CN101513395B - 紫杉醇类双层软胶囊口服制剂药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种紫杉醇类双层软胶囊口服制剂药物。采用的技术方案是：内层为紫杉醇类抗癌药软胶囊，外层为环孢素A固体或半固体胶囊；从内到外依次为紫杉醇类抗癌药、内层软胶囊、环孢素A固体或半固体和外层胶囊。紫杉醇类抗癌药包括紫杉醇活性物质和药物载体。环孢素A固体或半固体包括环孢素A和匹配载体。单位剂量中紫杉醇活性物质与环孢素A的重量比是1∶2～20。本发明的药物制备方法如下：制备紫杉醇类抗癌药；将紫杉醇类抗癌药包裹在内层软胶囊内；制备环孢素A固体或半固体；将环孢素A固体或半固体敷在内层软胶囊外；然后在环孢素A固体或半固体外包覆一层外层胶囊。本发明毒性小，服用方便，抗癌治疗效果好。
Description
技术领域：本发明涉及药物领域，具体地说涉及一种具有双层结构的抗癌紫杉醇类双层软胶囊口服制剂药物。
背景技术：紫杉醇(Paclitaxel)及多烯紫杉醇(docetaxel)针剂是目前抗癌化疗的首选药物。尽管紫杉醇及多烯紫杉醇已经被证明是当前化疗的最佳选药，但是现今的针剂剂型还是存在一些难以克服的缺点。其一是毒副作用大，紫杉醇本身具有一定的毒副作用，再加上针剂使用的溶剂蓖麻油也具有强烈的毒副作用，必须用另外一个药物中和。二是剂型单一，紫杉醇唯一的剂型为针剂，生产和使用均较为复杂，同时毒副作用表现的更为突出。三是影响疗效。使用针剂，短时期内紫杉醇的血清浓度高于毒性浓度，由于毒副作用较大，不能连续用药，影响治疗效果，同时紫杉醇本身不溶于水，只能用蓖麻油衍生物做溶剂使药物进入人体，因此紫杉醇不能被全部吸收，一定程度也影响疗效。
由于以下两项降低生物利用度的原因，单独口服紫杉醇到目前为止还没有得到应用。第一，肝代谢和代谢产物的胆排除。在肝内，通过细胞色素酶P450(CYP)2C8的催化作用，紫杉醇(paclitaxel)被氧化成6-羟基紫杉醇(6-hydroxypaclitaxel)，此衍生物继续代谢，并分泌入胆汁排除。第二，紫杉醇对分布于肠道和胆囊道的药物回流运输蛋白，P-糖蛋白(P-gp)，具有高度亲和性，极易通过此机理被排除。
发明内容：为了解决上述问题，本发明提供一种毒性小，便于口服用药，抗癌治疗效果好的紫杉醇类双层软胶囊口服制剂药物。本发明采用的技术方案是：一种紫杉醇类双层软胶囊口服制剂药物，内层为紫杉醇类抗癌药软胶囊，外层为环孢素A固体或半固体胶囊；从内到外依次为紫杉醇类抗癌药、内层软胶囊、环孢素A固体或半固体和外层胶囊。
本发明中，双层胶囊的内层为紫杉醇类抗癌药软胶囊，即在内层软胶囊内是紫杉醇类抗癌药，紫杉醇类抗癌药包括紫杉醇活性物质和药物载体，紫杉醇活性物质是紫杉醇或多烯紫杉醇。单位剂量(单位剂量以粒为计量单位，即单位剂量指一粒紫杉醇类双层软胶囊)中，紫杉醇活性物质含量为5-30毫克，优选10-20毫克；药物载体含量为60-370毫克，优选120-250毫克。
药物载体可促进紫杉醇活性物质的溶解和吸收，药物载体可以是D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS，D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol1000 succihate)和/或辛酸聚乙二醇甘油酯和/或癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol，caprylocaproyl macrogol-8 glycerides)和/或单油酸脱水山梨糖醇酯(Sorbitan monooleate)和/或抗坏血酸棕榈酸酯(Ascorbylpalmitate)和/或聚氧乙烯油酸甘油酯(LabraWl M 1944 CS，polyoxyethylated oleic glycerides)和/或聚乙二醇和/或无水乙醇的混合物。
本发明中，双层胶囊的外层为环孢素A固体或半固体胶囊，即在外层胶囊内是环孢素A固体或半固体，然后一起包覆在内层外。环孢素A固体或半固体包括环孢素A和匹配载体。一个单位剂量中，环孢素A含量为10-100毫克，优选30-60毫克，匹配载体含量为200-400毫克，优选200-350毫克。
匹配载体包括自乳化较好的植物油类及有机聚合物溶剂。此类溶剂在高温(50-70℃)下为液态，可以溶解环孢素A但不破坏药物活性，在室温下为固态或半固态，形成所需要的药物剂型特性。这类溶剂包括但不限于亚油酸甘油酯类及其他聚合物如聚乙二醇，聚氧乙烯40硬脂酸酯等。
