CN101778857A - 铂(iv)络合物 - Google Patents
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Abstract
提供的是包含二齿二羧酸配体(例如，草酸酯)的硝基铂(IV)络合物，该络合物或许可用于治疗多种形式的增生性疾病，如癌症。在一些实例中，铂(IV)络合物是相对稳定的，并且可以适用于口服给药。也提供的是治疗方法，以及试剂盒和单位剂量。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2007年6月18日提交的美国临时申请号60/929,228、名为“Platinum(IV)complexs(铂(IV)络合物)”的优先权权益，因此其内容通过引用以其整体如同在下文完整提出的并入此文。
技术领域
本发明涉及显示了潜在的抗癌活性的新型铂(IV)络合物。
技术背景
铂络合物，如顺铂和奥沙利铂，已被广泛用于治疗多种癌症。从其开发以来，针对发现具有期望特性的下一代铂络合物——如有效的抗癌活性和/或降低的毒性和不期望的副作用，已经付出诸多努力。
铂(IV)的一硝基化合物(例如PtCl3(NO2)(NH3)2)已经在例如(a)Chemyaev，I.L；Muraveiskaya；G.S.；Korablina，L.S.Russ.J.Inorg.Chem.1965，70，158；(b)Chemyaev，I.I；Muraveiskaya，G.S.；Korablina，L.S.Russ.J.Inorg.Chem.1996，11，728；和(c)Cehmayev，1.I；Leonova，T.N.Russ.J.Inorg.Chem.1969，14，307中进行描述。最近，许多出版物描述了这些化合物和相似化合物的特性(例如Turkon，J.；Zhang，S.；Palmer，J.Kay，H.，Stanko，J.Mora，L.B.Sebti，S.，Yu，H.Jove，R.Molecular Cancer Therapeutics，2004，3，1533、US 2005/0288365、US 2005/0080131、US 2007/0161613和US 5,849,790)。但是，仍然需要开发新型的铂络合物，如硝基铂(IV)络合物，其易于合成并提供抗癌活性。
因此，本文引用的所有出版物、专利、专利申请和其他参考文献的公开内容通过引用以其整体并入此文。
发明简述
本文描述的一方面提供了包含硝基配体和二齿二羧酸配体的铂(IV)络合物。
在另一方面，提供了式(I)或(II)铂络合物：
其中每个L1独立地是单齿硝基给体配体；L2-L2是二齿配位体，其与铂原子形成5-8元的螯合环，并且其中二齿配位体的供电子原子各自独立地是N或S；Y-Y是通过末端氧原子与铂原子相连的二羧酸根；和X是卤根、-ONO2、或是通过其氧原子连接的羧酸根；或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
在式(I)或(II)的络合物的一些实施方式中，二羧酸根是C2-C7二羧酸根。在一些实施方式中，二羧酸根是草酸根。在一些实施方式中，X是卤根。
在式(I)的络合物的一些实施方式中，每个L1是相同的。在一些实施方式中，每个L1是不同的。一些实施方式中，至少一个L1是NH3。
在式(II)的络合物的一些实施方式中，二齿配位体L2-L2的供电子原子都是N。一些实施方式中，二齿配位体L2-L2的一个供电子原子是N，而其他供电子原子是S。一些实施方式中，至少一个N供电子原子是芳香族的(例如咪唑)，一些实施方式中，二齿配位体L2-L2和铂原子形成5或6元的螯合环。一些实施方式中，二齿配位体L2-L2包含环烷基或杂环烷基。一些实施方式中，二齿配位体L2-L2包含芳基或杂芳基。
一些实施方式中，铂络合物是顺-二氨草酸氯硝基铂(IV)；顺-二氨草酸溴硝基铂(IV)；顺-二氨(环丁烷-1，1-二甲酸)氯硝基铂(IV)；顺-二氨(环丁烷-1，1-二甲酸)溴硝基铂(IV)；(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸氯硝基铂(IV)；(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸溴硝基铂(IV)；(1-丁基-2-(氨甲基)咪唑)草酸氯硝基铂(IV)；(2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸)草酸-氯硝基铂(IV)；(2-氨基-3-(4-咪唑基)甲基丙酸)草酸-氯硝基铂(IV)；(1-甲基-2-(氨基苯基甲基)咪唑)草酸-氯硝基铂(IV)；(1-丁基-2-(甲基硫代甲基)咪唑)草酸氯-硝基铂(IV)；(1-甲基-2-(甲基硫代甲基)咪唑)草酸氯-硝基铂(IV)；或其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
在式(I)或(II)的的一些实施方式中，尽管不受任何理论的约束，但是相对于缺少X和NO2的相应的铂(II)络合物，该络合物具有增强的稳定性是可能的。
在另一方面，提供了包含式(I)或(II)的铂络合物或其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物和载体的制剂。在一些实施方式中，载体是药学上可接受的载体。在一些实施方式中，制剂包含有效量的式(I)或(II)的铂络合物或其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物和载体(例如药学上可接受的载体)。在一些实施方式中，式(I)或(II)的铂络合物是基本纯(substantially pure)的形式。
在另一方面，提供了治疗个体内增生性疾病(例如癌症)的方法，包含给予个体有效量的式(I)或(II)的铂络合物。在一些实施方式中，癌症是实体瘤。在一些实施方式中，癌症选自：结直肠癌、多发性骨髓瘤、肾细胞癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌和乳腺癌。在一些实施方式中，铂络合物肠胃外给药。在一些实施方式中，铂络合物肠内给药(例如口服)。
在另一方面，提供了抑制和/或延迟细胞增殖的方法，包括使细胞与式(I)或(II)的铂络合物接触。
在另一方面，提供了制备式(I)或(II)的铂络合物的方法，包括使铂(II)络合物在合适的溶剂中与阴离子形式的卤根或阴离子形式的羧酸根和NO2反应。
附图简述
图1示出络合物II-A(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸氯硝基-铂(IV)的晶体结构。
图2示出比较络合物II-A(描述为Mar4.1.4)：(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸氯硝基-铂(IV)(水/37℃/l8h)在不存在(顶部)和存在(底部)半胱氨酸时的阳离子质谱。
发明详述
本文提供了包含二齿二羧酸配体(例如草酸酯)的硝基铂(IV)络合物。显著地，尽管草酸酯(草酸根)是已知的还原剂并且可能被NO2氧化，但是某些包含草酸根和NO2的铂(IV)化合物容易制备并相对稳定。这样的络合物可以用于癌症治疗，并且可以对癌细胞提供增强的细胞毒性选择性，减小的毒性，和/或增强的相对水溶性。这些络合物可能对肠内给药的癌症治疗特别有用。
在一方面，提供了如本文所描述的铂(IV)络合物。另一方面，提供了使用本文所描述的铂(IV)络合物治疗癌症的方法。也提供了铂(IV)络合物的试剂盒和单位剂型。
缩写和定义
术语“卤”或“卤素”，其本身或作为另一取代基的一部分，除非另作说明，意指氟、氯、溴、碘原子。
术语“烷基”，其本身或作为另一取代基的一部分，除非另作说明，意指完全饱和的直链(线性的；无支链的)或支链，或者其组合，如果指定，其具有规定的碳原子数(即，C1-C10指一到十个碳)。例子包括但不限于，基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。如果没有指定大小，本文提及的烷基包含1-20个碳原子，通常是1-10个碳原子，或1-8个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子。术语“亚烷基”，其本身或与其他术语结合，代表衍生自烷基的二价基，示例有但不限于：-CH2CH2CH2CH2-。在一些实施方式中，亚烷基基团是亚甲基或亚乙基。
术语“烯基”是指不饱和脂族基，其包括直链(线性的；无支链的)或支链基团，及其组合，如果指定，具有规定的碳原子数，其包含至少一个双键(-C＝C-)。所有的双键可以独立地是(E)或(Z)几何结构，以及它们的混合物。烯基基团的例子包括但不限于：-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2和-CH2-CH＝CH-CH(CH3)-CH2-CH3。如果没有指定大小，本文提及的烯基包含2-20个碳原子，通常是2-10个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子。除非另有说明，烯基可以被取代或未被取代。
术语“炔基”是指不饱和脂族基，其包括直链(线性的；无支链的)、支链基团及其组合，如果指定，具有规定的碳原子数，其包含至少一个碳碳三键(-C≡C-)。炔基的例子包括但不限于：-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-C≡CH和-CH2-C≡C-CH(CH3)-CH2-CH3。如果没有指定大小，本文提及的炔基包含2-20个碳原子，通常是2-10个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子。
术语“环烷基”，其本身或与其它术语组合，除非另作说明，代表环状形式的烷基、烯基或炔基，或者其混合物。此外，环烷基可以包括稠环，但不包括稠合芳基和杂芳基。环烷基的例子包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、降冰片基等。如果没有指定大小，本文提及的环烷基包含3-9个碳原子，通常是3-7个碳原子。
术语“杂环烷基”，其本身或与其他术语组合，代表包含至少一个碳原子和至少一个选自O、N、P、Si和S的环杂原子的饱和或不饱和环烃基，其中氮和硫原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子(一个或多个)O、N、P、S和Si可以位于杂环烷基的任何内部位置，或处在杂环烷基与分子的其余部分连接的位置。杂环烷基的例子包括但不限于：噻唑烷基(thiazolidinonyl)、1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
术语“环烷基-烷基”和“杂环烷基-烷基”分别指烷基取代的环烷基和烷基取代的杂环烷基，其中烷基部分连接于母体结构(parent structure)。非限制性的例子包括环丙基-乙基、环丁基-丙基、环戊基-己基、环己基-异丙基、1-环己烯基-丙基、3-环己烯基-叔丁基、环庚基-庚基、降冰片基-甲基、1-哌啶基-乙基、4-吗啉基-丙基、3-吗啉基-叔丁基、四氢呋喃-2-基-己基、四氢呋喃-3-基-异丙基等。环烷基-烷基和杂环烷基-烷基也包括这样的取代基，该取代基中至少一个碳原子存在于烷基中而其中烷基中的另一个碳原子被例如氧、氮或硫原子取代(例如环丙氧基甲基、2-哌啶基氧基-叔丁基等)。
