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CN101573345A - 作为蛋白激酶抑制剂的2-氨基噻唑-4-甲酰胺 - Google Patents

作为蛋白激酶抑制剂的2-氨基噻唑-4-甲酰胺 Download PDF

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CN101573345A CNA2007800490742A CN200780049074A CN101573345A CN 101573345 A CN101573345 A CN 101573345A CN A2007800490742 A CNA2007800490742 A CN A2007800490742A CN 200780049074 A CN200780049074 A CN 200780049074A CN 101573345 A CN101573345 A CN 101573345A
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C·C·程
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J·S·杜卡
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Abstract

本发明涉及新的苯胺基哌嗪衍生物，包含所述苯胺基哌嗪衍生物的组合物，和使用所述苯胺基哌嗪衍生物用于治疗或预防以下疾病的方法：增殖性疾病、抗增殖性疾病、炎症、关节炎、中枢神经系统疾病、心血管疾病、脱发、神经元疾病、缺血性损伤、病毒性疾病、真菌感染或与蛋白激酶活性有关的疾病。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的2-氨基噻唑-4-甲酰胺
发明领域
本发明涉及新的苯胺基哌嗪衍生物、包含苯胺基哌嗪衍生物的组合物和使用苯胺基哌嗪衍生物治疗或预防以下疾病的方法：增殖性疾病、抗增殖性疾病、炎症、关节炎、中枢神经系统疾病、心血管疾病、脱发、神经元疾病、缺血性损伤、病毒性疾病、真菌感染或与蛋白激酶活性有关的疾病。
发明背景
蛋白激酶是催化蛋白质磷酸化、特别是催化蛋白质中特定酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的羟基进行磷酸化的酶家族。蛋白激酶在对包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活在内的多种细胞过程的调节中十分关键。不受控制的增殖是癌细胞的标志，可以表现在按以下两种方式之一使细胞分裂周期失调——使刺激性基因过度活化或者使抑制性基因失活。蛋白激酶抑制剂(inhibitor)、调节剂(regulator)或调制剂(modulator)改变例如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合酶激酶3(GSK3β)、限制点(Checkpoint，Chk)(例如CHK-1、CHK-2等)激酶、AKT激酶、JNK等激酶的功能。蛋白激酶抑制剂的实例参见WO02/2261 0 A1和Y.Mettey等，J.Med.Chem.，46：222-236(2003)。
细胞周期蛋白依赖性激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它们是细胞周期和细胞增殖的驱动力。在许多严重实体瘤中CDK功能错误调节的频率非常高。各种CDK，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7以及CDK8等，在细胞周期进程中发挥截然不同的作用，可被分成G1S期或G2M期的酶。CDK2和CDK4特别引人关注，因为在多种人类癌症中，其活性常常被错误调节。CDK2活性是细胞周期G1期到S期进程中所必需的，并且CDK2是G1限制点的关键组分之一。限制点用来维持细胞周期事件的固有顺序，允许细胞对损伤或增殖信号作出反应，而癌细胞中固有限制点控制的丧失是肿瘤发生的原因之一。CDK2途径在肿瘤抑制物功能水平(例如p52、RB和p27)和癌基因活化水平(细胞周期蛋白E)上影响肿瘤发生。许多报道证实CDK2的辅激活蛋白即细胞周期蛋白E以及抑制蛋白即p27，分别在下列癌症中过度表达或者表达不足：乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、卵巢癌和其它癌症。有报道指出其表达的改变与CDK2活性水平升高和总存活率低下有关。这一发现使CDK2及其调节途径成为癌症治疗研发中引人注目的靶标。
有文献曾报道指出，许多腺苷5’-三磷酸(ATP)的竞争性有机小分子及肽都是CDK抑制剂，因此它们可有效用于癌症治疗。U.S.6,413,974第1栏第23行至第15栏第10行对各种CDK及其与不同类型癌症的关系进行了充分地描述。黄酮吡多(Flavopiridol)(见下式)是一种非选择性CDK抑制剂，目前正在进行人体临床实验，A.M.Sanderowicz等，J.Clin.Oncol.16，2986-2999(1998)。
其它已知的CDK抑制剂包括例如奥罗莫星(olomoucine)(J.Vesely等，Eur.J.Biochem.，224，771-786(1994))和洛斯可维汀(roscovitine)(I.Meijer等，Eur.J.Biochem.，243，527-536(1997))。U.S.6,107,305披露了用作CDK抑制剂的某些吡唑并[3，4-b]吡啶化合物。‘305专利中的一个示例性化合物是：
Figure A20078004907400251
K.S.Kim等，J.Med.Chem.45：3905-3927(2002)和WO 02/10162公开了用作CDK抑制剂的某些氨基噻唑化合物。
另一系列的蛋白激酶是在细胞周期进程中作为限制点而起重要作用的激酶。限制点防止不当时间(例如响应DNA损伤)的细胞周期进程，在细胞受抑制时维持细胞的代谢平衡，但是在某些情况下，当限制点要求未得到满足时，可诱导细胞凋亡(程序性细胞死亡)。限制点控制可发生在G1期(DNA合成之前)和G2期(进入有丝分裂前)。
一系列的限制点监控着基因组的完整性，在发现DNA损伤时，这些“DNA损伤限制点”阻断G1期和G2期的细胞周期进程，减缓S期的进程。这一作用使DNA修复过程能够在基因组进行复制以及随后该遗传物质分离进入新的子代细胞前，完成其修复任务。有报道指出，CHK1的钝化转导来自DNA损伤感觉复合物(DNA-damagesensory complex)的信号，从而抑制细胞周期蛋白B/Cdc2激酶被激活，这有利于进入有丝分裂，消除由抗癌药或内源性DNA损伤造成的DNA损伤诱导的G2停滞，并导致优先杀死由此所产生的限制点缺陷细胞。参见例如Peng等，Science，277，1501-1505(1997)；Sanchez等，Science，277，1497-1501(1997)，Nurse，Cell，91，865-867(1997)；Weinert，Science，277，1450-1451(1997)；Walworth等，Nature，363，368-371(1993)；以及AI-Khodairy等，Molec.Biol.Cell.，5，147-160(1994)。
选择性地操纵癌细胞中限制点控制，可以为癌症化学疗法和放射疗法方案提供广泛用途，另外，还可提供人类癌症“基因组不稳定性”的通用标志，该标志被用来作为破坏癌细胞的选择性基础。许多因素将CHK1定位于DNA损伤限制点控制中的关键靶标。阐明CHK1和功能上相关的激酶的抑制剂，可能为癌症治疗提供新的有价值的实质性治疗方法，所述功能上相关的激酶例如CDS1/CHK2，是最近发现的一种在调节S期进程中与CHK1协同作用的激酶(参见Zeng等，Nature，395，507-510(1998)；Matsuoka，Science，282，1893-1897(1998))。
另一组激酶是酪氨酸激酶。酪氨酸激酶可以是受体型的(具有胞外域、跨膜域和胞内域)或是非受体型的(完全为胞内)。受体型酪氨酸激酶包括许多具有不同生物活性的跨膜受体。实际上，已经鉴定出大约20个不同的受体型酪氨酸激酶亚家族。一个称为HER亚家族的酪氨酸激酶亚家族，包括EGFR(HER1)、HER2、HER3和HER4。迄今为止，已鉴定出的该受体亚家族的配体包括上皮(epithelial)生长因子、TGF-α、双调蛋白、HB-EGF、β细胞调节素(betacellulin)和调蛋白。这些受体型酪氨酸激酶的另一个亚家族是胰岛素亚家族，它包括INS-R、IGF-IR、IR和IR-R。PDGF亚家族包括PDGF-α受体和PDGF-β受体、CSFIR、c-kit和FLK-II。FLK家族包括激酶插入域受体(KDR)、胎肝激酶-1(FLK-1)、胎肝激酶-4(FLK-4)和fms样酪氨酸激酶-1(flt-1)。有关受体型酪氨酸激酶的详细论述，可参见Plowman等，DN&P7(6)：334-339，1994。
一般认为至少一种非受体型蛋白酪氨酸激酶(即LCK)介导T-细胞中来自细胞表面蛋白(Cd4)与交联的抗Cd4抗体相互作用的信号转导。非受体型酪氨酸激酶的更多详述可参见Bolen，Oncogene，8：2025-2031(1993)。酪氨酸激酶非受体型还包括许多亚家族，包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK。这些亚家族的每一个再细分为不同的受体。例如，Src亚家族是最大的亚家族之一，包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。酶的Src亚家族一直与肿瘤形成联系在一起。有关非受体型酪氨酸激酶的更多详述可参见Bolen，Oncogene，8：2025-2031(1993)。
蛋白激酶除了在细胞周期控制中的作用以外，还在血管生成中起着至关重要的作用，正是通过该机制由现有血管形成新的毛细血管。必要时，血管系统具有产生新毛细血管网的潜力，从而维持组织和器官的适当功能。然而在成人中，血管生成相当有限，仅发生在伤口愈合和月经期间子宫内膜新血管形成的过程中。另一方面，不希望有的血管生成是例如视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、年龄相关性黄斑变性和癌症(实体瘤)等数种疾病的标志。被证明参与血管生成过程的蛋白激酶包括生长因子受体酪氨酸激酶家族的三个成员：VEGF-R2(血管内皮生长因子受体2，亦称KDR(激酶插入域受体)，亦称FLK1)、FGF-R(成纤维细胞生长因子受体)和TEK(亦称Tie-2)。
VEGF-R2，它只在内皮细胞中表达，能与有效的血管生成生长因子VEGF结合，并通过激活其胞内激酶活性，介导随后的信号转导。因此，预期直接抑制VEGF-R2的激酶活性，即使在外源VEGF存在下也将导致血管生成减少(参见Strawn等，Cancer Res.，56：3540-3545(1996))，正如用无法介导信号转导的VEGF-R2突变型所表明的一样(Millauer等，Cancer Res.，56：1615-1620(1996))。此外，VEGF-R2除介导VEGF的血管生成活性外，似乎在成人中没有其它功能。因此，可以预期VEGF-R2激酶活性的选择性抑制剂几乎没有毒性。
同样地，FGFR结合血管生成生长因子aFGF和bFGF并介导随后的胞内信号转导。最近有报道指出，生长因子(例如bFGF)可以在诱导已达到一定大小的实体瘤的血管生成方面发挥关键作用(Yoshiji等，Cancer Research，57：3924-3928(1997))。然而，与VEGF-R2不同，FGF-R在遍及体内许多不同的细胞类型中表达，在成人的其它正常生理过程中可发挥或不发挥重要作用。但是，据报道在小鼠中，全身性给予FGF-R激酶活性的小分子抑制剂阻断了bFGF诱导的血管生成而无明显毒性(Mohammad等，EMBO Journal，17：5996-5904(1998))。
TEK(亦称Tie-2)是另一种只在内皮细胞中表达的受体酪氨酸激酶，它已被证实在血管生成中起作用。与促血管生成素-1因子的结合导致TEK激酶域的自身磷酸化，并导致似乎是介导内皮细胞与外周内皮支持细胞相互作用的信号转导过程，从而促进新形成血管的成熟。另一方面，促血管生成素-2因子似乎拮抗促血管生成素-1对TEK的作用，并且使血管生成中断(Maisonpierre等，Science，277：55-60(1997))。
JNK激酶属于促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)超家族。JNK在炎症反应、应激反应、细胞增殖、细胞凋亡和肿瘤发生中起至关重要的作用。JNK激酶活性可被多种刺激物激活，包括促炎细胞因子(TNF-α和白介素-1)、淋巴细胞共刺激受体(CD28和CD40)、损伤DNA的化学药品、辐射和Fas信号转导。得自JNK敲除小鼠的结果表明，JNK参与细胞凋亡诱导和T辅助细胞分化。
Pim-1是一种小的丝氨酸/苏氨酸激酶。在淋巴和骨髓恶性肿瘤中检测出Pim-1的表达水平升高，最近Pim-1被确定为前列腺癌的预后标志(K.Peltola，“Signaling in Cancer：Pim-1 Kinase and its Partners(癌信号转导：Pim-1激酶及其配偶体)”，Annales Universitatis Turkuensis，Sarja-Ser.D Osa-Tom.616，(2005年8月30日)，http://kirjasto.utu.fi/julkaisupalvelut/annaalit/2004/D616.html)。Pim-1起着细胞存活因子的作用，可防止恶性肿瘤细胞的凋亡(K.Petersen Shay等，Molecular Cancer Research 3：170-181(2005))。
Aurora激酶(Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C)是涉及人类癌症(例如结肠癌、乳腺癌和其它实体瘤)的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。一般认为Aurora-A(有时亦称AIK)参与调节细胞周期的蛋白质磷酸化事件。具体地讲，Aurora-A可在有丝分裂期间发挥控制染色体正确分离的作用。细胞周期的错误调节可导致细胞增殖和其它异常现象。在人结肠癌组织中，观察到Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C过量表达(参见Bischoff等，EMBO J.，17：3052-3065(1998)；Schumacher等，J.CellBiol.143：1635-1646(1998)；Kimura等，J.Biol.Chem.，272：13766-13771(1997))。
c-Met是一种原癌基因(proto-oncogene)，编码肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)的酪氨酸激酶受体。c-Met蛋白主要在上皮细胞中表达，由于其功能的原因亦被称为肝细胞生长因子受体或HGFR。当HGF/SF激活c-Met时，后者继而可激活多个激酶途径，包括自Ras到Raf到Mek到促分裂原活化蛋白激酶ERK1再到转录因子ETS1的途径。Met信号转导涉及人类癌症的病因和恶性进程(参见Birchmeier等，Nature Reviews Molecular Cell Biology，4：915-925(2003)；Zhang等，Journal of Cellular Biochemistry，88：408-417(2003)；以及Paumelle等，Oncogene，21：2309-2319(2002))。
促分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2(MAPKAP K2或MK2)介导多种p38 MAPK依赖性细胞反应。MK2是产生细胞因子的重要胞内调节剂，细胞因子例如参与许多急性和慢性炎症性疾病(例如类风湿性关节炎和炎性肠病)的肿瘤坏死因子α(TNFa)、白介素6(IL-6)和干扰素γ(IFNg)等。MK2存在于未受刺激的细胞的细胞核中，受刺激时，转移到胞质中，在此进行磷酸化并激活马铃薯球蛋白和HSP27。MK2还涉及心力衰竭、脑缺血性损伤、应激抗性的调节和TNF-α的产生(参见Deak等，EMBO.17：4426-4441(1998)；Shi等，Biol.Chem.383：1519-1536(2002)；Staklatvala.，Curr.Opin.Pharmacol.4：372-377(2004)；以及Shiroto等，J.Mol.Cell Cardiol.38：93-97(2005))。
为了治疗或预防与细胞增殖异常有关的疾病，需要有效的蛋白激酶抑制剂。此外，需要对靶激酶具有高亲和力并且对其它蛋白激酶具有高选择性的激酶抑制剂。易于合成且是有效的细胞增殖抑制剂的小分子化合物是一种或多种蛋白激酶的抑制剂，例如诸如以下蛋白激酶的抑制剂：CHK1、CHK2、VEGF(VEGF-R2)、Pim-1、CDK或CDK/细胞周期蛋白复合物以及受体型和非受体型酪氨酸激酶。
发明概述
在一个方面，本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药和立体异构体：
其中所述虚线表示任选的额外键且其中：
R1为H、烷基、烯基、炔基、-(亚烷基)m-芳基、-(亚烷基)m-环烷基、-(亚烷基)m-杂芳基、-(亚烷基)m-杂环基或-(亚烷基)m-杂环烯基，其中任何芳基、环烷基、杂芳基、杂环基或杂环烯基基团可在环碳或环氮原子上任选且独立地被至多3个选自以下的取代基取代：卤素、烷基、-O-烷基、-(亚烷基)m-NR(9)2、-C(O)OR7、-CN、-OH、-(亚烷基)m-杂芳基和-(亚烷基)m-芳基；且其中任何芳基或杂芳基取代基团可被至多5个取代基取代，所述取代基可相同或不同，且选自：-卤素、-OH、烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-N(R9)2和-O-烷基；且其中任何芳基、环烷基、杂芳基、杂环基或杂环烯基基团可任选与芳基、环烷基、杂芳基、杂环基或杂环烯基基团稠合；
R2为H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-烷基或-C(O)-芳基，其中所述芳基、杂芳基或芳基部分或-C(O)-芳基基团可被至多3个取代基取代，所述取代基可相同或不同，且独立选自：卤素、烷基、-C(O)OH和-O-烷基；
每次出现时，R3独立为H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2、-(亚烷基)m-NHC(O)-R9或-(亚烷基)m-N(R9)2，或R3与其连接的环碳原子一起形成羰基基团；
R4为H、-烷基、卤代烷基、羟基烷基、-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2、-(亚烷基)m-NHC(O)-R9或-(亚烷基)m-N(R9)2，或R3和R3a与其各自连接的共用碳原子连接形成羰基、环烷基或杂环基基团；
R4a为H、-烷基、卤代烷基、羟基烷基、-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2、-(亚烷基)m-NHC(O)-R9或-(亚烷基)m-N(R9)2；
每次出现时，R5独立为H、-烷基、-(亚烷基)m-芳基、-(亚烷基)m-杂芳基、-(亚烷基)m-杂环基、-(亚烷基)m-N(R9)2、-(亚烷基)m-OH、-(亚烷基)m-NHC(O)R9、羟基烷基、卤代烷基、-C(O)R6、-C(O)OR9、-C(O)-(亚烷基)m-N(R9)2、-(亚烷基)m-NHC(O)R7、-NHC(O)OR9或-NHS(O)2R7；
R6为H、烷基、芳基、杂芳基或-NHOH；
R7为H、烷基或卤代烷基；
R8为H、-OH、烷基、-O-烷基或卤代烷基；
R9为H、烷基、芳基、杂环基、杂芳基或环烷基；
R10为H、-烷基、卤代烷基、羟基烷基、-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2、-(亚烷基)m-NHC(O)R9或-(亚烷基)m-N(R9)2，或R10和R10a与其各自连接的共用碳原子连接形成羰基、环烷基或杂环基基团；
R10a为H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2、-(亚烷基)m-NHC(O)-R9或-(亚烷基)m-N(R9)2；
每次出现时，R11独立为H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2、-(亚烷基)m-NHC(O)-R9或-(亚烷基)m-N(R9)2，或R11与其连接的环碳原子一起形成羰基基团；
每次出现时，R12独立为H、-(亚烷基)m-芳基、-(亚烷基)m-杂芳基、-(亚烷基)m-杂环基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、羟基烷基、-C(O)R9或-C(O)OR9；
Ar为亚芳基或亚杂芳基，其中所述亚芳基或亚杂芳基通过任意两个其邻近环碳原子连接，且其中所述亚芳基或亚杂芳基可任选被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，且独立选自：卤素、烷基、烷氧基、芳氧基、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)2、-NHC(O)R8、卤代烷基、-CN和NO2，条件是当Ar为四氢亚萘基时，R3和R4各自不为氢；
W为-N(R12)2-、-S-、-O-或-C(R5)2-，其中两个R5基团和它们连接的共用碳原子可组合形成环烷基或杂环基基团，所述环烷基或杂环基基团各自可被进一步取代；
Y为H、卤素、烷基或-CN；
Z为-C(R8)-或-N-，条件是当存在任选的额外键时，Z为-C(R8)-；
每次出现时，m独立为0或1；
n为0至2范围内的整数；和
p为0或1。
一方面，式(I)化合物(“苯胺基哌嗪衍生物”)可以用作蛋白激酶抑制剂。
另一方面，苯胺基哌嗪衍生物可用于治疗或预防增殖性疾病、抗增殖性疾病、炎症、关节炎、中枢神经系统疾病、心血管疾病、脱发、神经元疾病、缺血性损伤、病毒性疾病、真菌感染或与蛋白激酶活性有关的疾病(各为一种“病症”)。
另一方面，本发明提供包含有效量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物和药学上可接受的载体的药物组合物。该组合物可用于治疗或预防患者的疾病。
又一方面，本发明提供用于治疗或预防患者的疾病的方法，该方法包括给予患者有效量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物。
另一方面，本发明提供用于治疗患者的癌症的方法，该方法包括给予患者有效量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物。
另一方面，本发明提供用于治疗患者的癌症的方法，该方法包括给予患者至少一种苯胺基哌嗪衍生物和至少一种不是苯胺基哌嗪衍生物的其他抗癌药物，其中给药量合起来有效地治疗癌症。
发明详述
在一个实施方案中，本发明提供式(I)苯胺基哌嗪衍生物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前药。苯胺基哌嗪衍生物可用于治疗或预防患者的病症。
定义与缩写
除非另有说明，否则如上所用以及贯穿本公开内容的下列术语应理解为具有以下含义：
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中各基团如以前所定义。通过羰基与母体部分连接。在一个实施方案中，酰基含有低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如以前所定义。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧与母体部分连接。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-。合适的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。
“烷基”是指在链中包含约1个至约20个碳原子的直链或支链的脂族烃基。在一个实施方案中，烷基在链中含有约1个至约12个碳原子。在另一个实施方案中，烷基在链中含有约1个至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)与线形烷基链连接。低级烷基是指链中具有约1个至约6个碳原子的直链或支链烷基。烷基可以是未取代的，或者任选被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、-S-烷基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基和正辛基。在一个实施方案中，烷基为具有1-6个碳原子的“C1-C6烷基”。
“烷基芳基”是指烷基-亚芳基-，其中烷基和亚芳基如以前所定义。在一个实施方案中，烷基芳基包含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。通过亚芳基与母体部分连接。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-。在一个实施方案中，所述基团为其中烷基是低级烷基的基团。通过磺酰基与母体部分连接。
“烷硫基”是指烷基-S-，其中烷基如以前所定义。合适的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。烷硫基通过其硫原子与母体部分连接。
“烯基”是指在链中包含至少一个碳碳双键并且包含约2个至约15个碳原子的直链或支链脂族烃基。在一个实施方案中，烯基在链中具有约2个至约12个碳原子；在另一个实施方案中，烯基在链中具有约2个至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)与线形烯基链连接。低级烯基是指在链中具有约2个至约6个碳原子的直链或支烯基。烯基可以是未取代的，或者任选被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适的烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亚烷基”是指如上定义的烷基中烷基的一个氢原子被化学键置换。亚烷基的非限制性实例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)-和-CH2CH(CH3)CH2-。在一个实施方案中，亚烷基具有约1个至约6个碳原子。在另一个实施方案中，亚烷基为支链亚烷基。在另一个实施方案中，亚烷基为线形亚烷基。
