二萘(BINAP)、1，2-双(二苯膦基)乙烷(dppe)、1，3-双(二苯膦基)丙烷(dppp)等。作为适当的碱类，可举出三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钾、乙酸钠、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、氢氧化钠、氢氧化钾、1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4，3，0]-5-壬烯(DBN)、叔丁醇钠、叔丁醇钾、四甲基胍等。作为适当的频哪醇硼烷化剂，可举出频哪醇硼烷、双(频哪醇)乙硼烷。上述反应通常在约70℃～约150℃下进行，优选在约80℃～约110℃下、在约1小时～约12小时、优选约2小时～约4小时的条件下实施。

[0234]由化合物(IX-VI)合成化合物(IX-VII)的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与适当的溴化剂进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出甲醇-水、乙醇-水、DMF等。作为适当的溴化剂，可举出溴化铜(II)。上述反应通常在约50℃～约100℃下、在约2小时～约20小时的条件下实施。

[0235]由化合物(IX-VII)合成化合物(IX-VIII)的反应，可以通过在适当的溶剂中，使其与适当的还原剂进行反应来实现。作为适当的溶剂，可举出THF、甲苯、二氯甲烷等。作为适当的还原剂，可举出硼氢化锂、氢化铝锂、硼氢化钠、氢化二异丁基铝等。上述反应通常在约-78℃～约25℃(室温)下、在约10分钟～约20小时的条件下实施。

[0236]由化合物(IX-VIII)合成化合物(IX-XI)的反应，可以通过与流程图2的由化合物(II-V)合成化合物(II-VIII)的反应相同的方法来实现。

[0237]由化合物(IX-XI)合成环Ar为式(c)的化合物的反应，可以通过与上述由化合物(I-XV)合成环Ar为式(a)的化合物的反应相同的条件来实现。

[0238]本发明的化合物的制备方法不限制于上述的方法。本发明的化合物也可以将例如流程图1～9中所包含的工序适宜组合来合成。

实施例

[0239]以下用实施例和试验例更详细地说明本发明的内容，但本发明并不限定于这些内容。

[0240]在以下的实施例中，各符号具有以下的含义：

NMR：核磁共振谱(TMS内标)、MS：质谱分析值、HPLC：高效液相色谱。

[0241]NMR、MS和HPLC使用以下的仪器进行测定。

[0242]NMR：JEOL JNM-EX-270(270MHz)、或者Brucker ARX300(300MHz)、或者、Varian Mercury 300(300MHz)、或者JEOL JNM-ECP400(400MHz)

MS：Thermo Finnigan公司LCQ、或者Waters公司micromassZQ、或者Q-micro Triple Quadrupole Mass Spectrometer

HPLC：Waters公司2690/2996(检测器)

反相HPLC：Gilson公司Unipoint(装置名称)

微波合成装置：Biotage公司Initiator^TM(装置名称)

实施例1

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′- 羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)， 2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇

1)5-溴-2-氟-4-羟甲基-苯甲醛的合成

[0243][化22]

[0244]将四甲基哌啶(0.68g、4.87mmol)溶解于四氢呋喃(4.5mL)中，在0℃下加入正丁基锂(1.0M正己烷溶液、4.88mL)，搅拌15分钟。将其冷却至-78℃，滴入(2-溴-5-氟-苯基)-甲醇(0.50g、2.43mmol)的四氢呋喃(2.5mL)溶液。花2小时升温至-40℃，再次冷却至-78℃，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.47mL、6.07mmol)。升温至室温，搅拌30分钟后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，获得标题化合物(604.3mg、定量的)。

[0245]¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.78(2H，s)，7.46(1H，d，J＝10.6Hz)，8.01(1H，d，J＝6.2Hz)，10.29(1H，s)。

[0246]2)(2-溴-5-氟-4-羟甲基-苯基)-甲醇的合成

[0247][化23]

[0248]将5-溴-2-氟-4-羟甲基-苯甲醛(604.3mg、2.59mmol)溶解于甲醇(5mL)中，在0℃下加入硼氢化钠(98.1mg、2.59mmol)。搅拌10分钟后，蒸馏除去约3mL甲醇，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层减压浓缩，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝甲醇∶二氯甲烷＝3∶100)精制，获得标题化合物(247.3mg、43％)。

[0249]¹H-NMR(CD₃OD)δ：4.61(2H，s)，4.64(2H，s)，7.28(1H，d，J＝11.0Hz)，7.64(1H，d，J＝7.0Hz)。

[0250]3)1-溴-4-氟-2，5-双(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基甲基)-苯的合成

[0251][化24]

[0252]将(2-溴-氟-4-羟甲基-苯基)-甲醇(71.3mg、0.303mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中，加入2-甲氧基丙烯(214.7mg、2.97mmol)。将其冷却至0℃，加入对甲苯磺酸(1.0mg、0.0029mmol)，搅拌40分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，获得标题化合物(111.7mg、97％)。

[0253]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.43(6H，s)，1.45(6H，s)，3.22(3H，s)，3.24(3H，s)，4.48(2H，s)，4.50(2H，s)，7.26-7.28(1H，m)，7.59(1H，d，J＝6.6Hz)。

[0254]4)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-氟-6-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0255][化25]

[0256]将1-溴-4-氟-2，5-双-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基甲基)-苯(340.5mg、0.850mmol)溶解于四氢呋喃(2.5mL)中，冷却至-78℃。滴入正丁基锂(1.0M正己烷溶液、1.02mL)，搅拌30分钟。向其中滴入溶解于四氢呋喃(1.0mL)中的(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-四氢-吡喃-2-酮(0.642g、1.191mmol)，搅拌50分钟。在-78℃下加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，获得粗产物(0.968g)。

[0257]接着，将得到的粗产物(0.968g)溶解于甲醇(1.0mL)与四氢呋喃(1.5mL)的混合溶剂中，加入对甲苯磺酸水合物(29.3mg、0.170mmol)，在室温下搅拌3小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷＝15∶100～1∶4)精制，获得标题化合物的立体异构体混合物(0.29g)。

[0258]将得到的立体异构体混合物(0.29g)再次溶解于甲醇(0.59mL)、四氢呋喃(0.86mL)的混合溶剂中，加入对甲苯磺酸水合物(14.7mg、0.013mmol)，回流搅拌2.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，获得标题化合物(0.29g、50％)。

[0259]¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.64(1H，d，J＝9.5Hz)，3.78(1H，d，J＝11.0，3.0Hz)，3.81-3.88(2H，m)，4.06(1H，d，J＝8.1Hz)，4.11-4.17(1H，m)，4.25(1H，d，J＝11.7Hz)，4.45(1H，d，J＝12.1Hz)，4.57(1H，d，J＝12.1Hz)，4.61-4.68(4H，m)，4.88(1H，d，J＝11.0Hz)，4.90-4.96(2H，m)，5.16(2H，s)，6.81(2H，d，J＝7.0Hz)，6.93(1H，d，J＝9.5Hz)，7.11-7.20(6H，d，J＝6.6Hz)，7.26-7.34(13H，m)。

[0260]5)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-氟-6-甲酰基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0261][化26]

[0262]将(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-氟-6-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](1.0g、1.47mmol)溶解于二氯甲烷(29mL)中，加入4

分子筛粉末(3.2g)，搅拌10分钟。接着，加入二氧化锰(6.4g、73.8mmol)，搅拌1.5小时。过滤后，减压浓缩，获得标题化合物(781.9mg、78％)。

[0263]¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.62(1H，dd，J＝10.8，1.3Hz)，3.76(1H，dd，J＝11.0，4.0Hz)，3.80-3.88(2H，m)，4.05(1H，dd，J＝10.4，2.4Hz)，4.14(1H，t，J＝9.3Hz)，4.24(1H，d，J＝11.7Hz)，4.45(1H，d，J＝12.1Hz)，4.55(1H，d，J＝12.1Hz)，4.62(1H，d，J＝11.0Hz)，4.66(1H，d，J＝11.7Hz)，4.88(1H，d，J＝11.0Hz)，4.93(2H，s)，5.19(2H，s)，6.80(2H，d，J＝6.6Hz)，7.03(1H，d，J＝9.9Hz)，7.08-7.14(3H，m)，7.18-7.20(2H，m)，7.26-7.34(13H，m)，7.58(1H，d，J＝5.9Hz)，10.21(1H，s)。

[0264]6)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-6-甲酰基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0265][化27]

[0266]将(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-氟-6-甲酰基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.78g、1.15mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5.5mL)中，冷却至0℃。加入硫代甲醇钠(121.8mg、1.738mmol)，搅拌20分钟。加入饱和碳酸钠水溶液，用乙醚萃取。将有机层减压浓缩，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷＝3∶10)精制，获得标题化合物(674.9mg、82％)。

[0267]¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.52(3H，s)，3.63(1H，d，J＝9.5Hz)，3.78(1H，dd，J＝11.2，3.8Hz)，3.82-3.90(2H，m)，4.07(1H，d，J＝8.4Hz)，4.10-4.19(1H，m)，4.31(1H，d，J＝11.7Hz)，4.46(1H，d，J＝12.1Hz)，4.56(1H，d，J＝12.1Hz)，4.62-4.67(2H，m)，4.90(1H，d，J＝10.6Hz)，4.96(2H，s)，5.21(2H，s)，6.81(2H，d，J＝7.0Hz)，7.05-7.22(7H，m)，7.27-7.38(13H，m)，10.00(1H，s)。

[0268]7)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-6-乙炔基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0269][化28]

[0270]将(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-6-甲酰基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](506.1mg、0.72mmol)溶解于甲醇(7.5mL)、四氢呋喃(1.3mL)的混合溶剂中，加入碳酸钾(199.0mg、1.44mmol)和二甲基(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸酯(179.8mg、0.936mmol)，在氮气流中，在室温下搅拌12小时。加入饱和碳酸钠水溶液，用乙醚萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5～1∶4)精制，获得标题化合物(412.9mg、77％)。

[0271]¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.52(3H，s)，3.47(1H，s)，3.63(1H，d，J＝10.3Hz)，3.76-3.85(3H，m)，4.05(1H，d，J＝8.4Hz)，4.12(1H，t，J＝9.3Hz)，4.23(1H，d，J＝11.0Hz)，4.46(1H，d，J＝12.1Hz)，4.55-4.64(3H，m)，4.88(1H，d，J＝11.0Hz)，4.90(1H，d，J＝11.0Hz)，4.94(1H，d，J＝11.0Hz)，5.16(2H，s)，6.84(2H，d，J＝7.0Hz)，7.03(1H，s)，7.12-7.21(6H，m)，7.27-7.33(13H，m)。

[0272]8)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3-碘-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0273][化29]

[0274]将(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-6-乙炔基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.15g、0.214mmol)溶解于二氯甲烷(2.6mL)中，加入溶解于二氯甲烷(2.0mL)中的碘(0.10g、0.429mmol)，在室温下搅拌15分钟。加入硫代硫酸钠五水合物水溶液，用乙醚萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)精制，获得标题化合物(38.7mg、22％)。

