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CN101553493A - 新的三环螺哌啶化合物、它们的合成和它们作为趋化因子受体活性调节剂的用途 - Google Patents

新的三环螺哌啶化合物、它们的合成和它们作为趋化因子受体活性调节剂的用途 Download PDF

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CN101553493A CNA2007800347087A CN200780034708A CN101553493A CN 101553493 A CN101553493 A CN 101553493A CN A2007800347087 A CNA2007800347087 A CN A2007800347087A CN 200780034708 A CN200780034708 A CN 200780034708A CN 101553493 A CN101553493 A CN 101553493A
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Abstract

本发明描述了式(I)的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R10如说明书中所定义。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物在治疗中的用途。本发明还涉及制备所述化合物的方法以及可用于制备所述化合物的新中间体。此外，本发明涉及所述新化合物的盐和多晶型形式以及所述新化合物的盐和多晶型形式的制备。

Description

新的三环螺哌啶化合物、它们的合成和它们作为趋化因子受体活性调节剂的用途
技术领域
本发明涉及新化合物、含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物在治疗中的用途。本发明还涉及制备所述化合物的方法以及可用于制备所述化合物的新中间体。此外，本发明涉及所述新化合物的盐和多晶型形式以及所述新化合物的盐和多晶型形式的制备。
背景技术
肺的本质功能使得脆弱的结构广泛暴露于包括污染物、微生物、变应原和致癌物在内的环境中。起因于生活方式选择和遗传组成的相互作用的宿主因素影响了对上述暴露的响应。对肺的伤害或感染能够产生广泛的呼吸系统疾病(或呼吸疾病)。这些疾病中的多种具有巨大的公共卫生重要性。呼吸系统疾病包括急性肺损伤(Acute Lung Injury)、急性呼吸窘迫综合征(Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS)、职业性肺部疾病(occupationallung disease)、肺癌、结核、纤维化(fibrosis)、尘肺(pneumoconiosis)、肺炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
最常见的呼吸系统疾病是哮喘。哮喘一般定义为临床症状由间歇性气流阻塞引起的气道炎性疾病。其临床特征为喘鸣、呼吸困难和咳嗽的发作。它是一种慢性衰竭性疾病，其患病率和严重性似乎都在增加。据估计在发达国家的人口中，15％的儿童和5％的成人患有哮喘。因此，治疗应当针对控制症状，从而使正常的生活成为可能，与此同时为治疗根本性炎症提供基础。
COPD是表示一大类能够干扰正常呼吸的肺病的术语。目前的临床指导将COPD定义为特征是不完全可逆的气流受限(airflow limitation)的病症。气流受限通常既是进行性的，又与肺对有害颗粒和气体的异常炎性响应有关。上述颗粒和气体的最重要贡献来源至少在西方世界是烟草烟雾(tobaccosmoke)。COPD患者具有多种症状，包括咳嗽、呼吸短促和痰过量生成；上述症状来源于多种细胞腔隙(cellular compartment)(包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞和上皮细胞)的功能障碍。COPD涵盖的两种最重要的病症是慢性支气管炎和肺气肿。
慢性支气管炎是支气管的长期炎症，其导致粘液生成增加以及其它变化。患者的症状为咳嗽和咳痰。慢性支气管炎能够引起更频繁和更严重的呼吸系统感染、支气管狭窄和堵塞(narrowing and plugging of the bronchi)、呼吸困难和能力丧失。
肺气肿是影响肺泡和/或最小支气管末梢的慢性肺疾病。肺丧失其弹性，因此肺的这些区域变得肿大。这些肿大的区域困住陈旧的空气，不会有效地将所述陈旧的空气与新鲜空气交换。这导致呼吸困难，并且可能导致对血液的供氧不足。肺气肿患者的主要症状是呼吸短促。
WO01/98273描述了具有药物活性特别是趋化因子受体(尤其是CCR1趋化因子受体)调节剂活性的化合物、其盐和药物制剂以及它们在治疗各种疾病中的潜在用途。
作用于CCR1受体的药物的期望性质是，其具有高效能，例如通过其抑制CCR1受体活性的能力所确定的高效能。化合物显示出针对人ether-a-go-go相关基因(hERG)所编码的钾通道的低活性也是期望的。鉴于此，针对体外hERG结合的低活性指示了体内低活性。
本发明的发明人已经鉴定了调节CCR1受体活性并且具有特别有益的选择性性质的新化合物。
CCR1趋化因子受体CCR1(趋化因子受体1)在各种自身免疫性疾病、炎性疾病、增殖性疾病、过度增殖性疾病和免疫介导疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)的受影响组织中高度表达。而且，炎性细胞(例如嗜中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞)通过分泌蛋白水解酶、氧化剂和药理介质而促成了呼吸系统疾病例如COPD的发病。这些细胞依赖于CCR1在肺组织中的募集和活化功能。
调节趋化因子受体活化的一系列三环螺哌啶或螺吡咯烷描述在例如WO2004/005295、WO2005/037814、WO2005/049620、WO2005/061499和WO2005/054249中。
作用于CCR1受体的药物的期望性质是，其具有高效能，例如通过其抑制CCR1受体活性的能力所确定的高效能。还期望的是，所述药物具有好的选择性和药物动力学性质以便进一步增强药物功效。例如，所述药物显示出针对人ether-a-go-go相关基因(hERG)所编码的钾通道的低活性可以是有益的。鉴于此，针对体外hERG结合的低活性指示了体内低活性。
附图说明
图1.2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸S-对映异构体A形式的X射线粉末衍射图。
图2.2-{2-氯-5-{[(2R)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸R-对映异构体的X射线粉末衍射图。
图3.2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸S-对映异构体B形式的X射线粉末衍射图。
图4.2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸S-对映异构体C形式的X射线粉末衍射图。
图5.2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸S-对映异构体D形式的X射线粉末衍射图。
图6.2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸S-对映异构体F形式的X射线粉末衍射图。
图7.2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸S-对映异构体G形式的X射线粉末衍射图。
图8.2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸S-对映异构体盐酸盐的X射线粉末衍射图。
图9.2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸S-对映异构体氢氧化钠的X射线粉末衍射图。
发明内容
本发明提供了下式的化合物或其可药用盐：
Figure A20078003470800201
其中
R1为卤素；
R3为氢或羟基；
R10为氢或C1-3烷基；
R4为-CONR8R9、-N(H)C(O)R11或-N(H)C(O)NR8R9，其中R8和R9独立选自氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；或
R8和R9以及它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个羟基取代的4-7元杂环；
R11为C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、金刚烷基、C5-6环烯基、苯基或包含选自氮、氧和硫的至少一个杂原子的饱和或不饱和的5-10元杂环环系基团，上述基团各自任选被独立选自下列的一个或多个取代基取代：硝基、羟基、氧代、卤素、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、苯基或-NHC(O)R2；
R2为C1-6烷基、氨基或苯基；
R5为氢或卤素；
R6和R7独立选自氢或C1-6烷基；或
R6和R7以及它们所连接的碳原子一起形成3-7元饱和的环烷基。
本发明化合物显示了良好的CCR1和CCR3抑制活性。此外，它们对人ether-a-go-go相关基因(hERG)所编码的钾通道具有特别低的亲和力，因此对于安全窗(safety window)是有益的。
在一个实施方案中，R1为氯或氟。在另一实施方案中，R1为氯。
在另一实施方案中，R3为羟基。
在另一实施方案中，R10为氢或甲基。例如R10为氢。
在一个实施方案中，R4为-CONR8R9或-N(H)C(O)NR8R9，其中R8和R9如上文中所定义。合适的基团R8和R9选自氢或C1-6烷基(例如甲基)。在一个实施方案中，R8为氢，以及R9为甲基。在另一实施方案中，R8和R9都为甲基。
在另一实施方案中，R8和R9以及它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个羟基取代的4-7元杂环。R8和R9以及它们所连接的氮原子一起形成的杂环基的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基以及吡咯烷基。
在另一实施方案中，R4为基团-N(H)C(O)R11，其中R11如上文中所定义。
在一个实施方案中，R11选自氢、C1-6烷基或C3-7环烷基。例如，R11为氢或C1-6烷基(如甲基)。在另一实施方案中，R11为C1-6烷基(如甲基)。
在另一实施方案中，R5为氢或氯。例如，R5为氯。在另一实施方案中，R5为氢。
在一个实施方案中，R6和R7独立选自氢或C1-6烷基(如甲基)。例如，R6和R7都为甲基，或R6和R7都为氢。
在另一实施方案中，R6和R7以及它们所连接的碳原子一起形成3-7元饱和的环烷基，如环丙基或环己基。
为了避免疑问，应该理解，在本说明书中，当基团被限定为“在上文中定义的”、“定义在上文中”或“上面定义的”时，所述基团包括首次出现和最宽的定义及该基团的每个和所有其它定义。
为了避免疑问，应该理解，在本说明书中，“C1-6”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基”包括直链和支链烷基，并可为但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或异己基。术语C1-4烷基具有1至4个碳原子，并且可为但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烯基”包括直链和支链烯基基团。术语具有2-6个碳原子和一个或两个双键的“C2-6烯基”可为但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、巴豆基(crotyl)、戊烯基或己烯基，并且丁烯基可例如为丁烯-2-基、丁烯-3-基或丁烯-4-基。
术语“烷氧基”，除非另有说明，是指通式-O-R的基团，其中R选自烃基。术语“烷氧基”可包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙基氧基或炔丙基氧基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“环烷基”是指任选取代的部分饱和或完全饱和的单环、二环或桥接烃环系。术语“C1-6环烷基”可为但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“环烯基”是指任选取代的部分不饱和的单环、二环或桥接烃环系。术语“C5-6环烯基”可为但不限于环戊烯基或环己烯基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“3-7元饱和的环烷基”是指具有除碳原子之外0至3个杂原子的环系，所述杂原子包括氮的氧化形式和硫的氧化形式以及碱性氮的季铵化形式，所述“3-7元饱和的环烷基”包括但不限于环丙烷、环氧乙烷、环丁烷、氮杂环丁烷、环戊烷、环己烷、苄基、呋喃、噻吩、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、吡嗪或氮杂环庚烷。
术语“ 包含选自氮、氧和硫的至少一个杂原子的饱和或不饱和的5-10元杂环环系”和术语“4-7元杂环”是指包含任选具有在环排列中共用的6、10或14个π原子的1至3个稠环并且具有除碳原子之外0至5个杂原子的烃基。稠环系可包括但不限于8-氮杂二环[3.2.1]辛烷、3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷、吲哚、二氢吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、萘、苯并二氢吡喃、喹唑啉、吩噁嗪、甘菊环(azulene)、金刚烷、蒽或吩噁嗪。
在本说明书中，除非另有说明，术语“胺”或“氨基”是指通式-NRR’的基团，其中R和R’独立选自氢或烃基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“卤代”和“卤素”可为氟、碘、氯或溴。
应该理解，在说明书全文中，应该选择本发明化合物中环上取代基的数目和性质，以避免立体不期望的组合。
在计算机软件(ACDLabs 8.0/Name(IUPAC))的辅助下对本发明化合物进行了命名。
式(I)的化合物的具体实例为式(IA)的化合物或其可药用盐：
Figure A20078003470800231
其中R4、R6、R7和R10如上文中所定义。
式(I)的化合物其它实例为式(IB)的化合物或其可药用盐：
其中R1、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上文中所定义。
式(I)的化合物可包括不对称中心，并且本质上可为手性的。当所述化合物为手性时，其可以按单一立体异构体(如对映异构体)的形式存在，或者其可以按这些立体异构体的任何比例混合物(包括外消旋混合物)的形式存在。因此，所有对映异构体、非对映异构体、外消旋体及它们的混合物都包括在本发明的范围内。通过使用常规技术例如分级结晶或HPLC而对化合物的外消旋混合物进行分离，可以分离各种光学异构体。可供选择地，通过不对称合成，或通过从光学活性起始原料合成，可以获得光学异构体。
例如，当R3为羟基时，存在式(I)化合物的立体异构形式。所述化合物或其可药用盐合适地以式(IC)的S异构体的形式存在：
Figure A20078003470800233
其中R1、R4、R5、R6、R7和R10如上文中所定义。
在另一实施方案中，本发明化合物选自：
(4-(乙酰基氨基)-2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}苯氧基)乙酸；
(4-(乙酰基氨基)-3-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}苯氧基)乙酸；
(4-(乙酰基氨基)-2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氟-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}苯氧基)乙酸；
{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}乙酸；
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸；
{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}乙酸；
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸；
(2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)乙酸；
2-{2-氯-5-{[(2R)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸；
2-{2-氯-5-{[3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基-丙酸；以及
2-[5-{[(2S)-3-(7-叔丁基-5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-2-氯-4-(甲基氨甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸；
或其可药用盐。
也应该理解，式(I)化合物及其盐可以作为两性离子(内盐)存在。因此，本发明式(I)和实施例的表示法也涵盖这些两性离子形式。
式(I)的化合物及其可药用盐可以按溶剂化形式例如水合形式以及非溶剂化形式存在，并且本发明包括所有这些形式。
可将上述式(I)化合物转化为其可药用盐的形式，优选酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、半富马酸盐(hemifumarate)、糠酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、昔萘酸盐(xinafoate)、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-萘磺酸盐、均三甲苯磺酸盐(mesitylenesulfonate)、硝酸盐、1，5-萘-二磺酸盐、对二甲苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
所述可药用盐还包括碱加成盐，如碱金属盐例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，过渡金属盐例如锌盐，有机胺盐例如与三乙胺、二乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、哌嗪、普鲁卡因(procaine)、二苄胺、N，N-二苄基乙胺、胆碱或2-氨基乙醇或氨基酸例如赖氨酸或精氨酸形成的盐。
可药用盐还包括内盐(两性离子)形式。一个实施方案涉及以两性离子形式存在的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明化合物选自：
(4-(乙酰基氨基)-2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氟-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}苯氧基)乙酸盐酸盐；
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸钠；
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸盐酸盐；
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基-丙酸三氟乙酸盐；
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基-丙酸对甲苯磺酸盐；
2-{2-氯-5-{[3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基-丙酸三氟乙酸盐；以及
2-[5-{[(2S)-3-(7-叔丁基-5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-2-氯-4-(甲基氨甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸三氟乙酸盐。
本发明的一个实施方案涉及2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸。
在药物组合物的制剂中，重要的是，药物物质以可方便处理和加工的形式存在。不论从获得可商用的制造方法的观点还是从随后制备包含活性化合物的药物制剂的观点来看，这都是重要的。
此外，在制备药物组合物时，重要的是，在给药于患者后提供可靠的、可重现的和恒定的药物血浆浓度分布。
此外，一些结晶形式可能比其它形式更适于某些给药方式如吸入给药。一些结晶形式的剂量分布(dosing profile)也可能不同于其它形式。
活性成分的化学稳定性、固态稳定性和“保质期(shelf life)”也是非常重要的因素。药物物质和含有它的组合物应该优选能够在可评估的时段内有效地贮存而不显示活性成分理化特征(如其化学组成、密度、吸湿度和溶解度)的显著变化。此外，能够提供以尽可能化学纯的形式存在的药物也是重要的。
技术人员应该理解，典型地，若药物能够易于以稳定的形式如稳定的结晶形式获得，则可以在以下方面提供优点：易于处理、易于制备合适的药物组合物以及使溶解度分布更为可靠。
在本发明的实施方案中，式(I)化合物或其盐呈基本上纯的结晶形式，例如至少40％结晶、至少50％结晶、至少60％结晶、至少70％结晶或至少80％结晶。可通过常规的X射线衍射技术来评价结晶度。
在本发明另一实施方案中，式(I)化合物或其盐为40％、50％、60％、70％、80％或90％至95％、96％、97％、98％、99％或100％结晶。
应该注意，在本申请表达X-射线粉末衍射峰(°2θ)时，误差界限与美国药典关于X-射线衍射的总章(USP941)一致-参见United StatesPharmacopeia Convention.X-Ray Diffraction，General Test<941>.UnitedStates Pharmacopeia，25th ed.Rockville，MD：United States PharmacopeialConvention；2002：2088-2089。
本发明的一个实施方案涉及化合物2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸，其显示至少如下的特征X-射线粉末衍射峰(表达为°2θ)(A形式)：
(1)5.1、10.2和12.9，或
(2)5.1、8.9和13.2，或
(3)8.9、10.2、12.9、15.1、17.0和21.2，或
(4)5.1、8.9、10.2、14.6、15.4、21.2和25.8，或
(5)5.1、8.9、10.2、12.6、14.6、15.1和17.0，或
(6)5.1、10.2、12.6、13.2、14.6、15.1、17.0、17.9、21.2和21.8，或
(7)5.1、8.9、10.2、12.6、13.2、14.6、14.9、16.4、19.2、21.8和27.1，或
(8)5.1、8.9、10.2、12.6、12.9、13.2、14.6、14.9、15.1、15.4、16.4、17.9、19.2、20.0、21.8和25.8。
本发明的另一实施方案涉及化合物2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸，其显示至少如下的特征X-射线粉末衍射峰(表达为°2θ)(C形式)：
(1)4.5、8.9和12.8，或
(2)4.5、8.6和10.6，或
(3)4.5、8.9、10.6、12.8、14.8和17.6，或
(4)8.6、8.9、12.8、13.9、15.7、16.6和18.8，或
(5)4.5、8.6、8.9、10.6、13.9、15.7、16.0、16.6和17.9，或
(6)4.5、8.9、10.6、12.8、13.9、14.8、15.7、17.6、18.8和20.0，或
(7)4.5、8.6、8.9、10.6、12.8、13.9、15.7、16.0、16.6、17.9、18.8、20.0、20.9和21.2。
本发明的另一实施方案涉及化合物2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸，其显示至少如下的特征X-射线粉末衍射峰(表达为°2θ)(F形式)：
(1)7.5、9.2和10.7，或
(2)7.5、8.9和11.1，或
(3)7.5、8.9、9.2、11.1、12.2和16.3，或
(4)8.9、9.2、10.7、11.1、11.7、12.2和15.1，或
(5)7.5、8.9、9.2、10.7、11.7、12.2、13.8、15.1、16.7和18.5，或
(6)7.5、8.9、9.2、11.1、11.9、13.8、15.1、16.3、17.8、18.3、18.7和20.9，或
(7)7.5、8.9、9.2、10.7、11.1、11.7、12.2、13.8、15.1、18.3、18.7、19.7、21.4、22.3和24.0，或
(8)7.5、9.2、10.7、11.7、11.9、12.2、13.8、15.1、16.3、16.7、17.8、18.3、19.2、19.7、20.9、21.4和22.3。
本发明的一个实施方案涉及化合物2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸，其显示至少如下的特征X-射线粉末衍射峰(表达为°2θ)(G形式)：
