CN101812075B

CN101812075B - 一种头孢克肟化合物及其新制法

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Publication number: CN101812075B
Application number: CN2010101646944A
Authority: CN
Inventors: 郝志艳
Original assignee: Individual
Current assignee: Hainan Meida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-05-07
Filing date: 2010-05-07
Publication date: 2012-06-13
Anticipated expiration: 2030-05-07
Also published as: CN101812075A

Abstract

本发明涉及一种头孢克肟化合物及其新制法，本发明的发明点在于采用五氟苯酚作为活化剂，反应稳定性好，反应条件温和，产物收率高、纯度高，适合于工业化规模生产。

Description

一种头孢克肟化合物及其新制法

技术领域

本发明涉及一种头孢克肟化合物及其新制法，属于医药技术领域。

背景技术

头孢克肟，其化学名称为：(6R，7R)-7[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧氨基亚胺)乙酰胺基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸三水化合物，分子式：C₁₆H₁₅N₅O₇S₂·3H₂O，分子量：507.50，结构式为：

头孢克肟为第三代口服头孢菌素，抗菌谱广，对化脓性链球菌、肺炎球菌、无乳链球菌、淋球菌、流感杆菌、摩拉卡他菌及大肠杆菌、肺炎杆菌等多数肠杆菌科细菌具有良好抗菌活性，对β-内酰胺酶高度稳定，与青霉素结合蛋白3、1a和1b有高度亲和力，使细菌细胞壁合成受阻，细菌迅速溶解、死亡。临床上多用于治疗敏感菌所致的咽炎、扁桃体炎、急性支气管炎和慢性支气管炎急性发作、中耳炎、尿路感染、单纯性淋病(宫颈炎或尿道炎)等。

目前，文献报道的头孢克肟的制备方法主要如下：

1、制备头孢克肟中间体7-AVCA：采用GCLE为原料，GCLE首先在二氯甲烷中与碘化钠和三苯基膦反应得到膦叶立德，然后在甲醛存在形成烯键，所得产物在苯酚存在下进行水解，脱去羧基上的保护基团对甲氧基苄醇，然后在有机溶剂存在下用三氟乙酸等试剂进行胺基上的保护基团的脱去得到头孢克肟中间体7-AVCA。

2、头孢克肟甲酯制备：采用四氢呋喃和水作为酰化溶剂，通过7-AVCA(头孢母核)与MICA(头孢克肟侧链酸甲酯)在三乙胺存在下进行酰化反应制备MFCEF(头孢克肟甲酯)。

3、头孢克肟制备：将制备的MFCEF水溶液(头孢克肟甲酯)通过乙酸乙酯萃取，水层可用10％稀硫酸结晶出MFCEF(头孢克肟甲酯)或不用结晶出MFCEF(头孢克肟甲酯)，在氢氧化钠水溶液存在下进行水解得到头孢克肟粗品，在丙酮存在下结晶得到头孢克肟。

中国专利CN101319246A公开了一种头孢克肟的制备方法，包括了上述三个制备步骤，并在一定环节上进行了改进。

中国专利CN101016305A公开了一种方法基本和上述方法相同，区别在于采用氯代甲烷和水作为酰化溶剂，通过7-AVCA(头孢母核)与MICA(头孢克肟侧链酸甲酯)在三乙胺存在下进行酰化反应，然后使用乙酸乙酯萃取，水层直接水解，在盐存在下从水中结晶出头孢克肟。

上述方法在制备头孢克肟中间体7-AVCA时，须用到三氟乙酸，三氟乙酸不仅有毒且价格昂贵，因此会带来成本和环境污染等问题；在合成MFCEF(头孢克肟甲酯)时，会产生副产物巯基苯并噻唑，对后面产品的收率及成品质量有一定影响。

中国专利CN101337969A公开了一种头孢克肟的合成方法，以7-AVCA为起始原料，首先与MICA活性酯作用，分离得到头孢克肟中间体MECEF，中间体MECEF不经分离，直接水解得到头孢克肟产品。该专利的缺点是收率较低，产物纯度不高。

虽然目前对头孢克肟的制备方法报导较多，但是这些方法通常存在很多缺点，如成本高，收率低，反应工艺不稳定，产品质量参差不齐等，给工业化生产带来了极大的不便，因此，急需一种既易于工业化生产又能保证产品质量的头孢克肟制备方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种新路线的头孢克肟的合成方法，不再结晶出中间体，节省了生产时间和生产成本，为生产带来了很大便利，减少物料损失，提高收率；

本发明的另外一个优点是，本发明中(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亚氨基)乙酸的活化，采用五氟苯酚作为活化剂，得到了一种新的头孢克肟活性酯中间体，避免了使用五氯化磷，二氯亚砜等对无水条件的严格限制，以及给环境造成的污染和给工业化带来的难度；避免了采用2-巯基苯并咪唑活化酯给反应后处理带来的麻烦以及带入的新杂质，影响最终产品的纯度；解决了原工艺中无法很好回收巯基苯并噻唑的问题，提高产品的收率和成品质量。

