CN101514163B - 光学纯西布曲明及其衍生盐的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种光学纯西布曲明的制备工艺，该工艺采用手性的O，O’-二芳甲酰基酒石酸作为拆分剂对西布曲明外消旋体进行拆分，得到其非对映体盐，对该非对映体盐进行分离，经碱化后提取得到光学纯的左旋西布曲明或右旋西布曲明。本发明还公开了光学纯西布曲明衍生盐的制备工艺，通过将本发明所制得的光学纯西布曲明与酸类化合物结合，形成光学纯西布曲明衍生盐。本发明所述的光学纯西布曲明制备工艺具有拆分效率高、工艺简单可行、拆分周期短等特点，所使用的拆分剂可以进行回收、循环使用。此外，本发明所制得的光学纯西布曲明衍生盐，可以扩展西布曲明的适用范围。
Description
技术领域
本发明涉及光学纯西布曲明及其衍生盐的制备工艺，属于有机合成领域。
背景技术
西布曲明，化学名为N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N′-二甲胺，分子结构中存在一个手性碳原子，是目前新型减肥药物曲美的主要成分。盐酸西布曲明是一种由美国Knoll制药公司研究开发出的新型减肥药物，具有吸收好，疗效确切等特点。盐酸西布曲明上市后，先后有大约1000万人使用过本品，销售额也以50％的年增长率增长，成为流行于欧美最畅销的减肥药物。但目前该药临床上都是以消旋体的形式使用，尚未有手性盐酸西布曲明上市。已有研究表明，盐酸西布曲明以消旋体形式给药可能会引起严重的不良反应。2000年，Stanley等人[Eur.J.Pharm.acol.397，93(2000)]通过对盐酸西布曲明的两种对映体进行药理活性实验，报道了两种对映体具有不同的药理活性，其中R型异构体比S型异构体及外消旋体在减肥疗效上具有更强的药理活性。此外，美国专利[US 6,552,087(2003)]报道了手性西布曲明在治疗忧郁症和帕金森氏病等方面也具有良好的效果。
Radhakrishna等人[J.Pharm.Biomed.Anal.22，627(2000)]利用手性色谱法和毛细管电泳法对西布曲明进行手性分离，能够有效地获得手性西布曲明，但是色谱和毛细管方法仅局限于微量分离，无法利用到实际工业化生产中。Qun K.Fang[Tetrahedron：Asymmetry 10，4477(1999)]首先报道了使用二苯甲酰基酒石酸作为拆分剂，利用拆分法对该化合物进行手性分离。随后中国专利[CN 1554333A(2003)]也报道了类似方法，使用二苯甲酰基酒石酸、二对甲基苯甲酰基酒石酸和酒石酸作为拆分剂(其中优选二苯甲酰基酒石酸)，e.e.值可以达到99.5％，收率为28％。谭思师等人[精细与专用化学品，15，19(2007)]还利用D-樟脑-10-磺酸作为手性拆分剂，对西布曲明进行化学拆分，获得光学纯度为97％e.e.的手性西布曲明，收率为23.5％。但该方法使用的拆分剂成本较高，而且拆分效率不高。虽然拆分法非常适合工业化生产光学纯西布曲明，但是目前已报道的这两种方法都不具有良好的重现性，无法形成有效的西布曲明拆分工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种有效的光学纯西布曲明制备工艺，该工艺可以将西布曲明的外消旋物拆分成光学纯的左旋西布曲明和右旋西布曲明，且具有良好的收率。
本发明的另一个目的在于提供多种光学纯西布曲明衍生盐，用以扩展西布曲明的适用范围。
本发明所述的光学纯西布曲明的制备工艺，采用手性的O，O’-二芳甲酰基酒石酸作为拆分剂对西布曲明外消旋体进行拆分，得到其非对映体盐，对该非对映体盐进行分离，经碱化后提取得到光学纯的左旋西布曲明或右旋西布曲明。
本发明所述的光学纯西布曲明的制备工艺，包括以下步骤：
(1)采用一种构型的O，O’-二芳甲酰基酒石酸作为拆分剂对西布曲明外消旋体进行拆分，对拆分反应生成物进行过滤；
(2)对滤饼进行重结晶，然后进行碱化，用有机溶剂提取得到一种构型的光学纯西布曲明；