(1)4.8、12.2和15.4，或
(2)4.8、9.7和13.7，或
(3)9.7、13.7、14.5、15.6、17.1和20.3，或
(4)4.8、13.7、14.5、15.4、16.3、17.1和20.3，或
(5)4.8、9.7、13.7、14.5、15.6、16.3和19.7，或
(6)9.7、12.2、13.7、14.5、15.6、16.3、19.4、20.3、21.4和23.1，或
(7)9.7、13.7、14.5、15.6、16.3、19.7、20.3、20.8、21.4、23.1和25.5，或
(8)4.8、9.7、12.2、13.7、15.4、16.3、17.1、19.4、19.7、20.3、20.8、21.4、23.1和25.5。
本发明的另一实施方案涉及化合物2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸盐酸盐，其显示至少如下的特征X-射线粉末衍射峰(表达为°2θ)：
(1)7.6、7.9、20.6、21.3、22.9和23.8，或
(2)9.7、13.7、14.5、16.2、16.4、19.6、20.6、21.3、22.4、22.9和23.8，或
(3)5.5、7.6、7.9、13.4、14.5、15.2、15.9、16.2、16.4、19.6、20.6、21.3、22.4、22.9和23.8。
本发明的另一实施方案涉及化合物2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸钠，其显示至少如下的特征X-射线粉末衍射峰(表达为°2θ)：
(1)7.6、8.6和18.4，或
(2)5.6、7.6、8.6、13.1、17.0和18.4。
另一实施方案涉及基本上纯的化合物2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸，其具有基本上与图1至9中所示相同的X射线粉末衍射图。
方法
可通过与WO2004/005295所述途径类似的途径制备本发明化合物。
本发明还提供了制备如上文定义的式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括：
(a)当R3为羟基时，使式(II)化合物与式(III)化合物反应，
式(II)化合物结构如下：
Figure A20078003470800291
其中R1如式(I)化合物中所定义，
式(III)化合物结构如下：
Figure A20078003470800292
其中R4、R5、R6、R7和R10如式(I)化合物中所定义或为它们的受保护的衍生基团，以及R14为羧基或其受保护的衍生基团；或
(b)当R3为羟基时，使式(IV)化合物与式(V)化合物在合适的碱存在下反应，
式(IV)化合物结构如下：
Figure A20078003470800293
其中R1和R10如式(I)化合物中所定义，
式(V)化合物结构如下：
Figure A20078003470800294
其中R4、R5、R6和R7如式(I)化合物中所定义，以及R14为羧基或其受保护的衍生基团；或
(c)使如上文定义的式(II)化合物与式(VI)化合物反应，
式(VI)化合物结构如下：
Figure A20078003470800301
其中L1为离去基(如羟基、对甲苯磺酰基氧基(对甲苯磺酸酯基)或甲磺酰基氧基(甲磺酸酯基))，R4、R5、R6、R7和R10如式(I)化合物中所定义，以及R14为羧基或其受保护的衍生基团，R3’为如式(I)化合物中定义的R3或-O-P，其中P为合适的保护基；或
(d)使式(VII)化合物与如上文定义的式(V)化合物在合适的碱存在下反应，
式(VII)化合物结构如下：
Figure A20078003470800302
其中R1、R3和R10如式(I)化合物中所定义，以及L2为合适的离去基(如卤素特别是氯)；或
(e)当R4表示基团-N(H)C(O)R11时，使式(IX)化合物与式(X)化合物反应，
式(IX)化合物结构如下：
Figure A20078003470800303
其中R1、R3、R5、R6、R7和R10如式(I)化合物中所定义，以及R14为羧基或其受保护的衍生基团，
式(X)化合物结构如下：
Figure A20078003470800311
其中R11如式(I)化合物中所定义，以及L3为离去基(如羟基或卤素(例如氯))；或
(f)当R4表示基团-CONR8R9时，使式(XI)化合物与式(XII)化合物反应，
式(XI)化合物结构如下：
Figure A20078003470800312
其中R1、R3、R5、R6、R7和R10如式(I)化合物中所定义，R14为羧基或其受保护的衍生基团，以及L4为离去基(如羟基或卤素(例如氯))，
式(XII)化合物结构如下：
HNR8R9  (XII)
其中R8和R9如式(I)化合物中所定义；或
(g)使式(XIII)化合物与式(XIV)化合物在合适的碱存在下反应，
式(XIII)化合物结构如下：
其中R1、R3、R4、R5和R10如式(I)化合物中所定义，
式(XIV)化合物结构如下：
Figure A20078003470800314
其中R6和R7如式(I)化合物中所定义，L5为离去基如卤素(特别是溴)，以及R14为羧基或其受保护的衍生基团；以及
在此之后，若期望或必要，则进行以下步骤中的一步或多步：
(i)将获得的式(I)化合物转化为式(I)的另一种化合物；
(ii)脱除任何保护基；以及
(iii)形成式(I)化合物的可药用盐。
本领域技术人员应该理解的是，当合成S-对映异构体(即在R3为羟基连接的立体中心具有S构型的化合物)时，中间体III、IV、VI、VII、IX、XI和XIII可具有相关的S构型以保证所述构型在终产物中得到保持。
方法(a)至(f)可方便地在溶剂(如有机溶剂如醇(如甲醇或乙醇)、烃(如甲苯)、THF(四氢呋喃)或氰化物(如乙腈或丁腈))中，在例如15℃或更高的温度(如范围为20至120℃的温度)进行。
方法(b)通常要求使用碱如氢化钠。也可使用其它合适的碱，例如二异丙基氨基锂或六甲基二硅氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)。
在方法(d)中，对合适离去基L2的选择对本领域技术人员而言是常规的。合适离去基可以例如如下形成：使式(XV)化合物与DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)和Ph3P(三苯基膦)反应，式(XV)化合物结构如下：
Figure A20078003470800321
其中R1、R3和R10如式(I)化合物中所定义。然而，使用其它离去基(如Cl、Br、甲苯磺酸酯基(4-甲基苯磺酸酯基)、甲磺酸酯基)也是可以的。
方法(d)或方法(g)通常可能要求使用碱如碳酸钾或碳酸铯或任何其它适当的碱如叔胺N-乙基二异丙胺或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
本领域技术人员应该理解，在本发明的方法中，起始试剂或中间体化合物中的某些官能团如羧基、羟基或氨基可能需要被保护基保护。因此，制备式(I)的化合物可能涉及在适当阶段脱除一个或多个保护基。
官能团的保护和脱保护描述在“Protective Groups in Organic Chemistry”，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和“Protective Groups in OrganicSynthesis”，3rd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。
例如，在本发明的方法中，R14可以是COOP’，其中P’为合适的保护基(如甲基或乙基)。反应后，可使酯水解以提供所要求的酸官能团(或其盐)。然而，本领域技术人员应该理解，羧基可被其它官能团(而不是酯基)保护，将它们脱除后提供所要求的酸官能团(或其盐)。
式(II)、(IV)、(VII)、(X)、(XII)、(XIII)和(XIV)的化合物要么是市售的，要么是文献(特别是WO2004/005295)中已知的，要么可使用已知的技术容易地制备。
式(III)、(V)、(VI)、(IX)和(XI)的中间体及其盐是新颖的，并且包含本发明的一个独立方面。通常它们可使用常规方法制备。
一个实施方案涉及式(III)化合物或其盐：
其中R4、R5、R6、R7和R10如式(I)化合物中所定义或为它们的受保护的衍生基团，以及R14为羧基或其受保护的衍生基团。
另一实施方案涉及式(V)化合物：
其中R4、R5、R6和R7如式(I)化合物中所定义，以及R14为羧基或其受保护的衍生基团。
另一实施方案涉及式(VI)化合物或其盐：
Figure A20078003470800333
其中L1为离去基，R4、R5、R6、R7和R10如式(I)化合物中所定义，R14为羧基或其受保护的衍生基团，以及R3’为如式(I)化合物中所定义的R3或-O-P，其中P为保护基。
另一实施方案涉及式(IX)化合物或其盐：
Figure A20078003470800341
其中R1、R3、R5、R6、R7和R10如式(I)化合物中所定义，以及R14为羧基或其受保护的衍生基团。
另一实施方案涉及式(XI)化合物或其盐：
Figure A20078003470800342
其中R1、R3、R5、R6、R7和R10如式(I)化合物中所定义，R14为羧基或其受保护的衍生基团，以及L4为离去基。
然而，具体地，式(III)化合物使用涉及亲核芳族取代反应(SnAr)的途径来适宜地制备。
例如，式(III)化合物可从式(XVI)化合物制备：
其中R5和R10如式(I)化合物中所定义，R4’为如式(I)化合物中所定义的R4或硝基或氨基，Rx为氢或羟基保护基，以及Q为OH、OP(其中P为醇保护基)或OC(R6)(R7)(R14)，其中R6、R7和R14如式(I)化合物中所定义。离去基L6的合适实例包括磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、硝苯磺酸酯基(nosylate)和甲磺酸酯基以及卤素(如溴)。合适的羟基保护基Rx包括乙酰基。
可通过使用标准技术用碱处理式(XVI)的活化的二醇而将式(XVI)的活化的二醇转化为环氧化物。合适的碱金属碱包括但不限于碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、甲醇钠和乙醇钠。
当Q为基团OH或OP时，可随后如上文就方法(g)所述，使Q与式(XIV)化合物在碱存在下反应，从而将Q转化为基团OC(R6)(R7)(R14)，其中R6、R7和R14如式(I)化合物中所定义。当R4’为硝基时，可使用常规化学方法将R4’还原为氨基，并随后乙酰化形成基团R4。类似地，当R4’为氨基时，可使用常规化学方法将R4’转化为基团R4。
式(XVI)化合物如下适宜地制备：使式(XVII)化合物活化，例如通过使式(XVII)化合物与式RxL6的化合物(如HBr或乙酰溴)在乙酸以及碱(通常为碱金属碱，包括但不限于碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、甲醇钠和乙醇钠)中反应，
式(XVII)化合物结构如下：
其中R4’和Q如式(XVI)化合物中所定义，以及R5和R10如式(I)化合物中所定义。
式(XVII)化合物可通过对式(XVIII)化合物进行脱保护来制备：
Figure A20078003470800352
其中R4’和Q如式(XVI)化合物中所定义，R5和R10如式(I)化合物中所定义，以及R15和R16以及它们所连接的碳原子一起形成1，2-二醇保护基。
可对由R15和R16形成的1，2-二醇保护基进行选择，从而使对其的脱除可提供相应的1，2-二醇。1，2-二醇保护基及其脱除方法是本领域熟知的。例如，对1，2-二醇保护基进行脱保护的方法概述于“Protective Groups in OrganicSynthesis”，3rd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中。例如，对二醇保护基的脱除可使用酸催化水解(使用酸如HCl、乙酸、对甲苯磺酸)或离子交换树脂(如Dowex 50)进行，得到式(XVII)的1，2-二醇。
R15和R16可例如各自独立表示氢或C1-6烷基(如甲基或乙基)，或R15和R16以及它们所连接的碳原子可一起形成C4-7环烷基环，更优选为环戊基或环己基环。可供选择地，R15可为氢或甲基，以及R16为苯基。可供选择地，R15可为氢或甲基，以及R16为4-甲氧基苯基。
在一个实施方案中，R15和R16都为甲基。
可通过使式(XIX)化合物与式(XX)化合物反应适宜地制备式(XVIII)化合物，其中R4’为硝基、氨基、N(H)C(O)R11或N(H)C(O)NR8R9，其中R8、R9和R11如式(I)化合物中所定义；
式(XIX)化合物结构如下：
Figure A20078003470800361
其中R5如式(I)化合物中所定义，Q如式(XVI)化合物中所定义，以及Y为氯或氟，
式(XX)化合物结构如下：
Figure A20078003470800362
其中R10如式(I)化合物中所定义，以及R15和R16如式(XVIII)化合物中所定义。此后可根据需要使用常规化学方法将硝基还原为氨基并乙酰化为基团N(H)C(O)R11或N(H)C(O)NR8R9。
可供选择地，可通过使式(XXI)化合物与式(XXII)化合物反应制备式(XVIII)化合物，
式(XXI)化合物结构如下：
Figure A20078003470800363
其中R5如式(I)化合物中所定义，R4’如式(XVI)化合物中所定义，Q’为OP，其中P为醇保护基或OC(R6)(R7)(R14)，以及其中R4、R5、R6、R7和R14如式(I)化合物中所定义，
式(XXII)化合物结构如下：
Figure A20078003470800371
其中R10如式(I)化合物中所定义，R15和R16以及它们所连接的碳原子一起形成1，2-二醇保护基，以及L7为合适的离去基。合适的基团L7的实例包括对甲苯磺酰基氧基(甲苯磺酸酯基)或甲磺酰基氧基(甲磺酸酯基)。反应适宜地在合适的溶剂(例如但不限于DMF(二甲基甲酰胺)或乙腈)中，在合适的碱(例如但不限于碳酸铯或叔胺如N-乙基二异丙胺)存在下，在例如15℃或更高的温度(如范围为20至120℃的温度)进行。
式(XXI)或(V)化合物(其中R4为基团CONR8R9，以及R5为卤素如氯)可如下适宜地制备：使式(XXV)化合物与卤化试剂反应：
在式(XXV)化合物中，P’为合适的羧酸保护基，例如但不限于甲酯基或乙酯基，以及Q’为OP，其中P为醇-保护基或OC(R6)(R7)(R14)，以及其中R6、R7和R14如式(I)化合物中所定义，
以及此后，将基团COOP’转化为基团C(O)NR8R9，其中R8和R9如式(I)化合物中所定义。
合适的卤化试剂包括氯化试剂，例如但不限于纯净的Cl2或SO2Cl2或它们在合适的溶剂如DCM(二氯甲烷)或DMF中的溶液。卤化反应适宜地在例如15℃或更高的温度(如范围为20至120℃的温度)进行。之后可如下将COOP’转化为R4(其中R4如式(I)化合物中所定义)：使用标准技术，例如但不限于使COOP’与胺在合适的溶剂中，在例如15℃或更高的温度(如范围为20至120℃的温度)反应。
式(V)、(VI)、(IX)和(XI)化合物可如下制备：使如上定义的式(XIV)化合物分别与化合物(XVII)、(XVIII)、(XXIX)和(XXX)反应。
Figure A20078003470800381
其中R1、R3、R4、R5、R10、L1和L2如上文中所定义。
化合物(XVII)、(XVIII)、(XIX)和(XX)也是已知的，例如参见WO2004/005295，或它们可使用与WO2004/005295所述类似的方法制备，在此将其内容引入本申请作为参考。
供选方法1
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸也可使用以下方案1至3所示的供选方法制备。
方案1：螺哌啶盐的合成
Figure A20078003470800391
本发明的一个实施方案涉及螺哌啶的制备，所述制备包括以下步骤：
h)使叔丁氧羰基哌啶酮与碘化三甲基氧化锍(trimethylsulfoxoniumiodide)在碱的存在下反应，形成环氧基哌啶，
i)使2-溴-4-氯茴香醚与异丙基氯化镁反应，形成芳基格氏试剂(Grignardreagent)，然后所得的芳基格氏试剂与环氧基哌啶在催化剂的存在下反应，形成哌啶醇(piperidinol)，以及
j)使哌啶醇与氢溴酸反应，获得螺哌啶。
本领域技术人员应该理解，溶剂、碱、格氏试剂和催化剂可用于方案1的方法中。
可用于制备环氧基哌啶的合适碱为但不限于LiORx、NaORx或KORx，其中Rx为C1-6烷基如叔丁基。
可用于制备环氧基哌啶的合适溶剂为但不限于二甲基亚砜、THF、乙醚、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、二甲基乙酰胺、NMP或甲苯。
可用于制备方案1中芳基格氏试剂的方法中的合适格氏试剂包括但不限于式RyMgRv或Rv 2Mg的化合物，其中Ry表示Cl、Br或I，以及Rv表示C1-6烷基、C3-7环烷基或任选取代的苯基，所述格氏试剂例如为异丙基氯化镁。
可用于制备哌啶醇的方法中的合适催化剂包括但不限于氯化亚铜(I)、溴化亚铜(I)、溴化亚铜(I)二甲基硫醚复合物、碘化亚铜(I)或氰化亚铜(I)。
可用于制备哌啶醇的方法中的合适溶剂包括但不限于THF、2-甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、甲苯或己烷。
方案2：缩水甘油基醚(glycidylether)的合成
Figure A20078003470800401
其中Rt可为提供酯官能团的任何取代基，如C1-6烷基例如甲基、乙基等，Rw为任何合适的保护基如PMB，以及R5如式(I)化合物中所定义。
本领域技术人员应该理解，溶剂、碱和催化剂可用于方案2的方法中。
用于本申请的合适保护基和条件描述在“Protective Groups in OrganicChemistry”，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和“Protective Groupsin Organic Synthesis”，3rd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。
可用于制备O-Rw酯(其中Rw为PMB)的方法中的合适碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、三乙胺、乙基二异丙胺或氢化钠。
可用于制备O-Rw酯(其中Rw为PMB)的方法中的合适溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、叔丁基甲基醚、甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈。
可用于制备式XXXIII化合物的方法中的合适溶剂包括但不限于THF、水、甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合物如水/THF混合物。
可用于制备式XXXV化合物的方法中的合适碱为但不限于碳酸铯、碳酸钾、氢化钠或叔丁醇钾。
可用于制备式XXXV化合物的方法中的合适溶剂包括但不限于丁腈或乙腈、甲苯、四氢呋喃、DMF或NMP。
本发明的另一实施方案涉及式XXXV化合物的制备，所述方法包括以下步骤：
k)使O-Rw酯与甲胺(MeNH2)反应，获得式XXXIII的化合物：
Figure A20078003470800411
其中R5、Rt和Rw如上文所定义，
l)使式XXXIII的化合物与环氧化物反应，形成式XXXV的化合物：
Figure A20078003470800412
其中R5和Rw如上文所定义，以及LG为卤素或SO2Ru，其中Ru＝C1-6烷基如甲基、乙基等或任选取代的芳基如苯基、对甲苯磺酰基或3-硝基苯基。
合适的环氧化物可为硝苯磺酸缩水甘油酯、光学纯的表氯醇、甲苯磺酸缩水甘油酯、苯磺酸缩水甘油酯或甲磺酸缩水甘油酯。
方案3：式ID的化合物
Figure A20078003470800421
其中R1至R8、Rt和Rw如上文所定义，以及Rp可为氢或提供酯官能团的任何取代基(如C1-6烷基例如甲基、乙基等)。
本发明的另一实施方案涉及式ID化合物的制备，所述制备包括以下步骤：
Figure A20078003470800422
m)用氢氧化铵水溶液处理螺哌啶HBr盐的溶液，释放游离碱，然后使游离碱与式XXXV的化合物在合适的溶剂中反应，接着脱保护，获得式XXXVIII的化合物，其任选为盐，
n)使式XXXVIII化合物与α-溴羧酸酯在合适的溶剂中，在碱存在下，在升高的温度，优选在55-70℃的温度反应，随后用碱溶液脱酯化，接着在pH调节后进行过滤分离。
在Rp为氢的情况下，可使式XXXVIII化合物与α-溴羧酸在合适的溶剂中，在碱存在下，在升高的温度反应。可不需要脱酯化，并且式ID的化合物可在pH调节后进行分离。
本领域技术人员应该理解，溶剂、碱和试剂可用于方案3的方法中。
可用于制备式XXXVII化合物的方法中的合适碱包括但不限于氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
可用于制备式XXXVII化合物的方法中的合适溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、THF、乙醇、甲醇或异丙醇。
保护基的脱保护描述在“Protective Groups in Organic Chemistry”，editedby J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和“Protective Groups in OrganicSynthesis”，3rd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。
可用于制备式XXXVIII化合物(其中Rw为PMB)的方法中的合适酸包括但不限于三氟乙酸、甲酸、乙酸或盐酸。
可用于制备式XXXVIII化合物(其中Rw为PMB)的方法中的合适溶剂包括但不限于DCM、甲苯、叔丁基甲基醚或THF。
可用于制备所述酯的方法中的合适碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾或氢化钠。
可用于制备所述酯的方法中的合适溶剂包括但不限于DMF、NMP、乙醇、甲醇或异丙醇。
可用于制备式ID化合物的方法中的合适碱包括但不限于氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。可供选择地，一些酯基(例如当Rp为叔丁基时)可用酸脱酯化，在上述情况下可用于制备式ID化合物的合适酸为TFA(三氟乙酸)、甲酸、乙酸或盐酸。
可用于制备式ID化合物的方法中的合适溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合物(例如水/乙醇混合物)。
本发明的另一实施方案涉及2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸的制备，所述制备包括以下步骤：
Figure A20078003470800431
m-a)用氢氧化铵水溶液处理螺哌啶HBr盐的溶液，释放游离碱，然后使游离碱与缩水甘油基醚在合适的溶剂中反应，接着用TFA处理，获得5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺，其为TFA盐，
n-a)使5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺TFA与2-溴异丁酸乙酯在合适的溶剂中，在碱存在下，在升高的温度，优选在55-70℃的温度反应。随后，将获得的产物再溶于乙醇中，用氢氧化钠溶液处理，然后蒸发溶剂，残余物用乙酸铵水溶液处理，过滤，用水/乙醇处理然后过滤。
可供选择地，在与2-溴异丁酸乙酯反应并脱酯化后，加入枸橼酸水溶液，然后滤出固体，先后用水和乙醇洗涤，然后先后从乙醇/NMP和NMP水溶液重结晶。从乙醇/NMP混合物的第一次重结晶将聚合物杂质的水平降到低水平。从水/NMP混合物的第二次重结晶提供了A形式的产物。
式(XXXI)至(XXXIX)化合物及其盐是新颖的，并且包含本发明的一个独立方面。
一个实施方案涉及式XXXI化合物，其中R1如式I化合物中所定义：
Figure A20078003470800442
另一实施方案涉化合物4-(5-氯-2-甲氧基苄基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。
另一实施方案涉及式XXXII化合物，其中R5如式I化合物中所定义：
Figure A20078003470800443
一个实施方案涉及化合物5-氯-2-羟基-4-(4-甲氧基苄基氧基)-N-甲基苯甲酰胺。
另一实施方案涉及式XXXIII的化合物或其盐，其中R5如式I化合物中所定义，以及Rw为氢或任何合适的保护基：
Figure A20078003470800451
另一实施方案涉及式XXXIV的化合物，其中R5如式I化合物中所定义：
Figure A20078003470800452
一个实施方案涉及化合物5-氯-4-(4-甲氧基-苄基氧基)-N-甲基-2-((S)-1-环氧乙烷基甲氧基)苯甲酰胺。
另一实施方案涉及式XXXV的化合物或其盐，其中R5如式I化合物中所定义，以及Rw为氢或任何合适的保护基：
Figure A20078003470800453
另一实施方案涉及式XXXVI的化合物，其中R1和R5如式I化合物中所定义：
Figure A20078003470800454
另一实施方案涉及化合物5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(对甲氧基苄基氧基)-N-甲基苯甲酰胺。
另一实施方案涉及式XXXVII的化合物，其中R1和R5如式I化合物中所定义，以及Rw如上文所定义：
Figure A20078003470800455
一个实施方案涉及式XXXVIII的化合物，其中R1和R5如式I化合物中所定义：
