CN102144980B - 一种更加稳定的lhrh拮抗剂冻干粉针剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种更加稳定的LHRH拮抗剂冻干粉针剂。该制剂由主药西曲瑞克、赋形剂、pH值调节剂、抗氧剂和局部止痛剂组成。其中加入抗氧剂可以提高制剂的稳定性，加入局部止痛剂可以减轻患者的疼痛而对主药没有影响。该制剂制备工艺主要包括称量、溶解、活性炭吸附热原、过滤、终端过滤、分装、真空干燥、压塞与扎盖。该制剂是一种促性腺激素释放激素(LHRH)拮抗剂，能控制卵巢的刺激作用，预防不成熟卵泡过早排出，帮助受孕。该制剂质量稳定，疗效确切，利于患者接受。
Description
技术领域：
本发明涉及制剂领域，具体是一种更加稳定的LHRH拮抗剂冻干粉针剂。
背景技术：
西曲瑞克(Cetrorelix)是德国Asta Medica公司研制的一种促性腺激素释放激素(LHRH)拮抗剂，能控制卵巢的刺激作用，预防不成熟卵泡过早排出，帮助受孕。西曲瑞克通过与内源性LHRH竞争垂体细胞上的膜受体，从而控制黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)。西曲瑞克作为一种新合成的LHRH拮抗剂，通过三条途径来治疗、预防和缓解各类疾病：是下丘脑-垂体-性腺途径抑制依赖性激素的分泌，二是直接抑制肿瘤细胞的增殖和转移，是诱导癌细胞的凋亡。大量研究表明，西曲瑞克对卵巢癌、前列腺癌、子宫纤维瘤、子宫内膜异位等疾病有较好的疗效，且对良性前列腺肥大和卵巢过度刺激综合症有预防和改善作用。
由于西曲瑞克本身属于拮抗物，故西曲瑞克不会有使用初期的刺激反应，而且抑制LH的效果可以立即显现，所以临床上使用时间可以缩短，不必像以往使用强化物般，从上一个周期的黄体期即开始使用，可以在同周期逐渐接近可能排卵目前的72-120小时才开始使用。西曲瑞克的另一个优点是可以减少卵巢过度刺激的发生率，因为此药物属于GnRH拮抗剂，药理上会拮抗GnRH，FSH，LH所有功能，当然包括FSH的滤泡刺激功能和LH的类似HCG诱发卵巢排卵功能，进而降低过度刺激可能，根据报告可以将OHSS的比例由现在的5-6％降为1-2％，大大减少了它的威胁，也减少了病患住院的可能，使得不孕治疗更具人性化。
西曲瑞克在临床上有很好的应用前景，具有很高的开发价值。
已上市的注射用醋酸西曲瑞克冻干粉针剂的处方包含有0.25mg/ml或1mg/ml西曲瑞克，54.8mg/ml甘露醇。其稳定性差，只可于冰箱温度2℃～8℃保存；对患者皮下注射时，注射部位产生疼痛，不利于患者接受。本发明针对这些问题提出，加入抗氧剂以提高制剂的稳定性，加入局部止痛剂以减轻患者的疼痛而对主药没有影响。该制剂质量稳定，疗效确切，利于患者接受。
发明内容：
西曲瑞克固相合成的技术方案包括如下步骤：1)以氨基树脂为载体，脱保护；2)将Fmoc-D-Ala-OH的羧基与树脂的氨基相连，得到Fmoc-D-Ala-氨基树脂；3)依次固相合成疗列剩余保护氨基酸；4)切害，得到西曲瑞克粗肽；5)精制，得到西曲瑞克纯品。
本发明的目的是制备一种以西曲瑞克为活性成分的冻干粉针剂，具有质量稳定，疗效确切，利于患者接受等优势。
本发明制备了一种含西曲瑞克药物的冻干粉针剂，其包括主药西曲瑞克、赋形剂、pH值调节剂、抗氧剂和局部止痛剂。
本发明制备了一种含西曲瑞克药物的冻干粉针剂，其赋形利选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、氯化钠、山梨醇等；其pH值调节剂选自醋酸、醋酸钠、盐酸、硫酸、乳酸、苹果酸、枸橼酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠等；其抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、谷胱甘肽、硫脲、巯基乙酸、维生素E等；其局部止痛剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇和盐酸普鲁卡因等。
