CN101768279B - 羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物，所述聚合物具有如下式(I)所示结构式，式中n为6，t为6-8，a为20-22；A为
m为14或16；R为
Y为
q为40-91。本发明还提供了羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物的制备方法和聚合物纳米粒子，以及这种聚合物纳米粒子在作为药物载体中的应用。这种聚合物纳米粒子具有载药量高、载药范围广、稳定性好、体内滞留时间长、独特的体内分布以及增加药物的稳定性、提高生物利用度和降低毒副作用的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物及其制备方法，羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物形成的纳米粒子以及这种纳米粒子的应用，属于材料领域。
背景技术
环糊精是从淀粉得到的六个以上D-吡喃葡萄糖单元以1，4-糖苷键首尾连接而成的大环化合物，常见的α-、β-和γ-环糊精分别有6、7和8个葡萄糖单元。由于每个吡喃葡萄糖单元都是C1椅式构象，整个分子呈截顶圆锥状腔体结构。所有的仲羟基即葡萄糖单元的6位羟基构成了截锥状结构的主面。内腔表面由C3和C5上的氢原子和糖苷键上的氧原子构成，故内腔呈疏水环境，外侧因羟基的聚集而成亲水性。这一独特的两亲性结构可使环糊精作为“主体”包结不同的疏水性“客体”化合物。环糊精的独特结构使它们能够与多种物质形成疏水性“客体”化合物。环糊精的独特结构使它们能够与多种物质形成主客结构或形成包接复合物。环糊精复合物改变了客体分子的理化和生物特性，例如：增加溶解性、稳定性和减少挥发、降低刺激性、毒性和副作用、掩盖药物的辛辣苦味、改善生物吸收利用度、均衡药物缓慢释放和延长药物的半衰期，增强了客体即：活性成份的稳定性和靶向释放。环糊精广泛应用于制药、配药、防止药物挥发、增加溶解度、提高生物利用度、延长药物半衰期、制成缓释制剂、提高药效、降低药物刺激性毒性、副作用、掩盖不良气味等。
环糊精在医药上的应用最主要的体现是其出色的“包理”作用，即利用其中空的性质，将一些具有强烈苦味、辛辣味或刺激性气味的化学药物“吸收”进入其中空囊体中，使之成为一种无味粉末。其次，环糊精还可以吸附鱼油、维生素E、维生素A与β胡萝卜素等油状物质，并使其成为粉末剂，从而大大拓展了它们的应用领域。近年来，日本学者报道，α-环糊精还是一种出色的保健食品原料，因为它在人体内可产生多种有益的作用。日本研究人员所做的试验证实，α-环糊精在胃液中不被消化酶水解，但它在肠道中会被正常寄生的某些细菌所分解，并转化为醋酸、内酸、酪酸等一系列的短链脂肪酸。这些短链脂肪酸在肠道中可抑制有害杂菌的生长，并有助于诸如双歧杆菌之类的益生菌的生长。换言之，α-环糊精在肠道中可转化成为益生菌的良好培养基。而人体内益生菌数量增加反过来能提高人体免疫力以及预防肠炎、肠癌、痢疾和便秘等。α-环糊精的研究还有个令人感兴趣的新发现，那就是环糊精有助于抑制餐后血糖的升高的作用。这个结果给了我们一个提示，α-环糊精今后可作为高血糖患者与II型糖尿病患者防止餐后高血糖的一种有效的降血糖保健食品原料。
磷脂酰乙醇胺是磷脂质的一种，亦曾称脑磷脂(Kepha-lin)。在生物界中所存在的磷脂中，磷脂酰乙醇胺的含量仅次于卵磷脂，在大肠菌中，其约占总磷脂的80％。组成脂肪酸因生物不同而异，在构成微生物和卵黄中磷脂的饱和脂肪酸比动物组织中多。在生物界还存在着含有单甲基乙醇胺、二甲基乙醇胺的衍生物。这些都是通过S-腺苷甲硫氨酸使磷脂酰乙醇胺甲基化而形成的，研究表明在微生物中，磷脂酰乙醇胺是通过磷脂酰丝氨酸的脱羧作用形成的。在动物中，它是通过CDP乙醇胺和1，2-甘油二酯的反应生成的。通过磷脂酶A的作用生成溶血磷脂酰乙醇胺。
众所周知，如果聚合物中同时具有亲水和疏水两部分组成，那么这种两亲性聚合物在水溶液中就可以组装形成聚合物纳米粒子，是由两亲性聚合物在水溶液中自发形成的一种自组装结构，亲水性片段形成外壳，疏水性片段形成内核，形成独特的核-壳结构。具有载药量高、载药范围广、稳定性好、体内滞留时间长、独特的体内分布以及增加药物的稳定性、提高生物利用度和降低毒副作用等特点。
两亲性聚合物纳米胶束因具有核-壳结构、临界胶束浓度低、热稳定性好等特点在药物释放体系等领域具有广泛的应用前景。
近十几年，由两亲型共聚物材料组成的纳米粒子给药体系以其突出的优点以及在肿瘤药物、基因药物、抗传染药物和生物诊断等方面的极大应用前景而受到了国际医药界的广泛关注。两亲型共聚物纳米粒子体系是目前研究的最多和最成熟的聚合物胶体给药体系。大量研究表明，两亲型聚合物给药系统的载体能够自聚集成为独特核壳结构的胶束。由于聚合物胶束具有的“核-壳”结构类似于生物体中脂蛋白和病毒的结构在某种意义上具有一定的仿生性，而且聚合物纳米胶束的较高稳定性决定了其在浓度极稀时仍能稳定存在，胶束表面的亲水性外壳可降低巨噬细胞对粒子的识别和吞噬能力，延长其在血液中的循环时间，可保护药物免遭生理环境的破坏，在体内缓慢释放；胶束的粒径小，能通过毛细血管直接进入器官和细胞内部，被更有效的吸收；胶束给药系统的广泛给药方式是其它任何剂型都无法比拟的，它可通过口服、注射(静脉注射、肌肉注射、皮下注射)、透皮等方式进入人体血液循环系统等具有显著优点。