另一实施方案涉及5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐。
另一实施方案涉及式ID的化合物，其中R1至R8如式I化合物中所定义，以及Rp如上文所定义：
Figure A20078003470800462
保护基的实例为但不限于烷基(如C1-6烷基)、醚基团(如甲氧基甲基、四氢吡喃基)、任选取代的芳基烷基(如苄基或对甲氧基苄基)以及式(Rq)3Si-的甲硅烷基，其中每个Rq独立表示烷基(如C1-6烷基)或芳基(如苯基)，所述甲硅烷基例如为叔丁基二甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基。
供选方法2
制备2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸的另一供选方法表示于方案4中。
通过对酚羟基进行更早的烷基化，可以避免保护/脱保护步骤，这使得整个方法比方案1-3给出的方法少两步。
方案4
其中Re和Rj独立为形成酯基的任何取代基(例如但不限于C1-6烷基或任选取代的芳基烷基(如苄基))，或Rj为氢。
本发明的另一实施方案涉及式IE化合物的制备，所述制备包括以下步骤：
Figure A20078003470800472
o)使苯甲酸酯与α-溴羧酸酯或α-溴羧酸在碱存在下反应，形成式XXXIX的化合物，
Figure A20078003470800473
p)使式XXXIX的化合物与甲胺溶液反应，提供式XXXX的化合物，
Figure A20078003470800474
q)使式XXXX的化合物与环氧化合物反应，得到式XXXXI的化合物，
Figure A20078003470800481
r)使螺环与式XXXXI的化合物反应，得到式ID的化合物，以及
Figure A20078003470800482
s)在Rj不是氢的情况下，对式ID化合物进行脱酯化，提供式IE化合物。
本领域技术人员应该理解，溶剂、碱和催化剂可用于方案4的方法中。
可用于制备式XXXIX化合物的方法中的合适溶剂包括但不限于DMF、NMP、乙醇、甲醇或异丙醇。
可用于制备式XXXIX化合物的方法中的合适碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾或氢化钠。
可用于制备式XXXX化合物的方法中的合适溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、叔丁基甲基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、水或它们的混合物。
可用于制备式XXXXI化合物的方法中的合适溶剂包括但不限于丁腈、乙腈、甲苯、四氢呋喃、DMF、NMP或它们的混合物。
可用于制备式XXXXI化合物的方法中的合适碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾或氢化钠。
可用于制备式ID化合物的方法中的合适溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、THF、乙醇、甲醇、异丙醇或它们的混合物。
可用于制备式ID化合物的方法中的合适碱包括但不限于氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
可用于制备式IE化合物的方法中的合适溶剂包括但不限于DCM、甲苯、叔丁基甲基醚、THF或它们的混合物。
取决于基团Rj的性质，在酸性或碱性条件下脱酯化可以是适当的。可用于制备式IE(其中Rj为叔丁基)化合物的方法中的合适酸包括但不限于TFA、甲酸、乙酸或盐酸。
式(XXXIX)至(XXXXI)以及ID和IE的化合物及其盐是新颖的，并包含本发明的一个独立方面。
一个实施方案涉及式XXXIX的化合物或其盐，其中R1至R8如式I中所定义，其中Re和Rj独立为形成酯基的任何取代基(例如但不限于C1-6烷基或任选取代的芳基烷基(如苄基))，或Rj为氢。
Figure A20078003470800491
另一实施方案涉及化合物4-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯。
另一实施方案涉及式XXXX化合物或其盐，其中R1至R8如式I中所定义，以及Rj为氢或形成酯基的任何取代基(例如但不限于C1-6烷基或任选取代的芳基烷基(如苄基)等)。
Figure A20078003470800492
一个实施方案涉及化合物2-(2-氯-5-羟基-4-(甲基氨甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯。
另一实施方案涉及式XXXXI化合物或其盐，其中R1至R8如式I中所定义，以及Rj为氢或形成酯基的任何取代基(例如但不限于C1-6烷基或任选取代的芳基烷基(如苄基)等)。
Figure A20078003470800493
另一实施方案涉及化合物2-[2-氯-4-(甲基氨甲酰基)-5-((S)-1-环氧乙烷基甲氧基)-苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯。
另一实施方案涉及式ID的化合物或其盐，其中R1至R8如式I中所定义，和Rj为氢或形成酯基的任何取代基(例如但不限于C1-6烷基或任选取代的芳基烷基(如苄基)等)。
一个实施方案涉及化合物2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
另一实施方案涉及式IE化合物或其盐，其中R1至R8如式I中所定义。
Figure A20078003470800502
本发明还涉及所述中间体在制备式I化合物中的用途。
一个实施方案涉及式(III)、(V)、(VI)、(IX)、(XI)、(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)、(ID)、(XXXIX)、(XXXX)、(XXXXI)或(IE)化合物及其盐或选自下列的化合物作为中间体在制备如上文中定义的式(I)化合物中的用途：
4-(5-氯-2-甲氧基苄基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，
5-氯-2-羟基-4-(4-甲氧基苄基氧基)-N-甲基苯甲酰胺，
5-氯-4-(4-甲氧基-苄基氧基)-N-甲基-2-((S)-1-环氧乙烷基甲氧基)苯甲酰胺，
5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(对甲氧基苄基氧基)-N-甲基苯甲酰胺，
5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐，
4-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-(2-氯-5-羟基-4-(甲基氨甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯，
2-[2-氯-4-(甲基氨甲酰基)-5-((S)-1-环氧乙烷基甲氧基)-苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯，以及
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
药物组合物
本发明的一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐，以及结合有一种或多种可药用稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
可以采用常规的系统剂型(systemic dosage form)例如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、水性或油性溶液剂或混悬剂、乳剂和无菌可注射水性或油性溶液剂或混悬剂，将本发明的活性成分通过口服或肠胃外(例如静脉内、皮下、肌内或关节内)进行给药。活性成分也可以按溶液剂、混悬剂、气雾剂和干粉制剂的形式进行局部给药(如给药至肺和/或气道)。这些剂型通常可包括一种或多种可药用成分，它们可以选自例如辅料、载体、粘合剂、润滑剂、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。本领域技术人员应该理解，给药活性成分的最适当方法取决于多种因素。
本发明的药物组合物可通过将活性成分与可药用辅料、稀释剂或载体混合来制备。因此，本发明另一方面提供了制备药物组合物的方法，所述方法包括将式I化合物或其可药用盐与可药用辅料、稀释剂或载体混合。
在本发明的一个实施方案中，本发明活性成分通过吸入进行给药。
活性成分适宜地以溶液剂、混悬剂、气雾剂或干粉制剂的形式通过吸入进行给药(例如局部给药至肺和/或气道)。给药可以是经口吸入或鼻内吸入。活性成分优选地适于从干粉吸入器、加压计量吸入器或雾化器进行给药。
活性成分可以与一种或多种可药用添加剂、稀释剂或载体混合来使用。合适的稀释剂或载体的实例包括乳糖(例如一水合物)、葡聚糖(dextran)、甘露醇或葡萄糖。
计量吸入装置可以用于给药分散在合适的推进剂中的活性成分，其中含有或不含额外的赋形剂(例如乙醇)、表面活性剂、润滑剂、抗氧化剂或稳定剂。合适的推进剂包括烃、含氯氟烃(chlorofluorocarbon)和氢氟烷(例如七氟烷)推进剂或者上述推进剂的任意混合物。优选的推进剂是P134a和P227，它们各自可以单独使用或者与其它推进剂和/或表面活性剂和/或其它赋形剂组合使用。也可以使用单位剂量或多剂量制剂形式的雾化含水混悬剂或溶液剂，其中含有或不含合适的pH和/或张力调节剂。
干粉吸入器可以用于单独地给予活性成分，或者给予活性成分与可药用载体的组合，在给予活性成分与可药用载体的组合的情况中，以细微分散的粉末或者有序的混合物(ordered mixture)的形式给药。干粉吸入器可以是单剂量或多剂量，并且可以利用干粉或含有粉末的胶囊。
当活性成分适于经由雾化器给药时，活性成分可以呈雾化的含水混悬剂或溶液剂的形式，其中含有或不含合适的pH或张力调节剂，所述形式为单剂量或多剂量装置。
计量吸入器、雾化器和干粉吸入装置是公知的，并且多种上述装置是可获得的。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物产品，其包含活性成分，所述活性成分为配制成用于吸入给药的式I化合物或其可药用盐。
在本发明的实施方案中，式I化合物或其可药用盐可口服给药。
医药用途
式I化合物、其盐和溶剂化物作为药物具有活性，并且被认为是趋化因子受体(尤其是CCR1受体)活性的潜在调节剂，并可用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、增殖性疾病、过度增殖性疾病和免疫介导的疾病。
本发明化合物或其可药用盐可用于治疗以下疾病：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘、间歇性哮喘和持续性哮喘，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)变应性鼻炎和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’s disease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性变应性结膜炎或春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；
13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；和
14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗。
一种药物产品，其包含第一活性成分即如上所述的式I化合物或其可药用盐与至少另一种选自下列的活性成分的组合：
·磷酸二酯酶抑制剂
·β2肾上腺素受体激动剂，
·激酶功能抑制剂剂，
·蛋白酶抑制剂，
·甾类糖皮质激素受体激动剂，
·抗胆碱能药，以及
·非甾类糖皮质激素受体激动剂。
本实施方案的药物产品可例如为药物组合物，其包含第一活性成分和其它活性成分的混合物。可供选择地，所述药物产品可例如在分开的药物制剂中包含第一活性成分和其它活性成分，以适于向需要其的患者同时、先后或分开给药。
本实施方案的药物产品特别用于治疗呼吸系统疾病，如哮喘、COPD或鼻炎。
可用于本实施方案的药物产品中的磷酸二酯酶抑制剂的实例包括PDE4抑制剂(如同工型PDE4D的抑制剂)、PDE3抑制剂和PDE5抑制剂。所述实例包括以下化合物：
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[4-(2-茚满基氧基-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈，
N-[9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮杂
Figure A20078003470800561
-3(R)-基]吡啶-3-甲酰胺(CI-1044)，
3-(苯甲基氧基)-1-(4-氟苯甲基)-N-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(1S-外)-5-[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧基)-4-甲氧基苯基]四氢-2(1H)-嘧啶酮((1S-exo)-5-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone)(Atizoram)，
N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(AWD-12-281)，
β-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺(CDC-801)，
N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮杂
Figure A20078003470800562
-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺(CI-1018)，
顺式-[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸(西洛司特(Cilomilast))，
8-氨基-1，3-二(环丙基甲基)黄嘌呤(西潘茶碱(Cipamfylline))，
N-(2，5-二氯-3-吡啶基)-8-甲氧基-5-喹啉甲酰胺(D-4418)，
5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-亚氨基噻唑烷-4-酮(达布非酮(Darbufelone))，
2-甲基-1-[2-(1-甲基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-1-丙酮(异丁司特(Ibudilast))，
甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯(Lirimilast)，
(-)-(R)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(Mesopram)，
(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]二氮杂萘(普马芬群(Pumafentrine))，
3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(罗氟司特(Roflumilast))，
罗氟司特的N-氧化物，
5，6-二乙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(硫苯司特(Tibenelast))，
2，3，6，7-四氢-2-(均三甲基苯基亚氨基)-9，10-二甲氧基-3-甲基-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(曲喹辛(Trequinsin))，以及
3-[[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-甲基]-N-乙基-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤-6-胺(V-11294A)。
可用于本实施方案的药物产品的β2肾上腺素受体激动剂的实例包括间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、异丙去甲肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、柳丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(例如为硫酸盐)、福莫特罗(例如为富马酸盐)、沙美特罗(例如为昔萘酸盐)、特布他林、奥西那林、比托特罗(例如为甲磺酸盐)、吡布特罗或茚达特罗(indacaterol)。本实施方案的β2肾上腺素受体激动剂可为长效的β2激动剂，例如沙美特罗(例如为昔萘酸盐)、福莫特罗(例如为富马酸盐)、班布特罗(例如为盐酸盐)、卡莫特罗(carmoterol)(TA 2005；以化学方法鉴定为8-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]-氨基]乙基]-2(1H)-喹诺酮一盐酸盐以及[R-(R*，R*)]也是通过化学摘要服务登记号(Chemical Abstract Service RegistryNumber)137888-11-0鉴定的并公开于美国专利4,579,854中)、茚达特罗(CAS号312753-06-3；QAB-149)、甲酰氨基苯衍生物例如WO 2002/76933公开的3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧基}-丁基)-苯磺酰胺、苯磺酰胺衍生物例如WO 2002/88167公开的3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基-甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺、如WO 2003/042164和WO 2005/025555中公开的芳基苯胺受体激动剂、如WO 2004/032921和US 2005/222144中公开的吲哚衍生物以及化合物GSK 159797、GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444和GSK678007。
可用于本实施方案的药物产品的激酶功能抑制剂的实例包括p38激酶抑制剂和IKK抑制剂。
可用于本实施方案的药物产品的蛋白酶抑制剂的实例包括中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase)抑制剂或基质金属蛋白酶(如MMP1、MMP2、MMP7、MMP8、MMP9、MMP12和/或MMP13)抑制剂。
可用于本实施方案的药物产品的甾类糖皮质激素受体激动剂的实例包括布地奈德、氟替卡松(例如为丙酸酯)、莫米松(例如为糠酸酯)、倍氯米松(例如为17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、环索奈德、氯替泼诺(例如为依碳酸盐)、依替泼诺(etiprednol)(例如为二氯乙酸盐)、曲安西龙(例如为缩酮化合物(acetonide))、氟尼缩松、zoticasone、氟莫奈德、罗氟奈德、布替可特(例如为丙酸酯)、泼尼松龙、泼尼松、替泼尼旦、甾类酯例如6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢呋喃-3S-基)酯和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、DE 4129535公开的甾类酯、WO 2002/00679或WO 2005/041 980公开的甾类或甾类GSK 870086、GSK 685698和GSK 799943。
可用于本实施方案的药物产品的抗胆碱能药的实例包括例如毒蕈碱受体拮抗剂(例如M1、M2和M3拮抗剂如M3拮抗剂)，例如异丙托铵(例如溴化物)、噻托溴铵(例如为溴化物)、氧托溴铵(例如为溴化物)、托特罗定、哌仑西平、替仑西平、格隆溴铵(诸如R，R-格隆溴铵或R，S-和S，R-格隆溴铵的混合物)、溴美喷酯(例如为溴化物)、奎宁环衍生物如US 2003/0055080中公开的3(R)-(2-羟基-2，2-二(噻吩-2-基)乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷溴化物、如WO 2003/087096和WO 2005/115467和DE10050995中公开的奎宁环衍生物或GSK 656398或GSK 961081。
可用于本实施方案的药物产品的非甾类糖皮质激素受体激动剂的实例包括WO2006/046916中公开的那些非甾类糖皮质激素受体激动剂。
本发明的一个实施方案提供了如上文定义的式I化合物或其可药用盐，其用于治疗。
本发明的另一实施方案提供了如上文定义的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗对CCR1活性的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
本发明的另一实施方案提供了如上文定义的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。
本发明的另一实施方案提供了如上文定义的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗气道疾病的药物中的用途。
本发明的另一实施方案提供了如上文定义的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
本发明的一个实施方案提供了如上文定义的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物中的用途。
本发明的另一实施方案提供了如上文定义的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
本发明的另一实施方案提供了在患有呼吸系统疾病、气道疾病、炎性疾病、COPD和/或哮喘或面临所述疾病危险的患者中治疗所述疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的如上定义的式I化合物或其可药用盐给予所述患者。
本发明的另一实施方案提供了上述方法，其中如上定义的式I化合物或其可药用盐通过吸入进行给药。
本发明的一个实施方案涉及用于治疗呼吸系统疾病、气道疾病、炎性疾病、COPD和/或哮喘的药剂，所述药剂包含作为活性成分的式I化合物或其可药用盐。
另一实施方案涉及包含式I化合物或其可药用盐的药物组合物在治疗呼吸系统疾病、气道疾病、炎性疾病、COPD和/或哮喘中的用途。
在本说明书的上下文中，除非特别指出相反的意思，术语“治疗”也包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应地解释。
在本说明书中，除非另有说明，术语“抑制剂”和“拮抗剂”表示通过任何方式部分或完全阻断导致激动剂应答产生的转导途径的化合物。
除非另有说明，术语“疾病(disorder)”表示与CCR1受体活性相关的任何病症或疾病。
对于上述的治疗用途而言，给药的剂量当然随所用的化合物、给药模式、所期望的治疗和所适应的疾病而变化。式I化合物的日剂量可在0.1μg/kg至30mg/kg的范围内。
式I化合物或其可药用盐可单独使用，但通常以药物组合物的形式给药，在所述药物组合物中，将式I化合物/盐/溶剂化合物(活性成分)与可药用辅料、稀释剂和/或载体混合。取决于给药模式，所述药物组合物可优选包含0.01至100％w(重量百分数)，更优选0.01至80％w，更优选0.05至70％w，以及更优选0.05至50％w的活性成分，所有重量百分数都基于总组合物。
具体实施方式
现参照以下示例性实施例进一步解释本发明。
每种示例性化合物都表示本发明的一个具体和独立的方面。
使用以下缩写：
APCI-MS    大气压化学电离质谱
DBU        1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCM        二氯甲烷
DIEA       N，N-二异丙基乙胺
DME        1，2-二甲氧基乙烷
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
DMSO       二甲基亚砜
HPLC       高效液相色谱
LC/MS      液相柱色谱/质谱
NMP        N-甲基-2-吡咯烷酮
ns         3-硝基苯磺酰基
PMB        对甲氧基苄基
PrCN       正丁腈
TBME       叔丁基甲基醚
TFA        三氟乙酸
THF        四氢呋喃
BOC        叔丁氧羰基
Rel vol    相对体积
一般方法
在Varian Inova 400MHz或Varian Mercury-VX 300MHz或Varian UnityInova 400MHz或Varian Unity Inova 300MHz仪器上记录1H NMR和13CNMR光谱。使用氯仿-d(δH 7.27ppm)、二甲基亚砜-d6(δH 2.50ppm)、乙腈-d3(δH1.95ppm)或甲醇-d4(δH 3.31ppm)的中心峰作为内标。使用硅胶(0.040-0.063mm，Merck)进行快速色谱。除非另有说明，起始原料是市售的。所有溶剂和市售试剂是实验室级别的并按原样使用。
以下方法用于LC/MS分析：