除非另作说明，术语“芳基”是指多不饱和的芳香族的烃取代基，其可以是单环或多环(例如1到3个环)——所述环稠合在一起或以共价键连接。此外，芳基可以包含稠环，其中一个或多个环任选地是环烷基或杂环烷基。芳基的例子包括但不限于，苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基。
术语“杂芳基”指包含一个到四个选自N、O和S的环杂原子的芳基基团(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子(一个或多个)任选地被季铵化。杂芳基基团可以连接到分子的其余部分的环碳或环杂原子上。另外，杂芳基可以包含稠环，其中一个或多个环任选地是环烷基或杂环烷基。杂芳基基团的非限制性例子是：1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。每个上述提及的芳基和杂芳基环体系的取代基选自如下描述的可接受的取代基。
术语“芳烷基”意指烷基-取代的芳基基团，其中烷基部分连接于母体结构。例子有苄基、苯乙基等。“杂芳烷基”意指通过烷基连接于母体结构的杂芳基部分。例子包括呋喃基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。芳烷基和杂芳烷基也包括取代基，在取代基中烷基基团的至少一个碳原子存在于烷基基团中，并且其中烷基基团的另一个碳原子已经被例如氧原子取代(例如苯氧基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-(1-萘氧基)丙基等)。
每个上述术语(例如“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“环烷基-烷基”、“杂环烷基-烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳烷基”和“杂芳烷基”)，除非另外指明，指包括所述基的取代和未取代形式。
“任选地取代”或“取代”指以单价或二价基替换一个或多个氢原子。合适的取代基基团包括，例如，羟基、硝基、氨基、亚胺基、氰基、卤代(如F、Cl、Br、I)、卤代烷基(如-CCl3或-CF3)、硫代、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、亚脒基(imidino)、氧代、氧代脒基(oxamidino)、甲氧基脒基(methoxamidino)、亚脒基(imidino)、胍基、亚磺酰胺基、羧基、甲酰、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基(-OCOR)、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳烷基-羰基、烷基硫代、氨基烷基、氰烷基、氨基甲酰基(-NHCOOR-或-OCONHR-)、脲(-NHCONHR-)、芳基等。在一些实施方式中，上述基团(例如烷基基团)用例如氨基，杂环烷基如吗啉、哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷、羟基、甲氧基，或杂芳基基团如吡咯烷来取代。
取代基基团可以自身取代。在取代基团上的取代的基团可以是，例如羧基、卤代、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基羰基、-SR、硫代酰氨基、-SO3H、-SO2R或环烷基，其中R是例如氢或烷基。
当取代的取代基包括直链基团时，取代基可以出现在链内(例如2-羟基丙基、2-氨基丁基等)，或可以存在于链终端(例如2-羟基乙基、3-氰基丙基等)。取代的取代基可以是直链、支链或环状排列的共价连接的碳原子或杂原子(N、O或S)。
“单齿配体”或其变体是指在一个位置结合了铂金属的配体。“二齿配位体”或其变体是指在两个位置结合了铂金属的配体。可以理解如在本文中使用的，单齿配体或二齿配位体可以包含能结合铂金属的额外的原子，但其中配体结合金属只是在指定数目的位置。例如，包含两个氮的配体，如果只有一个氮结合铂金属，那么可以被认为是单齿配体，如果是两个氮都结合了铂金属，则可认为是二齿配位体。
如本文所用，“治疗”(“treatment”、“treating”或“treat”)是获得有利的或期待的结果——包括临床结果——的方法。出于本文的目的，有利的或期待的结果包括但不限于，下述的一个或多个：减少一个或多个疾病(如癌症)导致的症状，减弱疾病的程度，稳定疾病(例如，阻止或延迟疾病如癌症的恶化)，延迟或减慢疾病的进程，改善疾病状态，减小治疗疾病所需的一种或多种其他药物的剂量，提升已经生病或易于患有该疾病的个体的生活质量，和/或延长生存(包括总生存期和无进展生存期)。“治疗”也包括癌症病理性结果的减少。本文描述的方法考虑治疗的这些方面的任何一个或多个。
如本文使用的，“延迟”是指推迟、阻碍、减慢、减缓、稳定和/或延长疾病(如癌症)的发展和/或一种或多种症状的发展。依赖于疾病史和/或个体治疗史，这种延迟可以是不同长度的时间。充分的或有意义的延迟能够有效、包括阻止个体内不发展疾病(如癌症)，这对本领域的技术人员来说是很明显的。“延迟”癌症发展的方法是，当与不使用该方法相比较时，在给定时间期限内降低疾病发展的可能性的方法，和/或在给定时间期限内减少疾病的程度的方法。这种比较通常基于临床研究，使用统计学有意义数量的对象。癌症发展可以使用标准方法来检测，如常规的物理检查或x-射线。发展也可以指，可能最初没有检测到的疾病进程并包括出现和发作。
如本文使用的，“在危险中”的个体是处于发展疾病(如癌症)危险中的个体。在本文描述的治疗方法之前，“在危险中”的个体可以有、或可以没有可检测的疾病，并且可以显示或可以没有显示出与可检测疾病相关的症状。“在危险中”意指个体具有一个或多个所谓的危险度因子，危险度因子是与疾病发展有关的可测量的参数。具有一个或多个这样的危险度因子的个体比没有这些危险度因子(一个或多个)的个体发展该疾病的可能性更高。
如本文所用的，“药学上可接受的”是指不是生物学上的和其他不希望的材料，例如这样的材料，该材料可以被掺入(例如，在制造或给药时)药物组合物中，该组合物施用给个体，没有引起任何明显的不期望的生物效应或以有害方式与包含其的组合物中的任何其他组分相互作用。如本文所用的，术语“药学上可接受的载体”指，本领域技术人员已知的适于施用给个体(例如人)的，例如溶剂、稳定剂、pH-调节剂、张力调节剂、佐剂、粘合剂、稀释剂等。也可以考虑两种或两种以上载体的结合。如本文描述的，药学上可接受的载体(一种或多种)和任何额外的组分，对于在具体剂型的预期给药途径(例如口服的、肠胃外的)中应用应该是相容的。本领域技术人员，特别是考虑到本文提供的教导，将会容易理解这种适应性。药学上可接受的载体或赋形剂优选地满足毒物学和制造业测试和/或在U.S.Food andDrug administration制定的Inactive Ingredient Guide上包括的要求标准。
如本文所用的，“有效量”是指如此的量，其对某一指定的疾病(如癌症)或它的一个或多个症状产生期望的药理和/或生理影响，和/或完全地或部分地阻止该疾病或其症状的发生或复发，和/或可以就部分或完全治愈状况和/或归因于该状况例如癌症)的不良影响而言，有治疗性。关于本文描述的状况(例如癌症)，药学上或治疗上的有效量可以在其他物质中包含如此的量，其足够减少癌细胞的数量；减少肿瘤尺寸；抑制(即减慢到一定程度并且优选地停止)癌细胞浸润到外周器官；抑制(即减慢到一定程度并且优选地停止)肿瘤转移；抑制肿瘤生长至一定程度；防止存在的癌细胞的生长和/或杀死存在的癌细胞；是细胞生长抑制的和/或细胞毒的；恢复或保持血管稳态(vasculostasis)或防止血管稳态的损害或损失；减低肿瘤负荷；减少发病率和/或死亡率；和/或将一个或多个与癌症相关的症状缓解至一定程度。有效量可以延伸无进展生存期(progression free survival)(例如由ResponseEvaluation Criteria for Solid Tumors，RECIST所测量的，或CA-125改变)，导致目标响应(包括部分响应或完全响应)，提高总生存期，和/或改善癌症的一个或多个症状(例如通过FOSI所评估的)。在某些实施方式中，药学上有效量当被预防性地施用给个体时，足以预防状况。有效量包括根除或改善正在治疗的潜在状况，和/或根除或改善与潜在状况相关的一个或多个症状，以至于个体报告感觉或状况方面的改善(例如，降低疼痛强度和/或持续时间)，尽管个体或许仍旧在遭受潜在疾病的折磨。有效量也包括停止或减慢疾病(例如癌症)的进程，不管是否实现疾病或状况的改善。
“有效量”可以基于下列因素而有所不同：给药的组分、治疗或预防的状况(如癌症类型)、治疗或预防的状况的严重性、年龄、身体大小、体重、个体的相对健康状况、给药的途径和形式、主治医师或兽医(如果适用)的判断、以及本领域技术人员参考本文提供的教导所理解的其他因素。有效量可以被评估，例如，使用来自一个或多个临床、生理学、生物化学、组织学、电生理学和/或行为评价的数据。
如在本领域所理解的，“有效量”可以在一个或多个剂量，即可以需要单一剂量或多个剂量以达到期望的治疗终点。在施用一种或多种额外的药剂的情况下，可以考虑有效量，并且可考虑以有效量给予铂(IV)络合物，如果其与一种或多种额外的药剂联合，那么可以实现一种或多种期望的或有益的结果(一个或多个)。
当使用时，关于治疗/预防的方法和本文描述的铂(IV)络合物及其组合物的使用，“需要其的”个体可以是已被诊断为患有待治疗的疾病、在先治疗过待治疗的疾病和/或易于患有待治疗的疾病(例如，增生性疾病如癌症)的个体。关于预防，需要其的个体也可以是处于状况(例如疾病的家族史、指示对状况危险的生活方式因素等)危险中的个体。
在一些实施方式中，个体是哺乳动物，包括但不限于，牛、马、猫科动物、兔子、犬科动物、啮齿动物或灵长类动物。在一些实施方式中，哺乳动物是灵长类动物。在一些实施方式中，灵长类动物是人。在一些实施方式中，个体是人，包括成人、儿童、婴儿和早产儿。在一些实施方式中，个体是非哺乳动物。在一些变化中，灵长类动物是非人类灵长类动物如黑猩猩和其他猿和猴类。在一些实施方式中，哺乳动物是畜牧动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；宠物如兔子、狗和猫；实验室动物包括啮齿动物如大鼠、小鼠和豚鼠；等。在一些实施方式中，个体是非哺乳动物，其包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示具体的年龄或性别。
如本文所用的，“联合治疗(组合治疗)”是指包括铂(IV)络合物的第一治疗与可用于治疗、稳定、预防和/或延迟疾病或状况的第二治疗(例如手术和/或额外的药剂)的结合。与另一个化合物“结合”给药包括以同一或不同的组合物(一种或多种)顺序地、同时地或连续地通过相同的或不同的途径给药。在一些实施方式中，联合治疗任选地包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂、非-药学活性化合物和/或惰性物质。
如本文所用，术语“额外的药剂”指不是铂(IV)络合物的活性剂，例如，被施用以诱发治疗效果的药物。药剂(一个或多个)可以导致与铂(IV)络合物意图治疗或预防的病症(例如癌症)相关的治疗效果，或者，药剂可以意图治疗或预防潜在状况的症状(例如，肿瘤生长、出血、溃疡、疼痛、淋巴结肿大、咳嗽、黄疸、肿胀、体重减轻、恶病质、出汗、贫血、副肿瘤现象(paraneoplastic phenomena)、血栓症等)，或进一步减少铂(IV)络合物的副作用的出现或严重性。
提及“大约”，本文的值或参数包括(和描述)涉及该值或参数本身的变化。例如，提及“大约X”的描述包括“X”的描述。
