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CN102209711B - 用于治疗丙型肝炎的化合物 - Google Patents

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CN102209711B
CN102209711B CN200980144810.1A CN200980144810A CN102209711B CN 102209711 B CN102209711 B CN 102209711B CN 200980144810 A CN200980144810 A CN 200980144810A CN 102209711 B CN102209711 B CN 102209711B
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约翰·A·本德
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韩迎
皮亚塞纳·赫瓦瓦萨姆
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凯尔·E·帕斯拉
杨革新
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Abstract

本发明提供式I、II、III、IV及V化合物，包括其盐，及使用所述化合物的组合物和方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性且可用于治疗被HCV感染的患者。

Description

用于治疗丙型肝炎的化合物
对相关申请的交叉引用
本申请要求2008年9月11日提交的美国临时申请61/096,004的权益。
技术领域
本发明涉及新颖的式I、II、III、IV及V化合物，包括它们的盐，其具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性及可用于治疗被HCV感染的患者。本发明也涉及使用这些化合物的组合物和方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，其在世界范围内感染约一亿七千万人—大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G.M.；Walker，B.D.N.Engl.J.Med.2001，345，41-52)。
HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛相似性，已经将HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体(enveloped virion)，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。
在整个HCV基因组的核苷酸序列和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已经表征了至少6种主要的基因型，且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布是不同的，且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽管对基因型对发病和治疗的可能影响进行了大量的研究。
单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸，且具有单一的可读框(ORF)，其编码由约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)，且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物，这似乎是在所有位点进行加工活动由此提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B(也称为HCV聚合酶)是依赖于RNA的RNA聚合酶，其参与HCV的复制。HCV NS5B蛋白参见“StructuralAnalysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex withRibonucleotides”(Bressanelli；S.et al.，Journal of Virology 2002，3482-3492)；和Defrancesco and Rice，Clinics in Liver Disease 2003，7，211-242。
目前，最有效的HCV疗法使用α-干扰素和利巴韦林的组合，其在40％的患者中产生持续的效果(Poynard，T.et al.Lancet 1998，352，1426-1432)。最新的临床结果证实，PEG化的α-干扰素作为单一疗法优于未修饰的α-干扰素。然而，即使就涉及PEG化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV感染的有效疗法而言，存在明显和迫切的需要。
HCV-796(一种HCV NS5B抑制剂)显示出在患者中降低HCV RNA水平的能力。当用所述化合物作为单一药物进行治疗时，病毒RNA水平在服药期间短暂降低，然后反弹，但当与形式为干扰素和利巴韦林的护理标准品组合时，所述水平较大幅下降。该化合物的开发由于在长期组合给药方案中观察到肝脏毒性而中止。美国专利7,265,152及相应的PCT专利申请WO2004/041201A2描述了HCV-796类的化合物。
Figure BDA0000060402480000021
本发明提供技术优点，例如所述化合物是新颖的且可有效对抗丙型肝炎。另外，所述化合物例如在以下一个或多个方面提供针对药物用途的优点：其作用机制、结合、抑制效力、靶标选择性、溶解度、安全性或生物利用度。
发明内容
本发明一个方面为式I、II、III、IV或V化合物或其药用盐：
Figure BDA0000060402480000031
其中
R1为卤素、烷基、环烷基、烷氧基、噁唑烷酮基、二氧代噻嗪基、R5R6N、取代有1个
Figure BDA0000060402480000033
取代基的哌啶酮基、取代有1个
Figure BDA0000060402480000034
取代基的吡咯基或苯基，其中所述苯基取代有1-2个取代基，所述取代基选自烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基及CONR7R8，且其中所述苯基还取代有0-2个以下取代基：卤素、烷基、烷氧基、吡啶基、苯基或卤代苯基；
R2为氢、卤素、烷基、环烷基、烷氧基或R5R6N；
R3为氰基、烷氧基羰基、(环烷基)氧基羰基、(烷基磺酰基)氨基羰基、CONR11R12、(R13)(R14)NCONH、三唑基、噻唑基或四唑基；
R4为取代有0-2个卤素的苯基；
R5为氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、苄基、烷基羰基、卤代烷基羰基、苯基羰基、(烷氧基苯基)羰基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、(烷氧基苯基)磺酰基或(卤代烷氧基苯基)磺酰基；
R6为氢、烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；
或R5和R6与它们所连接的氮一起形成噁唑烷酮基或二氧代噻嗪基；
R7为氢、烷基、
R8为氢或烷基；
R9为氢或烷基；
R10为氢或烷基；
或R9和R10一起形成亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基；
R11为氢或烷基；
R12为氢或烷基；
或R11和R12与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
R13为氢或烷基；
R14为氢或烷基；
或R13和R14与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
R15为烷基或环烷基；
R16为氢、卤素、烷基或烷氧基；
R17为氢、卤素、烷基或烷氧基；且
Ar1为异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基或苯基，且取代有0-1个以下取代基：卤素、烷基或苯基。
本发明另一个方面为式I、II、III、IV或V化合物或其药用盐，其中
R1为卤素、烷氧基、噁唑烷酮基、二氧代噻嗪基、R5R6N或苯基，其中所述苯基取代有1-2个取代基，所述取代基选自烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基及CONR7R8，且其中所述苯基取代有0-1个烷基取代基；
R2为氢、卤素、烷氧基或R5R6N；
R3为氰基、烷氧基羰基、(环烷基)氧基羰基、(烷基磺酰基)氨基羰基、CONR11R12、(R13)(R14)NCONH、三唑基、噻唑基或四唑基；
R4为取代有0-2个卤素的苯基；
R5为烷基磺酰基；
R6为氢、烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；
R7为氢、烷基或
Figure BDA0000060402480000051
R8为氢或烷基；
R9为氢或烷基；
R10为氢或烷基；
或R9和R10一起形成亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基；
R11为氢或烷基；
R12为氢或烷基；
R13为氢或烷基；
R14为氢或烷基；
或R13和R14与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
R16为氢；
R17为氢；且
Ar1为苯基或吡啶基。
本发明另一个方面为式I、II、III、IV或V化合物或其药用盐，其中
R1为烷氧基或苯基，其中所述苯基取代有1-2个取代基，所述取代基选自烷基、烷氧基、羟基烷基及CONR7R8，且其中所述苯基还取代有0-2个烷基取代基；
R2为氢、卤素或R5R6N；
R3为CONR13R14；
R4为取代有0-2个卤素的苯基；
R5为烷基磺酰基；
R6为氢或羟基烷基；
R7为氢、烷基或
Figure BDA0000060402480000052
R8为氢；
R9为烷基；
R10为烷基；
或R9和R10一起形成亚乙基或亚丙基；
R11为氢或烷基；
R12为氢或烷基；
R13为氢或烷基；
R14为氢或烷基；
或R13和R14与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
R16为氢；
R17为氢；且
Ar1为吡啶基或苯基，且取代有0-1个以下取代基：烷基或苯基。
本发明另一个方面为式I、II、III、IV或V化合物或其药用盐，其中
R1为环烷基、烷氧基、
Figure BDA0000060402480000061
取代有1个
Figure BDA0000060402480000062
取代基的哌啶酮基、取代有1个
Figure BDA0000060402480000063
取代基的吡咯基或苯基，其中所述苯基取代有1-2个取代基，所述取代基选自烷基、烷氧基、羟基烷基、羧基及CONR7R8，且其中所述苯基还取代有0-2个以下取代基：卤素、烷基、烷氧基、吡啶基、苯基或卤代苯基；
R2为氢、卤素、环烷基或R5R6N；
R3为CONR11R12；
R4为取代有0-2个卤素的苯基；
R5为氢、(环烷基)烷基、苄基、卤代烷基羰基、(烷氧基苯基)羰基、烷基磺酰基、(烷氧基苯基)磺酰基或(卤代烷氧基苯基)磺酰基；
R6为氢或羟基烷基；
R7为氢、烷基、
R8为氢；
R9为烷基；
R10为烷基；
或R9和R10一起形成亚乙基或亚丙基；
R11为烷基；
R12为氢；
R15为烷基或环烷基；
R16为氢；
R17为氢；且
Ar1为异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基或苯基，且取代有0-1个以下取代基：烷基或苯基。
本发明另一个方面为式Ia、IIa、IIIa、IVa或Va化合物或其药用盐，其中
Figure BDA0000060402480000071
其中
R1为卤素、烷氧基、噁唑烷酮基、二氧代噻嗪基、R5R6N或苯基，其中苯基取代有1-2个取代基，所述取代基选自烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基及CONR7R8，且其中苯基取代有0-1个烷基取代基；
R2为氢、卤素、烷氧基或R5R6N；
R3为氰基、烷氧基羰基、(环烷基)氧基羰基、(烷基磺酰基)氨基羰基、CONR11R12、(R13)(R14)NCONH、三唑基、噻唑基或四唑基；
R4为取代有0-2个卤素的苯基；
R5为烷基磺酰基；
R6为氢、烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；
R7为氢、烷基或
Figure BDA0000060402480000081
R8为氢或烷基；
R9为氢或烷基；
R10为氢或烷基；
或R9和R10一起形成亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基；
R11为氢或烷基；
R12为氢或烷基；
或R11和R12与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；且
R13为氢或烷基；
R14为氢或烷基；
或R13和R14与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；且
Ar1为苯基或吡啶基。
本发明另一个方面为式Ia化合物，其中R16和R17为氢。
本发明另一个方面为式IIa化合物，其中R16和R17为氢。
本发明另一个方面为式IIIa化合物，其中R16和R17为氢。
本发明另一个方面为式IVa化合物，其中R16和R17为氢。
本发明另一个方面为式Va化合物，其中R16和R17为氢。
Figure BDA0000060402480000091