仪器：Agilent 1100；柱：Waters Symmetry 2.1×30mm；大气压化学电离质谱；流速：0.7ml/min；波长：254nm；溶剂A：水+0.1％TFA；溶剂B：乙腈+0.1％TFA；梯度：15-95％/B历时2.7分钟，95％B保持0.3min。
仪器：Agilent 1100；柱：Hi Chrom Ace Phenyl 3.0×50mm；大气压化学电离质谱；流速：1.25ml/min；波长：230nm；溶剂A：水+0.03％TFA；溶剂B：乙腈+0.03％TFA；梯度：5-95％B历时6分钟，95％B保持1.5min。
以下方法用于LC分析：
方法A：仪器：Agilent1100；柱：Kromasil C18 100×3mm，5μ粒度；溶剂A：0.1％TFA/水；溶剂B：0.08％TFA/乙腈；流速：1ml/min，梯度：10-100％B历时20分钟，100％B保持1min。在220、254和280nm测量吸收。
方法B：仪器：Agilent 1100；柱：XTerra C8，100×3mm，5μ粒度；溶剂A：15mM NH3/水；溶剂B：乙腈；流速：1ml/min，梯度：10-100％B历时20分钟，100％B保持1min。在220、254和280nm测量吸收。
以下中间体和原料可按照WO2004005295中描述的操作制备：
5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]，
5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]，
5-氯-2-羟基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺，
(3S)-1-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇，
N-[5-氯-2-[(2S)-3-(5-氯螺[苯并呋喃-2(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙氧基]-4-甲氧基苯基]乙酰胺，
N-[2-[(2S)-3-(5-氯螺[苯并呋喃-2(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙氧基]-4-羟基苯基]乙酰胺，以及
N-{5-氯-4-甲氧基-2-[((2S)-环氧乙烷-2-基)甲氧基]苯基}乙酰胺。
以下中间体和原料可按照与WO2000012468所述类似的操作制备：
[5-氯-2-羟基-4-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯基]氨基甲酸叔丁酯。
以下中间体和原料可按照与WO2001077101所述类似的操作制备：
4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1’-[4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-1，4’-联哌啶。
实施例1
(4-(乙酰基氨基)-2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌 啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}苯氧基)乙酸
步骤1：{5-氯-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-[((2S)-环氧乙烷-2-基)甲氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
向{5-氯-2-羟基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(2.9g)于NMP(20ml)中的溶液中加入碳酸铯(2.6g)和3-硝基苯磺酸(2S)-环氧乙烷-2-基甲酯(1当量)。将反应混合物在室温搅拌18h，然后在乙醚和水之间分配。有机相经硫酸钠干燥，然后除去溶剂得到3.3g(99％)经APCI-MS(m/z435(M+))鉴定的小标题化合物，其为可流动的油状物。
步骤2：5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基氨基甲酸叔丁酯
向{5-氯-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-[((2S)-环氧乙烷-2-基)甲氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(1g)于乙醇(10ml)中的溶液中加入5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶](0.51g)。将反应混合物在80℃加热1h，然后真空浓缩，将残余物再溶于二氯甲烷(2ml)中，向其中加入1M HCl于乙醚(5ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌24h，然后真空浓缩。对残余物进行柱色谱，起始梯度为1∶1 EtOAc(乙酸乙酯)∶iHex(异己烷)以洗脱快速流出的杂质，最后洗脱出220mg经APCI-MS(m/z 539(M+))鉴定的小标题化合物，其为含有10％甲醇的氯仿溶液的灰白色固体。
步骤3：(4-氨基-2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}苯氧基)乙酸甲酯
向5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基氨基甲酸叔丁酯(220mg)于NMP(5ml)中的溶液中加入碳酸铯(132mg)和溴乙酸甲酯(60mg)。将反应混合物在80℃加热30分钟，然后冷却，并在乙醚和水之间分配；有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物再溶于二氯甲烷(5ml)中，然后加入三氟乙酸(1ml)。将反应混合物搅拌18h，然后真空浓缩。然后残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液(水溶液)之间分配。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到140mg经APCI-MS(m/z511(M+))鉴定的小标题化合物，其为灰白色胶状物。
步骤4：(4-(乙酰基氨基)-2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}苯氧基)乙酸
向(4-氨基-2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}苯氧基)乙酸甲酯(0.14g)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入Hunigs’碱(70μl)和乙酸酐(31μl)。30分钟后，将反应混合物真空浓缩，然后将残余物再溶于5ml的1∶1 THF∶水中。加入LiOH(20mg)，然后将混合物在室温搅拌18h。真空除去溶剂，然后使用两种不同系统(Xterra柱首先使用5％至75％乙腈/NH3水溶液(0.2％)然后使用25％至95％乙腈/NH4OAc(乙酸铵)水溶液(0.2％))对残余物进行RPHPLC(反相高效液相色谱)，得到15mg(10％)标题化合物，其为白色固体。
1H NMR(DMSO)δ8.97(s，H)，7.93(s，H)，7.24(s，H)，7.11(d，H)，6.75(d，H)，6.59(s，H)，4.57(s，2H)，4.14-4.05(m，H)，3.92-3.80(m，2H)，3.54-3.34(m，2H)，3.02(s，2H)，2.90-2.64(m，4H)，2.06(s，3H)，1.93-1.79(m，4H)；APCI-MS：m/z537(M+)。
测定结果：pIC50 9.25。
实施例2
(4-(乙酰基氨基)-3-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’- 基)-2-羟基丙基]氧基}苯氧基)乙酸
方法A
步骤1：(4-乙酰基氨基-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}苯氧基)乙酸甲酯
向N-[2-[(2S)-3-(5-氯螺[苯并呋喃-2(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙氧基]-4-羟基苯基]乙酰胺(45mg)于DMF(1ml)中的溶液中加入碳酸铯(49mg)和溴乙酸甲酯(15mg)。将反应混合物在室温搅拌6h，之后将混合物过滤，然后经反相HPLC(水∶乙腈，含1％TFA)纯化，得到21mg(33％)小标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(d6-DMSO)δ9.57-9.48(m，H)，8.94(d，J＝8.3，NH)，7.67-7.64(m，H)，7.31-7.29(m，H)，7.17-7.15(m，H)，6.82-6.78(m，H)，6.69-6.68(m，H)，6.51-6.48(m，H)，6.03(b，OH)，4.78(s，3H)，4.34-4.27(m，1H)，4.04-3.89(m，2H)，3.70(s，3H)，3.68-3.15(m，6H)，3.11(s，2H)，2.20-2.00(m，4H)，2.07(s，3H)；APCI-MS：m/z 519(MH+)。
步骤2：5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{乙酰基氨基}苯氧基)乙酸
将(4-乙酰基氨基-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}苯氧基)乙酸甲酯(43mg)于乙醇(2ml)和2M NaOH(水溶液)(1ml)中的混合物加热1h，之后除去溶剂，化合物经反相HPLC(水∶乙腈，含1％TFA)纯化，得到42mg(87％)标题化合物的TFA盐，其为白色固体。
1H-NMR(d6-DMSO))9.57-9.48(m，H)，8.94(d，J＝8.3，NH)，7.65-7.63(m，H)，7.29(m，H)，7.17-7.15(m，H)，6.82-6.78(m，H)，6.67-6.66(m，H)，6.49-6.46(m，H)，6.02(b，OH)，4.66(s，2H)，4.40-4.29(m，H)，4.02-3.92(m，2H)，3.56-3.19(m，6H)，3.10(s，2H)，2.19-2.00(m，4H)，2.07(s，3H)；APCI-MS：m/z 505(MH+)。
方法B
5-{[2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧 基}-4-{乙酰基氨基}苯氧基)乙酸
向N-[2-[(2S)-3-(5-氯螺[苯并呋喃-2(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙氧基]-4-羟基苯基]乙酰胺三氟乙酸盐(145mg)于THF(3ml)中的溶液中加入氢化钠(60％于油中；13mg)。将混合物搅拌30分钟，然后加入溴乙酸甲酯(50mg)。将反应混合物在室温搅拌20h。然后加入甲醇(3ml)和氢氧化锂(0.1g)，将混合物在50℃加热2h，冷却，真空浓缩，然后经反相HPLC(Xterra，氨水∶乙腈)纯化，得到13mg(8％)小标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(d6-DMSO)8.89(s，H)，7.63(d，H)，7.22(d，H)，7.08(dd，H)，6.74(d，H)，6.50(d，H)，6.33(dd，H)，5.10(s，H)，4.03(s，2H)，4.05-3.90(m，H)，3.80(dd，H)，3.00(s，2H)，2.70-2.40(m，6H)，2.04(s，3H)，1.9-1.6(m，4H)；APCI-MS：m/z505(MH+)。
测定结果：IC50(μM)0.01003。
实施例3
(4-(乙酰基氨基)-2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氟-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌 啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}苯氧基)乙酸盐酸盐
步骤1：N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺
将N-{5-氯-4-甲氧基-2-[((2S)-环氧乙烷-2-基)甲氧基]苯基}乙酰胺(1g)和5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶](0.75g)于乙醇(20ml)中的溶液在80℃加热1h，然后真空浓缩。将残余物再溶于二氯甲烷中，然后滴加三溴化硼(1.0M于二氯甲烷中的溶液，3.6ml)。将反应混合物在30℃搅拌1h。之后加入第二批BBr3(1.0M于二氯甲烷中的溶液，3.6ml)。将混合物在30℃搅拌18h。反应用甲醇(20ml)淬灭，然后真空浓缩。将残余物再溶于二氯甲烷(10ml)中，然后加入新一批BBr3(1.0M于二氯甲烷中的溶液，3.6ml)。将反应混合物回流加热1h。然后加入甲醇(10ml)，将反应混合物再回流加热1h，真空除去溶剂。将残余物在二氯甲烷和10％NaOH(水溶液)溶液之间分配。水相用10％HCl溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到380mg(xx％)经APCI-MS(m/z 464(M+))鉴定的小标题化合物，其为灰白色胶状固体。
步骤2：(4-(乙酰基氨基)-2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氟-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}苯氧基)乙酸盐酸盐
向N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺(0.18g)于DMF(5ml)中的溶液中加入碳酸铯(0.12g)和溴乙酸甲酯(30μl)。将混合物在60℃加热8h。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，有机相经硫酸钠干燥，然后真空除去溶剂。将残余物吸收于1∶1THF∶水中，然后加入LiOH(20mg)。将反应混合物在室温搅拌60分钟，之后将其真空浓缩，然后进行RPHPLC(Xterra，5％至50％乙腈/NH3水溶液(0.2％))。用HCl/乙醚处理得到8mg经APCI-MS(m/z 521(M-H))鉴定的标题化合物，其为灰白色固体。
测定结果：pIC508.65。
实施例4
{2-氯-5-{[2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基 丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}乙酸
方法A
步骤1：5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸
将2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(50.0g)于二氯甲烷(250ml)和HCl水溶液(5.0ml，2.5M)中的溶液用SO2Cl2(38.9g)处理，然后将混合物加热至回流，保持2h。使混合物冷却至环境温度，然后蒸发溶剂，得到白色固体，将其在甲醇(250ml)中浆化30分钟，然后过滤。滤饼用甲醇(100ml)洗涤，然后在真空干燥箱中干燥至恒重，得到经LC-MS鉴定的小标题化合物，其为白色固体(49.0g，82％收率)。
步骤2：5-氯-2，4-2羟基苯甲酸
将2-羟基-4-甲氧基-5-氯苯甲酸甲酯(49.0g)悬浮于十二烷硫醇(250ml)中，然后加热至40℃。然后浆液用三氯化铝(75.4g)处理5分钟。然后将混合物在40℃再搅拌1h。然后加入冰以淬灭反应，然后将混合物在水(200ml)和乙酸乙酯(400ml)之间分配。将有机萃取液干燥，然后真空除去乙酸乙酯。将形成的十二烷硫醇溶液冷却至环境温度，然后搅拌过夜。将形成的浆液过滤，滤饼用异己烷(750ml)洗涤，得到经LC-MS鉴定的小标题化合物，其为白色固体(31.2g，68％收率)。
步骤3：5-氯-2-羟基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺
将2，4-二羟基-5-氯苯甲酸甲酯(31.2g)于无水DMF(90ml)中的溶液先后用碳酸钾(23.41g)和4-甲氧基苄基氯(24.12g)处理。将混合物加热至65℃，保持18h，然后使其冷却至室温。加入水(100ml)，然后将混合物搅拌1h。将形成的浆液过滤，滤饼用水(50ml)洗涤。将潮湿的固体悬浮于甲醇(300ml，10体积)中，然后搅拌30分钟。将浆液过滤，滤饼用甲醇(90ml)洗涤，然后干燥，得到33.0g(66％)2-羟基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-5-氯苯甲酸甲酯，如WO2004005295中所述将其转化为小标题化合物。
步骤4：5-氯-2-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环戊烷-4-基]甲氧基}-4-[4-甲氧基苄基]氧基-N-甲基苯甲酰胺
将5-氯-2-羟基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺(3.2g)、D-α，β-异亚丙基甘油-γ-甲苯磺酸酯(D-α，β-isopropylidenglycerol-γ-tosylate)(2.9g)和碳酸铯(3.6g)于DMF(10ml)中的浆液加热至100℃，保持3h。将混合物在乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)之间萃取。有机层用水(100ml)洗涤三次，干燥并真空除去溶剂，得到4.2g(95.6％)小标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ8.11(s，1H)，7.45(d，J＝8.9，2H)，7.01(s，1H)，6.97(d，J＝8.8，2H)，5.23(s，2H)，4.66-4.60(m，1H)，4.64-4.43(m，1H)，4.24-4.01(m，3H)，3.81(s，3H)，2.87(d，J＝4.6，3H)，1.44(s，3H)，1.36(s，3H)；APCI-MS：m/z 436(MH+)。
步骤5：5-氯-4-(4-羟基苄基氧基)-N-甲基-2-[((2S)-环氧乙烷-2-基)甲氧基]苯甲酰胺
向温热的30℃的5-氯-2-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环戊烷-4-基]甲氧基}-4-[4-甲氧基苄基]氧基-N-甲基苯甲酰胺(0.5g)于乙酸(5ml)中的溶液中滴加4.1M氢溴酸的乙酸溶液(1ml)。将反应混合物在30℃搅拌90分钟，此时发生快速的沉淀。反应混合物用2N氢氧化钠(水溶液；18ml，pH约5.5)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥并真空除去溶剂。将中间体再溶于甲醇(10ml)中，然后加入0.5M甲醇钠于甲醇(4.8ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌20分钟，之后通过加入浓乙酸使pH变为6-7来淬灭反应。蒸发溶剂，将残余物再溶于乙酸乙酯(100ml)中，用水(4×25ml)洗涤。将有机层干燥并真空除去溶剂，得到257mg(87％)小标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(dmso-d6，400MHz)：δ7.89(d，J＝4.6，1H)，7.74(s，1H)，6.68(s，1H)，4.46-4.41(m，1H)，4.01-3.95(m，1H)，3.47-3.42(m，1H)，2.90-2.87(m，1H)，2.79(d，J＝4.8，3H)，2.78-2.76(m，1H)；APCI-MS：m/z 259(MH+)。
步骤6：5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶](223mg)、5-氯-4-(4-羟基苄基氧基)-N-甲基-2-[((2S)-环氧乙烷-2-基)甲氧基]苯甲酰胺(257mg)和高氯酸锂(10mg)于乙腈(5ml)中的混悬液加热至回流，保持4h。将一些甲醇加到混合物中以溶解固体，反应混合物经反相HPLC(使用水∶乙腈(含1％TFA)的梯度)纯化，得到350mg(58％)小标题化合物的TFA盐，其为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.05(d，J＝4.6，NH)，7.73(s，1H)，7.30(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，6.82-6.78(m，1H)，6.73(s，1H)，4.42(m，1H)，4.05(s，2H)，3.57(m，2H)，3.45-3.40(m，1H)，3.27-3.11(m，5H)，2.81(d，J＝4.8，3H)，2.18-2.08(m，4H)；APCI-MS：m/z 481(MH+)。
步骤7：{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}乙酸甲酯
向搅拌的5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺TFA盐(119mg，0.2mmol)于DMF(2.5ml)中的溶液中加入碳酸铯(163mg，0.5mmol)和溴乙酸甲酯(30mg，0.2mmol)。在室温搅拌2h后，经过滤除去无机物质。产物经HPLC分离，得到小标题化合物，其为无色固体(TFA盐，91mg，68％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.99(s，1H)，7.23(s，1H)，7.13(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.71(m，1H)，4.29(m，2H)，3.85(br.s，1H)，3.75(s，3H)，3.60(m，1H)，3.50(dd，J＝13.3，9.9Hz，2H)，3.18(br.s，2H)，3.04(br.s，4H)，2.90(d，J＝3.8Hz，3H)，2.46-2.15(m，4H)；APCI-MS：m/z 553(MH+)。
步骤8：{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}乙酸
向{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}乙酸甲酯TFA盐(67mg，0.1mmol)于乙醇(5ml)中的溶液中加入NaOH水溶液(2M，1ml)。将混合物在80℃加热1h。真空除去挥发物。残余物经HPLC纯化，得到标题化合物，其为无色固体(TFA盐，48mg，74％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.97(s，1H)，7.23(s，1H)，7.13(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.71(m，1H)，4.31(m，2H)，3.79(s，2H)，3.62(d，J＝13.3Hz，1H)，3.50(dd，J＝13.4，9.9Hz，2H)，3.32-3.12(m，4H)，2.89(s，3H)，2.43-2.19(m，4H)；APCI-MS：m/z 539(MH+)。
测定结果：IC50(μM)0.02019。
实施例5
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟 基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸TFA
Figure A20078003470800681
步骤1：5-氯-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基-2-[((2S)-环氧乙烷-2-基)甲氧基]苯甲酰胺
将5-氯-2-羟基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸甲酯(1.61g，5.0mmol)于甲胺的乙醇溶液(33％wt.，25ml)中的混悬液在室温搅拌过夜，然后在60℃搅拌4h，形成溶液。真空除去溶剂，得到5-氯-2-羟基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺，其为红色粉末。将此中间体溶于DMF(20ml)中。向溶液中加入碳酸铯(1.96g，6.0mmol)和3-硝基苯磺酸(2S)-环氧乙烷-2-基甲酯(1.30g，5.0mmol)。将混悬液在室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。有机层经Na2SO4干燥并过滤。真空除去溶剂，得到小标题化合物，其为红色固体(1.71g，91％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.21(s，1H)，7.67(d，J＝4.4，NH)，7.37(d，J＝8.76，2H)，6.92(d，J＝8.76，2H)，6.58(s，1H)，5.11(s，2H)，4.44-4.39(m，1H)，4.01-3.96(m，1H)，3.82(s，3H)，3.39-3.34(m，1H)，2.98(d，J＝4.9，3H)，2.96-2.95(m，1H)，2.82-2.79(m，1H)；APCI-MS：m/z 378(MH+)。
