CN101973926B - R-米格列奈钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及R-米格列奈钙的制备方法，通过缩合、拆分、游离等步骤得到了含量为99.9％的R-米格列奈钙，为s-米格列奈钙的质量控制提供了高纯度的对照品。
Description
技术领域
本发明涉及一种R-米格列奈钙的制备方法。
背景技术
米格列奈钙属于一种糖尿病用药，该药具有起效快，持续作用时间短的特点。米格列奈钙有R型和S型两种立体异构体，实验证明S-米格列奈钙有医药活性，R-米格列奈钙没有医药活性。因此要控制米格列奈钙药品质量，必须控制其对映异构体R-米格列奈钙的含量。米格列奈钙含量采用高效液相色谱法进行分析，需要用R-米格列奈钙对照品作对照，以检测其中的R-米格列奈钙的含量。目前，没有市售的R-米格列奈钙对照品，也没有公知的R-米格列奈钙制备方法。
本发明的目的：
提供一种制备高纯度R-米格列奈钙的方法，为S-米格列奈钙的质量控制提供对照品。
本发明的有益效果：
利用本发明的技术方案，获得了含量达99.9％的R-米格列奈钙，为S-米格列奈钙的质量控制提供了所需的对照品。
本发明的技术方案：
第一步 缩合
以丁二酸二甲酯和苯甲醛在甲醇钠的作用下，缩合生成亚苄基琥珀酸二甲酯，经过酯的水解，中和后得亚苄基琥珀酸.
本步优选的缩合反应温度为45～50℃。
第二步 氢化
在低压下以Pd/C为催化剂进行加氢反应，得消旋的苄基琥珀酸.
第三步 拆分
通过生成手性铵盐进行折分。在消旋的苄基琥珀酸中加入S-(-)-α-苯乙胺，得到R-苄基琥珀酸S-(-)-α-苯乙胺盐。
第四步游离R-苄基琥珀酸
用氢氧化钠水溶液溶解R-苄基琥珀酸S-(-)-α-苯乙胺盐，用乙酸乙酯萃取，保留水相。水相用盐酸调整pH。降温至10℃以下，过滤。固体烘干得R-苄基琥珀酸，白色固体。
本步反应，优选的技术方案是用盐酸调整适宜的pH为2～3。
第五步 缩合
用二氯甲烷做溶剂，溶解R-苄基琥珀酸，搅拌溶解，加入羰基二咪唑，反应完毕。加入盐酸顺式全氢异吲哚，反应完毕，调酸水洗，蒸除二氯甲烷，得到白色固体R-米格列奈。
本步反应，优选的技术方案是用酸调整适宜的pH为2～3，再蒸除二氯甲烷。
第六步 成盐
将R-米格列奈加入等当量的氢氧化钠溶液中，溶解，加入氯化钙溶液，析出白色固体，过滤，得R-米格列奈钙。
第七步 精制
将R-米格列奈钙用10体积乙醇回流溶解，室温搅拌结晶，过滤得白色固体，R-米格列奈钙。
R-米格列奈钙的鉴别采用高效液相色谱法鉴别，与消旋体米格列奈钙的高效液相色谱图出峰位置进行对照。
实施例1：R-米格列奈钙的制备
第一步 亚苄基琥珀酸的制备
向500mL三口瓶中加入100g丁二酸二甲酯，200mL甲醇，60g20％甲醇钠，加热至45-50℃，控制45-50℃滴加50g苯甲醛，20min滴加完毕，保温2h，降温加入40mL水和40mL20％液碱。回流1h，蒸除甲醇，补加适量水，降温至30℃以下，用盐酸调PH＝9-10，用少量乙酸乙酯萃取，水液用浓盐酸调为酸性，降温10℃以下过滤，滤饼用适量乙酸乙酯洗涤，70-80℃干燥，得产品77.7g，产率80％，纯度检测95％以上。
粗品用水重结晶可得98％以上的精品.精制收率90％。
第二步 苄基琥珀酸的制备
1000mL高压釜中加入60g亚苄基琥珀酸，600mL乙醇，室温搅拌溶解，加6g钯炭，置换，通入氢气，保持4-5个大气压，控温50-55℃，反应24h，过滤除去催化剂，减压蒸出乙醇，得白色固体，用水精制的纯度为98.6％的白色固体58g，收率95.7％。