经过大量优化实验，本发明发现了最优选配方组成。其中，其主药西曲瑞克的浓度优选0-02-10mg/ml，其赋形剂优选1-10％w/v甘露醇和1-10％w/v乳糖，其pH值调节剂优选用醋酸和醋酸钠调pH为3.5-5.5，其抗氧剂优选0.01-2％w/v亚硫酸氢钠和0.01-2％w/v焦亚硫酸钠，其局部止痛剂优选0.1-5％w/v苯甲醇和0.03-2％w/v三氯叔丁醇。
另外，本发明还提供了制备含西曲瑞克药物的冻干粉针剂的方法。其工艺如下：
1精密称取处方量的上述物料至灭菌容器中；
2加入适量注射用水完全溶解；
3用醋酸和醋酸钠调节pH值至3.5至5.5之间；
4注射用水定容；
5活性碳吸附热原；
60.45μm微孔滤膜过滤；
70.22μm微孔滤膜过滤；
8检查合格后灌装于已灭菌的西林瓶中，真空冷冻干燥、压塞、出箱、扎盖；
9检查合格后贴签包装。
具体实施方式：
本发明包含但不局限于以下实施例。
实施例1：
0.25mg/ml西曲瑞克，3％w/v甘露醇，0.1％w/v亚硫酸氢钠，2％w/v苯甲醇，用醋酸和醋酸钠调pH为4.5，其制备工艺如下：
在无菌条件下，称取西曲瑞克0.25g，甘露醇30g，亚硫酸氢钠1g以及20g苯甲醇，置于灭菌容器中，加处方量80％注射用水，搅拌使溶解，用醋酸和醋酸钠调pH至4.5，加注射用水至1000ml，搅匀。加25g注射用活性炭搅拌30min，灭菌滤器粗滤脱炭，用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液检测合格后，灌装于2ml灭菌西林瓶内(1ml/瓶)，冷冻真空干燥，真空压塞，出箱，轧盖。使每瓶相当于0.25mg西曲瑞克。
由本实施例制得西曲瑞克冻干粉针剂(含西曲瑞克0.25mg)1000瓶，通过稳定性加速试验与动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对其稳定性及临床用药安全性进行了考察。
稳定性加速试验：
分别将上市的一批供试品和按市售包装的一批样品放入温度为40±2℃、相对湿度为75％±5％的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个用时取样测定，结果见表1-1和表1-2。
表1-1上市对照品加速试验结果
表1-2自制样品加速试验结果
通过表1-1和表1-2可以看出，经加速试验考察6个月，本发明制备的西曲瑞克冻干粉针剂与已上市的醋酸西曲瑞克注射液比较，外观色泽、酸度、溶液澄清度没有明显变化，而已上市的供试品的杂质增加、含量下降明显，表明本发明制备的西曲瑞克冻干粉针剂可于室温下保存，稳定性增加。
血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验：
血管刺激性：
选取双耳无损伤的健康家兔6只，左侧耳缘静脉注射实施例1溶液1ml，右耳注射等容量5％葡萄糖溶液，每天1次，连续注射7天。
注射期间，每天定时观察耳缘静脉的刺激性反应。等8天处死家兔，取双侧耳缘静脉及周围组织，用甲醛固定，在注射部位的近心端作常规组织切片，光镜下观察有无病理变化。观察指标及判断标准见表1-3。
表1-3血管刺激性评分及判断标准
结果显示，家兔耳缘静脉注射实施例1溶液的刺激性，与5％葡萄糖溶液比较无明显差异。肉眼观察，未见血管充血、周围组织水肿等炎症反应。组织切片检查，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化。其肉眼和光镜观察的血管、周围组织的累计得分均小于0.5，表明无刺激性。