如本文和在附加的权利要求中所用的，单数形式的“一(“a”或“an”)和“该(the)”包括复数的指示物，除非上下文另外清楚地指明。应该理解本文描述的方面和变化包括由多个方面和变化“组成”和/或“基本组成”。
除非上下文另外指明或清楚指出，本文使用的所有的技术和科学术语和缩写具有与本发明所属领域内一个普通技术人员一般理解相同的含义。
铂(IV)络合物
本文描述的是可以用于治疗疾病(例如，增生性疾病如癌症)的铂(IV)络合物。该络合物包含硝基铂(IV)和二齿二羧酸共配体(例如草酸酯(草酸根))。
在一方面，铂络合物是式(I)或(II)：
其中每个L1独立地是单齿硝基给体配体；L2-L2是二齿配位体，其和铂原子形成5-8元的螯合环，并且其中二齿配位体的供电子原子各自独立地是N或S；Y-Y是通过末端氧原子连接铂原子的二羧酸根；和X是卤根，或是通过氧原子连接的羧酸根；或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。在一些实施方式中，二羧酸根是C2-C7二羧酸根。在一些实施方式中，二羧酸根是C2-C3二羧酸根。在一些实施方式中，二羧酸根是环丁烷-1，1-二羧酸根。在一些实施方式中，二羧酸根是草酸根。
在一些实施方式中，铂络合物是式(III)或(IV)：
其中每个L1独立地是单齿硝基给体配体；L2-L2是二齿配位体，其和铂原子形成5-8元的螯合环，并且其中二齿配位体的供电子原子各自独立地是N或S；和X是卤根、-ONO2或是通过氧原子连接的羧酸根；或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
在式(I)或(III)的一些实施方式中，每个L1独立地是含N的杂芳基、-NH3或-NHR1；其中每个R1独立地是选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基的取代的或未取代的部分。在一些实施方式中，每个L1是相同的。在一些实施方式中，每个L1是不相同的。在一些实施方式中，至少一个L1是-NH3。在一些实施方式中，每个L1是-NH3。
在式(II)或(IV)的一些实施方式中，二齿配位体L2-L2的供电子原子都是N。在一些实施方式中，二齿配位体L2-L2的一个供电子原子是N，并且另一个供电子原子是S。在一些实施方式中，L2-L2包含至少一个芳香族或非芳香族环N供电子原子(例如，含N的杂芳基，如吡啶或咪唑，或含N的杂环，如哌啶或哌嗪)。在一些实施方式中，L2-L2包含至少一个脂肪族N供电子原子。在一些实施方式中，L2-L2包含至少一个为环外胺的N供电子原子(例如，来自芳香族或非芳香族5-8元环)。在一些实施方式中，L2-L2的N供电子原子都是环外胺(例如，来自芳香族或非芳香族5-8元环)。在一些实施方式中，L2-L2的两个N供电子原子都是环外胺(例如，来自芳香族或非芳香族5-8元环)。在一些实施方式中，L2-L2和铂原子形成5或6元螯合环。在一些实施方式中，L2-L2和铂原子形成5元螯合环。在一些实施方式中，L2-L2和铂原子形成6元螯合环。在一些实施方式中，二齿配位体L2-L2包含环烷基或杂环烷基。在一些实施方式中，二齿配位体L2-L2包含环烷基。在一些实施方式中，环烷基是5-8元环烷基。在一些实施方式中，环烷基是环己烷。在一些实施方式中，L2-L2包含芳基或杂芳基。在一些实施方式中，L2-L2包含杂芳基(例如，咪唑、吡啶、吡嗪或吡嗪)。
包含两个N供电子原子的中性二齿配位体(L2-L2)的例子包括：(i)二氨基环己烷；(ii)1-丁基-2-(氨基甲基)咪唑；(iii)1-甲基-2-(氨基苯基甲基)咪唑；(iv)2-氨基-3-(4-咪唑基)甲基丙酸酯；和(v)2-氨基-3-(4-咪唑基)丙基甲酯。
包含N供电子原子和不是N的供电子原子(例如，硫醚基团，诸如见于1-烷基/芳基-2-烷基硫代烷基/芳基杂环胺，特别是咪唑中的那些)的中性二齿配位体(L2-L2)的例子包括：(vi)1-甲基-2-(甲基硫代甲基)咪唑；(vii)1-丁基-2-(甲基硫代甲基)咪唑；(viii)1-甲基-2-(甲基硫代乙基)咪唑；(ix)1-甲基-2-(甲基硫代丙基)咪唑；(x)1-丁基-2-(甲基硫代乙基)咪唑；(xi)2-(甲基硫代甲基)吡啶；(xii)2-(甲基硫代乙基)吡啶；(xiii)2-(甲基硫代丙基)吡啶；(xiv)1-氨基-2-硫代甲基-乙烷；(xv)1-氨基-2-硫代乙基-乙烷；(xvi)2，5-二硫代己烷；和(xvii)2，5-二硒基己烷。
在式(I)、(II)、(III)或(IV)的任何一个的一些实施方式中，X是卤根。在一些实施方式中，X是Cl或Br。在一些实施方式中，X是Br。在一些实施方式中，X是Cl。在一些实施方式中，X是通过氧原子连接的羧酸根。在一些实施方式中，X是-OC(O)R2；其中R2独立地是选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基的取代的或未取代的部分。在一些实施方式中，R2是取代的或未取代的烷基，或是取代的或未取代的芳基。在一些实施方式中，X是-ONO2。
在一些实施方式中，式(I)的络合物是化合物：
(I-A)：顺-二氨草酸氯硝基铂(IV)；
(I-B)：顺-二氨草酸溴硝基铂(IV)；
(I-C)：顺-二氨(环丁烷-1，1-二甲酸(dicarboxylato))氯硝基铂(IV)；
(I-D)：顺-二氨(环丁烷-1，1-二甲酸)溴硝基铂(IV)；
或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
在一些实施方式中，式(II)的络合物是化合物：
(II-A)：(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸氯硝基-铂(IV)；
(II-B)：(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸溴硝基-铂(IV)；
(II-C)：(1-丁基-2-(氨基甲基)咪唑)草酸氯硝基铂(IV)；
(II-D)：(2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸)草酸-氯硝基铂(IV)；
(II-E)：(2-氨基-3-(4-咪唑基)甲基丙酸)草酸-氯硝基铂(IV)；
(II-F)：(1-甲基-2-(氨基苯基甲基)咪唑)草酸-氯硝基铂(IV)；
(II-G)：(1-丁基-2-(甲基硫代甲基)咪唑)草酸氯-硝基铂(IV)；
(II-H)：(1-甲基-2-(甲基硫代甲基)咪唑)草酸氯-硝基铂(IV)；
或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
在一些实施方式中，铂(IV)络合物(例如，式I、II、III或IV的任何络合物)为基本纯的形式。除非另作说明，“基本纯”意指包含不超过15％杂质的铂(IV)络合物的制剂，其中杂质是指除了铂(IV)络合物之外的化合物，但不包括其它形式的该络合物(例如，描述的铂(IV)络合物的不同的盐形式或不同的立体异构体、构象异构体、旋转异构体或互变异构体)。在一个变化中，提供基本纯的铂(IV)络合物的制剂，其中该制剂包含不超过25％的杂质，或不超过20％的杂质，或不超过10％的杂质，或不超过5％的杂质，或不超过3％的杂质，或不超过1％的杂质，或不超过0.5％的杂质。在一些实施方式中，铂(IV)络合物(例如，式I、II、III或IV的任何络合物)不包括痕量的银。不使用银来制造铂(II)络合物的方法描述在US2007/0167643、US 2008/0064895和WO2007/085957(其内容通过引用以其整体并入本文)中。在一些实施方式中，考虑与描述在这些应用中的铂(II)络合物相应的铂(IV)络合物。例如，考虑通过加入NO2和Cl或Br配体，可以将US 2007/0167643的络合物(i)到(viii)转化成它们相应的铂(IV)络合物，如本文所教导和描述的。
本文描述的铂(IV)络合物和使用其的方法包括所有的溶剂合物和/或水合物形式。在一些实施方式中，本文描述的铂(IV)络合物能以非溶剂化形式以及溶剂化形式(即，溶剂合物)存在。铂(IV)络合物也可以包括水合形式(即，水合物)。
本文描述的铂(IV)络合物(例如，式I、II、III或IV的任何络合物)，以及使用这种络合物的盐的方法，包括该络合物的盐的所有形式。铂(IV)络合物也包括本文描述的铂(IV)络合物的任何盐的所有非盐形式，以及本文命名的铂(IV)络合物的任何盐的其他盐。在一些实施方式中，铂(IV)络合物的盐是药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”是保留了游离前体药物(free prodrug)的生物学活性并且能够作为药品或药物施用给个体(例如，人)的那些盐。期望的化合物的碱性官能团的盐可以用本领域内技术人员已知的方法通过用酸来处理化合物进行制备。期望的化合物的酸性官能团的盐可以用本领域内技术人员已知的方法通过用碱来处理化合物进行制备。酸类化合物的无机盐的例子包括但不限于：碱金属和碱土金属盐，如钠盐、钾盐、镁盐、铋盐和钙盐；铵盐；和铝盐。酸类化合物的有机盐的例子包括但不限于：普鲁卡因、二苄基胺、N-乙基哌啶、N，N′-二苄基亚乙基二胺、三甲基胺和三乙基胺盐。碱类化合物的无机盐的例子包括但不限于：氢氯化物和氢溴化物的盐。碱类化合物的有机盐的例子包括但不限于：酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐和琥珀酸盐。
除非立体化学在化学结构或化学名称中明确指出，化学结构或化学名称意图包括所描述的铂(IV)络合物的所有可能的立体异构体、构象异构体、旋转异构体和互变异构体。例如，包含一个手性碳原子的络合物意图包括(R)对映异构体和(S)对映异构体，以及对映异构体的混合物，包括外消旋混合物；包含两个手性碳的化合物意图包括所有的对映异构体和非对映异构体(包括(R，R)、(S，S)、(R，S)和(R，S)异构体)。
包括在本文公开的式的络合物的所有应用中的是所描述的络合物的任何或所有的立体化学的、对映异构的、非对映异构的、构象异构的、旋转异构的、互变异构的、溶剂合物、水合物、盐和药学上可接受的的盐。
在一些实施方式中，不受任何理论的约束，某些铂(IV)络合物可以明显地通过高共价结合的硝基和其他共配体的稳定效应而制备。在一些实施方式中，不受任何理论的约束，形成五-元螯合物的草酸基团结合到铂(II)产生相对动力学稳定的络合物，该络合物可以促进产生高纯度的相对高产率的最终产物的合成过程。胺配体和硝基配体可以协助稳定这些铂(IV)化合物是可能的，这甚至在一些N-S螯合配体情况下也是如此。因此，在一些实施方式中，铂络合物(例如，式(I)-(IV)任何一个的络合物)包含配体L1或L2-L2，其导致该络合物相对于缺少NO2和X的相应的铂(II)络合物具有增强的稳定性。增强的稳定性可以包括在体内和/或体外的多种环境条件下增强的铂(IV)络合物的结构完整性。
当与某些铂(II)化合物(例如，顺铂和奥沙利铂)相比时，本文描述的一些铂(IV)络合物可以提高可用于治疗某些类型疾病(例如，癌症)的反应性谱(reactivityprofile)。例如，当与非癌细胞相比时，本文描述的某些铂(IV)络合物可以特别地对癌细胞具有反应性，这导致治疗期间选择性提高。不受理论的约束，本文描述的一些铂(IV)络合物可以对体内生物亲核体具有相对更小的反应性。当暴露于在癌细胞内发现的还原环境时，这种络合物可以转化成更具反应性的形式，如相应的铂(II)络合物(例如，缺少NO2和X的络合物)，因此有效地增加了选择性的细胞毒性并减少了总的毒性曲线。实施例8显示了铂(IV)络合物在模拟的体内条件下如何可被转变为其相应的铂(II)络合物。在一些实施方式中，铂(IV)络合物(例如，式(I)-(IV)任何一个的络合物)比其相应的缺少NO2和X的铂(II)络合物具有更小的反应性(例如，针对非癌细胞)。在一些实施方式中，铂(IV)络合物(例如，式(I)-(IV)任何一个的络合物)被转化或能被转化(例如，在体内和/或生理学条件下)成其相应的缺少NO2和X的铂(II)络合物。在一些实施方式中，铂(IV)络合物在被转化(例如，在体内和/或生理学条件下)成其相应的缺少NO2和X的铂(II)络合物之后具有更多的细胞毒性。在一些实施方式中，铂(IV)络合物本身是细胞毒性的。在一些实施方式中，铂(IV)络合物不被显著地转化或不能被显著地转化(例如，在体内和/或生理学条件下)成其相应的缺少NO2和X的铂(II)络合物。
