CN101863941A - 3-氧-取代的6,11-二-氧-甲基红霉素a的衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了如式1所示的化合物，其中R1和R2是如本文所定义的。本发明还涉及含有式1的化合物的组合物。另外本发明还公开了此化合物的制备方法。本发明的化合物对红霉素敏感菌和耐药菌都有很强的抗菌活性，在医药行业有广泛的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种大环内酯化合物，也涉及制备该种新颖化合物的方法。
背景技术
大环内酯类抗生素是许多放线菌属细菌的次级代谢产物，1951年该类的第一个药物红霉素应用于临床，以后相继已有20余种药物问世。大环内酯类药物具有革兰阳性球菌、幽门螺旋杆菌和非典型肺炎衣原体、支原体、军团菌等广谱抗菌活性，且毒副作用小，价格低廉和无过敏反应，另外尚有抗菌以外的免疫调节、抗肿瘤等诸多作用，因而临床一直将其作为一线用药和联合治疗药物。随着大环内酯类药物的广泛应用，其在全球范围内的耐药菌株也迅速增多。宋琳等对上海4所医院(2002-2005年)临床分离的57株肺炎链球菌做耐药性研究，结果显示耐大环内酯类药菌株73.3％。(宋琳，瞿介明，何礼贤等，肺炎链球菌大环内酯类抗生素耐药情况基因研究，中国抗感染化疗杂志，2006，6(2)：127-159)
由于大环内酯抗生素的长期广泛应用，尤其是近年新型长效剂型的问世，导致细菌耐药率迅速增多，反过来使得临床使用上受到很大的限制，因而开发对耐药菌有较好活性的抗生素，越来越受到国内外同行的关注。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种对耐药菌有较好活性的大环内酯化合物及其制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供如下式的化合物或其药物上可接受的盐：
其中，R1、R2独立地为H原子；苯基；有1～5个取代基团的取代苯基；含有1～15个碳原子的烷基；含有3～6个碳原子的环烷基；最少含有一个N、O或S的有2～15个碳原子的烷基；含有7～15个碳原子的芳烷基；最少含有一个N、O、S或卤原子的有7～15个碳原子的芳烷基。
最少含有一个N、O或S的有2～15个碳原子的烷基可以是氨基乙基、二甲胺基乙基、苄氨基乙基、N-苄基-N-甲基氨基乙基、二苄胺基乙基、2，3-二羟基丙基、3-氨基丙基或2-羟基-3-氨基丙基；含有7～15个碳原子的芳烷基可以是苯乙基或二苯乙基；最少含有一个N、O、S或卤原子的有7～15个碳原子的芳烷基可以是硝基苄基、甲氧基苄基、甲基硫代苄基、氨基苄基或二甲胺基苄基。
药物可接受的盐可以是乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、乳糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸钠盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、苹果酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、己二酸盐、半胱氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、烟酸盐、草酸盐、苦味酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐、丙烯酸盐和聚乙烯酸盐。
本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物、鱼或鸟中细菌感染或原生动物感染的药物组合物，其包括有效剂量的式1化合物或其药物上可接受的盐和药物可接受的载体。
本发明式1所示的化合物或其药物上可接受的盐可用于制备治疗哺乳动物、鱼或鸟中细菌感染或原生动物感染的药物。
本发明式1化合物按照下述路线制备：
本发明式1化合物的制备过程以6，11-二-氧-甲基红霉素A作为起始原料，包括如下步骤：
第一步：6，11-二-氧-甲基红霉素A脱掉克拉定糖部分的反应在无机酸中进行，在0～30℃下反应1～24小时，分离纯化后得到下列结构式所示的化合物3：
第二步：第一步得到的化合物和酸酐(R3CO)2O或者卤代物R3-X，在碱存在下，非极性溶剂中，0～30℃下反应1～24小时，分离纯化后得到下列结构式所示的化合物4：
其中，R3是H原子、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5或羟基保护基，R4、R5为烷基；X是F、Cl、Br或I原子；
第三步：第二步得到的化合物和1，1′-羰基二咪唑在非极性溶剂中，0～80℃条件下反应1～24小时，分离纯化后得到下列结构式所示的化合物5：
第四步：第三步得到的化合物5在非极性溶剂中，加入胺NHR1R2后，在0～80℃下反应1～24小时，所得粗品和低级醇在室温至100℃下反应1～24小时，分离纯化得到如下结构式的化合物1：
进一步的技术方案是：
所述的无机酸为盐酸、氢溴酸或硫酸。
所述的非极性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、吡啶、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或四氢呋喃。