步骤2：5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶](172mg，0.77mmol)和5-氯-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基-2-[((2S)-环氧乙烷-2-基)甲氧基]苯甲酰胺(290mg，0.77mmol)于乙醇(10ml)中的混合物在80℃搅拌过夜。然后真空除去乙醇。将残余物再溶于二氯甲烷(5ml)中。加入TFA水溶液(95％，2.5ml)，然后将溶液在室温搅拌2h。真空除去挥发物，残余物经HPLC纯化，得到小标题化合物，其为TFA盐(382mg，72％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.05(d，J＝4.6，NH)，7.73(s，1H)，7.30(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，6.82-6.78(m，1H)，6.73(s，1H)，4.42(m，1H)，4.05(s，2H)，3.57(m，2H)，3.45-3.40(m，1H)，3.27-3.11(m，5H)，2.81(d，J＝4.8，3H)，2.18-2.08(m，4H)；APCI-MS：m/z 481(MH+)。
步骤3：2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯
向搅拌的5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺TFA盐(实施例4，步骤2，67mg，0.112mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入碳酸铯(92mg，0.281mmol)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(24mg，0.123mmol)。在45℃搅拌过夜后，加入另一批2-溴-2-甲基丙酸乙酯(24mg，0.123mmol)。将反应混合物再搅拌4h。将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。有机层用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物经HPLC分离，得到经APCI-MS(m/z 595(MH+))鉴定的小标题化合物，其为无色固体(TFA盐，68mg，86％)。
步骤4：2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸
向2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯(33mg，55μmol)于二氧杂环己烷(2ml)中的溶液中加入NaOH水溶液(55μl)和水(0.5ml)。将混合物在80℃加热30分钟。然后将其用HCl水溶液(2M，200μl)酸化并浓缩。产物经HPLC分离，得到标题化合物，其为无色油状物(TFA盐，17mg，45％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.41(br.s，1H)，9.60-9.35(m，1H)，8.13(d，J＝4.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.30(s，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.40(br.s，1H)，4.00(d，J＝4.4Hz，2H)，3.62-3.15(m，6H)，3.11(s，2H)，2.82(d，J＝4.7Hz，3H)，2.50(m，4H)，1.60(s，6H)；APCI-MS：m/z 567(MH+)。
测定结果：IC50(μM)0.001057。
实施例6：R-对映异构体
2-{2-氯-5-{[2R)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟 基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸
此化合物是使用与实施例5中所述相同的方法制备的，但是使用5-氯-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基-2-[((2R)-环氧乙烷-2-基)甲氧基]苯甲酰胺。
APCI-MS：m/z 567(MH+)。
衍射图显示于图2中。
测定结果：IC50(μM)0.01099。
实施例7
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙 基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸
方法1
步骤1：1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯
Figure A20078003470800701
将4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯的DMSO溶液加到配制的碘化三甲基氧化锍和叔丁醇钾(Corey-Chaykovsky试剂)于DMSO中的溶液中，得到环氧基哌啶。
将叔丁醇钾(660g，5.89mol)和DMSO(5.5L)装入反应容器中，然后在搅拌下将混合物冷却至20℃左右。历时15-20分钟分批加入碘化三甲基氧化锍(1.24kg，5.63mol)，维持反应混合物温度在20和25℃之间。加入结束后，将混合物维持在此温度，直到获得黄色溶液(1-1.5h)。将DME(1.5L)加到反应烧瓶中，然后将溶液冷却至0-5℃。历时约45分钟将预冷却的4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1kg，5.02mol)于DME(1.5L)和DMSO(500ml)的混合物中的溶液转移到上述反应混合物中，维持反应混合物温度在0和5℃之间。加入结束后，将反应混合物在此温度再保持1-1.5h。历时30-40分钟先后将TBME(4L)和水(6L)加到反应混合物中，维持反应混合物温度在0和10℃之间，然后在此温度再继续搅拌15-20分钟。分离各相，水层用TBME(2×4L)萃取。合并的有机层用水(2×6L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，固体用TBME(500ml)洗涤。将合并的滤液在45℃以下真空浓缩至小体积(1.5kg)。将TBME(20L)加到浓缩物中，然后在45℃以下蒸馏出溶剂，至小体积(1.3kg左右)。将THF(10L)加到浓缩物中，然后蒸馏出溶剂，剩下1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯于THF中的溶液(1.8kg，51.2％w/w，0.92kg溶质重量(contained weight)，86％收率)。
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ3.78-3.65(m，2H)，3.43(ddd，J＝13.3，9.5，3.7Hz，2H)，2.69(s，2H)，1.85-1.74(m，2H)，1.50-1.40(m，11H)。APCI-MS：m/z114(MH+-(CH3)3OCO)。
步骤2：4-(5-氯-2-甲氧基苄基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A20078003470800711
将2-溴-4-氯茴香醚用异丙基氯化镁的THF溶液处理，原位得到格氏试剂。加入催化量的溴化亚铜(I)二甲基硫醚复合物(CuBr.SMe2)和1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯于THF中的溶液，得到期望的哌啶醇。
在15至25℃将异丙基氯化镁于THF中的溶液(2M，2.96kg，3036ml，6.07mol)加到搅拌的2-溴-4-氯-1-甲氧基苯(1.26kg，5.69mol)于THF(5.5kg)中的溶液中，然后在此温度继续搅拌6-8h。将溴化亚铜(I)二甲基硫醚复合物(8.8g，42.8mmol)加到反应混合物中，然后在17至20℃继续搅拌10分钟。历时20分钟将1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯于THF中的溶液(3.1kg，39％w/w，1.21kg溶质重量，5.67mol)加到反应混合物中，维持温度在15和20℃之间，接着再加入THF(2.3kg)。在20至25℃搅拌10-12h后，将反应混合物冷却至5-10℃，然后历时20分钟加入水(97ml)和THF(220g)的混合物，接着加入乙酸乙酯(8kg)和氯化铵(1.72kg)于水(9.68kg)中的溶液。将反应混合物温热至25-30℃，然后在此温度搅拌20分钟左右。分离各层，水层用乙酸乙酯(8kg)萃取，合并的有机层用水(2×6kg)洗涤。在40-45℃将有机相浓缩至总体积为2-3L，然后历时30分钟将庚烷(8kg)加到溶液中。冷却至环境温度后，进一步冷却至0-5℃，保持在此温度，经过滤收集固体，先后用乙酸乙酯和庚烷(1∶5，1.4kg)的混合物和庚烷(1.5kg)洗涤，然后干燥得到4-(5-氯-2-甲氧基苄基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为固体，1.65kg(82％)。
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.19(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.09(d，J＝2.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，3.92-3.71(m，5H)，3.11(t，J＝11.7Hz，2H)，2.80(br s，2H)，2.46(s，交换D2O，1H)，1.60-1.42(m，11H)。APCI-MS：m/z256/258(MH+-(CH3)3OCO)。
步骤3：5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]氢溴酸盐
Figure A20078003470800721
将4-(5-氯-2-甲氧基苄基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯在氢溴酸和乙酸的混合物中回流加热，形成5-氯螺哌啶的氢溴酸盐。
在40至50℃历时40分钟将氢溴酸水溶液(48％w/w，62ml)滴加到搅拌的4-(5-氯-2-甲氧基苄基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(20g，56mmol)和乙酸(40ml)的混合物中。加入结束后在此温度再继续搅拌30-40分钟。然后将反应混合物加热至回流，保持6至8h，此时HPLC分析显示反应完全。冷却至20-30℃后，将乙醇(60ml)加到反应混合物中，然后在20和25℃之间继续搅拌20分钟。冷却至(-10)-(-15)℃并搅拌30分钟后，经过滤收集固体产物，用乙醇(2×20ml)洗涤并干燥，得到5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]氢溴酸盐，其为灰白色固体，13.5g(79％)。将合并的滤液真空浓缩至体积为40ml，然后加入乙醇(20ml)，将混合物冷却至(-5)-(-10)℃。经过滤收集固体产物，然后用乙醇(2×10ml)洗涤。干燥后，再获得5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]氢溴酸盐1.4g(8.2％)。
1H NMR(399.826MHz，D6-DMSO)δ8.57(br s，2H)，7.28(m，1H)，7.15(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，3.27-3.08(m，4H)，3.12(s，2H)，2.06-1.89(m，4H)。APCI-MS：m/z 224/226(MH+)。
步骤4：5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure A20078003470800722
将磺酰氯(274.8g，2.0mol)加到维持在25和30℃之间的搅拌的2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(308.2g，1.7mol)于二氯甲烷(3.18L)中的溶液中。搅拌6h后，剩余起始原料的量为2.3％(通过HPLC峰面积计算)。将乙酸(203g，3.4mol)加到反应混合物中，接着加入水(750ml)。分离有机相，然后在大气压蒸馏出溶剂，同时加入甲醇，维持大致恒定的反应混合物体积，直到达到60℃的顶部温度。共加入3.5L甲醇。将产物混悬液冷却至0-5℃，经过滤收集固体，用甲醇(2×200ml)洗涤，然后在50-60℃真空干燥。将粗固体(342g)在甲醇(3.4L)中再次浆化，然后经过滤收集并在50-60℃真空干燥，得到5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，其为固体(316.6g，86.5％)。1HNMR(399.824MHz，CDCl3)δ10.92(s，1H)，7.81(s，1H)，6.50(s，1H)，3.93(s，3H)，3.92(s，3H)。
步骤5：5-氯-2，4-二羟基苯甲酸甲酯
Figure A20078003470800731
将氯化铝(531g，4.0mol)和甲苯(3.45L)加到反应容器中并搅拌。历时25分钟加入十二烷硫醇(966g，4.8mol)，然后搅拌混合物，得到溶液，然后加热至40-50℃。然后历时2h在40至50℃加入5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(345.0g，1.6mol)于甲苯(3.45L)中的溶液。加入后将反应混合物在此温度再维持2h，此时少于1.0％起始原料剩余。反应通过缓慢分批加入水(520ml)淬灭(放热)，之后再加入水(3.45L)，形成澄清两相。分离有机相，然后在40至50℃过滤。在55℃和减压下将溶剂替换为庚烷，然后将产物混悬液冷却。经过滤收集固体，用庚烷洗涤并真空干燥，得到5-氯-2，4-二羟基苯甲酸甲酯(281.3g，87.3％)。1H NMR(399.826MHz，D6-DMSO)δ11.29(s，1H)，10.57(s，1H)，7.69(s，1H)，6.53(s，1H)，3.85(s，3H)。
步骤6：5-氯-2-羟基-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯甲酸甲酯
Figure A20078003470800732
历时3h在25℃在搅拌下将4-甲氧基苄基氯(37.3g，238mmol)加到搅拌的5-氯-2，4-二羟基苯甲酸甲酯(45.0g，222mmol)和DBU(37.8g，248mmol)于DMF(450ml)中的混悬液中。然后将反应混合物加热至65℃并保持1h。冷却至20℃后，加入水(495ml)，经过滤收集产物，先后用水(2×50ml)和乙腈(2×50ml)洗涤，然后在50℃真空干燥。将粗产物(53.5g，75％)悬浮于乙腈(250ml)中，加热至回流并保持15分钟，冷却至40℃，然后保持1h。经过滤收集固体，用乙腈(2×25ml)洗涤，然后在50℃真空干燥，得到5-氯-2-羟基-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯甲酸甲酯，其为固体，42.9g(60％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ10.89(s，1H)，7.83(s，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，6.93(d，J＝8.1Hz，2H)，6.56(s，1H)，5.09(s，2H)，3.92(s，3H)，3.82(s，3H)。APCI-MS(-ve)：m/z 321[M(-H)]-。
步骤7：5-氯-2-羟基-4-(4-甲氧基苄基氧基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure A20078003470800741
将甲胺水溶液(40％w/w，500ml)加到搅拌的5-氯-2-羟基-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯甲酸甲酯(100g，0.31摩尔)于THF(500ml)中的混悬液中。将混合物加热至50-56℃，将形成的澄清溶液在此温度保持4h，然后冷却至环境温度并搅拌过夜。减压蒸馏出溶剂直到除去600ml溶剂，通过滴加水(600ml)维持大致恒定的反应混合物体积。在蒸馏的过程中反应混合物的温度从22℃升至47℃。将形成的混悬液冷却至5℃，然后搅拌30分钟。经过滤收集产物并在50℃真空干燥，得到5-氯-2-羟基-4-(4-甲氧基苄基氧基)-N-甲基苯甲酰胺，其为固体(94.6g，95％收率)。1H NMR(399.826MHz，D6-DMSO)δ8.93(brs，1H)，7.93(s，1H)，7.39(d，J＝9.5Hz，2H)，6.96(d，J＝9.5Hz，2H)，6.69(s，1H)，5.11(s，2H)，3.76(s，3H)，2.78(s，3H)。APCI-MS：m/z 322/324(MH+)。
步骤8：5-氯-4-(4-甲氧基苄基氧基)-N-甲基-2-((S)-1-环氧乙烷基甲氧基)苯甲酰胺
Figure A20078003470800742
将3-硝基苯磺酸(S)-1-环氧乙烷基甲酯于丁腈中的溶液(0.317kg的28.2％w/w溶液，89.4g溶质重量，345mmol，1.1当量)用丁腈(0.238kg)稀释，然后在搅拌下冷却至7℃。先后加入5-氯-2-羟基-4-(4-甲氧基苄基氧基)-N-甲基苯甲酰胺(100g，0.311mmol，1.0当量)和碳酸铯(25.3g，77.7mmol)，然后将混合物加热至55℃。在55℃保持30分钟后再将两批碳酸铯(每批25.3g，77.7mmol)加到反应混合物中，在每次加入前将反应混合物再次冷却至7℃。1小时40分钟后，再将碳酸铯(25.3g，77.7mmol)加到反应混合物中，再过1h后将最后一批碳酸铯(50.7g，156mmol)在55℃加到反应混合物中。反应结束后，加入水(1kg)，然后将反应混合物冷却至7℃。搅拌1h后，经过滤收集固体产物，用水(150ml)和甲醇(100ml)洗涤，然后在45℃真空干燥，得到5-氯-4-(4-甲氧基苄基氧基)-N-甲基-2-((S)-1-环氧乙烷基甲氧基)苯甲酰胺，其为白色固体，93.6g(79.7％)。1H NMR(399.826MHz，D6-DMSO)δ8.01-7.93(m，1H)，7.78(s，1H)，7.42(d，J＝9.1Hz，2H)，7.03(s，1H)，6.98(d，J＝9.1Hz，2H)，5.20(s，2H)，4.55(dd，J＝11.5，2.6Hz，1H)，4.12(dd，J＝11.7，6.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.49-3.44(m，1H)，2.90(t，J＝4.6Hz，1H)，2.81(d，J＝4.6Hz，3H)，2.78-2.74(m，1H)。APCI-MS：m/z 378/380(MH+)。
步骤9：5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078003470800751
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]氢溴酸盐(步骤3；42.85g，141mmol)于甲苯(440ml)中的混悬液与氢氧化铵水溶液(28％w/w，55ml)一起搅拌30分钟。然后将混合物过滤，除去少量的固体，分离各层。水相用甲苯(220ml)萃取，然后与第一次分离到的有机相合并，得到5-氯螺[3H-苯并呋喃-2，4’-哌啶]的甲苯溶液。向其中加入5-氯-4-(4-甲氧基苄基氧基)-N-甲基-2-((S)-1-环氧乙烷基甲氧基)苯甲酰胺(步骤8；50g，132mmol)，然后将混合物在80℃加热22h。将浑浊的溶液在80℃过滤，然后冷却至环境温度，得到5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(对甲氧基苄基氧基)-N-甲基苯甲酰胺于甲苯中的混悬液。
在20至25℃在搅拌下向上述混悬液中加入三氟乙酸(220g，1.93mol)。在此温度搅拌3h后，通过真空蒸馏浓缩混合物，直到剩余约200ml残余物。加入异丙醇(150ml)，然后蒸馏出溶剂直到残余物的体积为约200ml。再重复一次此操作。加入甲醇(200ml)，然后在大气压蒸馏出溶剂，直到除去200ml馏出物。将残余物溶于甲醇(400ml)中并搅拌过夜。经过滤除去一些粘性固体，然后在大气压蒸馏滤液，用异丙醇(300ml)替换所除去的溶剂。将混悬液在冰-水浴中冷却，然后经过滤收集固体产物，用异丙醇(2×50ml)洗涤，然后在真空干燥箱中在50℃干燥，得到5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐，其为灰白色粉末，66.1g(两步收率84％)。
1H-NMR(D6-DMSO，400MHz)：δ8.05(d，J＝4.6，NH)，7.73(s，1H)，7.30(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，6.82-6.78(m，1H)，6.73(s，1H)，4.42(m，1H)，4.05(s，2H)，3.57(m，2H)，3.45-3.40(m，1H)，3.27-3.11(m，5H)，2.81(d，J＝4.8，3H)，2.18-2.08(m，4H)；APCI-MS：m/z 481(MH+)。APCI-MS：m/z481/483/485(MH+)。
中间体即PMB保护的化合物的分离样品的光谱数据：
1H NMR(399.826MHz，D6-DMSO)δ8.33-8.27(m，1H)，7.83(s，1H)，7.43(dd，J＝6.7，2.1Hz，2H)，7.25-7.22(m，1H)，7.10(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.98(d，J＝6.7Hz，2H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，5.27(s，交换D2O，1H)，5.23(s，2H)，4.29-4.22(m，1H)，4.11-4.02(m，2H)，3.76(s，3H)，3.00(s，2H)，2.80(m，3H)，2.70-2.56(m，2H)，1.88-1.70(m，4H)。其余信号与2.5ppm处的DMSO重叠。APCI-MS：m/z 601/603/605(MH+)。
步骤10：2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸
Figure A20078003470800761
方法1
将5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺TFA(135.5g)置于2L夹套容器中，随后先后用碳酸铯(3.0当量)、2-溴异丁酸乙酯(3.0当量)和DMF(675ml)处理。将混合物加热至60℃，然后在此温度搅拌过夜。将混合物冷却至20℃，用水(1.0L)处理，然后用乙酸乙酯(1×600ml和1×400ml)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，然后蒸发至干，得到橙色油状物(221.07g)。将残余物再溶于乙醇(675ml)中，然后在搅拌下用氢氧化钠溶液(27.2g于270ml水中)处理。30分钟后蒸发溶剂，残余物用乙酸铵(140g)于水(1.35L)中的溶液处理。将形成的浆液搅拌过夜，然后过滤。滤饼用水(1×135ml和1×540ml)、乙醇(270ml)、TBME(135ml)浆化洗涤，在60℃用乙醇(1L)处理18h，然后过滤。滤饼用乙醇(135ml)洗涤。将固体在真空干燥箱中在50℃干燥过夜，得到标题两性离子，其为多晶型物A(102.3g；两步收率80％)。
1H-NMR(D6-DMSO，400MHz)：δ13.41(br s，1H)，9.60-9.35(m，1H)，8.13(d，J＝4.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.30(s，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.40(br.s，1H)，4.00(d，J＝4.4Hz，2H)，3.62-3.15(m，6H)，3.11(s，2H)，2.82(d，J＝4.7Hz，3H)，2.50(m，4H)，1.60(s，6H)；APCI-MS：m/z 567(MH+)。
中间体酯的分离样品的光谱数据：
1H NMR(399.826MHz，D6-DMSO)δ8.27(m，1H)，7.85(s，1H)，7.23(m，1H)，7.10(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.54(s，1H)，5.26(m，交换D2O，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，4.16-4.02(m，3H)，3.92(dd，J＝9.2，6.2Hz，1H)，3.00(s，2H)，2.80(d，J＝4.9Hz，3H)，1.87-1.68(m，4H)，1.61(s，6H)，1.21(t，J＝14.9Hz，3H)。其余信号与DMSO信号部分重叠。APCI-MS：m/z595/597/599(MH+)。
方法2