(3)对母液进行碱化，用有机溶剂提取，再利用另一种构型的O，O’-二芳甲酰基酒石酸进行重结晶得到另一种构型的光学纯西布曲明。
本发明所述的光学纯西布曲明的制备工艺，还包括拆分剂回收步骤：在碱化、有机溶剂提取后，对水相进行酸化，使拆分剂析出，过滤，回收。
在本发明中，所述的O，O’-二芳甲酰基酒石酸包括O，O’-二单取代苯甲酰基酒石酸、O，O’-二双取代苯甲酰基酒石酸和O，O’-二多取代苯甲酰基酒石酸，其中取代基为C1-C20的烷基、烷氧基、羰基、酯基、卤素、硝基或磺基等。
在本发明中，所述的O，O’-二芳甲酰基酒石酸优选的是O，O’-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸、O，O’-二对硝基苯甲酰基酒石酸和O，O’-二邻氯苯甲酰基酒石酸。
在本发明中，手性的O，O’-二芳甲酰基酒石酸与西布曲明外消旋体的摩尔比为1∶4-1∶1。
在本发明中，所述拆分是在酯类(甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等)、醇类(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等)、酮类(丙酮、丁酮等)、烷烃类(正己烷等)、醚类(石油醚、乙醚等)、含氯类(氯仿、二氯甲烷等)和芳香类(苯、甲苯、二甲苯等)溶剂中的一种或两种以上的混合溶剂中进行。
在本发明中，所述碱化是在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等溶液中进行，碱化的pH值为9-14。
在本发明中，所述酸化是在盐酸、硫酸、硝酸等无机酸溶液中或者醋酸等有机酸溶液中进行，酸化的pH值为1-4。
本发明所述的光学纯西布曲明衍生盐的制备工艺，是将本发明所制得的光学纯西布曲明与酸类化合物结合，形成光学纯西布曲明衍生盐。
在本发明中，所述与酸类化合物结合是在水或有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自醚类、醇类、酯类和酮类溶剂中的一种或两种以上的混合溶剂；所述酸类化合物包括盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、马来酸、富马酸和酒石酸等。
本发明所述的光学纯西布曲明及其衍生盐的制备工艺，具有以下优点：
(1)本发明使用手性O，O’-二芳甲酰基酒石酸作为拆分剂，拆分西布曲明直接得到单一的对映异构体盐，只需要一次或两次重结晶即可得到高光学纯度的对映异构体盐，拆分效率高，工艺简单可行；
(2)本发明使用的溶剂体系适合对映异构体盐的形成和分离，形成结晶速度快，收率比以往的方法提高近两倍，最佳收率可达到40％以上，大大提高了拆分效率和缩短了周期，一般拆分周期可在1天内完成；
(3)在本发明中，将分离出西布曲明旋光性对映体以及手性O，O’-二芳甲酰基酒石酸之后所得的西布曲明对映体溶液使用另一构型拆分剂结晶进行回收，可获得另一构型光学纯西布曲明，剩下的溶液可再循环到该工艺过程中；
(4)本发明使用的手性O，O’-二芳甲酰基酒石酸拆分剂，可以通过天然、廉价的手性酒石酸方便制备，同时能方便分离得到旋光性对映体西布曲明后，回收拆分剂再次使用，降低拆分剂使用成本，提高产品价值，增加了产品的市场竞争力；
(5)本发明利用多种有机和无机酸，在水与有机溶剂的混合溶液中与光学纯西布曲明结合，方便制备多种特点的光学纯西布曲明衍生盐，扩展了该产品的适用范围。
具体实施方式
下述实施例中，产品的收率都以该实施例中的西布曲明消旋体原料为基准来计算。
实施例一：
称取2.1克的西布曲明消旋体放入250mL圆底瓶中溶于100mL乙酸乙酯，加入3.22克O，O’-二邻氯苯甲酰基-L-酒石酸拆分剂搅拌，加热回流搅拌半小时，晶体逐渐溶解，溶液变透明。静置或搅拌冷却至室温后，过滤，滤饼干燥得2.3克白色粉末状晶体-右旋西布曲明的O，O’-二邻氯苯甲酰基-L-酒石酸盐。光学纯度为86.25％e.e.，收率为43.98％。
实施例二：