所述的酸酐和卤代物为乙酸、丙酸、苯甲酸或吡啶羧酸的酸酐和卤代物。
所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或三丁胺。
所述的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
本发明的化合物可以制成片剂、胶囊剂、粉末剂型、软膏剂、混悬剂、栓剂和注射剂等。这些药物可以按照本领域技术人员所熟知的方法很方便地制备。本发明的化合物对红霉素敏感菌和耐药菌都有很强的抗菌活性，具有有益的技术效果。
具体实施方式
实施例1：
1)3-氧-脱克拉定糖-6，11-二-氧-甲基红霉素A(化合物3)的合成
向50ml圆底烧瓶中依次加入3.05克(4.0mmol)6，11-二-氧-甲基红霉素A，20ml水，用6mol/L盐酸调pH到1，室温下磁力搅拌4小时，加入10ml二氯甲烷，调节pH到8，2×10ml二氯甲烷萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液，氯化钠溶液和水洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥。抽滤，蒸干溶剂，真空干燥，得到白色固体1.89克，收率为78.0％，熔点110-113℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.57(s，3H)，3.02(s，3H)；MS：604.2。
2)2′-氧-乙酰基-3-氧-脱克拉定糖-6，11-二-氧-甲基红霉素A(化合物4)的合成
向50ml圆底烧瓶中依次加入1.81克(3.0mmol)的化合物3，15ml丙酮，5.6ml(6mmol)醋酐，0.83克(6mmol)碳酸钾，室温下磁力搅拌5小时，反应完后，反应液中加入15ml饱和碳酸氢钠溶液，用20ml二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液减压蒸干，重结晶得1.80克白色固体即为化合物4，收率93.0％，熔点129-131℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.57(s，3H)，3.02(s，3H)，2.26(s，6H)，2.08(s，3H)；MS：646.1。
3)2′-氧-乙酰基-3-(1H-咪唑-1-羰基)-3-氧-脱克拉定糖-6，11-二-氧-甲基红霉素A(化合物5)的合成
向装有温度计的50ml三口瓶中加入1.29克(2mmol)化合物3，20ml N，N-二甲基甲酰胺，磁力搅拌，小心加入0.096克(4mmol)氢化钠，0.705克(4mmol)羰基二咪唑(CDI)，80℃搅拌1小时，反应完后，反应液中加入20ml饱和碳酸氢钠溶液，用10ml二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液减压蒸干，所得物质柱层析得到白色固体1.12克即为化合物5，收率76.0％，熔点88-91℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.24(s，1H)，7.52(s，1H)，7.18(s，1H)，3.60(s，3H)，3.14(s，3H)，2.18(s，6H)，2.10(s，3H)；MS：762.1(M+Na+)。
4)3-氧-(氮-正丙基甲酰基)-3-氧-脱克拉定糖-6，11-二-氧-甲基红霉素A(化合物1)的合成
向装有温度计的50ml三口瓶中加入1.11克(1.50mmol)化合物5，15ml N，N-二甲基甲酰胺，磁力搅拌，冰浴，0℃下加入0.33ml(2.25mmol)1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(DBU)和CH3CH2CH2NH2(2.25mmol)。所得溶液升至室温搅拌20小时，反应完后加入30ml水，用15ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液减压浓缩，溶入15ml乙醇中，35℃加热搅拌18小时，反应完后，减压浓缩，所得物质柱层析得化合物1。熔点142-146℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.58(s，3H)，3.17(s，3H)，2.28(s，6H)；MS：689.1，与理论值基本吻合。
实施例2
1)3-氧-脱克拉定糖-6，11-二-氧-甲基红霉素A(化合物3)的合成
向装有温度计的50ml三口瓶中依次加入3.05克(4.0mmol)6，11-二-氧-甲基红霉素A，20ml水，用6mol/L盐酸调pH到1，10℃下磁力搅拌12小时，加入10ml二氯甲烷，调节pH到8，2×10ml二氯甲烷萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液，氯化钠溶液和水洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥。抽滤，蒸干溶剂，真空干燥，得到白色固体1.89克，收率为78.0％，熔点110-113℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.57(s，3H)，3.02(s，3H)；MS：604.2。