肌肉刺激性：
取健康家兔6只，每只家兔左侧股四头肌内注射实施例1溶液1ml，右侧注射同体积生理盐水。注射后观察注射部位肌肉有无充血、水肿等反应，半数动物48h后(第3天)放血处死，纵向切开皮肤，肉眼观察两侧注射部位有无充血、水肿等反应，并取其组织做病理检查。然后按表1-4中的标准评价该药的刺激反应。余下动物继续观察14d，于第18天放血处死后重复上述操作，评价标准见表1-4。
表1-4肌肉刺激反应评价标准
结果表明，家兔左侧股四头肌内注射实施例1溶液后，肉眼观察注射部位肌肉无充血、水肿等反应，病理组织检查亦未见组织变性或坏死等明显性刺激反应，与生理盐水侧相比无显著差异。
对豚鼠的致敏作用：
选取健康豚鼠6只，每只腹腔注射实施例1溶液0.5ml，隔日注射1次，共注射3次然后随机分为2组，分别在第1次给药后14或21天，静注实施例1溶液1ml。观察豚鼠有无兴奋不安、呼吸困难等过敏症状。
结果两组豚鼠均活动正常，未见呼吸异常等。
体外溶血性试验：
制备2％家兔红细胞悬液。取试管7支，按表1-5加入各种液体。将各试管轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中孵育，观察0.5、1、2、3、6小时的结果。红细胞体外凝集与溶血的判断标准见表1-6。
表1-5西曲瑞克溶液体外溶血试验加样表
表1-6红细胞体外溶血与凝集试验判断标准
结果，蒸馏水对照管在0.5小时完全溶血，生理盐水和各西曲瑞克溶液在6小时内均无溶血现象。轻轻振摇，生理盐水和各浓度西曲瑞克溶液管底沉积红细胞均能完全分散，表明西曲瑞克溶液无红细胞凝集反应。
血管刺激性、肌肉刺激性、体外溶血性及过敏性实验表明，实施例1溶液无明显的刺激性、过敏性，也不会引起溶血反应。表明本发明制备的西曲瑞克冻干粉针剂安全性好，可供临床静脉注射与肌肉注射应用。
实施例2：
0.25mg/ml西曲瑞克，3％w/v甘露醇，0.1％w/v焦亚硫酸钠，0.4％w/v三氯叔丁醇，用醋酸和醋酸钠调pH为4.5，其制备工艺如下：
在无菌条件下，称取西曲瑞克0.25g，甘露醇30g，焦亚硫酸钠1g以及4g三氯叔丁醇，置于灭菌容器中，加处方量80％注射用水，搅拌使溶解，用醋酸和醋酸钠调pH至45，加注射用水至1000ml，搅匀。加25g注射用活性炭搅拌30min，灭菌滤器粗滤脱炭，用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液检测合格后，灌装于2ml灭菌西林瓶内(1ml/瓶)，冷冻真空干燥，真空压塞，出箱，轧盖。使每瓶相当于0.25mg西曲瑞克。
由本实施例制得西曲瑞克冻干粉针剂(含西曲瑞克0.25mg)1000瓶，通过稳定性加速试验与动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对其稳定性及临床用药安全性进行了考察。
稳定性加速试验：
分别将上市的一批供试品和按市售包装的一批样品放入温度为40±2℃、相对湿度为75％±5％的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个月时取样测定，结果见表2-1和表2-2。
表2-1上市对照品加速试验结果
表2-2自制样品加速试验结果
通过表2-1和表2-2可以看出，经加速试验考察6个月，本发明制备的西曲瑞克冻干粉针剂与已上市的醋酸西曲瑞克注射液比较，外观色泽、酸度、溶液澄清度没有明显变化，面已上市的供试品的杂质增加、含量下降明显，表明本发明制备的西曲瑞克冻干粉针剂可于室温下保存，稳定性增加。
血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验：
血管刺激性：