该方法生产成本低，污染小，所得头孢克肟收率高，纯度高，是一种廉价、高效的制备头孢克肟的方法，更适合于规模化生产。

为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种制备如式(I)所示的头孢克肟化合物的方法，该方法包括：

在溶剂和碱存在下，五氟苯酚作为活化剂，与如式(II)所示的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亚氨基)乙酸搅拌反应，得到如式(IV)所示的化合物；

再加入如式(III)所示的7-AVCA，搅拌反应，蒸馏出溶剂，然后加入水，用萃取剂萃取，水相萃取液进行水解反应，用酸调节pH，得产品头孢克肟。

合成路线为：

其中，

(II)为中间体(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亚氨基)乙酸；

(III)为中间体7-AVCA，全称为7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。

本发明反应中所用的碱，既可是无机碱也可是有机碱，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺、乙酸钠、乙酸钾中的一种或多种，优选三乙胺、氢氧化钠。特别优选，氢氧化钠溶液的质量浓度为20％-40％，优选质量浓度为30％

本发明反应中所用的溶剂，选自醇类、酮类中的一种或多种，优选甲醇、乙醇、丙酮或丁酮。

在本发明中，水解反应后，先用酸调节pH至5-6，加入活性炭搅拌，过滤，再用酸调节pH至2.5-2.8，优选调节pH值所用酸的体积浓度为15％-25％，特别优选体积浓度为20％。对调节pH所用的酸不应加以限制，优选为盐酸、磷酸、硫酸、柠檬酸、氢溴酸、甲酸或乙酸，特别优选盐酸。

在本发明中，对反应温度不应加以限制，除非所选择的温度明显地不利而影响了本发明的反应。然而，在整个过程中，反应温度保持在0-12℃，优选为5-10℃。

在本发明中，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亚氨基)乙酸、五氟苯酚和7-AVCA的摩尔比为1∶1-1.2∶1，优选为1∶1∶1。

作为本发明制备头头孢克肟化合物的优选实施方案，其合成步骤包括：将中间体(II)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亚氨基)乙酸和三乙胺加入到丙酮中，冷却，加入五氟苯酚，搅拌反应，然后加入中间体(III)7-AVCA和三乙胺，剧烈搅拌，减压蒸馏出丙酮，然后加入水，用乙酸乙酯萃取，再加入氢氧化钠溶液，水解反应，用盐酸调节pH，加入活性炭搅拌，过滤，再用盐酸调节pH，室温搅拌，析出固体，过滤，用水洗涤，在40℃真空干燥，得产品头孢克肟。

作为本发明另一个优选实施方案，头孢克肟化合物的合成方法，具体步骤为：将(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亚氨基)乙酸和三乙胺加入到丙酮中，将反应物冷却到10℃以下，加入五氟苯酚，在此温度下搅拌反应1小时，然后加入7-AVCA和三乙胺，在5-10℃剧烈搅拌1小时，减压蒸馏出丙酮，然后加入水，用乙酸乙酯萃取两次，然后加入20％-40％的氢氧化钠溶液，在10℃以下水解反应1小时，用15％-25％的盐酸调节反应pH为5-6，加入活性炭搅拌30min，过滤，再用15％-25％的盐酸调节反应pH为2.5-2.8，室温搅拌1小时，析出固体，过滤，用水洗涤，在40℃真空干燥，得产品头孢克肟。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

本实施例中所用的中间体(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亚氨基)乙酸购自山东中科泰斗化学有限公司，中间体7-AVCA购自武汉市振兴化工有限公司，五氟苯酚购自百灵威科技有限公司。

HPLC分析条件：

固定相：Inertsil ODS-2(4.6×150mm)

流动相：6％的CH₃CN/50mM的KH₂PO₄水溶液(pH：3.4)，流速：1.0ml/min

探测器：UV 254nm。

内标试剂：对氨基乙酰苯。

实施例1头孢克肟的合成

将130g(0.5mol)的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亚氨基)乙酸和80ml的三乙胺加入到500ml的丙酮中，将反应物冷却到10℃，加入93g(0.5mol)五氟苯酚，在此温度下搅拌反应1小时，然后加入113g(0.5mol)7-AVCA和140ml三乙胺，在10℃剧烈搅拌1小时，减压蒸馏出丙酮，然后加入3L水，分别用乙酸乙酯500ml萃取两次，然后加入30％的氢氧化钠溶液200ml，在10℃下水解反应1小时，用20％盐酸调节反应pH为5.5，加入活性炭20g搅拌30min，过滤，用20％的盐酸调节反应pH为2.6，在室温下搅拌1小时，析出固体，过滤，用300ml水洗涤两次，在40℃真空干燥，得产品头孢克肟238.5g，收率：94％，HPLC纯度：99.5％，熔点220℃。