2)2′-氧-乙酰基-3-氧-脱克拉定糖-6，11-二-氧-甲基红霉素A(化合物4)的合成
向50ml圆底烧瓶中依次加入1.81克(3.0mmol)的化合物3，15ml N，N-二甲基甲酰胺，5.6ml(6mmol)醋酐，0.64克(6mmol)碳酸钠，10℃下磁力搅拌15小时，反应完后，反应液中加入15ml饱和碳酸氢钠溶液，用20ml二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液减压蒸干，重结晶得1.80克白色固体即为化合物4，收率93.0％，熔点129-131℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.57(s，3H)，3.02(s，3H)，2.26(s，6H)，2.08(s，3H)；MS：646.1。
3)2′-氧-乙酰基-3-(1H-咪唑-1-羰基)-3-氧-脱克拉定糖-6，11-二-氧-甲基红霉素(化合物5)的合成
向装有温度计的50ml三口瓶中加入1.61克(2mmol)化合物4，磁力搅拌，冰浴，小心加入0.096克(4mmol)氢化钠，0.705克(4mmol)羰基二咪唑(CDI)，0℃搅拌24小时，反应完后，反应液中加入20ml饱和碳酸氢钠溶液，用10ml二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液减压蒸干，所得物质柱层析得到白色固体1.12克即为化合物5，收率76.0％，熔点88-91℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.24(s，1H)，7.52(s，1H)，7.18(s，1H)，3.60(s，3H)，3.14(s，3H)，2.18(s，6H)，2.10(s，3H)；MS：762.1(M+Na+)。
4)3-氧-(氮-正丁基甲酰基)-3-氧-脱克拉定糖-6，11-二-氧-甲基红霉素A(化合物1)的合成
向装有温度计的50ml三口瓶中加入1.35克(1.50mmol)化合物5，15ml N，N-二甲基甲酰胺，磁力搅拌，冰浴，0℃下加入0.33ml(2.25mmol)1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(DBU)和CH3(CH2)2CH2NH2(2.25mmol)。所得溶液升至80℃下搅拌1小时，反应完后加入30ml水，用15ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液减压浓缩，溶入15ml丙醇中，65℃加热搅拌10小时，反应完后，减压浓缩，所得物质柱层析得产物1。熔点135-138℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.59(s，3H)，3.10(s，3H)，2.29(s，6H)；MS：703.2，与理论值基本吻合。
实施例3-26中，只有步骤3)中加入胺NHR1R2的取代基R1、R2不同于实施例1，其他条件同实施例1。
所有实施例的收率和取代基R1、R2如下表所示：
将本发明所有实施例所得的化合物进行体外抗菌活性试验，最小抑菌浓度MIC是参考NCCLS的标准用两倍稀释法测定的。以阿奇霉素、克拉霉素和红霉素作为阳性对照药。试验结果用最小抑菌浓度MIC值表示，结果如下：
6，11-二氧甲基红霉素A的3-氧-氨基甲酸酯系列衍生物体外抗菌活性实验结果
上表中，AZM：阿奇霉素；CAM：克拉霉素；EMA：红霉素；S.aureusATCC25923：金黄色葡萄球菌标准株；S.aureusA265：红霉素耐药、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌；S.aureusA333：红霉素耐药、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌；S.pneumoniaeATCC49619：肺炎链球菌标准株；S.pneumoniae3469：红霉素耐药的肺炎链球菌；H.influenzaeATCC49247：流感嗜血杆菌标准株；H.influenzae3300：氨苄西林耐药的流感嗜血杆菌。
由上表可见，本发明的化合物对于耐药菌表现出了较高的活性，同时保持了对非耐药菌的活性。
Claims (10)
1.下式化合物或其药物上可接受的盐：
其中，R1、R2独立地为H原子；苯基；有1～5个取代基团的取代苯基；含有1～15个碳原子的烷基；含有3～6个碳原子的环烷基；最少含有一个N、O或S的有2～15个碳原子的烷基；含有7～15个碳原子的芳烷基；最少含有一个N、O、S或卤原子的有7～15个碳原子的芳烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的最少含有一个N、O或S的有2～15个碳原子的烷基是氨基乙基、二甲胺基乙基、苄氨基乙基、N-苄基-N-甲基氨基乙基、二苄胺基乙基、2，3-二羟基丙基、3-氨基丙基或2-羟基-3-氨基丙基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的含有7～15个碳原子的芳烷基是苯乙基或二苯乙基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的最少含有一个N、O、S或卤原子的有7～15个碳原子的芳烷基是硝基苄基、甲氧基苄基、甲基硫代苄基、氨基苄基或二甲胺基苄基。
