CN101759656B - 非布司他新晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及两种非布司他(febuxostat)的新晶型(K和L晶型)及其制备方法，含有这两种新晶型的药物组合物，以及其在用于制造治疗与血尿酸过高相关的疾病的药物中的应用。

Description

非布司他新晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及2种非布司他(febuxostat)的新晶型及其制备方法，含有这2种新晶型的药物组合物，以及其在用于制造治疗与血尿酸过高相关的疾病的药物中的应用。

技术背景

非布司他(Febuxostat)，其化学名为：2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸化学结构式：

非布司他已向美国FDA提交了新药注册，欧洲药品评价署(EMEA)已批准该药用于治疗与尿酸过高有关的疾病，如痛风，用于降低血中的尿酸，其商品名为Adenuric。很多化合物都有多晶形态，同样，非布司他也存在多种晶型，中国专利CN1275126记载了由日本帝人公司发明的非布司他的多晶型体A、B、C、D、G和其无定形形式及其制备方法。其中，晶体A以亚稳态晶型存在；晶体B是由水合物G通过减压干燥制得；晶体C通过溶剂介导的多晶型转换制备得到；晶体D是甲醇化物，其在低温减压条件下，从甲醇溶剂或甲醇与水形成的混合溶剂中经重结晶得到；晶体G是水合物。按照红外光谱分析，晶体A在大约1678cm-1具有可将其与其它晶型体区分开来的特征吸收；晶体B在大约1715、1701和1682cm-1具有可将其与其它晶型体区分开来的特征吸收；晶体C在大约1703和1705cm-1具有可将其与其它晶型体区分开来的特征吸收；晶体D在大约1705cm-1具有可将其与其它晶型体区分开来的特征吸收；以及晶体G在大约1703和1684cm-1具有可将其与其它晶型体区分开来的特征吸收。CN1970547披露了非布司他的3种晶型H、I、J及其制备方法；CN101085761也公开了非布司他一种新晶型(2θ值：5.78、7.94、11.6、12.72、20.50、25.88)，以乙酸乙酯为溶剂制得；CN101139325也公开了非布司他的2种晶型I、II。可见，非布司他确实存在多晶形态。

本发明人在研究非布司他的过程中，发现非布司他还存在另外2种晶型，这2种晶型不同于上述公开晶型中的任一种，也没有其它文献公开。本发明的2种晶型都有很好的稳定性，可用于制造治疗与血尿酸过高相关的疾病的药物，并适合制剂工艺过程和长期贮存。

发明内容

本发明的目的提供了非布司他新的2种新晶型，分别取名为K晶和L晶。

目的之一提供了一种非布司他的K晶型，该晶型的x-ray射线粉末衍射(XRPD)特征吸收峰(2θ)值约为5.17、7.68、11.41、12.09、14.98、16.26、16.95、17.91、25.27、25.43°，见图1。该晶体经红外分析在大约2227、1693、1671cm^-1处具有可将其与其他晶型区别开来的特征吸收峰，见图2。

目的之二提供了一种非布司他的L晶型，该晶型的x-ray射线粉末衍射(XRPD)特征吸收峰(2θ)值约为：5.18、6.08、7.20、8.27、12.08、13.03、14.08、14.94、16.26、17.07、17.88、21.56、25.1、25.45、26.08、26.38、26.95、28.16、28.92°，见图3。该晶体经红外分析，其红外光谱图在大约2229、1689cm^-1处具有可将其与其他晶型区别开来的特征吸收峰，见图4。

本发明中，2θ值的测定使用CuKα光源，精度为±0.2°，因此，上述“晶型的x-ray射线粉末衍射(XRPD)特征吸收峰(2θ)值约为”中的“约”应定义为2θ±0.2°，代表上述所取的2θ值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