本发明另一个方面为式I、II、III、IV或V化合物或其药用盐，其中R1为苯基，其取代有1个CONR7R8取代基及0-2个以下取代基：卤素、烷基或烷氧基；R2为氢、卤素、烷基或R5R6N；R3为CONR11R12；R4为一氟苯基；R5为烷基磺酰基；R6为烷基；R7为
Figure BDA0000060402480000092
R8为氢；R9为甲基；R10为甲基；或R9和R10一起形成亚乙基；R11为烷基；R12为氢或烷基；R16为氢；R17为氢；且Ar1为噁二唑基、吡啶基、嘧啶基或苯基，且取代有0-1个以下取代基：卤素或烷基。
本发明另一个方面为式I、II、III、IV或V化合物，其中R1为取代有1-2个取代基的苯基，所述取代基选自烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基及CONR7R8，且其中所述苯基还取代有0-2个以下取代基：卤素、烷基、烷氧基、吡啶基、苯基或卤代苯基。
本发明另一个方面为式I、II、III、IV或V化合物，其中R1为取代有1-2个取代基的苯基，所述取代基选自烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基及CONR7R8，且其中所述苯基取代有0-1个以下取代基：卤素、烷基或烷氧基。
本发明另一个方面为式I、II、III、IV或V化合物，其中R2为R5R6N。
本发明另一个方面为式I、II、III、IV或V化合物，其中R3为CONR11R12。
本发明另一个方面为式I、II、III、IV或V化合物，其中R4为苯基或一氟苯基。
本发明另一个方面为式I、II、III、IV或V化合物，其中Ar1为苯基。
任何变量(包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17或Ar1)的任何范围可独立与任何其它变量的范围一起使用。
除非另有说明，这些术语具有下述意义。“烷基”是指由1至6个碳构成的直链或支链烷基。“烯基”是指由2至6个碳构成且具有至少一个双键的直链或支链烷基。“环烷基”是指由3至7个碳构成的单环环系。“羟基烷基”、“烷氧基”和涉及取代烷基部分的其它术语包括就所述烷基部分而言的由1至6个碳原子构成的直链和支链异构体。“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括所有卤化异构体，从单卤素取代的烷基至全卤素取代的烷基。“芳基”包括碳环芳族取代基和杂环芳族取代基。括号和多重括号术语意在向本领域技术人员阐明键合关系。例如，诸如((R)烷基)那样的术语是指进一步被取代基R取代的烷基取代基。通过化学图示来说明其键合在多环系统(例如二环环系)上的可变位置处的取代基意在键合至其在图示中所依附的环。例如，式IV中的取代基R1和R2意在键合至式IV中的苯环而非键合至噻吩环。
亚乙基是指乙烷二基或-CH2CH2-；亚丙基是指丙烷二基或-CH2CH2CH2-；亚丁基是指丁烷二基或-CH2CH2CH2CH2-；亚戊基是指戊烷二基或-CH2CH2CH2CH2CH2-。
二氧代噻嗪基是指
Figure BDA0000060402480000101
本发明包括所述化合物的所有药用盐形式。药用盐为那些药用盐，其中抗衡离子不会显著影响所述化合物的生理学活性或毒性且其本身作为药理学等价物。这些盐可根据一般有机技术使用商购试剂来制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、氯化物、枸橼酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及昔萘酸盐。一些阳离子盐形式包括铵盐、铝盐、苄星盐、铋盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、锂盐、镁盐、葡甲胺盐、4-苯基环己基胺盐、哌嗪盐、钾盐、钠盐、丁三醇胺盐及锌盐。
本发明一些化合物具有不对称碳原子(参见例如以下结构)。本发明包括所有立体异构形式，包括对映异构体和非对映异构体及立体异构体的混合物诸如外消旋体。一些立体异构体可使用本领域已知的方法来制备。所述化合物的立体异构体混合物及相关中间体的立体异构体混合物可根据本领域公知的方法来分离成单独的异构体。当在以下方案和表格中描绘分子结构时使用的楔形线和虚线仅意在表示相对立体化学，而不应该被解释为暗示绝对立体化学指定。
本发明意在包括出现在本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但质量数不同的那些原子。例如但不限于此，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述相似的方法使用经同位素标记的适当试剂代替未经标记的所用相应试剂来制备。上述化合物可具有多种潜在用途，例如在确定生物学活性中作为标准品和试剂。在同位素是稳定的情况下，上述化合物可具有使生物学性质、药理学性质或药物代谢动力学性质得以有利改变的潜力。
合成方法
所述化合物可通过本领域已知的方法(包括如下所述的那些方法及在本领域技术范围内的变体)来制备。一些试剂和中间体是本领域已知的。其它试剂和中间体可通过本领域已知的方法使用容易得到的原料来制备。用于描述化合物合成的变量(例如所编号的“R”取代基)仅意在说明如何制备所述化合物，而不应该与权利要求书中或说明书其它段落中使用的变量相混淆。以下方法出于说明性目的，而非意在限制本发明范围。
方案中使用的缩写通常符合本领域中使用的惯用意义。说明书和实施例中使用的化学缩写如下定义：“NaHMDS”为二(三甲基甲硅烷基)氨基钠；“DMF”为N，N-二甲基甲酰胺；“MeOH”为甲醇；“NBS”为N-溴琥珀酰亚胺；“Ar”为芳基；“TFA”为三氟乙酸；“LAH”为氢化铝锂；“BOC”为叔丁氧羰基；“DMSO”为二甲基亚砜；“h”为小时；“rt”为室温或保留时间(根据上下文)；“min”为分钟；“EtOAc”为乙酸乙酯；“THF”为四氢呋喃；“EDTA”为乙二胺四乙酸；“Et2O”为乙醚；“DMAP”为4-二甲基氨基吡啶；“DCE”为1，2-二氯乙烷；“ACN”为乙腈；“DME”为1，2-二甲氧基乙烷；“HOBt”为1-羟基苯并三唑水合物；“DIEA”为二异丙基乙基胺；“Nf”为CF3(CF2)3SO2-；及“TMOF”为原甲酸三甲酯。
如方案1中所示，本发明一些化合物可如下制备：使芳基三氟甲磺酸酯或卤化物与取代的苯基硼酸偶联，所述取代的苯基硼酸在一些实施例中含有羧酸或羧酸酯。其它偶联配对体、技术和条件是本领域已知的，诸如其它碳-碳键形成反应。酸和酯可通过本领域已知的方法来转化成酰胺。
方案1
Figure BDA0000060402480000121
可将二磺酰胺选择性水解成单磺酰胺。单磺酰胺可用简单的烷基或官能化的烷基再次烷基化。
方案2
Figure BDA0000060402480000131
方案3
方案3续
Figure BDA0000060402480000151
方案3续
Figure BDA0000060402480000161
方案4
Figure BDA0000060402480000171
方案6
Figure BDA0000060402480000181
方案8
Figure BDA0000060402480000191
方案9
生物学方法
当在以下HCV RdRp检测中测定时，所述化合物展现出对抗HCV NS5B的活性。
对HCV NS5B RdRp进行克隆、表达及纯化
将对HCV基因型1b的NS5B蛋白进行编码的cDNA克隆至pET21a表达载体中。将所述蛋白质表达成截掉C末端的18个氨基酸(the protein wasexpressed with an 18 amino acid C-terminal truncation)以提高溶解度。大肠杆菌感受态细胞系BL21(DE3)用于所述蛋白质的表达。使培养物在37℃生长约4小时直到培养物达到在600纳米处的光密度为2.0。将培养物冷却至20℃并用1mM IPTG进行诱导。添加新鲜的氨苄青霉素至最终浓度为50微克/毫升并使细胞在20℃生长过夜。
对细胞团块(3升)进行细胞溶解以供纯化，得到15-24mg经纯化的NS5B。溶胞缓冲剂包含20mM Tris-HCl(pH 7.4)、500mM NaCl、0.5％Triton X-100、1mM DTT、1mM EDTA、20％甘油、0.5mg/mL溶菌酶、10mM MgCl2、15μg/mL脱氧核糖核酸酶I及完全TM蛋白酶抑制剂药片(Roche)。添加溶胞缓冲液后，经冷冻的细胞团块使用组织匀浆器来重新混悬。为了降低样品的粘度，使用与Branson超声波处理器相连的微尖头使溶胞产物的等分液在冰上接受超声波处理。经超声波处理的溶胞产物在4℃以100,000×g离心1小时并过滤通过0.2微米滤器单元(Corning)。
所述蛋白质使用三个连续的色谱步骤来纯化：肝素琼脂糖CL-6B、polyU琼脂糖4B及Hitrap SP琼脂糖(Pharmacia)。色谱缓冲液与溶胞缓冲液相同，但不含有溶菌酶、脱氧核糖核酸酶I、MgCl2或蛋白酶抑制剂且缓冲液中的NaCl浓度根据将蛋白质加载至色谱柱上的需要而调整。色谱柱各自以NaCl梯度液洗脱，所述梯度液的长度为5至50倍柱体积，这取决于色谱柱的类型。在最终色谱步骤后，所得到的酶纯度＞90％(基于SDS-PAGE分析)。将酶分成等分液并贮存在-80℃。
标准HCV NSSB RdRp酶检测
在96孔板(Costar 3912)中在最终体积为60微升的情况下进行HCVRdRp基因型1b检测。检测缓冲液包含20mM Hepes(pH 7.5)、2.5mM KCl、2.5mM MgCl2、1mM DTT、1.6单位RNAse抑制剂(Promega N2515)、0.1毫克/毫升BSA(Promega R3961)及2％甘油。将所有化合物在DMSO中连续稀释(3倍)并在水中进一步稀释以使DMSO在检测中的最终浓度为2％。HCVRdRp基因型1b酶在最终浓度为28nM时使用。polyA模板在6nM时使用且生物素化的寡dT12引物在最终浓度为180nM时使用。模板是商购得到的(Amersham 27-4110)。生物素化的引物由Sigma Genosys制备。3H-UTP在0.6μCi(0.29μM总UTP)时使用。反应通过添加酶来引发，在30℃孵育60分钟并通过添加25微升含有SPA珠子(4微克/毫升)(Amersham RPNQ 0007)的50mM EDTA来停止。在室温孵育＞1小时后，将板在Packard Top Count NXT上读取。
经修改的HCV NS5B RdRp酶检测
经修改的酶检测基本如就标准酶检测所述那样来进行，不同的是，生物素化的寡dT12引物如下预捕获在经链霉抗生物素涂覆的SPA珠子上：将引物与珠子在检测缓冲剂中混合并在室温孵育1小时。离心除去未结合的引物。将与引物结合的珠子重新混悬在20mM Hepes缓冲液(pH 7.5)中并在引物的最终浓度为20nM及珠子的最终浓度为0.67微克/微升时用于检测。检测中的添加顺序如下：将酶(14nM)添加至经稀释的化合物中，接着添加模板(0.2nM)、3H-UTP(0.6μCi，0.29μM)及与引物结合的珠子的混合物以引发反应，其中所给浓度为最终浓度。使反应在30℃进行4小时。
化合物的IC50值使用七种不同的[I]来确定。IC50值使用方程式y＝A+((B-A)/(1+((C/x)＾D)))通过抑制作用来计算。
FRET检测制剂
96孔细胞培养板用于进行HCV FRET筛选检测。FRET肽(Anaspec，Inc.)(Taliani et al.，Anal.Biochem.1996，240，60-67)在其一端附近含有荧光供体即EDANS且在另一端附近含有受体即DABCYL。所述肽的荧光通过供体和受体之间的分子间共振能量转移(RET)来淬灭，但当NS3蛋白酶使所述肽裂解时，产物不再发生RET淬灭且供体的荧光变得显而易见。检测试剂如下制备：得自Promega(#E153A)的5×细胞荧光素酶细胞培养物溶胞试剂用蒸馏水稀释至1×，添加NaCl至最终为150mM且将FRET肽由2mM储备液稀释至最终为20μM。
为了制备板，带有或不带有海紫罗兰属荧光素酶(Renilla luciferase)报告子基因的HCV复制子细胞用胰蛋白酶处理并置于96孔板的每个孔中，其中将经滴定的测试化合物添加至第3列至第12列中；第1列和第2列含有对照化合物(HCV蛋白酶抑制剂)且最底行含有细胞而不含有化合物。然后将板置于37℃的CO2培养箱中。
检测
添加上述测试化合物(FRET检测制剂)后，在不同时间将板取出且向每个孔中添加Alamar蓝色溶液(Trek Diagnostics，#00-100)以测量细胞毒性。在Cytoflour 4000仪器(PE Biosystems)中读取后，板用PBS洗涤，然后通过向每个孔中添加30微升上述FRET肽检测试剂(FRET检测制剂)而用于FRET检测。然后将板置于Cytoflour 4000仪器中，其已被设定成激发波长为340nm/发射波长为490nm，以自动模式运行20次循环且板在动态模式中读取。典型地，读取后使用终点分析的信号对噪声为至少三倍。可选择地，进行Alamar蓝色读取后，板用PBS洗涤，添加不带有酚红的50微升DMEM(高葡萄糖)，然后板用于荧光素酶检测(使用Promega Dual-Glo荧光素酶检测系统)。
通过对相对的HCV复制子抑制作用及相对的细胞毒性值进行定量而对化合物进行分析。为了计算细胞毒性值，将得自对照孔的平均Alamar蓝色荧光信号设定为100％无毒性。然后将各个化合物测试孔中的各个信号除以平均对照信号并乘以100％以确定细胞毒性百分比。为了计算HCV复制子抑制值，平均背景值得自在检测结束时含有最高量HCV蛋白酶抑制剂的两个孔。这些值类似于得自天然Huh-7细胞的那些值。
然后将背景值从得自对照孔的平均信号中扣除且该值用作100％活性。然后将各个化合物测试孔中的各个信号除以背景扣除后的平均对照值并乘以100％以确定活性百分比。将针对蛋白酶抑制剂滴定的EC50值计算成使FRET或荧光素酶活性降低50％的浓度。针对化合物板得到的两个值即细胞毒性百分比和活性百分比用于确定有待进一步分析的重要化合物。
HCV复制子荧光素酶报告子检测