环糊精能产生立体位阻层，从而减弱血中各种成分的作用，特别是血浆蛋白的调理作用以及随后的RES(网状内皮细胞)摄取作用，同时脂蛋白的交换、磷脂酶的水解等均受到有效抑制；提高膜表面亲水性：环糊精-磷脂聚合物有很长的极性基团，能提高载体表面的亲水性，从而提高了MPS(巨噬细胞系统)对其吸收破坏作用的能垒，有效阻止了载体表面与血白蛋白的调理作用，并降低了载体的MPS的亲和作用。由于环糊精的存在，使得该种物质作为载体键合配体物质时在体内外稳定性有了很大改变，增加再分散性；延长了在体循环中的时间，可减少被MPS摄取的速度和程度，并降低对这个主要宿主防御系统的不良反应。
同时环糊精还能形成聚轮烷和多聚轮烷的形式，也就是环状分子与线型分子通过非共价键连接在一起的超分子体系，线型分子的两端用大基团封闭。相应的没有封端的超分子配合物则称为准轮烷。若线型分子为长链高分子聚合物，则往往可“穿”过多个环状分子，这样形成的超分子配合物也一般被称为多聚准轮烷，对线型高分子封端后的配合物则被称为多聚轮烷。在《控制释放期刊(Journal of Controlled Release)》1999年的58期公开了名称为“茶叶碱聚轮烷共轭物的合成和它通过大分子离解的药物释放(Synthesis of theophylline-polyrotaxane conjugates and their drug release viasupramolecular dissciatio)”的文章，在该文章中公开了羟丙基聚轮烷的合成，以及对硝基苯氯甲酸酯对羟丙基聚轮烷的活化。本发明中，我们提出了一种羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物，这种聚合物的制备方法，制备过程重复性好，具有广泛的应用性，羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物形成的纳米粒子可作为药物的载体，包载各种亲疏水药物。
发明内容
本发明一目的提供了一种羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物。
本发明另一目的提供了这种羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物的制备方法。
本发明再一目的提供了一种聚合物纳米粒子，该聚合物纳米粒子由所述的羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物形成。
本发明再一目的提供了羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物纳米粒子在作为药物载体中的应用。
本发明一方面提供了一种羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物，所述聚合物具有如下式(I)所示结构式：
式中n为6，t为6-8，a为20-22；A为
m为14或16；R为
Y为
q为40-91。以上的羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物是通过如下方式构成的：在聚轮烷的多环糊精和多取代环糊精的环状分子空腔内借助分子间作用力穿入一条聚乙二醇分子的高分子链，同时在高分子链的两端引入封端基基团R形成的聚合物。以本发明中的环状分子多环糊精为例，所述的环糊精为α-环糊精，其结构式如下：
从以上结构式可以看出，每个α-环糊精分子是由6个α-D-吡喃葡萄糖单元通过1，4-糖苷键连成的环状低聚糖分子。所有的葡萄糖残基的C6上的羟基位于都在大环一面的边缘，而C2和C3的羟基位于大环另一面的边缘。环糊精分子作为单体跺叠起来形成圆筒形的多聚体，即多环糊精，环糊精分子及其多聚体，内部的空腔由C3和C5上的氢原子和糖苷键构成疏水环境，外部由于羟基聚集形成亲水环境。本发明中的直链状聚合物分子，也就是聚乙二醇分子与环糊精内部空腔中的原子通过分子间作用力相结合。
优选地，该聚合物的平均分子量为21700-25000。
本发明另一方面提供了一种制备本发明羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物的方法，该方法包括以下步骤：
a.首先将α-环糊精和α-3-氨丙基-ω-3-氨丙基聚氧乙烯混合，20-25℃反应20-28小时，收集反应产物；
b.将苄氧羰基-L-苯基丙氨酸和N-羟基琥珀酰亚胺溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，向混合溶液中添加N，N’-二环己基二亚胺，在4-5℃下搅拌20-28小时，得到苄氧羰基-L-苯基丙氨酸琥珀酰亚胺；
c.将苄氧羰基-L-苯基丙氨酸琥珀酰亚胺溶解于二甲基亚砜，向混合溶液中添加步骤a得到的反应产物，在20-25℃下反应44-52小时，得到聚轮烷；
d.将步骤c得到的聚轮烷与1，2-环氧丙烷在NaOH溶液中反应20-28小时，然后用HCl中和反应产物，产物在水中透析44-52小时，透析液冷冻干燥得到羟丙基聚轮烷；
e.在-10-0℃下，将得到的羟丙基聚轮烷溶解于二甲基亚砜和吡啶的混合溶液中，然后向上述的混合溶液中添加4-二甲氨基吡啶和对硝基苯基氯甲酸酯，在0℃下反应3-8小时，得到反应产物溶液；