本发明的另一目的是公开了非布司他2新晶型(K晶或L晶)的制备方法。

一个方面，本发明的非布司他K晶型的制备方法，包括：非布司他溶于质量体积比(克/毫升)为1∶10～1∶100的冰醋酸中，优选1∶15～50，加热溶解，保温析晶，析晶温度为-15～50℃，优选0～30℃。过滤，酯或酮洗涤滤饼，优选乙酸乙酯或丙酮，常压或减压下于80-100℃干燥8～72小时，得到K型晶体。

另一方面，本发明的非布司他晶型L的制备方法包括：非布司他溶于质量体积比(克/毫升)为1∶15～1∶100的乙酸乙酯中，优选1∶15～50，加热溶解，保温析晶，析晶温度为-20～20℃，优选-20～0℃，过滤，常压或减压下于60～80℃干燥8～72小时，得到L型晶体。

本发明的又一目的是提供了一种药物组合物，包含本发明的有效治疗量的非布司他的晶型K、晶型L和药物上可接受的辅料或载体，其中非布司他晶型优选具有适合工艺要求的平均粒径，例如在1μm以上50μm以下。所说的药物组合物的制剂形式的例子可是口服制剂，注射剂和外用制剂；口服制剂可以例如为片剂，胶囊，颗粒，控缓释片或胶囊，口腔内崩解、溶解和分散的片剂。各种制剂可采用本领域一般技术人员公知的相应的辅料，采用相应的公知的药物制剂制备技术制得。所说的有效治疗量例如可以为10～200mg，优选40～120mg。

更具体讲，上述所说的口服固体剂型中每剂所含本发明的非布司他新晶型为20mg、40mg、80mg、或120mg，所说的“每剂”是代表每片、每粒(胶囊)等，每日使用1～2次，每次1～4剂。

本发明的药物组合物为固体口服制剂时可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润滑剂，必要时可对片剂进行包衣。

所述的填充剂(赋形剂)的例子包括乳糖、甘露醇、木糖醇、淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、山梨醇，它们可以单独使用也可以混合使用。前述填充剂优选为乳糖、甘露醇、微晶纤维素。

所述的崩解剂的例子包括低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠，它们可以单独使用也可以混合使用。前述崩解剂优选为低取代羟丙基纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮。

所述的粘合剂的例子包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、聚乙烯醇、微晶纤维素、水、各种浓度的乙醇溶液，它们可以单独使用也可以混合使用。前述粘合剂优选为微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、各种浓度的乙醇溶液。

所述的润滑剂的例子包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、棕榈酸、硅酸铝、硬脂酰胺、滑石粉，二氧化硅，它们可以单独使用也可以混合使用。前述润滑剂优选为硬脂酸镁、硅酸铝。

如果需要的话，还可以向本发明药物组合物中添加其他辅料，如甜味剂、着色剂、掩味剂、稳定剂。

可以按照制备口服固体制剂所采用的任何一种常规方法来制备本发明的药物组合物，如：湿法制粒压片，粉末直接压片、制粒后装胶囊。使用常规的包衣装置，可将本药物组合物包膜，制成薄膜衣片剂或糖衣片剂。包衣基质包括纤维素类、丙烯酸树脂类、糖类，如羟丙级甲基纤维素、Eudragit L、蔗糖。该包衣基质中还可添加增塑剂、抗粘剂、遮光剂。

在制备本发明的药物组合物过程中，可加入的润湿剂包括乙二醇、丙二醇、山梨醇和甘油及其脂肪酸酯，这些润湿剂可以单独使用或以其中的两种或多种的任意组合形式使用。

本发明的固体药物组合物可以通过依次进行制粒步骤、包封步骤或制片步骤以及包衣步骤(如果需要的话)以常规剂量形式得到，通常为片剂或表面包衣的片剂、散剂、颗粒剂、表面包衣的颗粒剂或胶囊剂量形式。所说的片剂包括常规片，缓释片、口含片、口腔崩解片、咀嚼片、泡腾片等。