开发HCV复制子荧光素酶检测以监测本发明化合物对HCV病毒复制的抑制作用。复制子荧光素酶报告子检测的使用最初由Krieger等人(Krieger N，Lohmann V，and Bartenschlager R，J.Virol.75(10)：4614-4624(2001))描述。使组成性表达HCV复制子的HUH-7细胞在含有10％胎牛血清(FCS)(Sigma)和1毫克/毫升G418(Gibco-BRL)的达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)(Gibco-BRL)中生长。将化合物在DMSO中以3倍连续稀释用于二十点滴定，然后转移至无菌384孔组织培养处理板(Coming目录号3571)中。然后板用50微升细胞(在含有4％FCS的DMEM中)以3.0×103个细胞/孔的密度接种(DMSO的最终浓度为0.5％)。在37℃孵育3天后，细胞的海紫罗兰属荧光素酶活性使用EnduRen作为底物(Promega目录号E6485)来分析。将EnduRen底物在DMEM中稀释，然后添加至板中至最终浓度为7.5μM。将板在37℃孵育2小时，然后立即通过Viewlux Imager(PerkinElmer)使用发光程序来读取30秒。为了评价化合物的细胞毒性，CC50值通过用CellTiter-Blue(Promega目录号G8082)对含有EnduRen的板进行倍增来得到。将3微升Cell-Titer Blue添加至每个孔中并在37℃孵育8小时。每个孔的荧光信号使用Viewlux Imager来读取，其中激发波长为525/10纳米且发射波长为598/10纳米。
化合物的代表性数据示于表1和2中。
表1
Figure BDA0000060402480000251
Figure BDA0000060402480000261
Figure BDA0000060402480000271
Figure BDA0000060402480000281
Figure BDA0000060402480000291
Figure BDA0000060402480000311
Figure BDA0000060402480000321
Figure BDA0000060402480000331
Figure BDA0000060402480000341
Figure BDA0000060402480000351
Figure BDA0000060402480000361
Figure BDA0000060402480000371
Figure BDA0000060402480000391
Figure BDA0000060402480000411
A为0.002或更小至0.25μM；B＞0.25μM且＜1.0μM；C为1.0μM至10.0μM；D＞0.67μM，但未确定确切值；E＞10.0μM；F＞0.4μM，但未确定确切值；G＞1.39μM，但未确定确切值；H＞0.62μM，但未确定确切值；I＞4μM，但未确定确切值；J＞3.7μM，但未确定确切值；K＞1.23μM，但未确定确切值；L＞4.17μM，但未确定确切值；M＞0.5μM，但未确定确切值。
表2
Figure BDA0000060402480000412
Figure BDA0000060402480000421
Figure BDA0000060402480000431
*EC50使用384孔板方法来确定
药物组合物和治疗方法
所述化合物展现抗HCVNS5B的活性且可用于治疗HCV和HCV感染。因此，本发明另一个方面为一种组合物，其包含本发明化合物或其药用盐及药用载体。
本发明另一个方面为一种组合物，其还包含具有抗HCV活性的化合物。
本发明另一个方面为一种组合物，其中所述具有抗HCV活性的化合物为干扰素。在本发明另一个方面，所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ。
本发明另一个方面为一种组合物，其中所述具有抗HCV活性的化合物为环孢菌素。在本发明另一个方面，所述环孢菌素为环孢菌素A。
本发明另一个方面为一种组合物，其中所述具有抗HCV活性的化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、Imiqimod、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
本发明另一个方面为一种组合物，其中所述具有抗HCV活性的化合物可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶(HCV metalloprotease)、HCV丝氨酸蛋白酶(HCV serine protease)、HCV聚合酶(HCV polymerase)、HCV解螺旋酶(HCV helicase)、HCV NS4B蛋白(HCVNS4B protein)、HCV进入(HCV entry)、HCV组装(HCV assembly)、HCV释出(HCV egress)、HCV NS5A蛋白(HCV NS5A protein)、IMPDH及核苷类似物(nucleoside analog)。
本发明另一个方面为一种组合物，其包含本发明化合物或其药用盐、药用载体、干扰素及利巴韦林。
本发明另一个方面为抑制HCV复制子(HCV replicon)功能的方法，所述方法包括使所述HCV复制子与本发明化合物或其药用盐接触。
本发明另一个方面为抑制HCV NS5B蛋白功能的方法，所述方法包括使所述HCV NS5B蛋白与本发明化合物或其药用盐接触。
本发明另一个方面为在患者中治疗HCV感染的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的本发明化合物或其药用盐。本发明另一个方面为抑制HCV复制子功能的方法。本发明另一个方面为抑制HCVNS5B蛋白功能的方法。
本发明另一个方面为在患者中治疗HCV感染的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的本发明化合物或其药用盐且给药(之前、之后或同时)其它具有抗HCV活性的化合物。
本发明另一个方面为其中所述其它具有抗HCV活性的化合物为干扰素的方法。
本发明另一个方面为其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ的方法。
本发明另一个方面为其中所述其它具有抗HCV活性的化合物为环孢菌素的方法。
本发明另一个方面为其中所述环孢菌素为环孢菌素A的方法。
本发明另一个方面为其中所述其它具有抗HCV活性的化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、Imiqimod、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺的方法。
本发明另一个方面为其中所述其它具有抗HCV活性的化合物可有效抑制靶标功能以治疗HCV感染的方法，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCVNS5A蛋白、IMPDH及核苷类似物。
本发明另一个方面为其中所述其它具有抗HCV活性的化合物可有效抑制HCV生命循环中靶标的功能而非抑制HCVNS5B蛋白的功能的方法。
“治疗有效”是指提供有意义的患者益处所需要的药物量，如肝炎和HCV感染领域中的执业医师所理解的那样。
“患者”是指被HCV病毒感染且适于治疗的人们，如肝炎和HCV感染领域中的执业医师所理解的那样。
“治疗”、“疗法”、“给药方案”、“HCV感染”及相关术语如肝炎和HCV感染领域中的执业医师所理解的那样来使用。
本发明化合物一般以药物组合物的形式来给药，所述药物组合物包含治疗有效量的化合物或其药用盐及药用载体且可含有常规赋形剂。药用载体为具有可接受安全性的常规已知载体。组合物涵盖所有常见的固体形式和液体形式，包括例如胶囊剂、片剂、锭剂和粉末剂及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂。组合物使用一般制剂技术来制备且常规赋形剂(诸如粘合剂和润湿剂)和媒介物(诸如水和醇)通常用于组合物。参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA，17th edition，1985。
固体组合物通常被配制成剂量单位且每份剂量提供约1至1000毫克活性成份的组合物是优选的。剂量的一些实例为1毫克、10毫克、100毫克、250毫克、500毫克及1000毫克。通常，其它药物将以与临床上所使用的经典单位范围相似的单位范围存在。典型地，其为0.25-1000毫克/单位。
液体组合物通常在剂量单位范围内。通常，液体组合物的单位剂量范围将为1-100毫克/毫升。剂量的一些实例为1毫克/毫升、10毫克/毫升、25毫克/毫升、50毫克/毫升及100毫克/毫升。通常，其它药物将以与临床上所使用的经典单位范围相似的单位范围存在。典型地，其为1-100毫克/毫升。
本发明涵盖所有常规给药模式且口服方法和胃肠外方法是优选的。通常，给药方案将类似于临床上所使用的其它药物。典型地，每日剂量将为每日1-100毫克/千克体重。通常，口服方法需要较多的化合物，而胃肠外方法需要较少的化合物。然而，具体的给药方案将由医师通过合理的医药判断来确定。
本发明也涵盖在组合疗法中给药所述化合物的方法。即所述化合物可与可用于治疗肝炎和HCV感染的其它药物联用，但所述化合物与所述其它药物分开使用。在这些组合方法中，所述化合物通常将搭配其它药物而以每日1-100毫克/千克体重的每日剂量来给药。其它药物通常将以治疗上所使用的量来给药。然而，具体的给药方案将由医师通过合理的医药判断来确定。
适于组合物及方法的化合物的一些实例示于表2中。
表2
Figure BDA0000060402480000461
Figure BDA0000060402480000471
Figure BDA0000060402480000481
具体实施方式
方案中使用的缩写通常符合本领域中使用的惯用意义。说明书和实施例中使用的化学缩写如下定义：“NaHMDS”为二(三甲基甲硅烷基)氨基钠；“DMF”为N，N-二甲基甲酰胺；“MeOH”为甲醇；“NBS”为N-溴琥珀酰亚胺；“Ar”为芳基；“TFA”为三氟乙酸；“LAH”为氢化铝锂；“BOC”为叔丁氧羰基；“DMSO”为二甲基亚砜；“h”为小时；“rt”为室温或保留时间(根据上下文)；“min”为分钟；“EtOAc”为乙酸乙酯；“THF”为四氢呋喃；“EDTA”为乙二胺四乙酸；“Et2O”为乙醚；“DMAP”为4-二甲基氨基吡啶；“DCE”为1，2-二氯乙烷；“ACN”为乙腈；“DME”为1，2-二甲氧基乙烷；“HOBt”为1-羟基苯并三唑水合物；“DIEA”为二异丙基乙基胺；“Nf”为CF3(CF2)3SO2-；及“TMOF”为原甲酸三甲酯。
本申请中使用的缩写如下定义：″1×″为一次，″2×″为两次，″3×″为三次，″℃″为摄氏度，″eq″为当量，″g″为克，″mg″为毫克，″L″为升，″mL″为毫升，″μL″为微升，″N″为当量浓度，″M″为摩尔浓度，″mmol″为毫摩尔，″min″为分钟，″h″为小时，″rt″为室温，″RT″为保留时间，″atm″为大气压，″psi″为磅/平方英寸，″conc.″为浓的，″sat″或″sat’d″为饱和的，″MW″为分子量，″mp″为熔点，″ee″为对映异构体过量，″MS″或″Mass Spec″为质谱，″ESI″为电喷雾离子化质谱，″HR″为高分辨率，″HRMS″为高分辨率质谱，″LCMS″为液相色谱/质谱，″HPLC″为高压液相色谱，″RP HPLC″为反相HPLC，″TLC″或″tlc″为薄层色谱，″NMR″为核磁共振光谱，″1H″为质子，″δ″为德尔塔，″s″为单峰，″d″为二重峰，″t″为三重峰，″q″为四重峰，″m″为多重峰，″br″为宽峰，″Hz″为赫兹，及″α″、″β″、″R″、″S″、″E″及″Z″为本领域技术人员熟悉的立体化学符号。
Figure BDA0000060402480000491
3-(3-硝基吡啶-4-基)苯甲酸
在氮气气氛下向含有4-氯-3-硝基吡啶(3.0g，18.9mmol)、3-二羟硼基苯甲酸(3.7g，22.7mmol)、碳酸钾(5.2g，37.8mmol)及二噁烷(189mL)的脱气混合物中一次性加入四(三苯基膦)钯(0)(0.30g，0.28mmol)。在快速搅拌下将混合物在100℃加热15小时，冷却至室温，过滤并浓缩，得到3-(3-硝基吡啶-4-基)苯甲酸，其为黄褐色残留物，所述残留物无需进一步纯化即使用。LCMS：保留时间：1.375分钟。LC数据通过配备有Waters-Sunfire 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mMTFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z245(MN+)。
Figure BDA0000060402480000492
3-(3-硝基吡啶-4-基)-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
向含有2-苯基丙-2-胺(5.5g，40.4mmol)、二异丙基乙基胺(18.8mL，108mmol)、3-(3-硝基吡啶-4-基)苯甲酸(8.8g，27.0mmol)及DMF(180mL)的溶液中一次性加入HATU(15.4g，40.4mmol)。将溶液在室温保持1小时，然后浓缩。在硅胶上进行纯化(50-100％乙酸乙酯/己烷，60分钟梯度)，得到3-(3-硝基吡啶-4-基)-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺，其为暗黄色蓬松固体。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 9.21(s，1H)，8.93(d，J＝5.02Hz，1H)，8.51(s，1H)，7.97(dt，J＝7.03，1.76Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.73(d，J＝5.02Hz，1H)，7.52-7.61(m，2H)，7.34-7.41(m，2H)，7.27(t，J＝7.65Hz，2H)，7.16(t，J＝7.28Hz，1H)，1.64-1.72(m，6H)。LCMS：保留时间：2.060分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％甲醇/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％甲醇/10mMTFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z362(MH+)。
