CN101912373B - 稳定的头孢克洛分散片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种头孢克洛分散片，其特征在于由下列重量份的组分制成：头孢克洛25g，微晶纤维素11.5g，羟丙纤维素5-7g，2％羟丙甲纤维素40％乙醇溶液适量，预胶化淀粉5g，交联聚维酮2.8-4g，二氧化硅1.2g，月桂醇硫酸镁1-2g，香精0.12g。该分散片由于使用了月桂醇硫酸镁显著提高制剂的稳定性，使长时间放置后含量基本不发生变化，延长了药物的使用时间。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种稳定的头孢克洛分散片及其制备方法。
背景技术
头孢克洛(头孢氯氨苄)属于半合成第二代头孢菌素，主要用于呼吸道、泌尿道、皮肤及软组织等感染治疗，抗菌效果优于头孢氨苄，为国外应用较为广泛的头孢菌素，
头孢克洛呈白色或微黄色结晶性粉末，在水中微溶，美国礼来来公司于1975年开发，1979年获得FDA批准，并被收载于美国药典XXI版，日本盐野义制药株式会社1976年开始研制，1981年获得批准。目前已有其普通片剂、胶囊剂、、颗粒剂、分散片等各种剂型。其中头孢克洛分散片与常规剂型相比具有服用方便，吸收快，起效早，生物利用度高等特点，特别适用于儿童、老人及吞服固体困难的患者，但是由于头孢克洛本身对光、高温、高湿不太稳定，因此目前制剂储藏中需要避光、密封保存，加速试验及室温放置6月后其含量都有明显下降，特别是二年后效价的降低更快，而含量下降必然直接带来药物生物利用度的降低。
发明内容
本申请的目的是提供一种能提高药物稳定性的头孢克洛分散片；
本申请还提供了该头孢克洛分散片的制备方法。
申请人在研究中意外发现，本申请的分散片可以显著提高头孢克洛分散片的稳定性，使其长期放置过程中药物含量不发生显著下降，保证了药物长期放置后的生物利用度。
本发明头孢克洛分散片由下列重量份的组分制成：头孢克洛25g，微晶纤维素11.5g，羟丙纤维素5-7g，2％羟丙甲纤维素40％乙醇溶液适量，预胶化淀粉5g，交联聚维酮2.8-4g，二氧化硅1.2g，月桂醇硫酸镁1-2g，香精0.12g。
上述组成共制备成100片，其中2％羟丙甲纤维素40％乙醇溶液的用量根据制备颗粒的实际效果选择确定。
本发明头孢克洛分散片优选由下列重量份的组分制成：头孢克洛25g，微晶纤维素11.5g，羟丙纤维素5g，2％羟丙甲纤维素40％乙醇溶液适量，预胶化淀粉5g，交联聚维酮4g，二氧化硅1.2g，月桂醇硫酸镁2g，香精0.12g。
在研究中根据现有技术和分散片的常用辅料，通过比较制备得到的制剂的分散效果、崩解时间等，申请人确定了分散片的基本组成。
分散片的关键参数是其崩解时间，申请人选择了羟丙纤维素和交联聚维酮作为崩解剂，该崩解剂组合与其他辅料配合可以使片剂很快崩解，符合分散片的质量要求。
本申请处方制得的颗粒均较为完整，颗粒流动性好，压制成型性好，润滑性好。制得的片剂均为淡黄色片，片剂表面色泽均匀，无杂斑，片重差异小。制的片均较为美观。制得的片剂硬度、脆碎度均符合要求。制得的片剂分散均一性试验表明：分散片的分散时间最长2分16秒，最短为1分41秒，分散液均呈混悬状并都能顺利地通过药典2号筛。溶出度测定表明本申请4分钟均能完全崩解。20分钟溶出度均在90％以上，溶出曲线都是一条较为平滑的曲线。结果还表明在本申请处方用量范围内随着崩解剂交联聚维酮用量的增大，分散片分散时间相应地加快。