相对于现有的铂络合物，本文描述的铂(IV)络合物可以具有增强的水溶性。二羧酸配体(例如，草酸酯(草酸根))具有极性非配位氧原子，其可以赋予这些络合物相对水溶性——当与其他相对不能溶解的铂(IV)络合物的高共价氯代络合物(例如，Pt(NH3)2Cl4)相比时。例如，(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸溴硝基-铂(IV)(络合物II-B)，具有高于20mg/mL的水溶性。增强的水溶性可以使铂(IV)络合物更适于特定类型的给药(例如，肠胃外给药)，并且也可以允许较高的血液水平浓度，如果期望，和/或允许较低剂量(和/或在肠胃外制剂的情况中较低的剂量体积)来获得期望的血液水平浓度。因此，在一些实施方式中，铂(IV)络合物(例如，式(I)-(IV)任何一个的络合物)相对于Pt(NH3)2Cl4具有增加的水溶性。在一些实施方式中，铂(IV)络合物在相同条件下与Pt(NH3)2Cl4相比多2、3、5、10、15、25、50、100、200、500或1000倍更易溶于水。
合成方法
制备本文描述的铂(IV)草酸化合物可以通过将铂(II)草酸络合物悬浮在和/或溶解在适当的溶剂中，随后硝化。几种络合物具体的制备方案在本文的实施例部分中阐明。通常，加入一摩尔当量的NaX(其中X是卤根如Cl-或Br-，通常是Cl-，或单齿碳酸根)，并且通过NO2源引入NO2气体。NO2氧化铂(II)草酸络合物——这通常经过蓝-绿色铂中间体种类到铂(IV)氯代硝基种类，而不氧化配位的草酸基团。我们注意到使用这种方案应用某些配体(例如，配体viii-xvii)没有产生高产率的期望的络合物。
在一些实施方式中，提供了制备铂(IV)络合物(例如，式(I)-(IV)任何一个的络合物)的方法，包含将铂(II)络合物(例如，式(I)-(IV)任何一个的络合物，其中该络合物是缺少NO2和X的相应的铂(II)络合物)与NO2和适当形式的X(例如，卤根阴离子，硝酸根阴离子或羧酸根阴离子)反应。
在一些实施方式中提供了制备式(I)的铂(IV)络合物的方法：
其中L1、Y-Y和X每一个如上所定义；或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物；
该方法包含使式(I-P)的铂(II)络合物：
其中每个L1和Y-Y如上所定义；
与NO2和卤根阴离子、硝酸根阴离子或羧酸根阴离子反应；在适合的溶剂中形成式(I)的络合物，或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
在一些实施方式中提供了制备式(II)的铂(IV)络合物的方法：
其中L2-L2、Y-Y和X每一个如上所定义；或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物；
该方法包含使式(II-P)的铂(II)络合物：
其中L2-L2和Y-Y如上所定义；
与NO2和卤根、阴离子或羧酸根阴离子反应；在适合的溶剂中形成式(II)的络合物，或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
在制备以上描述的式(I)或(II)络合物的方法的一些实施方式中，所述方法进一步包括再结晶。在一些实施方式中，阴离子形式的卤根从金属盐(例如，锂、钠或钾盐，如在氯化钠中)原位产生。在一些实施方式中，适当的溶剂是极性溶剂(例如，丙酮)和/或质子溶剂(例如，水)。在一些实施方式中，适当的溶剂是混和溶剂(例如，水∶丙酮)。在一些实施方式中，该方法不氧化二羧酸酯(例如，草酸酯)。
在制备以上描述的式(I)或(II)络合物的方法的一些实施方式中，以高于大约50％、或大约60％、或大约70％、或大约80％、或大约85％、或大约90％、或大约95％、或大约97％、或大约98％、或大约99％的产率生成铂(IV)络合物。
在制备以上描述的式(I)或(II)络合物的方法的一些实施方式中，二羧酸根Y-Y是C2-C7二羧酸根。在一些实施方式中，二羧酸根是C2-C3二羧酸根。在一些实施方式中，二羧酸根是环丁烷-1，1-二羧酸根。在一些实施方式中，二羧酸根是草酸根。在一些实施方式中，X是卤根。在一些实施方式中，X是Cl或Br。在一些实施方式中，X是Br。在一些实施方式中，X是Cl。在一些实施方式中，X是通过氧原子连接的羧酸根。在一些实施方式中，X是-OC(O)R2；其中R2是独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基的取代或未取代部分。在一些实施方式中，R2是取代的或未取代的烷基，或取代的或未取代的芳基。在一些实施方式中，X是-ONO2。
在制备以上描述的式(I)络合物的方法的一些实施方式中，每个L1独立地是含N的杂芳基、-NH3或-NHR1；其中每个R1独立地是选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基的取代的或未取代的部分。在一些实施方式中，每个L1是相同的。在一些实施方式中，每个L1是不同的。在一些实施方式中，至少一个L1是-NH3。在一些实施方式中，每个L1是-NH3。
在制备式(I)络合物的方法的一些实施方式中，络合物是：
(I-A)：顺-二氨草酸氯硝基铂(IV)；
(I-B)：顺-二氨草酸溴硝基铂(IV)；
(I-C)：顺-二氨(环丁烷-1，1-二甲酸)氯硝基铂(IV)；
(I-D)：顺-二氨(环丁烷-1，1-二甲酸)溴硝基铂(IV)；
或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
在制备以上描述的式(II)络合物的方法的一些实施方式中，二齿配位体L2-L2的供电子原子都是N。在一些实施方式中，二齿配位体L2-L2的一个供电子原子是N，而另一个供电子原子是S。在一些实施方式中，L2-L2包含至少一个芳香族或非芳香族环N供电子原子(例如，含N的杂芳基，如吡啶或咪唑，或含N的杂环，如哌啶或哌嗪)。在一些实施方式中，L2-L2包含至少一个脂肪族N供电子原子。在一些实施方式中，L2-L2包含至少一个是环外胺的N供电子原子(例如，来自芳香族或非芳香族5-8元环)。在一些实施方式中，L2-L2的N供电子原子都是环外胺(例如，来自芳香族或非芳香族5-8元环)。在一些实施方式中，L2-L2和铂原子形成5或6元螯合环。在一些实施方式中，L2-L2和铂原子形成5元螯合环。在一些实施方式中，L2-L2和铂原子形成6元螯合环。在一些实施方式中，二齿配位体L2-L2包含环烷基或杂环烷基。在一些实施方式中，二齿配位体L2-L2包含环烷基。在一些实施方式中，环烷基是5-8元环烷基。在一些实施方式中，环烷基是环己烷。在一些实施方式中，L2-L2包含芳基或杂芳基。在一些实施方式中，L2-L2包含杂芳基(例如，咪唑、吡啶、吡嗪或吡嗪)。
在制备式(II)络合物的方法的一些实施方式中，络合物是：
(II-A)：(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸氯硝基-铂(IV)；
(II-B)：(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸溴硝基-铂(IV)；
(II-C)：(1-丁基-2-(氨基甲基)咪唑)草酸氯硝基铂(IV)；
(II-D)：(2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸)草酸-氯硝基铂(IV)；
(II-E)：(2-氨基-3-(4-咪唑基)甲基丙酸)草酸-氯硝基铂(IV)；
(II-F)：(1-甲基-2-(氨基苯基甲基)咪唑)草酸-氯硝基铂(IV)；
(II-G)：(1-丁基-2-(甲基硫代甲基)咪唑)草酸氯-硝基铂(IV)；
(II-H)：(1-甲基-2-(甲基硫代甲基)咪唑)草酸氯-硝基铂(IV)；
或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
制剂
本文描述的铂(IV)络合物(例如，式I、II、III或IV的任何络合物)可以通过将所述的铂(IV)络合物(一种或多种)与药学上接受的载体、赋形剂、稳定剂和/或本领域已知的其他试剂相结合，用于制剂的制备，如药物组合物物或制剂，用于本文描述的治疗方法、给药方法和剂量方案。制剂可以依据治疗条件、待施用的化合物的量、个体的状况和其他变量而变化或改变，所述其他变量参考本文提供的教导对本领域一个普通技术人员来说是显而易见的。铂(IV)络合物可以被配制为，例如，固体、半固体和液体剂型，如片剂、丸剂、粉末、液体溶液或悬浮液、栓剂、可注射和可输入的溶液、和喷雾。优选的形式依据意图的给药模式和治疗应用。下面的制剂、添加剂和方法只是示例行的而决不是限制性的。
和本文描述的铂(IV)络合物(例如，式I、II、III或IV的任何络合物)一起使用的添加剂包括，例如，一种或多种赋形剂(例如，一种或多种赋形剂)、抗氧化剂(例如，一种或多种抗氧化剂)、稳定剂(例如，一种或多种稳定剂)、防腐剂(例如，一种或多种防腐剂)、pH调节和缓冲剂(例如，一种或多种pH调节和/或缓冲剂)、张力调节剂(例如，一种或多种张力调节剂)、增稠剂(例如，一种或多种增稠剂)、悬浮剂(例如，一种或多种悬浮剂)、粘合剂(例如，一种或多种粘合剂)、增粘剂(例如，一种或多种增粘剂)等，其单独或联合一种或多种额外的药剂一起使用，条件是额外的成分对待治疗的具体疾病(例如，癌症)是药学上可接受的。在一些实施方式中，制剂可以包括两种或多种如本文描述的额外成分的结合(例如，2、3、4、5、6、7、8或更多的额外成分)。在一些实施方式中，例如，添加剂包括加工助剂(processingagent)和药物递送改性剂和增强剂(drug delivery modifiers and enhancers)，例如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷二酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，以及其任何两种或更多种的组合。其它适合的药学上可接受的赋形剂被描述在REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES，Marck Pub.Co.，NewJersey 18th edition(1996)，和REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OFPHARMACY，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，20th edition(2003)和21st edition(2005)中。