“亚烯基”是指从上述定义的烯基中去掉一个氢所得到的双官能团。亚烯基的非限制性实例包括-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-和-CH＝CHCH2-。
“炔基”是指在链中含有至少一个碳碳三键并且包含约2个至约15个碳原子的直链或支链脂族烃基。在一个实施方案中，炔基在链中具有约2个至约12个碳原子；在另一个实施方案中，炔基在链中具有约2个至约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)与线形炔基链连接。低级炔基是指在链中具有约2个至约6个碳原子的直链或支链炔基。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。炔基可以是未取代的，或者任选被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“炔基烷基”是指炔基-烷基-，其中炔基和烷基如上定义。在一个实施方案中，炔基烷基含有低级炔基和低级烷基。通过烷基与母体部分连接。合适的炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-，其中芳烷基如以前所定义。合适的芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-萘甲氧基或2-萘甲氧基。通过醚氧与母体部分连接。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-亚烷基-，其中芳基和亚烷基如以前所定义。在一个实施方案中，芳烷基包含低级亚烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过亚烷基与母体部分连接。
“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-，其中芳烷基如以前所定义。合适的芳烷基硫基的非限制性实例为苄硫基。通过硫与母体部分连接。
“芳基”是指包含约6个至约14个碳原子、优选约6个至约10个碳原子的芳族单环或多环系统。芳基可任选被一个或多个可以相同或不同的如本文中定义的“环系统取代基”取代。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“亚芳基”是指其中与芳基环碳原子之一连接的氢原子被单键置换的芳基。
“芳氧基”是指芳基-O-，其中芳基如以前所定义。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分连接。
“芳氧基羰基”指芳基-O-C(O)-。合适的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-。通过磺酰基与母体部分连接。
“芳硫基”是指芳基-S-，其中芳基如以前所定义。合适的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫与母体部分连接。
“苯稠合环烷基”是指如上定义的环烷基部分与苯环稠合。苯稠合环烷基的非限制性实例为茚满基和四氢萘基。
“苯稠合环烯基”是指如上定义的环烯基部分与苯环稠合。苯稠合环烷基的非限制性实例包括茚基。
“苯稠合杂环基”是指如上定义的杂环基部分与苯环稠合。苯稠合杂环基的非限制性实例包括二氢吲哚基和2，3-二氢苯并呋喃基。
“苯稠合杂芳基”是指如上定义的杂芳基部分与苯环稠合。苯稠合杂芳基的非限制性实例为吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并咪唑基和苯并噻吩基。
“组合物”是指包括含规定剂量的规定成分的产品以及由规定剂量的规定成分直接或间接地组合而获得的任何产品。
“环烷基”是指包含约3个至约10个碳原子、优选约5个至约10个碳原子的非芳族单环或多环系统。在一个实施方案中，环烷基环含有约5个至约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个可以相同或不同的如上定义的“环系统取代基”取代。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片烷基、金刚烷基等。
“环烷基烷基”是指如上定义的环烷基部分通过烷基部分(如上定义)与母核连接。合适的环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。
“环烯基”是指包含3个至约10个碳原子并且具有至少一个环内碳碳双键的非芳族单环或多环系统。在一个实施方案中，环烯基具有约5至约10个环碳原子。在另一个实施方案中，环烯基具有约5个至约7个环碳原子。环烯基可任选被一个或多个可以相同或不同的如上定义的“环系统取代基”取代。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯等。合适的多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。
“环烯基烷基”是指如上定义的环烯基部分通过烷基部分(如上定义)与母核连接。合适的环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
“有效量”或“治疗有效量”是指当给予患有疾病的患者时，有效地产生所需要的治疗、改善、抑制或预防效果的苯胺基哌嗪衍生物和/或其他治疗药或其组合物的量。在本发明的联合疗法中，有效量可指每种单独的药物或联合药物作为整体的量，其中所给予的所有药物的量合起来是有效的，但是联合药物中的各药物组分可能并不是以各自的有效量存在。
“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I。在一个实施方案中，卤素是指-Cl或-Br。在另一个实施方案中，卤素是指-F。
“卤代烷基”是指如上定义的烷基中一个或多个烷基的氢原子被卤素置换。在一个实施方案中，卤代烷基具有1-6个碳原子。在另一个实施方案中，卤代烷基被1-3个氟原子取代。卤代烷基的非限制性实例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl和-CCl3。
“杂芳基”是指包含约5个至约14个环原子的芳族单环或多环系统，其中1-4个环原子独立地为O、N或S，其余的环原子为碳原子。在一个实施方案中，杂芳基具有5-10个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基为单环，并具有5或6个环原子。杂芳基可任选被一个或多个可以相同或不同的如下定义的“环系统取代基”取代。杂芳基通过环碳原子连接，且杂芳基的任何氮原子可任选被氧化成相应的N-氧化物。术语“杂芳基”还包括与苯环稠合的如上定义的杂芳基。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。在一个实施方案中，杂芳基是未取代的。在另一个实施方案中，杂芳基为5元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基为6元杂芳基。
本文所用术语“亚杂芳基”是指这样的杂芳基，其中与杂芳基环原子之一连接的氢原子被单键置换。
“杂芳基烷基”是指如上定义的杂芳基部分通过烷基部分(如上定义)与母核连接。合适的杂芳基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
“杂环基”是指包含3个至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环系统，其中1-4个环原子独立地为O、S或N，其余的环原子为碳原子。在一个实施方案中，杂环基具有约5个至约10个环原子。在另一个实施方案中，杂环基具有5个或6个环原子。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环基环中的任何-NH基团可以被保护的形式存在，例如为-N(BOC)、-N(Cbz)、-N(Tos)等；这类被保护的杂环基被视为本发明的组成部分。术语“杂环基”还包括如上定义的杂环基与芳基(例如苯)或杂芳基环稠合。杂环基可任选被一个或多个可以相同或不同的如下定义的“环系统取代基”取代。杂环基的氮原子或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。杂环基的环碳原子可被官能化为羰基。这类杂环基的一个说明性实例为吡咯烷酮基：
Figure A20078004907400391
在一个实施方案中，杂环基是未取代的。在另一个实施方案中，杂环基是5元杂环基。在另一个实施方案中，杂环基是6元杂环基。
“杂环基烷基”是指如上定义的杂环基部分通过烷基部分(如上定义)与母核连接。合适的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
“杂环烯基”是指如上定义的杂环基中含有3-10个环原子及至少一个环内碳碳双键或碳氮双键。在一个实施方案中，杂环烯基具有5-10个环原子。在另一个实施方案中，杂环烯基为单环，并具有5个或6个环原子。杂环烯基可任选被一个或多个环系统取代基取代，其中“环系统取代基”如上定义。杂环烯基的氮原子或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟取代的二氢呋喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。杂环烯基的环碳原子可被官能化为羰基。这类杂环烯基的一个说明性实例为：
Figure A20078004907400401
在一个实施方案中，杂环烯基是未取代的。在另一个实施方案中，杂环烯基为5元杂环烯基。
“杂环烯基烷基”是指如上定义的杂环烯基部分通过烷基部分(如上定义)与母核连接。
应当注意的是，本发明在含有杂原子的环系统中，与N、O或S相邻的碳原子上无羟基，与另一个杂原子相邻的碳原子上无N或S基团。因此，例如在下环中：
Figure A20078004907400402
-OH不与被标为2和5的碳直接连接。
还应当注意的是，互变异构体例如下列部分：
Figure A20078004907400403
在本发明的某些实施方案中被视为等同物。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基如上定义。在一个实施方案中，杂芳烷基含有低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分连接。
“羟基烷基”是指如上定义的烷基中一个或多个烷基的氢原子被-OH基团置换。在一个实施方案中，羟基烷基具有1-6个碳原子。羟基烷基的非限制性实例包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH和-CH2CH(OH)CH3。
“患者”是人或非人类哺乳动物。在一个实施方案中，患者是人。在另一个实施方案中，患者是非人类哺乳动物，包括但不限于猴、狗、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、马、猫或兔。在另一个实施方案中，患者是陪伴动物，包括但不限于狗、猫、兔、马或白鼬。在一个实施方案中，患者是狗。在另一个实施方案中，患者是猫。
有关化合物的术语“纯化(的)”、“纯化形式”或“分离纯化形式”是指所述化合物由合成过程(例如由反应混合物)或天然来源或其组合分离后的物理状态。因此，有关化合物的术语“纯化(的)”、“纯化形式”或“分离纯化形式”是指所述化合物通过纯化方法或本文所述的或本领域技术人员熟知的方法(例如色谱法、重结晶等)获得后的物理状态，其纯度足以通过本文所述的或本领域技术人员熟知的标准分析技术进行表征。
“环系统取代基”是指与芳族或非芳族环系统连接并例如置换环系统有效氢的取代基。环系统取代基可以相同或不同，各自独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-烷基-芳基、-芳基-烷基、-亚烷基-杂芳基、-亚烯基-杂芳基、-亚炔基-杂芳基、羟基、羟基烷基、卤代烷基、-O-烷基、-O-卤代烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-芳基、芳烷氧基、酰基、-C(O)-芳基、卤素、硝基、氰基、羧基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-亚烯基(alkelene)-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-杂芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-亚烷基-芳基、-S-亚烷基-杂芳基、环烷基、杂环基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，并独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和-亚烷基-芳基。“环系统取代基”还可指同时置换环系统两个相邻碳原子上两个可用氢(每个碳上一个H)的单一部分。该部分的实例为形成例如下列部分的亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-、-O-亚烷基-O-等：
Figure A20078004907400421
术语“取代(的)”是指在指定原子上的一个或多个氢被所选的指定基团置换，前提条件是不超过现有情况下指定原子的正常化合价，并且这种取代产生稳定化合物。取代基和/或变量的组合只有在这种组合产生稳定化合物的情况下才被允许。所谓“稳定化合物”或“稳定结构”是指化合物足够稳固，经得起从反应混合物中分离以达到适用的纯度，并可配制成有效的治疗药物。
术语“任选取代(的)”是指被指定基团、原子团或部分的任选取代。
还应当注意的是，在本说明书的正文、流程、实施例及表格中若出现未满足化合价的任何碳原子或杂原子时，则假定有足够数目的氢原子来满足化合价。
如果化合物中的官能团被称为“被保护(的)”，则这是指所述化合物在进行反应时，该官能团呈修饰形式从而避免受保护位置上的不当副反应。合适的保护基为本领域普通技术人员所了解，也可参考标准教科书，例如T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
在本文中，当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成或任何化学结构或化学式中出现不止一次时，其每次出现时的定义都独立于其它各次出现时的定义。
本发明还包括本发明化合物的前药和溶剂合物。有关前药的论述参见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)，A.C.S.专题论文系列第14卷；以及Bioreversible Carriers inDrug Design(1987)，Edward B.Roche主编，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press。术语“前药”是指化合物(例如药物前体)在体内转化产生苯胺基哌嗪衍生物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。可通过不同的机制(例如代谢过程或化学过程)产生所述转化，例如通过血液中的水解。有关前药使用的论述参见T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，专题论文系列第14卷，以及Bioreversible Carriers in Drug Design(1987)，Edward B.Roche主编，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987。
例如，如果苯胺基哌嗪衍生物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前药可包含该酸基团中的氢原子被例如以下基团置换所形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶-1-基-、吡咯烷-1-基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
同样地，如果苯胺基哌嗪衍生物含有醇官能团，则前药可通过醇基团中的氢原子被例如以下基团置换而形成：(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨酰基或α-氨酰基-α-氨酰基，其中各α-氨酰基独立选自天然存在的L-氨基酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由从半缩醛形式的糖中去掉一个羟基得到的基团)等。
如果苯胺基哌嗪衍生物含有胺官能团，则前药可通过胺基团中的氢原子被例如以下基团置换而形成：R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R和R’各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者R-羰基为天然的α-氨酰基或天然的α-氨酰基、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基，Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基、一-N-(C1-C6)烷基氨基烷基或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4为H或甲基，Y5为一-N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。
本发明的一种或多种化合物可以非溶剂化形式及与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)一起以溶剂化形式存在，本发明包括溶剂化和非溶剂化这两种形式。“溶剂合物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括不同程度的离子键结合和共价键结合(包括氢键结合)。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子掺到结晶固体的晶格中时，能够分离出溶剂合物。“溶剂合物”既包括溶液相又包括可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是指其中溶剂分子是水的溶剂合物。
本发明的一种或多种化合物可任选转化为溶剂合物。溶剂合物的制备法广为人知。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌药氟康唑(fluconazole)的乙酸乙酯溶剂合物以及氟康唑水合物的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备法可参见E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，第12篇论文(2004)和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)。一个典型的非限制性方法包括在高于环境温度的温度下，将本发明的化合物溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，按足以形成晶体的速度使溶液冷却，然后用标准方法分离出晶体。分析技术(例如红外光谱法)显示，作为溶剂合物(或水合物)的晶体中存在溶剂(或水)。
苯胺基哌嗪衍生物可以形成盐，这些盐也属于本发明的范围。除非另有规定，否则本文提及苯胺基哌嗪衍生物时应理解为包括提及其盐。本文所使用的术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸加成盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱加成盐。此外，当苯胺基哌嗪衍生物含有例如但不限于吡啶或咪唑等碱性部分以及例如但不限于羧酸等酸性部分时，可形成两性离子(“内盐”)，并且这类两性离子也包括在本文所使用的术语“盐”内。尽管其它盐也适用，但是优选药学上可接受的(即无毒的生理上可接受的)盐。例如，式I化合物的盐可以如下形成：使苯胺基哌嗪衍生物与适量(例如1当量)的酸或碱在介质(例如盐在其中析出的介质)中进行反应，或者在水性介质中进行反应后冻干。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐等。此外，文献中论述了通常认为适于与碱性药物化合物形成药用盐的酸类，例如P.Stahl等，Camille G.(主编)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；以及The Orange Book(见Food & Drug Administration网站，Washington，D.C.)。这些文献的内容都通过引用结合到本文中。
示例性的碱加成盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐等)、与有机碱(例如二环己胺、叔丁胺等有机胺)的盐及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。碱性含氮基团可以用例如以下的试剂季铵化：低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)等。
所有这类酸加成盐和碱加成盐都包括在本发明药学上可接受的盐的范围内，而且对于本发明的目的，所有酸加成盐和碱加成盐都被视为等同于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括下列基团：(1)由羟基酯化所获得的羧酸酯，其中成酯基团羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯；和(5)单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可用例如C1-20醇或其反应衍生物或者用2，3-二(C6-24)酰基甘油进一步酯化。
苯胺基哌嗪衍生物及其盐、溶剂合物、酯和前药可以其互变异构体形式(例如为酰胺或亚氨基醚)存在。所有这些互变异构体形式都包括在本文中作为本发明的组成部分。
苯胺基哌嗪衍生物可含有不对称中心或手性中心，因此，存在不同的立体异构体形式。苯胺基哌嗪衍生物的所有立体异构体形式及其混合物，包括外消旋混合物都构成本发明的组成部分。另外，本发明包括所有的几何异构体和位置异构体。例如，如果苯胺基哌嗪衍生物含有双键或稠环，则顺式和反式以及混合物都包括在本发明范围内。
可以通过本领域技术人员熟知的方法(例如色谱法和/或分级结晶法)，根据非对映体的理化差异，将非对映体混合物分离成各个非对映体。可按以下方法分离对映体：使对映体与合适的旋光化合物(例如手性醇或Mosher酰氯等手性助剂)反应，将对映体混合物转化成非对映体混合物后，分离非对映体，并将各个非对映体转化(例如水解)成相应的纯对映体。同样，一些苯胺基哌嗪衍生物可以是阻转异构体(例如取代二芳基类)，也被视为本发明的组成部分。还可使用手性HPLC柱分离对映体。
苯胺基哌嗪衍生物还可能以不同的互变异构体形式存在，所有这些形式都包括在本发明的范围内。同样，本发明还包括例如化合物所有的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式。
本发明的范围包括本发明化合物(包括本发明化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯)所有的立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如由各种取代基上的不对称碳所致而存在的立体异构体，包括对映异构体(甚至在没有不对称碳的情况下也可能存在)、旋转异构体、阻转异构体和非对映异构体，还有位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如，如果苯胺基哌嗪衍生物含有双键或稠环，则顺式和反式以及混合物均包括在本发明范围内。同样，本发明还包括例如化合物的所有酮-烯醇形式和亚胺-烯胺形式)。
例如，本发明化合物的各个立体异构体可以基本上不含其它异构体，或者可以是混合物，例如为外消旋物，或与所有其它立体异构体的混合物或与所选的其它立体异构体的混合物。本发明的手性中心可具有IUPAC 1974 Recommendations定义的S构型或R构型。所使用的“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等术语同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，该化合物与本文所述化合物相同，只是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然存在的原子质量或质量数的原子置换。可掺入到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的苯胺基哌嗪衍生物(例如用3H和14C标记的苯胺基哌嗪衍生物)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备且具有可检测性，故是特别优选的。此外，用较重同位素例如氘(即2H)取代，由于代谢稳定性更高(例如体内半衰期延长或剂量需求减少)，从而可提供某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。通常可根据类似于本文所公开的流程和/或实施例中的方法，用合适的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂，来制备同位素标记的苯胺基哌嗪衍生物。
苯胺基哌嗪衍生物的多晶型物，以及苯胺基哌嗪衍生物的盐、溶剂合物、酯、前药和立体异构体的多晶型物，也包括在本发明范围内。
下文使用了具有以下含义的下列缩写：Boc为叔丁氧基羰基，dba为二亚苄基丙酮，DMF为N，N-二甲基甲酰胺，DMSO为二甲亚砜，EtOAc为乙酸乙酯，LCMS为液相色谱质谱联用，MeOH为甲醇，NMR为核磁共振，PBS为磷酸缓冲盐溶液，SPA为闪烁亲近测定法，Tf为三氟甲磺酸根，TFA为三氟乙酸，和Xantphos为9，9-二甲基-4，5-双(二苯膦基)呫吨。
式(I)的苯胺基哌嗪衍生物
本发明提供了式(I)的苯胺基哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药和立体异构体：
Figure A20078004907400481
其中所述虚线表示任选的额外键且其中R1、R2、R3、R4、R4a、R10、R10a、R11、Ar、W、Y、Z、n和p如上述式(I)中的定义。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一个实施方案中，R1为-芳基、-芳烷基、-苯稠合环烷基、-杂芳基、-苯稠合杂芳基或-苯稠合杂环烯基。