历时45分钟将5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐(25.0g，42.0mmol)于NMP(67ml)中的溶液加到搅拌的碳酸铯(41.0g，126mmol)于NMP(67ml)中的混悬液中。维持混合物的温度在30℃以下，接着进行NMP(4ml)线性冲洗(line wash)。然后历时45分钟将2-溴异丁酸乙酯(24.6g，126mmol)加到反应混合物中，接着进行NMP(4ml)线性冲洗。将反应混合物加热至70℃，然后在此温度搅拌11.5h。冷却至环境温度后，混合物用TBME(50ml)稀释，然后历时1h左右加入水(175ml)(放热)。再加入TBME(105ml)，将混合物搅拌30分钟左右，然后使各层分离。水层用TBME(2×70ml)萃取，将合并的有机层浓缩至体积为约90ml。加入乙醇(110ml)，然后通过蒸发将体积减至90ml。再加入乙醇(110ml)，通过蒸发将体积再次减至90ml，得到2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯于乙醇中的溶液，总重量81.31g。
将2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯于乙醇中的溶液(952g总重量，溶质重量366.2g，614mmol)用乙醇(1.09L)稀释，然后在搅拌下温热至44℃。历时30分钟向其中加入氢氧化钠(73.8g，1.85mol)于水(732ml)中的溶液。在40-45℃保持2.5h后，倾析出溶液使之与聚合的副产物分开，然后过滤。历时1小时50分钟加入枸橼酸(101g)于水(1.46L)中的溶液。经过滤收集固体，用水(1.5L)、乙醇(1.5L然后375ml)洗涤，然后在真空干燥箱中在65℃干燥，得到粗制的2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸，其为浅黄色固体，重量301.63g(86％)。
将粗制的2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸(9.0g)于NMP(54ml)中的浆液在搅拌下加热至80℃以溶解固体，然后冷却至65℃左右。历时35分钟加入乙醇(333ml)，维持反应混合物温度在60和70℃之间，这引起产物的结晶。在此温度再过30分钟后，历时1小时将浆液冷却至10-15℃，然后在此温度保持30分钟左右。经过滤收集固体，用乙醇(45ml)洗涤，在过滤器上抽干(pulled dry)，然后在真空干燥箱中在60℃干燥。获得2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸，其为白色固体，重量5.49g(61％)。
将形成的固体(5g)在NMP(50ml)中浆化，然后加热至60℃，并在搅拌下在60至65℃保持30分钟。历时35分钟将水(50ml)加到形成的溶液中，维持温度在60和65℃之间，这引起产物的结晶。在此温度再搅拌30分钟后，将浆液冷却至环境温度，然后在此温度保持30分钟。将混合物进一步冷却至0-4℃并保持30分钟。经过滤收集固体，用水(25ml)、乙醇(25ml)洗涤，在过滤器上抽干，然后在真空干燥箱中在60℃干燥。获得2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸，其为白色固体(多晶型物A)，重量4.82g(96％)。
标题化合物显示至少如下的特征X-射线粉末衍射(XRPD)峰(表达为°2θ)(误差界限与美国药典关于X-射线衍射的总章(USP941)一致-参见United States Pharmacopeia Convention.X-Ray Diffraction，General Test<941>.United States Pharmacopeia，25th ed.Rockville，MD：United StatesPharmacopeial Convention；2002：2088-2089)：
(1)5.1、10.2和12.9，或
(2)5.1、8.9和13.2，或
(3)8.9、10.2、12.9、15.1、17.0和21.2，或
(4)5.1、8.9、10.2、14.6、15.4、21.2和25.8，或
(5)5.1、8.9、10.2、12.6、14.6、15.1和17.0，或
(6)5.1、10.2、12.6、13.2、14.6、15.1、17.0、17.9、21.2和21.8，或
(7)5.1、8.9、10.2、12.6、13.2、14.6、14.9、16.4、19.2、21.8和27.1，或
(8)5.1、8.9、10.2、12.6、12.9、13.2、14.6、14.9、15.1、15.4、16.4、17.9、19.2、20.0、21.8和25.8。
衍射图显示于图1中。
实施例8：B形式，S-对映异构体
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟 基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸B形式
将2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸A形式(300mg)在30℃搅拌3h，从而将其溶于氯仿(200ml)中。在20℃向空气蒸发溶剂，得到固体的白色的适当结晶的2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸B形式。
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸B形式显示至少如下的特征X-射线粉末衍射(XRPD)峰(表达为°2θ)(误差界限与美国药典关于X-射线衍射的总章(USP941)一致-参见United States Pharmacopeia Convention.X-Ray Diffraction，General Test<941>.United States Pharmacopeia，25th ed.Rockville，MD：United States Pharmacopeial Convention；2002：2088-2089)：
5.6、7.6、8.6、13.1、17.0、18.4。
衍射图显示于图3中。
实施例9：C形式，S-对映异构体
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟 基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸C形式
方法A
将2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸A形式(微粉化的，310mg)溶于THF(无水的；200ml)中，然后在30℃搅拌24h。产生白色乳状混悬液。使物质在室温沉淀24h。除去上清液，然后将所沉淀的物质在80℃真空(油泵)干燥24h，除去剩余的THF，得到2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸C形式。
方法B
将等量的2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸A形式、C形式和D形式(各1mg)悬浮于二氯甲烷(0.65ml)中。将混合物在35℃振摇2天，得到2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸C形式。
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸C形式显示至少如下的特征X-射线粉末衍射(XRPD)峰(表达为°2θ)(误差界限与美国药典关于X-射线衍射的总章(USP941)一致-参见United States Pharmacopeia Convention.X-Ray Diffraction，General Test<941>.United States Pharmacopeia，25th ed.Rockville，MD：United States Pharmacopeial Convention；2002：2088-2089)：
(1)4.5、8.9和12.8，或
(2)4.5、8.6和10.6，或
(3)4.5、8.9、10.6、12.8、14.8和17.6，或
(4)8.6、8.9、12.8、13.9、15.7、16.6和18.8，或
(5)4.5、8.6、8.9、10.6、13.9、15.7、16.0、16.6和17.9，或
(6)4.5、8.9、10.6、12.8、13.9、14.8、15.7、17.6、18.8和20.0，或
(7)4.5、8.6、8.9、10.6、12.8、13.9、15.7、16.0、16.6、17.9、18.8、20.0、20.9和21.2。
衍射图显示于图4中。
实施例10：D形式，S-对映异构体
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟 基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸D形式
将2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸B形式在N2气氛下加热至140℃，得到2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸D形式。
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸D形式显示至少如下的特征X-射线粉末衍射(XRPD)峰(表达为°2θ)(误差界限与美国药典关于X-射线衍射的总章(USP941)一致-参见United States Pharmacopeia Convention.X-Ray Diffraction，General Test<941>.United States Pharmacopeia，25th ed.Rockville，MD：United States Pharmacopeial Convention；2002：2088-2089)：
5.4、9.8、12.3、13.6、16.9、19.2、19.5和21.3。
衍射图显示于图5中。
实施例11：F形式，S-对映异构体
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟 基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸F形式
方法A
将2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸A形式、C形式和D形式(分别为37、71和41mg)悬浮于甲醇(4.0ml)中。将浆液在35℃搅拌4天。经离心(8000rpm，30分钟，22℃)分离到固体物质，然后真空干燥18h，得到2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸F形式。
方法B
将2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸A形式(658mg)悬浮于甲醇(20ml)中。在搅拌下将混悬液加热至60℃并保持18h。将温度调节至35℃，此后加入5mg的2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸F形式用于引晶(seeding)。将混悬液置于35℃同时搅拌72h。经离心分离到固体物质并在40℃真空干燥24h，得到2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸F形式。
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸F形式显示至少如下的特征X-射线粉末衍射(XRPD)峰(表达为°2θ)(误差界限与美国药典关于X-射线衍射的总章(USP941)一致-参见United States Pharmacopeia Convention.X-Ray Diffraction，General Test<941>.United States Pharmacopeia，25th ed.Rockville，MD：United States Pharmacopeial Convention；2002：2088-2089)：
(1)7.5、9.2和10.7，或
(2)7.5、8.9和11.1，或
(3)7.5、8.9、9.2、11.1、12.2和16.3，或
(4)8.9、9.2、10.7、11.1、11.7、12.2和15.1，或
(5)7.5、8.9、9.2、10.7、11.7、12.2、13.8、15.1、16.7和18.5，或
(6)7.5、8.9、9.2、11.1、11.9、13.8、15.1、16.3、17.8、18.3、18.7和20.9，或
(7)7.5、8.9、9.2、10.7、11.1、11.7、12.2、13.8、15.1、18.3、18.7、19.7、21.4、22.3和24.0，或
(8)7.5、9.2、10.7、11.7、11.9、12.2、13.8、15.1、16.3、16.7、17.8、18.3、19.2、19.7、20.9、21.4和22.3。
衍射图显示于图6中。
实施例12：G形式，S-对映异构体
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟 基丙基]氢基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸G形式
将2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸A形式在无水N2气流下干燥1h，得到2-{2-氯-5-{[(2R)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸G形式。
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸G形式显示至少如下的特征X-射线粉末衍射(XRPD)峰(表达为°2θ)(误差界限与美国药典关于X-射线衍射的总章(USP941)一致-参见United States Pharmacopeia Convention.X-Ray Diffraction，General Test<941>.United States Pharmacopeia，25th ed.Rockville，MD：United States Pharmacopeial Convention；2002：2088-2089)：
(1)4.8、12.2和15.4，或
(2)4.8、9.7和13.7，或
(3)9.7、13.7、14.5、15.6、17.1和20.3，或
(4)4.8、13.7、14.5、15.4、16.3、17.1和20.3，或
(5)4.8、9.7、13.7、14.5、15.6、16.3和19.7，或
(6)9.7、12.2、13.7、14.5、15.6、16.3、19.4、20.3、21.4和23.1，或
(7)9.7、13.7、14.5、15.6、16.3、19.7、20.3、20.8、21.4、23.1和25.5，或
(8)4.8、9.7、12.2、13.7、15.4、16.3、17.1、19.4、19.7、20.3、20.8、21.4、23.1和25.5。
衍射图显示于图7中。
实施例13
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟 基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20078003470800831
将2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸(264mg，0.5mmol)溶于1M盐酸(1.0ml)于乙腈(1ml)中的混合物中。加入水(2ml)得到粘性沉淀物。加入更多乙腈直到获得溶液。溶液用水(2ml)稀释，然后在罩(hood)中静置，缓慢蒸发乙腈。沉淀出标题化合物，其为白色固体(241mg，80％)。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ7.81(s，1H)，7.22-7.20(m，1H)，7.11(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，4.55-4.46(m，1H)，4.11(dd，J＝7.5，4.6Hz，2H)，3.75-3.35(m，6H)，3.16(s，2H)，2.94(s，3H)，2.34-2.13(m，4H)，1.66(s，6H)。APCI-MS m/z 567/569(MH+)。
氯化物分析：碱/氯化物的摩尔比例为1/1。
标题化合物显示至少如下的特征X-射线粉末衍射(XRPD)峰(表达为°2θ)(误差界限与美国药典关于X-射线衍射的总章(USP941)一致-参见United States Pharmacopeia Convention.X-Ray Diffraction，General Test<941>.United States Pharmacopeia，25th ed.Rockville，MD：United StatesPharmacopeial Convention；2002：2088-2089)：
(1)7.6、7.9、20.6、21.3、22.9和23.8，或
(2)9.7、13.7、14.5、16.2、16.4、19.6、20.6、21.3、22.4、22.9和23.8，或
(3)5.5、7.6、7.9、13.4、14.5、15.2、15.9、16.2、16.4、19.6、20.6、21.3、22.4、22.9和23.8。
衍射图显示于图8中。
实施例14
2-{2-氯-5-{[2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟 基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸钠
在70℃将2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸(770mg)溶于EtOH(680ml)中。将NaOH(40mg)溶于水(5ml)中。将NaOH水溶液(1.7ml)加到上述2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸溶液(170ml)中。经过滤收集沉淀物。APCI-MS：m/z 567(MH+)。
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸G形式显示至少如下的特征X-射线粉末衍射(XRPD)峰(表达为°2θ)(误差界限与美国药典关于X-射线衍射的总章(USP941)一致-参见United States Pharmacopeia Convention.X-Ray Diffraction，General Test<941>.United States Pharmacopeia，25th ed.Rockville，MD：United States Pharmacopeial Convention；2002：2088-2089)：
(1)7.6、8.6和18.4，或
(2)5.6、7.6、8.6、13.1、17.0和18.4。
衍射图显示于图9中。
实施例15
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟 基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基-丙酸三氟乙酸盐
Figure A20078003470800851
标题化合物是根据实施例15中描述的方法，从2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)-羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸(264mg，0.5mmol)和TFA(74μL，1.0mmol)于乙腈(3ml)和水(3ml)中的溶液以及将所述溶液冷冻干燥来制备的。获得标题化合物，其为白色固体(328mg，96％)。APCI-MS m/z 567/569(MH+)。
实施例16
2-{2-氯-5-{[2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟 基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基-丙酸对甲苯磺酸盐
将2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸(264mg，0.5mmol)和对甲苯磺酸一水合物(105mg，0.55mmol)溶于乙腈(1ml)和水(1ml)水的混合物中。缓慢蒸发后没有获得任何固体沉淀物。将油状沉淀物真空干燥，得到标题化合物，其为白色固体(319mg，86％)。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ7.81(s，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，2H)，7.21(d，J＝7.7Hz，2H)，7.19(s，1H)，7.11(d，J＝9.1Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(s，1H)，4.46-4.57(m，1H)，4.02-4.16(m，2H)，3.59-3.79(m，2H)，3.33-3.56(m，4H)，3.12(s，2H)，2.92(s，3H)，2.35(s，3H)，2.12-2.28(m，4H)，1.66(s，6H)。APCI-MSm/z 567/569(MH+)。
实施例17
2-{2-氯-5-{[2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟 基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸
步骤1：4-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯
Figure A20078003470800861
在搅拌下向5-氯-2，4-二羟基苯甲酸甲酯(10.2g，100％w/w时为10.0g，0.0493mol，1.0摩尔当量)于N-甲基吡咯烷酮(40ml，4.0相对体积)中的溶液中加入碳酸钾(17.40g，100％w/w时为17.05g，0.1233mol，2.5摩尔当量)。一次性加入2-溴-2-甲基-丙酸叔丁酯(67.42g，100％w/w时为66.07g，0.2961mol，6.0摩尔当量)，接着加入四丁基溴化铵(3.25g，100％w/w时为3.18g，0.0098摩尔，0.2摩尔当量)。将反应物质的温度升至60-65℃，然后在此温度维持16h。结束后，将反应混合物冷却至30-35℃。经硅藻土过滤除去不溶的钾盐，固体用N-甲基吡咯烷酮(20ml，2.0相对体积)洗涤。用稀HCl溶液将合并的滤液的pH调节至4左右，然后加入水(100ml，10.0相对体积)。溶液用二氯甲烷(100ml，10相对体积)萃取，有机层用水(150ml，15.0相对体积)洗涤，然后在35℃真空蒸发至干。如下将过量的2-溴-2-甲基-丙酸叔丁酯以及2-甲基丙烯酸叔丁酯副产物除去：在60-65℃应用高真空(20-25毫巴)约1小时。获得4-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯，其为油状物，重量16.0g(72.2％收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.73(s，1H)，7.82(s，1H)，6.36(s，1H)，3.92(s，3H)，1.66(s，6H)，1.44(s，9H)。
步骤2：2-(2-氯-5-羟基-4-(甲基氨甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯
Figure A20078003470800871
向甲胺水溶液(40％w/w，160ml，12.6相对体积)中加入4-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(16.0g，100％时为12.27g，0.035mol，1.0摩尔当量)，然后将混合物在25至30℃搅拌1-2h。反应结束后，反应混合物经过硅藻土床过滤以分离一些不溶物质。将硅藻土床用水(32ml，2.60相对体积)洗涤，合并的滤液在30-35℃真空(150毫巴)脱气。形成的溶液用水(240ml，19.56相对体积)稀释，然后溶液pH使用10％w/w盐酸溶液(85ml，6.9相对体积)调节至7.5。将形成的混悬液在25-30℃搅拌1至2h。经过滤收集悬浮的固体，用水(32ml，2.60相对体积)洗涤，然后在40-45℃真空(80-100毫巴)干燥，得到2-(2-氯-5-羟基-4-(甲基氨甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯，重量8.0g(65.5％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.44(s，1H)，7.33(s，1H)，6.37(s，1H)，6.15(br s，1H)，2.98(d，3H)，1.65(s，6H)，1.45(s，9H)。
步骤3：2-[2-氯-4-(甲基氨甲酰基)-5-((S)-1-环氧乙烷基甲氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯
将2-(2-氯-5-羟基-4-(甲基氨甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(5.0g，0.0145mol，1.0摩尔当量)溶于乙腈(40ml，8.0相对体积)中，然后加入碳酸铯(5.21g，100％时为5.18g，0.0159mol，1.10摩尔当量)。将3-硝基苯磺酸(S)-1-环氧乙烷基甲酯于丁腈中的溶液(30.7％w/w，12.89g，100％w/w时为3.95g，0.0152mol，1.05摩尔当量)用乙腈(20ml，4.0相对体积)稀释，然后加到上述反应混合物中。将反应混合物加热至45-50℃，然后在此温度保持4h。将反应混合物冷却至20-25℃后，加入乙腈(5.0ml，1.0相对体积)和水(60ml，12.0相对体积)。将反应混合物在20至25℃搅拌12h。然后将反应混合物进一步冷却至5℃，然后经过滤收集固体产物并用水(20ml，4.0相对体积)洗涤。在40℃将粗产物溶于甲苯(20ml，4.0相对体积)中，然后在50℃左右将溶液真空(200毫巴)浓缩至3.0相对体积。将浓缩物冷却至20-25℃，然后搅拌约3h。经过滤收集固体产物并在40-45℃真空干燥，得到2-[2-氯-4-(甲基氨甲酰基)-5-((S)-1-环氧乙烷基甲氧基)-苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯，重量3.8g(65.4％)。
1H NMR(300mHz，CDCl3)：δ8.20(s，1H)，7.71-7.69(宽双重峰，1H)，6.60(s，1H)，4.39-4.33(d，1H)，4.00-3.92(dd，1H)，3.41-3.34(m，1H)，2.97-2.96(d，3H)，2.94-2.90(1H，重叠)，2.83-2.79(m，1H)，1.63(s，6H)，1.43(s，9H)。
步骤4：2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸叔丁酯
Figure A20078003470800881
将5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]氢溴酸盐(3.2g，0.0105mol，1.05摩尔当量)和碳酸钾(1.52g，0.011mol，1.10摩尔当量)于乙醇(40ml，10.0相对体积)中的混合物在环境温度搅拌30分钟。加入2-[2-氯-4-(甲基氨甲酰基)-5-((S)-1-环氧乙烷基甲氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯(4.0g，0.010mol，1.0摩尔当量)，然后将反应混合物的温度升至48-50℃并保持8-9h。将反应混合物冷却至20-25℃，加入水(24ml，6.0相对体积)，然后继续搅拌1h。经过滤收集沉淀的固体，然后用水(8.0ml，2.0相对体积)洗涤。将固体溶于乙酸乙酯(30ml，7.5相对体积)中，形成的溶液用水(30ml，7.5相对体积)洗涤，然后在40-45℃真空(100毫巴)蒸发至干。将正庚烷(20ml，5.0相对体积)加到残余物中，然后将浆液搅拌30分钟。经过滤收集固体，然后在40-45℃真空(150毫巴)干燥，得到2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸叔丁酯，重量4.5g(72.1％)。1HNMR(300mHz，CDCl3)：δ8.19(s，1H)，8.14-8.11(宽双重峰，1H)，7.10-7.04(m，2H)，6.70-6.65(d，1H)，6.57(s，1H)，4.12-4.08(d，2H)，3.90-3.82(m，1H)，2.99-2.76(m，7H)，2.66-2.51(m，4H)，2.04-1.78(m，4H)，1.62(s，6H)，1.44(s 9H)。
步骤5：2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸
Figure A20078003470800891
在20至25℃将三氟乙酸(2.0ml，2.0相对体积)加到搅拌的2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸叔丁酯(1.0g，0.0016mol，1.0摩尔当量)于甲苯(6.0ml，6.0相对体积)中的混悬液中，形成澄清溶液，然后继续搅拌12h。将反应混合物在40℃减压(10毫巴)蒸发至干，然后将胶状残余物溶于水(10ml，10.0相对体积)中。加入乙酸铵(3.0g，0.0389mol，24.32摩尔当量，3.0相对重量)于水(15ml，15相对体积)中的溶液，然后将粘稠的混悬液搅拌1至2h。倾析出水层，然后将异丙醇(20ml，20.0相对体积)加到混悬液中，将混合物搅拌30分钟。经过滤收集固体并在40℃真空(150毫巴)干燥，得到2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸，重量0.83g(91.2％)。
APCI-MS：m/z 567(MH+)。
实施例18
{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基 丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}乙酸
步骤1：5-氯-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N，N-二甲基-2-[((2S)-环氧乙烷-2-基)甲氧基]苯甲酰胺
小标题化合物是如实施例5步骤1中所述，使用二甲胺制备的。经快速硅胶色谱(正庚烷/乙酸乙酯的混合物作为流动相)纯化。无色油状物，收率56％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.36(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(dd，J＝11.5，2.9Hz，2H)，6.59(s，1H)，5.08(s，2H)，4.26(dd，J＝11.4，2.3Hz，1H)，3.84(br.s，1H)，3.80(s，3H)，3.26(m，1H)，2.86(m，4H)，2.69(s，1H)；APCI-MS：m/z 392(MH+)。
步骤2：5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N，N-二甲基苯甲酰胺
小标题化合物是从5-氯-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N，N-二甲基-2-[((2S)-环氧乙烷-2-基)甲氧基]苯甲酰胺制备的，并如实施例5步骤2所述进行纯化。白色固体，收率65％。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.23(s，1H)，7.18(s，1H)，7.13(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，4.51(d，J＝5.6Hz，1H)，4.12(m，2H)，3.90-3.72(m，2H)，3.60-3.43(m，3H)，3.38(dd，J＝13.4，9.3Hz，2H)，3.17(s，2H)，3.04(s，3H)，2.94(s，3H)，2.43-2.18(m，4H)；APCI-MS：m/z 495(MH+)。
步骤3：{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}乙酸甲酯
小标题化合物是从5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N，N-二甲基苯甲酰胺制备的，并如实施例5步骤3所述进行纯化。无色固体，收率71％。APCI-MS：m/z 567(MH+)。
步骤4：{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}乙酸
标题化合物是从{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}乙酸甲酯制备的，并如实施例5步骤4所述进行纯化。白色固体，收率74％。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.27(s，1H)，7.22(s，1H)，7.13(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.50(m，1H)，4.18(m，2H)，3.86-3.43(m，4H)，3.35(dd，J＝13.4，9.7Hz，2H)，3.27-3.11(m，2H)，3.05(s，3H)，2.93(s，3H)，2.42-2.18(m，4H)；APCI-MS：m/z 553(MH+)。
测定结果：IC50(μM)0.0114。
实施例19
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H 3H-螺[1-苯并呋喃-24’-哌啶]-1’-基)-2-羟 基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸
步骤1：2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯
向搅拌的5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N，N-二甲基苯甲酰胺TFA盐(实施例18步骤2，122mg，0.2mmol)于DMF(3ml)中的溶液中加入碳酸铯(163mg，0.5mmol)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(39mg，0.2mmol)。在45℃搅拌过夜后，加入另一批碳酸铯(65mg，0.2mmol)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(39mg，0.2mmol)。将反应混合物在50℃搅拌5h。然后经过滤除去无机物质。产物经HPLC分离，得到经APCI-MS(m/z 609(MH+))鉴定的小标题化合物，其为白色固体(TFA盐，129mg，89％)。
步骤2：2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸
标题化合物是从2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯制备的，并如实施例5步骤4所述进行纯化。白色固体，收率79％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.32(br.s，1H)，7.21(s，1H)，7.13(s，1H)，7.09(d，J＝18.6Hz，1H)，6.68(d，J＝8.5Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.34(m，1H)，4.10(m，2H)，3.74(d，J＝11.9Hz，1H)，3.56(d，J＝11.8Hz，1H)，3.29(m，3H)，3.13(s，3H)，3.08-2.99(m，3H)，2.97(s，3H)，2.36-2.01(m，4H)；APCI-MS：m/z 581(MH+)。
测定结果：IC50(μM)0.001597。
实施例20
(2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基 丙基]氧基}-4-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)乙酸
步骤1：(2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)乙酸甲酯
小标题化合物是从(3S)-1-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇制备的，并如实施例5步骤3所述进行纯化。白色固体，收率79％。
APCI-MS：m/z 609(MH+)。
步骤2：(2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)乙酸
标题化合物是从(2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)乙酸甲酯制备的，并如实施例5步骤4所述进行纯化。白色固体，收率77％。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.32(d，J＝1.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.13(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，4.93(d，J＝1.2Hz，2H)，4.51(br.s，2H)，4.42(m，1H)，4.19-3.34(m，7H)，3.30(t，J＝10.9Hz，2H)，3.17(s，2H)，2.43-2.17(m，4H)，2.05-1.88(m，2H，部分被溶剂信号掩盖)；APCI-MS：m/z 595(MH+)。
测定结果：IC50(μM)0.00202。
实施例21
2-{2-氯-5-{[3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基] 氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基-丙酸三氟乙酸盐
步骤1：2-{2-氯-5-{[3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基-丙酸叔丁酯
Figure A20078003470800921
向搅拌的外消旋5-氯-2-{[3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺(230mg，0.48mmol)和2-溴异丁酸叔丁酯(266μL，1.43mmol)于无水DMF(2ml)中的溶液中加入碳酸铯(466mg，1.43mmol)，然后将混合物在60℃搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水洗涤，干燥并蒸发，得到小标题化合物，其为橙色油状物(300mg)。APCI-MS：m/z 623/625。
步骤2：2-{2-氯-5-{[3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基-丙酸三氟乙酸盐
Figure A20078003470800922
将外消旋2-{2-氯-5-{[3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)-羰基]苯氧基}-2-甲基-丙酸叔丁酯(300mg，0.48mmol)、三乙基甲硅烷(清除剂，200μL，1.25mmol)和TFA(0.5ml)于DCM(2ml)中的溶液在环境温度搅拌1h。蒸发后，残余物经反相制备性HPLC(使用乙腈和含0.1％TFA的水作为流动相梯度)纯化。将收集的馏分冷冻干燥。获得标题化合物，其为白色固体(152mg，46％)。
1H NMR(299.946MHz，dmso)δ9.86(bs，1H)，8.13(q，J＝9.1Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.29(s，1H)，7.16(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，6.62(s，1H)，4.49-4.34(m，1H)，4.01(d，J＝4.5Hz，2H)，3.67-3.04(m，9H)，2.82(d，J＝4.6Hz，3H)，2.27-2.00(m，4H)，1.60(s，6H)。APCI-MS m/z 567/569(MH+)。
测定结果：IC50(μM)0.002424。
实施例22
2-[5-{[(2S)-3-(7-叔丁基-5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2- 羟基丙基]氧基}-2-氯-4-(甲基氨甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸
步骤1：2-{[(2S)-3-(7-叔丁基-5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-5-氯-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078003470800931
将5-氯-2-{[(2S)-3-(7-叔丁基-5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺(300mg，0.46mmol，作为杂质从粗制的5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基-苄基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺中分离)溶于DCM(3ml)中，然后加入TFA(3ml)。静置1.5h后，反应结束，对反应混合物进行如下后处理：蒸发，然后经制备性HPLC(使用乙腈和含0.1％TFA的水作为流动相)纯化，得到小标题化合物，其为油状物(75mg，25％)。
1H NMR(299.946MHz，丙酮)δ8.11-8.01(m，1H)，7.88(s，1H)，7.09(d，J＝2.1Hz，1H)，7.04(d，J＝2.3Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.81-4.67(m，1H)，4.30-4.19(m，2H)，4.09-3.92(m，2H)，3.77-3.49(m，4H)，3.16(s，2H)，2.91(d，J＝14.0Hz，3H)，2.56-2.17(m，4H)，1.39(s，9H)。APCI-MS m/z 537/539(MH+)。
步骤2：2-[5-{[(2S)-3-(7-叔丁基-5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-2-氯-4-(甲基氨甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸三氟乙酸盐
向2-{[(2S)-3-(7-叔丁基-5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐(75mg，115μmol)和2-溴异丁酸乙酯(85μL，575μmol)于无水DMF(2ml)中的溶液中加入碳酸铯(188mg，575μmol)，然后将混合物在60℃搅拌3h。将用乙酸乙酯和水进行萃取后处理后获得的粗产物在1，4-二氧杂环己烷(1ml)和含有1M氢氧化钠(100μL)的水(1ml)中在70℃水解2h。反应混合物用TFA酸化并蒸发，得到油状物(76mg)。
从两批次收集的粗物质(126mg)经制备性HPLC(使用乙腈和含有0.1％TFA的水作为流动相)纯化，然后将适当的馏分冷冻干燥，得到标题化合物，其为白色无定形固体(100mg)。
1H NMR(299.946MHz，丙酮)δ8.02-7.94(m，1H)，7.97(s，1H)，7.09(d，J＝2.1Hz，1H)，7.04(d，J＝2.3Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.75-4.65(m，1H)，4.27-4.16(m，2H)，4.01-3.79(m，2H)，3.74-3.46(m，4H)，3.17(s，2H)，2.90(d，J＝4.7Hz，3H)，2.50-2.22(m，4H)，1.66(s，6H)，1.36(s，9H)。APCI-MS m/z 623/625(MH+)。
测定结果：IC50(μM)0.0717。
实施例23
人CCR1结合测定
膜
使用稳定表达重组人CCR1的HEK293细胞(HEK-CCR1)(获自ECACC)，制备含有CCR1的细胞膜。将膜在-70℃贮存。将每批次的膜浓度调整为10％特异性结合的33pM[125I]MIP-1α。
结合测定
将HEK-CCR1膜稀释在添加有17500单位/L杆菌肽(Sigma，Cat NoB1025)的测定缓冲液pH 7.4(137mM NaCl(Merck，Cat No 1.06404)、5.7mM葡萄糖(Sigma，Cat No G5400)、2.7mM KCl(Sigma，Cat No P-9333)、0.36mMNaH2PO4×H2O(Merck，Cat No 1.06346)、10mM HEPES(Sigma，Cat NoH3375)、0.1％(w/v)明胶(Sigma，Cat No G2625))中，将100μL此稀释液加至96孔过滤板(0.45μm不透明的Millipore，Cat No MHVB N4550)的每个孔中。添加12μL化合物的测定缓冲液(含有10％DMSO)，使最终化合物浓度为1×10-5.5至1×10-9.5M。某些孔(不含化合物)中包含12μl冷的人重组MIP-1α(270-LD-050，R&D Systems，Oxford，UK)(在补充有10％DMSO的测定缓冲液中的最终浓度为10nM)，作为非特异性结合对照(NSB)。将12μl含有10％DMSO的测定缓冲液加至某些孔(不含化合物)，以检测最大结合(B0)。
将12μl[125I]MIP-1α(其在测定缓冲液中稀释至各孔中的最终浓度为33pM)加至所有孔中。然后，在室温将带有盖的板孵育1.5h。孵育之后，通过真空过滤(MultiScreen Resist Vacuum Manifold System，Millipore)清空各孔，用200μl测定缓冲液洗涤一次。洗涤之后，所有孔接受额外的50μL闪烁液(OptiPhase“Supermix”，Wallac Oy，Turko，Finland)。使用Wallac Trilux1450MicroBeta计数器测量结合的[125I]MIP-1α。窗口设置(windows setting)：低5-高1020，1分钟计数/孔。
计算置换百分比和IC50
将以下方程式用于计算置换百分比：
置换百分比＝1-((cpm test-cpm NSB)/(cpm B0-cpm NSB))
其中
cpm test＝含有膜和化合物及[125I]MIP-1α的孔中的平均cpm(每分钟的计数)；
NSB＝含有膜和MIP-1α及[125I]MIP-1α(非特异性结合)的孔中的平均cpm；
B0＝含有膜和测定缓冲液及[125I]MIP-1α(最大结合)的孔中的平均cpm。
使用基于Excel的程序XLfit(2.0.9版)，将数据拟合成4-参数逻辑函数，推导出产生50％置换的化合物摩尔浓度(IC50)。
实施例24
人CCR3结合测定
膜
使用稳定表达重组人CCR3的CHO-K1细胞(CHO-CCR3)(获自ATCC)，制备含有CCR3的细胞膜。将膜在-70℃贮存。使用的膜浓度为产生相对于添加至测定的[3H]-4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1’-[4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-1，4’-联哌啶放射性总量的约10％特异性结合的浓度。
结合测定
将[3H]-4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1’-[4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-1，4’-联哌啶(20μL，至最终浓度为2nM，在测定缓冲液中从20μM储备液预稀释)和载体(20μL，10％(v/v)DMSO的测定缓冲液溶液[用于测定总结合(B0)])或4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1’-[4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-1，4’-联哌啶(20μL，100μM于10％(v/v)DMSO测定缓冲液中的溶液[用于测定非特异性结合(NSB)])或适当的测试化合物溶液(20μL，10％(v/v)DMSO的测定缓冲液溶液)加到U形底96孔板的孔中。然后加入预稀释在测定缓冲液(160μL)中的膜，得到总孵育体积为200μL/孔。
将板密封，然后在室温孵育2h。然后使用96孔板Tomtec细胞收集器将板在GF/B滤板(在板涂覆溶液中预浸1h)上过滤。在4℃用洗涤缓冲液(200μL)进行4次洗涤，以除去非结合放射性。将板在50℃干燥至少2h，或在室温干燥过夜。使用Packard板封闭剂(与板一起提供)将过滤板从底部密封，然后向每孔中添加MicroScint-O(50μL)。将板密封(TopSeal A)，然后使用闪烁计数器(TopCount，Packard BioScience)测量过滤器结合的放射性，使用1分钟计数方案。
计算置换百分比和IC50
利用GraphPad
Figure A20078003470800961
将数据拟合成以下形式的4-参数逻辑函数，推导出对[3H]4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1’-[4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-1，4’-联哌啶特异性结合(B0-NSB)产生50％置换的测试化合物摩尔浓度(IC50)：
E = &beta; + &alpha; [ B ] m [ B ] m + I C 50 m
其中E和[B]分别为[3H]4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1’-[4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-1，4’-联哌啶的特异性结合和拮抗剂浓度；α、β、IC50和m分别为渐近线、基线、位置和斜率参数。将推导的IC50值换算成负对数(pIC50)，然后使用Cheng-Prusoff方程校正，得到用于计算描述统计学(平均值±SEM)的pKi值。
实施例25
hERG编码的钾通道结合测定