适合口服给药的制剂可以包含，例如，(a)液体溶液，如溶解在稀释剂中的有效量的化合物，稀释剂如水、盐水或橘子汁，(b)胶囊、囊剂或片剂，每种包含预确定量的活性成分，如固体或颗粒，(c)适当液体中的悬浮液，(d)适当的乳状液，和(e)粉末。片剂形式可以包括乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、阿拉伯树胶、明胶、胶状二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和药学上相容的赋形剂中的一种或多种。锭剂形式可以包含在调味料中的活性成分，所述调味料通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶，以及软锭剂包含在惰性基底中的活性成分，所述惰性基底除了活性成分之外，还含有如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯树胶、乳液、凝胶等，这种赋形剂在本领域内是已知的。
铂(IV)络合物可以被包裹在硬胶囊或软胶囊中，可以被压制成片剂，或可以和饮料或食物混合或与另外掺入膳食。通过将铂(IV)络合物和惰性药学稀释剂混合并将混合物插入适当尺寸的硬明胶胶囊中，可以配制胶囊。如果期望软胶囊，铂(IV)络合物和可接受的蔬菜油、石油醚或其他惰性油的浆可以通过机器被装入明胶胶囊。
适用于肠胃外给药的制剂包括水溶性和非水溶性、等渗无菌注射液，其可以包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂与意图接受者的血液相容的的溶质；和可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水溶性和非水溶性无菌悬浮液。制剂能存在于单位剂量或多剂量的密封容器中，如安瓿和小瓶，并能被储存在冷冻干燥的(冻干的)条件下——其只需要在注射使用之前即刻加入无菌液体赋形剂的治疗方法、给药方法和本文描述的注射用的剂量方案(即，水)。临时注射溶液和悬浮液可以从先前描述的无菌粉末、颗粒和药片类型进行配制。
液体形式的铂(IV)络合物(一种或多种)的制剂(用于口服给药、肠胃外给药或其他形式)可以具有为大约4.5到大约9.0的pH范围，包括例如大约5.0到大约8.0，大约6.5到大约7.5，和大约6.5到大约7.0的任一范围的pH范围。在一些实施方式中，组合物的pH值被配制成不低于大约6，包括例如不低于大约6.5、7、或8的任一个(例如，大约8)。制剂也可以通过添加合适的张力改性剂如甘油制成与血液等渗的。
铂(IV)络合物也可以配制以通过吸入进行给药。适用于气雾剂给药的、包含铂(IV)络合物的制剂可以包括，例如，水溶性和非水溶性、等渗无菌溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质；以及水溶性和非水溶性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂——单独地或与其他适合组分结合，所述溶液和悬浮液可被制成气雾剂制剂以通过吸入给药。这些气雾剂制剂能被放入加压的可接受的喷射剂中，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。它们也可以被配制成用于非加压制品的药物，如在雾化器中或喷雾器中。
铂(IV)络合物也可以配制成栓剂形式用于直肠给药。这些可以通过将试剂与适合的无刺激性赋形剂——其在室温下是固体但在直肠温度下是液体因此其将在直肠内熔解以释放药物——混合来制备。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
铂(IV)络合物也可以配制成用于局部给药，尤其是当治疗目标包括局部应用易于接近的区域或器官，其包括眼部疾病、皮肤病或下肠道(lower intestinal tract)的疾病。对这些区域或器官的每个来说，适合的局部制剂是易于制备的。
用于下肠道的局部应用可以以直肠栓剂制剂(见上)或以适当的灌肠制剂的形式实现。也可以使用局部地-透皮贴片。
也提供了包含本文描述的制剂的单位剂型。这些单位剂型能以单个或多个单位剂量储存在适合的包装中，并且也可以进行进一步灭菌和密封。例如，药物制剂(例如，一个剂量或单位剂型的药物制剂)可以包括(i)铂(IV)络合物(例如，式(I)-(IV)任何一个的络合物)和(ii)药学上可接受的载体。在一些实施方式中，药物制剂也包括一种或多种可用于治疗癌症的其它化合物(或其药学上可接受的盐)。在多种变化中，制剂中铂(IV)络合物的量被包括在任何如下范围中：大约5到大约50mg、大约20到大约50mg、大约50到大约100mg、大约100到大约125mg、大约125到大约150mg、大约150到大约175mg、大约175到大约200mg、大约200到大约225mg、大约225到大约250mg、大约250到大约300mg、大约300到大约350mg、大约350到大约400mg、大约400到大约450mg、或大约450到大约500mg。在一些实施方式中，制剂(例如，一个剂量或单位剂型)中的铂(IV)络合物量的范围在大约5mg到大约500mg，如大约30mg到大约300mg或大约50mg到大约200mg的络合物。在一些实施方式中，载体适用于肠胃外给药(例如，静脉内给药)。在一些实施方式中，铂(IV)络合物是包含在制剂中的用于治疗癌症的唯一药学活性剂。
在一些实施方式中，提供了用于治疗癌症的剂型(例如，单位剂型)，其包含(i)铂(IV)络合物(例如，式(I)-(IV)任何一个的络合物)，其中单位剂型中络合物的量的范围在大约5mg到大约500mg，和(ii)药学上可接受的载体。在一些实施方式中，单位剂型中铂(IV)络合物的量包括大约30mg到大约300mg。
试剂盒
也提供了包含用于治疗响应铂(IV)络合物的疾病(例如，癌症)的物质的试剂盒。该试剂盒可以包含铂(IV)络合物(例如，式I、II、III或IV的任何络合物)和任选地包含使用说明书(例如，包含铂(IV)络合物的制剂的制备和/或施用的说明书)。也可以包括详细说明制剂可能的副作用的信息和任何其他相关信息。说明书可以是任何适合的形式，其包括但不限于：印刷品、录像带、计算机可读盘、光盘或基于因特网的说明书的指示。
一方面，提供了治疗正在遭受或易于患有本文描述的疾病或状况的个体的试剂盒，其包括包含本文公开的剂量的制剂的第一容器，和使用说明书。该容器可以是任何本领域已知的并且适于储存和运输静脉内制剂的那些。在某些实施方式中，试剂盒进一步包含第二容器，该容器包含用于制备待施用给个体的制剂的药学上可接受的载体、稀释液、佐剂等。
在一些实施方式中，试剂盒包含带标签的容器。适合的容器包括，例如，瓶子、小瓶和试管。容器可以由多种材料如玻璃或塑料形成。容器可以保存铂(IV)络合物或铂(IV)络合物的制剂(例如，包含铂(IV)络合物和还包含一种或多种额外药剂的制剂)。容器上的标签可以指明，铂(IV)络合物或制剂用于治疗或抑制对铂(IV)络合物响应的状况(例如，癌症)，并且也可以指明如那些本文描述的体内或体外应用的指导。
试剂盒可以进一步包括自商业的和使用者立场期望的其他材料，包括其他缓冲液、稀释剂、滤器、针、注射器和实施本文描述的任何方法的说明书的包装插页。在一些实施方式中，试剂盒包括上述容器和包含缓冲液的第二容器。
试剂盒可以包括额外的、用于与本文描述的制剂一起使用的药剂。在一些变化中，额外的药剂(一种或多种)可以是一种或多种抗癌药剂(一种或多种)。这些剂可以以单独的形式提供，或与本文描述的络合物混合，条件是这样的混合不减少该药剂或本文描述的制剂的效力，并且与给药途径相适应。同样地，试剂盒可以包括用于辅助治疗的额外的剂或技术人员已知的在治疗或预防本文描述的状况中有效的其他剂。
也可以提供试剂盒，其包含足够剂量的本文描述的化合物(包括其制剂)，以对个体提供长期的有效治疗，如1-3天、1-5天、1周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月或更长。
试剂盒可以包括本文描述的以单位剂型或者以多用途(multi-use)形式包装的组合物。试剂盒也可以包括单位剂型的多个单位。试剂盒可以用于本文描述的任何方法，包括，例如，治疗患有癌症的个体，或延缓癌症。在某些实施方式中，试剂盒可以包括至少一个如本文公开的制剂的剂量。试剂盒也可以包含递送其制剂的工具。
治疗方法
本文描述的铂(IV)络合物可用于治疗与细胞增殖或过度增殖(hyperproliferation)有关的疾病，如癌症。在一些实施方式中，提供的是治疗个体内增生性疾病(例如，癌症)的方法，包含给个体施用有效量的铂(IV)络合物(例如，式I、II、III或IV的任何络合物)或包含有效量的铂(IV)络合物的组合物。在一些实施方式中，提供的是延缓个体内增生性疾病(例如，癌症)的方法，包含给个体施用有效量的铂(IV)络合物(例如，式I、II、III或IV的任何络合物)或包含有效量的铂(IV)络合物的组合物。
本文描述的铂(IV)络合物可以用于抑制和/或延缓细胞增殖。在一些实施方式中，提供的是抑制和/或延缓细胞增殖的方法，包括使细胞与铂(IV)络合物(例如，式I、II、III或IV的任何络合物)接触。在一些实施方式中，提供的是抑制和/或延缓个体内细胞增殖的方法，包括使细胞与有效量的铂(IV)络合物(例如，式I、II、III或IV的任何络合物)接触。在一些实施方式中，细胞增殖是不期望的细胞增殖(例如，癌细胞增殖)。
可以通过本文描述的方法治疗、抑制或延缓的癌症的例子包括但不限于：多发性骨髓瘤、肾细胞癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤、结肠癌、结直肠癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、胃癌和乳腺癌。
在一些变化中，接受增生性疾病治疗的个体被鉴别为具有一种或多种本文描述的状况。由技术医师进行的本文描述的状况的鉴别是本领域的常规方法(例如，通过验血、X射线、CT扫描、内窥镜检查、活组织检查等)，并且也可以由个体或其他人质疑，例如，根据肿瘤生长、出血、溃疡、疼痛、淋巴结肿大、咳嗽、黄疸、肿胀、体重减轻、恶病质、出汗、贫血、副肿瘤现象、血栓症等。在一些实施方式中，个体被鉴别为易患本文描述的一种或多种状况。个体的易感性可基于大量危险度因子的任一个或多个和/或技术医师理解的诊断方法，包括但不限于：遗传识别(genetic profiling)、家族史、病史(例如，相关疾病的出现)、生活方式或习惯。
在一些实施方式中，与同一个体在治疗之前的相应症状相比，或与不接受该方法和/或组合物的其他个体的相应的症状相比，本文使用的方法和/或组合物减少了与增生性疾病(例如，癌症)相关的一个或多个症状的严重性至少大约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％的任一个。
联合治疗
本文描述的铂(IV)络合物(例如，式I、II、III或IV的任何络合物)可以与一种或多种额外的药剂结合配制和/或给药，如同本文描述的和本领域已知的，和/或与另外的治疗方式相结合(例如，在之前、同时或在之后)，所述一种或多种额外的药剂包括进一步减少症状的发生和/或严重性和/或其临床表现的一种或多种额外的药剂，以及治疗或预防潜在状况的额外药剂。如本文使用的，术语“另外的治疗方式”指不使用药剂治疗/预防本文描述的状况(如手术、放射疗法等)。当药剂(一种或多种)和/或另外的治疗方式(一个或多个)联合使用时，它们可以独立地在施用一种或多种本文描述的铂(IV)络合物(或其制剂(一种或多种))之前、同时、或之后施用。