在一个实施方案中，R1为-烷基。
在另一个实施方案中，R1为-甲基。
在另一个实施方案中，R1为-烯基。
在另一个实施方案中，R1为-炔基。
在一个实施方案中，R1为-芳基。
在另一个实施方案中，R1为-亚烷基-芳基。
在另一个实施方案中，R1为-苯基。
在一个实施方案中，R1为-杂芳基。
在另一个实施方案中，R1为-亚烷基-杂芳基。
在另一个实施方案中，R1为-吡嗪基。
在另一个实施方案中，R1为-吡唑基。
在一个实施方案中，R1为：
Figure A20078004907400491
在又一个实施方案中，R1为：
其中G为-H、-卤素或烷氧基。
在一个实施方案中，R1为-杂环基。
在一个实施方案中，R1为-杂环烯基。
在一个实施方案中，R1为-亚烷基-杂环基。
在一个实施方案中，R1为-亚烷基-杂环烯基。
在另一个实施方案中，R1为-吡唑啉基。
在一个实施方案中，R1为-芳烷基。
在另一个实施方案中，R1为-苄基。
在另一个实施方案中，R1为-苯乙基。
在一个实施方案中，R1为-环烷基。
在另一个实施方案中，R1为-亚烷基-环烷基。
在一个实施方案中，R1为-苯稠合环烷基。
在另一个实施方案中，R1为-茚满基。
在一个实施方案中，R1为-苯稠合杂芳基。
在另一个实施方案中，R1为-苯稠合杂环基。
在又一个实施方案中，R1为-苯稠合杂环烯基。
在另一个实施方案中，R1为-吲唑基。
在另一个实施方案中，R1为：
Figure A20078004907400501
其中J为-H或-卤素。
在又一个实施方案中，R1为：
在一个实施方案中，R2为-H。
在另一个实施方案中，R2为-烷基。
在另一个实施方案中，R2为-甲基。
在一个实施方案中，R2为-芳基。
在一个实施方案中，R2为-亚烷基-芳基。
在另一个实施方案中，R2为-亚烷基-杂芳基。
在另一个实施方案中，R2为-甲基。
在另一个实施方案中，R2为-苯基。
在一个实施方案中，R2为-芳烷基。
在另一个实施方案中，R2为-苄基。
在另一个实施方案中，R2为-杂芳基。
在又一个实施方案中，R2为-噻吩基。
在再一个实施方案中，R2为-噻吩-3-基。
在一个实施方案中，R2为-C(O)-烷基。
在另一个实施方案中，R2为-C(O)-芳基。
在另一个实施方案中，R2为-C(O)-亚烷基-芳基。
在一个实施方案中，R2为-C(O)-异丙基。
在另一个实施方案中，R2为-C(O)-苄基。
在另一个实施方案中，R2为-C(O)-苯基，其可为未取代或被烷氧基取代。
在一个实施方案中，R1为-烷基且R2为-C(O)-烷基。
在另一个实施方案中，R1为烷基且R2为-C(O)-芳基。
在一个实施方案中，R1为甲基且R2为-C(O)-烷基。
在另一个实施方案中，R1为甲基且R2为-C(O)-芳基。
在一个实施方案中，R1和R2中一个为-H而另一个为：
Figure A20078004907400521
在另一个实施方案中，R1和R2中一个为-H而另一个为：
Figure A20078004907400531
在一个实施方案中，R3为-H。
在另一个实施方案中，R3为-烷基。
在一个实施方案中，R3为-CH3。
在另一个实施方案中，R3为-α-CH3。
在另一个实施方案中，R3为-β-CH3。
在又一个实施方案中，R3为-亚烷基-NH2。
在一个实施方案中，R3为-NH2。
在另一个实施方案中，R3为-α-NH2。
在另一个实施方案中，R3为-β-NH2。
在又一个实施方案中，R3为-亚烷基-NH2。
在再一个实施方案中，R3为-CH2NH2。
在一个实施方案中，R3与其连接的碳原子形成羰基。
在一个实施方案中，R4为-H。
在另一个实施方案中，R4a为-H。
在另一个实施方案中，R4和R4a各自为-H。
在又一个实施方案中，R4为-烷基。
在另一个实施方案中，R4为卤代烷基。
在再一个实施方案中，R4为羟基烷基。
在一个实施方案中，R4为-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2。
在另一个实施方案中，R4为-(亚烷基)m-NHC(O)-R9。
在另一个实施方案中，R4为-(亚烷基)m-N(R9)2。
在一个实施方案中，R4为-CH3。
在另一个实施方案中，R4为-α-CH3。
在另一个实施方案中，R4为-β-CH3。
在一个实施方案中，R4为-NH2。
在另一个实施方案中，R4为-α-NH2。
在另一个实施方案中，R4为-β-NH2。
在又一个实施方案中，R4为-亚烷基-NH2。
在再一个实施方案中，R4为-CH2NH2。
在一个实施方案中，R4和R4a与它们连接的共用碳原子连接形成羰基。
在另一个实施方案中，R4和R4a与它们连接的共用碳原子连接形成环烷基。
在另一个实施方案中，R4和R4a与它们连接的共用碳原子连接形成杂环基。
在一个实施方案中，R3和R4a各自为-H。
在另一个实施方案中，R3为烷基和R4a为-H。
在另一个实施方案中，R3为-H且R4为烷基。
在一个实施方案中，R10为-H。
在另一个实施方案中，R10a为-H。
在另一个实施方案中，R10和R10a各自为-H。
在又一个实施方案中，R10为-烷基。
在另一个实施方案中，R10为卤代烷基。
在再一个实施方案中，R10为羟基烷基。
在一个实施方案中，R10为-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2。
在另一个实施方案中，R10为-(亚烷基)m-NHC(O)-R9。
在另一个实施方案中，R10为-(亚烷基)m-N(R9)2。
在一个实施方案中，R10为-CH3。
在另一个实施方案中，R10为-α-CH3。
在另一个实施方案中，R10为-β-CH3。
在一个实施方案中，R10为-NH2。
在另一个实施方案中，R10为-α-NH2。
在另一个实施方案中，R10为-β-NH2。
在又一个实施方案中，R10为-亚烷基-NH2。
在再一个实施方案中，R10为-CH2NH2。
在一个实施方案中，R10和R10a与它们连接的共用碳原子连接形成羰基。
在另一个实施方案中，R10和R10a与它们连接的共用碳原子连接形成环烷基。
在另一个实施方案中，R10和R10a与它们连接的共用碳原子连接形成杂环基。
在一个实施方案中，R11为-H。
在另一个实施方案中，R11为-烷基。
在一个实施方案中，R11为-CH3。
在另一个实施方案中，R11为-α-CH3。
在另一个实施方案中，R11为-β-CH3。
在又一个实施方案中，R11为-亚烷基-NH2。
在一个实施方案中，R11为-NH2。
在另一个实施方案中，R11为-α-NH2。
在另一个实施方案中，R11为-β-NH2。
在又一个实施方案中，R11为-亚烷基-NH2。
在再一个实施方案中，R11为-CH2NH2。
在另一个实施方案中，R11与其连接的碳原子形成羰基。
在一个实施方案中，n和p各自为1且R10、R10a和R11各自为H。
在另一个实施方案中，n和p各自为1且R3、R10、R10a和R11各自为H。
在又一个实施方案中，n和p各自为1且R3、R4a、R10、R10a和R11各自为H。
在一个实施方案中，Z为-N-；n和p各自为1；且R10、R10a和R11各自为H。
在另一个实施方案中，Z为-N-；n和p各自为1；且R3、R10、R10a和R11各自为H。
在又一个实施方案中，Z为-N-；n和p各自为1；且R3、R4a、R10、R10a和R11各自为H。
在一个实施方案中，Ar为-亚芳基-。
在另一个实施方案中，Ar为-亚杂芳基-。
在另一个实施方案中，Ar为：
Figure A20078004907400561
在再一个实施方案中，Ar为：
Figure A20078004907400562
在一个实施方案中，W为-C(NH2)(C(O)NH2)-。
在另一个实施方案中，W为-C(NH2)(烷基)-。
在另一个实施方案中，W为-C(NH2)(CH3)-。
在又一个实施方案中，W为-C(NH2)(-C(O)NHOH)-。
在一个实施方案中，W为-CH(-NC(O)CF3)-。
在另一个实施方案中，W为-CH(-NS(O)2烷基)-。
在又一个实施方案中，W为-C(NH2)(-C(O)NHOH)-。
在一个实施方案中，W为-CH(-CH2NH2)-。
在另一个实施方案中，W为-C(-C(O)NH2)(-NH烷基)-。
在另一个实施方案中，W为-CH(-C(O)NH2)-。
在又一个实施方案中，W为-CH2-。
在再一个实施方案中，W为-NH-。
在再一个实施方案中，W为-C(R5)2-。
在又一个实施方案中，W为-CH(OH)-。
在又一个实施方案中，W为-CH(NH2)-。
在一个实施方案中，W为-CH(CH3)-。
在另一个实施方案中，W为-CH(-C(O)CH3)-。
在另一个实施方案中，W为-C(OH)(烷基)-。
在另一个实施方案中，W为-C(OH)(-亚烷基-OH)-。
在另一个实施方案中，W为-N(R12)-。
在另一个实施方案中，W为-O-。
在又一个实施方案中，W为-S-。
在一个实施方案中，W为-C(R5)2-且两个R5基团与它们连接的共用碳原子一起连接形成环烷基。
在另一个实施方案中，W为-C(R5)2-且两个R5基团与它们连接的共用碳原子一起连接形成杂烷基。
在另一个实施方案中，W为-C(R5)2-且两个R5基团与它们连接的共用碳原子一起连接形成具有下式的基团：
Figure A20078004907400571
在一个实施方案中，W为-C(R5)2-且各R5基团自独立选自H、-(亚烷基)m-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、-C(O)NH2、-OH、-C(O)O-烷基、5或6元杂芳基或羟基烷基。
在另一个实施方案中，W为-C(R5)2-且各R5基团自独立选自H、-(亚烷基)m-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-C(O)NH2。
在一个实施方案中，Y为-H。
在另一个实施方案中，Y为-卤素、-烷基或-CN。
在另一个实施方案中，Y为甲基。
在一个实施方案中，Z为-CR7-。
在另一个实施方案中，Z为-CH-。
在又一个实施方案中，Z为-C(烷基)-。
在再一个实施方案中，Z为-C(OH)-。
在另一个实施方案中，Z为-C(烷氧基)-。
在又一个实施方案中，Z为-C(-CF3)-。
在又一个实施方案中，Z为-N-。
在一个实施方案中，n为0。
在另一个实施方案中，n为1。
在另一个实施方案中，n为2。
在一个实施方案中，p为0。
在另一个实施方案中，p为1。
在一个实施方案中，n和p各自为1。
在另一个实施方案中，n为0和p为1。
在另一个实施方案中，n为2和p为1。
在一个实施方案中，n为0，W为-CH2-且Z为-N-。
在另一个实施方案中，n为1，W为-CH2-且Z为-N-。
在另一个实施方案中，n为1，W为-NH-且Z为-N-。
在另一个实施方案中，n为0，W为-CH2-，Z为-N-，R3为-H且R3a为-H。
在又一个实施方案中，n为1，W为-C(NH2)(C(O)NH2)-，Z为-N-，R3为-H和R3a为-H。
在再一个实施方案中，n为1，W为-CH2-，Z为-N-，R3为-H且R3a为-NH2。
在另一个实施方案中，n为1，W为-CH2-，Z为-N-，R3为-H且R3a为-β-NH2。
在又一个实施方案中，n为0，W为-CH2-，Z为-N-，R3为-H且R3a为-NH2。
在又一个实施方案中，n为0，W为-CH2-，Z为-N-，R3为-H且R3a为-α-NH2。
在另一个实施方案中，n为1，W为-CH(NH2)-，Z为-N-，R3为-H且R3a为-H。
在另一个实施方案中，n为1，W为-CH(OH)-，Z为-N-，R3为-H且R3a为-H。
在又一个实施方案中，n为1，W为-CH(NH2)(烷基)-，Z为-N-，R3为-H且R3a为-H。
在一个实施方案中，Y为-H。
在另一个实施方案中，Y为-卤素、-烷基或-CN。
在另一个实施方案中，Y为甲基。
在一个实施方案中，R3为-H且Z为-N-。
在另一个实施方案中，R3为-H，Y为-H且Z为-N-。
在又一个实施方案中，R2为-H，R3为-H，Y为-H且Z为-N-。
在另一个实施方案中，R2为-烷基、R3为-H，Y为-H且Z为-N-。
在再一个实施方案中，R2为-CH3，R3为-H，Y为-H且Z为-N-。
在一个实施方案中，R1为-芳基、-芳烷基、苯稠合环烷基、杂芳基、苯稠合杂芳基或苯稠合杂环烯基。
在另一个实施方案中，R1为-苯基、-苄基、-苯乙基、-茚满基、哌嗪基或吡唑基。
在一个实施方案中，R1为-芳基、-芳烷基、苯稠合环烷基、杂芳基、苯稠合杂芳基或苯稠合杂环烯基；且R2为-H或烷基。
在另一个实施方案中，R1为-芳基、-芳烷基、苯稠合环烷基、杂芳基、苯稠合杂芳基或苯稠合杂环烯基；R2为-H或烷基；R3和R3a各自为-H；且Z为-N-。
在另一个实施方案中，R1为-芳基、-芳烷基、苯稠合环烷基、杂芳基、苯稠合杂芳基或苯稠合杂环烯基；R2为-H或烷基；R3和R3a各自为-H；Z为-N-；且W为NH。
在又一个实施方案中，R1为-芳基、-芳烷基、苯稠合环烷基、杂芳基、苯稠合杂芳基或苯稠合杂环烯基；R2为-H或烷基；R3和R3a各自为-H；Z为-N-；且W为-CH(NH2)-、-C(R4)(NH2)-或-CH(OH)-。
在一个实施方案中，Ar为苯基，R3为-H且Z为-CH-。
在具体实施方案中，基团
为：
Figure A20078004907400602
Figure A20078004907400611
在一个实施方案中，R1为：
Figure A20078004907400612
Figure A20078004907400621
且基团
Figure A20078004907400622
为：
Figure A20078004907400631
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R4a、R10、R10a、R11、Ar、n、p、W、X、Y且Z各自独立选择。
在一个实施方案中，本发明提供了具有式(IA)的苯胺基哌嗪衍生物：
Figure A20078004907400641
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药和立体异构体，其中
R1为-H、-烷基、-芳基、-芳烷基、-环烷基、-苯稠合环烷基、-杂芳基、-苯稠合杂芳基、-杂环基、-杂环烯基、-苯稠合杂环基或-苯稠合杂环烯基，其中-环烷基、-苯稠合环烷基、-杂芳基、-苯稠合杂芳基、-杂环基、-杂环烯基、-苯稠合杂环基或-苯稠合杂环烯基可在环碳或环氮原子上任选且独立地被至多3个选自以下的取代基取代：-卤素、-烷基、-烷氧基和-芳基，且其中芳基可任选且独立地被至多5个选自以下的取代基取代：-卤素、-烷基和-烷氧基；且R2为-H或-烷基。
在另一个实施方案中，苯胺基哌嗪衍生物具有式(IA)的结构，其中R1为-芳基、-芳烷基、-苯稠合环烷基、-杂芳基、-苯稠合杂芳基或-苯稠合杂环烯基；且R2为-H或-烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IA)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体，其中R1和R2各自独立选择。
式(IA)的苯胺基哌嗪衍生物的示例性实例包括，但不限于下列化合物：
Figure A20078004907400651
Figure A20078004907400652
Figure A20078004907400661
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药和立体异构体。
在一个实施方案中，本发明提供了具有式(IB)的苯胺基哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药和立体异构体：
Figure A20078004907400671
其中W和n如以上对于式(I)化合物的定义；Q1、Q2和Q3各自独立为H、烷基、杂芳基或-C(O)OH；且Xa和Xb各自独立为CH或N。
在一个实施方案中，Xa和Xb各自为CH。
在另一个实施方案中，Xa为N且Xb为CH。
在另一个实施方案中，Xa为CH且Xb为N。
在一个实施方案中，n为0。
在另一个实施方案中，n为1。
在一个实施方案中，X为CH且n为1。
在一个实施方案中，Q1为H。
在另一个实施方案中，Q1为-C(O)OH。
在另一个实施方案中，Q1为杂芳基。
在又一个实施方案中，Q1为四唑基。
在一个实施方案中，Q2为H。
在另一个实施方案中，Q2为-C(O)OH。
在一个实施方案中，Q3为H。
在另一个实施方案中，Q3为烷基。
在一个实施方案中，Q1为-C(O)OH且Q2为H。
在另一个实施方案中，Q1为-C(O)OH，Q2和Q3各自为H。
在一个实施方案中，W为-NH-。
在另一个实施方案中，W为-CH(NH2)-。
在一个实施方案中，n为0。
在另一个实施方案中，n为1。
在另一个实施方案中，n为1且W为-NH-。
在又一个实施方案中，n为1且W为-CH(NH2)-。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IB)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体，其中W、n、Q1、Q2、Q3、Xa和Xb各自独立选择。
式(IB)的苯胺基哌嗪衍生物的示例性实例包括，但不限于下列化合物：
Figure A20078004907400681
Figure A20078004907400682
Figure A20078004907400691
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药和立体异构体。
在一个实施方案中，本发明提供了具有式(IC)的苯胺基哌嗪衍生物：
Figure A20078004907400692
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药和立体异构体，其中R6为烷基或芳基，其中所述芳基可任选且独立地被1-3个选自以下的取代基取代：-卤素、-烷基、-C(O)OH和-烷氧基；且R1和W如以上对于式(I)化合物的定义。
在一个实施方案中，W为-NH-。
在另一个实施方案中，W为-CH(NH2)-。
在一个实施方案中，R1为烷基。
在另一个实施方案中，R1为甲基。
在一个实施方案中，R6为芳基。
在另一个实施方案中，R6为烷基。
在另一个实施方案中，R6为异丙基。
在一个实施方案中，R6为苯基。
在另一个实施方案中，R6为被烷氧基取代的苯基。
在又一个实施方案中，R6为被甲氧基取代的苯基。
在一个实施方案中，R1和R6各自为烷基。
在另一个实施方案中，R1为烷基且R6为芳基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IC)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体，其中W、R1和R6各自独立选择。
式(IC)的苯胺基哌嗪衍生物的示例性实例包括，但不限于下列化合物：
Figure A20078004907400701
Figure A20078004907400702
Figure A20078004907400711
Figure A20078004907400721
Figure A20078004907400731
Figure A20078004907400741
Figure A20078004907400751
Figure A20078004907400761
Figure A20078004907400771
Figure A20078004907400781
Figure A20078004907400791
Figure A20078004907400801
Figure A20078004907400821
Figure A20078004907400831
Figure A20078004907400841
Figure A20078004907400851
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药和立体异构体。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式(ID)的苯胺基哌嗪衍生物：
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体，其中R2为-H或-烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了以下式(I)化合物：
Figure A20078004907400862
Figure A20078004907400871
Figure A20078004907400881
Figure A20078004907400901
Figure A20078004907400911
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药和立体异构体。
在另一个实施方案中，本发明提供了以下式(I)化合物：
Figure A20078004907400931
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药和立体异构体。
制备苯胺基哌嗪衍生物的方法
在以下流程1-9中阐述了用于制备式(I)的苯胺基哌嗪衍生物的方法。备选的机理途径和类似结构对本领域技术人员是显而易见的。
流程1说明了用于制备式21的中间体胺化合物的方法。
流程1
其中Xa为F或Cl，且R3、R4、Ar和n如以上对于式(I)化合物的定义。
在二异丙基乙基胺(DIEA)的存在下，使用微波辅助方法使式i的硝基-取代的芳基或杂芳基衍生物可与式ii的哌嗪化合物偶合，得到偶合的化合物iii。随后使用适宜的方法可将式iii化合物的硝基还原，得到式iv的中间体胺化合物。
流程2说明了用于制备式vii的中间体胺化合物的方法。
流程2
Figure A20078004907400942
其中Xa为F或Cl，且R3、R4、W、Ar和n如以上对于式(I)化合物的定义。
使用流程1中所述DIEA偶合方法，式i的硝基-取代的芳基或杂芳基衍生物可与式v的环胺偶合，得到偶合的化合物vi。随后使用适宜的方法可将式vi化合物的硝基还原，得到式vii的中间体胺化合物。
流程3说明了用于制备式xi的中间体胺化合物的方法。
流程3
Figure A20078004907400951
其中X为Cl、Br或-OTf；M为B(OH)2、ZnX或SnBu3；且R3、R4、Ar和n如以上对于式(I)化合物的定义。
使用Pd-催化偶合方法(例如，Suzuki偶合、Negishi偶合或Stille偶合)可将式i的硝基-取代的芳基或杂芳基衍生物与式viii的哌啶化合物偶合，得到偶合的化合物ix。随后使用适宜的还原方法可将式ix化合物的硝基还原，得到式x的中间体胺化合物。
流程4举例说明了用于制备式xiv的中间体胺化合物的方法。
流程4
其中X为-Cl、-Br或-OTf；M为B(OH)2、ZnX或SnBu3；且R3、R4、W、Ar和n如以上对于式(I)化合物的定义。
使用流程3中所述的Pd偶合方法，可使式viii的硝基-取代的芳基或杂芳基衍生物与式xii化合物偶合，得到式xiii化合物。随后使用适宜的方法可将式xiii化合物的硝基还原，得到式xiv的中间体胺化合物。
流程5说明了用于制备式(I)的苯胺基哌嗪衍生物方法，其中W为-NH-且Z为N。
流程5
Figure A20078004907400961
其中R1、R2、R3、R4、Ar、n和Y如以上对于式(I)化合物的定义。
在N，N-二异丙基乙基胺存在下，使用六氟磷酸2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(HATU)，可使式xv的2-溴-噻唑-4-甲酸化合物与式iv的胺化合物偶合，得到式xvi的酰氨中间体。随后使用钯催化方法可将式xvi化合物与式xvii的胺偶合，得到式xviii的化合物。使用酸(如TFA或甲酸)将式xviii化合物的Boc保护基团脱去，得到式(I)的苯胺基哌嗪衍生物，其中W为-NH-且Z为N。
流程6说明了用于制备式(I)的苯胺基哌嗪衍生物的方法，其中W为-C(R4)2-；且Z为N。
流程6
Figure A20078004907400971
其中R1、R2、R3、R4、Ar、W、Y和n如以上对于式(I)化合物的定义。
使用流程5中所述的HATU偶合方法，可使式xv的2-溴-噻唑-4-甲酸化合物与式vii的胺中间体偶合，得到式xix的酰氨中间体。随后使用流程5中所述的钯催化方法可将式xix化合物与式xvii的胺偶合，得到式(I)的苯胺基哌嗪衍生物，其中W为-C(R4)2-；且Z为N。
流程7说明了用于制备式(I)的苯胺基哌嗪衍生物的方法，其中W为-NH-且Z为碳。
流程7
Figure A20078004907400981
其中R1、R2、R3、R4、Ar、Y和n如以上对于式(I)化合物的定义。
使用流程5中所述的方法并用中间体胺化合物xi代替中间体胺化合物iv，可制备式(I)的苯胺基哌嗪衍生物，其中W为-NH-且Z为碳。
流程8说明了用于制备式(I)的苯胺基哌嗪衍生物方法，其中W为-C(R4)2-；且Z为碳。
流程8
Figure A20078004907400991
其中R1、R2、R3、R4、Ar、Y和n如以上对于式(I)化合物的定义。
使用流程6中所述的方法且用中间体胺化合物xiv代替中间体胺化合物vii，可制备式(I)的苯胺基哌嗪衍生物，其中W-C(R4)2-；且Z为碳。
流程9说明了用于偶合式xxiii的胺化合物与式xvi、xix、xx或xxii的中间体化合物的备选方法。
流程9
Figure A20078004907401001
其中R1、R2、R3、R3a、Ar、W、Y、Z和n如以上对于式(I)化合物的定义。
在二异丙基乙基胺存在下，使用微波辅助方法可使式xxiii的酰氨基化合物(其为化合物xvi、xix、xx和xxii的代表)与式xxiv的胺偶合，得到式xxv的胺化合物。随后使用流程5-8中所述的方法可将式xxv化合物进一步反应，得到式(I)的苯胺基哌嗪衍生物。
实施例
通用方法