Figure BDA0000060402480000501
3-(3-氨基吡啶-4-基)-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
在氮气气氛下向含有3-(3-硝基吡啶-4-基)-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺(2.0g，5.5mmol)和甲醇(18.5mL)的溶液中一次性加入10％Pd/C(1.6g，0.76mmol，湿的，50％水)。将反应混合物在氢气气氛(气囊)下搅拌2小时，过滤并浓缩，得到3-(3-氨基吡啶-4-基)-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺，其为淡黄色油状物，所述油状物无需进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 8.47(s，1H)，8.11(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85(d，J＝4.77Hz，1H)，7.81(ddd，J＝7.65，1.63，1.51Hz，1H)，7.52-7.61(m，2H)，7.36-7.41(m，2H)，7.24-7.30(m，2H)，7.15(t，J＝7.28Hz，1H)，7.04(d，J＝5.02Hz，1H)，5.15(s，2H)，1.64-1.70(m，6H)。LCMS：保留时间：1.240分钟。LC数据通过配备有Waters-Sunfire 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mMTFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z332(MH+)。
Figure BDA0000060402480000511
3-(3-(甲基磺酰氨基)吡啶-4-基)-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
历时3分钟向含有3-(3-氨基吡啶-4-基)-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺(1.7g，5.1mmol)、三乙胺(5.2g，51.3mmol)及二氯甲烷(85mL)的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.90mL，11.3mmol)在二氯甲烷(75mL)中的溶液。将溶液在室温保持1小时并浓缩以除去所有溶剂。将由此得到的残留物在THF(51mL)中溶解且经由注射器以稳定液流加入四丁基氟化铵(24mL，1.0M的THF溶液)。将溶液在60℃保持18小时，浓缩并在乙酸乙酯(75mL)中溶解。溶液用水(5×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上进行纯化(0-8％甲醇/二氯甲烷，60分钟梯度)，得到3-(3-(甲基磺酰氨基)吡啶-4-基)-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺，其为淡黄色泡沫状物。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 9.42(s，1H)，8.64(s，1H)，8.56(d，J＝4.88Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.03(s，1H)，7.90(d，J＝7.63Hz，1H)，7.71(d，J＝7.63Hz，1H)，7.58(t，J＝7.78Hz，1H)，7.49(d，J＝4.88Hz，1H)，7.40(d，J＝7.93Hz，2H)，7.29(t，J＝7.63Hz，2H)，7.17(t，J＝7.17Hz，1H)，2.85(s，3H)，1.69(s，6H)。LCMS：保留时间：1.277分钟。LC数据通过配备有Waters-Sunfire 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 410(MH+)。
Figure BDA0000060402480000512
3-(3-(N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)甲基磺酰氨基)吡啶-4-基)-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
经由注射器向含有3-(3-(甲基磺酰氨基)吡啶-4-基)-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺(0.20g，0.50mmol)、碳酸钾(0.30g，2.0mmol)及DMF(1.6mL)的混合物中以稳定液流加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(0.10mL，0.50mmol)。将混合物在80℃搅拌4小时，冷却至室温，过滤，浓缩且在硅胶上进行纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷，60分钟梯度)，得到3-(3-(N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)甲基磺酰氨基)吡啶-4-基)-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺，其为棕色油状物。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 8.75(s，1H)，8.64(d，J＝4.88Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.96(s，1H)，7.91(d，J＝7.94Hz，1H)，7.77(d，J＝7.93Hz，1H)，7.52-7.60(m，2H)，7.40(d，J＝7.32Hz，2H)，7.28(t，J＝7.63Hz，2H)，7.17(t，J＝7.32Hz，1H)，3.42-3.50(m，1H)，3.25(s，3H)，3.03(s，1H)，1.64-1.71(m，6H)，0.71-0.78(m，9H)，-0.12至-0.06(m，6H)。LCMS：保留时间：2.497分钟。LC数据通过配备有Waters-Sunfire 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 568(MH+)。
Figure BDA0000060402480000521
2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯
向含有3-(3-(N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)甲基磺酰氨基)吡啶-4-基)-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺(0.090g，0.12mmol)和二氯甲烷(2mL)的冷却溶液(0℃，冰浴)中快速逐滴加入O-(均三甲苯基磺酰基)羟胺(0.080g，0.37mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。将溶液在0℃保持15分钟，从冷却浴中取出并在环境温度保持2小时。将溶液浓缩，在甲醇(5mL)中溶解且再次浓缩，得到1-氨基-3-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-4-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡啶鎓2，4，6-三甲基苯磺酸盐，其为淡黄色泡沫状物(470，MH+)。将由此得到的产物在DMF(2.4mL)中溶解并历时20分钟缓慢逐滴加到含有碳酸钾(0.070g，0.50mmol)、3-(4-氟苯基)丙炔酸甲酯(0.030g，0.19mmol)及DMF(2.0mL)的冷却混合物(0℃，冰浴)中。在搅拌下将混合物保持在冷却浴中且在环境温度使反应进行15小时。将混合物过滤并浓缩。在硅胶上进行纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷，60分钟梯度)，得到2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯，其为黄色残留物。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 8.72(s，1H)，8.24(s，1H)，8.16(s，1H)，7.97-8.00(m，1H)，7.89(t，J＝7.93Hz，1H)，7.77-7.84(m，2H)，7.50-7.59(m，2H)，7.40-7.49(m，3H)，7.23-7.33(m，3H)，7.12-7.19(m，3H)，3.83(s，3H)，3.62-3.71(m，1H)，3.39-3.46(m，1H)，3.30-3.39(m，1H)，3.18-3.23(m，3H)，2.63-2.72(m，1H)，1.78(t，J＝12.21Hz，6H)。LCMS：保留时间：2.403分钟。LC数据通过配备有Waters-Sunfire 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 645(MH+)。
Figure BDA0000060402480000531
2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸
向含有2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(0.021g，0.33mmol)、THF(0.20mL)及甲醇(0.13mL)的溶液中加入氢氧化锂水溶液(0.081mL，2.0M)。将溶液在室温保持20小时，然后在45℃保持8小时。溶液用HCl水溶液(0.21mL，1.0N)调节至低于pH4并用乙酸乙酯(2×0.50mL)萃取。合并的有机部分用盐水(0.50mL)洗涤并浓缩，得到2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸，其为浅黄色残留物，所述残留物无需进一步纯化即使用。LCMS：保留时间：1.778分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AVUV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为10％甲醇/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％甲醇/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 631(MH+)。
Figure BDA0000060402480000541
2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
向含有2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸(0.021g，0.033mmol)、HOAT(0.0050g，0.036mmol)、二异丙基乙基胺(0.070mL，0.40mmol)、甲胺盐酸盐(0.0090g，0.13mmol)、二氯甲烷(0.70mL)及DMF(0.14mL)的溶液中加入EDCI(0.020g，0.10mmol)。将溶液在室温保持15小时并浓缩。通过制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M乙酸铵，0-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，12分钟梯度)，得到2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间7.4分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 9.13(s，1H)，8.28(s，1H)，8.05(s，1H)，8.00(q，J＝4.27Hz，1H)，7.86-7.94(m，3H)，7.78(d，J＝8.03Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.56(t，J＝7.78Hz，1H)，7.37-7.42(m，2H)，7.25-7.35(m，4H)，7.16(t，J＝7.28Hz，1H)，4.95(t，J＝4.89Hz，1H)，3.58(dd，J＝14.18，5.65Hz，1H)，3.38(s，2H)，3.21-3.26(m，3H)，2.86-2.96(m，1H)，2.75(d，J＝4.52Hz，3H)，1.67(s，6H)。LCMS：保留时间：2.825分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟及分析时间为5分钟，其中溶剂A为10％甲醇/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％甲醇/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 644(MH+)。
Figure BDA0000060402480000551
2-(4-氟苯基)-5-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯
2-(4-氟苯基)-5-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯由4-甲氧基吡啶(0.55g，3.1mmol)制备。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 8.38(d，J＝7.63Hz，1H)，7.73-7.77(m，1H)，7.73(d，J＝5.49Hz，1H)，7.49(d，J＝2.75Hz，1H)，7.13(t，J＝8.70Hz，2H)，6.66(dd，J＝7.63，2.75Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.81(s，3H)。LCMS：保留时间：2.706分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 301(MH+)。
Figure BDA0000060402480000552
2-(4-氟苯基)-5-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸
2-(4-氟苯基)-5-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸由2-(4-氟苯基)-5-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(0.99g，3.3mmol)制备。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 12.30(s，1H)，8.70(d，J＝7.32Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.85，5.80Hz，2H)，7.43(d，J＝2.75Hz，1H)，7.27(t，J＝9.00Hz，2H)，6.83(dd，J＝7.63，2.75Hz，1H)，3.92(s，3H)。LCMS：保留时间：1.420分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。m/z 287(MH+)。
Figure BDA0000060402480000561
2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺由2-(4-氟苯基)-5-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸(0.88g，2.6mmol)制备。1HNMR(500MHz，MeOD)δppm 8.42(d，J＝7.63Hz，1H)，7.71-7.78(m，2H)，7.30(d，J＝2.75Hz，1H)，7.25(t，J＝8.85Hz，2H)，6.73(dd，J＝7.63，2.75Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.86(s，3H)。LCMS：保留时间：1.935分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。m/z 300(MH+)。
Figure BDA0000060402480000562
2-(4-氟苯基)-5-羟基-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
向含有2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(0.30g，1.0mmol)和甲苯(10mL)的混悬液中一次性加入三溴化硼-二甲硫醚复合物(1.3g，4.0mmol)。将混合物在氮气气氛下在密闭容器中在105℃搅拌40小时，冷却至室温并用氢氧化钠水溶液(3×20mL，2.0M)萃取。合并的含水萃取物用HCl水溶液(2.0M，约60mL)中和且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机部分经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-氟苯基)-5-羟基-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为黄褐色固体，所述固体无需进一步纯化即使用。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 10.69(s，1H)，8.55(d，J＝7.32Hz，1H)，7.75-7.82(m，2H)，7.50(d，J＝4.58Hz，1H)，7.28(t，J＝9.00Hz，2H)，7.05(d，J＝2.44Hz，1H)，6.65(dd，J＝7.48，2.59Hz，1H)，2.72(d，J＝4.58Hz，3H)。LCMS：保留时间：1.102分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟及分析时间为5分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mMTFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z285(MH+)。
Figure BDA0000060402480000571
三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基酯
将含有2-(4-氟苯基)-5-羟基-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(0.25g，0.66mmol)、N-苯基二(三氟甲烷)磺酰胺(0.35g，0.99mmol)、三乙胺(0.46mL，3.3mmol)及二氯甲烷(6.5mL)的溶液在室温保持18小时。溶液用二氯甲烷(10mL)进一步稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上进行纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷，45分钟梯度)，得到三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基酯，其为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 9.00(d，J＝7.63Hz，1H)，7.98(d，J＝2.44Hz，1H)，7.94(d，J＝4.58Hz，1H)，7.83-7.89(m，2H)，7.41(s，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.25(dd，J＝7.48，2.90Hz，1H)，2.77(d，J＝4.58Hz，3H)。LCMS：保留时间：2.623分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna10μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 418(MH+)。
Figure BDA0000060402480000581
3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯甲酸
向含有三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基酯(0.19g，0.44mmol)、3-二羟硼基苯甲酸(0.11g，0.67mmol)、碳酸铯(0.22g，0.67mmol)、二噁烷(3.7mL)及水(0.74mL)的脱气溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.0090g，0.010mmol)。将溶液在95℃保持7小时。将溶液冷却至室温，浓缩并在含有水和甲醇的溶液(1.8/1，14mL)中溶解。将溶液过滤以除去微粒并用二氯甲烷(3×5mL)洗涤。将含水部分浓缩至干，得到3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯甲酸，其为淡灰色固体，所述固体无需进一步纯化即使用。LCMS：保留时间：1.830分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟及分析时间为5分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platfom以电喷雾模式来确定。m/z 390(MH+)。
Figure BDA0000060402480000582
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
向含有2-苯基丙-2-胺(0.040g，0.29mmol)、二异丙基乙基胺(0.10mL，0.58mmol)、3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯甲酸(0.10g，0.20mmol)及DMF(1.3mL)的溶液中一次性加入HATU(0.10g，0.25mmol)。将溶液在室温保持1小时并浓缩。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M乙酸铵，0-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，12分钟梯度)，得到2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：8.0分钟。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 8.90(d，J＝7.32Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.26(s，1H)，8.10(s，1H)，8.00(d，J＝6.10Hz，2H)，7.88-7.94(m，3H)，7.61-7.66(m，1H)，7.49(dd，J＝7.17，1.68Hz，1H)，7.42(d，J＝7.63Hz，2H)，7.28-7.35(m，4H)，7.19(s，1H)，2.81(d，J＝4.58Hz，3H)，1.72(s，6H)。LCMS：保留时间：3.325分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 507(MH+)。
Figure BDA0000060402480000591
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺由3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯甲酸(0.070g，0.14mmol)和1-苯基环丙胺盐酸盐(0.040g，0.20mmol)制备。1HNMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 9.40(s，1H)，8.90(d，J＝7.32Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.11(d，J＝1.22Hz，1H)，8.03(d，J＝7.93Hz，1H)，7.98(d，J＝7.63Hz，2H)，7.90(dd，J＝8.70，5.65Hz，2H)，7.65(t，J＝7.78Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.32，1.83Hz，1H)，7.28-7.35(m，4H)，7.23-7.26(m，2H)，7.15-7.20(m，1H)，2.81(d，J＝4.58Hz，3H)，1.32(d，J＝9.16Hz，4H)。LCMS：保留时间：3.053分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 505(MH+)。
Figure BDA0000060402480000601
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-苯基环丁基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-苯基环丁基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺由3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯甲酸(0.070g，0.14mmol)和1-苯基环丁胺盐酸盐(0.040g，0.20mmol)制备。1HNMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 9.21(s，1H)，8.90(d，J＝7.02Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.09(s，1H)，7.96-8.03(m，2H)，7.88-7.96(m，3H)，7.63(t，J＝7.63Hz，1H)，7.53(d，J＝7.63Hz，2H)，7.48(dd，J＝7.32，1.83Hz，1H)，7.30-7.37(m，4H)，7.21(t，J＝7.32Hz，1H)，2.82(d，J＝4.58Hz，3H)，2.63-2.71(m，2H)，2.58(ddd，J＝12.13，8.62，6.10Hz，2H)，2.03-2.11(m，1H)，1.84-1.93(m，1H)。LCMS：保留时间：3.225分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10μC18 4.6×30mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mM TFA。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。m/z 519(MH+)。
Figure BDA0000060402480000611
5-(3-(叔丁基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