[0275]¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.67(1H，d，J＝11.0Hz)，3.83(1H，dd，J＝11.0，3.7Hz)，3.92(1H，t，J＝9.5Hz)，4.03(1H，d，J＝9.5Hz)，4.10-4.21(3H，m)，4.48(1H，d，J＝12.1Hz)，4.56-4.67(3H，m)，4.91(1H，d，J＝11.0Hz)，4.95(1H，d，J＝11.2Hz)，4.97(1H，d，J＝11.2Hz)，5.32(2H，s)，6.69(2H，d，J＝7.0Hz)，6.93-7.02(3H，m)，7.20-7.37(15H，m)，7.55(1H，s)，7.60(1H，s)，7.68(1H，s)。

[0276]9)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0277][化30]

[0278]将(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3-碘-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃](0.05g、0.061mmol)、碳酸钾(25.5mg、0.184mmol)、氧化银(35.6mg、0.154mmol)、二苯膦基二茂铁二氯化钯(5.1mg、0.006mmol)溶解于1，4-二噁烷(0.308mL)中，加入2-(4-乙基-苄基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(18.2mg、0.073mmol)，在氮气流中，在100℃下搅拌3小时。将反应液过滤，减压浓缩，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷＝14∶100)精制，获得标题化合物(39.4mg、79％)。

[0279]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.13(3H，t，J＝7.7Hz)，2.49(2H，q，J＝7.7Hz)，3.67(1H，dd，J＝11.0，1.5Hz)，3.82(1H，dd，J＝11.0，3.7Hz)，3.87-3.91(3H，m)，4.10-4.19(4H，m)，4.39(1H，d，J＝11.0Hz)，4.46(1H，d，J＝12.1Hz)，4.59(1H，d，J＝12.1Hz)，4.65(1H，d，J＝11.0Hz)，4.88-4.95(3H，m)，5.26(1H，d，J＝12.6Hz)，5.31(1H，d，J＝12.6Hz)，6.60(2H，d，J＝7.3Hz)，6.98-7.01(4H，m)，7.06(1H，d，J＝7.3Hz)，7.11(2H，d，J＝8.1Hz)，7.23-7.33(16H，m)，7.57(1H，s)，7.72(1H，s)。

[0280]10)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成

[0281][化31]

[0282]将(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃](34.1mg、0.042mmol)溶解于二氯甲烷(1.4mL)中，加入五甲基苯(94.3mg、0.636mmol)，冷却至-78℃。滴入三氯化硼(1.0M二氯甲烷溶液、0.212mL)，搅拌3小时。加入甲醇(1.5mL)以使反应终止，升温至室温。将反应液减压浓缩，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷＝2∶25)精制，进而用反相HPLC(展开液＝乙腈∶水＝35∶65～100∶0)分离精制，获得标题化合物(13.3mg、70％)。

[0283]¹H-NMR(CD₃OD)δ：1.21(3H，t，J＝7.7Hz)，2.61(2H，q，J＝7.7Hz)，3.51(1H，dd，J＝9.2，4.6Hz)，3.68(1H，dd，J＝11.9，5.7Hz)，3.78-3.88(4H，m)，4.17(2H，s)，5.20(1H，d，J＝12.6Hz)，5.27(1H，d，J＝12.6Hz)，7.09(1H，s)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(2H，d，J＝8.1Hz)，7.78(1H，s)，7.78(1H，s)。

[0284]MS(ESI⁺)：443[M+1]⁺。

[0285]HPLC保留时间：18.5分钟。

<HPLC测定条件>

色谱柱：YMC-Pack ODS-A 6.0x150mm、5μm。

[0286]流动相：进行20分钟从10mM AcONH₄/MeOH(5％)+10mMAcONH₄/H₂O(95％)到10mM AcONH₄/MeOH(100％)的梯度洗脱，然后在相同的条件下(10mM AcONH₄/MeOH(100％))洗脱5分钟。

[0287]流速：1.5mL/分钟。

[0288]柱温：室温。

[0289]检测条件：230～400nm的全波长合计标绘(plot)。

[0290]实施例2

(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[(4-乙基苯基)甲基]-6′- 羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)， 2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇

1)(3-溴-4-甲基苯基)-(2，2-二乙氧基乙基)-胺的合成

[0291][化32]

[0292]在氮气流中，将3-溴-4-甲基-苯胺(4.94g、26.55mmol)、溴代乙醛缩二乙醇(6.80g、34.50mmol)、三乙胺(5.37mL、38.53mmol)、乙醇(10.3mL)的混合物用微波装置在150℃下搅拌2小时。将其冷却至室温，加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10)精制，获得标题化合物(6.43g、80％)。

[0293]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.17-1.28(6H，m)、2.27(3H，s)、3.18-3.77(6H，m)、3.80(1H，bs)、4.61-4.68(1H，m)、6.49(1H，dd，J＝2.47，8.23Hz)、6.83(1H，d，J＝2.47Hz)、6.99(1H，d，J＝8.23Hz)。

[0294]2)N-(3-溴-4-甲基苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)苯磺酰胺的合成

[0295][化33]

[0296]在氮气流中，在冰冷下，向(3-溴-4-甲基苯基)-(2，2-二乙氧基乙基)胺(4.91g，16.25mmol)、吡啶(10.1mL，124.88mmol)、二氯甲烷(41mL)的混合物中滴入苯磺酰氯(3.12mL、24.48mmol)，在相同温度下搅拌1小时。在室温下搅拌2小时后，将反应液加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。将有机层用5％盐酸水溶液洗涤，干燥(无水碳酸钾)后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶4))精制，获得标题化合物(5.94g、83％)。

[0297]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.11-1.15(6H，m)、2.37(3H，s)、3.46-3.66(6H，m)、4.59-4.63(1H，m)、6.90(1H，dd，J＝2.20，8.23Hz)、7.13(1H，d，J＝8.23z)、7.19(1H，d，J＝2.20Hz)、7.46-7.61(5H，m)。

[0298]3)1-苯磺酰基-6-溴-5-甲基-1H-吲哚的合成

[0299][化34]

[0300]在氮气流中，一边将甲苯(315mL)加热回流，一边花25分钟同时滴入N-(3-溴-4-甲基-苯基)-N-(2，2-二乙氧基-乙基)-苯磺酰胺(5.16g、11.66mmol)的甲苯(118mL)溶液和四氯化钛(1.92mL、17.51mmol)的甲苯(118mL)溶液。加热回流1小时后，向冷却至室温的反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。干燥(无水碳酸钾)后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶4))精制，获得标题化合物(2.04g、50％)。

[0301]¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.43(3H，d，J＝0.55Hz)、6.55(1H，dd，J＝0.82，3.84Hz)、7.36(1H，s)、7.41-7.57(4H，m)、7.84-7.87(2H，m)、8.20(1H，s)。

[0302]4)1-苯磺酰基-6-溴-5-溴甲基-1H-吲哚的合成

[0303][化35]

[0304]在氮气流中，将1-苯磺酰基-6-溴-5-甲基-1H-吲哚(40mg，0.11mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(22mg，0.12mmol)、2，2′-偶氮二(异丁腈)(AIBN)(1mg、0.01mmol)的四氯化碳(0.5mL)溶液加热回流1小时。将冷却至室温的反应液用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶9))精制，获得标题化合物(22mg、45％)。

[0305]¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.69(2H，s)、6.61(1H，dd，J＝0.82，3.57Hz)、7.46-7.62(5H，m)、7.86-7.89(2H，m)、8.25(1H，s)。

[0306]5)乙酸1-苯磺酰基-6-溴-1H-吲哚-5-基甲酯的合成

[0307][化36]

[0308]在氮气流中，向1-苯磺酰基-6-溴-5-溴甲基-1H-吲哚(14mg、0.03mmol)的DMF(0.2mL)溶液中加入乙酸钠(4mg、0.05mmol)，在80℃下搅拌2小时。将冷却至室温的反应液用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(2∶5))精制，获得标题化合物(11mg、85％)。

[0309]¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.12(3H，s)、5.23(2H，s)、6.62-6.63(1H，m)、7.44-7.59(5H，m)、7.85-7.88(2H，m)、8.25(1H，s)。

[0310]6)(1-苯磺酰基-6-溴-1H-吲哚-5-基)甲醇的合成

[0311][化37]

[0312]在氮气流中，将乙酸1-苯磺酰基-6-溴-1H-吲哚-5-基甲酯(257mg，0.63mmol)、碳酸钾(15mg、0.11mmol)、甲醇(4mL)的混合物在室温下搅拌1小时。加入2N盐酸(0.11mL)后，减压蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(2∶1))精制，获得标题化合物(225mg、97％)。

[0313]¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.78(2H，s)、6.63(1H，dd，J＝0.82，3.84Hz)、7.43-7.58(4H，m)、7.62(1H，s)、7.84-7.87(2H，m)、8.22(1H，s)。

[0314]7)1-苯磺酰基-6-溴-5-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基甲基)-1H-吲哚的合成

[0315][化38]

[0316]在氮气流中，在冰冷下，向(1-苯磺酰基-6-溴-1H-吲哚-5-基)甲醇(234mg，0.64mmol)、对甲苯磺酸吡啶鎓(4mg，0.02mmol)的THF(0.7mL)溶液中加入2-甲氧基丙烯(92μL，0.96mmol)，在相同温度下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取2次，将有机层干燥(无水硫酸镁)后，减压下蒸馏除去溶剂，获得标题化合物(277mg、99％)。

[0317]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.46(6H，s)、3.23(3H，s)、4.57(2H，s)、6.62(1H，d，J＝3.84Hz)、7.42-7.55(4H，m)、7.68(1H，s)、7.84-7.87(2H，m)、8.21(1H，s)。

[0318]8)(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-苯磺酰基-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0319][化39]

在氮气流中，在冰冷下，向THF(1.4mL)中加入异丙基溴化镁的THF溶液(0.65M，0.78mL，0.51mmol)、正丁基锂的正己烷溶液(1.58M，645μL，1.02mmol)，搅拌30分钟。向冷却至-78℃的溶液中滴入1-苯磺酰基-6-溴-5-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基甲基)-1H-吲哚(186mg，0.42mmol)的THF(0.75mL)溶液，搅拌1小时。在相同温度下，向反应液中滴入3，4，5-三苄氧基-6-(苄氧基甲基)-四氢-吡喃-2-酮(686mg，1.27mmol)的THF溶液(0.75mL)，在-20℃下搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取，将有机层干燥(无水硫酸镁)后，减压下蒸馏除去溶剂。向得到的残留物中加入THF(1.6mL)、甲醇(1mL)、对甲苯磺酸(47mg，0.25mmol)，在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶1))精制，获得标题化合物(92mg、27％)。

[0320]¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.67(1H，dd，J＝1.92，11.25Hz)、3.82-4.15(6H，m)、4.46-4.71(4H，m)，4.91-4.94(3H，m)，5.18-5.27(2H，m)、6.50-6.53(2H，m)、6.69-6.70(1H，m)、6.95-7.38(22H，m)、7.63(1H，d，J＝3.57Hz)、7.71-7.75(2H，m)、7.96(1H，s)。

[0321]9)(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(1H，5H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0322][化40]

在氮气流中，向(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-苯磺酰基-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃](0.10g，0.13mmol)的乙醇(2.1mL)和THF(0.6mL)溶液中加入氢氧化钾(0.14g、2.48mmol)，在50℃下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(2∶5))精制，获得标题化合物(42mg、51％)。