该测定(详细描述在WO2005037052的实施例2中)确定测试化合物与ether-a-go-go相关基因(hERG)所编码的钾通道结合的能力。该测定包括以下步骤：a)在存在放射性配体3，7-二[2-(4-硝基[3，5-3H]苯基)乙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷的情况下，在存在或不存在测试化合物的情况下孵育表达IKR通道的HEK 293细胞膜；b)在存在或不存在测试化合物的情况下对特异性结合的标记化合物进行定量；c)计算测试化合物对标记化合物结合的抑制。确定对人ether-a-go-go相关基因(hERG)所编码的钾通道的亲和力的类似方案已经由Finlayson，K.等人描述[Eur.J.Pharmacol.2001，412，203和Eur.J.Pharmacol.2001，430，147]。
实施例26
hERG编码的钾通道抑制测定
该测定确定测试化合物抑制流经人ether-a-go-go相关基因(hERG)所编码的钾通道的尾电流的能力。
将表达hERG编码的通道的人胚肾(HEK)细胞在最低基础培养基Eagle(EMEM；Sigma-Aldrich；目录编号M2279)中培养，该培养基补充有10％胎牛血清(Labtech International；产品编号4-101-500)、10％M1不含血清的添加物(Egg Technologies；产品编号70916)和0.4mg/ml遗传霉素G418(Sigma-Aldrich；目录编号G7034)。在每次实验前一天或两天，使用标准组织培养方法，用Accutase(TCS Biologicals)将细胞从组织培养瓶中分离。然后将其置于放在12孔板的孔中的玻璃盖玻片上，使用2ml培养基覆盖。
对于所记录的每个孔，在室温(～20℃)将含有细胞的玻璃盖玻片置于含有浴溶液(参见下文)的Perspex腔室的底部。将该腔室固定在倒置相差显微镜(inverted，phase-contrast microscope)的镜台。将盖玻片置于腔室中后，立即将浴溶液从重力给料贮液器(gravity-fed reservoir)注入腔室中，以约2ml/min的速率进行2分钟。之后停止注入。
使膜片移液管(使用P-97微量移液管拔具(Sutter Instrument Co.)从硅硼玻璃管(GC120F，Harvard Apparatus)制备)中充有移液管溶液(参见下文)。通过银/氯化银电线将移液管与膜片钳放大器(Axopatch 200B，AxonInstruments)的头部台相连。将头部台接地线(ground)与接地电极相连。所述接地电极由嵌在3％琼脂以及0.85％氯化钠中的银/氯化银电线组成。
在膜片钳技术的全细胞构型(whole cell configuration)中对细胞进行记录。在“插入(break-in)”(这在保持电位为-80mV(由放大器设定)时进行)和对串联电阻和电容控制(series resistance and capacitance control)进行适当调节之后，使用电生理学软件(Clampex，Axon Instruments)设定保持电位(-80mV)并递送电压方案。每15秒应用一次该方案，该方案组成如下：历时1秒步进至+40mV，接着历时1秒步进至-50mV。对每次施加的电压方案的电流响应通过放大器在1kHz进行低通量过滤(low pass filter)。然后用模拟-数字转换器(analogue to digital converter)对来自放大器的上述模拟信号进行数字化，由此在线获得过滤的信号。然后在运行Clampex软件(Axon Instruments)的计算机上捕获数字化信号。在保持电位和步进至+40mV的过程中，在1kHz对电流进行采样。然后对于剩余电压方案将采样率设定为5kHz。
浴溶液和移液管溶液的组成、pH和克分子渗透压浓度(osmolarity)列于下表中。
  盐   移液管溶液(mM)   浴溶液(mM)
  NaCl   -   137
  KCl   130   4
  MgCl2   1   1
  CaCl2   -   1.8
  HEPES   10   10
  葡萄糖   -   10
  Na2ATP   5   -
  EGTA   5   -
  参数   移液管溶液   浴溶液
  pH   7.18-7.22   7.40
  pH调节物   1M KOH   1MNaOH
  克分子渗透压浓度(mOsm)   275-285   285-295
从+40mV步进至-50mV后，hERG编码的钾通道的尾电流的振幅通过Clampex软件Axon Instruments)记录。尾电流振幅稳定后，将含有试样用载体的浴溶液应用至细胞。若载体应用对尾电流振幅没有任何显著作用，则构建化合物的蓄积浓度作用曲线。
测试化合物的每种浓度的作用如下定量：将给定浓度测试化合物存在下的尾电流振幅表达为占载体存在下的尾电流振幅的百分数。
如下确定测试化合物的效力(IC50)：使用标准数据拟合程序包将构成浓度-作用的抑制百分数的值拟合成四参数希尔方程(Hill equation)。若在最高测试浓度时观测到的抑制水平没有超过50％，则不产生任何效力值，并且引用上述浓度时的抑制百分数的值。
本发明化合物在hCCR1测定(实施例23)中在浓度小于20nM时显示出亲和力。然而，在hERG测定(实施例25和26)中，IC50值超过20μM。例如，实施例1的化合物显示出hERG结合浓度＞30μM，这比本领域相关化合物(如WO2004005295的实施例83中描述的化合物)大至少1个数量级。

Claims (67)

1.下式化合物或其可药用盐：
其中
R1为卤素；
R3为氢或羟基；
R10为氢或C1-3烷基；
R4为-CONR8R9、-N(H)C(O)R11或-N(H)C(O)NR8R9，其中R8和R9独立选自氢、C1-6烷基或C3-7环烷基，或
R8和R9以及它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个羟基取代的4-7元杂环；
R11为C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、金刚烷基、C5-6环烯基、苯基或包含选自氮、氧和硫的至少一个杂原子的饱和或不饱和的5-10元杂环环系基团，上述基团各自任选被独立选自下列的一个或多个取代基取代：硝基、羟基、氧代、卤素、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、苯基或-NHC(O)R2；
R2为C1-6烷基、氨基或苯基；
R5为氢或卤素；
R6和R7独立选自氢或C1-6烷基；或
R6和R7以及它们所连接的碳原子一起形成3-7元饱和的环烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自氯和氟。
3.权利要求1或2的化合物，其中R3为羟基。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中R10为氢。
5.前述权利要求中任一项的化合物，R4为-CONR8R9或-N(H)C(O)NR8R9，其中R8和R9如权利要求1中所定义。
6.权利要求5的化合物，其中R8和R9选自氢或C1-6烷基。
7.权利要求5的化合物，其中R8和R9以及它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个羟基取代的4-7元杂环。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中R4为基团-N(H)C(O)R11，其中R11如权利要求1中所定义。
9.权利要求8的化合物，其中R11选自氢、C1-6烷基或C3-7环烷基。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中R5为氢或氯。
11.前述权利要求中任一项的化合物，其中R6和R7独立选自氢或C1-6烷基。
12.权利要求11的化合物，其中R6和R7都为氢或都为甲基。
13.式(IA)的化合物或其可药用盐：
其中R4、R6、R7和R10如权利要求1中所定义。
14.式(IB)的化合物或其可药用盐：
Figure A2007800347080003C2
其中R1、R5、R6、R7、R8、R9和R10如权利要求1中所定义。
15.式(IC)的化合物或其可药用盐：
Figure A2007800347080003C3
其中R1、R4、R5、R6、R7和R10如权利要求1中所定义。
16.前述权利要求中任一项的化合物，所述化合物呈两性离子形式。
17.化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
(4-(乙酰基氨基)-2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}苯氧基)乙酸；
(4-(乙酰基氨基)-3-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}苯氧基)乙酸；
(4-(乙酰基氨基)-2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氟-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}苯氧基)乙酸；
{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}乙酸；
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸；
{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}乙酸；
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸；
(2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)乙酸；
2-{2-氯-5-{[(2R)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸；
2-{2-氯-5-{[3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基-丙酸；以及
2-[5-{[(2S)-3-(7-叔丁基-5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-2-氯-4-(甲基氨甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸。
18.化合物，所述化合物选自：
(4-(乙酰基氨基)-2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氟-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}苯氧基)乙酸盐酸盐；
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸钠；
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸盐酸盐；
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基-丙酸三氟乙酸盐；
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基-丙酸对甲苯磺酸盐；
2-{2-氯-5-{[3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基-丙酸三氟乙酸盐；以及
2-[5-{[(2S)-3-(7-叔丁基-5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-2-氯-4-(甲基氨甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸三氟乙酸盐。
19.化合物2-{2-氯-5-{[3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基-丙酸。
20.化合物2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸。
21.权利要求20的化合物，其显示至少如下的特征X-射线粉末衍射峰(表达为°2θ)：
权利要求18的化合物，其显示至少如下的特征X-射线粉末衍射峰(表达为°2θ)(A形式)：
(1)5.1、10.2和12.9，或
(2)5.1、8.9和13.2。
22.权利要求20的化合物，其显示至少如下的特征X-射线粉末衍射峰(表达为°2θ)(C形式)：
(1)4.5、8.9和12.8，或
(2)4.5、8.6和10.6。
23.权利要求20的化合物，其显示至少如下的特征X-射线粉末衍射峰(表达为°2θ)(F形式)：
(1)7.5、9.2和10.7，或
(2)7.5、8.9和11.1。
24.权利要求20的化合物，其显示至少如下的特征X-射线粉末衍射峰(表达为°2θ)(G形式)：
(1)4.8、12.2和15.4，或
(2)4.8、9.7和13.7。
25.权利要求20的基本上纯的化合物，其具有与图1至7所示基本上相同的X射线粉末衍射图。
26.一种药物组合物，其包含如权利要求1至25中任一项所要求的式I化合物或其可药用盐，以及结合有可药用辅料、稀释剂和/或载体。
27.权利要求26的药物组合物，其还包含额外的治疗药剂。
28.一种药物装置，其包含权利要求1至25中任一项的化合物或权利要求26或27的组合物。
29.如权利要求1至25中任一项所要求的式I化合物或其可药用盐，其用于治疗。
30.如权利要求1至25中任一项所要求的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。
31.如权利要求1至25中任一项所要求的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗气道疾病、炎性疾病、COPD和/或哮喘的药物中的用途。
32.在患有呼吸系统疾病、气道疾病、炎性疾病、COPD和/或哮喘或面临所述疾病危险的患者中治疗所述疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的如权利要求1至25中任一项所要求的式I化合物或其可药用盐给予所述患者。
33.权利要求33的方法，其中如权利要求1至25中任一项所要求的式I化合物或其可药用盐经吸入给药。
34.用于治疗呼吸系统疾病、气道疾病、炎性疾病、COPD和/或哮喘的药剂，所述药剂包含作为活性成分的如权利要求1至25中任一项所要求的式I化合物或其可药用盐。
35.制备如权利要求1定义的式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括：
(a)当R3为羟基时，使式(II)化合物与式(III)化合物反应，
式(II)化合物结构如下：
Figure A2007800347080006C1
其中R1如权利要求1中所定义，
式(III)化合物结构如下：
Figure A2007800347080007C1
其中R4、R5、R6、R7和R10如权利要求1中所定义或为它们的受保护的衍生基团，以及R14为羧基或其受保护的衍生基团；或
(b)当R3为羟基时，使式(IV)化合物与式(V)化合物在合适的碱存在下反应，
式(IV)化合物结构如下：
Figure A2007800347080007C2
其中R1和R10如权利要求1中所定义，
式(V)化合物结构如下：
Figure A2007800347080007C3
其中R4、R5、R6和R7如权利要求1中所定义，以及R14为羧基或其受保护的衍生基团；或
(c)使如上文定义的式(II)化合物与式(VI)化合物反应，
式(VI)化合物结构如下：
Figure A2007800347080007C4
其中L1为离去基，R4、R5、R6、R7和R10如权利要求1中所定义，以及R14为羧基或其受保护的衍生基团，R3’为如权利要求1中定义的R3或-O-P，其中P为合适的保护基；或
(d)使式(VII)化合物与如上文定义的式(V)化合物在碱存在下反应，
式(VII)化合物结构如下：
Figure A2007800347080008C1
其中R1、R3和R10如权利要求1中所定义，以及L2为合适的离去基；或
(e)当R4表示基团-N(H)C(O)R11时，使式(IX)化合物与式(X)化合物反应，
式(IX)化合物结构如下：
其中R1、R3、R5、R6、R7和R10如权利要求1中所定义，以及R14为羧基或其受保护的衍生基团，
式(X)化合物结构如下：
其中R11如权利要求1中所定义，以及L3为离去基；或
(f)当R4表示基团-CONR8R9时，使式(XI)化合物与式(XII)化合物反应，
式(XI)化合物结构如下：
Figure A2007800347080008C4
其中R1、R3、R5、R6、R7和R10如权利要求1中所定义，R14为羧基或其受保护的衍生基团，以及L4为离去基，
式(XII)化合物结构如下：
HNR8R9    (XII)
其中R8和R9如权利要求1中所定义；或
(g)使式(XIII)化合物与式(XIV)化合物在碱存在下反应，
式(XIII)化合物结构如下：
Figure A2007800347080009C1
其中R1、R3、R4、R5和R10如权利要求1中所定义，
式(XIV)化合物结构如下：
Figure A2007800347080009C2
其中R6和R7如权利要求1中所定义，L5为离去基，以及R14为羧基或其受保护的衍生基团；以及
在此之后，任选地进行以下步骤中的一步或多步：
(i)将获得的式(I)化合物转化为式(I)的另一种化合物；
(ii)脱除任何保护基；以及
(iii)形成式(I)化合物的可药用盐。
36.式(III)化合物或其盐：
Figure A2007800347080009C3
其中R4、R5、R6、R7和R10如权利要求1中所定义或为它们的受保护的衍生基团，以及R14为羧基或其受保护的衍生基团。
37.式(V)化合物：
其中R4、R5、R6和R7如权利要求1中所定义，以及R14为羧基或其受保护的衍生基团。
38.式(VI)化合物或其盐：
Figure A2007800347080010C2
其中L1为离去基，R4、R5、R6、R7和R10如权利要求1中所定义，R14为羧基或其受保护的衍生基团，R3’为如权利要求1中所定义的R3或-O-P，其中P为保护基。
39.式(IX)化合物或其盐：
其中R1、R3、R5、R6、R7和R10如权利要求1中所定义，以及R14为羧基或其受保护的衍生基团。
40.式(XI)化合物或其盐：
Figure A2007800347080010C4
其中R1、R3、R5、R6、R7和R10如权利要求1中所定义，R14为羧基或其受保护的衍生基团，以及L4为离去基。
41.制备螺哌啶的方法，所述方法包括以下步骤：
h)使叔丁氧羰基哌啶酮与碘化三甲基氧化锍在碱的存在下反应，形成环氧基哌啶，
i)使2-溴-4-氯茴香醚与异丙基氯化镁反应，形成芳基格氏试剂，然后使所述芳基格氏试剂与所述环氧基哌啶在催化剂的存在下反应，形成哌啶醇，以及
j)使哌啶醇与氢溴酸反应，获得螺哌啶。
42.制备缩水甘油基醚的方法，所述方法包括以下步骤：
k)使O-Rw酯与甲胺反应，获得式XXXIII的化合物，
Figure A2007800347080011C1
其中R5如权利要求1中所定义，Rt为提供酯官能团的取代基如C1-6烷基如甲基或乙基，Rw为合适的保护基如PMB，以及，
l)使式XXXIII的化合物与环氧化物反应，形成式XXXV的化合物，
Figure A2007800347080011C2
其中R5如权利要求1中所定义，Rw为合适的保护基如PMB，以及LG为卤素或SO2Ru，其中Ru＝C1-6烷基如甲基、乙基或Ru＝任选取代的芳基如苯基、甲基苯基或3-硝基苯基。
43.制备式ID化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
m)用氢氧化铵水溶液处理螺哌啶HBr盐的溶液，释放游离碱，然后使所述游离碱与式XXXV的化合物在合适的溶剂中反应，接着脱保护，获得式XXXVIII的化合物，其任选为盐，以及
n)使式XXXVIII化合物与α-溴羧酸酯在合适的溶剂中，在碱存在下，在升高的温度反应，随后用碱溶液脱酯化，接着在pH调节后经过滤分离。
44.式XXXI化合物：
Figure A2007800347080012C1
其中R1如权利要求1中所定义。
45.化合物4-(5-氯-2-甲氧基苄基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。
46.式XXXII化合物：
Figure A2007800347080012C2
其中R5如权利要求1中所定义。
47.化合物5-氯-2-羟基-4-(4-甲氧基苄基氧基)-N-甲基苯甲酰胺。
48.式XXXIII的化合物或其盐：
Figure A2007800347080012C3
其中R5如权利要求1中所定义，以及Rw为氢或任何合适的保护基。
49.式XXXIV的化合物：
Figure A2007800347080012C4
其中R5如权利要求1中所定义。
50.化合物5-氯-4-(4-甲氧基-苄基氧基)-N-甲基-2-((S)-1-环氧乙烷基甲氧基)苯甲酰胺。
51.式XXXV的化合物或其盐：
Figure A2007800347080013C1
其中R5如权利要求1中所定义，以及Rw为氢或合适的保护基。
52.式XXXVI的化合物：
Figure A2007800347080013C2
其中R1和R5如权利要求1中所定义。
53.化合物5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(对甲氧基苄基氧基)-N-甲基苯甲酰胺。
54.式XXXVII的化合物：
Figure A2007800347080013C3
其中R1和R5如权利要求1中所定义，以及Rw为氢或合适的保护基。
55.式XXXVIII的化合物：
Figure A2007800347080013C4
其中R1和R5如权利要求1中所定义。
56.化合物5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐。
57.式ID的化合物：
Figure A2007800347080013C5
其中R1至R8如权利要求1中所定义，以及Rp为氢或提供酯官能团的取代基如C1-6烷基如甲基或乙基。
58.制备式IE化合物的方法，其中Re和Rj独立为形成酯基的任何取代基例如C1-6烷基、任选取代的芳基烷基，或Rj为氢，所述方法包括以下步骤：
o)使苯甲酸酯与α-溴羧酸酯或α-溴羧酸在碱存在下反应，形成式XXXIX的化合物，
Figure A2007800347080014C1
p)使式XXXIX的化合物与甲胺溶液反应，提供式XXXX的化合物，
Figure A2007800347080014C2
q)使式XXXX的化合物与环氧化合物反应，得到式XXXXI的化合物，
Figure A2007800347080014C3
r)使螺环与式XXXXI的化合物反应，得到式ID的化合物，
Figure A2007800347080014C4
以及
s)在Rj不是氢的情况下，对式ID化合物进行脱酯化，提供式IE化合物
Figure A2007800347080015C1
59.式XXXIX的化合物或其盐：
Figure A2007800347080015C2
其中R1至R8如权利要求1中所定义，其中Re和Rj独立为形成酯基的任何取代基例如C1-6烷基、任选取代的芳基烷基，或Rj为氢。
60.化合物4-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯。
61.式XXXX化合物或其盐：
Figure A2007800347080015C3
其中R1至R8如权利要求1中所定义，以及Rj为氢或形成酯基的任何取代基例如C1-6烷基、任选取代的芳基烷基。
62.化合物2-(2-氯-5-羟基-4-(甲基氨甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯。
63.式XXXXI化合物或其盐：
Figure A2007800347080015C4
其中R1至R8如权利要求1中所定义，以及Rj为氢或形成酯基的任何取代基例如C1-6烷基、任选取代的芳基烷基。
64.化合物2-[2-氯-4-(甲基氨甲酰基)-5-((S)-1-环氧乙烷基甲氧基)-苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯。
65.化合物2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
66.式IE化合物或其盐：
其中R1至R8如权利要求1中所定义。
67.式(III)、(V)、(VI)、(IX)、(XI)、(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)、(ID)、(XXXIX)、(XXXX)、(XXXXI)、(IE)化合物及它们的盐或选自下列的化合物作为中间体在制备如权利要求1所定义的式(I)化合物中的用途：
4-(5-氯-2-甲氧基苄基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，
5-氯-2-羟基-4-(4-甲氧基苄基氧基)-N-甲基苯甲酰胺，
5-氯-4-(4-甲氧基-苄基氧基)-N-甲基-2-((S)-1-环氧乙烷基甲氧基)苯甲酰胺，
5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(对甲氧基苄基氧基)-N-甲基苯甲酰胺，
5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐，
4-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-(2-氯-5-羟基-4-(甲基氨甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯，
2-[2-氯-4-(甲基氨甲酰基)-5-((S)-1-环氧乙烷基甲氧基)-苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯，以及
2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
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