实施例2头孢克肟的合成

将130g(0.5mol)的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亚氨基)乙酸和80ml的三乙胺加入到500ml的丙酮中，将反应物冷却到5℃，加入93g(0.5mol)五氟苯酚，在此温度下搅拌反应1小时，然后加入113g(0.5mol)7-AVCA和140ml三乙胺，在5℃剧烈搅拌1小时，减压蒸馏出丙酮，然后加入3L水，分别用乙酸乙酯500ml萃取两次，然后加入20％的氢氧化钠溶液400ml，在5℃下水解反应1小时，用25％盐酸调节反应pH为5.7，加入活性炭30g搅拌30min，过滤，用25％的盐酸调节反应pH为2.7，在室温下搅拌1小时，析出固体，过滤，用300ml水洗涤两次，在40℃真空干燥，得产品头孢克肟235.5g，收率：92.8％，HPLC纯度：99.4％，熔点222℃。

实施例3头孢克肟的合成

将260g(1mol)的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亚氨基)乙酸和160ml的三乙胺加入到1000ml的丙酮中，将反应物冷却到8℃，加入186g(1mol)五氟苯酚，在此温度下搅拌反应1小时，然后加入226g(1mol)7-AVCA和280ml三乙胺，在8℃剧烈搅拌1小时，减压蒸馏出丙酮，然后加入6L水，分别用乙酸乙酯1000ml萃取两次，然后加入40％的氢氧化钠溶液400ml，在8℃下水解反应1小时，用15％盐酸调节反应pH为5.4，加入活性炭50g搅拌30min，过滤，用15％的盐酸调节反应pH为2.5，在室温下搅拌1小时，析出固体，过滤，用600ml水洗涤两次，在40℃真空干燥，得产品头孢克肟473.5g，收率：93.3％，HPLC纯度：99.4％，熔点221℃。

对本申请实施例1制备的头孢克肟化合物做了分析测试，数据如下：

1、元素分析

理论值C：37.86％，H：4.17％，O：31.52％，N：13.79％，S：12.63％

实测值C：37.67％，H：4.18％，O：31.60％，N：13.80％，S：12.66％

经上述元素分析和差热分析，可以确定本一分子上述头孢克肟中含有3分子结晶水。

2、核磁数据

IR(KBr)v(cm^-1)：3564，3296(CO₂H，CONH，NH₂)，1771，1737(C＝O)，1668(C＝N)，1593(CO₂)，1542(N-H)，1062(C-O)，930(乙烯基)。

¹HNMR(D₃CSOCD₃)δ：9.53(d，1H，-CONH-)，7.24(s，2H，-NH₂)，6.98(dd，1H，乙烯基氢)，6.80(s，1H，噻唑5-H)，5.80(dd，1H，7-CH)，5.58(d，1H，乙烯基氢)，5.28(d，1H，乙烯基氢)，5.18(d，1H，6-CH)，4.61(s，2H，OCH₂)，3.52-3.87(ABq，2H，SCH₂)。

¹³CNMR(D₃CSOCD₃)δ：23.34(1C，4-C)，57.75(1C，6-C)，58.93(1C，7-C)，70.58(1C，OCH₂)，10.43(1C，噻唑5-C)，117.48，124.59，125.47，131.95(4C，2-C，3-C，乙烯基C)，142.05(1C，噻唑4-C)，149.87(1C，噻唑2-C)，162.49(1C，8-C＝O)，163.24(1C，CONH)，163.61(1C，CO₂ ^-)，168.56(1C，C＝N-O)，171.14(1C，CO₂H)；

ESI-MS/MS(m/z)：453(M⁺)，363，335，329，285(基峰)，257，241，210，182，148。

Claims

1.一种如式(I)所示的头孢克肟化合物的合成方法，

其特征在于所述方法包括：在丙酮和三乙胺存在下，五氟苯酚作为活化剂，与如式(II)所示的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亚氨基)乙酸搅拌反应，得到如式(IV)所示的化合物；

再加入如式(III)所示的7-AVCA，搅拌反应，蒸馏出丙酮，然后加入水，用乙酸乙酯萃取，水相萃取液进行水解反应，用盐酸调节pH，得产品头孢克肟；

其中，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亚氨基)乙酸、五氟苯酚和7-AVCA的摩尔比为1∶1-1.2∶1。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于整个过程中的反应温度保持在5-10℃。

3.根据权利要求1或2任一项所述的方法，其特征在于用盐酸先调节pH至5-6，加入活性炭搅拌，过滤，再用盐酸调节pH至2.5-2.8。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亚氨基)乙酸、五氟苯酚和7-AVCA的摩尔比为1∶1∶1。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于蒸馏出的丙酮循环使用。