选取双耳无损伤的健康家兔6只，左侧耳缘静脉注射实施例2溶液1ml，右耳注射等容量5％葡萄糖溶液，每天1次，连续注射7天。
注射期间，每天定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第8天处死家兔，取双侧耳缘静脉及周围组织，用甲醛固定，在注射部位的近心端作常规组织切片，光镜下观察有无病理变化。观察指标及判断标准见表2-3。
表2-3血管刺激性评分及判断标准
结果显示，家兔耳缘静脉注射实施例2溶液的刺激性，与5％葡萄糖溶液比较无明显差异。肉眼观察，未见血管充血、周围组织水肿等炎症反应。组织切片检查，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化。其肉眼和光镜观察的血管、周围组织的累计得分均小于0.5，表明无刺激性。
肌肉刺激性：
取健康家兔6只，每只家兔左侧股四头肌内注射实施例2溶液1ml，右侧注射同体积生理盐水。注射后观察注射部位肌肉有无充血、水肿等反应，半数动物48h后(第3天)放血处死，纵向切开皮肤，肉眼观察两侧注射部位有无充血、水肿等反应，并取其组织做病理检查。然后按表2-4中的标准评价该药的刺激反应。余下动物继续观察14d，于第18天放血处死后重复上述操作，评价标准见表2-4。
表2-4肌肉刺激反应评价标准
结果表明，家兔左侧股四头肌内注射实施例2溶液后，肉眼观察注射部位肌肉无充血、水肿等反应，病理组织检查亦未见组织变性或坏死等明显性刺激反应，与生理盐水侧相比无显著差异。
对豚鼠的致敏作用：
选取健康豚鼠6只，每只腹腔注射实施例2溶液0.5ml，隔日注射1次，共注射3次。然后随机分为2组，分别在第1次给药后14或21天，静注实施例2溶液1ml。观察豚鼠有无兴奋不安、呼吸困难等过敏症状。
结果两组豚鼠均活动正常，未见呼吸异常等。
体外溶血性试验：
制备2％家兔红细胞悬液。取试管7支，按表2-5加入各种液体。将各试管轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中孵育，观察0.5、1、2、3、6小时的结果。红细胞体外凝集与溶血的判断标准见表2-6。
表2-5西曲瑞克溶液体外溶血试验加样表
表2-6红细胞体外溶血与凝集试验判断标准
结果，蒸馏水对照管在0.5小时完全溶血。生理盐水和各西曲瑞克溶液在6小时内均无溶血现象。轻轻振摇，生理盐水和各浓度西曲瑞克溶液管底沉积的红细胞均能完全分散，表明西曲瑞克溶液无红细胞凝集反应。
血管刺激性、肌肉刺激性、体外溶血性及过敏性实验表明，实施例2溶液无明显的刺激性、过敏性，也不会引起溶血反应。表明本发明制备的西曲瑞克冻干粉针剂安全性好，可供临床静脉注射与肌肉注射应用。
实施例3：
1mg/ml 西曲瑞克，3％w/v乳糖，0.1％w/v焦亚硫酸钠，2％w/v苯甲醇，用醋酸和醋酸钠调pH为4.5，其制备工艺如下：
在无菌条件下，称取西曲瑞克3g，乳糖90g，焦亚硫酸钠3g以及60g苯甲醇，置于灭菌容器中，加处方量80％注射用水，搅拌使溶解，用醋酸和醋酸钠调pH至4.5，加注射用水至3000ml，搅匀。加25g注射用活性炭搅拌30min，灭菌滤器粗滤脱炭，用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液检测合格后，灌装于5ml灭菌西林瓶内(3ml/瓶)，冷冻真空干燥，真空压塞，出箱，轧盖。使每瓶相当于3mg西曲瑞克。
由本实施例制得西曲瑞克冻干粉针剂(含西曲瑞克3mg)1000瓶，通过稳定性加速试验与动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对其稳定性及临床用药安全性进行了考察。
稳定性加速试验：