市售的溶剂、试剂和中间体可按来样使用。不是市售的试剂和中间体可按下列方式制备。1H NMR谱用Varian AS-400(400MHz)获取，以距Me4Si的ppm低磁场表示，括号内注明质子数、峰裂数和耦合常数(赫兹)。如果提供LC/MS数据，则使用Applied BiosystemsAPI-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱：Altech铂C18，3微米，33mmx7mm内径；梯度流：0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，7分钟-95％CH3CN，7.5分钟-10％CH3CN，9分钟-终止。MS数据用Agilent Technologies LC/MSD SL或1100系列LC/MSD质谱仪获得。最终化合物用PrepLC纯化，采用Varian Pursuit XRs C1810μm 250x21.2mm柱及流动相A和B的洗脱混合物。流动相A由0.1％TFA/H2O组成，流动相B由CH3CN(95％)/H2O(5％)/TFA(0.1％)组成。在室温下以20ml/分钟的流速从柱中洗脱出流动相A和B的混合物。所有最终分离的化合物的纯度都用LCMS检查，采用HigginsHaisil HL C185μm 150x4.6mm柱及流动相A和B的洗脱混合物，其中流动相A由0.1％TFA/H2O组成，流动相B由CH3CN(95％)/H2O(5％)/TFA(0.1％)组成。柱子在60℃温度下以3ml/分钟的流速洗脱。中间体化合物用LCMS表征，采用Higgins Haisil HL C185μm 50x4.6mm柱及流动相A和B的洗脱混合物，其中流动相A由0.1％TFA/H2O组成，流动相B由CH3CN(95％)/H2O(5％)/TFA(0.1％)组成。柱子在60℃柱温下以3ml/分钟的流速洗脱。
实施例1
化合物1的制备
Figure A20078004907401011
往2-苯基氨基-噻唑-4-甲酸(0.1mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.50mmol，87μL)和HATU(0.10mmol，38mg)在DMF(2mL)中的溶液中加入4-(2-氨基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.10mmol，28mg)。将得到的反应加热至80℃并让其在该温度下搅拌15小时。将该反应冷却至室温，随后真空浓缩。将得到的固体残余物用TFA(0.5mL)处理并将得到的溶液于室温下搅拌10分钟，随后真空浓缩。将得到的残余物溶解在DMSO/乙腈(3∶1)中，使用反相HPLC纯化，得到化合物1。
实施例2
化合物2的制备
Figure A20078004907401021
往含有搅拌棒的管中加入K3PO4(0.10mmol，21mg)和Pd2(dba)3(5.0μmol，4.6mg)、Xantphos(0.010mmol，5.8mg)和芳基溴(0.050mmol，23mg)在二噁烷(1mL)中的溶液。用氮气吹扫该管。在N2气氛下，经注射器往该管中加入N-甲基苯胺(11mg，0.10mmol)。将该管紧紧密封并在100℃下置于油浴中。在100℃下将该混合物搅拌15小时，随后冷却至室温。在二氯甲烷助滤下该混合物经Celite硅藻土过滤。将该溶液浓缩，残余物与TFA(0.5mL)反应10分钟。将TFA溶液真空浓缩。使用反相HPLC将所需产物纯化。
实施例3
化合物3的制备
Figure A20078004907401022
在180℃的温度下，使用微波将N-(2-哌嗪-1-基-苯基)-2-溴-噻唑-4-甲酰胺(0.050mmol，23mg)、N，N-二异丙基乙基胺(0.20mmol，35μL)和苄基甲基胺(0.1mmol)在DMF(1mL)中的溶液照射15分钟。随后将反应混合物浓缩，得到的残余物用TFA(0.5mL)处理并搅拌10分钟。将TFA溶液真空浓缩，得到的残余物用反相HPLC纯化，得到化合物3。
实施例4
化合物4的制备
采用实施例3中所述方法，不同之处在于用苯乙基胺代替苄甲基胺，制备化合物4。
实施例5
化合物5的制备
采用实施例3中所述方法，不同之处在于用苄基胺代替苄甲基胺，制备化合物5。
实施例6
化合物6的制备
采用实施例1中所述方法，不同之处在于用2-叔丁氧基羰基氨基-噻唑-4-甲酸代替2-苯基氨基-噻唑-4-甲酸，制备化合物6。
实施例7
化合物7的制备
往装有搅拌棒的Schlenk管中加入2-氨基吡嗪(20mg，0.20mmol)、4-{2-[(2-溴-噻唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(46mg，0.1mmol)、Pd2(dba)3(5.0μmol，4.6mg)、Xantphos(0.010mmol，5.8mg)和磷酸钾(0.20mmol，43mg)。该Schlenk管用橡胶隔膜加盖，抽真空并再填充氮气。经注射器穿过隔膜加入甲苯(0.5mL)。在氮气流下，Schlenk管用Teflon螺旋盖密封并置于100℃的油浴中。在100℃下将反应混合物搅拌15小时，随后冷却至室温。该混合物在二氯甲烷助滤下经Celite硅藻土过滤。将该溶液真空浓缩，残余物与TFA(0.5mL)反应10分钟。将TFA溶液真空浓缩。所需产物N-(2-哌嗪-1-基-苯基)-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-4-甲酰胺使用反相HPLC纯化，得到化合物7。
实施例8
化合物8的制备
Figure A20078004907401042
步骤1-中间体化合物A的制备
往2-溴-噻唑-4-甲酸(2.0mmol，0.42g)在DMF(10mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(3.0mmol，0.52mL)，随后加入HATU(2.0mmol，0.76g)。往得到的溶液中加入4-(2-氨基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0mmol，0.56g)并将得到的反应加热至80℃并让其在该温度下搅拌3小时，在此之后将反应混合物冷却至室温，随后真空浓缩，得到粗制残余物。粗制残余物经硅胶柱快速层析纯化(使用己烷/EtOAc(4.5/1)作为洗脱剂)，得到黄色固体状的化合物A(72％，0.67g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.49(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.23-7.10(m，3H)，3.72(br s，4H)，2.89-2.87(m，4H)，1.50(s，9H).
HPLC-MS保留时间＝2.39分钟。m/z 467.05(M+H).
步骤2-中间体化合物B的制备
Figure A20078004907401052
往苯甲酰基乙腈(2.18g，15.0mmol)和叔丁基肼·盐酸盐(2.12g，17.0mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入三乙胺(3.5mL，25mmol)。将得到的反应加热至回流并让其在该温度下搅拌2小时。随后将反应混合物冷却至室温并用5％NaOH水溶液猝灭。得到的溶液用乙酸乙酯萃取，随后乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤，随后经MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗制残余物。该粗制残余物用CH2Cl2重结晶，得到黄色固体状的化合物B(1.46g，产率为45％)。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ
7.64-7.58(m，2H)，7.34-7.26(m，2H)，7.22-7.16(m，1H)，5.75(s，1H)，4.94(s，2H)，1.55(s，9H).
步骤3-中间体化合物C的制备
Figure A20078004907401061
将以下物质装入含搅拌棒的Schlenk管中：化合物A(46mg，0.1mmol)、化合物B(43mg，0.20mmol)、Pd2(dba)3(5.0μmol，4.6mg)、Xantphos(0.010mmol，5.8mg)和磷酸钾(0.20mmol，43mg)。随后Schlenk管用橡胶隔膜加盖，抽真空并置于氮气气氛下。随后使用注射器穿过隔膜往Schlenk管中加入甲苯(0.5mL)。在氮气流下，Schlenk管用Teflon螺旋盖密封并置于100℃的油浴中。在100℃下将反应混合物搅拌并使用LCMS监测。在15小时后，将该反应冷却至室温，反应混合物在二氯甲烷助滤下经Celite硅藻土过滤。将该溶液真空浓缩，得到化合物C，其无需进一步纯化使用。LCMS m/z602.20(M+H).
步骤4-化合物8的制备
在室温下将化合物C(80mg)和TFA(1.0mL)的溶液搅拌10分钟，随后真空浓缩。得到的残余物用DMSO/乙腈(3∶1)稀释，随后用反相HPLC纯化，得到化合物8。
实施例9
化合物9的制备
Figure A20078004907401071
将以下物质装入含搅拌棒的Schlenk管中：4-{2-[(2-溴-噻唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.050mmol，23mg)、2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基-胺(0.10mmol)、K3PO4(0.10mmol，21mg)、Pd2(dba)3(5.0μmol，4.6mg)、Xantphos(0.010mmol，5.8mg)和二噁烷(1mL)。随后Schlenk管用橡胶隔膜加盖，抽真空并置于氮气气氛下。随后在氮气流下，该管用Teflon螺旋盖密封并置于100℃的油浴中。在100℃下将反应混合物搅拌并使用LCMS监测。在15小时后，将该反应冷却至室温并用乙腈(5mL)稀释。将得到的溶液以约850至1100RPM的速度离心2小时，随后收集上清液并真空浓缩。得到的残余物使用反相HPLC纯化，随后用TFA(0.5mL)稀释并搅拌10分钟。随后将TFA溶液真空浓缩，得到的残余物使用反相HPLC纯化，得到化合物9。
实施例10
化合物10的制备
Figure A20078004907401072
采用实施例3中所述方法，不同之处用茚满基-2-基-胺代替苄甲基胺，制备化合物10。
实施例11
化合物11的制备
Figure A20078004907401081
往20mL含搅拌棒的小瓶中装入4-{2-[(2-溴-噻唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(107μmol，50mg)、Pd2(DBA)3(0.05当量，5.4μmol，4.9mg)、Xant-Phos(0.1当量，10.7μmol，6.2mg)、K3PO4(2当量，214μmol，45.5mg)、5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(2当量，214μmol，51.8mg)和甲苯(3mL)。该小瓶用氩气吹扫，加盖，密封并将管置于140℃的油浴中，随后在该温度下让该反应搅拌约18小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，得到的残余物用二氯甲烷(2mL)稀释并经Celite硅藻土过滤。将滤液真空浓缩，得到的残余物用TFA∶H2O为9∶1的混合物(2mL)稀释，随后在室温下将得到的溶液振动约2小时。反应混合物用反相HPLC纯化并与HCl水溶液(1M)冻干，得到二盐酸盐形式的化合物11(7.75mg)。
实施例12
化合物12的制备
Figure A20078004907401082
采用实施例9中所述方法，不同之处在于用5-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-基-胺代替2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基-胺，制备化合物12。
实施例13
化合物13的制备
Figure A20078004907401091
采用实施例9中所述方法，不同之处在于用5-(4-溴苯基)-2H-吡唑-3-基-胺代替2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基-胺，制备化合物13。
实施例14
化合物14的制备
采用实施例9中所述方法，不同之处在于用5-(4-氯苯基)-2H-吡唑-3-基-胺代替2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基-胺，制备化合物14。
实施例15
化合物15的制备
Figure A20078004907401101
采用实施例9中所述方法，不同之处在于用6-溴-1H-吲唑-3-基-胺代替2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基-胺，制备化合物15。
实施例16
化合物16的制备
Figure A20078004907401102
采用实施例9中所述方法，不同之处在于用5-溴-1H-吲唑-3-基-胺代替2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基-胺，制备化合物16。
实施例17
化合物17的制备
Figure A20078004907401111
往含搅拌棒的20mL小瓶中装入4-{2-[(2-溴-噻唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(107μmol，50mg)、Pd2(DBA)3(0.05当量，5.4μmol，4.9mg)、Xant-Phos(0.1当量，10.7μmol，6.2mg)、K3PO4(2当量，214μmol，45.5mg)、3-氨基吲唑(2当量，214μmol，28.5mg)和甲苯(3mL)。该瓶用氩气吹扫，加盖，密封并于140℃下置于油浴中，随后在该温度下将该反应搅拌约18小时。在此之后LC/MS分析表明存在2种产物。随后将反应混合物真空浓缩，得到的残余物用二氯甲烷(2mL)稀释并经Celite硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，得到的残余物经反相HPLC纯化并用LC/MS(10分钟TFA)表征，得到化合物17A’和化合物17B’，将其用HPLC分离。化合物17A’用9∶1的TFA∶H2O(2mL)稀释并在室温下将得到的溶液振摇2小时。随后反应混合物用反相HPLC纯化，随后产物用HCl水溶液(1M)冻干，得到二盐酸盐形式的化合物17(2.05mg)。
实施例18
化合物18的制备
将化合物C(80mg，采用实施例8步骤3中所述方法制备)和甲酸(6mL)的溶液加热至90℃并让其在该温度下搅拌15分钟。将反应混合物冷却至室温，随后真空浓缩，得到粗制残余物，将其溶解在DMSO/乙腈(3∶1)中，随后使用反相HPLC纯化，得到化合物18。
在下表中提供了用于说明苯胺基哌嗪衍生物的LCMS数据和HPLC保留时间，其中表中的化合物编号对应于说明书中的化合物编号。
化合物编号   实测值LCMSm/z(M+H)   HPLC-MS保留时间(分钟)
  1   380.32   3.65
  2   394.26   4.07
  3   408.28   4.11
  4   408.30   3.98
  5   394.26   3.77
  6   304.25   2.46
  7   382.25   3.33
  8   502.31   4.80
  9   459.18   3.97
  10   419.18   4.07
  11   528.26   4.65
  12   475.18   4.06
  13   523.08   4.59
  化合物编号   实测值LCMSm/z(M+H)   HPLC-MS保留时间(分钟)
  14   479.13   4.50
  15   498.26   4.05
  16   498.25   3.97
  17   420.17   3.32
  42   443.55   NA
  43   429.52   NA
  44   429.52   NA
  45   443.55   NA
  46   457.58   NA
  47   486.58   NA
  48   429.52   NA
  49   444.53   NA
  50   471.56   NA
  51   444.54   NA
  52   528.66   NA
  53   500.60   NA
  54   457.58   NA
  55   521.64   NA
  56   539.56   NA
  57   458.56   NA
  62   467.6   NA
NA＝未测定
实施例19
化合物19A的制备
Figure A20078004907401141
往2-溴-噻唑-4-甲酸(2.0mmol，0.42g)、N，N-二异丙基乙基胺(3.0mmol，0.52mL)和HATU(2.0mmol，0.76g)在DMF(3mL)中的预混溶液中加入[1-(2-氨基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.0mmol，0.60g)。在80℃将反应混合物搅拌3小时，随后真空浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷∶EtOAc(4∶1))，得到黄色固体状的化合物19A(0.27g，28％)。HPLC-MSRT＝2.30分钟，
式C20H25BrN4O3S：
质量计算值：480.08；
LCMS m/z实测值：481.00(M+H)。
实施例20
化合物98的制备
Figure A20078004907401142
往含搅拌棒的Schlenk管中装入K3PO4(0.20mmol，42mg)、Pd2(dba)3(7.0μmol，6.4mg)、X-Phos(0.020mmol，9.6mg)、化合物19A(0.10mmol，48mg)和4-氨基吡啶(0.20mmol)。该管用橡胶隔片加盖，抽真空并再填充氮气。经注射器穿过隔片往反应混合物中加入甲苯(0.5mL)，随后在氮气流下该管用Teflon螺旋盖密封，并于置于110℃的油浴中。将得到的反应混合物在该温度下搅拌15小时，随后将反应混合物冷却至室温。反应混合物经Celite硅藻土垫过滤并将滤液真空浓缩。该残余物与TFA(0.5mL)反应10分钟。将TFA溶液真空浓缩，所得残余物用反相HPLC纯化，得到化合物98。HPLC-MSRT＝2.22分钟，LCMS m/z实测值：395.16(M+H).
实施例21
化合物106的制备
步骤1-合成中间体化合物21A
往含搅拌棒的Schlenk管中装入叔丁醇钠(4.0mmol，0.40g)、Pd2(dba)3(0.12mmol，0.11g)、X-Phos(0.30mmol，0.14g)和3-溴-噻吩-2-甲腈(3.0mmol，0.56g)。该管用橡胶隔片加盖，抽真空并再填充氮气。经注射器穿过隔片往反应混合物中加入二苯甲酮亚胺(3.5mmol，0.58mL)和甲苯(3mL)，随后在氮气流下该管用Teflon螺旋盖密封，随后将其置于110℃的油浴中。将得到的反应混合物在该温度下搅拌12小时，随后将反应混合物冷却至室温。反应混合物经Celite硅藻土垫过滤并将滤液真空浓缩。将得到的残余物与HCl/二噁烷(4M，5mL)反应，同时在室温下搅拌2小时。将该混合物浓缩，残余物用三乙胺(5mL)处理。在室温下将反应混合物搅拌30分钟并浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(用己烷∶EtOAc(6∶1)的混合物洗脱)，得到褐色油状的中间体化合物21A(60mg，产率为16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(d，J＝4.8Hz，1H)，6.48(d，J＝5.6Hz，1H)，4.40(br s，2H).
步骤2-化合物106的制备
Figure A20078004907401161
往含搅拌棒的Schlenk管中装入K3PO4(0.20mmol，42mg)、Pd2(dba)3(7.0μmol，6.4mg)、X-Phos(0.020mmol，9.6mg)、化合物19A(0.10mmol，48mg)和中间体化合物21A(0.20mmol)。该管用橡胶隔片加盖，抽真空并再填充氮气。经注射器穿过隔片往反应混合物中加入甲苯(0.5mL)，随后在氮气流下该管用Teflon螺旋盖密封，随后将其置于110℃的油浴中。将得到的反应混合物在该温度下搅拌15小时，随后将反应混合物冷却至室温。反应混合物经Celite硅藻土垫过滤并将滤液真空浓缩。该残余物与TFA(0.5mL)反应10分钟。将TFA溶液真空浓缩，随后所得残余物经反相HPLC纯化，得到化合物106。HPLC-MS RT＝2.11分钟，LCMS m/z实测值：425.13(M+H)。
实施例22
化合物105的制备
在室温下将[1-(2-{[2-(2-氰基-噻吩-3-基氨基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯与叠氮化钠(0.10mmol，6.5mg)和三乙胺·盐酸盐(0.10mmol，14mg)在甲苯(1mL)中的混合物搅拌过夜。反应混合物经Celite硅藻土垫过滤并将滤液真空浓缩。该残余物与TFA(1.0mL)反应10分钟。将TFA溶液真空浓缩。将残余物溶解在DMSO/乙腈(3∶1)中，使用反相HPLC纯化，得到化合物105。HPLC-MS RT＝3.56分钟，LCMS m/z实测值：468.13(M+H)。
实施例23
化合物120的制备
Figure A20078004907401171
往含搅拌棒的Schlenk管中装入化合物19A(0.050mmol，24mg)、碳酸铯(0.10mmol，33mg)、碘化铜(5.0μmol，1.0mg)和胞嘧啶(0.10mmol，11mg)。该管用橡胶隔片加盖，抽真空并再填充氮气。经注射器穿过隔片往反应混合物中加入2-乙酰基-环己酮(0.010mmol，1.4μL)和DMF(0.25mL)。在氮气流下，该管用Teflon螺旋盖密封，并在置于95℃的油浴中。将得到的反应混合物在该温度下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温。反应混合物经Celite硅藻土垫过滤并将滤液真空浓缩。该残余物与TFA(1.0mL)反应10分钟。将TFA溶液真空浓缩。将残余物溶解在DMSO/乙腈(3∶1)中，使用反相HPLC纯化，得到化合物120。HPLC-MS RT＝2.43分钟，LCMS m/z实测值：412.18(M+H)。
实施例24
化合物121的制备
Figure A20078004907401181
采用实施例23中所述方法，不同之处在于用N-[2-(4-叔丁氧基-哌啶-1-基)-苯基]-2-溴-噻唑-4-甲酰胺代替化合物19A，制备化合物121。HPLC-MS RT＝2.93分钟，LCMS m/z实测值：413.16(M+H)。
实施例25
化合物122的制备
Figure A20078004907401182
采用实施例23中所述方法，不同之处在于用3′-[(2-溴-噻唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基}-氨基甲酸叔丁酯代替化合物19A，制备化合物122。HPLC-MS RT＝1.66分钟，LCMS m/z实测值：413.17(M+H)。
实施例26
化合物126的制备
Figure A20078004907401191
采用实施例23中所述方法，不同之处在于用N-(4-叔丁氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-3′-基)-2-溴-噻唑-4-甲酰胺代替化合物19A，制备化合物126。HPLC-MS RT＝1.93分钟，LCMS m/z实测值：414.11(M+H)。
实施例27
化合物124的制备
往含搅拌棒的Schlenk管中装入K2CO3(0.10mmol，14mg)、Pd2(dba)3(2.0μmol，1.8mg)、X-Phos(5.0μmol，2.4mg)、化合物19A(0.050mmol，24mg)和4-氨基-吡啶-2-醇的盐酸盐(0.10mmol，15mg)。该管用橡胶隔片加盖，抽真空并再填充氮气。经注射器穿过隔片往反应混合物中加入叔丁醇(0.25mL)，随后在氮气流下该管用Teflon螺旋盖密封，并置于100℃的油浴中。将得到的反应在该温度下搅拌15小时，随后将反应混合物冷却至室温。反应混合物用二氯甲烷稀释并经Celite硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩。该残余物与TFA(0.5mL)反应10分钟。将TFA溶液真空浓缩，得到的残余物使用反相HPLC纯化，得到化合物124。HPLC-MS RT＝2.85分钟，LCMSm/z实测值：411.19(M+H)。
实施例28
化合物28A的制备
Figure A20078004907401201
往100mL圆底烧瓶中装入1-苄基-4-甲基氨基-4-哌啶甲酰胺(3.03mmol，750mg)。往其中加入40mL甲醇，随后加入300mg 10％钯碳。该烧瓶用隔片密封并真空脱气10分钟。通过气囊加入氢气并在室温下将该反应混合物搅拌18小时。该混合物在二氯甲烷助滤下经Celite硅藻土过滤。将该溶液真空浓缩，得到化合物28A，其无需进一步纯化使用。
实施例29
化合物29A的制备
Figure A20078004907401202
往化合物28A(8.65mmol，1.36g)和DIEA(9.52mmol，1.66mL)在乙腈(8mL)和甲醇(1mL)中的溶液中加入2-氟硝基苯(9.52mmol，1.00mL)。在Biotage全自动微波合成仪(Biotage Initiator microwavesynthesizer)中将得到的反应混合物加热至180℃并让其在该温度下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，随后经硅胶层析纯化，得到化合物29A。
实施例30
化合物30A的制备
往化合物29A(7.19mmol，2.00g)在甲醇(50mL)中的溶液中加入10％钯碳(800mg)。该烧瓶用隔片密封并真空脱气10分钟。经气囊加入氢气，随后在室温下将该反应混合物搅拌18小时。该混合物在二氯甲烷助滤下经Celite硅藻土过滤。将该溶液真空浓缩，得到化合物30A，其无需进一步纯化使用。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.28-7.22(s，1H)，6.98-6.92(s，1H)，6.88-6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，6.77-6.71(t，J＝7.4Hz，1H)，6.64-6.59(d，J＝7.6Hz，1H)，6.52-6.46(t，J＝7.4Hz，1H)，4.64(s，2H)，2.86-2.77(t，J＝10.0Hz，2H)，2.74-2.66(m，2H)，2.12-2.08(d，J＝5.0Hz，3H)，2.07-2.02(t，J＝5.4Hz，1H)，2.01-1.92(m，2H)，1.64-1.56(d，J＝13.0Hz，2H).