本发明中，单位剂量中，紫杉醇或多烯紫杉醇与环孢素A的重量比是1∶2～20。
紫杉醇类双层软胶囊口服制剂药物的制备方法，其特征在于步骤如下：
1)制备紫杉醇类抗癌药；
2)将紫杉醇类抗癌药包裹在内层软胶囊内，制成内层，内层软胶囊为缓释软胶囊；
3)制备环孢素A固体或半固体；
4)将环孢素A固体或半固体敷在内层外；然后在环孢素A固体或半固体外包覆一层外层胶囊，制成外层。
本发明的机理是：服用后，外层的环孢素A先释放，将胃肠道的P-gp堵塞，并在吸收后将肝脏的CYP3A4抑制。内层的紫杉醇紫杉醇活性物质在服用0.5-3小时内释放。所以紫杉醇释放时，即可降低或避免由P-gp造成的肠道排除，同时又可降低或避免CYP3A4造成的肝脏降解。
本发明的治疗量以紫杉醇活性物质和环孢素A的总量计，为每日5-80mg/kg，分3次服用。
本发明的有益效果是：
1.外层剂型设计为固体或半固体，有下述两方面的优势。第一，外层的固体或半固体剂型可“加固”内层软胶囊，制造工艺相对简单，便于储存和运输。第二，外层的固体或半固体可以起到防止内层软胶囊内醇类溶剂挥发的作用，不但本身有生物活性功能，并可进一步稳化内层紫杉醇抗癌药。
2.本发明解决了现今针剂的毒性和疗效问题。降低并消除了蓖麻油衍生物的毒性。另外，因口服剂型更加简便，更易调节服用剂量和时间，容易调控紫杉醇的血清浓度，服用本发明后，紫杉醇的血清浓度长期稳定在0.10～0.40μmol之间，而对大多数患者有效治疗浓度为0.10～0.30μmol，可见服用本发明后紫杉醇的血清浓度始终维持在有效治疗浓度而低于毒性浓度。与现有技术针剂剂型的紫杉醇相比，可以短间隔(间隔1-6天)长期服用达到连续治疗目的，从而避免了对患者身体造成伤害的治疗一段后要停药待恢复体力后再治疗的“冲击疗法”。
3.环孢素A(cyclosporin A)是一种免疫抑制剂，于80年代初就用于临床，主要用于器官移植后的排斥反应。但近年来环孢素A也试用于红斑狼疮、皮肌炎等自身免疫性疾病的治疗。环孢素A同时是CYP3A4和P-gp的抑制剂。本发明中，由于加入了环孢素A，可以抑制紫杉醇在胃肠道的排除和肝脏的降解。动物实验显示当紫杉醇与环孢素A合用，紫杉醇的口服利用率明显的提高。动物实验：动物，空腹的Sprague Dawley大鼠(公)，麻醉后用导管喂饲10mg/kg紫杉醇(对照组)，或本发明(以紫杉醇活性物质和环孢素A的总量计，为30mg/kg，其中环孢素A20mg/kg和紫杉醇10mg/kg)(实验组)。用药后定时抽血检查血清紫杉醇浓度。实验表明与环孢素A合用后，紫杉醇的口服利用率由单独给药的2-6％提高到40-60％，极大的提高了口服紫杉醇的生物吸收率及生物利用率。用于临床，可有效的治疗癌症、肿瘤、细胞增生类疾病、及任何对紫杉醇类药物有反映的患者，达到方便患者，增效减毒的效果。
4.由于在制作内层时应用了缓释软胶囊工艺，使得服用后，外层的环孢素A先释放，将胃肠道的P-gp堵塞，并在吸收后将肝脏的CYP3A4抑制。由于内层软胶囊的缓释作用，使内层的紫杉醇活性物质在服用0.5-3小时后才释放，降低了紫杉醇紫杉醇活性物质由P-gp造成的肠道排除和CYP3A4造成的肝脏降解。紫杉醇活性物质被大部吸收，提高了紫杉醇活性物质的生物利用度，提高了疗效。
附图说明：
图1是本发明的结构示意图；
图2是内层的制备工艺流程图；
图3是外层的制备工艺流程图。
具体实施方式：下列例证是为了说明发明，不是限制发明。
实施例1
紫杉醇类双层软胶囊口服制剂药物，内层为紫杉醇类抗癌药软胶囊，外层为环孢素A半固体胶囊；如图1所示，从内到外依次为紫杉醇类抗癌药1、内层软胶囊2、环孢素A半固体3和外层胶囊4。
紫杉醇类双层软胶囊口服制剂药物的制备方法如下：
1)制备紫杉醇类抗癌药：
将1.5克紫杉醇溶于10克D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS，D-alpha-tocopheryl poiyethylene glycol 1000 succinate)，依次加入5克辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物、3克单油酸脱水山梨糖醇酯(Sorbitan monooleate)、0.2克抗坏血酸棕榈酸酯(Ascorbylpalmitate)和1克无水乙醇。将此配方混匀，为100个单位剂量的量。