f.将步骤e得到的反应产物溶液加入到乙醚中，得到沉淀物，干燥后得到活化的羟丙基聚轮烷，再将磷脂溶解于氯仿中，并向磷脂的氯仿溶液中加入三乙胺，得到三乙胺的磷脂溶液；
g.将活化的羟丙基聚轮烷分散于N，N-二甲基甲酰胺或氯仿溶液中，向三乙胺的磷脂溶液中加入上述的羟丙基聚轮烷的分散液，在20-25℃下搅拌20-28小时，将反应溶液过滤，纯化得到的滤液，得到所述的聚合物。
步骤a得到的反应产物和步骤b得到的反应产物分别如下式(II)和式(III)所示。步骤c到步骤e的反应路线如下所示：
B为
本发明中步骤a-e在《控制释放期刊(Journal of ControlledRelease)》1999年的58期名称为“茶叶碱聚轮烷共轭物的合成和它通过大分子离解的药物释放(Synthesis of theophylline-polyrotaxane conjugates andtheir drug release via supramolecular dissciatio)”的背景文献中进行了公开。
优选地，其中步骤a在步骤b之前或之后。
优选地，其中在步骤b中，在4-5℃下搅拌20-28小时，将得到的产物进行过滤，用乙酸乙酯和水的混合溶剂萃取得到的滤液，再蒸发萃取液，将蒸发得到的粗产品在异丙醇中重结晶得到苄氧羰基-L-苯基丙氨酸琥珀酰亚胺。
优选地，在所述的步骤g中，当活化的羟丙基聚轮烷分散于N，N-二甲基甲酰胺溶液中时，上述的纯化步骤为：将收集得到的滤液旋转蒸发，再将旋转蒸发后的产物放入到pH值为5.0的柠檬酸钠缓冲溶液中4℃透析，透析后冷冻干燥透析得到的产物，再将冷冻干燥后的产物用高效液相色谱进行纯化，得到羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物，所述的高效液相色谱为反相高效液相色谱，流动相为体积比为70∶30的甲醇和0.01M的盐酸；当活化的羟丙基聚轮烷分散于氯仿溶液中时，上述滤液的纯化步骤为：将收集得到的滤液旋转蒸发，再将旋转蒸发后的产物放入到0.01M的盐酸溶液中超声溶解，溶解后的产物过琼脂糖凝胶柱纯化，然后冷冻干燥琼脂糖凝胶柱的流出物，最后将冷冻干燥的产物用高效液相色谱进行纯化，得到羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物，所述的高效液相色谱为反相高效液相色谱，流动相为体积比为70∶30的甲醇和0.01M的盐酸。
更优选地，所述的琼脂糖凝胶柱为琼脂糖凝胶柱CL-4B。
优选地，步骤e中羟丙基聚轮烷和对硝基苯基氯甲酸酯的重量比为5-20∶1，在步骤g中，活化的羟丙基聚轮烷与三乙胺的磷脂溶液中的磷脂的重量比为5-50∶1。
本发明再一方面提供了一种聚合物纳米粒子，所述的聚合物纳米粒子由本发明的羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物形成。该聚合物的纳米粒子可以通过冻干方法进行保存。
优选地，所述纳米粒子的粒径为130-260nm。
本发明再一方面提供了本发明的纳米粒子作为药物载体中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明的羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物同时由亲水和疏水两部分组成，亲水部分为环糊精的外部，疏水部分为磷脂酰乙醇胺部分。与现有的聚轮烷相比，由于本发明的这种聚轮烷中含有磷脂酰乙醇胺，所以它形成聚合物纳米粒子作为药物载体时，疏水效果好，更容易负载药物；同时易于在人体中形成靶向作用，负载药物到达目标点；此外，由于人体内本身含有磷脂，所以本发明中的作为药物载体的羟丙基聚轮烷-磷脂易于人体接受，可以在人体进行代谢，不会对人体有副作用。这种两亲性聚合物在水溶液中可以自组装成聚合物纳米胶束，是由两亲性聚合物载体在水中自发形成的一种自组装结构，亲水片段形成外壳，疏水片段形成内壳，构成独特的核-壳结构。这种聚合物形成的纳米粒子具有载药量高、载药范围广、稳定性好、体内滞留时间长、独特的体内分布以及增加药物的稳定性、提高生物利用度和降低毒副作用的优点。由于环糊精具有生物降解性和亲水性，磷脂酰乙醇胺具有疏水性，所以用环糊精和磷脂酰乙醇胺作为基本材料制备的两亲性聚合物在溶剂中可组装形成纳米胶束作为药物载体，可以避免被网状内皮细胞捕获，有效地延长了药效，降低了毒性，提高了生物利用度和生物活性。同时本发明羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物的制备方法重复性好，具有广泛的应用性。
附图说明
图1表示本发明实施例1获得的羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物纳米粒子的透射电镜图。
图2表示本发明的羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物纳米粒子光散射示意图。
图3表示本发明实施例1获得的羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物的红外光谱图。
图4表示本发明实施例1获得的羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物的磷的核磁共振(PNMR)谱图。