由于现有的头孢克洛分散片一般都采用不溶于水的硬脂酸镁或滑石粉作为润滑剂，这些分散片在加水分散时会形成“晕圈”，这种难看的外观会影响使用者的情绪，因此申请人在研究中尝试采用了多种水溶性的润滑剂，并和使用硬脂酸镁或滑石粉作为润滑剂的分散片进行了效果比较，结果意外发现采用月桂醇硫酸镁制备的分散片在克服分散片分散时的外观缺陷的同时，能更有利于制剂的含量稳定；因此申请人通过长期稳定性实验对其进行了进一步比较，证实了采用月桂醇硫酸镁制备的本申请分散片能保持药物长时间放置后含量基本不下降，有利于对制剂的长期稳定和保持其生物利用度。这种效果是根据现有技术无法预料的。
本发明的制剂制备工艺包括以下步骤：
1、原辅料的处理
头孢克洛粉碎过100目筛，微晶纤维素、羟丙纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮、二氧化硅、月桂醇硫酸镁、香精分别过筛，备用。
2、制胶浆
根据处方计算胶浆中羟丙甲纤维素、乙醇、水的投料量。称取羟丙甲纤维素，先加入乙醇搅拌使分散均匀后，再加入水充分搅拌使完全溶解配制成2％的羟丙甲纤维素40％的乙醇溶液，备用。
3、混合
将头孢克洛与微晶纤维素、羟丙纤维素混合均匀。
4、制软材
将适量胶浆加入到上述混合物中，制成软材。
5、制粒
将软材挤压过20目筛，制成湿颗粒。
6、干燥
将湿颗粒放入干燥箱中，30℃鼓风干燥成干颗粒。
7、整粒
将干颗粒过20目筛整粒。
8、总混
将预胶化淀粉、交联聚维酮、二氧化硅、月桂醇硫酸镁、香精加入到干颗粒中，于混合器具中混合均匀。
9、压片
根据颗粒含量计算片重，压片。
压片过程中随时监控片剂的片重及外观，按照所计算的片重调节片重和压力后进行压片。
上述制备得到的片剂使用合适的包材将片剂包装起来。将成品入库，遮光，密封，于凉暗干燥处保存。
制备实施例
申请人在研究过程中通过比较意外发现了本申请的组合物对于提高药物在长期放置过程中含量稳定性的显著效果。
实施例1头孢克洛分散片
原辅料名称 用量
头孢克洛 25g
微晶纤维素 11.5g
羟丙纤维素 7g
2％羟丙甲纤维素40％乙醇溶液 适量
预胶化淀粉 5g
交联聚维酮 2.8g
二氧化硅 1.2g
月桂醇硫酸镁 1g
香精 0.12g
制成 100片
制备方法：
1)原辅料的处理
头孢克洛粉碎过100目筛，微晶纤维素、羟丙纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮、二氧化硅、月桂醇硫酸镁、香精分别过筛，备用。
2)制胶浆
根据处方计算胶浆中羟丙甲纤维素、乙醇、水的投料量。称取羟丙甲纤维素，先加入乙醇搅拌使分散均匀后，再加入水充分搅拌使完全溶解配制成2％的羟丙甲纤维素40％的乙醇溶液，备用。
3)混合
将头孢克洛与微晶纤维素、羟丙纤维素混合均匀。
4)制软材
将适量胶浆加入到上述混合物中，制成软材。
5)制粒
将软材挤压过20目筛，制成湿颗粒。
6)干燥
将湿颗粒放入干燥箱中，30℃鼓风干燥成干颗粒。
7)整粒
将干颗粒过20目筛整粒。
8)总混
将预胶化淀粉、交联聚维酮、二氧化硅、月桂醇硫酸镁、香精加入到干颗粒中，于混合器具中混合均匀。