第三步 R-苄基琥珀酸S-(-)-α-苯乙胺盐的制备
向1000mL三口瓶中加入无水乙醇600mL，加入40g苄基琥珀酸。搅拌溶解，加入48gS-(-)-α-苯乙胺，搅拌0.5h，析出大量白色固体，加热溶解，降至室温析出白色固体，于室温保温4h，过滤，50℃烘干，得R-苄基琥珀酸S-(-)-α-苯乙胺盐39.8g，含量为90％。收率46％。
将R-苄基琥珀酸S-(-)-α-苯乙胺盐用400mL乙醇精制，室温保温4h，过滤烘干得白色固体34.6g，收率40％。
第四步 游离
在1000mL三口瓶中加入500mL水，加入5.5g氢氧化钠，再加入30gR-苄基琥珀酸S-(-)-α-苯乙胺盐，室温搅拌溶解，用乙酸乙酯萃取，保留水相。室温下，用盐酸将水相调为酸性，降温至5℃以下，过滤，得白色固体R-苄基琥珀酸，烘干得13.17g，含量99.9％，收率95％。
第五步 缩合
在500mL三口瓶中加入200mL二氯甲烷，加入10gR-苄基琥珀酸，室温下，加入17g羰基二咪唑，。至无气体放出，20℃以下，加入8.2g盐酸顺式全氢异吲哚，控温25℃以下，保温反应2h，加入100mL水，用盐酸调pH＝2-3，分液，水洗两次，蒸出有机相，得白色固体13.6g，收率90％。
第六步 成盐
在500mL三口瓶中加入200mL水，加入1.2g氢氧化钠，再加入10gR-米格列奈，室温搅拌溶解，控制15℃以下，滴加30g10％的氯化钙溶液，反应1h，过滤，固体烘干，得R-米格列奈钙10.3g，收率92％。
第七步 精制
将10gR-米格列奈钙用100mL95％乙醇回流溶解，搅拌降温析出，10-15℃保温2h，过滤，用10mL95％乙醇淋洗，烘干，得8.6gR-米格列奈钙。高效液相色谱法测定含量99.9％，收率86％。
附图说明
附图1：米格列奈钙消旋体高效液相色谱图。
附图2：R-米格列奈钙高效液相色谱图。
Claims (4)
1.一种R-米格列奈钙的制备方法，其特征是含有以下步骤：
第一步 丁二酸二甲酯和苯甲醛在碱性条件下，生成亚苄基琥珀酸二甲酯，水解、中和后得亚苄基琥珀酸；
第二步 以Pd/C为催化剂对第一步反应产物进行加氢反应，得消旋的苄基琥珀酸；
第三步 在消旋的苄基琥珀酸中加入S-(-)-α-苯乙胺进行拆分，得到R-苄基琥珀酸S-(-)-α-苯乙胺盐；
第四步 用氢氧化钠水溶液溶解R-苄基琥珀酸S-(-)-α-苯乙胺盐，用乙酸乙酯萃取，水相用盐酸调整pH为酸性，得R-苄基琥珀酸；
第五步 在R-苄基琥珀酸的二氯甲烷溶液中，加入羰基二咪唑、盐酸顺式全氢异吲哚，反应完毕，调整pH，蒸除二氯甲烷，得白色固体R-米格列奈；
第六步 将R-米格列奈加入氢氧化钠溶液中，溶解，加入氯化钙溶液，析出白色固体，过滤，得R-米格列奈钙；
第七步 将R-米格列奈钙用10体积乙醇回流溶解，室温搅拌结晶，过滤得白色固体，R-米格列奈钙。
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步丁二酸二甲酯与苯甲醛的反应温度为45-50℃，用甲醇钠作为缩合剂。
3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第四步用盐酸调整pH为2～3。
4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第五步反应完毕，调整pH为2～3，再蒸除二氯甲烷。
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