2)将紫杉醇类抗癌药包裹在内层软胶囊内：
如图2所示，为内层的制备工艺流程图。内层软胶囊为缓释软胶囊，其制造工艺及材料采用常规技术。将第1步制得的紫杉醇类抗癌药与缓释软胶囊通过自动软胶囊机制丸并轧制定型，在20～30℃下干燥，选丸，洗丸，在30～35℃干燥，制得100个单位剂量的内层即紫杉醇类抗癌药软胶囊。
3)制备环孢素A半固体：
将6克聚氧乙烯蓖麻油双甘油酯、6克聚氧乙烯、6克山梨醇甘油酯、4克泊洛沙姆、10克聚乙二醇-4000混合，加热至60-70℃溶解。加入4克环孢素A充分混合溶解。冷却至室温凝固成半固体。此配方为100个单位剂量的量。
4)如图3所示，为外层的制备工艺流程图。外层胶囊的制造工艺及材料采用常规技术。将第2步得到的内层和第3步制得的环孢素A半固体和外层胶囊通过自动软胶囊机制丸，轧制定型，20～30℃干燥，选丸，洗丸，30～35℃干燥，制得100个单位剂量的成品。
实施例2
与实施例1不同的，只是内层中的紫杉醇类抗癌药及其制备方法不同：
制备紫杉醇类抗癌药：将1.5克紫杉醇溶于10克D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS，D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000succinate)，然后依次加入3克聚氧乙烯油酸甘油酯(LabraWl M 1944 CS，polyoxyethylated oleic glycerides)、5克聚乙二醇400(PEG 400：polyethylene glycol 400)、0.2克抗坏血酸棕榈酸酯(Ascorbylpalmitate)和1克无水乙醇。此配方混匀，为100个单位剂量的量。
实施例3
制备紫杉醇类抗癌药：将0.5克多烯紫杉醇溶于3克D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS，D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000succinate)，然后依次加入1克聚氧乙烯油酸甘油酯(LabraWl M 1944 CS，polyoxyethylated oleic glycerides)、1.5克聚乙二醇400(PEG 400：polyethylene glycol 400)、0.1克抗坏血酸棕榈酸酯(Ascorbylpalmitate)和0.4克无水乙醇。此配方混匀，为100个单位剂量的量。
制备环孢素A半固体：将7克聚氧乙烯蓖麻油双甘油酯、7克聚氧乙烯、7克山梨醇甘油酯、7克泊洛沙姆、12克聚乙二醇-4000混合，加热至60-70℃溶解。加入10克环孢素A充分混合溶解。冷却至室温凝固成半固体。此配方为100个单位剂量的量。
内层和外层的制备工艺与实施例1相同。
实施例4
制备紫杉醇类抗癌药：将1克多烯紫杉醇溶于17克D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS，D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000succinate)，依次加入3.5克辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物、2克单油酸脱水山梨糖醇酯(Sorbitan monooleate)、0.1克抗坏血酸棕榈酸酯(Ascorbyl palmitate)和0.5克无水乙醇。将此配方混匀，为100个单位剂量的量。
制备环孢素A半固体：将7克聚氧乙烯蓖麻油双甘油酯、7克聚氧乙烯、7克山梨醇甘油酯、3克泊洛沙姆、16克聚乙二醇-4000混合，加热至60-70℃溶解。加入10克环孢素A充分混合溶解。冷却至室温凝固成半固体。此配方为100个单位剂量的量。
内层和外层的制备工艺与实施例1相同。
Claims (6)
1.一种紫杉醇类双层软胶囊口服制剂药物，其特征在于内层为紫杉醇类抗癌药软胶囊，外层为环孢素A固体或半固体胶囊；从内到外依次为紫杉醇类抗癌药、内层软胶囊、环孢素A固体或半固体和外层胶囊；
所述的内层软胶囊为缓释软胶囊；
所述的紫杉醇类抗癌药包括紫杉醇活性物质和药物载体，其中紫杉醇活性物质是紫杉醇或多烯紫杉醇；
所述的环孢素A固体或半固体包括环孢素A和匹配载体；
单位剂量中，紫杉醇或多烯紫杉醇与环孢素A的重量比是1∶2～20。