9)压片
根据颗粒含量计算片重，压片。
实施例2头孢克洛分散片
原辅料名称 用量
头孢克洛 25g
微晶纤维素 11.5g
羟丙纤维素 5g
2％羟丙甲纤维素40％乙醇溶液 适量
预胶化淀粉 5g
交联聚维酮 3g
二氧化硅 1.2g
月桂醇硫酸镁 1.5g
香精 0.12g
制成 100片
制备方法：参照实施例1方法制备
实施例3头孢克洛分散片
原辅料名称 用量
头孢克洛 25g
微晶纤维素 11.5g
羟丙纤维素 5g
2％羟丙甲纤维素40％乙醇溶液 适量
预胶化淀粉 5g
交联聚维酮 4
二氧化硅 1.2g
月桂醇硫酸镁 2g
香精 0.12g
制成 100片
制备方法：参照实施例1方法。
实施例4头孢克洛分散片
原辅料名称 用量
头孢克洛 25g
微晶纤维素 11.5g
羟丙纤维素 5g
2％羟丙甲纤维素40％乙醇溶液 适量
预胶化淀粉 5g
交联聚维酮 3.3g
二氧化硅 1.2g
月桂醇硫酸镁 1.2g
香精 0.12g
制成 100片
制备方法：参照实施例1方法制备。
比较实施例1
参照本申请实施例3的片剂组成，但相应润滑剂为十二烷基硫酸钠。
原辅料名称 用量
头孢克洛 25g
微晶纤维素 11.5g
羟丙纤维素 5g
2％羟丙甲纤维素40％乙醇溶液 适量
预胶化淀粉 5g
交联聚维酮 4g
二氧化硅 1.2g
十二烷基硫酸钠 2g
香精 0.12g
制成 100片
制备方法：参照实施例1的方法制备。
比较实施例2
参照本申请实施例3的片剂组成，但相应润滑剂为聚乙二醇。
原辅料名称 用量
头孢克洛 25g
微晶纤维素 11.5g
羟丙纤维素 5g
2％羟丙甲纤维素40％乙醇溶液 适量
预胶化淀粉 5g
交联聚维酮 4g
二氧化硅 1.2g
聚乙二醇4000 2g
香精 0.12g
制成 100片
制备方法：参照实施例1的方法制备。
比较实施例3
参照本申请实施例3的片剂组成，但相应润滑剂为硬脂酸。
原辅料名称 用量
头孢克洛 25g
微晶纤维素 11.5g
羟丙纤维素 5g
2％羟丙甲纤维素40％乙醇溶液 适量
预胶化淀粉 5g
交联聚维酮 4g
二氧化硅 1.2g
硬脂酸 2g
香精 0.12g
制成 100片
制备方法：参照实施例1方法制备。
比较实施例4
参照本申请实施例3的片剂组成，但相应润滑剂为聚氧乙烯月桂醇硫酸钠。
原辅料名称 用量
头孢克洛 25g
微晶纤维素 11.5g
羟丙纤维素 5g
2％羟丙甲纤维素40％乙醇溶液 适量
预胶化淀粉 5g
交联聚维酮 4g
二氧化硅 1.2g
聚氧乙烯月桂醇硫酸钠 2g
香精 0.12g
制成 100片
参照实施例1方法进行制备。
比较实施例5
参照本申请实施例3的片剂组成，但相应润滑剂为硬脂酰富马酸钠。
原辅料名称 用量
头孢克洛 25g
微晶纤维素 11.5g
羟丙纤维素 5g
2％羟丙甲纤维素40％乙醇溶液 适量
预胶化淀粉 5g
交联聚维酮 4g
二氧化硅 1.2g
硬脂酰富马酸钠 2g
香精 0.12g
制成 100片
参照实施例1方法进行制备。
比较实施例6
参照本申请实施例3的片剂组成，但相应润滑剂为滑石粉。
原辅料名称 用量
头孢克洛 25g
微晶纤维素 11.5g
羟丙纤维素 5g
2％羟丙甲纤维素40％乙醇溶液 适量
预胶化淀粉 5g
交联聚维酮 4g
二氧化硅 1.2g
滑石粉 2g
香精 0.12g