5-(3-(叔丁基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺由3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯甲酸(0.10g，0.20mmol)和2-甲基丙-2-胺(0.020g，0.30mmol)制备。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 8.88(d，J＝7.02Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.09(d，J＝1.22Hz，1H)，7.95-8.02(m，3H)，7.87-7.93(m，3H)，7.58-7.64(m，1H)，7.47(dd，J＝7.32，1.83Hz，1H)，7.33(t，J＝9.00Hz，2H)，2.82(d，J＝4.58Hz，3H)，1.43(s，9H)。LCMS：保留时间：2.940分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AVUV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mMTFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 445(MH+)。
4-(苄基氧基)吡啶-3-胺
向含有4-(苄基氧基)-3-硝基吡啶(7.2g，31.3mmol)和锌粉(6.1g，91.0mmol)的混合物中加入乙酸(7.2mL，7.5mmol)。将混合物在室温搅拌6小时，过滤并浓缩。将所得到的残留物在乙酸乙酯(300mL)中溶解，用饱和氯化铵水溶液(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到4-(苄基氧基)吡啶-3-胺，其为橙色油状物，所述油状物无需进一步纯化即使用。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 7.91(s，1H)，7.72(d，J＝5.49Hz，1H)，7.50(d，J＝7.63Hz，2H)，7.41(t，J＝7.32Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.03(d，J＝5.49Hz，1H)，5.24(s，2H)，5.13(s，2H)。LCMS：保留时间：1.372分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。m/z 201(MH+)。
Figure BDA0000060402480000621
N-(4-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
历时90分钟向含有4-(苄基氧基)吡啶-3-胺(6.2g，15.8mmol)、三乙胺(11mL，79mmol)及二氯甲烷(163mL)的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(1.2mL，15.8mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。将溶液在室温保持6小时并浓缩，得到N-(4-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲磺酰胺，其无需进一步纯化即使用。LCMS：保留时间：1.305分钟。LC数据通过配备有Waters-Xterra 5微米C184.6×30mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 279(MH+)。
Figure BDA0000060402480000631
N-(4-(苄基氧基)吡啶-3-基)-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)甲磺酰胺
N-(4-(苄基氧基)吡啶-3-基)-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)甲磺酰胺由N-(4-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(4.6g，10.6mmol)制备。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 8.40(d，J＝5.77Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.33-7.43(m，3H)，7.26(d，J＝5.77Hz，1H)，5.27(s，2H)，3.59(s，4H)，2.94(s，3H)，0.78(s，9H)，-0.07(s，6H)。LCMS：保留时间：3.221分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C18 3.0×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。m/z 437(MH+)。
Figure BDA0000060402480000632
6-(N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯
6-(N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯由N-(4-(苄基氧基)吡啶-3-基)-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)甲磺酰胺(2.4g，5.5mmol)制备。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 8.50(s，1H)，7.69-7.75(m，2H)，7.66(s，1H)，7.39-7.47(m，5H)，7.13(t，J＝8.70Hz，2H)，5.24(s，2H)，3.81(s，4H)，3.74(s，3H)，2.87(s，3H)，0.80(s，9H)，-0.01(s，6H)。LCMS：保留时间：3.190分钟。LC数据通过配备有Waters-Sunfire 5微米C18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为254nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 628(MH+)。
Figure BDA0000060402480000641
2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯
在氮气气氛下向含有6-(N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(0.17g，0.27mmol)和乙酸乙酯(5.4mL)的溶液中一次性加入10％Pd/C(0.04g，0.04mmol Pd)。将反应混合物在氢气气氛(气囊)下搅拌2小时，过滤并浓缩，得到2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯，其为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 11.71(s，1H)，8.68(s，1H)，7.73(ddd，J＝11.98，5.33，2.76Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.25-7.31(m，2H)，3.70(s，7H)，3.11-3.14(m，3H)，0.74(s，9H)，-0.06至-0.04(m，6H)。LCMS：保留时间：2.750分钟。LC数据通过配备有Waters-Sunfire 5微米C18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mM TFA。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。m/z 538(MH+)。
Figure BDA0000060402480000651
6-(N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基磺酰基氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯
6-(N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基磺酰基氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯由2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(0.15g，0.29mmol)制备。LCMS：保留时间：3.200分钟。LC数据通过配备有Waters-Sunfire 5微米C18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 670(MH+)。
Figure BDA0000060402480000652
3-(2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-3-(甲氧基羰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯甲酸
3-(2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-3-(甲氧基羰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯甲酸由6-(N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基磺酰基氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(0.07g，0.10mmol)制备。LCMS：保留时间：1.845分钟。LC数据通过配备有Waters-Sunfire 5微米C18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 528(MH+)。
Figure BDA0000060402480000661
2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-5-(3-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯
2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-5-(3-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯由3-(2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-3-(甲氧基羰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯甲酸(0.05g，0.10mmol)和1-(吡啶-2-基)环丙胺二盐酸盐(0.03g，0.15mmol)制备。LCMS：保留时间：1.473分钟。LC数据通过配备有Waters-Sunfire 5微米C184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为254nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mMTFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platforrm以电喷雾模式来确定。m/z644(MH+)。
Figure BDA0000060402480000662
2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-5-(3-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸
2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-5-(3-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸由2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-5-(3-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(0.06g，0.10mmol)制备。LCMS：保留时间：1.220分钟。LC数据通过配备有Waters-Sunfire 5微米C18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 630(MH+)。
Figure BDA0000060402480000671