分别将上市的一批供试品和按市售包装的一批样品放入温度为40±2℃、相对湿度为75％±5％的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个月时取样测定，结果见表3-1和表3-2。
表3-1上市对照品加速试验结果
表3-2自制样品加速试验结果
通过表3-1和表3-2可以看出，经加速试验考察6个月，本发明制备的西曲瑞克冻干粉针剂与已上市的醋酸西曲瑞克注射液比较，外观色泽、酸度、溶液澄清度没有明显变化，而已上市的供试品的杂质增加、含量下降明显，表明本发明制备的西曲瑞克冻干粉针剂可于室温下保存，稳定性增加。
血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验：
血管刺激性：
选取双耳无损伤的健康家兔6只，左侧耳缘静脉注射实施例3溶液1ml，右耳注射等容量5％葡萄糖溶液，每天1次，连续注射7天。
注射期间，每天定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第8天处死家兔，取双侧耳缘静脉及周围组织，用甲醛固定，在注射部位的近心端作常规组织切片，光镜下观察有无病理变化。观察指标及判断标准见表3-3。
表3-3血管刺激性评分及判断标准
结果显示，家兔耳缘静脉注射实施例3溶液的刺激性，与5％葡萄糖溶液比较无明显差异。肉眼观察，未见血管充血、周围组织水肿等炎症反应。组织切片检查，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化。其肉眼和光镜观察的血管、周围组织的累计得分均小于0.5，表明无刺激性。
肌肉刺激性：
取健康家兔6只，每只家兔左侧股四头肌内注射实施例3溶液1ml，右侧注射同体积生理盐水。注射后观察注射部位肌肉有无充血、水肿等反应，半数动物48h后(第3天)放血处死，纵向切开皮肤，肉眼观察两侧注射部位有无充血、水肿等反应，并取其组织做病理检查。然后按表3-4中的标准评价该药的刺激反应。余下动物继续观察14d，于第18天放血处死后重复上述操作，评价标准见表3-4。
表3-4肌肉刺激反应评价标准
结果表明，家兔左侧股四头肌内注射实施例3溶液后，肉眼观察注射部位肌肉无充血、水肿等反应，病理组织检查亦未见组织变性或坏死等明显性刺激反应，与生理盐水侧相比无显著差异。
对豚鼠的致敏作用：
选取健康豚鼠6只，每只腹腔注射实施例3溶液0.5ml，隔日注射1次，其注射3次 然后随机分为2组，分别在第1次给药后14或21天，静注实施例3溶液1ml。观察豚鼠有无兴奋不安、呼吸困难等过敏症状。
结果两组豚鼠均活动正常，未见呼吸异常等。
体外溶血性试验：
制备2％家兔红细胞悬液。取试管7支，按表3-5加入各种液体。将各试管轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中孵育，观察0.5、1、2、3、6小时的结果。红细胞体外凝集与溶血的判断标准见表3-6。
表3-5西曲瑞克溶液体外溶血试验加样表
表3-6红细胞体外溶血与凝集试验判断标准
结果，蒸馏水对照管在0.5小时完全溶血。生理盐水和各西曲瑞克溶液在6小时内均无溶血现象。轻轻振摇，生理盐水和各浓度西曲瑞克溶液管底沉积的红细胞均能完全分散，表明西曲瑞克溶液无红细胞凝集反应。
血管刺激性、肌肉刺激性、体外溶血性及过敏性实验表明，实施例3溶液无明显的刺激性、过敏性，也不会引起溶血反应。表明本发明制备的西曲瑞克冻干粉针剂安全性好，可供临床静脉注射与肌肉注射应用。
实施例4：
1mg/ml西曲瑞克，3％w/v乳糖，0.1％w/v亚硫酸氢钠，0.4％w/v三氯叔丁醇，用醋酸和醋酸钠调pH为4.5，其制备工艺如下：