在一些实施方式中，本文描述的铂(IV)络合物(例如，式I、II、III或IV的任何络合物)可以与一种或多种额外的药剂联合使用。该络合物也可以与其它药剂结合给药(如，之前、同时或之后)来减轻与疾病或治疗方案相关的症状。代表性的额外的药剂包括抗癌剂、术前用药(如，皮质激素，例如地塞米松、泼尼松、泼尼松龙等)、止吐药(如抗组织胺药，例如苯海拉明)、选择性5HT3受体阻断剂(如奥坦西隆)和H2受体阻断剂(例如，西咪替丁、雷尼替丁)。考虑与铂(IV)络合物联合的抗癌药的例子包括但不限于，其它铂基抗癌化合物(如顺铂、奥沙利铂、卡铂)；长春碱和/或博莱霉素(含或不含顺铂)；培美曲塞(pemetrexed)(如培美曲塞二钠；含或不含顺铂)；托泊替康(topotecan)(作为盐酸盐；含或不含顺铂)；紫杉醇(paclitaxel)(含或不含顺铂)；多西他奇(docetaxel)(含或不含顺铂)；多西他赛(docetaxel)(含或不含顺铂)；5-氟尿嘧啶(含或不含顺铂)；和卡培他滨(capecitabine)(含或不含其他铂基用药，如顺铂)。
上述的与一种或多种本文描述的铂(IV)络合物(例如，式I、II、III或IV的任何络合物)一起施用的额外的药剂(如抗癌药)可以以推荐的最大临床剂量或较低剂量给药，如那些在PHYSICIANS′DESK REFERENCE(PDR)53rd Edition(1999)中指出的，或以本领域的普通技术人员所知的那些治疗有用的量给药。在制剂中额外药剂的剂量水平可能基于给药途径、疾病的严重程度和病人的特征和反应而改变以达到期望的治疗反应。当联合给药时，铂(IV)络合物可以配制为单独制剂，可以同时或不同时给药，或者，铂(IV)络合物可以与额外药剂一起作为单一制剂给药。
在一些实施方式中，提供了通过对个体施用有效量的a)包括本文描述的铂(IV)络合物的第一治疗和b)可用于治疗癌症的第二治疗的组合来治疗个体中癌症的方法。在一些实施方式中，第二治疗包括手术、放射疗法、基因疗法、免疫疗法、骨髓移植、干细胞移植、激素疗法、射靶疗法、冷冻疗法、超声波疗法和/或光动力学疗法。可以理解参照和描述本文治疗癌症的方法是示例性的，并且这种描述平等地应用于和包括使用联合疗法治疗癌症的方法。
一种或多种额外药剂和/或一种或多种另外的治疗方式与本文描述的铂(IV)络合物结合给药的最佳组合可以由主治医师或兽医基于个体和考虑到各种影响特定个体的因素——包括本文描述的那些因素——来确定。
给药的剂量和方法
施用给个体(例如人)的铂(IV)络合物的量可以随具体制剂、给药方法和在治疗的复发癌症的特定类型而变化，而且应该足以产生期望的有利效果。为达到有效量，给药量取决于多种因素，包括例如，治疗的具体病症、给药频率、给药的具体制剂、治疗的病症的严重程度和个体的年龄、体重和一般健康程度、治疗的个体经历过的副作用等。可以制造和施用所选择的药物单位剂量以在血液、组织和器官或体内其它目标区域中提供规定的最终药物浓度。对于给定情形，有效量的确定能容易地由常规实验决定(例如使用活体动物模型)，并且是在普通临床医生的技术与判断之内，特别是基于本文所提供的教导。
在一些实施方式中，铂(IV)络合物的剂量有效引起目标响应(如部分响应或完全响应)。在一些实施方式中，铂(IV)络合物的剂量足以引起个体的完全响应。在一些实施方式中，铂(IV)络合物的剂量是足以引起个体的部分响应。在一些实施方式中，在使用络合物治疗的个体人群中，单独给药的络合物的量足以产生大于大约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％的大约任一个的总响应率。个体对本文描述的方法的治疗的响应能例如基于RECIST或CA-125的水平确定。例如，当使用CA-125时，完全响应可被定义为至少28天从预治疗的值回到正常范围值。部分响应可被定义为从预治疗值持续减少50％以上。
在一些实施方式中，铂(IV)络合物的量足以延长个体的无进展生存期(例如通过RECIST或CA-125变化测量的)。在一些实施方式中，铂(IV)络合物的量足以延长个体的总生存期。在一些实施方式中，在使用络合物治疗的个体人群中，组合物的量足以产生超过大约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％的任一个的临床益处。
在一些实施方式中，当络合物施用给个体时，铂(IV)络合物的量低于引起毒理学效果的水平(即，高于临床可接受毒性水平的效果)，或处于潜在的副作用能被控制或耐受的水平。在一些实施方式中，遵循相同的剂量方案，络合物的量接近于络合物的最大耐受剂量(MTD)。在一些实施方式中，络合物的剂量是大于大约MTD的80％、90％、95％或98％的任一个。
在一些实施方式中，与同一对象治疗前的相应的肿瘤尺寸、癌细胞数目、肿瘤生长速度相比，或者与其它未接受治疗的对象的相应的行为相比，铂(IV)络合物的量足以减小肿瘤的尺寸、减少癌细胞的数目或降低肿瘤的生长速度至少大约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％的任一个。标准的方法可以用来测量该效果的程度，如用纯的酶进行的体外分析、细胞基分析、动物模型或人测试。
在一些实施方式中，铂(IV)络合物的量(例如，制剂中铂(IV)络合物)被包括在以下任意的范围内：大约0.5到大约5mg、大约5到大约10mg、大约10到大约15mg、大约15到大约20mg、大约20到大约25mg、大约20到大约50mg、大约25到大约50mg、大约50到大约75mg、大约50到大约100mg、大约75到大约100mg、大约100到大约125mg、大约125到大约150mg、大约150到大约175mg、大约175到大约200mg、大约200到大约225mg、大约225到大约250mg、大约250到大约300mg、大约300到大约350mg、大约350到大约400mg、大约400到大约450mg、大约450到大约500mg。在一些实施方式中，在制剂中有效量(例如，单位剂型)的铂(IV)络合物的量在大约5mg到大约500mg的范围内，如大约30mg到大约300mg或大约50mg到大约200mg。在一些实施方式中，制剂中铂(IV)络合物浓度是稀的(大约0.1mg/ml)或浓的(大约100mg/ml)，包括例如大约0.1到大约50mg/ml、大约0.1到大约20mg/ml、大约1到大约10mg/ml、大约2mg/ml到大约8mg/ml、大约4到大约6mg/ml、大约5mg/ml的任一个。在一些实施方式中，铂(IV)络合物的浓度至少在大约0.5mg/ml、1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、或50mg/ml的任一个。
示例的铂(IV)络合物的有效量包括但不限于，大约的25mg/m2、30mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、160mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、250mg/m2、260mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、540mg/m2、750mg/m2、1000mg/m2或1080mg/m2的铂(IV)络合物的任一个。在不同的变化中，组合物包括小于大约350mg/m2、300mg/m2、250mg/m2、200mg/m2、150mg/m2、120mg/m2、100mg/m2、90mg/m2、50mg/m2或30mg/m2的铂(IV)络合物的任一个。在一些实施方式中，每次给药的铂(IV)络合物的量小于大约25mg/m2、22mg/m2、20mg/m2、18mg/m2、15mg/m2、14mg/m2、13mg/m2、12mg/m2、11mg/m2、10mg/m、9mg/m、8mg/m、7mg/m、6mg/m、5mg/m、4mg/m、3mg/m、2mg/m或1mg/m2的任一个。在一些实施方式中，铂(IV)络合物的有效量被包括在以下范围的任一个之内：大约1到大约5mg/m2、大约5到大约10mg/m2、大约10到大约25mg/m2、大约25到大约50mg/m2、大约50到大约75mg/m2、大约75到大约100mg/m2、大约100到大约125mg/m2、大约125到大约150mg/m2、大约150到大约175mg/m2、大约175到大约200mg/m2、大约200到大约225mg/m2、大约225到大约250mg/m2、大约250到大约300mg/m2、大约300到大约350mg/m2或大约350到大约400mg/m2。
在任何以上方面的一些实施方式中，铂(IV)络合物的有效量包括至少大约1mg/kg、2.5mg/kg、3.5mg/kg、5mg/kg、6.5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg或20mg/kg的任一个。在不同的变化中，铂(IV)络合物的有效量包括少于大约350mg/kg、300mg/kg、250mg/kg、200mg/kg、150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、6.5mg/kg、5mg/kg、3.5mg/kg、2.5mg/kg或1mg/kg的铂(IV)络合物的任一个。
示例的给药频率包括但不限于，每周，不停顿；每周，四周三次；每三周一次；每两周一次；每周，三周二次。在一些实施方式中，大约每2周一次、每3周一次、每4周一次、每6周一次、或每8周一次给予组合物。在一些实施方式中，至少大约每周1×、2×、3×、4×、5×、6×或7×(即，每天)的任一个给予组合物。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔少于大约6个月、3个月、1个月、20天、15天、12天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天的任一个。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔大于大约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、8个月或12个月的任一个。在一些实施方式中，在剂量时间表中没有间断。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔不超过大约一周。
铂(IV)络合物的给药能被延长超过较长时间段，如从大约一个月上至到大约7年。在一些实施方式中，组合物在超过至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、48、60、72或84个月的任一个的期间内施用。在一些实施方式中，铂(IV)络合物在超过至少一个月的期间内给药，其中每次给药之间的间隔不超过大约一周，并且其中每次给药的铂(IV)络合物的剂量为大约0.5mg/m2到大约250mg/m2，如大约25mg/m2到大约150mg/m2或大约50mg/m2到大约100mg/m2。
其它的示例的铂(IV)络合物给药的剂量时间表包括但不限于，100mg/m2，每周，不停顿；75mg/m2每周，每四周三次；100mg/m2，每周，每四周三次；125mg/m2，每周，每四周三次；125mg/m2，每周，每三周两次；130mg/m2，每周，不停顿；175mg/m2，每2周一次；260mg/m2，每2周一次；260mg/m2，每3周一次；180-300mg/m2，每三周；60-175mg/m2，每周，不停顿；20-150mg/m2，每周两次；和150-250mg/m2，每周两次。络合物的给药频率可基于给药医师的判断而在治疗过程中进行调整。
在一些实施方式中，本文描述的铂(IV)络合物允许在少于大约24小时的输液时间内将络合物输入给个体。例如，在一些实施方式中，铂(IV)络合物在少于大约24小时、12小时、8小时、5小时、3小时、2小时、1小时、30分、20分或10分的任一个输液时间内给药。在一些实施方式中，络合物在大约30分钟的输液时间内给药。