实施例31
化合物31A的制备
Figure A20078004907401221
在室温下将2-溴噻唑-4-甲酸(2.40mmol，500mg)、化合物30A(2.52mmol，627mg)和HATU(2.52mmol，959mg)在DMF(20mL)中的溶液搅拌18小时。将该混合物真空浓缩并经硅胶层析纯化。随后化合物31A用甲醇和乙醚重结晶并过滤，得到灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.03-10.00(s，1H)，8.48(s，1H)，8.34-8.30(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.27-7.22(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.20-7.11(m，2H)，3.13-3.04(m，2H)，2.90-2.82(m，2H)，2.54-2.45(m，5H)，2.15-2.06(m，2H).
实施例32
化合物142的制备
Figure A20078004907401222
采用实施例20中所述方法，不同之处在于用化合物31A代替化合物19A，制备化合物142。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝1.78分钟，质谱分析可测得(M+H)＝458.30)。
实施例33
制备化合物147
Figure A20078004907401231
往微波反应小瓶中装入化合物31A(0.034mmol，15mg)、反式-2-氨基-环戊醇·盐酸盐(0.01mmol，14.2mg)、NMP(0.5mL)和DIEA(0.147mmol，26μL)。该小瓶用氩气吹扫，密封，在Biotage全自动微波合成仪中加热至200℃并保持30分钟。将溶剂真空除去并使用氯苯来共蒸发NMP。将该残余物溶解在3∶1的DMSO∶乙腈中，化合物147经反相HPLC纯化。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝2.56分钟，质谱分析可测得(M+H)＝459.26)。
实施例34
化合物145的制备
Figure A20078004907401232
采用实施例33中所述方法，不同之处在于用四氢-吡喃-3-基胺·盐酸盐代替反式-2-氨基-环戊醇·盐酸盐，制备化合物145。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝2.70分钟，质谱分析可测得(M+H)＝459.30)。
实施例35
化合物148的制备
Figure A20078004907401241
采用实施例33中所述方法，不同之处在于用顺式-2-氨基-环戊醇·盐酸盐代替反式-2-氨基-环戊醇·盐酸盐，制备化合物148。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝2.58分钟，质谱分析可测得(M+H)＝459.21)。
实施例36
化合物144的制备
Figure A20078004907401242
采用实施例33中所述方法，不同之处在于用顺式-(1R，2S)-2-氨基-环戊醇·盐酸盐代替反式-2-氨基-环戊醇·盐酸盐，制备化合物144。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝2.59分钟，质谱分析可测得(M+H)＝459.29)。
实施例37
化合物146的制备
Figure A20078004907401251
采用实施例33中所述方法，不同之处在于用3-氨基-环己醇代替反式-2-氨基-环戊醇·盐酸盐，制备化合物146。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝2.56分钟，质谱分析可测得(M+H)＝473.21)。
实施例38
化合物154的制备
Figure A20078004907401252
采用实施例33中所述方法，不同之处在于用4-氨基四氢吡喃代替反式-2-氨基-环戊醇·盐酸盐，制备化合物154。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝2.53分钟，质谱分析可测得(M+H)＝459.26)。
实施例39
化合物156的制备
Figure A20078004907401261
采用实施例33中所述方法，不同之处在于用(R)-5-氨基哌啶-2-酮·盐酸盐代替反式-2-氨基-环戊醇·盐酸盐，制备化合物156。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝2.24分钟，质谱分析可测得(M+H)＝472.28)。
实施例40
化合物155的制备
Figure A20078004907401262
采用实施例33中所述方法，不同之处在于用(S)-5-氨基哌啶-2-酮·盐酸盐代替反式-2-氨基-环戊醇·盐酸盐，制备化合物155。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝2.24分钟，质谱分析可测得(M+H)＝472.21)。
实施例41
化合物140的制备
Figure A20078004907401271
采用实施例33中所述方法，不同之处在于用甘氨酰胺·盐酸盐代替反式-2-氨基-环戊醇·盐酸盐，制备化合物140。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝2.14分钟，质谱分析可测得(M+H)＝432.25)。
实施例42
化合物42A的制备
采用实施例28中所述方法，不同之处在于用苄基-(1，1-二氧代-六氢-λ6-噻喃-4-基)-胺代替1-苄基-4-甲基氨基-4-哌啶甲酰胺，制备化合物42A。
实施例43
化合物143的制备
Figure A20078004907401281
采用实施例33中所述方法，不同之处在于用化合物42A代替反式-2-氨基-环戊醇·盐酸盐，制备化合物143。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝2.27分钟，质谱分析可测得(M+H)＝507.20)。
实施例44
化合物141的制备
Figure A20078004907401282
采用实施例33中所述方法，不同之处在于用反式-4-氨基-环己醇代替反式-2-氨基-环戊醇·盐酸盐，制备化合物141。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝2.44分钟，质谱分析可测得(M+H)＝473.23)。
实施例45
化合物139的制备
Figure A20078004907401291
采用实施例33中所述方法，不同之处在于用1，1-二氧代-四氢-λ6-噻吩-3-基胺代替反式-2-氨基-环戊醇·盐酸盐，制备化合物139。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝2.25分钟，质谱分析可测得(M+H)＝493.22)。
实施例46
化合物46A的制备
Figure A20078004907401292
往2-溴-4-噻唑甲酸(1.00g，4.81mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入2-叔丁基-1，3-二异丙基异脲(29mmol，8.8g)。将得到的溶液加热至回流并在回流下搅拌18小时。在18小时后，经细烧结料将沉淀滤出并将溶质真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，化合物46A经硅胶层析纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.40(s，1H)，1.51(s，9H).
实施例47
化合物47A的制备
Figure A20078004907401301
往40mL闪烁管中装入化合物46A(1.0mmol，264mg)、3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(2mmol，315mg)、Pd2(DBA)3(0.1mmol，91.6mg)、X-Phos(0.3mmol，141mg)和K3PO4(2mmol，425mg)。往该小瓶中加入甲苯(10mL)。该小瓶用氩气吹扫并用Teflon盖密封。在140℃下将该反应振摇18小时。在18小时后，将甲苯真空除去并将残余物溶解在二氯甲烷中。随后其在二氯甲烷助滤下经Celite硅藻土过滤使产物冲刷出来。随后该反应经硅胶层析纯化。随后将该产物溶解在最少量的乙酸乙酯中并用己烷重结晶。将该溶液在-40℃下保存过夜并过滤，得到化合物47A，其为灰白色晶状固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.21-10.17(br s，1H)，8.24-8.22(d，J＝5.4Hz，1H)，7.50-7.48(m，2H)，1.59(s，9H).
实施例48
化合物48A的制备
Figure A20078004907401302
往20mL闪烁管中装入化合物47A(0.59mmol，200mg)、4N在1，4-二噁烷中的HCl(6mL)和H2O(100μL)。在室温下搅拌得到的溶液。届时将反应混合物真空浓缩，溶解在乙醇(5mL)中并重新真空浓缩，随后用高度真空干燥。化合物48A无需进一步纯化使用。
实施例49
化合物49A的制备
Figure A20078004907401311
往化合物48A(0.156mmol，50mg)在DMF(2mL)中的溶液中加入2-(4-叔丁氧基-哌啶-1-基)-苯基胺(0.172mmol，43mg)、二-异丙基乙基胺(0.2mmol，35μL)、EDC(0.172mmol，33mg)和HOBt(0.172mmol，23mg)。届时将反应混合物真空浓缩，化合物49A经硅胶层析纯化。
实施例50
化合物103的制备
Figure A20078004907401312
往在1，4-二噁烷(2mL)和H2O(50μL)中的4N HCl溶液中加入化合物49A(0.1mmol，51mg)并在室温下让其搅拌2小时。随后将溶剂真空除去并将残余物溶解在2∶1的THF∶H2O(3mL)中。该溶液用1NLiOH(水溶液)碱化，直至pH＝12。在室温下将该溶液搅拌18小时。将该溶液真空浓缩，溶解在3∶1的DMSO∶乙腈中，随后化合物103经反相HPLC纯化。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝3.92分钟，质谱分析可测得(M+H)＝445.11)。
实施例51
化合物134的制备
Figure A20078004907401321
往2-(4-叔丁氧基-哌啶-1-基)-苯基胺(22mg，0.050mmol)和苯甲酰胺(12mg，0.10mmol)在无水甲苯(1.0mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(4.6mg，0.0050mmol)、X-Phos(8.5mg，0.020mmol)和K3PO4(21mg，0.10mmol)。在氩气、120℃下将该混合物加热并保持过夜。将反应混合物冷却并用CH2Cl2稀释，随后经Celite硅藻土过滤。将滤液浓缩，在室温下残余物用TFA处理2小时，随后浓缩。将残余物溶解在3∶1的DMSO/CH3CN的混合物中并经制备LC纯化，得到TFA盐形式的化合物134。HPLC-MS RT＝4.60分钟，
C22H22N4O3S：
质量计算值：422.14；
LCMS m/z实测值：423.15(M+H)。
实施例52
化合物149的制备
Figure A20078004907401331
采用以上实施例23中所述方法，不同之处在于用(1-{2-[(2-溴-噻唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯代替N-[2-(4-叔丁氧基-哌啶-1-基)-苯基]-2-溴-噻唑-4-甲酰胺，制备化合物149。HPLC-MS RT＝2.10分钟，
C21H30N6O2S：
质量计算值：430.22；
LCMS m/z实测值：431.22(M+H)。
实施例53
化合物150的制备
Figure A20078004907401332
采用以上实施例52中所述方法，不同之处在于用C-哌啶-4-基-甲基胺代替1-吡啶-4-基-哌嗪，制备化合物150。HPLC-MS RT＝2.53分钟，
C21H29N5O2S：
质量计算值：415.20；
LCMS m/z实测值：416.21(M+H)。
实施例54
化合物151的制备
Figure A20078004907401341
采用以上实施例52中所述方法，不同之处在于用哌啶-4-基胺代替1-吡啶-4-基-哌嗪，制备化合物151。HPLC-MS RT＝2.64分钟，
C20H27N5O2S：
质量计算值：401.19；
LCMS m/z实测值：402.19(M+H)。
实施例55
化合物152的制备
采用以上实施例52中所述方法，不同之处在于用C-(5-甲基-异噁唑-3-基)-甲基胺代替1-吡啶-4-基-哌嗪，制备化合物152。HPLC-MSRT＝3.22分钟，
C20H23N5O3S：
质量计算值：413.15；
LCMS m/z实测值：414.15(M+H)。
实施例56
化合物153的制备
Figure A20078004907401351
采用以上实施例52中所述方法，不同之处在于用C-吡咯烷-3-基-甲基胺代替1-吡啶-4-基-哌嗪，制备化合物153。HPLC-MS RT＝2.48分钟，
C20H27N5O2S：
质量计算值：401.19；
LCMS m/z实测值：402.19(M+H)。
实施例57
化合物125的制备
Figure A20078004907401352
采用以上实施例52中所述方法，制备化合物125。HPLC-MSRT＝2.05分钟，
C20H21N5O2S：
质量计算值：395.14；
LCMS m/z实测值：396.14(M+H)。
实施例58
化合物157的制备
Figure A20078004907401361
采用以上实施例52中所述方法，制备化合物157。HPLC-MSRT＝2.05分钟，
C21H23N5O2S：
质量计算值：409.16；
LCMS m/z实测值：410.16(M+H)。
实施例59
化合物95的制备
采用实施例49和实施例73中所述方法，不同之处在于用[1-(2-氨基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯代替2-(4-叔丁氧基-哌啶-1-基)-苯基胺，制备化合物95。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝3.53分钟，质谱分析可测得(M+H)＝444.15)。
实施例60
化合物101的制备
Figure A20078004907401371
采用实施例49和实施例73中所述方法，不同之处在于用(R)-[1-(2-氨基-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯代替2-(4-叔丁氧基-哌啶-1-基)-苯基胺，制备化合物101。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝3.22分钟，质谱分析可测得(M+H)＝430.10)。
实施例61
化合物96的制备
Figure A20078004907401372
采用实施例49和实施例73中所述方法，不同之处在于用[1-(2-氨基-苯基)-4-甲基-哌啶-4-基]-氨基甲酸苄酯代替2-(4-叔丁氧基-哌啶-1-基)-苯基胺，制备化合物96。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝3.51分钟，质谱分析可测得(M+H)＝458.58)。
实施例62
化合物109的制备
Figure A20078004907401381
采用实施例49和实施例73中所述方法，不同之处在于用(3′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-氨基甲酸叔丁酯代替2-(4-叔丁氧基-哌啶-1-基)-苯基胺，制备化合物109。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝2.97分钟，质谱分析可测得(M+H)＝445.12)。
实施例63
化合物113的制备
采用实施例49和实施例73中所述方法，不同之处在于用[1-(2-氨基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯代替2-(4-叔丁氧基-哌啶-1-基)-苯基胺，制备化合物113。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝3.62分钟，质谱分析可测得(M+H)＝458.06)。
实施例64
化合物119的制备
Figure A20078004907401391
采用实施例49和实施例73中所述方法，不同之处在于用4-叔丁氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-3′-基胺代替2-(4-叔丁氧基-哌啶-1-基)-苯基胺，制备化合物119。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝2.95分钟，质谱分析可测得(M+H)＝446.56)。
实施例65
化合物99的制备
Figure A20078004907401392
采用实施例49和实施例73中所述方法，不同之处在于用[1-(2-氨基-苯基)-4-氨基甲酰基-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯代替2-(4-叔丁氧基-哌啶-1-基)-苯基胺，制备化合物99。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝3.27分钟，质谱分析可测得(M+H)＝487.13)。
实施例66
化合物123的制备
Figure A20078004907401401
采用实施例65中所述方法，不同之处在于用(3′-氨基-4-氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-氨基甲酸叔丁酯代替2-(4-叔丁氧基-哌啶-1-基)-苯基胺，制备化合物123。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝2.89分钟，质谱分析可测得(M+H)＝488.10)。
实施例67
化合物159的制备
Figure A20078004907401402
采用实施例49中所述方法，不同之处在于用1-(2-氨基-苯基)-4-甲基氨基-哌啶-4-甲酰胺代替2-(4-叔丁氧基-哌啶-1-基)-苯基胺，制备化合物159且使用快速柱层析纯化。
实施例68
化合物112的制备
Figure A20078004907401411
往化合物159(0.05mmol，26mg)在2∶1的THF∶H2O(3mL)中的溶液中加入1N LiOH(水溶液)(0.06mmol，60μL)。在室温下将得到的溶液搅拌18小时。将该溶液真空浓缩，溶解在3∶1的DMSO∶乙腈中，化合物112经反相HPLC纯化。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝3.36分钟，质谱分析可测得(M+H)＝501.06)。
实施例69
化合物111的制备
Figure A20078004907401412
采用实施例49和实施例68中所述方法，不同之处在于用1-(2-氨基-苯基)-4-异丙基氨基-哌啶-4-甲酰胺代替2-(4-叔丁氧基-哌啶-1-基)-苯基胺，制备化合物111。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝3.47分钟，质谱分析可测得(M+H)＝529.07)。
实施例70
化合物108的制备
Figure A20078004907401421
采用实施例49和实施例68中所述方法，不同之处在于用1-(2-氨基-苯基)-哌啶-4-甲酰胺代替2-(4-叔丁氧基-哌啶-1-基)-苯基胺，制备化合物108。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝3.91分钟，质谱分析可测得(M+H)＝472.06)。
实施例71
化合物127的制备
Figure A20078004907401422
采用实施例49和实施例68中所述方法，不同之处在于用1-(2-氨基-苯基)-3-羟基-吡咯烷-3-甲酰胺代替2-(4-叔丁氧基-哌啶-1-基)-苯基胺，制备化合物127。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝3.42分钟，质谱分析可测得(M+H)＝474.12)。
实施例72
化合物128的制备
Figure A20078004907401431
采用实施例71中所述方法，不同之处在于用1-(3-氨基-吡啶-2-基)-3-羟基-吡咯烷-3-甲酰胺代替2-(4-叔丁氧基-哌啶-1-基)-苯基胺，制备化合物128。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝2.24分钟，质谱分析可测得(M+H)＝475.18)。
实施例73
化合物92的制备
Figure A20078004907401432
往20mL闪烁管中装入化合物59A(0.084mmol，47mg)，随后加入9∶1的TFA∶H2O(2mL)。在室温下将得到的溶液搅拌2小时，随后真空浓缩，得到化合物92，其无需进一步纯化使用。
实施例74
化合物115的制备
Figure A20078004907401441
将化合物74A(0.042mmol，23mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中。往该溶液中加入DIEA(0.126mmol，22μL)，随后加入甲磺酰氯(0.046mmol，3.6μL)。在室温下将该溶液搅拌18小时。随后中间体化合物204A经硅胶层析纯化并用在2∶1的THF∶H2O中的1N LiOH(水溶液)(0.07mmol，70μL)处理18小时。将该溶液真空浓缩，溶解在3∶1的DMSO∶乙腈中，随后化合物115经反相HPLC纯化。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝4.49分钟，质谱分析可测得(M+H)＝522.06)。
实施例75
化合物116的制备
Figure A20078004907401442
将化合物95(0.042mmol，18.6mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中。往该溶液中加入DIEA(0.092mmol，17μL)，随后加入三氟乙酸酐(0.092mmol，13μL)。在室温下将得到的溶液搅拌18小时。将该溶液真空浓缩，溶解在3∶1的DMSO∶乙腈中，随后化合物116经反相HPLC纯化。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝4.61分钟，质谱分析可测得(M+H)＝540.15)。
实施例76
化合物76A的制备
往化合物47A(0.294mmol，100mg)在2∶1的THF∶H2O(6mL)中的溶液中加入1N LiOH(水溶液)(0.32mmol，320μL)。在室温下让得到的溶液搅拌18小时。随后该溶液用IR-120+强酸性树脂酸化至pH＝4。将该树脂滤出，将溶剂真空除去，化合物76A无需进一步纯化使用。
实施例77
化合物77A的制备
Figure A20078004907401452
将化合物76A(0.29mmol，95mg)溶解在4N HCl/1，4-二噁烷(10mL)中。往该溶液中加入H2O(200μL)。将该溶液在100℃的密封压力管中加热18小时。将溶剂真空除去，化合物77A无需进一步纯化使用。
实施例78
化合物78A的制备
Figure A20078004907401461
将化合物77A溶解在DMF(4mL)中。往该溶液中加入1-(2-氨基-苯基)-4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-4-甲酸甲酯(0.3mmol，100mg)、EDC(0.3mmol，57.4mg)、HOBt(0.3mmol，40.5mg)和DIEA(0.5mmol，87μL)。在室温下将该溶液搅拌18小时。将溶剂真空除去，化合物78A经硅胶层析纯化。
实施例79
化合物79A的制备
Figure A20078004907401462
采用实施例76中所述方法，不同之处在于用化合物78A代替2-(2-甲氧基羰基-噻吩-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸叔丁酯，制备化合物79A。
实施例80
化合物131的制备
Figure A20078004907401471
往20mL闪烁管中装入化合物79A(0.12mmol，65mg)，随后装入4N HCl/1，4-二噁烷(2mL)。在室温下将该反应混合物搅拌2小时。将该溶液真空浓缩，溶解在3∶1的DMSO∶乙腈中，化合物131经反相HPLC纯化。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝2.99分钟，质谱分析可测得(M+H)＝459.11)。
实施例81
化合物129的制备
Figure A20078004907401472
往20mL闪烁管中装入化合物79A(0.042mmol，23mg)，随后装入DMF(2mL)、甲基胺(2M，在THF中，0.084mmol，42μL)、EDC(0.084mmol，16mg)、HOBt(0.084mmol，12mg)和DIEA(0.084mmol，15μL)。在室温下将得到的溶液搅拌18小时。将溶液真空浓缩，残余物用4N HCl/1，4-二噁烷(2mL)处理。在室温下将该溶液振摇2小时。将该溶液真空浓缩，溶解在3∶1的DMSO∶乙腈中，随后化合物129经反相HPLC纯化。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝3.18分钟，质谱分析可测得(M+H)＝457.12)。