[0323]¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.68(1H，dd，J＝1.92，10.98Hz)、3.82-3.99(3H，m)、4.09-4.22(4H，m)，4.43-4.69(4H，m)，4.89-4.98(3H，m)，5.30(1H，d，J＝1.10Hz)、6.52-6.54(1H，m)、6.71-6.73(2H，m)、6.97-7.08(3H，m)、7.18-7.38(16H，m)、7.46(1H，s)、8.13(1H，s)。

[0324]10)(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-1-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0325][化41]

在氮气流中，在冰冷下，向(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(1H，5H)，2′-[2H]吡喃](47mg，0.07mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.69mL)溶液中加入氢化钠(50％，4mg、0.08mmol)，在相同温度下搅拌0.5小时。向该溶液中加入4-乙基苄基溴(17mg，0.09mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.19mL)，在相同温度下搅拌2小时。将反应液用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶3))精制，获得标题化合物(45mg、82％)。

[0326]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.07(3H，t，J＝7.55Hz)，2.44(2H，q，J＝7.55，7.69Hz)，3.67(1H，dd，J＝1.65，11.25Hz)、3.79-3.90(4H，m)、4.09-4.17(2H，m)，4.30(1H，d，J＝10.70Hz)、4.42-4.66(3H，m)，4.84-4.93(3H，m)，5.20-5.33(4H，m)、6.54-6.59(3H，m)、6.89(4H，s)、6.97-7.32(20H，m)、7.49(1H，s)。

[0327]11)(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成

[0328][化42]

向(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-1-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃](43mg、0.055mmol)的甲醇(1mL)和THF(1mL)溶液中加入10％钯-碳催化剂(41mg)。在氢气氛中，在室温下搅拌1小时后，将催化剂过滤。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶柱色谱(展开液＝二氯甲烷∶甲醇(10∶1))精制，获得标题化合物(10mg、43％)。

[0329]¹H-NMR(CD₃OD)δ：1.18(3H，t，J＝7.68Hz)，2.59(2H，q，J＝7.55，7.68Hz)，3.44-3.50(1H，m)、3.62-3.68(1H，m)、3.74-3.86(4H，m)，5.13-5.26(2H，m)、5.35(2H，s)、6.47-6.48(1H，m)、7.03-7.12(4H，m)、7.26(1H，d，J＝3.29Hz)、7.38(1H，s)、7.41(1H，d，J＝0.82Hz)。

[0330]MS(ESI⁺)：426[M+1]⁺。

[0331]HPLC保留时间：11.6分。

<HPLC测定条件>

色谱柱：YMC-Pack ODS-A 6.0x150mm、5μm。

[0332]流动相：进行20分钟从0.1％TFA/MeCN(5％)+0.1％TFA/H₂O(95％)到0.1％TFA/MeCN(100％)的梯度洗脱，然后在相同的条件下(0.1％TFA/MeCN(100％))洗脱5分钟。

[0333]流速：1.5mL/分钟。

[0334]柱温：室温。

[0335]检测条件：230～400nm的全波长合计标绘。

[0336]实施例3

(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-8-[(4-乙基苯基)甲基]-3，3′， 4，4′，5′，6′-六氢-6′-羟甲基-螺[2-氧杂-9-硫杂-芴-1，2′-[2H] 吡喃]-3′，4′，5′-三醇

1)2-(3-乙氧基羰基-2-氧代-丙基硫烷基)-苯甲酸甲酯的合成

[0337][化43]

在氮气流中，在0℃下，向2-巯基-苯甲酸甲酯(5.0g，30.0mmol)的THF溶液(100mL)中滴入三乙胺(10.0mL，72.0mmol)和4-氯-3-氧代-丁酸乙酯(4.9mL，36.0mmol)，搅拌10分钟。进而，在室温下搅拌2小时后，将反应液用硅藻土(Celite)过滤，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶2))精制，获得标题化合物(8.02g，90％)。

[0338]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.25(3H，t，J＝7.1Hz)、3.67(2H，s)、3.89(2H，s)、3.93(3H，s)、4.17(2H，q，J＝7.1Hz)、7.18-7.31(2H，m)、7.42-7.49(1H，m)、7.98-8.01(1H，m)。

[0339]2)3-乙氧基羰基甲基-苯并[b]噻吩-7-甲酸甲酯的合成

[0340][化44]

在氮气流中，在室温下，向2-(3-乙氧基羰基-2-氧代-丙基硫烷基)苯甲酸甲酯(8.02g，27.1mmol)中加入多磷酸(25g)，在80℃下搅拌1小时。在水冷下，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶3))精制，获得标题化合物(2.77g，37％)。

[0341]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.25(3H，t，J＝7.3Hz)、3.88(2H，s)、4.03(3H，s)、4.17(2H，q，J＝7.3Hz)、7.49(1H，s)、7.49(1H，t，J＝8.1Hz)、7.99(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)、8.13(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)。

[0342]3)2-(7-羟甲基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙醇的合成

[0343][化45]

在氮气流中，在0℃下，向氢化锂铝(0.74g，19.5mmol)的THF溶液(38mL)中加入3-乙氧基羰基甲基-苯并[b]噻吩-7-甲酸甲酯(2.7g，9.7mmol)的THF溶液(30mL)，在相同温度下搅拌10分钟。进而，在0℃下，再次加入氢化锂铝(0.74g，19.5mmol)，在相同温度下搅拌10分钟。加入乙酸乙酯后，在0℃下加入水(5.2mL)，升温至室温，搅拌10分钟。用硅藻土过滤，减压蒸馏除去溶剂。向得到的残留物中加入乙酸乙酯和正己烷(1∶2)进行处理，获得标题化合物(1.97g、98％)。

[0344]¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.97(2H，t，J＝7.0Hz)、3.71(2H，q，J＝7.0Hz)、4.71-4.75(3H，m)、5.44(1H，t，J＝5.9Hz)、7.35-7.42(3H，m)、7.71(1H，d，J＝7.3Hz)。

[0345]4)3-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙基]-7-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基甲基)-苯并[b]噻吩的合成

[0346][化46]

在氮气流中，在0℃下，向2-(7-羟甲基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙醇(78mg，0.37mmol)的THF溶液(3mL)中加入2-甲氧基丙烯(358μL，3.7mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓盐(1mg，0.037mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，获得作为粗产物的标题化合物(123mg，94％)。

[0347]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.44(6H，s)、1.48(6H，s)、3.28(3H，s)、3.31(3H，s)、4.74(2H，s)、4.76(2H，s)、7.26(1H，s)、7.38-7.40(1H，m)、7.73(1H，t，J＝4.5Hz)。

[0348]5)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3，3′，4，4′，5′，6′-六氢-8-羟甲基-螺[2-氧杂-9-硫杂-芴-1，2′-[2H]吡喃]的合成

[0349][化47]

在氮气流中，在-78℃下，向3-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙基]-7-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基甲基)-苯并[b]噻吩(73mg，0.21mmol)的THF溶液(1mL)中滴入正丁基锂的正己烷溶液(1.0M，248μL，0.25mmol)，搅拌30分钟。在相同温度下，滴入(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-四氢-吡喃-2-酮(172mg，0.32mmol)的THF溶液(1mL)。在室温下搅拌30分钟后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，获得残留物(241mg)。

[0350]接着，将得到的残留物(241mg)溶解于THF(2mL)和甲醇(2mL)中，加入对甲苯磺酸(2mg)，在室温下搅拌13小时。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶1))精制，获得作为非对映异构体混合物的标题化合物(72mg，48％)。

[0351]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.87(1H，brs)、2.76-2.83(1H，m)、3.05-3.10(1H，m)、3.70-3.95(4H，m)、4.03-4.28(4H，m)、4.42-4.58(2H，m)、4.62-4.72(3H，m)、4.84-4.98(5H，m)、6.78-6.81(2H，m)、6.89-7.04(3H，m)、7.20-7.46(17H，m)、7.62-7.65(1H，m)。

[0352]6)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-8-氯甲基-3，3′，4，4′，5′，6′-六氢-螺[2-氧杂-9-硫杂-芴-1，2′-[2H]吡喃]的合成

[0353][化48]

向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3，3′，4，4′，5′，6′-六氢-8-羟甲基-螺[2-氧杂-9-硫杂-芴-1，2′-[2H]吡喃](72mg，0.10mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)中加入四氯化碳(48μL，0.5mmol)和三苯膦(131mg，0.5mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，将得到的残留物用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶2))精制，获得标题化合物(42mg，48％)。

[0354]¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.78(1H，dd，J＝16.2，2.4Hz)、3.03-3.10(1H，m)、3.71(1H，dd、J＝11.2，1.8Hz)、3.81-3.95(3H，m)、4.03-4.27(4H，m)、4.42(1H，d，J＝11.0Hz)、4.52(1H，d，J＝12.2Hz)、4.63-4.74(3H，m)、4.79(2H，s)、4.83-4.99(3H，m)、6.79-6.82(2H，m)、6.89-7.04(3H，m)、7.20-7.41(17H，m)、7.64-7.70(1H，m)。

[0355]7)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-8-[(4-乙基苯基)甲基]-3，3′，4，4′，5′，6′-六氢-螺[2-氧杂-9-硫杂-芴-1，2′-[2H]吡喃]的合成

[0356][化49]

在氮气流中，向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-8-氯甲基-3，3′，4，4′，5′，6′-六氢-螺[2-氧杂-9-硫杂-芴-1，2′-[2H]吡喃](41mg，0.05mmol)、4-乙基苯基硼酸(13.0mg，0.08mmol)、磷酸钾(21.0mg，1.00mmol)、乙酸钯(1.2mg，0.005mmol)和三苯膦(2.6mg，0.01mmol)的混合物中加入甲苯(2.6mg，0.5mL)，在80℃下搅拌4小时。将溶剂减压浓缩，将得到的残留物用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶3))精制，获得标题化合物(23mg，56％)。

[0357]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.14(3H，t，J＝7.4Hz)、2.53(2H，q，J＝7.4Hz)，2.76(1H，dd，J＝16.2，2.5Hz)、3.03-3.09(1H，m)、3.69-3.74(1H，m)、3.81-3.92(3H，m)、4.00-4.26(6H，m)、4.32(1H，d，J＝11.0Hz)、4.50(1H，d，J＝11.2Hz)、4.59-4.67(3H，m)、4.86-4.96(3H，m)、6.72(2H，d，J＝7.3Hz)、6.91-7.40(25H，m)、7.58(1H，d，J＝7.6Hz)。

[0358]8)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-8-[(4-乙基苯基)甲基]-3，3′，4，4′，5′，6′-六氢-6′-羟甲基-螺[2-氧杂-9-硫杂-芴-1，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成

[0359][化50]

向(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-8-[(4-乙基苯基)甲基]-3，3′，4，4′，5′，6′-六氢-螺[2-氧杂-9-硫杂-芴-1，2′-[2H]吡喃](23mg、0.028mmol)的甲醇(1mL)和乙酸乙酯(1mL)溶液中加入10％钯-碳催化剂(10mg)。在氢气氛中，在室温下搅拌1小时后，将催化剂过滤。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶柱色谱(展开液＝二氯甲烷∶甲醇(10∶1))精制，获得标题化合物(10.4mg、81％)。