在无菌条件下，称取西曲瑞克3g，乳糖90g，亚硫酸氢钠3g以及12g三氯叔丁醇，置于灭菌容器中，加处方量80％注射用水，搅拌使溶解，用醋酸和醋酸钠调pH至4.5，加注射用水至3000ml，搅匀。加25g注射用活性炭搅拌30min，灭菌滤器粗滤脱炭，用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液检测合格后，灌装于5ml灭菌西林瓶内(3ml/瓶)，冷冻真空干燥，真空压塞，出箱，轧盖。使每瓶相当于3mg西曲瑞克。
由本实施例制得西曲瑞克冻干粉针剂(含西曲瑞克3mg)1000瓶，通过稳定性加速试验与动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对其稳定性及临床用药安全性进行了考察。
稳定性加速试验：
分别将上市的一批供试品和按市售包装的一批样品放入温度为40±2℃、相对湿度为75％±5％的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个月时取样测定，结果见表4-1和表4-2。
表4-1上市对照品加速试验结果
表4-2自制样品加速试验结果
通过表4-1和表4-2可以看出，经加速试验考察6个月，本发明制备的西曲瑞克冻干粉针剂与已上市的醋酸西曲瑞克注射液比较，外观色泽、酸度、溶液澄清度没有明显变化，而已上市的供试品的杂质增加、含量下降明显，表明本发明制备的西曲瑞克冻干粉针剂可于室温下保存，稳定性增加。
血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验：
血管刺激性：
选取双耳无损伤的健康家兔6只，左侧耳缘静脉注射实施例4溶液1ml，右耳注射等溶量5％葡萄糖溶液，每天1次，连续注射7天。
注射期间，每天定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第8天处死家兔，取双侧耳缘静脉及周围组织，用甲醛固定，在注射部位的近心端作常规组织切片，光镜下观察有无病理变化。观察指标及判断标准见表4-3。
表4-3血管刺激性评分及判断标准
结果显示，家兔耳缘静脉注射实施例4溶液的刺激性，与5％葡萄糖溶液比较无明显差异。肉眼观察，未见血管充血、周围组织水肿等炎症反应。组织切片检查，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化。其肉眼和光镜观察的血管、周围组织的累计得分均小于0.5，表明无刺激性。
肌肉刺激性：
取健康家兔6只，每只家兔左侧股四头肌内注射实施例4溶液1ml，右侧注射同体积生理盐水。注射后观察注射部位肌肉有无充血、水肿等反应，半数动物48h后(第3天)放血处死，纵向切开皮肤，肉眼观察两侧注射部位有无充血、水肿等反应，并取其组织做病理检查。然后按表4-4中的标准评价该药的刺激反应。余下动物继续观察14d，于第18天放血处死后重复上述操作，评价标准见表4-4。
表4-4肌肉刺激反应评价标准
结果表明，家兔左侧股四头肌内注射实施例4溶液后，肉眼观察注射部位股肉无充血、水肿等反应，病理组织检查亦未见组织变性或坏死等明显性刺激反应，与生理盐水侧相比无显著差异。
对豚鼠的致敏作用：
选取健康豚鼠6只，每只腹腔注射实施例4溶液0.5ml，隔日注射1次，共注射3次。然后随机分为2组，分别在第1次给药后14或21天，静注实施例4溶液1ml。观察豚鼠有无兴奋不安、呼吸困难等过每症状。
结果两组豚鼠均活动正常，未见呼吸异常等。
体外溶血性试验：
制备2％家兔红细胞悬液。取试管7支，按表4-5加入各种液体。将各试管轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中孵育，观察0.5、1、2、3、6小时的结果。红细胞体外凝集与溶血的判断标准见表4-6。
表4-5西曲瑞克溶液体外溶血试验加样表
表4-6红细胞体外溶血与凝集试验判断标准