制成 100片
参照实施例1方法进行制备。
比较实施例7
参照本申请实施例3的片剂组成，但相应润滑剂为硬脂酸镁。
原辅料名称 用量
头孢克洛 25g
微晶纤维素 11.5g
羟丙纤维素 5g
2％羟丙甲纤维素40％乙醇溶液 适量
预胶化淀粉 5g
交联聚维酮 4g
二氧化硅 1.2g
硬脂酸镁 2g
香精 0.12g
制成 100片
参照实施例1方法进行制备。
比较实施例8
原辅料名称 用量
头孢克洛 25g
微晶纤维素 60g
羧甲基淀粉钠 6g
微粉硅胶 3g
滑石粉 4g
硬脂酸镁 1g
制成 100片
制备方法：1)原辅料分别过100筛，备用；
2)分别将辅料干燥并冷却至室温；
3)将原辅料混合后直接压片法压片。
长期稳定性比较实验结果
将上述实施例和对比实施例头孢克洛分散片用上市包装在室温下储存，分别用HPLC方法测定不同时间头孢克洛的含量，结果见下表：
长期稳定性实验含量测定结果(％)
结果表明本发明制剂在长期稳定性实验30个月后的含量依然变化很小，实施例1-4的含量下降百分比为约2.9％-4.0％之间，本申请实施例24个月内的含量下降百分比最大为约2.5％；而对比实施例的活性成分24个月内含量下降百分比最小的也达到约5％，对比实施例30个月后含量测定结果含量下降幅度明显加快，下降百分比更达到约8.7％-12.3％，且对比实施例中大部分含量甚至小于90％，低于药品对含量的最低限度；
由此可见，本发明的制剂能更好保持药物含量的稳定，而药物长时间放置后含量的稳定能保证药物活性成分用量不至于和标示成分相差太大从而更好的保持其生物利用度，另外也延长了药物的有效期，对于制剂的储藏和使用具有重要意义。
Claims (4)
1.一种头孢克洛分散片，其特征在于由下列重量份的组分制成：头孢克洛25g、微晶纤维素11.5g、羟丙纤维素5-7g、2％羟丙甲纤维素40％乙醇溶液适量、预胶化淀粉5g、交联聚维酮2.8-4g、月桂醇硫酸镁1-2g、二氧化硅1.2g、香精0.12g。
2.根据权利要求1的头孢克洛分散片，其中所述羟丙纤维素为5g、交联聚维酮为4g，月桂醇硫酸镁为2g。
3.根据权利要求1的头孢克洛分散片，所述组分共制成100片。
4.根据权利要求1-3任意一项的头孢克洛分散片的制备方法，其包含以下步骤：
1)原辅料的处理
头孢克洛粉碎过100目筛，微晶纤维素、羟丙纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮、二氧化硅、月桂醇硫酸镁、香精分别过筛，备用；
2)制胶浆
根据处方计算胶浆中羟丙甲纤维素、乙醇、水的投料量；称取羟丙甲纤维素，先加入乙醇搅拌使分散均匀后，再加入水充分搅拌使完全溶解配制成2％的羟丙甲纤维素40％的乙醇溶液，备用；
3)混合
将头孢克洛与微晶纤维素、羟丙纤维素混合均匀；
4)制软材
将适量胶浆加入到上述混合物中，制成软材；
5)制粒
将软材挤压过20目筛，制成湿颗粒；
6)干燥
将湿颗粒放入干燥箱中，30℃鼓风干燥成干颗粒；
7)整粒
将干颗粒过20目筛整粒；
8)总混
将预胶化淀粉、交联聚维酮、二氧化硅、月桂醇硫酸镁、香精加入到干颗粒中，于混合器具中混合均匀。
9)压片
根据颗粒含量计算片重，压片。
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