[0360]¹H-NMR(CD₃OD)δ：1.19(3H，t，J＝7.6Hz)、2.58(2H，q，J＝7.6Hz)，2.76(1H，dd，J＝16.2，2.0Hz)、2.96-3.06(1H，m)、3.37-3.44(1H，m)、3.63-3.71(2H，m)、3.74-3.88(3H，m)、4.15-4.25(4H，m)、7.07(2H，d，J＝8.2Hz)、7.13(2H，d，J＝8.2Hz)、7.18(1H，d，J＝7.3Hz)、7.35(1H，dd，J＝7.9，7.3Hz)、7.58(1H，d，J＝7.9Hz)。

[0361]MS(ESI⁺)：456[M]⁺。

[0362]HPLC保留时间：19.0分钟。

<HPLC测定条件>

色谱柱：YMC-Pack ODS-A 6.0x150mm、5μm。

[0363]流动相：进行20分钟从10mM AcONH₄/MeOH(5％)+10mMAcONH₄/H₂O(95％)到10mM AcONH₄/MeOH(100％)的梯度洗脱，然后在相同的条件下(10mM AcONH₄/MeOH(100％))洗脱5分钟。

[0364]流速：1.5mL/分钟。

[0365]柱温：室温。

[0366]检测条件：230～400nm的全波长合计标绘。

[0367]上述实施例化合物的结构式示于表1-1。

[0368][表1-1]

表1-2和表1-3中记载的化合物，可以采用与实施例1或者制备法中记载的方法同样的方法，或者为本领域的技术人员显而易见的有若干变化的方法，来容易地制得。

[0369][表1-2]

[0370][表1-3]

实施例12

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′- 羟甲基-2-甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇

1)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-甲硫基-6-(1-丙炔基)-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0371][化51]

将(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-6-乙炔基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](实施例1之7)所述的化合物)(0.124g、0.177mmol)溶解于四氢呋喃(1.8ml)中，冷却至-78℃后，滴入正丁基锂的正己烷溶液(1.0M，0.195ml)。花2小时升温至-60℃，滴入碘甲烷(0.126g、0.889mmol)，花1.5小时升温至室温。加入水，用乙醚萃取，将有机层减压浓缩，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)精制，获得标题化合物(96.0mg、75％)。

[0372]¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.15(3H，s)，2.49(3H，s)，3.64(1H，d，J＝9.5Hz)，3.78-3.83(3H，m)，4.04-4.06(1H，m)，4.12(1H，t，J＝9.3Hz)，4.19(1H，d，J＝11.0Hz)，4.46，1H，d，J＝12.1Hz)，4.57-4.63(3H，m)，4.88-4.93(3H，m)，5.15(2H，s)，6.84(2H，d，J＝6.2Hz)，6.99(1H，s)，7.12-7.32(28H，m)。

[0373]MS(ESI⁺)：713[M+1]⁺。

[0374]2)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3-碘-2-甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0375][化52]

将(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-甲硫基-6-(1-丙炔基)-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.119g、0.167mmol)溶解于二氯甲烷(2.0ml)中，加入碘(84.9mg、0.334mmol)的二氯甲烷(1.6ml)溶液，在室温下搅拌15分钟。加入饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙醚萃取。将有机层减压浓缩，获得标题化合物(0.139g、100％)。

[0376]¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.60(3H，s)，3.67(1H，d，J＝11.0Hz)，3.83(1H，dd，J＝11.0，3.7Hz)，3.91(1H，t，J＝9.7Hz)，4.02(1H，d，J＝9.5Hz)，4.13-4.18(3H，m)，4.51-4.63(4H，m)，4.89-4.98(3H，m)，5.30(2H，s)，6.70(2H，d，J＝7.0Hz)，6.97-7.02(3H，m)，7.24-7.30(15H，m)，7.51(1H，s)，7.55(1H，s)。

[0377]MS(ESI⁺)：825[M+1]⁺。

[0378]3)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-2-甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0379][化53]

使用(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3-碘-2-甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃](0.139g)，按照与实施例1之9)相同的方法获得标题化合物(0.106g、77％)。

[0380]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.04(3H，t，J＝7.5Hz)，2.38(2H，q，J＝7.5Hz)，2.53(3H，s)，3.65-3.69(3H，m)，3.80-3.85(2H，m)，4.05-4.17(4H，m)，4.27(1H，d，J＝11.0Hz)，4.43(1H，d，J＝12.4Hz)，4.55-4.67(2H，m)，4.86-4.91(3H，m)，5.19-5.30(2H，m)，6.54(2H，d，J＝＝7.3Hz)，6.83(2H，d，J＝7.7Hz)，6.97-7.04(5H，m)，7.18-7.33(15H，m)，7.45(1H，s)，7.63(1H，s)。

[0381]MS(ESI⁺)：817[M+1]⁺。

[0382]4)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羟甲基-2-甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成

[0383][化54]

使用(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-2-甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃](0.126g)，按照与实施例1之10)相同的方法获得标题化合物(26.6mg、37％)。

[0384]¹H-NMR(CD₃OD)δ：1.18(3H，t，J＝7.5Hz)，2.49(3H，s)，2.57(2H，q，J＝7.7Hz)，3.45-3.49(1H，m)，3.66(1H，dd，J＝12.3，5.7Hz)，3.76-3.85(4H，m)，4.17(2H，s)，5.18(1H，d，J＝12.1Hz)，5.24(1H，d，J＝12.8Hz)，7.06(4H，s)，7.60(1H，s)，7.68(1H，s)。

[0385]MS(ESI⁺)：457[M+1]⁺。

[0386]实施例13

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-2-氯-3-[(4-乙基苯基)甲基] -6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃 -5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇

1)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氢-6-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0387][化55]

将(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-6-乙炔基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.50g、0.715mmol)溶解于四氢呋喃(2.3ml)中，冷却至-78℃后，滴入正丁基锂的正己烷溶液(1.6M，0.491ml)，搅拌1.5小时。加入三甲基氯硅烷(0.310g、2.861mmol)，花1.5小时升温至室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层减压浓缩，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)精制，获得标题化合物(267.3mg、48％)。

[0388]¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.30(9H，s)，2.50(3H，s)，3.62(1H，d，J＝9.5Hz)，3.75-3.84(3H，m)，4.04(1H，d，J＝7.7Hz)，4.11(1H，t，J＝9.2Hz)，4.22(1H，d，J＝11.0Hz)，4.46(1H，d，J＝12.4Hz)，4.57-4.62(3H，m)，4.88-4.93(3H，m)，5.16(2H，s)，6.84(2H，d，J＝7.0Hz)，7.00(1H，s)，7.14-7.19(6H，m)，7.25-7.33(13H，m)。

[0389]MS(ESI⁺)：771[M+1]⁺。

[0390]2)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3-碘-3′，4′，5′，6′-四氢-2-三甲基甲硅烷基-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0391][化56]

将(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氢-6-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.26g、0.337mmol)溶解于二氯甲烷(4.0ml)中，加入碘(171.1mg、0.674mmol)的二氯甲烷(2.7ml)溶液，在室温下搅拌15分钟。加入饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙醚萃取。将有机层减压浓缩，获得标题化合物(0.293g、98％)。

[0392]¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.52(9H，s)，3.66(1H，d，J＝9.5Hz)，3.83(1H，dd，J＝11.4，4.0Hz)，3.91(1H，t，J＝9.5Hz)，4.03(1H，d，J＝9.2Hz)，4.10-4.19(3H，m)，4.47(1H，d，J＝12.1Hz)，4.58-4.65(3H，m)，4.89-4.98(3H，m)，5.31(2H，s)，6.69(2H，d，J＝6.2Hz)，6.92-6.96(3H，m)，7.21-7.36(15H，m)，7.59(1H，s)，7.65(1H，s)。

[0393]MS(ESI⁺)：771[M+1]⁺。

[0394]3)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2-三甲基甲硅烷基-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0395][化57]

使用(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3-碘-3′，4′，5′，6′-四氢-2-三甲基甲硅烷基-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃](0.18g)，按照与实施例1之9)相同的方法获得标题化合物(0.114g、68％)。

[0396]¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.38(9H，s)，1.00(3H，t，J＝7.7Hz)，2.33(2H，dq，J＝15.3，3.6Hz)，3.50(1H，d，J＝10.3Hz)，3.62-3.84(3H，m)，4.09-4.13(4H，m)，4.29(2H，s)，4.42(1H，d，J＝12.1Hz)，4.55-4.62(2H，m)，4.81-4.93(3H，m)，5.20(1H，d，J＝12.8Hz)，5.27(2H，d，J＝13.5Hz)，6.50(2H，d，J＝7.0Hz)，6.78(2H，d，J＝8.1Hz)，6.89(2H，d，J＝8.1Hz)，7.02-7.07(4H，m)，7.21-7.30(15H，m)，7.44(1H，s)，7.72(1H，s)。

[0397]MS(ESI⁺)：897[M+23]⁺。

[0398]4)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-2-氯-3-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0399][化58]

将(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2-三甲基甲硅烷基-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃](0.122g、0.139mmol)溶解于乙腈(0.93ml)中，加入磺酰氯(20.6mg、0.153mmol)，在室温下搅拌3.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层减压浓缩，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶11.5)精制，获得标题化合物(50.2mg、43％)。

[0400]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.04(3H，t，J＝7.7Hz)，2.39(2H，q，J＝7.6Hz)，3.66(1H，dd，J＝11.0，1.8Hz)，3.71(1H，d，J＝10.6Hz)，3.81-3.91(3H，m)，4.08-4.16(3H，m)，4.26(1H，d，J＝15.7Hz)，4.34(1H，d，J＝11.0Hz)，4.45(1H，d，J＝12.1Hz)，4.58(1H，d，J＝12.1Hz)，4.65(1H，d，J＝10.6Hz)，4.87-4.96(3H，m)，5.21(1H，d，J＝12.8Hz)，5.27(1H，d，J＝13.2Hz)，6.54(2H，d，J＝7.0Hz)，6.87(2H，d，J＝8.1Hz)，6.99-7.10(6H，m)，7.21-7.32(14H，m)，7.48(1H，s)，7.59(1H，s)。

[0401]MS(ESI⁺)：859[M+23]⁺。

[0402]5)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-2-氯-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成

[0403][化59]

使用(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-2-氯-3-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃](0.051g)，按照与实施例1之10)相同的方法获得标题化合物(12.8mg、44％)。

[0404]¹H-NMR(CD₃OD)δ：1.18(3H，t，J＝7.7Hz)，2.58(2H，q，J＝7.7Hz)，3.48(1H，d t，J＝12.0，4.2Hz)，3.66(1H，dd，J＝11.9，5.7Hz)，3.78-3.83(4H，m)，4.22(2H，s)，5.18(1H，d，J＝12.8Hz)，5.24(1H，d，J＝13.2Hz)，7.08(2H，d，J＝8.1Hz)，7.14(2H，d，J＝7.7Hz)，7.68(1H，s)，7.72(1H，s)。

[0405]MS(ES I⁺)：477[M+1]⁺。

[0406]实施例14

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-(4-乙基苯基)-6′-羟甲基-3′， 4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H] 吡喃]-3′，4′，5′-三醇

1)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3-(4-乙基苯基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2-三甲基甲硅烷基-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0407][化60]

使用(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3-碘-3′，4′，5′，6′-四氢-2-三甲基甲硅烷基-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃](0.12g)，按照与实施例1之9)相同的方法获得标题化合物(94.4mg、80％)。