称取2.1克的西布曲明消旋体放入50mL圆底瓶中溶于20mL 1，2-二氯乙烷，加入3.22克O，O’-二邻氯苯甲酰基-L-酒石酸拆分剂搅拌，加热回流搅拌半小时，晶体逐渐溶解，溶液变透明。静置或搅拌冷却至室温后，过滤，滤饼干燥得2.0克白色粉末状晶体-右旋西布曲明的O，O’-二邻氯苯甲酰基-L-酒石酸盐。光学纯度为80.29％e.e.，收率为38.28％。
实施例三：
称取2.1克的西布曲明消旋体放入500mL圆底瓶中溶于120mL丙酮，加入3.38克O，O’-二对硝基苯甲酰基-L-酒石酸拆分剂搅拌，晶体逐渐溶解，溶液变透明。加入120mL正己烷，溶液变混后加热回流搅拌半小时，静置冷却至室温后，过滤，滤饼干燥得2.25克白色粉末状晶体-右旋西布曲明的O，O’-二对硝基苯甲酰基-L-酒石酸盐。光学纯度为90.09％e.e.，收率为43.02％。
实施例四：
称取2.1克的西布曲明消旋体放入250mL圆底瓶中溶于60mL乙醇，加入3.13克O，O’-二对甲氧基苯甲酰基-L-酒石酸拆分剂搅拌，晶体逐渐溶解，溶液变透明。加入60mL石油醚，溶液变混后加热回流搅拌半小时，静置冷却至室温后，过滤，滤饼干燥得2.5克白色粉末状晶体-右旋西布曲明的O，O’-二对甲氧基苯甲酰基-L-酒石酸盐。光学纯度为80.88％e.e.，收率为47.80％。
实施例五：
称取2.1克的西布曲明消旋体放入250mL圆底瓶中溶于60mL乙醇，加入3.13克O，O’-二对甲氧基苯甲酰基-L-酒石酸拆分剂搅拌，晶体逐渐溶解，溶液变透明。加入60mL正己烷，溶液变混后加热回流搅拌半小时，静置冷却至室温后，过滤，滤饼干燥得2.25克白色粉末状晶体-右旋西布曲明的O，O’-二对甲氧基苯甲酰基-L-酒石酸盐。光学纯度为90.36％e.e.，收率为43.02％。
实施例六：
取实施例一至五中任一80％e.e.-91％e.e.的右旋西布曲明的O，O’-二芳甲酰基-L-酒石酸盐2克，加入100ml丙酮和150ml石油醚进行重结晶，过滤得到白色晶体1.57克，重结晶收率为78.5％。再加入氢氧化钠溶液，调至pH＝9-14，用3×50ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到右旋西布曲明0.63克，光学纯度为99％e.e.。水相用酸调至pH＝1-2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用。拆分剂回收率为90％以上。
实施例七：
取实施例一至五中任一80％e.e.-91％e.e.的右旋西布曲明的O，O’-二芳甲酰基-L-酒石酸盐2克，加入25ml异丙醇进行重结晶，过滤得到白色晶体1.82克，重结晶收率为91％。再加入氢氧化钠溶液，调至pH＝9-14，用3×50ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到右旋西布曲明0.72克，光学纯度为99％e.e.。水相用酸调至pH＝1-2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用。拆分剂回收率为90％以上。
实施例八：
取实施例一至五中过滤留下的母液蒸干溶剂，加碱水溶液调至pH＝9-14，用3×50ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂回收得到西布曲明1.16克，收率为55.2％。水相用酸调至pH＝1-2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用。拆分剂回收率为90％以上。
实施例九：
取实验例八中回收得到的1.16克西布曲明和1.6克O，O’-二芳甲酰基-D-酒石酸混合，在40mL异丙醇中分别重结晶两次，过滤得到白色晶体2.02克，重结晶收率为70％。再加入氢氧化钠溶液，调至pH＝9-14，用3×50ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到左旋西布曲明0.8克，光学纯度为99％e.e.。水相用酸调至pH＝1-2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用。拆分剂回收率为90％以上。