具体实施方式
以下实施例用于解释本发明，而不用于限制本发明。
实施例1
(1)α-环糊精和α-3-氨丙基-ω-3-氨丙基聚氧乙烯复合物的合成：
室温下将α-环糊精(2.9g，20ml水)添加到α-3-氨丙基-ω-3-氨丙基聚氧乙烯(0.3g，2ml水)中，混合物超声10min，然后室温下反应24h，反应物离心，收集沉淀，然后用水洗2次，在真空下70℃干燥24h，得到白色粉末状的反应物。
(2)苄氧羰基-L-苯基丙氨酸琥珀酰亚胺的合成：
将10.45g苄氧羰基-L-苯基丙氨酸和4.028g N-羟基琥珀酰亚胺溶解在50ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，然后添加7.22g N，N′-二环己基二亚胺，5℃下搅拌反应24h。过滤去除滤渣，滤液经乙酸乙酯和水中的混合溶液中萃取，并旋蒸得到粗产物，粗产物在异丙醇中重结晶得到苄氧羰基-L-苯基丙氨酸琥珀酰亚胺。
(3)聚轮烷的合成：
将4.84g苄氧羰基-L-苯基丙氨酸琥珀酰亚胺溶解在50ml干燥的二甲基亚砜中，然后将0.11g步骤(1)中制得的白色粉末状的反应物添加到二甲基亚砜中，室温下反应48h得到聚轮烷。
(4)羟丙基聚轮烷的合成：
将0.1g步骤(3)中制得的聚轮烷与10g 1，2-环氧丙烷在1M的氢氧化钠中反应24h，然后用盐酸进行中和。产物在水中透析48h，然后冷冻干燥得到羟丙基聚轮烷。
(5)羟丙基聚轮烷的活化：
将5g羟丙基聚轮烷溶于10ml二甲基亚砜和吡啶混合溶液(1∶1，V/V)中，然后把40mg 4-二甲基氨基吡啶和1g对-硝基苯基氯甲酸酯添加到上述溶液中，0℃搅拌，反应3h后，将反应液用乙醚沉淀，并用乙醚/丙酮(1∶1，V/V)洗涤沉淀，产物干燥后在-20℃下储存，得到活化的羟丙基聚轮烷。
(6)将二硬酯酰磷脂酰乙醇胺溶于氯仿中，配成浓度为25mg/ml，然后加入1ml三乙胺。
(7)取上述二硬酯酰磷脂酰乙醇胺溶液(25mg/ml)共4ml加入到0.5g活化的羟丙基聚轮烷N，N-二甲基甲酰胺分散液(20ml)中，在氩气下，室温搅拌反应24h。然后，产物过滤，过滤后的产物进行旋转蒸发得到羟丙基聚轮烷-二硬酯酰磷脂酰乙醇胺聚合物的粗产物。
(8)将上述旋转蒸发后得到的羟丙基聚轮烷-二硬酯酰磷脂酰乙醇胺粗产物放入到pH＝5.0柠檬酸钠缓冲溶液中4℃透析，透析液冷冻干燥。
将冷冻干燥后的物质用反相高效液相色谱纯化(用甲醇/0.01M盐酸溶液，(70∶30，v/v)作为流动相)。流动相通过减压真空蒸发除去，纯化后的羟丙基聚轮烷-二硬酯酰磷脂酰乙醇胺经过核磁共振谱和薄层层析色谱分析证实后，在-20℃下作为干粉储存。
(9)用相分离-透析法制备聚合物纳米粒子。将0.2g冷冻干燥纯化后的羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中，边搅拌边滴加14ml去离子水中，最后形成的带蓝光乳液装入透析袋中，放入3升去离子水中分多次透析48小时得到聚合物纳米粒子。然后对纳米粒子进行动态光散射、透射电镜及荧光光谱测定观察，结果表明：该两亲性聚合物纳米粒具有规整的圆球性结构；粒子大小在130nm；荧光光谱测定胶束的临界胶束浓度为1.15×10-2mg/ml。两亲性聚合物纳米粒子可以冻干保存。
实施例2
(1)α-环糊精和α-3-氨丙基-ω-3-氨丙基聚氧乙烯复合物的合成：
室温下将α-环糊精(2.9g，20ml水)添加到α-3-氨丙基-ω-3-氨丙基聚氧乙烯(0.3g，2ml水)中，混合物超声10min，然后室温下反应24h，反应物离心，收集沉淀，然后用水洗2次，在真空下70℃干燥24h，得到白色粉末状的反应物。
(2)苄氧羰基-L-苯基丙氨酸琥珀酰亚胺的合成：
将10.45g苄氧羰基-L-苯基丙氨酸和4.028g N-羟基琥珀酰亚胺溶解在50ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，然后添加7.22g N，N′-二环己基二亚胺，5℃下搅拌反应24h。过滤去除滤渣，滤液经乙酸乙酯和水的混合溶液中萃取，并旋蒸得到粗产物，粗产物在异丙醇中重结晶得到苄氧羰基-L-苯基丙氨酸琥珀酰亚胺。
(3)聚轮烷的合成：
将4.84g苄氧羰基-L-苯基丙氨酸琥珀酰亚胺溶解在50ml干燥的二甲基亚砜中，然后将0.11g步骤(1)中制得的白色粉末状的反应物添加到二甲基亚砜中，室温下反应48h得到聚轮烷。
(4)羟丙基聚轮烷的合成：
将0.1g步骤(3)中制得的聚轮烷同10g 1，2-环氧丙烷在1M的氢氧化钠中反应24h，然后用盐酸进行中和。产物在水中透析48h，然后冷冻干燥得到羟丙基聚轮烷。
(5)羟丙基聚轮烷的活化：
将20g羟丙基聚轮烷溶于10ml二甲基亚砜和吡啶混合溶液(1∶1，V/V)中，然后把40mg 4-二甲基氨基吡啶和1g对-硝基苯基氯甲酸酯添加到上述溶液中，0℃搅拌，反应3h后，将反应液用乙醚沉淀，并用乙醚/丙酮(1∶1，V/V)洗涤沉淀，产物干燥后在-20℃下储存，得到活化的羟丙基聚轮烷。
(6)将二硬酯酰磷脂酰乙醇胺溶于氯仿中，配成浓度为25mg/ml，然后加入1ml三乙胺。
(7)取上述二硬酯酰磷脂酰乙醇胺溶液(25mg/ml)共4ml加入到0.5g活化的羟丙基聚轮烷的氯仿分散液(20ml)中，在氩气下，室温搅拌反应24小时。然后，产物过滤，过滤后的产物进行旋转蒸发得到羟丙基聚轮烷-二硬酯酰磷脂酰乙醇胺聚合物的粗产物。