实施例82
化合物130的制备
Figure A20078004907401481
采用实施例81中所述方法，不同之处在于用环丙基胺代替甲基胺，制备化合物130。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝3.33分钟，质谱分析可测得(M+H)＝483.16)。
实施例83
化合物160的制备
Figure A20078004907401482
采用实施例81中所述方法，不同之处在于用O-叔丁基羟基胺·盐酸盐代替甲基胺，制备化合物160。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝3.07分钟，质谱分析可测得(M+H)＝459.11)。
实施例84
化合物114的制备
Figure A20078004907401491
将2-(噻吩-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸·盐酸盐(0.088mmol，25mg)溶解在DMF(2mL)中。往该溶液中加入2-(4-叔丁氧基-哌啶-1-基)-苯基胺(0.097mmol，24.1mg)、EDC(0.097mmol，20.3mg)、HOBt(0.097mmol，14.3mg)和DIEA(0.25mmol，43μL)。在室温下让该溶液搅拌18小时。将溶剂真空除去。将残余物溶解在4N HCl/(1，4-二噁烷(2mL)+H2O(25μL))中并在室温下搅拌2小时。将该溶液真空浓缩，溶解在3∶1的DMSO∶乙腈中，随后化合物114经反相HPLC纯化。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝3.95分钟，质谱分析可测得(M+H)＝401.12)。
实施例85
化合物85A的制备
Figure A20078004907401492
采用实施例31中所述方法，制备化合物85A。
实施例86
化合物86A的制备
Figure A20078004907401501
往20mL闪烁管中加入化合物85A(0.05mmol，23.4mg)、3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(0.10mmol，15.7mg)、Pd2(DBA)3(0.005mmol，4.6mg)、X-Phos(0.015mmol，7.0mg)、K3PO4(0.10mmol，21mg)和甲苯(3mL)。该管用氩气吹扫，用Teflon盖密封并超声处理。将该反应加热至110℃并保持18小时。随后将反应减压浓缩并在二氯甲烷助滤下经Celite硅藻土过滤。随后化合物86A经硅胶层析纯化。
实施例87
化合物88的制备
将化合物86A(0.03mmol，16mg)溶解在9∶1的TFA∶H2O(1mL)中并在室温下让其搅拌2小时。该反应用1∶1的乙腈∶H2O(1mL)猝灭。将该溶液真空浓缩，溶解在3∶1的DMSO∶乙腈中，随后化合物88经反相HPLC纯化。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝3.76分钟，质谱分析可测得(M+H)＝444.20)。
实施例88
化合物161的制备
Figure A20078004907401511
采用实施例86和实施例87中所述方法，不同之处在于用5-氨基-4-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯代替3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯，制备化合物161。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝4.06分钟，质谱分析可测得(M+H)＝458.22)。
实施例89
化合物90的制备
Figure A20078004907401512
往化合物88(0.014mmol，7.6mg)在2∶1的THF∶H2O(1.5mL)中的溶液中加入1N LiOH(水溶液)(0.031mmol，31μL)。在室温下将该溶液搅拌18小时。随后该反应用1N HCl(水溶液)酸化至pH＝4。将该溶液真空浓缩，溶解在3∶1的DMSO∶乙腈中，随后化合物90经反相HPLC纯化。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝3.41分钟，质谱分析可测得(M+H)＝430.11)。
实施例90
化合物89的制备
采用实施例89中所述方法，不同之处在于用化合物161代替化合物88，制备化合物89。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝3.70分钟，质谱分析可测得(M+H)＝444.33)。
实施例91
化合物85的制备
Figure A20078004907401522
往化合物85A(0.064mmol，30mg)在DMSO(1mL)中的溶液中加入预混的3-甲基-异噻唑-5-基胺·盐酸盐(0.128mmol，19.3mg)和NaH(60％重量/重量，在矿物油中，0.256mmol，10.3mg)在DMSO(1mL)中的溶液。将得到的溶液加热至100℃并保持18小时。该反应混合物用H2O(20mL)稀释并在液氮中冻结。随后在冻干机上将该溶剂除去。当所有的冰都除去时，残余物用9∶1的TFA∶H2O(2mL)处理并在室温下搅拌2小时。将该溶液真空浓缩，溶解在3∶1的DMSO∶乙腈中，随后化合物85经反相HPLC纯化。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝3.08分钟，质谱分析可测得(M+H)＝401.18)。
实施例92
化合物84的制备
Figure A20078004907401531
往化合物85A(0.064mmol，30mg)在甲苯(2mL)中的溶液中加入DIEA(0.071mmol，12.3μL)，随后加入C-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲基胺(0.071mmol，11mg)。在Biotage全自动微波合成仪中将该反应加热至180℃并保持40分钟。将该反应真空浓缩，将残余物溶解在9∶1的TFA∶H2O(2mL)中并在室温下搅拌2小时。将该溶液真空浓缩，溶解在3∶1的DMSO∶乙腈中，随后化合物84经反相HPLC纯化。经LC/MS观测最终产物(10分钟TFA，保留时间＝2.65分钟，质谱分析可测得(M+H)＝434.28)。
实施例93
CHK1SPA实验
利用在杆状病毒表达系统中表达的重组His-CHK1作为酶源，基于CDC25C的生物素化肽作为底物(生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR)，开发出一种体外实验法。
材料与试剂：
1)将CDC25C Ser 216C端生物素化肽底物(25mg)保存在-20℃下，由Research Genetics承接合成：生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR2595.4MW
2)His-CHK1本公司批次P976，235μg/ml，保存在-80℃下
3)D-PBS(不合CaCl和MgCl)：GIBCO，目录号14190-144
4)SPA微珠：Amersham，目录号SPQ0032：500mg/小瓶
将10ml D-PBS加到500mg SPA微珠中以制备成工作浓度为50mg/ml。保存在4℃下。水合后2周内使用。
5)具有结合GF/B滤纸的96孔白色微量培养板：Packard，目录号6005177
6)顶部密封膜(Top seal)-96孔粘膜：Perkin Elmer，目录号6005185
7)96孔非结合白色聚苯乙烯板：Corning，目录号6005177
8)MgCl2：Sigma，目录号M-8266
9)DTT：Promega，目录号V3155
10)ATP，保存在4℃下：Sigma，目录号A-5394
11)γ33P-ATP，1000-3000Ci/mMol：Amersham，目录号AH9968
12)NaCl：Fisher Scientific，目录号BP358-212
13)H3PO4 85％Fisher，目录号A242-500
14)Tris-HCl pH 8.0：Bio-Whittaker，目录号16-015V
15)星形孢菌素，100μg：CALBIOCHEM，目录号569397
16)Hypure细胞培养级水，500ml：HyClone，目录号SH30529.02
反应混合物：
1)激酶缓冲液：50mM Tris pH 8.0；10mM MgCl2；1mM DTT
2)His-CHK1，本公司批号P976，MW～30KDa，保存在-80℃下。
需要6nM，得到阳性对照为约5,000CPM。对于1块板(100rxn)：将8μl 235μg/ml(7.83μM)母液稀释于2ml激酶缓冲液中。这便制成31nM混合物。每孔加入20μl。这使最终反应浓度为6nM。
3)CDC25C生物素化肽。
将CDC25C稀释成1mg/ml(385μM)母液，并保存在-20℃下。对于1块板(100rxn)：将10μl 1mg/ml肽母液稀释于2ml激酶缓冲液中。这便得到1.925μM混合物。加入20μl/rxn。这便得到最终反应浓度为385nM。
4)ATP混合物
对于1块板(100rxn)：将10μl 1mM ATP(冷的)母液和2μl新鲜P33-ATP(20μCi)稀释于5ml激酶缓冲液中。这便得到2μM ATP(冷的)溶液；每孔加入50μl开始反应。最终体积为100μl/rxn，因此最终反应浓度将为1μM ATP(冷的)和0.2μCi/rxn。
5)终止溶液：对于1块板加入：10ml洗涤缓冲液2(2M NaCl 1％H3PO4)：1ml SPA微珠浆(50mg)；每孔加入100μl
6)洗涤缓冲液1：2M NaCl
7)洗涤缓冲液2：2M NaCl，1％H3PO4
实验方法：
*实验反应物总体积。**反应终止时(加入终止溶液后)的最终反应物体积。
1)将化合物在水/10％DMSO中稀释成所需要的浓度-这将在反应中达到最终1％的DMSO浓度。将10μl/rxn.分配到合适的各孔中。将10μl 10％DMSO加到阳性(CHK1+CDC25C+ATP)对照孔和阴性(仅CHK1+ATP)对照孔。
2)使酶在冰上融化-将酶在激酶缓冲液(参见反应混合物)中稀释到适当浓度，并将20μl分配到各孔中。
3)将生物素化底物在冰上融化，并在激酶缓冲液(参见反应混合物)稀释。除阴性对照孔外每孔加入20μl。而这些阴性孔则加入20μl激酶缓冲液。
4)将ATP(冷的)和P33-ATP稀释于激酶缓冲液(参见反应混合物)。每孔加入50μl开始反应。
5)使反应在室温下进行2小时。
6)通过加入100μl SPA微珠/终止溶液(参见反应混合物)来终止反应，在收获前使之温育15分钟。
7)将空白Packard GF/B滤纸板置于真空过滤装置(Packard板收获器)中，吸入200ml水以使该系统湿润。
8)取出空白板，放上Packard GF/B滤纸板。
9)使反应物经滤纸板吸滤。
10)洗涤：每次用200ml洗涤；1次用2M NaCl；1次用2M NaCl/1％ H3PO4。
11)使滤纸板干燥15分钟。
12)将TopSeal-A粘膜包在滤纸板上。
13)将滤纸板放入Top Count中进行计数。
设置：数据模式：CPM
放射性核素：Manual SPA：P33
闪烁剂：Liq/plast
能量范围：低
IC 50 测定：根据由抑制化合物连续稀释的8个点、每点一式两份所得到的抑制数据绘制剂量反应曲线。将化合物浓度对％激酶活性作图，将处理样品的CPM除以未处理样品的CPM计算得到％激酶活性。为了得到IC50值，然后将剂量反应曲线拟合成标准S型曲线，通过非线性回归分析得到IC50值。
当用该实验进行测定时，选定的本发明苯胺基哌嗪衍生物的IC50值范围为约1nM至约10μM。
实施例94
CDK2实验
杆状病毒构建：通过PCR将细胞周期蛋白E克隆到pVL1393(Pharmingen，La Jolla，California)上，在氨基端添加5个组氨酸残基以便在镍树脂上纯化。表达的蛋白质大约为45kDa。通过PCR将CDK2克隆到pVL1393上，在羧基端添加血细胞凝集素表位标签(YDVPDYAS)。表达的蛋白质大小约为34kDa。
酶生产：将表达细胞周期蛋白E和CDK2的重组杆状病毒按相等的感染复数(MOI＝5)共感染SF9细胞达48小时。通过在1000RPM下离心10分钟来收获细胞，然后使沉淀物在体积是沉淀物5倍的裂解缓冲液中在冰上裂解30分钟，裂解缓冲液含有50mM Tris(pH 8.0)，150mM NaCl、1％NP40、1mM DTT和蛋白酶抑制剂(Roche DiagnosticsGmbH，Mannheim，Germany)。将裂解物在15000RPM下离心10分钟后，保留上清液。将5ml镍微珠(对于1升SF9细胞)在裂解缓冲液(Qiagen GmbH，Germany)中洗涤三次。将咪唑加到杆状病毒上清液中至终浓度为20mM，然后与镍微珠在4℃下温育45分钟。蛋白质用含有250mM咪唑的裂解缓冲液洗脱。使洗脱液在2升含有50mM Tris(pH 8.0)、1mM DTT、10mM MgCl2、100μM原钒酸钠和20％甘油的激酶缓冲液中透析过夜。将酶按等分量保存在-70℃下。
实施例95
体外细胞周期蛋白E/CDK2激酶实验
细胞周期蛋白E/CDK2激酶实验在低蛋白质结合96孔板(Corning Inc，Corning，New York)中进行。将酶在含有50mM Tris(pH8.0)、10mM MgCl2、1mM DTT和0.1mM原钒酸钠的激酶缓冲液中稀释至终浓度50μg/ml。用于这些反应的底物为衍生自组蛋白H1(得自Amersham，UK)的生物素化肽。使底物在冰上融化，在激酶缓冲液中稀释至2μM。将化合物在10％DMSO中稀释至所需要的浓度。对于每次激酶反应，将20μl 50μg/ml酶溶液(1μg酶)和20μl 2μM底物溶液混合，然后与各孔中的10μl经稀释的化合物混合用于测定。加入50μl2μM ATP和0.1μCi 33P-ATP(得自Amersham，UK)后开始激酶反应。将反应在室温下进行1小时。加入200μl终止缓冲液15分钟后停止反应，终止缓冲液含有0.1％曲通(Triton)X-100、1mM ATP、5mMEDTA和5mg/ml链霉抗生物素包被的SPA微珠(得自Amersham，UK)。然后采用Filtermate通用收获器(Packard/Perkin Elmer LifeSciences)，使SPA微珠俘获在96孔GF/B滤纸板(Packard/Perkin ElmerLife Sciences)上。用2M NaCl洗涤微珠两次后，再用2M NaCl与1％磷酸洗涤两次，以消除非特异性信号。然后用TopCount 96孔液体闪烁计数器(得自Packard/Perkin Elmer Life Sciences)测定放射性信号。
IC 50 测定：根据由抑制化合物连续稀释的8个点、每点一式两份所得到的抑制数据绘制剂量反应曲线。将化合物浓度对％激酶活性作图，将处理样品的CPM除以未处理样品的CPM计算得到％激酶活性。为了得到IC50值，然后将剂量反应曲线拟合成标准S型曲线，通过非线性回归分析得到IC50值。
实施例96
MEK1激酶实验
通过杆状病毒感染用表达未加标签的组成型活性Raf-1的杆状病毒共感染的Hi-Five细胞，使全长活性磷酸化MEK1表达为加有6个组氨酸标签的蛋白质(His6-MEK1)。几毫克活性His6-MEK1依次用Ni-NTA亲和层析法和凝胶过滤层析法纯化。全长鼠催化性失活的ERK2KR(在亚结构域II中的赖氨酸突变为精氨酸)用作底物。ERK2KR在IPTG诱导的BL21D3大肠杆菌(E.coli)中通过载体pET32aRC表达为生物素化的加有6个组氨酸和硫氧还蛋白标签的融合蛋白，依次用Ni-NTA亲和层析法和Mono Q离子交换层析法纯化。在96孔板中按一式两份33μl/孔在25℃下进行激酶反应15分钟，反应物由20nM His6-MEK1、2μM ERK2KR、2μM ATP、10μCi/μl[γ-33P]-ATP、10mM MgCl2、0.01％β-辛基葡糖苷、1mM DTT、20mMHEPES(pH 7.5)、3％DMSO和范围为20μM-0.08nM的试验化合物组成。通过加入30μl 1.5％o-磷酸后停止激酶反应，将其转移MilliporeMultiscreen-PH板上，温育5分钟使ERK2KR结合。从预钝化反应估算非特异性活性，在该反应中在每孔加入酶之前加入30μl 1.5％o-磷酸。终止板通过真空过滤用0.75％o-磷酸洗涤3次，接着用100％乙醇洗涤2次后，风干。将50μl闪烁混合物加到各孔中，采用WallacMicrobeta 1450JET闪烁计数器，检测掺入ERK2KR的33P。运用ActivityBase软件，计算出百分比抑制、IC50和Hill斜率值。
当用该实验进行测定时，选定的本发明苯胺基哌嗪衍生物的IC50值范围为约10nM至约100μM。
实施例97
MEK1TdF实验的通用方法
将1μM蛋白质在白色96孔PCR板中与在20μl测定缓冲液(25mM HEPES(pH 7.4)中的微摩尔浓度(通常1-50μM)的化合物、300mM NaCl、1mM DTT、2％DMSO、Sypro Orange 5x)混合。板用透明条带密封，并放到循环变温器(Chromo4，BioRad)中。在自25℃到95℃的解链期间，每升高0.5℃时便对荧光强度进行监测。将数据录入excel表格，并进行常规曲线拟合算法以得到TdF Kd值。由于结合的焓变化的不确定性导致所有TdF Kd值具有～50％的误差容限。
当用该实验进行测定时，选定的本发明苯胺基哌嗪衍生物的Kd值范围为约1μM至约100μM。
实施例98
MEK1 Delfia酶活性实验的通用方法
用基于DELFIA(Perkin-Elmer)的酶实验测定了化合物的抑制作用，该实验中同时进行化合物各自的百分比抑制和剂量反应曲线(IC50测定)。将活化重组人MEK1(5纳摩尔终浓度)的缓冲液(含有Hepes、氯化镁、二硫苏糖醇和ATP(2微摩尔终浓度))预温育10分钟后，加入含有生物素标记的重组MEK1底物ERK(1微摩尔终浓度)开始反应。在20℃下进行反应60分钟，届时将等分量反应物转移到含有DELFIA测定缓冲液(Perkin-Elmer#4002-0010)的ROCHE链霉抗生物素微量培养板(Perkin-Elmer#11734776001)后终止反应。在室温下振荡结合1小时后，各板用DELFIA洗涤缓冲液(Perkin-Elmer#4010-0010)洗涤，之后将含有磷酸酪氨酸特异性抗体(Perkin Elmer#AD0040)的DELFIA测定缓冲液加到各板中，并如上温育1小时。第二次洗涤后，加入Perkin-Elmer增强溶液(#4001-0010)，使各板显色后，边振荡边温育10分钟。用Victor 1420荧光板读数仪读取铕荧光。通过将含有化合物的实验与反应对照进行比较，测定百分比抑制和IC50。
当用该实验进行测定时，选定的本发明苯胺基哌嗪衍生物的IC50值范围为约10nM至约100μM。
实施例99
体外Aurora TdF实验
Aurora A实验
Aurora A激酶实验在低蛋白质结合384孔板(Corning Inc)中进行。使所有试剂在冰上融化。将试验化合物稀释于100％DMSO至所需要的浓度。各反应物由8nM酶(Aurora A，更新目录号14-511)、100nM Tamra-PKAtide (Molecular Devices，5TAMRA-GRTGRRNSICOOH)、25μM ATP(Roche)、1mM DTT(Pierce)和激酶缓冲液(10mM Tris、10mM MgCl2、0.01％吐温(Tween)20)组成。对于每个反应，将14μl含有TAMRA-PKAtide、ATP、DTT和激酶缓冲液的溶液与1μl经稀释的化合物混合。加入5μl经稀释的酶后开始激酶反应。在室温下使反应进行2小时。加入60μl IMAP微珠(逐步加入1∶400微珠(94.7％缓冲液A∶5.3％缓冲液B)1X缓冲液、24mM NaCl)后终止反应。再经2小时后，采用Analyst AD(Moleculardevices)测量荧光偏振。
Aurora B实验
Aurora A激酶实验在低蛋白质结合384孔板(Corning Inc)中进行。使所有试剂在冰上融化。将试验化合物稀释于100％DMSO至所需要的浓度。各反应物由26nM酶(Aurora B，Invitrogen目录号pv3970)、100nM Tamra-PKAtide(Molecular Devices，5TAMRA-GRTGRRNSICOOH)、50μM ATP(Roche)、1mM DTT(Pierce)和激酶缓冲液(10mM Tris、10mM MgCl2、0.01％吐温20)组成。对于每个反应，将14μl含有TAMRA-PKAtide、ATP、DTT和激酶缓冲液的溶液与1μl经稀释的化合物混合。加入5μl经稀释的酶后开始激酶反应。在室温下使反应进行2小时。加入60μl IMAP微珠(逐步加入1∶400微珠(94.7％缓冲液A∶5.3％缓冲液B)1X缓冲液、24mMNaCl)后终止反应。再经2小时后，采用Analyst AD(Molecular devices)测量荧光偏振。
IC50测定
根据由试验化合物连续稀释的8个点、每点一式两份所得到的抑制数据绘制剂量反应曲线。将化合物浓度对激酶活性作图，通过荧光偏振度计算出激酶活性。为了得到IC50值，然后将剂量反应曲线拟合成标准S型曲线，通过非线性回归分析得到IC50值。
当用该实验进行测定时，选定的本发明苯胺基哌嗪衍生物的Kd值的范围为约1nM至约100μM。
苯胺基哌嗪衍生物的用途
苯胺基哌嗪衍生物可用于治疗或预防患者的病症。
可通过给予有效量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物而治疗的具体疾病和病症包括但不限于美国专利第6,413,974号中公开的疾病和病症，该专利通过引用结合到本文中。
心血管疾病的治疗和预防
苯胺基哌嗪衍生物可用于治疗或预防患者的心血管疾病。
因此，在一个实施方案中，本发明提供用于治疗患者的心血管疾病的方法，该方法包括给予患者有效量的一种或多种苯胺基哌嗪衍生物。
可用本发明方法治疗或预防的心血管疾病的示例性实例包括但不限于动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、心律失常、心肌梗死、心房纤维性颤动、心房扑动、循环性休克、左心室肥大、室性心动过速、室上性心动过速、冠状动脉疾病、心绞痛、感染性心内膜炎、非感染性心内膜炎、心肌病、外周动脉疾病、雷诺现象(Reynaud′sphenomenon)、深静脉血栓形成、主动脉瓣狭窄、左房室瓣狭窄、肺动脉瓣狭窄和右房室瓣狭窄。
在一个实施方案中，心血管疾病是动脉粥样硬化。
在另一个实施方案中，心血管疾病是充血性心力衰竭。
在另一个实施方案中，心血管疾病是冠状动脉疾病。
CNS疾病的治疗和预防
苯胺基哌嗪衍生物可用于治疗或预防患者的中枢神经系统(CNS)疾病。
因此，在一个实施方案中，本发明提供用于治疗患者的CNS疾病的方法，该方法包括给予患者有效量的一种或多种苯胺基哌嗪衍生物。
可用本发明方法治疗或预防的CNS疾病的示例性实例包括但不限于中枢神经系统活性不足、中枢神经系统活性过高、神经变性性疾病、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨廷顿舞蹈病(Huntington disease)、多发性硬化、路易体病(Lewy body disorder)、抽搐障碍(tic disorder)、图雷特综合征(Tourette′s Syndrome)、帕金森病(Parkinson disease)、皮克病(Pick′s disease)、朊病毒病或精神分裂症、癫痫、偏头痛、焦虑症、双相性精神障碍、抑郁症、注意力缺陷多动症(ADHD)和痴呆。
在一个实施方案中，CNS疾病是阿尔茨海默病。
在另一个实施方案中，CNS疾病是帕金森病。
在另一个实施方案中，CNS疾病是ALS。
病毒性疾病的治疗和预防
苯胺基哌嗪衍生物可用于治疗或预防患者的病毒性疾病。
因此，在一个实施方案中，本发明提供用于治疗患者的病毒性疾病的方法，该方法包括给予患者有效量的一种或多种苯胺基哌嗪衍生物。
可用本发明方法治疗或预防的病毒性疾病的示例性实例包括但不限于以下病毒引起的疾病：HIV、人乳头瘤病毒(HPV)、疱疹病毒、痘病毒、埃巴病毒、新培斯病毒和腺病毒。
在一个实施方案中，病毒性疾病是HIV。
在另一个实施方案中，病毒性疾病是HPV。
真菌感染的治疗和预防
苯胺基哌嗪衍生物可用于治疗或预防患者的真菌感染。
因此，在一个实施方案中，本发明提供用于治疗患者的真菌感染的方法，该方法包括给予患者有效量的一种或多种苯胺基哌嗪衍生物。
可用本发明方法治疗或预防的真菌感染的示例性实例包括但不限于曲霉病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病、隐球菌病、组织胞浆菌病、机会致病真菌(opportunistic fungi)(包括酵母和霉菌)、毛霉菌病、足分支菌病、巴西芽生菌病和孢子丝菌病。
在一个实施方案中，真菌感染是念珠菌病。
蛋白激酶活性相关疾病的治疗或预防
苯胺基哌嗪衍生物可以是蛋白激酶的抑制剂、调节剂或调制剂，因此可用于治疗或预防患者的与蛋白激酶活性有关的疾病。
因此，在一个实施方案中，本发明提供用于治疗患者的与蛋白激酶活性有关的疾病的方法，该方法包括给予患者有效量的一种或多种苯胺基哌嗪衍生物。