本文描述的任意铂(IV)络合物可以通过多种途径，包括例如，静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口腔、吸入、血管内、肌肉内、气管内、皮下、眼内、鞘内、转化粘液质和经皮的途径施用给个体(如人)。在一些实施方式中，可能使用组合物的缓释制剂。在一种变化中，铂(IV)络合物可通过任意可接受的途径给药，包括但不限于，口服地、肌肉内地、经皮地、静脉内地、通过吸入器或其他空气负载的递药系统(airborne delivery system)等。其它的给药方法在本领域中是已知的。
在一些实施方式中，本文描述的铂(IV)络合物(例如，式I、II、III或IV的任意络合物)被肠胃外给药(如静脉内)。在一些实施方式中，提供了包含肠胃外(如静脉内)给予本文描述的铂(IV)络合物治疗癌症的方法。可以依据领域内已知的使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配置可注射的制品(如无菌可注射水溶液或含油的悬浮液)。无菌可注射制品也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液，例如作为丙二醇中溶液。无菌可注射制品也可以是无菌粉末，它们在给药前使用可接受载体重建。可以使用的可接受的载体和溶剂是水、林格溶液和等渗的氯化钠溶液。另外，无菌的、不挥发油被常规地用作溶剂或悬浮介质。为这一目的，包括合成的甘油一酯或二酯在内的任意刺激性小的不挥发油都可以使用。另外，脂肪酸如油酸可被用于制备注射剂(injectables)。
本文描述的铂(IV)络合物(例如，式I、II、III或IV的任意络合物)的物理化学性质(如体内稳定性)可以允许络合物口服使用。在一些实施方式中，铂(IV)络合物或含该络合物制剂适合于口服给药。本文使用所述络合物可以以固体形式、液体形式、气溶胶形式或以片剂、丸剂、粉末混合物、胶囊、颗粒、注射剂、霜剂、溶液、栓剂、灌肠剂、结肠灌洗剂、乳剂、分散剂、食品预混剂和其它合适的形式使用。
口服给药的固体剂型可以包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这些固体剂型中，活性化合物可以和至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这些剂型也可以包含其它除惰性稀释剂外的物质，例如，润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊、片剂、丸剂的情况中，剂型还可包含缓冲剂。片剂和丸剂可另外制备具有肠衣。
口服液体剂型可以包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和包含本领域中一般使用的惰性稀释剂的酏剂，如水。这种制剂可以还包含佐剂，如润湿剂、乳化剂及悬浮剂、环糊精和甜味剂、调味料和芳香剂。
还提供了用以直肠给药的栓剂形式给药的铂(IV)络合物(例如，式(I)-(IV)任意一个的络合物)的制剂。这些可以通过将药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，这种赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，因此能在直肠中熔解以释放出药物。这种材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
如本文描述的，铂(IV)络合物可以与另外的治疗剂和/或另外的治疗方式一起施用。铂(IV)络合物和另外的治疗剂的给药频率可以基于给药医师的判断而在治疗过程中调整。在一些实施方式中，铂(IV)络合物和另外的治疗剂是同时、顺序或协同使用的。当分开给药时，铂(IV)络合物和另外的治疗剂能以不同的给药频率或间隔给药。例如，铂(IV)络合物可以每周给药，但另外的治疗剂可以以更高或更低频率给药。在一些实施方式中，可以使用铂(IV)络合物的缓释制剂和/或另外的治疗剂。用于实现缓释的多种制剂和装置是本领域已知的。可以使用本文描述的给药布置(administration configuration)的组合。
通过参考以下实施例能更容易地理解本发明，这些实施例以举例说明的方式提供，并不拟限制本发明。
实施例
实施例1：(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸氯硝基铂(IV)的合成
可以由(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸铂(II)(奥沙利铂)作为起始材料合成(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸氯硝基铂(IV)，奥沙利铂可以通过银法(silver method)(如美国专利4,169,846、5,290,961、5,338,874和5,420,319中所述的)；或者通过US2007/0167643、US2008/0064895和WO2007/085957中描述的不使用银的方法来制备。
奥沙利铂(3.24克)悬浮在水(60毫升)——其中包含1摩尔当量的氯化钠(0.47克)——和丙酮(140毫升)的混合物中(水∶丙酮30∶70)。使用NO2源，使NO2气体以中等速率在室温下鼓泡通过混合物。从开始添加NO2，奥沙利铂溶解发生，并伴随蓝-绿颜色的所形成溶液。NO2在75分钟后停止引入，并且剩余溶液在室温下搅拌10小时，此后，其呈现亮黄颜色。然后将75％的溶剂蒸发，黄色的固体沉淀出来。将它用三小等分的冷水洗涤三次并在60℃下干燥。得到产率为75％的纯度为95％(由hplc验证)的产品。它的水溶性超过20毫克/毫升水，从其它可以再结晶以获得更高的纯度。固体络合物直到210℃是稳定的。ESI-MS：496.8[M+NH4]+，479.9[M+H]+，477.9[M-H]-。通过在Phenomenx Curosil PFP柱上(250×4.6mm，5μm)；1.0ml/min；2.5％乙腈、UV 210的hplc验证产品纯度。图1示出了(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸氯硝基铂(IV)二水合物的晶体结构。
实施例2：(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸溴硝基铂(IV)的合成
将0.815克(2.05毫摩尔)奥沙利铂(反-(1R，2R)-(-)-1，2-二氨基环己烷-草酸铂(II))悬浮在15毫升蒸馏水和36毫升丙酮(30∶70水∶丙酮混合物)中。1摩尔当量(0.211克；2.05毫摩尔)的溴化钠溶解在一份前述的15毫升蒸馏水中，并加入到前述的混合物中。形成乳白色的悬浮液，并立刻将其与NO2气体在室温下反应。反应持续37分钟，之后，得到浅绿色的溶液并停止供应NO2气体，反应器用箔封盖，并使其在室温下搅拌过夜。18小时后，呈现橙绿色(lime green)悬浮液。空气通过该反应混合物鼓泡，直到最初体积减小到25％。过滤得到的黄绿色沉淀，用三小等分的水洗涤三次，最终在50℃干燥过夜。产率74％，纯度93％。通过从热丙酮再结晶可以得到进一步纯化的最终产品。ESI-MS：521.7[M+H]+。通过PhenomenxCurosil PFP柱(250×4.6mm，5μm)上；1.0ml/min；2.5％乙腈、UV 210的hplc验证产品纯度。
实施例3：顺-二氨草酸氯硝基铂(IV)的合成
将顺-二氨草酸铂(II)(0.54克，通过US 4,169,846、5,290,961、5,338,874和5,420,319中描述的类似方法，使用银和草酸离子可制备)悬浮于包含1摩尔当量的氯化钠(0.11克)的水(18毫升)和丙酮(42毫升)的混合物中(水∶丙酮30∶70)。使用NO2源，使NO2气体以中等速率在室温下鼓泡通过混合物。从开始添加NO2，顺-二氨草酸酯铂(II)溶解发生，并伴随蓝-绿颜色的所形成溶液。NO2在80分钟后停止引入，剩余溶液在室温下搅拌过夜，此后，产生黄色悬浮液。剩余溶剂在真空中蒸发，得到的固体产品随后用乙酸乙酯(3×15毫升)清洗。最后用水(3×10毫升)清洗后，产生0.339克产物，其在再结晶后纯度为94％。ESI-MS：416.8[M+NH4]+，442.6[M+HCOO]-，397.9[M+H]+，396.9[M-H]-。通过使用YMC C18-hydrosphere柱(250×4.6mm，5μm)；1.0ml/min；20％乙腈、UV 210的hplc验证产品纯度。水溶度：2.4mg/mL。
实施例4：(1-丁基-2-(氨基甲基)咪唑)草酸氯硝基铂(IV)的合成
将(1-丁基-2-(氨基甲基)咪唑)草酸铂(II)(0.25克；可如上述的使用银和草酸离子制备)悬浮在包含1摩尔当量的氯化钠(0.034克)的水(10毫升)和丙酮(50毫升)的混合物中(水∶丙酮17∶83)。氮气流携带的NO2气体鼓泡通过悬浮液。悬浮的固体在1小时后出现溶解，产生黄色的溶液。NO2流停止，溶液在室温下在一个开口容器中搅拌过夜。第二天早上，将过夜蒸发溶剂期间沉淀的浅黄色固体滤出，用水洗涤，并在60℃下干燥(0.21克)。固体然后溶解在纯丙酮中，过滤，真空中浓缩。在蒸发过程中结晶发生。将晶体产品过滤出，用水洗涤，并在60℃下干燥(0.12克，40％的产率)。ESI-MS：535.7[M+NH4]+，516.9[M+]+。
实施例5：(2-氨基-3-(4-咪唑基)甲基丙酸)草酸-氯硝基铂(IV)的合成
将(2-氨基-3-(4-咪唑基)甲基丙酸)草酸铂(II)(0.44克，通过使用在美国专利4,169,846、5,290,961、5,338,874和5,420,319中描述的类似方法，利用银和草酸离子，使用组氨酸(2-氨基-3-(4-咪唑基)甲基丙酸酯的甲酯作为二胺螯合物可制备)悬浮在包含1摩尔当量的氯化钠(0.056克)的水(17毫升)和丙酮(41毫升)的混合物中(水∶丙酮30∶70)。氮气流携带的NO2气体鼓泡通过悬浮液。反应混合物经过一个绿色中间体相成为纯净的黄色悬浮液。110分钟后，停止NO2流，并且混合物在室温下在一个开口容器中搅拌过夜。将过夜丙酮蒸发期间形成的沉淀的黄色固体随后用三小等分的水洗涤三次，并干燥以产生0.20克(产率37％)目标化合物，其具有90％的纯度。通过利用YMC C18-hydrosphere柱(250×4.6mm，5μm)；1.0ml/min；20％乙腈、UV 210的hplc验证产品纯度。
实施例6：(1-丁基-2-(甲基硫代甲基)咪唑)草酸氯-硝基铂(IV)的合成
前体络合物——(1-丁基-2-(甲基硫代甲基)咪唑)草酸铂(II)，通过美国专利4,169,846、5,290,961、338,874和5,420,319中描述的类似方法，利用银和草酸离子合成。N-S螯合配体1-甲基-2-(甲基硫代甲基)咪唑的合成在WO2006/024897中描述。
将(1-丁基-2-(甲基硫代甲基)咪唑)草酸铂(II)(0.30克)悬浮在包含1摩尔当量的氯化钠(0.037克)的水(12毫升)和丙酮(28毫升)的混合物中(水∶丙酮30∶70)。氮气流携带的NO2气体以中等速度在室温下鼓泡通过混合物。当得到均一的绿色溶液时，停止NO2流，然后室温搅拌过夜，之后其呈现亮黄颜色。溶剂在真空中蒸发，并且得到的固体剩余物用醚洗涤并干燥。ESI-MS：547.7[M-H]-
实施例7：(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸氯硝基-铂(IV)(络合物II-A)的抗癌活性