结果，蒸馏水对照管在05小时完全溶血。生理盐水和各西曲瑞克溶液在6小时内均无溶血现象。轻轻振摇，生理盐水和各浓度西曲瑞克溶液管底沉积的红细胞均能完全分散，表明西曲瑞克溶液无红细胞凝集反应。
血管刺激性、肌肉刺激性、体外溶血性及过敏性实验表明，实施例4溶液无明显的刺激性、过敏性，也不会引起溶血反应。表明本发明制备的西曲瑞克冻干粉针剂安全性好，可供临床静脉注射与肌肉注射应用。
Claims (4)
1.一种更加稳定的LHRH拮抗剂冻干粉针剂，其特征在于：冻干前溶液中含有0.25mg/ml西曲瑞克，3％w/v甘露醇，0.1％w/v亚硫酸氢钠，2％w/v苯甲醇，用醋酸和醋酸钠调pH为4.5；冻干粉针剂制备工艺为：在无菌条件下，称取西曲瑞克0.25g，甘露醇30g，亚硫酸氢钠1g以及20g苯甲醇，置于灭菌容器中，加处方量80％注射用水，搅拌使溶解，用醋酸和醋酸钠调pH至4.5，加注射用水至1000ml，搅匀，加25g注射用活性炭搅拌30min，灭菌滤器粗滤脱炭，用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液检测合格后，以1ml/瓶灌装于2ml灭菌西林瓶内，冷冻真空干燥，真空压塞，出箱，轧盖，使每瓶相当于0.25mg西曲瑞克。
2.一种更加稳定的LHRH拮抗剂冻干粉针剂，其特征在于：冻干前溶液中含有0.25mg/ml西曲瑞克，3％w/v甘露醇，0.1％w/v焦亚硫酸钠，0.4％w/v三氯叔丁醇，用醋酸和醋酸钠调pH为4.5；冻干粉针剂制备工艺为：在无菌条件下，称取西曲瑞克0.25g，甘露醇30g，焦亚硫酸钠1g以及4g三氯叔丁醇，置于灭菌容器中，加处方量80％注射用水，搅拌使溶解，用醋酸和醋酸钠调pH至4.5，加注射用水至1000ml，搅匀，加25g注射用活性炭搅拌30min，灭菌滤器粗滤脱炭，用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液检测合格后，以1ml/瓶灌装于2ml灭菌西林瓶内，冷冻真空干燥，真空压塞，出箱，轧盖，使每瓶相当于0.25mg西曲瑞克。
3.一种更加稳定的LHRH拮抗剂冻干粉针剂，其特征在于：冻干前溶液中含有1mg/ml西曲瑞克，3％w/v乳糖，0.1％w/v焦亚硫酸钠，2％w/v苯甲醇，用醋酸和醋酸钠调pH为4.5；冻干粉针剂制备工艺为：在无菌条件下，称取西曲瑞克3g，乳糖90g，焦亚硫酸钠3g以及60g苯甲醇，置于灭菌容器中，加处方量80％注射用水，搅拌使溶解，用醋酸和醋酸钠调pH至4.5，加注射用水至3000ml，搅匀，加25g注射用活性炭搅拌30min，灭菌滤器粗滤脱炭，用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液检测合格后，以3ml/瓶灌装于5ml灭菌西林瓶内，冷冻真空干燥，真空压塞，出箱，轧盖，使每瓶相当于3mg西曲瑞克。
4.一种更加稳定的LHRH拮抗剂冻干粉针剂，其特征在于：冻干前溶液中含有1mg/ml西曲瑞克，3％w/v乳糖，0.1％w/v亚硫酸氢钠，0.4％w/v三氯叔丁醇，用醋酸和醋酸钠调pH为4.5；冻干粉针剂制备工艺为：在无菌条件下，称取西曲瑞克3g，乳糖90g，亚硫酸氢钠3g以及12g三氯叔丁醇，置于灭菌容器中，加处方量80％注射用水，搅拌使溶解，用醋酸和醋酸钠调pH至4.5，加注射用水至3000ml，搅匀，加25g注射用活性炭搅拌30min，灭菌滤器粗滤脱炭，用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液检测合格后，以3ml/瓶灌装于5ml灭菌西林瓶内，冷冻真空干燥，真空压塞，出箱，轧盖，使每瓶相当于3mg西曲瑞克。
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