可用本发明方法治疗或预防的与蛋白激酶活性有关的疾病的示例性实例包括但不限于细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8；aurora激酶，例如Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C；促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)；糖原合酶激酶3(GSK3β)；c-Met激酶，例如c-Met；Pim-1激酶；限制点激酶，例如Chk1和Chk2；酪氨酸激酶，例如HER亚家族(包括例如EGFR(HER1)、HER2、HER3和HER4)、胰岛素亚家族(包括例如INS-R、IGF-IR、IR和IR-R)、PDGF亚家族(包括例如PDGF-α受体和PDGF-β受体、CSFIR、c-kit和FLK-II)、FLK家族(包括例如激酶插入域受体(KDR)、胎肝激酶-1(FLK-1)、胎肝激酶-4(FLK-4)和fms样酪氨酸激酶-1(flt-1))；非受体蛋白酪氨酸激酶，例如LCK、Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack、和LIMK；以及生长因子受体酪氨酸激酶，例如VEGF-R2、FGF-R、TEK、Akt激酶等。
在一个实施方案中，本发明提供在有需要的患者体内抑制一种或多种限制点激酶的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗有需要的患者的与一种或多种限制点激酶有关的疾病或者减缓所述疾病进程的方法，该方法包括给予治疗有效量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗一种或多种与限制点激酶有关的疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体；以及至少一种其他抗癌药，其中至少一种苯胺基哌嗪衍生物和至少一种抗癌药的量产生治疗效果。
在又一个实施方案中，本发明提供治疗有需要的患者的与一种或多种限制点激酶有关的疾病或者减缓所述疾病进程的方法，该方法包括给予治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体和至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体组合。
在一个实施方案中，被抑制、调制或调节的限制点激酶是Chk1。在另一个实施方案中，被抑制、调制或调节的限制点激酶是Chk2。
在一个实施方案中，本发明提供在有需要的患者体内抑制一种或多种酪氨酸激酶的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗有需要的患者的与一种或多种酪氨酸激酶有关的疾病或者减缓所述疾病的进程的方法，该方法包括给予治疗有效量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗一种或多种与酪氨酸激酶有关的疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体；以及至少一种其他抗癌药，其中至少一种苯胺基哌嗪衍生物和至少一种抗癌药的量产生治疗效果。
在又一个实施方案中，本发明提供治疗有需要的患者的与一种或多种酪氨酸激酶有关的疾病或者减缓所述疾病的进程的方法，该方法包括给予治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体和至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体组合。
在具体实施方案中，被抑制、调制或调节的酪氨酸激酶是VEGFR(VEGF-R2)、EGFR、HER2、SRC、JAK或TEK或其组合。
在一个实施方案中，本发明提供在有需要的患者体内抑制一种或多种Pim-1激酶的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗有需要的患者的与一种或多种Pim-1激酶有关的疾病或者减缓所述疾病的进程的方法，该方法包括给予治疗有效量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗一种或多种与Pim-1激酶有关的疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体；以及至少一种其他抗癌药，其中至少一种苯胺基哌嗪衍生物和至少一种抗癌药的量产生治疗效果。
在又一个实施方案中，本发明提供治疗有需要的患者的与一种或多种Pim-1激酶有关的疾病或者减缓所述疾病的进程的方法，该方法包括给予治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体和至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体的组合。
在一个实施方案中，本发明提供治疗一种或多种与Aurora激酶有关的疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体；以及至少一种其他抗癌药，其中至少一种苯胺基哌嗪衍生物和至少一种抗癌药的量产生治疗效果。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗有需要的患者的与一种或多种Aurora激酶有关的疾病或者减缓所述疾病的进程的方法，该方法包括给予治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体和至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体组合。
在一个实施方案中，本发明提供治疗一种或多种与细胞周期蛋白依赖性激酶有关的疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者适量的第一化合物和适量的至少一种第二化合物，其中第一化合物和第二化合物的量产生治疗效果，所述第一化合物是苯胺基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体，所述第二化合物是不同于苯胺基哌嗪衍生物的抗癌药。
苯胺基哌嗪衍生物还可用于抑制编码蛋白激酶的癌基因。这类癌基因的非限制性实例包括C-Met。
增殖性疾病的治疗和预防
苯胺基哌嗪衍生物可用于治疗或预防患者的增殖性疾病。
因此，在一个实施方案中，本发明提供用于治疗患者的增殖性疾病的方法，该方法包括给予患者有效量的一种或多种苯胺基哌嗪衍生物。
可用本发明方法治疗或预防的增殖性疾病的示例性实例包括但不限于癌症、动脉粥样硬化、良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤、动脉粥样硬化、肺纤维变性、关节炎、牛皮癣、肾小球性肾炎、血管成形术或血管手术后再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎性肠病、移植排斥反应、内毒素休克、特发性肺纤维变性、硬皮病和肝硬化。
细胞凋亡的诱导或抑制
苯胺基哌嗪衍生物可用于在患者体内诱导或抑制细胞凋亡。
因此，在一个实施方案中，本发明提供在患者体内诱导或抑制细胞凋亡的方法，该方法包括给予患者有效量的一种或多种苯胺基哌嗪衍生物。
在各种人类疾病中细胞凋亡反应发生异常，作为细胞凋亡调制剂的苯胺基哌嗪衍生物，可用于治疗癌症、病毒性感染、预防HIV感染个体的AIDS发展、自身免疫性疾病(包括但不限于系统性红斑狼疮、自身免疫介导的肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病和自身免疫性糖尿病)、神经变性性疾病(包括但不限于阿尔茨海默病、AIDS相关痴呆、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑变性)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、与心肌梗死相关的缺血性损伤、中风和再灌注损伤、心律失常、动脉粥样硬化、毒素诱导性或酒精性肝病、血液病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌肉骨骼系统变性性疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)、阿司匹林敏感性鼻窦炎、囊性纤维变性、多发性硬化、肾病和癌症疼痛。
癌症的治疗和预防
苯胺基哌嗪衍生物可用于治疗或预防患者的癌症。
因此，在一个实施方案中，本发明提供用于治疗患者的癌症的方法，该方法包括给予患者有效量的一种或多种苯胺基哌嗪衍生物。
可用本发明方法治疗或预防的癌症的示例性实例包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤和巨细胞癌)、头颈部癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌(包括鳞状细胞癌和黑素瘤)；淋巴系造血系统肿瘤(包括但不限于白血病，例如急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病或急性成淋巴细胞白血病；淋巴瘤，例如B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤或伯基特淋巴瘤(Burkett′s lymphoma))；不明原发部位癌症；髓系造血系统肿瘤，包括但不限于急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞白血病；间充质源肿瘤，包括但不限于纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢神经系统和外周神经系统肿瘤，包括但不限于脑肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤(例如多形性成胶质细胞瘤)或神经鞘瘤；以及其它肿瘤，包括精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡性癌和卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)。苯胺基哌嗪衍生物可用于治疗原发性癌和/或转移癌。
苯胺基哌嗪衍生物还可用于癌症的化学预防。化学预防定义为通过阻断启动诱变事件或者通过阻断已遭受攻击的噁化前细胞的进程或抑制肿瘤复发来抑制侵袭性癌的发展。
苯胺基哌嗪衍生物还可用于抑制肿瘤血管生成和转移。
在一个实施方案中，被治疗或预防的癌症选自：乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、白血病和淋巴瘤。
在另一个实施方案中，被治疗或预防的癌症选自：乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌和前列腺癌。
在一个实施方案中，被治疗或预防的癌症是乳腺癌。
在另一个实施方案中，被治疗或预防的癌症是肺癌。
在另一个实施方案中，被治疗或预防的癌症是结肠直肠癌。
在又一个实施方案中，被治疗或预防的癌症是前列腺癌。
在又一个实施方案中，被治疗或预防的癌症是白血病。
在又一个实施方案中，被治疗或预防的癌症是淋巴瘤。
在一个实施方案中，被治疗或预防的癌症是实体瘤。
在另一个实施方案中，被治疗或预防的癌症是血癌或淋巴癌。
在一个实施方案中，被治疗或预防的癌症是原发性癌。
在另一个实施方案中，被治疗或预防的癌症是转移癌。
在又一个实施方案中，对患者的原发性癌和转移癌进行治疗。
联合疗法
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗患者疾病的方法，该方法包括给予患者一种或多种苯胺基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药和至少一种另外的不是苯胺基哌嗪衍生物的治疗药，其中给药量合起来可有效治疗或预防疾病。
用于本发明方法的其他治疗药包括但不限于抗癌药、用于治疗心血管疾病的药物、用于治疗CNS疾病的药物、抗病毒药、抗真菌药、抗增殖药、抗脱发药、抗炎药、用于治疗蛋白激酶相关疾病的药物、抗缺血药或这些药物的任两种或更多种的组合。
在另一个实施方案中，其他治疗药是用于降低苯胺基哌嗪衍生物的任何潜在副作用的药物。这类潜在的副作用包括但不限于恶心、呕吐、头痛、发热、嗜眠、肌肉痛、腹泻、全身痛和注射部位疼痛。
当给予需要这类治疗的患者联合疗法时，可按任何顺序给予组合的治疗药或包含治疗药的一种或多种组合物，例如序贯、共同、一起、同时等。这类联合疗法中各种活性成分的量可以是不同的量(不同剂量)或是相同的量(相同剂量)。
在一个实施方案中，一种或多种苯胺基哌嗪衍生物在其他治疗药发挥其预防或治疗作用的期间给予，反之亦然。
在另一个实施方案中，按照当这类药物用作治疗疾病的单一疗法时通常所采用的剂量给予一种或多种苯胺基哌嗪衍生物和其他治疗药。
在另一个实施方案中，按照比当这类药物用作治疗疾病的单一疗法时通常所采用的剂量低的剂量给予一种或多种苯胺基哌嗪衍生物和其他治疗药。
在又一个实施方案中，一种或多种苯胺基哌嗪衍生物和其他治疗药起增效作用，并按照比当这类药物用作治疗疾病的单一疗法时通常所采用的剂量低的剂量给予。
在一个实施方案中，一种或多种苯胺基哌嗪衍生物和其他治疗药存在于同一组合物中。在一个实施方案中，该组合物适于口服给药。在另一个实施方案中，该组合物适于静脉内给药。
一种或多种苯胺基哌嗪衍生物和其他治疗药可起加合作用或增效作用。增效组合使得能使用较低剂量的一种或多种药物和/或较低频率给予联合疗法的一种或多种药物。以较低剂量或较低频率给予一种或多种药物可降低该疗法的毒性而又无需降低该疗法的功效。
在一个实施方案中，给予一种或多种苯胺基哌嗪衍生物和其他治疗药可以抑制疾病对这些药物的一种或多种的抗性。
在一个实施方案中，其他治疗药按其已知的治疗有效量使用。在另一个实施方案中，其他治疗药按其正常的处方剂量使用。在另一个实施方案中，其他治疗药按比其正常处方剂量或其已知的治疗有效量小的量使用。
用于本发明联合疗法以治疗和预防疾病的其它药物的剂量和剂量方案由主治临床医生在考虑包装说明书中的批准剂量和剂量方案；患者年龄、性别和一般健康状况；以及病毒性感染或相关疾病或病症的类型和严重程度后做出确定。当联合给药时，苯胺基哌嗪衍生物和用于治疗上述疾病或病症的其它药物可以同时或序贯给药。这对于当联合给药的组分在不同的给药时间给予时特别有用，例如，一个组分一天给药一次，另一组分每6小时给药一次，或者当组合物不相同的，例如一种是片剂，另一种是胶囊剂。装有分开的剂型的药盒因此是有利的。
一般而言，当作为联合疗法给药时，一种或多种苯胺基哌嗪衍生物和其他治疗药的总日剂量的范围可为约0.1mg/天至约2000mg/天，尽管必要时可随疗法靶标、患者和给药途径而变化。在一个实施方案中，剂量为约0.2mg/天至约100mg/天，以单剂量或以2-4次分剂量给药。在另一个实施方案中，剂量为约1mg/天至约500mg/天，以单剂量或以2-4次分剂量给药。在另一个实施方案中，剂量为约1mg/天至约200mg/天，以单剂量或以2-4次分剂量给药。在又一个实施方案中，剂量为约1mg/天至约100mg/天，以单剂量或以2-4次分剂量给药。在再一个实施方案中，剂量为约1mg/天至约50mg/天，以单剂量或以2-4次分剂量给药。在又一个实施方案中，剂量为约1mg/天至约20mg/天，以单剂量或以2-4次分剂量给药。
用于治疗癌症的联合疗法
本发明化合物还可用于(同时或以任何顺序序贯给药)与一种或多种独立的抗癌疗法例如手术、放射疗法、生物疗法(例如抗癌免疫疗法)联用和/或给予至少一种不同于苯胺基哌嗪衍生物的其他抗癌药物，以治疗或预防患者的癌症。本发明化合物可存在于与其他抗癌药相同的同一剂量单位中，或者存在于单独的剂量单位中。
适于与本发明的化合物联用的其他抗癌药(亦称抗肿瘤药)的非限制性实例包括细胞生长抑制剂、细胞毒药物(例如但不限于DNA相互作用剂(例如顺铂(cisplatin)或多柔比星(doxorubicin))；紫杉烷类药(taxanes)(例如泰索帝(taxotere)、泰素(taxol))；拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷(etoposide)或替尼泊苷(teniposide))；拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康(irinotecan)(或CPT-11)、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂(camptostar)或托泊替康(topotecan))；微管蛋白相互作用剂(例如紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)或埃坡霉素(epothilone))；激素类药(例如他莫昔芬(tamoxifen))；胸苷酸合成酶抑制剂(例如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil))；抗代谢药(例如甲氨蝶呤(methoxtrexate))；烷化剂(例如替莫唑胺(temozolomide)(TEMODARTM，得自Schering-Plough公司，Kenilworth，New Jersey)、环磷酰胺(cyclophosphamide))；法呢基蛋白转移酶抑制剂(例如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺或SCH 66336，得自Schering-Plough公司(Kenilworth，New Jersey))、替匹法尼(tipifarnib)(
Figure A20078004907401731
或R115777，得自Janssen Pharmaceuticals)、L778，123(法呢基蛋白转移酶抑制剂，得自Merck & Company，Whitehouse Station，New Jersey)、BMS 214662(法呢基蛋白转移酶抑制剂，得自BristoL-Myers SquibbPharmaceuticals，Princeton，New Jersey)；信号转导抑制剂(例如易瑞沙(Iressa)(得自Astra Zeneca Pharmaceuticals，England)、它赛瓦(Tarceva)(EGFR激酶抑制剂)、抗EGFR抗体(例如C225)、GLEEVECTM(C-abl激酶抑制剂，得自Novartis Pharmaceuticals，East Hanover，NewJersey)；干扰素例如甘乐能(intron)(得自Schering-Plough公司)、聚二乙醇化干扰素a-2b粉针剂(Peg-Intron)(得自Schering-Plough公司)；激素疗法组合；芳香酶组合；ara-C、阿霉素(adriamycin)、环磷酰胺制剂(Cytoxan)和吉西他滨(gemcitabine)。
其它有用的其他抗癌药包括但不限于乌拉莫司汀(Uracilmustard)、氮芥(Chlormethine)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、美法仑(Melphalan)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、曲他胺(Triethylenemelamine)、ara-C、阿霉素、环磷酰胺制剂、氯法拉滨(Clofarabine)(
Figure A20078004907401732
得自Genzyme Oncology，Cambridge，Massachusetts)、克拉屈滨(cladribine)(
Figure A20078004907401733
得自Janssen-CilagLtd.)、阿非迪霉素(aphidicolin)、美罗华(rituxan)(得自Genentech/Biogen Idec)、舒尼替尼(sunitinib)(
Figure A20078004907401734
得自Pfizer)、达沙替尼(dasatinib)(或BMS-354825，得自Bristol-Myers Squibb)、tezacitabine(得自Aventis Pharma)、Smll、氟达拉滨(fludarabine)(得自Trigan Oncology Associates)、喷司他丁(pentostatin)(得自BC CancerAgency)、triapine(得自Vion Pharmaceuticals)、didox(得自BioseekerGroup)、trimidox(得自ALS Therapy Development Foundation)、amidox、3-AP(3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲)、MDL-101，731((E)-2′-脱氧-2′-(氟亚甲基)胞苷)和吉西他滨。
其它有用的其他抗癌药包括但不限于三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramine)、白消安(Busulfan)、卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、链佐星(Streptozocin)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine)、6-硫鸟嘌呤(6-Thioguanine)、磷酸氟达拉滨(Fludarabine phosphate)、奥沙利铂(oxaliplatin)、亚叶酸(leucovirin)、奥沙利铂(ELOXATINTM，得自Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals，France)、喷司他丁、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、博来霉素(Bleomycin)、放线菌素D(Dactinomycin)、柔红霉素(Daunorubicin)、多柔比星、表柔比星(Epirubicin)、伊达比星(Idarubicin)、光神霉素(Mithramycin)、脱氧考福霉素(Deoxycoformycin)、丝裂霉素-C(Mitomycin-C)、L-天冬酰胺酶(L-Asparaginase)、替尼泊苷、17α-炔雌醇(17α-Ethinylestradiol)、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、睾酮(Testosterone)、泼尼松(Prednisone)、氟甲睾酮(Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(Dromostanolone propionate)、睾内酯(Testolactone)、醋酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、甲泼尼龙(Methylprednisolone)、甲睾酮(Methyltestosterone)、泼尼松龙(Prednisolone)、曲安西龙(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羟孕酮(Hydroxyprogesterone)、氨鲁米特(Aminoglutethimide)、雌莫司汀(Estramustine)、醋酸甲羟孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙立德(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、顺铂、卡铂(Carboplatin)、奥沙利铂、Aroplatin、羟基脲(Hydroxyurea)、安吖啶(Amsacrine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪唑(Levamisole)、诺维本(Navelbene)、阿那曲唑(Anastrazole)、来曲唑(Letrazole)、卡培他滨(Capecitabine)、瑞罗沙吩(Reloxafine)、屈洛沙吩(Droloxafine)、六甲基蜜胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦斯丁(Avastin)、赫赛汀(Herceptin)、贝克萨(Bexxar)、万珂(Velcade)、吉维林(Zevalin)、三仙诺(Trisenox)、希罗达(Xeloda)、长春瑞滨(Vinorelbine)、卟吩姆(Porfimer)、爱必妥(Erbitux)、脂质体(Liposomal)、塞替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、美法仑、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、列若唑(Lerozole)、氟维司群(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、氟维司群、异环磷酰胺(Ifosfamide)、利妥昔单抗(Rituximab)、C225和肯巴斯(Campath)。
在一个实施方案中，其它抗癌药选自：细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、易瑞沙、它赛瓦、抗EGFR抗体、格列卫(Gleevec)、甘乐能(intron)、ara-C、阿霉素、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、光神霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、瑞罗沙吩、屈洛沙吩、六甲基蜜胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、贝克萨、万珂、吉维林、三仙诺、希罗达、长春瑞滨、卟吩姆、爱必妥、Liposomal、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥珠单抗、列若唑、氟维司群、依西美坦、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225、盐酸多柔比星脂质体注射剂(Doxil)、昂他克(Ontak)、Deposyt、Mylotarg、肯巴斯(Campath)、西乐葆(Celebrex)、Sutent、Aranesp、优保津(Neupogen)、Neulasta、Kepivance、SU11248和PTK787。