[0408]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.34(3H，t，J＝7.7Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，3.62(1H，dd，J＝11.0，1.5Hz)，3.77-3.79(2H，m)，3.88(1H，d，J＝9.5Hz)，4.05-4.15(3H，m)，4.42-4.46(2H，m)，4.54(1H，d，J＝12.4Hz)，4.60(1H，d，J＝11.0Hz)，4.82-4.92(3H，m)，5.31(2H，s)，6.71(2H，d J＝7.0Hz)，6.99-7.09(3H，m)，7.18-7.28(19H，m)，7.41(1H，s)，7.75(1H，s)。

[0409]MS(ESI⁺)：861[M+1]⁺。

[0410]2)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3-(4-乙基苯基)-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0411][化61]

将(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3-(4-乙基苯基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2-三甲基甲硅烷基-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃](0.094g、0.109mmol)溶解于四氢呋喃(0.5ml)中，加入1.0M四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(0.43ml)，在室温下搅拌1.5小时。加入饱和氯化铵水溶液，用乙醚萃取。将有机层减压浓缩，获得标题化合物(84.5mg、98％)。

[0412]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.33(3H，t，J＝7.7Hz)，2.74(2H，q，J＝7.4Hz)，3.65(2H，d，J＝9.9Hz)，3.81-3.86(2H，m)，3.96(1H，d，J＝9.5Hz)，4.10-4.18(2H，m)，4.44(1H，d，J＝12.1Hz)，4.55-4.62(3H，m)，4.87-4.92(3H，m)，5.33(2H，s)，6.70(2H，d，J＝7.3Hz)，6.92-7.01(3H，m)，7.19-7.41(20H，m)，7.76(2H，s)。

[0413]MS(ESI⁺)：789[M+1]⁺。

[0414]3)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-(4-乙基苯基)-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成

[0415][化62]

使用(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3-(4-乙基苯基)-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃](0.084g)，按照与实施例1之10)相同的方法获得标题化合物(19.6mg、42％)。

[0416]¹H-NMR(CD₃OD)δ：1.30(3H，t，J＝7.5Hz)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，3.51(1H，t，J＝9.3Hz)，3.70(1H，dd，J＝11.9，5.3Hz)，3.78-3.85(4H，m)，5.24(1H，d，J＝12.4Hz)，5.30(1H，d，J＝12.4Hz)，7.35(2H，d，J＝7.7Hz)，7.52-7.53(3H，m)，7.85(2H，d，J＝3.7Hz)。

[0417]MS(ESI⁺)：429[M+1]⁺。

[0418]表2-1～表2-3中记载的化合物，可以按照与实施例2或者制备法中记载的方法相同的方法，或者为本领域的技术人员显而易见的有若干变化的方法，来容易地制得。

[0419][表2-1]

[0420][表2-2]

[0421][表2-3]

表3中记载的化合物，可以按照与实施例3或者制备法中记载的方法相同的方法，或者为本领域的技术人员显而易见的有若干变化的方法，来容易地制得。

[0422][表3]

实施例29

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′- 羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲唑-5(1H，7H)， 2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇

1)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-乙酰基-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0423][化63]

向甲基溴化镁的0.5M乙醚溶液(16.0ml)中，滴入(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-氟-6-甲酰基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](3.6g、5.33mmol)的乙醚(10.6ml)、四氢呋喃(3.5ml)混合溶液。将反应溶液在室温下搅拌1小时。在冰冷下，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取后，将有机层减压浓缩，获得粗醇产物(3.66g)。接着，将该粗醇产物(3.66g、5.29mmol)溶解于二氯甲烷(66ml)中，加入4

分子筛粉末(9.2g)、二氧化锰(18.4g、211.6mmol)，在室温下搅拌3.5小时。将其过滤后，减压浓缩，获得标题化合物(3.25g、89％)。

[0424]¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.61(3H，d，J＝5.1Hz)，3.62(1H，dd，J＝11.0，1.8Hz)，3.75(1H，dd，J＝11.0，4.0Hz)，3.82(1H，t，J＝9.7Hz)，3.88(1H，d，J＝9.5Hz)，4.06(1H，dq，J＝10.3，1.8Hz)，4.13(1H，t，J＝9.3Hz)，4.21(1H，d，J＝11.4Hz)，4.45(1H，d，J＝12.1Hz)，4.56(1H，d，J＝12.4Hz)，4.62(3H，t，J＝10.4Hz)，4.87(1H，d，J＝11.0Hz)，4.92(2H，s)，5.18(2H，s)，6.80(2H，d，J＝6.2Hz)，7.00(1H，d，J＝10.6Hz)，7.07-7.33(5H，m)，7.10(4H，dt，J＝14.0，4.6Hz)，7.71(1H，d，J＝6.6Hz)。

[0425]MS(ESI⁺)：711[M+23]⁺。

[0426]2)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[2-(4-乙基苯基)-1-氧代乙基]-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0427][化64]

将(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-乙酰基-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](1.2g、1.74mmol)、以及4-乙基溴苯(0.51g、2.78mmol)溶解于甲苯(8.7ml)中，加入磷酸钾(1.29g、6.09mmol)、乙酸钯(28.1mg、0.12mmol)、Xantphos(4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽)(157.2mg、0.271mmol)，在氮气氛中，在80度下搅拌2小时。将反应溶液用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶7)精制，获得标题化合物(0.54g、39％)。

[0428]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.17(3H，t，J＝7.7Hz)，2.55(2H，q，J＝7.4Hz)，3.62(1H，d，J＝11.0Hz)，3.75(1H，dd，J＝11.0，4.0Hz)，3.80-3.85(2H，m)，4.04-4.10(3H，m)，4.21(2H，d，J＝2.2Hz)，4.45(1H，d，J＝12.1Hz)，4.54(1H，d，J＝4.8Hz)，4.58-4.61(2H，m)，4.87(2H，d，J＝10.6Hz)，4.90(1H，s)，5.15(2H，s)，6.74(2H，d，J＝6.6Hz)，7.08-7.19(11H，m)，7.75(1H，d，J＝6.6Hz)。

[0429]MS(ESI⁺)：810[M+18]⁺。

[0430]3)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲唑-5(1H，7H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0431][化65]

将(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[2-(4-乙基苯基)-1-氧代乙基]-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.20g、0.252mmol)和肼(64.3mg、2.00mmol)在乙二醇(0.63ml)中、在165℃下搅拌4.5小时。加入水后，用乙酸乙酯萃取。将有机层减压浓缩，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)精制，获得标题化合物(46.1mg、53％)。

[0432]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.10(3H，t，J＝7.5Hz)，2.47(2H，q，J＝7.7Hz)，3.65(1H，d，J＝11.0Hz)，3.80(1H，dd，J＝11.2，3.8Hz)，3.84-3.93(3H，m)，4.10-4.14(2H，m)，4.24(1H，d，J＝15.7Hz)，4.29(1H，d，J＝15.0Hz)，4.43(1H，d，J＝6.2Hz)，4.45(1H，d，J＝7.3Hz)，4.58(1H，d，J＝12.1Hz)，4.63(1H，d，J＝11.0Hz)，4.88-4.90(3H，m)，5.20(1H，d，J＝13.2Hz)，5.25(1H，d，J＝13.2Hz)，6.61(2H，d，J＝7.7Hz)，6.97-6.99(3H，m)，7.05-7.33(21H，m)。

[0433]MS(ESI⁺)：787[M+1]⁺。

[0434]4)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲唑-5(1H，7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成

[0435][化66]

将(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-1-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲唑-5(1H，7H)，2′-[2H]吡喃](53.3mg、0.067mmol)溶解于二氯甲烷(2.25ml)中，加入五甲基苯(0.15g、1.01mmol)，冷却至-78℃。滴入三氯化硼的1.0M二氯甲烷溶液(0.55ml)，搅拌3小时。加入甲醇(5ml)，升温至室温，减压浓缩，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝甲醇∶二氯甲烷＝1∶6)精制，获得标题化合物(17.8mg、61％)。

[0436]¹H-NMR(CD₃OD)δ：1.18(3H，t，J＝7.7Hz)，2.57(2H，q，J＝7.6Hz)，3.47(1H，t，J＝9.0Hz)，3.65(1H，dd，J＝11.9，5.7Hz)，3.76-3.83(4H，m)，4.27(2H，s)，5.19(2H，dd，J＝27.6，13.0Hz)，7.08(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(1H，s)，7.57(1H，s)。

[0437]MS(ESI⁺)：427[M+1]⁺。

[0438]实施例30

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′- 羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]苯并异噁唑-5(7H)， 2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇

1)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]苯并异噁唑-5(7H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0439][化67]

将(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[2-(4-乙基苯基)-1-氧代乙基]-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-氟-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.25g、0.315mmol)溶解于吡啶(0.6ml)中，加入羟胺盐酸盐(35.0mg、0.504mmol)，在115℃下搅拌2小时。将其冷却至室温，加入乙醇(0.8ml)、氢氧化钾(112.0mg、1.98mmol)，在78℃下搅拌1小时。将反应溶液用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶6)精制，获得标题化合物(74.9mg、30％)。

[0440]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.06(3H，t，J＝7.7Hz)，2.43(2H，q，J＝7.4Hz)，3.60(1H，d，J＝11.0Hz)，3.76(2H，dd，J＝9.5，4.0Hz)，3.80-3.85(2H，m)，4.04(1H，d，J＝9.5Hz)，4.10(1H，t，J＝9.3Hz)，4.18(1H，d，J＝15.4Hz)，4.25(1H，d，J＝16.1Hz)，4.42(2H，t，J＝10.4Hz)，4.53(1H，d，J＝12.1Hz)，4.60(1H，d，J＝10.6Hz)，4.85-4.88(3H，m)，5.19(1H，d，J＝13.5Hz)，5.22(1H，d，J＝14.3Hz)，6.54(2H，d，J＝7.3Hz)，6.97(3H，t，J＝7.0Hz)，7.02-7.09(2H，m)，7.14-7.17(5H，m)，7.23-7.33(14H，m)。

[0441]MS(ESI⁺)：788[M+1]⁺。

[0442]2)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]苯并异噁唑-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成

[0443][化68]

将(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]苯并异噁唑-5(7H)，2′-[2H]吡喃](86.9mg、0.110mmol)溶解于二氯甲烷(3.7ml)中，加入五甲基苯(0.245g、1.65mmol)，冷却至-78℃。滴入三氯化硼的1.0M二氯甲烷溶液(0.55ml)，搅拌2小时。加入甲醇(2.5ml)，升温至室温，减压浓缩，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝甲醇∶二氯甲烷＝1∶12)精制，获得标题化合物(23.0mg、48％)。

[0444]¹H-NMR(CD₃OD)δ：1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，2.59(2H，q，J＝7.6Hz)，3.44-3.49(1H，m)，3.65(1H，dd，J＝12.1，5.5Hz)，3.74-3.82(4H，m)，4.29(2H，s)，5.18(1H，d，J＝13.5Hz)，5.24(1H，d，J＝13.5Hz)，7.14(2H，d，J＝7.7Hz)，7.25(2H，d，J＝8.1Hz)，7.48(1H，s)，7.59(1H，s)。

[0445]MS(ESI⁺)：428[M+1]⁺。

[0446]实施例31

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′- 羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]苯并异噻唑-5(7H)， 2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇

1)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-乙酰基-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0447][化69]

将(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-6-甲酰基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.25g、0.355mmol)的乙醚(0.7ml)-四氢呋喃(0.3ml)混合溶液滴入到甲基溴化镁的0.5M乙醚溶液(1.08ml)中。将反应溶液在室温下搅拌4小时。在冰冷下，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层减压浓缩，获得粗醇产物(0.27g)。接着，将该粗醇产物(3.66g、5.29mmol)溶解于二氯甲烷(4.5ml)中，加入4

分子筛粉末(0.15g)、二氧化锰(1.20g、13.8mmol)，在室温下搅拌2.5小时。将其过滤后，减压浓缩，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4.5)精制，获得标题化合物(165.5mg、64％)。

[0448]¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.43(3H，s)，2.44(3H，s)，3.62(1H，d，J＝9.2Hz)，3.78(1H，dd，J＝11.0，3.7Hz)，3.84(2H，t，J＝10.4Hz)，4.05-4.17(2H，m)，4.28(1H，d，J＝11.7Hz)，4.45(1H，d，J＝12.1Hz)，4.54(1H，d，J＝12.1Hz)，4.60(1H，d，J＝5.1Hz)，4.63(1H，d，J＝4.4Hz)，4.87(1H，d，J＝10.6Hz)，4.94(2H，s)，5.19(2H，s)，6.75(2H，d，J＝7.0Hz)，7.01-7.10(3H，m)，7.15-7.19(3H，m)，7.24-7.33(41H，m)，7.44(1H，s)。

[0449]MS(ESI⁺)：717[M+1]⁺。

[0450]2)(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[2-(4-乙基苯基)-1-氧代乙基]-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0451][化70]

将(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-乙酰基-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.165g、0.230mmol)、以及4-乙基溴苯(68.3mg、0.369mmol)溶解于甲苯(1.1ml)中，加入磷酸钾(0.177g、0.807mmol)、乙酸钯(3.8mg、0.016mmol)、Xantphos(20.8mg、0.036mmol)，在氮气氛中，在80℃下搅拌2小时。将反应溶液用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)精制，获得标题化合物(61.3mg、32％)。

[0452]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.11(3H，t，J＝7.7Hz)，2.44(3H，s)，2.48(2H，q，J＝22.7Hz)，3.66(1H，d，J＝9.2Hz)，3.79-3.83(2H，m)，3.87(1H，d，J＝9.9Hz)，3.92(1H，d，J＝11.4Hz)，4.11-4.16(4H，m)，4.48(2H，dd，J＝11.7，4.0Hz)，4.59(1H，d，J＝12.1Hz)，4.66(1H，d，J＝10.6Hz)，4.90-4.93(3H，m)，5.18-5.19(2H，m)，6.67(1H，d，J＝7.0Hz)，7.03-7.23(11H，m)，7.31-7.34(13H，m)，7.66(1H，s)。

[0453]MS(ESI⁺)：821[M+1]⁺。

[0454]3)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]苯并异噻唑-5(7H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0455][化71]

将(1S，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[2-(4-乙基苯基)-1-氧代乙基]-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-甲硫基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[异苯并呋喃并-1(3H)，2′-[2H]吡喃](0.060g、0.073mmol)溶解于吡啶(0.15ml)中，加入羟胺盐酸盐(9.0mg、0.124mmol)，在115℃下搅拌2小时。将反应液用1N盐酸洗涤，用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩，获得粗肟产物。接着，向该粗肟产物中加入乙酸酐(0.030ml、0.317mmol)，在115℃下搅拌18小时。将其冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)精制，获得标题化合物(6.7mg、11％)。

[0456]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.08(3H，t，J＝7.5Hz)，2.44(2H，q，J＝7.7Hz)，3.65(1H，d，J＝9.5Hz)，3.81(1H，dd，J＝11.0，3.7Hz)，3.84-3.92(3H，m)，4.11-4.16(2H，m)，4.33-4.47(4H，m)，4.57(1H，d，J＝12.1Hz)，4.65(1H，d，J＝10.6Hz)，4.90-4.91(3H，m)，5.27(2H，s)，6.53(1H，d，J＝7.0Hz)，6.95(4H，dd，J＝15.6，7.9Hz)，7.14(2H，d，J＝8.1Hz)，7.20-7.33(18H，m)，7.73(1H，s)。

[0457]MS(ESI⁺)：804[M+1]⁺。

[0458]4)(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]苯并异噻唑-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成

[0459][化72]

将(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]苯并异噻唑-5(7H)，2′-[2H]吡喃](6.7mg、0.013mmol)溶解于二氯甲烷(0.45ml)中，加入五甲基苯(30.2mg、0.204mmol)，冷却至-78℃。滴入三氯化硼的1.0M二氯甲烷溶液(0.11ml)，搅拌2小时。加入甲醇(0.3ml)，升温至室温，减压浓缩，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝甲醇∶二氯甲烷＝1∶12)精制，获得标题化合物(2.0mg、33％)。

[0460]¹H-NMR(CD₃OD)δ：1.18(3H，t，J＝7.7Hz)，2.58(2H，q，J＝7.6Hz)，3.51(1H，t，J＝9.5Hz)，3.67(1H，dd，J＝11.7，5.5Hz)，3.77-3.88(4H，m)，4.45(2H，s)，5.21(1H，d，J＝13.5Hz)，5.27(1H，d，J＝13.5Hz)，7.10(2H，d，J＝7.0Hz)，7.21(2H，d，J＝7.0Hz)，7.91(1H，s)，8.06(1H，s)。

[0461]MS(ESI⁺)：444[M+1]⁺。

[0462]实施例32

(3S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[苯并[g]异苯并呋喃并-3(1H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇

1)萘-1，4-二甲酸二异丙酯的合成

[0463][化73]

在氮气流中，一边向萘-1，4-二甲酸(1.107g、5.12mmol)的2-丙醇溶液(60ml)中滴入硫酸(8ml)，一边加热回流3小时。将其冷却至室温，加入饱和碳酸钠水溶液，在室温下搅拌10分钟。用二氯甲烷萃取2次，将有机层干燥(无水硫酸镁)后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(15∶85))精制，获得标题化合物(588mg、38％)。

[0464]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.46(12H，d，J＝6.31Hz)、5.35-5.43(2H，m)、7.60-7.65(2H，m)、8.03(2H，s)、8.77-8.81(2H，m)。

[0465]2)2-三甲基硅烷基-萘-1，4-二甲酸二异丙酯的合成

[0466][化74]

在氮气流中，在冰冷下，向四甲基哌啶(0.39ml、2.311mmol)的THF溶液(18ml)中加入正丁基锂的正己烷溶液(2.67M，0.87ml，2.323mmol)，在相同温度下搅拌10分钟。将其冷却至-78℃后，加入一氯三甲基硅烷(2.47ml、19.325mmol)、萘-1，4-二甲酸二异丙酯(0.58g、1.931mmol)的THF溶液(2ml)。花1小时升温至室温，添加饱和氯化铵水溶液以使反应终止。用二氯甲烷萃取2次，将有机层干燥(无水硫酸镁)后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶9))精制，获得标题化合物(246mg、34％)。

[0467]¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.40(9H，s)、1.45-1.50(12H，m)、5.34-5.46(2H，m)、7.51-7.63(2H，m)、7.87-7.90(1H，m)、8.22(1H，s)、8.76-8.79(1H，m)。

[0468]3)2-溴-萘-1，4-二甲酸二异丙酯的合成

[0469][化75]

在氮气氛中，在微波照射下，在150℃下，将2-三甲基硅烷基-萘-1，4-二.甲酸二异丙酯(0.25g、0.671mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(179mg，1.006mmol)、乙腈(12.5ml)的混合物搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9)精制，获得标题化合物(209mg，82％)。

[0470]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.44-1.49(12H，m)、5.32-5.54(2H，m)、7.56-7.67(2H，m)、7.74-7.78(1H，m)、8.20(1H，s)、8.42-8.87(1H，m)。

[0471]4)(2-溴-4-羟甲基-萘-1-基)-甲醇的合成

[0472][化76]

在氮气流中，在-78℃下，向2-溴-萘-1，4-二甲酸二异丙酯(191.5mg、0.505mmol)的二氯甲烷(1.9ml)溶液中加入二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.04M，4.9ml，5.096mmol)。花2小时升温至0℃，添加饱和氯化铵水溶液以使反应终止。将其用乙酸乙酯萃取2次，将有机层干燥(无水硫酸镁)后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶1))精制，获得标题化合物(124mg、87％)。

[0473]¹H-NMR(CD₃OD)δ：5.05(2H，d，J＝1.10Hz)、5.24(2H，s)、7.53-7.62(2H，m)、7.74(1H，s)、8.04-8.07(1H，m)、8.28-8.32(1H，m)。

[0474]5)2-溴-1，4-双-[(1-甲氧基-1-甲基乙氧基)甲基]-萘的合成

[0475][化77]

在氮气流中，在冰冷下，向(2-溴-4-羟甲基-萘-1-基)-甲醇(124mg，0.464mmol)、对甲苯磺酸吡啶鎓(3mg，0.012mmol)的THF(5ml)溶液中加入2-甲氧基丙烯(0.134ml，1.399mmol)，在相同温度下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取2次，将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)后，减压蒸馏除去溶剂，获得标题化合物(191mg、100％)。

[0476]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.51(6H，s)、1.52(6H，s)、3.27(3H，s)、3.38(3H，s)、4.92(2H，d，J＝0.82Hz)、5.11(2H，s)、7.51-7.59(2H，m)、7.77(1H，s)、7.94-7.97(1H，m)、8.20-8.23(1H，m)。

[0477]6)(3S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[苯并[g]异苯并呋喃并-3(1H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0478][化78]

在氮气流中，将2-溴-1，4-双-[(1-甲氧基-1-甲基乙氧基)甲基]-萘(191mg，0.464mmol)的THF(2ml)溶液冷却至-78℃，滴入正丁基锂的正己烷溶液(2.67M，0.21ml，0.561mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。在-78℃下，向该溶液中滴入3，4，5-三苄氧基-6-(苄氧基甲基)-四氢-吡喃-2-酮(0.35g，0.65mmol)的THF溶液(1ml)，在相同温度下搅拌2小时。添加饱和氯化铵水溶液(3ml)和水(1ml)以使反应终止。用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和氯化铵水溶液(40ml)洗涤后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，向得到的残留物中加入THF(1ml)、甲醇(1ml)、对甲苯磺酸(18mg，0.095mmol)，加热回流2小时。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(3∶7))精制，获得标题化合物(183mg、56％)。

[0479]¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.66(1H，d，J＝9.33Hz)、3.80-4.25(6H，m)、4.43-4.67(4H，m)，4.90-5.07(5H，m)，5.57(2H，s)、6.65(2H，d，J＝6.86Hz)、6.86-6.91(2H，m)、7.01-7.06(1H，m)，7.20-7.34(16H，m)、7.59-7.70(3H，m)、8.15(1H，d，J＝9.33Hz)。

[0480]7)(3S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-氯甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[苯并[g]异苯并呋喃并-3(1H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0481][化79]