实施例十：
称取2.1克的西布曲明消旋体放入250mL圆底瓶中溶于100mL乙酸乙酯，加入3.22克O，O’-二邻氯苯甲酰基-D-酒石酸拆分剂搅拌，加热回流搅拌半小时，晶体逐渐溶解，溶液变透明。静置或搅拌冷却至室温后，过滤，滤饼干燥得2.3克白色粉末状晶体-左旋西布曲明的O，O’-二邻氯苯甲酰基-D-酒石酸盐。光学纯度为86.25％e.e.，收率为43.98％。
实施例十一：
称取2.1克的西布曲明消旋体放入50mL圆底瓶中溶于20mL 1，2-二氯乙烷，加入3.22克O，O’-二邻氯苯甲酰基-D-酒石酸拆分剂搅拌，加热回流搅拌半小时，晶体逐渐溶解，溶液变透明。静置或搅拌冷却至室温后，过滤，滤饼干燥得2.0克白色粉末状晶体-左旋西布曲明的O，O’-二邻氯苯甲酰基-D-酒石酸盐。光学纯度为80.29％e.e.，收率为38.28％。
实施例十二：
称取2.1克的西布曲明消旋体放入500mL圆底瓶中溶于120mL丙酮，加入3.38克O，O’-二对硝基苯甲酰基-D-酒石酸拆分剂搅拌，晶体逐渐溶解，溶液变透明。加入120mL正己烷，溶液变混后加热回流搅拌半小时，静置冷却至室温后，过滤，滤饼干燥得2.25克白色粉末状晶体-左旋西布曲明的O，O’-二对硝基苯甲酰基-D-酒石酸盐。光学纯度为90.09％e.e.，收率为43.02％。
实施例十三：
称取2.1克的西布曲明消旋体放入250mL圆底瓶中溶于60mL乙醇，加入3.13克O，O’-二对甲氧基苯甲酰基-D-酒石酸拆分剂搅拌，晶体逐渐溶解，溶液变透明。加入60mL石油醚，溶液变混后加热回流搅拌半小时，静置冷却至室温后，过滤，滤饼干燥得2.5克白色粉末状晶体-左旋西布曲明的O，O’-二对甲氧基苯甲酰基-D-酒石酸盐。光学纯度为80.88％e.e.，收率为47.80％。
实施例十四：
称取2.1克的西布曲明消旋体放入250mL圆底瓶中溶于60mL乙醇，加入3.13克O，O’-二对甲氧基苯甲酰基-D-酒石酸拆分剂搅拌，晶体逐渐溶解，溶液变透明。加入60mL正己烷，溶液变混后加热回流搅拌半小时，静置冷却至室温后，过滤，滤饼干燥得2.25克白色粉末状晶体-左旋西布曲明的O，O’-二对甲氧基苯甲酰基-D-酒石酸盐。光学纯度为90.36％e.e.，收率为43.02％。
实施例十五：
取实施例十至十四中任一80％e.e.-91％e.e.的左旋西布曲明的O，O’-二芳甲酰基-D-酒石酸盐2克，加入100ml丙酮和150ml石油醚进行重结晶，过滤得到白色晶体1.57克，重结晶收率为78.5％。再加入氢氧化钠溶液，调至pH＝9-14，用3×50ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到左旋西布曲明0.63克，光学纯度为99％e.e.。水相用酸调至pH＝1-2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用。拆分剂回收率为90％以上。
实施例十六：
取实施例十至十四中任一80％e.e.-91％e.e.的左旋西布曲明的O，O’-二芳甲酰基-D-酒石酸盐2克，加入25ml异丙醇进行重结晶，过滤得到白色晶体1.82克，重结晶收率为91％。再加入氢氧化钠溶液，调至pH＝9-14，用3×50ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到左旋西布曲明0.72克，光学纯度为99％e.e.。水相用酸调至pH＝1-2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用。拆分剂回收率为90％以上。
实施例十七：