2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-5-(3-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-5-(3-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺由2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-5-(3-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸(0.04g，0.06mmol)制备。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 9.26(s，1H)，9.16(s，1H)，8.45(d，J＝3.05Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.05(q，J＝4.27Hz，1H)，7.95-8.01(m，1H)，7.88-7.93(m，2H)，7.87(d，J＝8.24Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.65-7.70(m，1H)，7.59-7.64(m，1H)，7.31-7.40(m，3H)，7.16(dd，J＝7.02，5.19Hz，1H)，5.01(s，1H)，3.58-3.65(m，1H)，3.42(s，1H)，3.25(s，4H)，2.94(dt，J＝14.65，4.43Hz，1H)，2.74-2.78(m，3H)，1.53-1.59(m，2H)，1.24-1.31(m，2H)。LCMS：保留时间：1.517分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna10微米C183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％甲醇/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％甲醇/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 643(MH+)。
Figure BDA0000060402480000681
6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯
将3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(2.6g，12mmol)在DCM(32mL)中溶解，冷却至0℃并用四正丁基三溴化铵(6.75g，14.0mmol)处理。将反应混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌1小时，然后用饱和NaHCO3(水溶液)(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗物质在EtOH(60mL)中溶解，然后加入5-溴吡啶-2-胺(6.22g，36.0mmol)并将反应混合物在70℃和氮气下搅拌过夜(通过LCMS确定反应完成)。反应混合物用DCM(～120mL)稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)(2×100mL)洗涤，将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将所得到的固体在DCM(～30mL)中溶解，用己烷(～70mL)稀释并搅拌。滤出固体(含有一些所需产物)，将母液浓缩，在DCM中溶解且通过BiotageHorizon(40M，10％EtOAc/己烷，SiO2)来纯化(化合物在仪器中析出，这导致未知量被浪费)。所收集的馏分具有沉淀出来的固体物质，其通过过滤来收集，得到6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(594mg，1.636mmol，13％收率)，其为白色蓬松固体。1H NMR(500MHz，CDC13)δppm 9.60(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝9.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝9.2，1.5Hz，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS：m/e＝743(M+H)+，保留时间＝2.24分钟(柱＝(2)Phenomenex 4.6×50mm C1810微米，溶剂
A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA，溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度时间＝2分钟，保持时间＝1分钟，流速＝5mL/min)。LC-MS保留时间2.04分钟；m/z 362，364(MH+)。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA0000060402480000691
6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸
将6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(394mg，1.09mmol)在MeOH(10mL)和THF(10mL)中溶解，然后加入1M NaOH水溶液(7.5mL，7.50mmol)并将反应混合物在70℃加热1小时。反应混合物用1M HCl水溶液(8mL)处理(形成白色沉淀物)，冷却至室温，用水(30mL)稀释且过滤以收集沉淀物(用水洗涤)。将固体真空干燥过夜，得到6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸(290mg，0.87mmol，80％收率)，其为白色固体。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 13.40(宽单峰，1H)，9.53(s，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(d，J＝9.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝9.5，1.5Hz，1H)，7.30(d，J＝8.9Hz，1H)，7.28(d，J＝8.9Hz，1H)。LC-MS保留时间0.94分钟；m/z 334，336(MH+)。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AVUV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％TFA且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％TFA。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA0000060402480000692
6-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸(250mg，0.746mmol)在DCE(8mL)中浆化，然后加入草酰氯(0.30mL，3.4mmol)并将浆液搅拌5分钟。然后加入DMF(50μL，0.65mmol)(起泡)，将浆液搅拌1小时，然后加入2M甲胺(5mL，10mmol)在THF中的溶液(放热)和TEA(～3mL)(放热)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在水(～30mL)和DCM/MeOH(9/1，3×30mL)之间分配。将合并的有机物浓缩至干，将残留物在
MeOH/EtOAc(1∶1，～40mL)中浆化并过滤收集6-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(172mg，0.494mmol，66％收率)，其为白色固体。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.92(s，1H)，8.25(s，1H)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(d，J＝9.5Hz，1H)，7.56(d，J＝9.5Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，2.79(d，J＝4.0Hz，3H)。LC-MS保留时间1.73分钟；m/z 348，350(MH+)。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA0000060402480000701
3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酸
将6-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(150mg，0.431mmol)和3-二羟硼基苯甲酸(107mg，0.646mmol)在二噁烷(5mL)和水(1mL)中浆化。向反应混合物中加入Cs2CO3(211mg，0.646mmol)，接着加入Pd(PPh3)4(50mg，0.043mmol)。将反应混合物密封并在100℃加热过夜。将反应溶液冷却至室温，过滤以除去固体，用水(～10mL)稀释且用1N HCl(水溶液)(1.5mL，1.5mmol)酸化。所形成的白色沉淀物通过过滤来收集，用水洗涤并干燥，得到3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酸(174mg，0.335mmol，78％收率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 13.15(宽单峰，1H)，9.01(s，1H)，8.25-8.17(m，2H)，8.00(t，J＝7.5Hz，2H)，7.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.32(d，J＝8.9Hz，2H)，2.82(d，J＝4.0Hz，3H)。LC-MS保留时间1.18分钟；m/z 388(MH-)。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA0000060402480000711
6-(3-(叔丁基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酸(40mg，0.10mmol)在DMF(0.7mL)和TEA(0.1mL)中浆化。向该浆液中加入2-甲基丙-2-胺(11.27mg，0.154mmol)，然后加入HATU(59mg，0.15mmol)(溶液变为黄色)。将反应混合物在室温搅拌过夜(通过LCMS确定反应完成)。反应混合物用MeOH(0.7mL)稀释，过滤并通过制备性HPLC来纯化(乙腈/水(含有10mM乙酸铵缓冲剂))，得到6-(3-(叔丁基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(19.6mg，0.042mmol，41％收率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 9.25(宽单峰，1H)，8.08(t，J＝1.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.2，1.8Hz，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.81-7.78(m，2H)，7.77(宽二重峰，J＝9.2Hz，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(t，J＝8.9Hz，2H)，2.69(s，3H)，1.52(s，9H)。LC-MS保留时间1.39分钟；m/z 443(MH-)。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酸(40mg，0.10mmol)和2-苯基丙-2-胺(2lmg，0.15mmol)在DMF(0.7mL)和TEA(0.1mL)中溶解。将HATU(59mg，0.15mmol)加到该溶液中(溶液变为黄色)。将反应混合物在室温搅拌2小时(通过LCMS确定反应完成)。反应混合物用MeOH(0.7mL)稀释，过滤并通过制备性HPLC来纯化(乙腈/水(含有10mM乙酸铵缓冲剂))，得到2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(24.1mg，0.045mmol，44％收率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 9.25(宽单峰，1H)，8.14(宽单峰，1H)，7.92-7.86(m，3H)，7.81-7.79(m，3H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，2H)，7.35(d，J＝7.3Hz，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，7.29(d，J＝8.9Hz，1H)，7.27(d，J＝8.6Hz，1H)，7.22(t，J＝7.2Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.81(s，6H)。LC-MS保留时间1.74分钟；m/z 507(MH+)。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟及分析时间为5分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％TFA且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA0000060402480000721