在氮气流中，在室温下，向(3S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[苯并[g]异苯并呋喃并-3(1H)，2′-[2H]吡喃](183mg，0.258mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三苯膦(0.34g，1.296mmol)、四氯化碳(0.12ml，1.244mmol)，在相同温度下搅拌1小时30分钟。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶3))精制，获得标题化合物(156mg、83％)。

[0482]¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.66(1H，dd，J＝1.65，10.98Hz)、3.80-3.99(3H，m)、4.12-4.24(3H，m)、4.46-4.68(4H，m)，4.90-5.06(5H，m)，5.56(2H，dd、J＝13.17，15.37Hz)、6.64-6.67(2H，m)、6.88-6.94(2H，m)、7.02-7.07(1H，m)，7.20-7.37(16H，m)、7.58-7.70(3H，m)、8.19-8.22(1H，m)。

[0483]8)(3S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[苯并[g]异苯并呋喃并-3(1H)，2′-[2H]吡喃]的合成

[0484][化80]

在氮气氛中，在微波照射下，在140℃下，将(3S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-氯甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[苯并[g]异苯并呋喃并-3(1H)，2′-[2H]吡喃](81mg，0.111mmol)、4-乙基苯基硼酸(33mg、0.22mmol)、碳酸钠(35mg、0.330mmol)、四(三苯膦)钯(0)(6mg、0.005mmol)、四丁基溴化铵(7mg、0.022mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(0.51ml)、水(27μl)的混合物搅拌20分钟。将反应液用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)精制，获得标题化合物(61mg，69％)。

[0485]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.17(3H，t，J＝7.55Hz)，2.56(2H，q，J＝7.55Hz)，3.66-3.70(1H，m)、3.81-4.23(6H，m)、4.41-4.68(6H，m)，4.89-4.97(3H，m)，5.58(2H，dd、J＝12.63，18.66Hz)、6.65(2H，d，J＝7.14Hz)、6.91-7.09(7H，m)、7.20-7.33(16H，m)、7.50-7.56(2H，m)、7.66-7.69(1H，m)、8.05-8.08(1H，m)。

[0486]9)(3S，3′R，4′S，5′S，6′R)-5-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[苯并[g]异苯并呋喃并-3(1H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成

[0487][化81]

在氮气流中，在-78℃下，向(3S，3′R，4′S，5′S，6′R)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-5-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[苯并[g]异苯并呋喃并-3(1H)，2′-[2H]吡喃](61mg，0.077mmol)和五甲基苯(113mg，0.762mmol)的二氯甲烷溶液(4.2ml)中加入三氯化硼的1.0M二氯甲烷溶液(0.38ml，0.38mmol)，在相同温度下搅拌2小时。加入甲醇(4.2ml)后，升温至室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将其干燥(无水碳酸钾)后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(展开液＝二氯甲烷∶甲醇(9∶1))精制，获得标题化合物(25mg、76％)。

[0488]¹H-NMR(CD₃OD)δ：1.18(3H，t，J＝7.69Hz)，2.57(2H，q，J＝7.69Hz)，3.47-3.53(1H，m)、3.66-3.93(5H，m)、4.44(2H，s)，5.48-5.58(2H，m)、7.07(4H，dd，J＝8.23，14.27Hz)、7.36(1H，s)、7.44-7.53(2H，m)、7.70-7.73(1H，m)、8.05-8.08(1H，m)。

[0489]MS(ESI⁺)：436[M+1]⁺

[0490]HPLC保留时间：12.5分钟。

<HPLC测定条件>

色谱柱：YMC-Pack ODS-A 6.0x150mm、5μm。

[0491]流动相：进行20分钟从0.1％TFA/MeCN(5％)+0.1％TFA/H₂O(95％)到0.1％TFA/MeCN(100％)的梯度洗脱，然后在相同的条件下(0.1％TFA/MeCN(100％))洗脱5分钟。

[0492]流速：1.5ml/分钟。

[0493]柱温：室温。

[0494]检测条件：230～400nm的全波长合计标绘。

[0495]实施例33

(3′R，4′S，5′S，6′R，8S)-1-[(4-乙基苯基)甲基]-6′- 羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，g]萘-8(6H)，2′- [2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇

1)5-[(4-乙基苯基)甲基]-3-羟基-2-萘甲酸甲酯的合成

[0496][化82]

在氮气流中，将已知化合物3-羟基-5-三氟甲磺酰氧基-2-萘甲酸甲酯(Bull.Korean Chem.Soc.2000，21，757.)(82.3mg，0.23mmol)、二苯基膦基二茂铁二氯化钯(17.3mg、0.021mmol)、2-[(4-乙基苯基)甲基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(57.8mg、0.24mmol)、碳酸铯(228.6mg，0.70mmol)溶解于四氢呋喃(2.0mL)中，加入水(0.2mL)，用微波装置在100℃下搅拌30分钟。再加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用1N盐酸、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20)精制，获得标题化合物(55.8mg、74％)。

[0497]¹H-NMR(DMSO)δ：1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，2.53(2H，q，J＝7.6Hz)，3.32(3H，s)，4.28(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.40-7.45(2H，m)，7.87(1H，d，J＝7.8Hz)，8.48(1H，s)，10.22(1H，s)。

[0498]2)5-[(4-乙基苯基)甲基]-3-三氟甲磺酰氧基-2-萘甲酸甲酯的合成

[0499][化83]

在氮气流中，将5-[(4-乙基苯基)甲基]-3-羟基-2-萘甲酸甲酯(680.1mg、2.12mmol)溶解于二氯甲烷(12.0mL)中，在0℃下加入吡啶(0.35mL、4.24mmol)、三氟甲酸酐(0.43mL、2.54mmol)，自然升温，搅拌17小时。加入1N盐酸后，用二氯甲烷萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20)精制，获得标题化合物(791.1mg、82％)。

[0500]¹H-NMR(DMSO)δ：1.11(3H，t，J＝7.7Hz)，2.52(2H，q，J＝7.7Hz)，3.92(3H，s)，4.43(2H，s)，7.08-7.13(4H，m)，7.70-7.74(2H，m)，8.03(1H，s)，8.15-8.18(1H，m)、8.80(1H，s)。

[0501]3)5-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-萘甲酸甲酯的合成

[0502][化84]

在氮气流中，将5-[(4-乙基苯基)甲基]-3-三氟甲磺酰氧基-2-萘甲酸甲酯(791.1mg、1.75mmol)、二苯基膦基二茂铁二氯化钯(42.7mg、0.052mmol)、三乙胺(0.73mL，5.25mmol)溶解于二噁烷(15.0mL)中，加入4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(0.76mL、5.25mmol)，在100℃下搅拌3小时。将反应溶液通过硅胶后，减压浓缩。将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10)精制，获得标题化合物(594.5mg、79％)。

[0503]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.42(12H，s)，2.61(2H，q，J＝7.5Hz)，3.96(3H，s)，4.43(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝7.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，8.18(1H，s)，8.49(1H，s)。

[0504]4)3-溴-5-[(4-乙基苯基)甲基]-2-萘甲酸甲酯的合成

[0505][化85]

在氮气流中，将5-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-萘甲酸甲酯(594.5mg、1.38mmol)溶解于甲醇(15.0mL)中，加入溴化铜(926.1mg、4.14mmol)、水(15.0mL)，在90℃下加热回流18小时。将反应溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10)精制，获得标题化合物(420.6mg、79％)。

[0506]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.22(3H，t，J＝7.6Hz)，2.62(2H，q，J＝7.6Hz)，3.98(3H，s)，4.37(2H，s)，7.09(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，7.37(1H，d，J＝7.6Hz)，7.48(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.77(1H，d，J＝7.6Hz)，8.33(1H，s)，8.35(1H，s)。

[0507]5)[3-溴-5-[(4-乙基苯基)甲基]-萘-2-基]-甲醇的合成

[0508][化86]

在氮气流中，将3-溴-5-[(4-乙基苯基)甲基]-2-萘甲酸甲酯(334.1mg、0.87mmol)溶解于乙醚(10.0mL)中，在冰冷下，加入氢化锂铝(39.7mg、1.04mmol)，搅拌30分钟。加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，获得标题化合物(305.8mg、89％)。

[0509]¹H-NMR(DMSO)δ：1.13(3H，t，J＝7.5Hz)，2.53(2H，q，J＝7.5Hz)，4.36(2H，s)，4.62(2H，d，J＝5.4Hz)，5.55(1H，t，J＝5.4Hz)，7.09-7.13(4H，m)，7.39(1H，d，J＝7.6Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.85(1H，d，J＝7.6Hz)，8.02(1H，s)，8.23(1H，s)。

[0510]6)7-溴-1-[(4-乙基苯基)甲基]-6-[(1-甲氧基-1-甲基乙氧基)甲基]-萘的合成

[0511][化87]

在氮气流中，在冰冷下，向[3-溴-5-[(4-乙基苯基)甲基]-萘-2-基]-甲醇(326.2mg、0.92mmol)、对甲苯磺酸吡啶鎓(4.6mg、0.02mmol)的THF(3.0mL)溶液中加入2-甲氧基丙烯(0.44mL、4.6mmol)，在相同温度下搅拌1小时30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，获得标题化合物(393.2mg、100％)。

[0512]¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.22(3H，t，J＝7.6Hz)，2.17(6H，s)，2.62(2H，q，J＝7.6Hz)，3.49(3H，s)，4.36(2H，s)，4.88(2H，brs)，7.10-7.12(4H，m)，7.28(1H，d，J＝8.5Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.6，8.5Hz)，7.73(1H，d，J＝7.6Hz)，7.93(1H，s)，8.24(1H，s)。

[0513]7)(3′R，4′S，5′S，6′R，8S)-1-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，g]萘-8(6H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇的合成

[0514][化88]

在氮气流中，在冰冷下，向7-溴-1-[(4-乙基苯基)甲基]-6-[(1-甲氧基-1-甲基乙氧基)甲基]-萘(136.5mg、0.32mmol)的甲苯(2.0mL)溶液中加入仲丁基锂的正己烷/环己烷溶液(0.99M、0.39mL、0.38mmol)，搅拌15分钟。将该反应溶液滴入到冷却至-78℃的3，4，5-三苄氧基-6-(苄氧基甲基)-四氢-吡喃-2-酮(227.0mg、0.42mmol)的甲苯(2.0mL)溶液中，搅拌2小时30分钟。加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。向得到的残留物中加入THF(3.0mL)、甲醇(3.0mL)、对甲苯磺酸(18.0mg、0.10mmol)，加热回流3小时。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶10))精制，获得粗产物(3′R，4′S，5′S，6′R，8S)-3′，4′，5′-三苄氧基-6′-苄氧基甲基-1-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，g]萘-8(6H)，2′-[2H]吡喃](175.6mg)。将该粗产物40.6mg溶解于二氯甲烷(1.0mL)中，加入五甲基苯(117.6mg、0.79mmol)，冷却至-78℃。滴入三氯化硼(1.0M二氯甲烷溶液、0.25mL、0.25mmol)，搅拌3小时。加入甲醇(1.0mL)以使反应终止，升温至室温。将反应液减压浓缩，将得到的残留物用硅胶快速柱色谱(展开液＝甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)精制，获得标题化合物(3.3mg、15％)。