(8)将上述旋转蒸发后得到的羟丙基聚轮烷-二硬酯酰磷脂酰乙醇胺粗产物放入到0.01M的盐酸溶液中超声溶解，溶解后的产物通过CL-4B琼脂糖凝胶柱纯化，冷冻干燥琼脂糖凝胶柱的流出物。
(9)将冷冻干燥后的物质用反相高效液相色谱纯化(用甲醇/0.01M盐酸溶液，(70∶30，v/v)作为流动相)。流动相通过减压真空蒸发除去，纯化后的羟丙基聚轮烷-二硬酯酰磷脂酰乙醇胺经过核磁共振谱和薄层层析色谱分析证实后，在-20℃下作为干粉储存。
(10)用相分离-透析法制备聚合物纳米粒子。将0.2g冷冻干燥纯化后的羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中，边搅拌边滴加14ml去离子水中，最后形成的带蓝光乳液装入透析袋中，放入3升去离子水中分多次透析48小时得到聚合物纳米粒子。然后对纳米粒子进行动态光散射、透射电镜及荧光光谱测定观察，结果表明：该两亲性聚合物纳米粒子具有规整的圆球形结构；粒子大小在142nm；荧光光谱测定纳米粒子的临界胶束浓度为3.24×10-2mg/ml。两亲性聚合物纳米粒子可以冻干保存。
实施例3
(1)α-环糊精和α-3-氨丙基-ω-3-氨丙基聚氧乙烯复合物的合成：
室温下将α-环糊精(2.9g，20ml水)添加到α-3-氨丙基-ω-3-氨丙基聚氧乙烯(0.3g，2ml水)中，混合物超声10min，然后室温下反应24h，反应物离心，收集沉淀，然后用水洗2次，在真空下70℃干燥24h，得到白色粉末的反应物。
(2)苄氧羰基-L-苯基丙氨酸-琥珀酰亚胺的合成：
将10.45g苄氧羰基-L-苯基丙氨酸和4.028g N-羟基琥珀酰亚胺溶解在50ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，然后添加7.22g N，N′-二环己基二亚胺，5℃下搅拌反应24h。过滤去除滤渣，滤液经乙酸乙酯和水的混合溶液中萃取，并旋蒸得到粗产物，粗产物在异丙醇中重结晶得到苄氧羰基-L-苯基丙氨酸-琥珀酰亚胺。
(3)聚轮烷的合成：
将4.84g苄氧羰基-L-苯基丙氨酸-琥珀酰亚胺溶解在50ml干燥的二甲基亚砜中，然后将0.11g步骤(1)中制得的白色粉末状的反应物添加到二甲基亚砜中，室温下反应48h得到聚轮烷。
(4)羟丙基聚轮烷的合成：
将0.1g步骤(3)中制得的聚轮烷与10g 1，2-环氧丙烷在1M的氢氧化钠中反应24h，然后用盐酸进行中和。产物在水中透析48h，然后冷冻干燥得到羟丙基聚轮烷。
(5)羟丙基聚轮烷的活化：
将20g羟丙基聚轮烷溶于10ml二甲基亚砜和吡啶混合溶液(1∶1，V/V)中，然后把40mg 4-二甲基氨基吡啶和1g对-硝基苯基氯甲酸酯添加到上述溶液中，0℃搅拌，反应8h后，将反应液用乙醚沉淀，并用乙醚/丙酮(1∶1，V/V)洗，产物干燥后在-20℃下储存，得到活化的羟丙基聚轮烷。
(6)将二硬酯酰磷脂酰乙醇胺溶于氯仿中，配成浓度为25mg/ml，然后加入1ml三乙胺。
(7)将上述二硬酯酰磷脂酰乙醇胺溶液(25mg/ml)共4ml加入到5.0g活化的羟丙基聚轮烷N，N-二甲基甲酰胺分散液(20ml)中，在氩气下，室温搅拌反应24h。然后，产物过滤，过滤后的产物进行旋转蒸发得到羟丙基聚轮烷-二硬酯酰磷脂酰乙醇胺聚合物的粗产物。
(8)将上述旋转蒸发后得到的羟丙基聚轮烷-二硬酯酰磷脂酰乙醇胺粗产物放入到pH＝5.0柠檬酸钠缓冲溶液中4℃透析，透析液冷冻干燥。
(9)将冷冻干燥后的物质用反相高效液相色谱纯化(用甲醇/0.01M盐酸溶液，(70∶30，v/v)作为流动相)。流动相通过减压真空蒸发除去，纯化后的羟丙基聚轮烷-二硬酯酰磷脂酰乙醇胺经过核磁共振谱和薄层层析色谱分析证实后，在-20℃下作为干粉储存。
(10)用相分离-透析法制备聚合物纳米粒子。将0.2g冷冻干燥纯化后的羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中，边搅拌边滴加14ml去离子水中，最后形成的带蓝光乳液装入透析袋中，放入3升去离子水中，分多次透析48小时得到聚合物纳米粒子。然后对纳米胶束进行动态光散射、透射电镜及荧光光谱测定观察，结果表明：该两亲性聚合物纳米粒子具有规整的圆球性结构；纳米粒子大小在165nm；荧光光谱测定纳米粒子的临界胶束浓度为5.86×10-2mg/ml。两亲性聚合物纳米粒子可以冻干保存。
实施例4
(1)α-环糊精和α-3-氨丙基-ω-3-氨丙基聚氧乙烯复合物的合成：
室温下将α-环糊精(2.9g，20ml水)添加到α-3-氨丙基-ω-3-氨丙基聚氧乙烯(0.3g，2ml水)中，混合物超声10min，然后室温下反应24h，反应物离心，收集沉淀，然后用水洗2次，在真空下70℃干燥24h，得到白色粉末状的反应物。
(2)苄氧羰基-L-苯基丙氨酸琥珀酰亚胺的合成：
将10.45g苄氧羰基-L-苯基丙氨酸和4.028g N-羟基琥珀酰亚胺溶解在50ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，然后添加7.22g N，N′-二环己基二亚胺，5℃下搅拌反应24h。过滤去除滤渣，滤液经乙酸乙酯和水的混合溶液中萃取，并旋蒸得到粗产物，粗产物在异丙醇中重结晶得到苄氧羰基-L-苯基丙氨酸琥珀酰亚胺。