在一个实施方案中，其它抗癌药是铂类药物，例如顺铂、顺铂或奥沙利铂。
在另一个实施方案中，其它抗癌药是烷化剂。
在另一个实施方案中，其它抗癌药是长春花属生物碱，例如长春新碱或长春碱。
在又一个实施方案中，其它抗癌药是拓扑异构酶I抑制剂。
在另一个实施方案中，其它抗癌药是拓扑异构酶II抑制剂。
在又一个实施方案中，其它抗癌药是抗代谢药。
在另一个实施方案中，其它抗癌药是纺锤体毒物(spindlepoison)。
在另一个实施方案中，其它抗癌药是抗肿瘤抗生素。
如果配制成固定剂量，则这类组合产品采用本文所述剂量范围内的本发明化合物和其剂量范围内的其它药用活性剂或治疗。例如，曾发现CDC2抑制剂奥罗莫星(olomucine)与已知的细胞毒药物在诱导细胞凋亡中协同作用(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。当组合剂型不适宜时，苯胺基哌嗪衍生物还可与已知的抗癌药或细胞毒药物一起序贯给予。本发明不限制给药顺序，可以在已知的抗癌药或细胞毒药物给药前或给药后给予苯胺基哌嗪衍生物。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂黄酮吡多的细胞毒活性受抗癌药给药顺序的影响(CancerResearch，(1997)57，3375)。这些技术为本领域技术人员以及主治医师所掌握。
因此，一方面，本发明包括用于治疗患者的癌症的方法，该方法包括给予患者适量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体，以及一种或多种其它抗癌治疗法，其中适量的苯胺基哌嗪衍生物/其它治疗法产生所需要的治疗效果。在一个实施方案中，至少一种苯胺基哌嗪衍生物和一种或多种其它的治疗法起增效作用。在另一个实施方案中，至少一种苯胺基哌嗪衍生物和一种或多种其它的治疗法起相加作用。
在一个实施方案中，其它的治疗法是手术。
在另一个实施方案中，其它的治疗法是放射疗法。
在另一个实施方案中，其它的治疗法是生物疗法，例如激素疗法或抗癌免疫疗法。
可通过多个药理实验来证实本发明化合物的药理性质。本文下面描述的示例性药理实验用本发明的化合物及其盐、溶剂合物、酯或前药进行。
组合物与给药
本发明还涉及包含至少一种苯胺基哌嗪衍生物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药以及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
对于用本发明所述的化合物来制备药物组合物，药学上可接受的惰性载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5％至约95％的活性成分。合适的固体载体为本领域所知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体和各种组合物制备方法的实例可参见A.Gennaro(主编)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可能提及的实例是用于胃肠外注射剂的水或水-丙二醇溶液或者用于口服溶液剂、混悬剂和乳剂而添加的甜味剂和遮光剂。液体形式的制剂还可包括用于鼻内给药的溶液剂。
适于吸入的气雾剂可包括溶液剂和粉末形式的固体剂型，可与药学上可接受的载体(例如氮气等惰性压缩气体)联用。
所包括的还有在临用前转化成适于口服或胃肠外给药的液体制剂的固体制剂。这些液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物还可以经皮递药。透皮组合物可呈乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可包入骨架型或贮库型的透皮贴剂中，正如本领域为此目的的常规做法一样。
本发明化合物还可以皮下递药。
优选化合物经口服或静脉内或鞘内或其某些适合的组合给药。
优选药物制剂为单位剂型。在这种剂型中，制剂被再分成大小适宜的单位剂量，其中含有合适剂量(例如达到所需目的的有效量)的活性组分。
制剂的单位剂量中，活性化合物的含量可在约0.001mg至约500mg间变动或调整。在一个实施方案中，制剂的单位剂量中活性化合物的量为约0.01mg至约250mg。在另一个实施方案中，制剂的单位剂量中活性化合物的量为约0.1mg至约100mg。在另一个实施方案中，制剂的单位剂量中活性化合物的量为约1.0mg至约100mg。在另一个实施方案中，制剂的单位剂量中活性化合物的量为约1.0mg至约50mg。在又一个实施方案中，制剂的单位剂量中活性化合物的量为约1.0mg至约25mg。
所采用的实际剂量可根据患者需求和待治疗疾病的严重程度而变化。特殊情况下合适剂量方案的确定法为本领域技术人员所掌握。为方便起见，总日剂量可拆分并按需要在一天内分次给予。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率，将根据主治临床医生对患者的年龄、状况和体重以及待治疗症状的严重程度等因素的判断进行调整。对于口服给药，一般推荐的苯胺基哌嗪衍生物的日剂量方案可介于约约0.01mg/天至约2000mg/天。在一个实施方案中，口服给药的日剂量方案为约1mg/天至1000mg/天。在另一个实施方案中，口服给药的日剂量方案为约1mg/天至500mg/天。在另一个实施方案中，口服给药的日剂量方案为约100mg/天至500mg/天。在另一个实施方案中，口服给药的日剂量方案为约1mg/天至250mg/天。在另一个实施方案中，口服给药的日剂量方案为约100mg/天至250mg/天。在又一个实施方案中，口服给药的日剂量方案为约1mg/天至100mg/天。在又一个实施方案中，口服给药的日剂量方案为约50mg/天至100mg/天。在又一个实施方案中，口服给药的日剂量方案为约1mg/天至50mg/天。在另一个实施方案中，口服给药的日剂量方案为约25mg/天至50mg/天。在又一个实施方案中，口服给药的日剂量方案为约1mg/天至25mg/天。日剂量可按单剂量给药，或者可分成2-4次的分剂量。
药盒
一方面，本发明提供包含有效量的一种或多种苯胺基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，以及药学上可接受的载体的药盒。
另一方面，本发明提供包含适量的一种或多种苯胺基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，以及适量的至少一种上述其他治疗药的药盒，其中总量有效用于治疗或预防患者的病症。
当联合疗法方案的组分以一种以上的组合物给药时，它们可以药盒提供，该药盒装有单个包装，该包装中装有一个或多个容器，其中第一容器中装有一种或多种苯胺基哌嗪衍生物和药学上可接受的载体，第二个独立的容器中装有其他治疗药和药学上可接受的载体，各组合物的活性组分的含量使得这种组合是治疗有效的组合。
另一方面，本发明提供药盒，该药盒装有适量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，以及适量的至少一种上述的抗癌疗法和/或其他抗癌药物，其中两种或更多种成分的量产生所需要的治疗效果。
本发明不限于实施例中所公开的具体实施方案的范围，所述实施例用来说明本发明的少数方面，功能上等同的任何实施方案都落入本发明的范围内。实际上，除本文所描述和说明的以外，对本发明的各种修改对于相关领域技术人员来说都是显而易见的，并且都落入随附权利要求书的范围内。
本发明引用了多份参考文献，其完整的公开内容都通过引用全部结合到本文中。

Claims (59)

1.具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体：
Figure A2007800490740002C1
其中所述虚线表示任选的额外键且其中：
R1为H、烷基、烯基、炔基、-(亚烷基)m-芳基、-(亚烷基)m-环烷基、-(亚烷基)m-杂芳基、-(亚烷基)m-杂环基或-(亚烷基)m-杂环烯基，其中任何芳基、环烷基、杂芳基、杂环基或杂环烯基基团可在环碳或环氮原子上任选且独立地被至多3个选自以下的取代基取代：卤素、烷基、-O-烷基、-(亚烷基)m-N(R9)2、-C(O)OR7、-CN、-OH、-(亚烷基)m-杂芳基和-(亚烷基)m-芳基；且其中任何芳基或杂芳基取代基团可被至多5个取代基取代，所述取代基可相同或不同，且选自：-卤素、-OH、烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-N(R9)2和-O-烷基；且其中任何芳基、环烷基、杂芳基、杂环基或杂环烯基基团可任选与芳基、环烷基、杂芳基、杂环基或杂环烯基基团稠合；
R2为H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-烷基或-C(O)-芳基，其中所述芳基、杂芳基或芳基部分或-C(O)-芳基基团可被至多3个取代基取代，所述取代基可相同或不同，且独立选自：卤素、烷基、-C(O)OH和-O-烷基；
每次出现时，R3独立为H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2、-(亚烷基)m-NHC(O)-R9或-(亚烷基)m-N(R9)2，或R3与其连接的环碳原子一起形成羰基基团；
R4为H、-烷基、卤代烷基、羟基烷基、-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2、-(亚烷基)m-NHC(O)-R9或-(亚烷基)m-N(R9)2，或R3和R3a与其各自连接的共用碳原子连接形成羰基、环烷基或杂环基基团；
R4a为H、-烷基、卤代烷基、羟基烷基、-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2、-(亚烷基)m-NHC(O)-R9或-(亚烷基)m-N(R9)2；
每次出现时，R5独立为H、-烷基、-(亚烷基)m-芳基、-(亚烷基)m-杂芳基、-(亚烷基)m-杂环基、-(亚烷基)m-N(R9)2、-(亚烷基)m-OH、-(亚烷基)m-NHC(O)R9、羟基烷基、卤代烷基、-C(O)R6、-C(O)OR9、-C(O)-(亚烷基)m-N(R9)2、-(亚烷基)m-NHC(O)R7、-NHC(O)OR9或-NHS(O)2R7；
R6为H、烷基、芳基、杂芳基或-NHOH；
R7为H、烷基或卤代烷基；
R8为H、-OH、烷基、-O-烷基或卤代烷基；
R9为H、烷基、芳基、杂环基、杂芳基或环烷基；
R10为H、-烷基、卤代烷基、羟基烷基、-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2、-(亚烷基)m-NHC(O)R9或-(亚烷基)m-N(R9)2，或R10和R10a与其各自连接的共用碳原子连接形成羰基、环烷基或杂环基基团；
R10a为H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2、-(亚烷基)m-NHC(O)-R9或-(亚烷基)m-N(R9)2；
每次出现时，R11独立为H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2、-(亚烷基)m-NHC(O)-R9或-(亚烷基)m-N(R9)2，或R11与其连接的环碳原子一起形成羰基基团；
每次出现时，R12独立为H、-(亚烷基)m-芳基、-(亚烷基)m-杂芳基、-(亚烷基)m-杂环基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、羟基烷基、-C(O)R9或-C(O)OR9；
Ar为亚芳基或亚杂芳基，其中所述亚芳基或亚杂芳基通过任意两个其邻近环碳原子连接，且其中所述亚芳基或亚杂芳基可任选被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，且独立选自：卤素、烷基、烷氧基、芳氧基、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)2、-NHC(O)R8、卤代烷基、-CN和NO2，条件是当Ar为四氢亚萘基时，R3和R4各自不为氢；
W为-N(R12)2-、-S-、-O-或-C(R5)2-，其中两个R5基团和它们连接的共用碳原子可组合形成环烷基或杂环基基团，所述环烷基或杂环基基团各自可被进一步取代；
Y为H、卤素、烷基或-CN；
Z为-C(R8)-或-N-，条件是当存在任选的额外键时，Z为-C(R8)-；
每次出现时，m独立为0或1；
n为0至2范围内的整数；和
p为0或1。
2.权利要求1的化合物，其中R1为-芳基、-芳烷基、苯稠合环烷基、杂芳基、苯稠合杂芳基或苯稠合杂环烯基。
3.权利要求2的化合物，其中R1为-苯基、-苄基、-苯乙基、-茚满基、哌嗪基或吡唑基。
4.权利要求1的化合物，其中R1为
且G为-H、-卤素或烷氧基。
5.权利要求1的化合物，其中R1为：
Figure A2007800490740005C1
6.权利要求2的化合物，其中R2为-H或烷基。
7.权利要求1的化合物，其中n为1。
8.权利要求7的化合物，其中R3和R3a各自为-H，且Z为-N-。
9.权利要求8的化合物，其中W为NH。
10.权利要求8的化合物，其中W为-CH(NH2)-、-C(R4)(NH2)-或-CH(OH)-。
11.权利要求1的化合物，其中Ar为：
Figure A2007800490740006C1
12.权利要求1的化合物，其中Ar为
Figure A2007800490740006C2
13.权利要求1的化合物，其中Z为-N-，Ar为苯基，且R3为H。
14.权利要求1的化合物，其中Z为-N-，Ar为吡啶基，且R3为H。
15.权利要求1的化合物，其中基团
Figure A2007800490740007C1
16.权利要求15的化合物，其中R1为：
Figure A2007800490740008C1
17.权利要求16的化合物，其中R2为H或烷基。
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体，所述化合物具有下式的结构：
Figure A2007800490740009C1
其中
R1为-芳基、-芳烷基、-苯稠合环烷基、-杂芳基、-苯稠合杂芳基或-苯稠合杂环烯基；和
R2为-H或-烷基。
19.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体，所述化合物具有下式的结构：：
Figure A2007800490740009C2
其中W和n如权利要求1中定义；Q1、Q2和Q3各自独立为H、烷基、杂芳基或-C(O)OH；且Xa和Xb各自独立为CH或N。
20.权利要求19的化合物，其中Xb为CH，W为NH，Q1为COOH且n为1。
21.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体，所述化合物具有下式的结构：：
Figure A2007800490740010C1
其中R6为烷基或芳基，其中所述芳基基团可被至多3个取代基取代，所述取代基可相同或不同，且独立选自：-卤素、-烷基、-C(O)OH和-烷氧基；且R1和W如权利要求1中定义。
22.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体，所述化合物具有下式的结构：：
其中R2为-H或-烷基。
23.具有以下结构的化合物：
Figure A2007800490740011C1
Figure A2007800490740012C1
Figure A2007800490740013C1
Figure A2007800490740014C1
Figure A2007800490740015C1
Figure A2007800490740016C1
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体。
24.权利要求1的化合物，所述化合物是纯化形式的化合物。
25.一种药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体和药学上可接受的载体。
26.权利要求25的组合物，所述组合物进一步包括至少一种其他抗癌药，其中其他抗癌药不同于权利要求1的化合物。
27.权利要求26的组合物，其中所述至少一种其他抗癌药选自：细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、易瑞沙、它赛瓦、抗EGFR抗体、格列卫、甘乐能、ara-C、阿霉素、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、光神霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、瑞罗沙吩、屈洛沙吩、六甲基蜜胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、贝克萨、万珂、吉维林、三仙诺、希罗达、长春瑞滨、卟吩姆、爱必妥、Liposomal、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥珠单抗、列若唑、氟维司群、依西美坦、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225、盐酸多柔比星脂质体注射剂、昂他克、Deposyt、Mylotarg、肯巴斯、西乐葆、Sutent、Aranesp、优保津、Neulasta、Kepivance、SU11248和PTK787。
28.一种药物组合物，所述药物组合物包括有效量的至少一种权利要求23的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体和药学上可接受的载体。
29.权利要求28的组合物，所述组合物进一步包括至少一种其他抗癌药，其中所述其他抗癌药不为权利要求18的化合物。
30.权利要求29的组合物，其中所述至少一种其他抗癌药选自：细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、易瑞沙、它赛瓦、抗EGFR抗体、格列卫、甘乐能、ara-C、阿霉素、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫乌嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、光神霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、瑞罗沙吩、屈洛沙吩、六甲基蜜胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、贝克萨、万珂、吉维林、三仙诺、希罗达、长春瑞滨、卟吩姆、爱必妥、Liposomal、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥珠单抗、列若唑、氟维司群、依西美坦、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225、盐酸多柔比星脂质体注射剂、昂他克、Deposyt、Mylotarg、肯巴斯、西乐葆、Sutent、Aranesp、优保津、Neulasta、Kepivance、SU11248和PTK787。
31.一种治疗患者所患与细胞周期蛋白依赖性激酶有关的疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的至少一种权利要求1的化合物。
32.权利要求31的方法，其中所述细胞周期蛋白依赖性激酶为CDK1。
33.权利要求31的方法，其中所述细胞周期蛋白依赖性激酶为CDK2。
34.一种治疗患者所患与限制点激酶有关的疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的至少一种权利要求1的化合物。
35.权利要求34的方法，其中所述限制点激酶为Chk1。
36.权利要求34的方法，其中所述限制点激酶为Chk2。
37.一种治疗患者所患与aurora激酶有关的疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的至少一种权利要求1的化合物。
38.权利要求37的方法，其中aurora激酶为Aurora-A。
39.权利要求37的方法，其中aurora激酶为Aurora-B。
40.权利要求37的方法，其中aurora激酶为Aurora-C。
41.一种治疗患者所患与酪氨酸激酶有关的疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的至少一种权利要求1的化合物。
42.权利要求41的方法，其中所述酪氨酸激酶选自VEGF-R2、EGFR、HER2、SRC、JAK和TEK。
43.权利要求42的方法，其中所述酪氨酸激酶为VEGF-R2。
44.权利要求42的方法，其中所述酪氨酸激酶为EGFR。
45.一种抑制性治疗患者所患与Pim-1激酶有关的疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的至少一种权利要求1的化合物。
46.一种治疗患者所患与c-Met激酶有关的疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的至少一种权利要求1的化合物。
47.权利要求46的方法，其中所述c-Met激酶为c-Met。
48.一种治疗患者所患与MEK激酶有关的疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的至少一种权利要求1的化合物。
49.权利要求48的方法，其中所述mek激酶为MEK-1。
50.一种治疗患者所患癌症的方法，所述方法包括给予患者有效量的至少一种权利要求1的化合物。
51.权利要求50的方法，所述方法进一步包括给予患者有效量的至少一种其他抗癌药，其中所述其他抗癌药不为权利要求1的化合物。
52.权利要求50的方法，其中所述癌症为膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、脑癌或中枢神经系统的其它癌症、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、子宫癌、皮肤癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、骨髓瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡性癌或卡波西肉瘤。
53.权利要求51的方法，其中所述至少一种其他抗癌药选自：细胞生长抑制剂、顺铂、aroplatin、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778123、BMS 214662、易瑞沙、它赛瓦、抗EGFR抗体、格列卫、甘乐能、干扰素、白介素、ara-C、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、光神霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、吉西他滨、卡培他滨、瑞罗沙吩、屈洛沙吩、六甲基蜜胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、贝克萨、万珂、吉维林、三仙诺、希罗达、卟吩姆、爱必妥、Liposomal、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥珠单抗、列若唑、氟维司群、依西美坦、利妥昔单抗、C225、盐酸多柔比星脂质体注射剂、昂他克、deposyt、mylotarg、肯巴斯、cutent、aranesp、neulasta、kepivance、SU11248和PTK787。
54.权利要求50的方法，所述方法进一步包括给予患者放射治疗。
55.一种治疗患者所患癌症的方法，所述方法包括给予患者有效量的至少一种权利要求23的化合物。
56.权利要求55的方法，所述方法进一步包括给予患者有效量的至少一种其他抗癌药，其中所述其他抗癌药不为权利要求18的化合物。
57.权利要求55的方法，其中所述癌症为膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、脑癌或中枢神经系统的其它癌症、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、子宫癌、皮肤癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、骨髓瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡性癌或卡波西肉瘤。
58.权利要求56的方法，其中所述至少一种其他抗癌药选自：细胞生长抑制剂、顺铂、aroplatin、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778123、BMS 214662、易瑞沙、它赛瓦、抗EGFR抗体、格列卫、甘乐能、干扰素、白介素、ara-C、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、光神霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、吉西他滨、卡培他滨、瑞罗沙吩、屈洛沙吩、六甲基蜜胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、贝克萨、万珂、吉维林、三仙诺、希罗达、卟吩姆、爱必妥、Liposomal、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥珠单抗、列若唑、氟维司群、依西美坦、利妥昔单抗、C225、盐酸多柔比星脂质体注射剂、昂他克、deposyt、mylotarg、肯巴斯、cutent、aranesp、neulasta、kepivance、SU11248和PTK787。
59.权利要求55的方法，所述方法进一步包括给予患者放射治疗。
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