2.按照权利要求1所述的紫杉醇类双层软胶囊口服制剂药物，其特征在于单位剂量中，紫杉醇活性物质含量为5-30毫克，药物载体含量为60-370毫克。
3.按照权利要求2所述的紫杉醇类双层软胶囊口服制剂药物，其特征在于单位剂量中，紫杉醇活性物质含量为10-20毫克，药物载体含量为120-250克。
4.按照权利要求1所述的紫杉醇类双层软胶囊口服制剂药物，其特征在于单位剂量中，环孢素A含量为10-100毫克，匹配载体含量为200-400毫克。
5.按照权利要求4所述的紫杉醇类双层软胶囊口服制剂药物，其特征在于单位剂量中，所述的环孢素A含量为30-60毫克，药物载体含量为200-350毫克。
6.一种权利要求1所述的紫杉醇类双层软胶囊口服制剂药物的制备方法，其特征在于步骤如下：
1)制备紫杉醇类抗癌药；
2)将紫杉醇类抗癌药包裹在内层软胶囊内，制成内层；
3)制备环孢素A固体或半固体；
4)将环孢素A固体或半固体敷在内层外；然后在环孢素A固体或半固体外包覆一层外层胶囊，制成外层。
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|---|---|---|---|---|
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5310555A (en) * | 1992-07-24 | 1994-05-10 | Midwestern Bio-Ag Products And Services, Inc. | Oral nutritional and dietary composition |
| CN1285741A (zh) * | 1997-12-17 | 2001-02-28 | 阿克斯肯制药公司 | 在复合治疗中给予有效成分的双层胶囊 |
| CN1338942A (zh) * | 1998-12-11 | 2002-03-06 | 药品处理公司 | 水难溶性药物的自乳化组合物 |
| CN1450923A (zh) * | 1999-10-27 | 2003-10-22 | 巴克·诺顿药物有限公司 | 给病人口服给予紫杉烷的方法和组合物 |
| CN2614676Y (zh) * | 2003-04-25 | 2004-05-12 | 杨再福 | 多层药用胶囊 |
| CN1883467A (zh) * | 2006-06-28 | 2006-12-27 | 北京大学 | 紫杉烷类抗肿瘤药物口服组合物及其给予方法 |
-
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5310555A (en) * | 1992-07-24 | 1994-05-10 | Midwestern Bio-Ag Products And Services, Inc. | Oral nutritional and dietary composition |
| CN1285741A (zh) * | 1997-12-17 | 2001-02-28 | 阿克斯肯制药公司 | 在复合治疗中给予有效成分的双层胶囊 |
| CN1338942A (zh) * | 1998-12-11 | 2002-03-06 | 药品处理公司 | 水难溶性药物的自乳化组合物 |
| CN1450923A (zh) * | 1999-10-27 | 2003-10-22 | 巴克·诺顿药物有限公司 | 给病人口服给予紫杉烷的方法和组合物 |
| CN2614676Y (zh) * | 2003-04-25 | 2004-05-12 | 杨再福 | 多层药用胶囊 |
| CN1883467A (zh) * | 2006-06-28 | 2006-12-27 | 北京大学 | 紫杉烷类抗肿瘤药物口服组合物及其给予方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JP昭61-76413A 1986.04.18 |
| 曹轶等.P-糖蛋白抑制剂对紫杉醇大鼠体内药动学的影响.《中国医院药学杂志》.2007,第27卷(第7期),877-880. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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