取实施例十至十四中过滤留下的母液蒸干溶剂，加碱水溶液调至pH＝9-14，用3×50ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂回收得到西布曲明1.16克，收率为55.2％。水相用酸调至pH＝1-2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用。拆分剂回收率为90％以上。
实施例十八：
取实验例十七中回收得到的1.16克西布曲明和1.6克O，O’-二芳甲酰基-L-酒石酸混合，在40mL异丙醇中分别重结晶两次，过滤得到白色晶体2.02克，重结晶收率为70％。再加入氢氧化钠溶液，调至pH＝9-14，用3×50ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到右旋西布曲明0.8克，光学纯度为99％e.e.。水相用酸调至pH＝1-2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用。拆分剂回收率为90％以上。
实施例十九：
取实施例六、七和十八中的光学纯右旋西布曲明0.558克，加入5ml 1N的盐酸乙醚溶液，室温下搅拌半小时后，旋干溶剂，减压干燥得到光学纯右旋西布曲明盐酸盐固体0.63克。成盐收率100％。
实施例二十：
取实施例六、七和十八中的光学纯右旋西布曲明0.558克，溶解到乙酸乙酯中，搅拌滴加0.2mL醋酸，室温下搅拌半小时后，旋干溶剂，减压干燥得到光学纯右旋西布曲明醋酸盐固体0.67克。成盐收率100％。
实施例二十一：
取实施例九、十五和十六中的光学纯左旋西布曲明0.558克，加入5ml 1N的盐酸乙醚溶液，室温下搅拌半小时后，旋干溶剂，减压干燥得到光学纯左旋西布曲明盐酸盐固体0.63克。成盐收率100％。
实施例二十二：
取实施例九、十五和十六中的光学纯左旋西布曲明0.558克，溶解到乙酸乙酯中，搅拌滴加0.2mL醋酸，室温下搅拌半小时后，旋干溶剂，减压干燥得到光学纯左旋西布曲明醋酸盐固体0.67克。成盐收率100％。
Claims (1)
1.一种光学纯西布曲明的制备工艺，其特征在于：采用手性的O, O’-二芳甲酰基酒石酸作为拆分剂对西布曲明外消旋体进行拆分，得到其非对映体盐，对该非对映体盐进行分离，经碱化后提取得到光学纯的左旋西布曲明或右旋西布曲明；
所述制备工艺包括以下步骤：
⑴ 采用一种构型的O, O’-二芳甲酰基酒石酸作为拆分剂对西布曲明外消旋体进行拆分，对拆分反应生成物进行过滤；
⑵ 对滤饼进行重结晶，然后进行碱化，用有机溶剂提取得到一种构型的光学纯西布曲明；
⑶ 对母液进行碱化，用有机溶剂提取，再利用另一种构型的O, O’-二芳甲酰基酒石酸进行重结晶得到另一种构型的光学纯西布曲明；
其中，所述的O, O’-二芳甲酰基酒石酸包括O, O’-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸、O, O’-二对硝基苯甲酰基酒石酸和O, O’-二邻氯苯甲酰基酒石酸。
2．根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，还包括拆分剂回收步骤：在碱化、有机溶剂提取后，对水相进行酸化，使拆分剂析出，过滤，回收。
3．根据权利要求1或2所述的制备工艺，其特征在于：所述O, O’-二芳甲酰基酒石酸与所述西布曲明外消旋体的摩尔比为1：4－1：1。
4．根据权利要求1或2所述的制备工艺，其特征在于：所述拆分是在酯类、醇类、酮类、烷烃类、醚类、含氯类和芳香类溶剂中的一种或两种以上的混合溶剂中进行。
5．根据权利要求1或2所述的制备工艺，其特征在于：所述碱化是在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾溶液中进行，碱化的pH值为9-14。
6．根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于：所述酸化是在无机酸溶液中或者有机酸溶液中进行，酸化的pH值为1-4。
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