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CN101677572B - 制备钌络合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备碱金属-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]的方法。

Description

制备钌络合物的方法
相关申请的相互参引
本申请要求于2007年6月11日提交的美国临时专利申请60/943,283的优先权，所述申请通过引用纳入本文。
技术领域
本发明总体上涉及化学合成，具体地涉及一种制备碱金属-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]的方法。
背景技术
本领域中已知多种钌酸盐化合物可用作抗癌化合物。参见例如美国专利4,843,069、PCT公开文本WO 9736595和美国申请公开文本2005032801。特别地，化合物钌络合物盐吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐](KP1099)和钠-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐](KP1339)已在诱导广谱癌细胞的细胞凋亡中显示出极强的药效。参 见例如Kapitza et al.，J.Cancer Res.Clin.Oncol.，131(2)：101-10(2005)。
制备钠-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐](KP1339)的现有方法很繁杂。例如，W.Peti et al.，Eur.J.Inorg.Chem.1999，1551-1555公开了以下合成方案。
Figure G2008800190776D00011
在此方法中，由于四甲基氯化铵盐的溶解度有限，第二步需要大量溶剂。该方法效率低，需要改进的替代合成方法。
发明内容
本发明提供了一种制备碱金属-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]的有效便捷方法。
具体地，本发明提供了一种制备化合物M-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]的方法，其中M是一种碱金属阳离子，所述方法包括下列步骤：(1)使吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]与所述碱金属阳离子M的一种无机盐在水溶液或水与水溶性第一有机溶剂的混合物中反应，生成化合物M-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]和吲唑的无机盐；以及(2)使用基本不溶于水的第二有机溶剂将所述吲唑从所述M-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]中萃取出来。
本发明的前述和其他的优势和特征，以及实现所述优势和特征的方式，将通过下文结合所附的说明示例性实施方案的实施例对本发明进行的详细描述而更加显而易见。
具体实施方式
本发明提供了一种制备化合物M-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]的方法，其中M是一种碱金属阳离子。通常，所述方法包含下列步骤：使吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]与所述碱金属阳离子M的一种无机盐在一种任选地与水溶性第一有机溶剂混合的水溶液中反应，生成化合物M-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]和吲唑的无机盐；以及使用基本不溶于水的第二有机溶剂通过萃取将所述吲唑从所述M-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]中除去。
吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]是已知化合物，公开于例如美国专利4,843,069、PCT公开文本WO 9736595和美国申请公开文本2005032801中。例如，可使氯化钌与过量吲唑反应来获得吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]。
因此，在本发明的方法中，使吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]与一种碱金属阳离子M的无机盐在一种任选地与水溶性有机溶剂混合的水溶液中反应。例如，可首先将化合物吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]溶于一种任选地与水溶性有机溶剂混合的水溶液中，然后向其中加入一种碱金属阳离子M的无机盐。或者，可将化合物吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]与一种碱金属阳离子M的无机盐混合，并溶解于一种任选地与水溶性有机溶剂混合的水溶液中。亦或，可首先将一种碱金属阳离子M的无机盐溶于一种任选地与水溶性有机溶剂混合的水溶液中，然后用所得混合物溶解化合物吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]。
优选地，将化合物吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]和一种碱金属阳离子M的无机盐混合并溶于水中，优选溶于水与一种水溶性有机溶剂的混合物中。所述水溶性有机溶剂优选与水完全混溶，而不产生相分离。水溶液或水与水溶性有机溶剂的混合物必需能溶解化合物吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]。另外，所述有机溶剂应当基本不与钌配位。合适的水溶性有机溶剂的实例包括，但不局限于，THF、丙酮、二氧六环、水溶性醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇)、乙腈、吡啶、DMF、DMSO等，及其混合物。优选使用THF和/或丙酮。当水溶液或水与一种水溶性有机溶剂混合时，所述水溶液或水与所述溶剂的体积比(体积/体积)可为例如约50∶1至约1∶10、约10∶1至约1∶5，优选约5∶1至约1∶1。化合物吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]与总液体(任选地与一种有机溶剂混合的水溶液)之间的比例(重量/体积)可为例如约1∶10至约1∶500，优选约1∶90-1∶200。