5.用于治疗哺乳动物、鱼或鸟中细菌感染或原生动物感染的药物组合物，包括有效剂量的权利要求1的化合物和药物可接受的载体。
6.权利要求1的化合物在制备用于治疗哺乳动物、鱼或鸟中细菌感染或原生动物感染的药物中的应用。
7.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：以6，11-二-氧-甲基红霉素A作为起始原料，包括如下步骤：
第一步：6，11-二-氧-甲基红霉素A脱掉克拉定糖部分的反应在无机酸中进行，在0～30℃下反应1～24小时，分离纯化后得到下列结构式所示的化合物3：
第二步：第一步得到的化合物和酸酐(R3CO)2O或者卤代物R3-X，在碱存在下，非极性溶剂中，0～30℃下反应1～24小时，分离纯化后得到下列结构式所示的化合物4：
其中，R3是H原子、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5或羟基保护基，R4、R5为烷基；
X是F、Cl、Br或I原子；
第三步：第二步得到的化合物和1，1′-羰基二咪唑在非极性溶剂中，0～80℃条件下反应1～24小时，分离纯化后得到下列结构式所示的化合物5：
第四步：第三步得到的化合物在非极性溶剂中，加入胺NHR1R2后，在0～80℃下反应1～24小时，粗品和低级醇在室温至100℃下反应1～24小时，分离纯化得到如下结构式的化合物1：
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的非极性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、吡啶、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或四氢呋喃。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的酸酐和卤代物为乙酸、丙酸、苯甲酸或吡啶羧酸的酸酐和卤代物。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或三丁胺。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102584919A (zh) * | 2012-01-05 | 2012-07-18 | 山东大学 | 末端含吸电子基取代的4″-o-氨基甲酸酯类克拉霉素衍生物及其中间体制备方法和应用 |
| CN107033202A (zh) * | 2016-02-04 | 2017-08-11 | 上海医药工业研究院 | 大环内酯类化合物或其盐，及其制备方法与应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
-
2010
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
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| 《European Journal of Medicinal Chemistry》 20091128 Ling Zhang等 Synthesis and antibacterial activity of novel 3-O-carbamoyl derivatives of clarithromycin and 11,12-cyclic carbonate azithromycin 第915-922页 1-10 第45卷, 第3期 2 * |
| 《European Journal of Medicinal Chemistry》 20100512 吴仲元等 Synthesis and antibacterial activity of 3-O-carbamoyl derivatives of 6,11-di-O-methylerythromycin A: A novel class of acylides 第3636-3644页 1-10 第45卷, 第9期 2 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102584919A (zh) * | 2012-01-05 | 2012-07-18 | 山东大学 | 末端含吸电子基取代的4″-o-氨基甲酸酯类克拉霉素衍生物及其中间体制备方法和应用 |
| CN102584919B (zh) * | 2012-01-05 | 2014-12-10 | 山东大学 | 末端含吸电子基取代的4″-o-氨基甲酸酯类克拉霉素衍生物及其中间体制备方法和应用 |
| CN107033202A (zh) * | 2016-02-04 | 2017-08-11 | 上海医药工业研究院 | 大环内酯类化合物或其盐，及其制备方法与应用 |
| CN107033202B (zh) * | 2016-02-04 | 2020-03-13 | 上海医药工业研究院 | 大环内酯类化合物或其盐，及其制备方法与应用 |
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20101020 |