本发明的药物组合物可以通过药剂学常规技术制备。如片剂可采用湿法造粒压片和干粉直接压片法。

本发明还提供了非布司他的2种新晶型在制造治疗与血尿酸过高有关的疾病药物中的用途，所说的与尿酸过高相关的疾病主要指血尿酸过高引起的痛风，癌症患者放化疗引起的高血尿酸，以及其血尿酸过高的病症。

经动物狗试验，本发明的非布司他的2种新晶型均有较强的降体内血中尿酸的活性，此外还具有良好的稳定性。

附图说明

图1是本发明实施例1非布司他的K晶型X-射线衍射图。

图2是本发明实施例1非布司他的K晶型红外吸收光谱图。

图3是本发明实施例2非布司他的L晶型X-射线衍射图。

图4是本发明实施例2非布司他的L晶型红外吸收光谱图。

具体实施方式

结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更好的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

称取30克非布司他于1000ml的三口瓶中，再加入510ml冰乙酸，在水浴中80℃加热溶解完全。取出静止于室温(20℃)下析晶，抽滤，滤饼用60ml乙酸乙酯分两次洗涤，抽滤，滤饼在62℃(内温)减压干燥48小时，得到K晶型。采用X-射线衍射和红外测定，其结果见图1和图2。

实施例2

称取30克非布司他于2000ml的三口瓶中，再加入900ml冰乙酸，在水浴中加热溶解完全。取出静止于水浴中(5-8℃)析晶，抽滤，滤饼用60ml乙酸乙酯分两次洗涤，抽滤，滤饼在62℃(内温)减压干燥48小时，得到K晶型。其X-射线衍射和红外光谱数据与图1和图2相同。

实施例3

称取70克非布司他，于2000ml的三口瓶中，再加入1400ml乙酸乙酯加热，在回流下溶解完全，取出三口瓶静止于-10℃下析晶，抽滤，滤饼放在62℃(内温)减压干燥12小时，得到L晶型。采用X-射线衍射和红外测定，其结果见图3和图4。

实施例4

称取70克非布司他，于2000ml的三口瓶中，再加入1700ml乙酸乙酯加热，在回流下溶解完全，取出三口瓶静止于-10℃下析晶析晶，抽滤，滤饼放在66℃(内温)减压干燥12小时得到L晶型。其X-射线衍射和红外光谱数据与图3和图4相同。

实施例5

非布司他晶型K片

处方：非布司他K晶型80g、预胶化淀粉110.5g、低取代羟丙基甲基纤维素10.5g、硬脂酸镁0.8g，制成1000片

制备工艺：将非布司他K晶型、预胶化淀粉、低取代羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁分别过100目，混合均匀，压片。

实施例6

非布司他晶型L片

处方：非布司他L晶型20g、淀粉35g、聚乙烯吡咯烷酮5.5g、硬脂酸镁0.5g，制成1000片。

制备工艺：将非布司他L晶型、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁分别过100目，混合均匀，压片。

Claims (7)

1.一种非布司他的晶型K，其特征在于：该晶体的X-射线粉末衍射图的反射角2θ在5.17、7.68、11.41、12.09、14.98、16.26、16.95、17.91、25.27和25.43°处有特征吸收峰。

2.如权利要求1所述的晶型K，其特征在于：红外光谱图在2227、1693和1671cm-1处有特征吸收峰。

3.一种制备权利要求1所述非布司他晶型K的方法，其过程包括：非布司他溶于质量体积比为1∶10～1∶100克/毫升的冰醋酸中，加热溶解，保温析晶，析晶温度为-15～50℃，过滤，酯或酮洗涤滤饼，常压或减压下于80～100℃干燥8～72小时，得到K型晶体。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：非布司他与冰醋酸的质量体积比为1∶15～50克/毫升，析晶温度为0～30℃。

5.一种药物组合物，包含权利要求1所述的非布司他晶型K和药物上可接受的辅料。

6.权利要求5所述的药物组合物，所述的非布司他晶型K，其平均粒径在1μm以上50μm以下。

7.权利要求1所述的非布司他晶型K在制造治疗与血尿酸过高有关的疾病的药物中的运用。

Images