(3)聚轮烷的合成：
将4.84g苄氧羰基-L-苯基丙氨酸琥珀酰亚胺溶解在50ml干燥的二甲基亚砜中，然后将0.11g步骤(1)中制得的白色粉末状的反应物添加到二甲基亚砜中，室温下反应48h得到聚轮烷。
(4)羟丙基聚轮烷的合成：
将0.1g步骤(3)中制得的聚轮烷同10g 1，2-环氧丙烷在1N的氢氧化钠中反应24h，然后用盐酸进行中和。产物在水中透析48h，然后冷冻干燥得到羟丙基聚轮烷。
(5)羟丙基聚轮烷的活化：
将5g羟丙基聚轮烷溶于10ml二甲基亚砜和吡啶混合溶液(1∶1，V/V)中，然后把40mg 4-二甲基氨基吡啶和1g对-硝基苯基氯甲酸酯添加到上述溶液中，0℃搅拌，反应8h后，将反应液用乙醚沉淀，并用乙醚/丙酮(1∶1，V/V)洗涤沉淀，产物干燥后在-20℃下储存，得到活化的羟丙基聚轮烷。
(6)将二油酯酰磷脂酰乙醇胺溶于氯仿中，配成浓度为25mg/ml，然后加入1ml三乙胺。
(7)将上述二油酯酰磷脂酰乙醇胺溶液(25mg/ml)共2ml加入到5.0g活化的羟丙基聚轮烷N，N-二甲基甲酰胺分散液(20ml)中，在氩气下，室温搅拌反应24小时。然后，产物过滤，过滤后的产物进行旋转蒸发得到羟丙基聚轮烷-磷脂酰乙醇胺聚合物的粗产物。
(8)将上述旋转蒸发后得到的羟丙基聚轮烷-二油酯酰磷脂酰乙醇胺粗产物放入到pH＝5.0柠檬酸钠缓冲溶液中4℃透析，透析液冷冻干燥。
(9)将冷冻干燥后的物质用反相高效液相色谱纯化(用甲醇/0.01M盐酸溶液，(70∶30，v/v)作为流动相)。流动相通过减压真空蒸发除去，纯化后的羟丙基聚轮烷-二油酯酰磷脂酰乙醇胺经过核磁共振谱和薄层层析色谱分析证实后，在-20℃下作为干粉储存。
(10)用相分离-透析法制备聚合物纳米粒子。将0.2g冷冻干燥纯化后的羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中，边搅拌边滴加14ml去离子水中，最后形成的带蓝光乳液装入透析袋中，放入3升去离子水中分多次透析48小时得到共聚物纳米粒子。然后对纳米粒子进行动态光散射、透射电镜及荧光光谱测定观察，结果表明：该两亲性聚合物纳米粒子具有规整的圆球性结构；粒子大小在183nm；荧光光谱测定纳米粒子的临界胶束浓度为6.05×10-2mg/ml。两亲性聚合物纳米粒子可以冻干保存。
实施例5
(1)α-环糊精和α-3-氨丙基-ω-3-氨丙基聚氧乙烯复合物的合成：
室温下将α-环糊精(2.9g，20ml水)添加到α-3-氨丙基-ω-3-氨丙基聚氧乙烯(0.3g，2ml水)中，混合物超声10min，然后室温下反应24h，反应物离心，收集沉淀，然后用水洗2次，在真空下70℃干燥24h，得到白色粉末状的反应物。
(2)苄氧羰基-L-苯基丙氨酸琥珀酰亚胺的合成：
将10.45g苄氧羰基-L-苯基丙氨酸和4.028g N-羟基琥珀酰亚胺溶解在50ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，然后添加7.22g N，N′-二环己基二亚胺，5℃下搅拌反应24h。过滤去除滤渣，滤液经乙酸乙酯和水的混合溶液中萃取，并旋蒸得到粗产物，粗产物在异丙醇中重结晶得到苄氧羰基-L-苯基丙氨酸琥珀酰亚胺。
(3)聚轮烷的合成：
将4.84g苄氧羰基-L-苯基丙氨酸琥珀酰亚胺溶解在50ml干燥的二甲基亚砜中，然后将0.11g步骤(1)中制得的白色粉末状的反应物添加到二甲基亚砜中，室温下反应48h得到聚轮烷。
(4)羟丙基聚轮烷的合成：
将0.1g步骤(3)中制得的聚轮烷同10g 1，2-环氧丙烷在1M的氢氧化钠中反应24h，然后用盐酸进行中和。产物在水中透析48h，然后冷冻干燥得到羟丙基聚轮烷。
(5)羟丙基聚轮烷的活化：
将20g羟丙基聚轮烷溶于10ml二甲基亚砜和吡啶混合溶液(1∶1，V/V)中，然后把40mg 4-二甲基氨基吡啶和1g对-硝基苯基氯甲酸酯添加到上述溶液中，0℃搅拌，反应8h后，将反应液用乙醚沉淀，并用乙醚/丙酮(1∶1，V/V)洗涤沉淀，产物干燥后在-20℃下储存，得到活化的聚轮烷。
(6)将二棕榈酰磷脂酰乙醇胺溶于氯仿中，配成浓度为25mg/ml，然后加入1ml三乙胺。
(7)将上述二棕榈酰磷脂酰乙醇胺溶液(25mg/ml)共4ml加入到2.5g活化的羟丙基聚轮烷N，N-二甲基甲酰胺分散液(20ml)中，在氩气下，室温搅拌反应24小时。然后，产物过滤，过滤后的产物进行旋转蒸发得到羟丙基聚轮烷-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺聚合物的粗产物。
(8)将上述旋转蒸发后得到的羟丙基聚轮烷-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺聚合物的粗产物放入到pH＝5.0柠檬酸钠缓冲溶液中4℃透析，透析液冷冻干燥。
(9)将冷冻干燥后的物质用反相高效液相色谱纯化(用甲醇/0.01M盐酸溶液，(70∶30，v/v)作为流动相)。流动相通过真空蒸发除去，纯化后的羟丙基聚轮烷-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺经过核磁共振谱和薄层层析色谱分析证实后，在-20℃下作为干粉储存。