[0515]¹H-NMR(CD₃OD)δ：1.20(3H，t，J＝7.6Hz)，2.60(2H，q，J＝7.6Hz)，3.51(1H，dd，J＝8.6，9.9Hz)，3.61-3.70(1H，m)，3.77-3.93(4H，m)，4.44(2H，s)，5.25(1H，d，J＝13.0Hz)，5.32(1H，d，J＝13.0Hz)，7.10(2H，d，J＝8.2Hz)，7.14(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22(1H，d，J＝6.9Hz)，7.40(1H，dd，J＝6.9，8.3Hz)，7.75-7.77(2H，m)，8.13(1H，s)。

[0516]MS(ESI⁺)：437[M+1]⁺。

[0517]HPLC保留时间：18.7分钟。

<HPLC测定条件>

色谱柱：YMC-Pack ODS-A 6.0x150mm、5μm。

[0518]流动相：进行20分钟从10mM AcONH₄/MeOH(5％)+10mMAcONH₄/H₂O(95％)到10mM AcONH₄/MeOH(100％)的梯度洗脱，然后在相同的条件下(10mM AcONH₄/MeOH(100％))洗脱5分钟。

[0519]流速：1.5mL/分钟。

[0520]柱温：室温。

[0521]检测条件：230～400nm的全波长合计标绘。

[0522]试验例1

人Na ⁺ -葡萄糖共转运体(SGLT1和SGLT2)活性抑制作用确认试验

1)人SGLT1表达载体的制作

以来自人小肠的cDNA库(Clontech公司制)为模板，使用合成DNA引物，通过KOD+DNA聚合酶(东洋纺社制)进行PCR，对人SGLT1cDNA进行扩增。然后，用Topo TA Cloning Dual Promoter克隆试剂盒(Invitrogen公司制)将扩增的片段克隆到pcRII-Topo载体上，并将其引入到大肠杆菌的感受态细胞(Invitrogen公司制、TOP10)中，使显示氨苄西林耐性的克隆体在含有氨苄西林(50mg/L)的LB培养基中生长。按照标准方法(参照Maniatis等，Molecular Cloning)从生长的大肠杆菌中精制质粒。以该质粒作为模板，使用引入了限制酶识别位点的合成DNA引物，通过KOD+DNA聚合酶进行PCR，对人SGLT1 cDNA(上游附加了Eco RI识别位点、下游附加了Hind III识别位点的片段)进行扩增。用Eco RI和Hind III消化该扩增片段，并使用快速DNA连接试剂盒(Roche Diagnostics公司制)将消化片段连接到表达载体pcDNA3.1(-)(Invitrogen公司制)的相同识别位点。将连接后的表达载体引入到大肠杆菌的感受态细胞(Invitrogen公司制，DH5α)中，并使其在含有氨苄西林的LB培养基中生长，按标准方法获得人SGLT1表达载体。

[0523]2)人SGLT2表达载体的制作

以来自人肾脏的cDNA库(Clontech公司制)为模板，使用合成DNA引物，通过KOD+DNA聚合酶进行PCR，对人SGLT2cDNA进行扩增。然后，用Topo TA Cloning Dual Promoter克隆试剂盒将扩增的片段克隆到pcRII-Topo载体上，并将其引入到大肠杆菌的感受态细胞(TOP10)中，使显示氨苄西林耐性的克隆体在含有氨苄西林(50mg/L)的LB培养基中生长。按照标准方法从生长的大肠杆菌中精制质粒。以该质粒作为模板，使用引入了限制酶识别位点的合成DNA引物，通过KOD+DNA聚合酶进行PCR，对人SGLT2cDNA(上游附加了Xho I识别位点、下游附加了Hind III识别位点的片段)进行扩增。用Xho I和Hind III消化该扩增片段，并使用快速DNA连接试剂盒将消化片段连接到表达载体pcDNA3.1(-)的相同识别位点。将连接后的表达载体引入到大肠杆菌的感受态细胞(DH5α)中，并使其在含有氨苄西林的LB培养基中生长，按标准方法获得人SGLT2表达载体。

[0524]3)人SGLT1稳定表达细胞和人SGLT2稳定表达细胞的制作

用FuGENE(Roche Diagnostics公司制)将被限制酶Pvu I消化的人SGLT1表达载体或人SGLT2表达载体引入到CHO-K1细胞中。引入基因后，将细胞在含有青霉素(50U/mL、SIGMA公司制)、链霉素(50mg/L、SIGMA公司制)、遗传霉素(Geneticin)(200mg/L、NacalaiTesque公司制)和20％胎牛血清的DMEM培养基(Gibco公司制)中，于37℃和5％CO₂存在下培养约3周，得到具有遗传霉素耐性的克隆体。以钠依赖的糖(甲基-α-D-吡喃葡糖苷)的吸收活性为指标，从这些克隆体中选取稳定表达人SGLT1或者人SGLT2的细胞。

[0525]4)甲基-α-D-吡喃葡糖苷吸收抑制活性的测定

将人SGLT1稳定表达CHO细胞或者人SGLT2稳定表达CHO细胞以30000～40000个细胞/孔的密度接种到96孔培养板中，培养4～6天。然后除去这些培养板中的培养液，在每孔中添加150μL预处理用缓冲液(含有140mM氯化胆碱、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、10mM的2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸、三(羟甲基)氨基甲烷的缓冲液，pH7.4)，在37℃下静置20分钟。除去预处理用缓冲液，再在每孔中添加50μL的预处理用缓冲液，在37℃下静置20分钟。在100mL缓冲液(含有140mM氯化钠、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、1mM的甲基-α-D-吡喃葡糖苷、10mM的[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸、三(羟甲基)氨基甲烷的缓冲液，pH7.4)中添加6.3mL的甲基-α-D-(U-¹⁴C)吡喃葡糖苷(Amersham Pharmacia Biotech公司制，200mCi/L)并混合，作为吸收用缓冲液，在该吸收用缓冲液中溶解试验化合物，将形成的溶液作为抑制活性测定用缓冲液。另外，用不含试验化合物的吸收用缓冲液作为对照。而且，为了进行不存在试验化合物和钠的基础吸收测定，按照同样的方式制备用140mM的氯化胆碱代替氯化钠的无钠基础吸收用缓冲液，用于测定。从培养板的孔中除去预处理用缓冲液，在每孔中添加35μL的抑制活性测定用缓冲液，并在37℃下静置45分钟。除去抑制活性测定用缓冲液，在每孔中添加300μL洗涤用缓冲液(含有140mM氯化胆碱、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、10mM的甲基-α-D-吡喃葡糖苷、10mM的2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸、三(羟甲基)氨基甲烷的缓冲液，pH7.4)，并立即将其除去。再进行一次该洗涤操作，然后在每孔中添加30μL细胞溶解液(氢氧化钠1M、月桂基硫酸钠0.1％)，使细胞溶解。向其中添加15μL的2M盐酸，并将40μL该溶液转移到Luma-plate培养板(Packard公司制)中，在室温下放置过夜，从而使溶剂蒸发。用TopCount NXT(放射测量检测器，Packard公司制)测定培养板上的样品的放射活性。将对照的吸收量减去基础吸收量的差值作为100％，利用计算软件(ELfit ver.3)从浓度-抑制曲线算出能够引起吸收量发生50％抑制所需的试验化合物浓度(IC₅₀值)。其结果表明，本发明化合物显示出显著的SGLT2抑制作用。本发明的代表化合物的SGLT2抑制作用的IC₅₀值示于表4。

[0526]表4

试验化合物	IC₅₀值(nM)
试验化合物	IC₅₀值(nM)	实施例1	3.9
实施例2	2.0	实施例1	3.9
实施例2	2.0	实施例3	5.1

产业实用性

[0527]根据本发明，可以提供显示出优异的SGLT2活性抑制作用的稠环螺缩酮化合物或其药物前体或它们的药学上可接受的盐。另外，本发明的化合物可用作糖尿病、糖尿病相关疾病或糖尿病性并发症的预防或治疗药。

Claims

1.由式(I)表示的化合物、或其药物前体或它们的药学上可接受的盐：

[化1]

式中，R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自氢原子、可被1个以上Ra取代的C_1-6烷基、可被1个以上Rb取代的C_7-14芳烷基、以及-C(＝O)Rx；

n为选自1和2的整数；

环Ar选自由下述式(a)～(f)表示的基团：

[化2]

式中，

X为N-Rh、O或者S；

Rf和Rg各自独立地选自氢原子、卤原子、以及C_1-6烷基；

W为S、O或者N-Rh；

Y为N-Rh、O或者S；

Rh为氢原子或者C_1-6烷基；

条件是，Ri或者Rj中的一个必须为氢原子；

而Ri和Rj均为氢原子的情况除外；

[化3]

表示单键或者双键，

*和**各自表示键合位置。

2、权利要求1所述的化合物、或其药物前体或它们的药学上可接受的盐，其中，环Ar为由下述式(g)～(i)表示的基团：

[化4]

式中，Z为CH或N；

Re为可被1个以上Rb取代的C_7-14芳烷基或者可被1个以上Rb取代的C_5-12杂芳基烷基。

3、权利要求1或2所述的化合物、或其药物前体或它们的药学上可接受的盐，其中，R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自氢原子和-C(＝O)Rx，Rx为可被1个以上Ra取代的C_1-6烷基、或者可被1个以上Ra取代的C_1-6烷氧基。

4、权利要求3所述的化合物、或其药物前体或它们的药学上可接受的盐，其中，R¹、R²、R³和R⁴为氢原子。

5、权利要求1～4任一项所述的化合物、或其药物前体或它们的药学上可接受的盐，其中，n为1。

6、权利要求1～4任一项所述的化合物、或其药物前体或它们的药学上可接受的盐，其中，n为2。

7、选自下述的化合物、或其药物前体或它们的药学上可接受的盐：

(3′R，4′S，5′S，6′R，7S)-1-[(4-乙基苯基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-3-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5S，5′S，6′R)-3-[(苯并噻吩-2-基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[噻吩并[2，3，f]异苯并呋喃-5(7H)，2′-[2 H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(3′R，4′S，5′S，6′R，7 S)-1-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-6′-羟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-螺[呋喃并[3，4，f]吲哚-7(5H)，2′-[2H]吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

8、由式(Ia)表示的化合物、或其药物前体或它们的药学上可接受的盐：

[化5]

n为选自1和2的整数；

环Ar选自由下述式(a)～(f)表示的基团：

[化6]

此处，

X为N-Rh、O或者S；

Rf和Rg各自独立地选自氢原子、卤原子、以及C_1-6烷基；

W为S、O或者N-Rh；

Y为N-Rh、O或者S；

Rh为氢原子或者C_1-6烷基；

条件是，Ri或者Rj中的一个必须为氢原子；

而Ri和Rj均为氢原子的情况除外；

[化7]

表示单键或者双键，

*和**各自表示键合位置。

9、含有权利要求1～8任一项所述的化合物、或其药物前体或它们的药学上可接受的盐的药物组合物。

10、含有权利要求1～8任一项所述的化合物、或其药物前体或它们的药学上可接受的盐的药物组合物，用作Na⁺-葡萄糖共转运体抑制剂。

11、含有权利要求1～8任一项所述的化合物、或其药物前体或它们的药学上可接受的盐的药物组合物，在糖尿病、高血糖症、糖尿病性并发症、或者肥胖症的预防或治疗中的应用。

12、权利要求11所述的药物组合物，其中，糖尿病为胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)，或者非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)。