将(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸氯硝基-铂(IV)(II-A)的抗癌活性与已知的抗癌药进行比较。在表1中，描述了获得的HeLa、HT29和MCF7癌细胞的IC50值。对每一选择的络合物，制备了所有的剂量响应曲线，以及阳性对照，以便获得IC50值。使用的浓度为100、50、25、10、5和1μM。使用GraphPad Prism 4从对数-剂量响应曲线(log-dose response curve)计算IC50值。
表1：(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸氯硝基-铂(IV)(II-A)的IC50值与两种阳性对照：奥沙利铂和顺铂之间的比较
| 络合物 | HeLa | HT29 | MCF7 |
| 顺铂 | 10.67 | 8.11 | 14.10 |
| 奥沙利铂 | 11.92 | 12.3 | 6.21 |
| (II-A) | 4.81 | 3.07 | 5.86 |
实施例8：(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸溴硝基-铂(IV)(络合物II-B)的抗癌活性
在50μM下，将(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸溴硝基-铂(IV)(络合物II-B)与顺铂对两个细胞系的48小时抗癌活性进行比较。结果在表2中示出。
表2：HeLa和MCF7细胞的抑制百分比
| 络合物 | HeLa | MCF7 |
| 顺铂 | 86 | 72 |
| (II-B) | 83 | 73 |
实施例9：顺-二氨草酸氯硝基铂(IV)(络合物I-A)的抗癌活性
在77μM，将顺-二氨草酸氯硝基铂(IV)(络合物I-A)与顺铂对两个细胞系的48小时的抗癌活性进行比较。结果在表3中示出。
表3：HeLa和MCF7细胞的抑制百分比
| 络合物 | HeLa | MCF7 |
| 顺铂 | 87 | 76 |
| (I-A) | 84 | 74 |
实施例10：(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸氯硝基-铂(IV)(络合物II-A)的稳定性数据
当向络合物II-A：(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸氯硝基-铂(IV))中加入半胱氨酸后，观察到还原模式(reduction pattern)，其中形成奥沙利铂(见图2)。阳离子可以被归因于化合物II-A(m/z478和495)，并且它们在处理后完全被奥沙利铂的那些(m/z397)所代替。该观察暗示本文描述的某些铂(IV)络合物能够被转化为它们相应的铂(II)络合物。
Claims (43)
1.式(I)或(II)的铂络合物：
其中每个L1独立地是单齿硝基给体配体；
L2-L2是二齿配位体，其与铂原子形成5-8元的螯合环，并且其中所述二齿配位体的供电子原子各自独立地是N或S；
Y-Y是通过末端氧原子与所述铂原子相连的二羧酸酯；
和X是卤根、-ONO2、或是通过所述氧原子连接的羧酸根；
或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
2.根据权利要求1所述的铂络合物，其中所述二羧酸根是C2-C7二羧酸根。
3.根据权利要求2所述的铂络合物，其中所述二羧酸根是草酸根。
4.根据权利要求1所述的铂络合物，式：
其中X是卤根。
5.根据权利要求4所述的铂络合物，其中每个L1都是相同的。
6.根据权利要求4所述的铂络合物，其中每个L1都是不同的。
7.根据权利要求4所述的铂络合物，其中至少一个L1是NH3。
8.根据权利要求1所述的铂络合物，式：
其中X是卤根。
9.根据权利要求8所述的铂络合物，其中所述二齿配位体L2-L2的供电子原子都是N。
10.根据权利要求8所述的铂络合物，其中所述二齿配位体L2-L2的一个供电子原子是N，而另一个供电子原子是S。
11.根据权利要求8所述的铂络合物，其中至少一个N供电子原子是芳香族的。
12.根据权利要求11所述的铂络合物，其中所述N供电子原子来自取代的或未取代的咪唑。
13.根据权利要求8所述的铂络合物，其中所述二齿配位体L2-L2与铂原子形成5或6元的螯合环。
14.根据权利要求8所述的铂络合物，其中所述二齿配位体L2-L2包含环烷基或杂环烷基。
15.根据权利要求8所述的铂络合物，其中所述二齿配位体L2-L2包含芳基或杂芳基。
16.根据权利要求1所述的铂络合物，其中所述络合物是：
顺-二氨草酸氯硝基铂(IV)；
顺-二氨草酸溴硝基铂(IV)；
顺-二氨(环丁烷-1，1-二甲酸)氯硝基铂(IV)；
顺-二氨(环丁烷-1，1-二甲酸)溴硝基铂(IV)；
(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸氯硝基-铂(IV)；
(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸溴硝基-铂(IV)；
(1-丁基-2-(氨基甲基)咪唑)草酸氯硝基铂(IV)；
(2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸)草酸-氯硝基铂(IV)；
(2-氨基-3-(4-咪唑基)甲基丙酸)草酸-氯硝基铂(IV)；
(1-甲基-2-(氨基苯基甲基)咪唑)草酸-氯硝基铂(IV)；
(1-丁基-2-(甲基硫代甲基)咪唑)草酸氯-硝基铂(IV)；
(1-甲基-2-(甲基硫代甲基)咪唑)草酸氯-硝基铂(IV)；
或其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
17.根据权利要求1所述的铂络合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
18.根据权利要求1所述的铂络合物，其具有以下结构：
或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
19.根据权利要求1所述的铂络合物，其具有以下结构：
或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
20.根据权利要求1所述的铂络合物，其中所述络合物相对于缺少X和NO2的相应的铂(II)络合物，具有增强的稳定性。
21.一种制剂，其包含权利要求1所述的铂络合物和药学上可接受的载体。
22.制剂，其包含权利要求16所述的铂络合物和药学上可接受的载体。
23.根据权利要求22所述的制剂，其中所述铂络合物是顺-二氨草酸氯硝基铂(IV)；或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
24.根据权利要求22所述的制剂，其中所述铂络合物是顺-二氨(环丁烷-1，1-二甲酸)氯硝基铂(IV)；或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
25.根据权利要求22所述的制剂，其中所述铂络合物是顺-二氨(环丁烷-1，1-二甲酸)溴硝基铂(IV)；或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
26.一种基本纯形式的权利要求1所述的铂络合物。
27.一种治疗个体内增生性疾病的方法，包括给予所述个体有效量的权利要求1所述的铂络合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述增生性疾病是癌症。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述癌症选自：结直肠癌、多发性骨髓瘤、肾细胞癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌和乳腺癌。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是结直肠癌。
32.根据权利要求27所述的方法，其中所述络合物肠胃外给药。
33.根据权利要求27所述的方法，其中络合物口服给药。
34.根据权利要求27所述的方法，其中铂络合物是：
顺-二氨草酸氯硝基铂(IV)；
顺-二氨草酸溴硝基铂(IV)；
顺-二氨(环丁烷-1，1-二甲酸)氯硝基铂(IV)；
顺-二氨(环丁烷-1，1-二甲酸)溴硝基铂(IV)；
(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸氯-硝基铂(IV)；
(反-l-1，2-二氨基环己烷)草酸溴-硝基铂(IV)；
(1-丁基-2-(氨基甲基)咪唑)草酸氯硝基铂(IV)；
(2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸)草酸-氯硝基铂(IV)；
(2-氨基-3-(4-咪唑基)甲基丙酸)草酸-氯硝基铂(IV)；
(1-甲基-2-(氨基苯基甲基)咪唑)草酸-氯硝基铂(IV)；
(1-丁基-2-(甲基硫代甲基)咪唑)草酸氯-硝基铂(IV)；
(1-甲基-2-(甲基硫代甲基)咪唑)草酸氯-硝基铂(IV)；
或其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述铂络合物是：顺-二氨草酸氯硝基铂(IV)；或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述铂络合物是：顺-二氨(环丁烷-1，1-二甲酸)氯硝基铂(IV)；或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
37.根据权利要求34所述的方法，其中所述铂络合物是：顺-二氨(环丁烷-1，1-二甲酸)溴硝基铂(IV)；或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
38.一种抑制细胞增殖的方法，包括使所述细胞与权利要求1所述的铂络合物接触。
39.权利要求1中定义的所述铂络合物在治疗个体内增生性疾病的方法中的应用。
40.权利要求1中定义的所述铂络合物在制备用于治疗个体内增生性疾病的方法中的药物中的应用。
41.制备权利要求1所述的铂络合物的方法，包括在合适的溶剂中使铂(II)络合物与阴离子形式的卤根或阴离子形式的羧酸根和NO2发生反应。
42.制备式(I)的铂络合物的方法：
其中每个L1独立地是单齿硝基给体配体；Y-Y是通过末端氧原子与铂原子连接的二羧酸根；和X是卤根、-ONO2、或是通过所述氧原子连接的羧酸根；或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
包括在一种合适的溶剂中使式(I-P)的铂(II)络合物：
其中每个L1和Y-Y为如上定义的；
与NO2和卤根阴离子、硝酸根阴离子或羧酸根阴离子发生反应；以形成式(I)的络合物，或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
43.制备式(II)的铂络合物的方法：
其中L2-L2是二齿配位体，其与铂原子形成5-8元的螯合环，并且其中所述二齿配位体的供电子原子各自独立地是N或S；Y-Y是通过末端氧原子与铂原子连接的二羧酸根；和X是卤根、-ONO2、或是通过所述氧原子连接的羧酸根；或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
包括在合适的溶剂中使式(II-P)的铂(II)络合物：
其中L2-L2和Y-Y为如上定义的；
与NO2和卤根阴离子、硝酸根阴离子或羧酸根阴离子发生反应；以形成式(II)的络合物，或者其药学上可接受的盐或前述的溶剂合物。
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