(10)用相分离-透析法制备聚合物纳米粒子。将0.2g冷冻干燥纯化后的羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中，边搅拌边滴加14ml去离子水中，最后形成的带蓝光乳液装入透析袋中，放入3升去离子水中分多次透析48小时得到共聚物纳米粒子。然后对纳米粒子进行动态光散射、透射电镜及荧光光谱测定观察，结果表明：该两亲性聚合物纳米粒子具有规整的圆球形结构；粒子大小在200nm；荧光光谱测定纳米粒子的临界胶束浓度为7.31×10-2mg/ml。两亲性聚合物纳米粒子可以冻干保存。
实施例6
(1)α-环糊精和α-3-氨丙基-ω-3-氨丙基聚氧乙烯复合物的合成：
室温下将α-环糊精(2.9g，20ml水)添加到α-3-氨丙基-ω-3-氨丙基聚氧乙烯(0.3g，2ml水)中，混合物超声10min，然后室温下反应24h，反应物离心，收集沉淀，然后用水洗2次，在真空下70℃干燥24h，得到白色粉末状的反应物。
(2)苄氧羰基-L-苯基丙氨酸琥珀酰亚胺的合成：
将10.45g苄氧羰基-L-苯基丙氨酸和4.028g N-羟基琥珀酰亚胺溶解在50ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，然后添加7.22g N，N′-二环己基二亚胺，5℃下搅拌反应24h。过滤去除滤渣，滤液经乙酸乙酯和水的混合溶液中萃取，并旋蒸得到粗产物，粗产物在异丙醇中重结晶得到苄氧羰基-L-苯基丙氨酸琥珀酰亚胺。
(3)聚轮烷的合成：
将4.84g苄氧羰基-L-苯基丙氨酸琥珀酰亚胺溶解在50ml干燥的二甲基亚砜中，然后将0.11g步骤(1)中制得的白色粉末状的反应物添加到二甲基亚砜中，室温下反应48h得到聚轮烷。
(4)羟丙基聚轮烷的合成：
将0.1g步骤(3)中制得的聚轮烷同10g 1，2-环氧丙烷在1M的氢氧化钠中反应24h，然后用盐酸进行中和。产物在水中透析48h，然后冷冻干燥得到羟丙基聚轮烷。
(5)羟丙基聚轮烷的活化：
将20g羟丙基聚轮烷溶于10ml二甲基亚砜和吡啶混合溶液(1∶1，V/V)中，然后把40mg 4-二甲基氨基吡啶和1g对-硝基苯基氯甲酸酯添加到上述溶液中，0℃搅拌，反应8h后，将反应液用乙醚沉淀，并用乙醚/丙酮(1∶1，V/V)洗涤沉淀，产物干燥后在-20℃下储存，得到活化的聚轮烷。
(6)将二棕榈酰磷脂酰乙醇胺溶于氯仿中，配成浓度为25mg/ml，然后加入1ml三乙胺。
(7)将上述二棕榈酰磷脂酰乙醇胺溶液(25mg/ml)共4ml加入到2.5g活化的羟丙基聚轮烷N，N-二甲基甲酰胺分散液(20ml)中，在氩气下，室温搅拌反应24小时。然后，产物过滤，过滤后的产物进行旋转蒸发得到羟丙基聚轮烷-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺聚合物的粗产物。
(8)将上述旋转蒸发后得到的羟丙基聚轮烷-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺聚合物的粗产物放入到pH＝5.0柠檬酸钠缓冲溶液中4℃透析，透析液冷冻干燥。
(9)将冷冻干燥后的物质用反相高效液相色谱纯化(用甲醇/0.01M盐酸溶液，(70∶30，v/v)作为流动相)。流动相通过真空蒸发除去，纯化后的羟丙基聚轮烷-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺经过核磁共振谱和薄层层析色谱分析证实后，在-20℃下作为干粉储存。
(10)用双乳法制备聚合物纳米粒子。将100mg冷冻干燥纯化后的羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物溶于二氯甲烷/丙酮(1∶1，V/V)(2ml)中；然后添加200μl水，在冰浴上用均质机(5000rpm)均质30秒，形成油包水乳液，即初乳。然后添加4ml聚乙烯醇溶液(2％，w/v)到初乳中，在冰浴上用均质机(5000rpm)均质45秒形成复乳。将复乳放到100ml的聚乙烯醇溶液(0.3％，w/v)中稀释，通过旋转蒸发除去有机溶剂，最终在25000×g下离心20分钟，并用水洗两次，得到聚合物纳米粒子。然后对纳米粒子进行动态光散射、透射电镜及荧光光谱测定观察，结果表明：该两亲性聚合物纳米粒子具有规整的圆球形结构；粒子大小在260nm；荧光光谱测定纳米粒子的临界胶束浓度为8.65×10-2mg/ml。两亲性聚合物纳米粒子可以冻干保存。
实施例7
对实施例1制得的羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物作红外光谱检测：检测图谱见图3。
从图中可见，1747cm-1是C＝O吸收峰；1630cm-1是NH-面内弯曲吸收峰，由于NH-在磷脂中，所以峰的吸收变强；2851cm-1为-CH2对称的伸缩振动；2920cm-1为CH2的非对称的吸收峰；1470cm-1为-CH3面内弯曲振动峰或-CH2面内弯曲振动峰；1340cm-1为-CH面内弯曲振动峰；1172cm-1和1210cm-1为-P＝O吸收峰；1086cm-1和1032cm-1为-C-O-伸缩振动；3413cm-1为-OH吸收峰；2977cm-1为-CH3非对称CH-吸收峰；2488-2734cm-1为
中-OH振动峰。由此可见，采用本发明的方法制备得到了目标化合物羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物。