所述碱金属阳离子M可以为任意碱金属离子，但优选为钠或钾阳离子。所述无机盐可以为硫酸盐、乙酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、甲酸盐等。优选地，所述无机盐基本不具有亲和力，以便与钌配位。在一个优选实施方案中，所述无机盐为磷酸二氢钠(NaH2PO4)或其溶剂化物。
化合物吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]与所述无机盐的摩尔比可为例如从约1∶1至约1∶50，优选从约1∶1至约1∶5和从约1∶1至约1∶1.1或1∶1.2。
化合物吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]与无机盐的反应一旦完成，即将吲唑用另一种基本不溶于水的有机溶剂(“吲唑萃取溶剂”)萃取除去。即，所述吲唑萃取溶剂基本不与水混溶，但吲唑可充分地溶于该有机溶剂。另外，所述非水溶性有机溶剂必须也能够形成与上述反应使用的水溶性有机溶剂分离的相。所述吲唑萃取溶剂的实例包括，但不局限于，卤化烃，如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷；脂族烃，如正己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚、环己烷、环戊烷；芳香化合物，如苯和甲苯；以及醚，如乙醚、二异丙基醚和MTBE。优选卤代烃，如二氯甲烷。
因为吲唑溶于所述非水溶性有机溶剂，所以可使用所述非水溶性溶剂从水溶性或水相中萃取吲唑。萃取过程中，弃去含吲唑的非水溶相。正如技术人员所能理解的，非水溶性有机溶剂的所需量可以根据待萃取的吲唑量和上述反应混合物的体积而变化。以例如1000∶1至1∶1、优选600∶1至约10∶1的非水溶性有机溶剂与化合物吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]的重量/重量比萃取三或四次，可使最终的水相中具有足够的纯度。
任选地，在萃取吲唑之后，对含有碱金属盐即M-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]的水相进一步处理。在一个实施方案中，将含M-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]的水相用一种基本不溶于水、但能充分溶解钌络合物的碱金属盐的极性有机溶剂(“钌络合物萃取溶剂”)萃取。这种溶剂的一个实例为乙酸乙酯。正如本领域技术人员所能理解的，所述极性非水溶性有机溶剂的所需量可根据钌络合物的碱金属盐而变化。例如，M-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]与所述有机溶剂的重量/体积比可为从约1∶10至约1∶1000，优选从约1∶100至约1∶500。萃取步骤可重复数次以达到最佳效果。优选地，在所述萃取步骤之前，先用碱金属阳离子M的中性无机盐将含M-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]的水相饱和，以降低M-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]在水相中的溶解度，并在萃取过程中促使其进入有机相。合适的盐包括，但不局限于，氯化物盐(例如NaCl、KCl)和硫酸盐(Na2SO4)，当M为钠时优选使用NaCl。
萃取之后，可通过与另一种较低极性有机溶剂(“沉淀溶剂”)混合而使M-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]从有机相、即钌络合物萃取溶剂中沉淀出来。这种较低极性有机溶剂的实例包括，但不局限于，醚，如乙基醚(例如二乙基醚)、甲基叔丁基醚、石油醚；和烃类，如正戊烷、正己烷和环己烷；及其结合物。正如本领域技术人员所能理解的，所述较低极性有机沉淀溶剂的所需量可根据钌络合物的碱金属盐的量和极性有机相，即钌络合物萃取溶剂的体积而变化。例如M-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]和所述沉淀溶剂的重量/体积比可为从约1∶10至约1∶1000，优选从约1∶100至约1∶500。优选地，所述沉淀/结晶步骤在从约1℃至约25℃、优选从约3℃至约10℃、更优选约5℃进行。沉淀物/晶体M-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]可被过滤并用相同或不同的沉淀溶剂洗涤。任选地，可将沉淀物/晶体M-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]重新溶于水中并冻干。
实施例：
将343g(573mMol)吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]溶于411g(2.98Mol)NaH2PO4·H2O与23升水和8.6升丙酮的混合物中。搅拌所述混合物直至获得透明溶液，然后用3×34升CH2Cl2萃取，弃去CH2Cl2相。水相在用NaCl(约3.4kg)饱和的条件下用34升乙酸乙酯(100份)萃取。乙酸乙酯相用Na2SO4(约3.4kg)干燥，然后加入68.5升二乙基醚并在5℃搅拌3小时使产物沉淀。将所述沉淀过滤并用3×1.7升二乙基醚洗涤。将产物重新溶解于17升水中后，将其冻干至重量损失＜0.1％/4h。得到118g橙黄至棕色固体(理论值的41％)。
为进一步纯化，将112g(223mMol)上述产物悬浮于1100ml乙酸乙酯中，并将悬浮液在室温搅拌30分钟。过滤产物并用100ml乙酸乙酯洗涤两次。将产物重新溶解于4200ml水中后，将其冻干至重量损失＜0.1％/4h。得到103g橙黄至棕色固体(理论值的93％)。
本说明书中提及的所有出版物和专利申请表明了本发明所属领域技术人员的水平。所有出版物和专利申请均通过引用纳入本文，如同每个单独的出版物或专利申请被明确独立地通过引用纳入本文一般。
尽管出于清楚理解的目的已通过说明和实施例的方式对前述方面进行了详细说明，但显而易见的是，在所附权利要求的范围内还可作出某些变化方案和改进方案。

Claims (5)

1.一种制备化合物M[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]的方法，其中M是一种碱金属阳离子，所述方法包括下列步骤：
使吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]与所述碱金属阳离子M的一种盐在一种水溶液或一种水溶液与水溶性第一有机溶剂的混合物中反应，其中所述水溶液或水与所述溶剂的体积比为10:1至1:5且所述水溶性有机溶剂选自THF、丙酮、二氧六环、甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、吡啶、DMF、DMSO，或其混合物，生成化合物M[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]和吲唑的盐，其中所述盐选自硫酸盐、乙酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐或甲酸盐且所述化合物吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]与所述盐的摩尔比为1:1至1:5；以及
使用不与水混溶的第二有机溶剂通过萃取将所述吲唑的盐从所述M[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]中除去，其中所述第二有机溶剂选自四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚、环己烷、环戊烷、苯、甲苯、乙醚、二异丙基醚或MTBE。
2.一种制备化合物M[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]的方法，其中M是一种碱金属阳离子，所述方法包括：
将吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]溶解于一种水溶液或一种水溶液与水溶性第一有机溶剂的混合物中，其中所述水溶液或水与所述溶剂的体积比为10:1至1:5且所述水溶性有机溶剂选自THF、丙酮、二氧六环、甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、吡啶、DMF、DMSO，或其混合物；
使所述吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]与所述碱金属阳离子M的一种盐反应，生成化合物M[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]和吲唑的盐，其中所述盐选自硫酸盐、乙酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐或甲酸盐且所述化合物吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]与所述盐的摩尔比为1:1至1:5；以及
使用不与水混溶的第二有机溶剂从所述M[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]中萃取所述吲唑的盐，其中所述第二有机溶剂选自四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚、环己烷、环戊烷、苯、甲苯、乙醚、二异丙基醚或MTBE。
3.权利要求2的方法，其中M是钠，且所述碱金属阳离子M的所述盐是磷酸二氢钠。
4.一种制备化合物钠-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]的方法，包括下列步骤：
使吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]与钠的一种盐在一种任选地与水溶性第一有机溶剂混合的水溶液中反应，其中吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]与总液体之间的重量/体积比为1:90-1:200且所述水溶性第一有机溶剂选自THF、丙酮、二氧六环、甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、吡啶、DMF、DMSO，或其混合物，生成化合物钠-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]和吲唑的盐，其中所述盐选自硫酸盐、乙酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐或甲酸盐且所述化合物吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]与所述盐的摩尔比为1:1至1:5；以及
使用不与水混溶的第二有机溶剂通过萃取将所述吲唑的盐从所述钠-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]中除去，其中所述第二有机溶剂选自四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚、环己烷、环戊烷、苯、甲苯、乙醚、二异丙基醚或MTBE。
5.一种制备化合物钠-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]的方法，包括下列步骤：
（1）使吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]与NaH2PO4在一种任选地与选自丙酮或THF或其混合物的第一有机溶剂混合的水溶液中反应，其中吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]与总液体之间的重量/体积比为1:90-1:200且化合物吲唑鎓-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]与NaH2PO4之间的摩尔比为1:1至1:5，生成化合物钠-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]和吲唑的磷酸二氢盐；
（2）通过用CH2Cl2萃取将所述吲唑的磷酸二氢盐从所述钠-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]中除去；
（3）在用NaCl饱和的条件下，用乙酸乙酯萃取步骤（2）生成的钠-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]，其中所述钠-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]与乙酸乙酯之间的重量/体积比为1:10至1:1000；以及
（4）通过加入二乙基醚使步骤（3）生成的钠-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]沉淀，其中所述钠-反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]与二乙基醚之间的重量/体积比为1:10至1:1000。
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