实施例8
对实施例1制得的羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物作PNMR检测：检测图谱见图4。
从羟丙基聚轮烷-磷脂31PNMR图中可以看到羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物的31P化学位移在-0.82ppm，由此可见，采用本发明的方法制备得到了目标化合物羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物。
实施例9
羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物作为药物载体中的应用
载有药物紫杉醇的纳米粒子是通过纳米沉淀法制备的。将实施例1的200mg冷冻干燥纯化后的羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物和2mg的紫杉醇溶于10ml丙酮中，得到混合溶液。然后将该混合溶液在磁力搅拌下逐滴加入到20ml去离子水中。然后旋转蒸发除去有机溶剂，形成载有药物紫杉醇的纳米粒子。动态光散射测定该载药纳米粒子的大小为141nm，分散性为0.09。
Claims (6)
1.一种制备羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物的方法，该方法包括以下步骤：
a.首先将α-环糊精和α-3-氨丙基-ω-3-氨丙基聚氧乙烯混合，在20-25℃下反应20-28小时，收集反应产物；
b.将苄氧羰基-L-苯基丙氨酸和N-羟基琥珀酰亚胺溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，向混合溶液中添加N，N’-二环己基二亚胺，在4-5℃下搅拌20-28小时，得到苄氧羰基-L-苯基丙氨酸琥珀酰亚胺；
c.将苄氧羰基-L-苯基丙氨酸琥珀酰亚胺溶解于二甲基亚砜，向混合溶液中添加步骤a得到的反应产物，在20-25℃下反应44-52小时，得到聚轮烷；
d.将步骤c得到的聚轮烷与1，2-环氧丙烷在NaOH溶液中反应20-28小时，然后用HCl中和反应产物，产物在水中透析44-52小时，将透析液冷冻干燥得到羟丙基聚轮烷；
e.在-10-0℃下，将得到的羟丙基聚轮烷溶解于二甲基亚砜和吡啶的混合溶液中，然后向上述的混合溶液中添加4-二甲氨基吡啶和对硝基苯基氯甲酸酯，在0℃下反应3-8小时，得到反应产物溶液；
f.将步骤e得到的反应产物溶液加入到乙醚中，得到沉淀物，干燥后得到活化的羟丙基聚轮烷，再将磷脂溶解于氯仿中，并向磷脂的氯仿溶液中加入三乙胺，得到三乙胺的磷脂溶液；
g.将活化的羟丙基聚轮烷分散于N，N-二甲基甲酰胺或氯仿溶液中，向三乙胺的磷脂溶液中加入上述的羟丙基聚轮烷的分散液，在20-25℃下搅拌20-28小时，将反应溶液过滤，纯化得到的滤液，得到所述的聚合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a在步骤b之前或之后。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤b中，在4-5℃下搅拌20-28小时，将得到的产物进行过滤，用乙酸乙酯和水的混合溶剂萃取得到的滤液，再蒸发萃取液，将蒸发得到的粗产品在异丙醇中重结晶得到苄氧羰基-L-苯基丙氨酸琥珀酰亚胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在所述的步骤g中，当活化的羟丙基聚轮烷分散于N，N-二甲基甲酰胺溶液中时，上述滤液的纯化步骤为：将收集得到的滤液旋转蒸发，再将旋转蒸发后的产物放入到pH值为5.0的柠檬酸钠缓冲溶液中4℃透析，冷冻干燥透析得到的产物，再将冷冻干燥后的产物用高效液相色谱进行纯化，得到羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物，所述的高效液相色谱为反相高效液相色谱，流动相为体积比为70∶30的甲醇和0.01M的盐酸；当活化的羟丙基聚轮烷分散于氯仿溶液中时，上述滤液的纯化步骤为：将收集得到的滤液旋转蒸发，再将旋转蒸发后的产物放入到0.01M的盐酸溶液中超声溶解，溶解后的产物通过琼脂糖凝胶柱纯化，然后冷冻干燥琼脂糖凝胶柱的流出物，最后将冷冻干燥的产物用高效液相色谱进行纯化，得到羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物，所述的高效液相色谱为反相高效液相色谱，流动相为体积比为70∶30的甲醇和0.01M的盐酸。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述琼脂糖凝胶柱为琼脂糖凝胶柱CL-4B。
6.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤e中羟丙基聚轮烷和对硝基苯基氯甲酸酯的重量比为5-20∶1，在所述的步骤g中活化的羟丙基聚轮烷与三乙胺的磷脂溶液中的磷脂的重量比为5-50∶1。
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