2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(3-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酸(40mg，0.10mmol)和1-苯基环丙胺盐酸盐(26mg，0.15mmol)在DMF(0.7mL)和TEA(0.1mL)中浆化。将HATU(59mg，0.15mmol)加到该浆液中(溶液变为黄色)。将反应混合物在室温搅拌2小时(通过LCMS确定反应完成)。反应混合物用MeOH(0.7mL)稀释，过滤并通过制备性HPLC来纯化(乙腈/水(含有10mM乙酸铵缓冲剂))，得到2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(3-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(15.2mg，0.028mmol，28％收率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 9.27(宽单峰，1H)，8.31(宽单峰，1H)，7.97-7.88(m，3H)，7.82-7.76(m，3H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.35-7.26(m，6H)，7.22-7.17(m，1H)，2.90(s，3H)，1.45-1.36(m，4H)。LC-MS保留时间1.63分钟；m/z 505(MH+)。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AVUV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟及分析时间为5分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％TFA且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％TFA。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA0000060402480000731
2-(5-溴-2-硝基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙烯酸乙酯
将碳酸钾(3.3g，24mmol)加到4-溴-2-氟-1-硝基苯(2.45g，11mmol)和3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(2.7g，13mmol)在DMSO(11mL)中的搅拌溶液中。黄色溶液变为紫色并将反应混合物在室温搅拌。8小时后，反应混合物用25mL 1N HCl中和且用EtOAc萃取。有机相用水(×3)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物在Biotage 40+M柱上通过硅胶色谱来纯化(梯度洗脱5％至25％EtOAc/己烷，10倍柱体积，以λ＝254nm收集馏分)，得到标题化合物，其为粘稠琥珀色油状物，4.8g(105％收率，包含～10重量％EtOAc[通过1H NMR])。1H NMR(比例为～0.6∶1的酮∶烯醇互变异构体，500MHz，CDCl3)δppm 13.47(s，1H)7.94-8.05(m，2H)7.86(d，J＝8.55Hz，1H)7.62-7.72(m，1.2H)7.51(dd，J＝8.55，2.14Hz，1H)7.29-7.35(m，2H)7.15-7.21(m，1.2H)7.12(d，J＝2.14Hz，1H)6.94(t，J＝8.55Hz，2H)6.35(s，0.6H)4.20-4.34(m，2H)4.04-4.11(m，1.2H)1.23-1.27(m，2H)1.18(t，J＝7.17Hz，3H)。LC/MS通过以220nm进行UV检测的Shimadzu-VP仪器及Waters Micromass来进行。LC/MS方法：溶剂A＝5％CH3CN/95％H2O/10mM NH4OAc，溶剂B＝95％CH3CN/5％H2O/10mMNH4OAc，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度时间＝2分钟，停止时间＝3分钟，流速＝5mL/min，柱：XBridge C185微米4.6×50mm；2个洗脱峰，其中HPLCRt＝1.69和1.83分钟(比例为～1∶2)，两者的(ES-)m/z(M-)＝408和410(比例为1∶1)。
Figure BDA0000060402480000732
5-溴-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
在250mL圆底烧瓶中将铁粉(710mg，13mmol)加到2-(5-溴-2-硝基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙烯酸乙酯(1.0g，2.4mmol)在EtOH(20mL)/AcOH(16mL)中的搅拌溶液中。在空气冷凝器下将烧瓶立即置于预热的(100℃)油浴中并将浆液剧烈搅拌。1.5小时后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(200mL)稀释且过滤除去固体。滤液用水反复洗涤直到有机相不再为红色。然后有机相用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩(与PhMe(甲苯)共沸以除去残留AcOH)，得到灰白色固体。粗产物用1∶1CH2Cl2/己烷研磨且滤液通过硅胶色谱(Biotage 40+M柱)来纯化(梯度洗脱10％至40％EtOAc/己烷，10倍柱体积，以λ＝254nm收集馏分)。如上得到的灰白色沉淀物用CH2Cl2进一步研磨，得到白色固体且将滤液浓缩，得到灰白色固体。沉淀物和滤液均分别用与上述相同的方法进行色谱纯化，但以λ＝320nm收集馏分。三根柱各自得到两个主要峰。将合并的第一峰洗脱液浓缩，得到标题化合物(335mg，38％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.67(宽单峰，1H)8.36(宽单峰，1H)7.54-7.70(m，2H)7.36(d，J＝7.68Hz，1H)7.25(t，J＝7.68Hz，1H)7.11(t，J＝8.23Hz，2H)4.31(q，J＝6.83Hz，2H)1.33(t，J＝7.14Hz，3H)。LC/MS通过以220nm进行UV检测的Shimadzu-VP仪器及Waters Micromass来进行。LC/MS方法：溶剂A＝5％CH3CN/95％H2O/10mMNH4OAc，溶剂B＝95％CH3CN/5％H2O/10mM NH4OAc，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度时间＝2分钟，停止时间＝3分钟，流速＝5mL/min，柱：XBridgeC185微米4.6×50mm；HPLC Rt＝1.73，(ES+)m/z(MH+)＝362，364(比例为1∶1)。
Figure BDA0000060402480000741
5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺
在氮气气氛下将5-溴-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(90mg，0.25mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的混悬液在冰浴中冷却。加入三溴化硼在CH2Cl2中的溶液(1M，0.75mL，0.75mmol)且历时4小时将反应混合物在氮气下温热至室温。然后反应混合物通过加入甲胺在THF中的溶液(2M，5mL，10mmol)来淬灭。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到无色油状物。加入Et2O/己烷且形成白色沉淀物。粉末通过过滤来收集，用Et2O洗涤且风干，得到标题化合物(60mg，70％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.93(s，1H)7.82(d，J＝1.83Hz，1H)7.71-7.78(m，3H)7.32-7.41(m，3H)7.29(dd，J＝8.55，1.83Hz，1H)2.75(d，J＝4.58Hz，3H)。LC/MS通过以220nm进行UV检测的Shimadzu-VP仪器及Waters Micromass来进行。LC/MS方法：溶剂A＝5％CH3CN/95％H2O/10mM NH4OAc，溶剂B＝95％CH3CN/5％H2O/10mMNH4OAc，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度时间＝2分钟，停止时间＝3分钟，流速＝5mL/min，柱：XBridge C185微米4.6×50mm；HPLC Rt＝1.26，(ES+)m/z(MH+)＝347，349(比例为1∶1)。
Figure BDA0000060402480000751
3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酸
在7mL闪烁小瓶中混合5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(59mg，0.17mmol)、3-二羟硼基苯甲酸(47mg，0.28mmol)、Cs2CO3(100mg，0.31mmol)及Pd(PPh3)4(17mg，0.015mmol)。加入1，4-二噁烷(1.25mL)和水(0.25mL)，将小瓶盖好并将反应混合物在油浴中加热至90℃。7小时后，将反应混合物冷却至室温且用水稀释。加入1mL 1N HCl并形成沉淀物。混悬液用EtOAc(+MeOH以促进溶解)萃取，有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄褐色固体。其通过制备性HPLC来纯化且浓缩，得到白色固体(12mg，18％收率)。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.34(s，1H)8.06(s，1H)7.97(d，J＝7.63Hz，1H)7.92(d，J＝7.93Hz，1H)7.65-7.74(m，2H)7.54(t，J＝7.78Hz，1H)7.51(s，2H)7.23(t，J＝8.85Hz，2H)2.89(s，3H)。LC/MS通过以220nm进行UV检测的Shimadzu-VP仪器及Waters Micromass来进行。LC/MS方法：溶剂A＝5％CH3CN/95％H2O/10mM NH4OAc，溶剂B＝95％CH3CN/5％H2O/10mM NH4OAc，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度时间＝2分钟，停止时间＝3分钟，流速＝5mL/min，柱：XBridge C185微米4.6×50mm；HPLC Rt＝0.88，(ES+)m/z(MH+)＝389。
Figure BDA0000060402480000752
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
向3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酸(12mg，0.031mmol)和DIPEA(20μL，0.115mmol)在1，2-二氯乙烷(0.5mL)/DMF(0.1mL)中的溶液中加入异丙苯基胺(cumylamine)(15μL，0.10mmol)和HATU(15mg，0.039mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后将挥发物蒸发且残留物直接通过制备性HPLC来纯化。浓缩，得到标题化合物，其为白色粉末(11mg，68％收率)。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.52(s，1H)8.09(d，J＝7.93Hz，2H)7.85(d，J＝7.63Hz，1H)7.66-7.77(m，3H)7.49-7.57(m，3H)7.47(d，J＝8.24Hz，2H)7.31(t，J＝7.78Hz，2H)7.23(t，J＝8.85Hz，2H)7.19(t，J＝7.32Hz，1H)2.89(s，3H)1.78(s，6H)。LC/MS通过以220nm进行UV检测的Shimadzu-VP仪器及Waters Micromass来进行。LC/MS方法：溶剂A＝10％CH3CN/90％H2O/0.1％TFA，溶剂B＝90％CH3CN/10％H2O/0.1％TFA，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度时间＝3分钟，停止时间＝4分钟，流速＝4mL/min，柱：Sunfire C185微米4.6×50mm；HPLC Rt＝1.49分钟，(ES+)m/z(MH+)＝506。分析性HPLC方法：溶剂A＝5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA，溶剂B＝95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA，起始％B＝10，最终％B＝100，梯度时间＝15分钟，停止时间＝18分钟，流速＝1mL/min。柱：Waters Sunfire C183.5微米4.6×150mm，Rt＝15.29分钟，纯度＝97％；柱：Waters Xbridge Phenyl 3.5微米4.6×150mm，Rt＝11.59分钟，纯度＝98％。
对于以下实验操作，除非另有说明，所使用的LCMS条件如下：Luna4.6×50mm S10，波长＝220nm，流速＝4mL/min，梯度＝5至95％乙腈/10mM乙酸铵水溶液。
Figure BDA0000060402480000761
6-碘-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯
将二氯甲烷(10mL)和3-碘吡啶(928mg，4.53mmol)加到配备有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中。将该无色溶液在冰浴上冷却并历时5分钟逐滴加入O-(均三甲苯基磺酰基)羟胺(975mg，4.53mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。在室温搅拌30分钟后，溶剂通过旋转蒸发来除去，得到白色固体。加入苯基丙炔酸甲酯(1000mg，6.24mmol)在二甲基甲酰胺(9mL)中的溶液。加入碳酸钾(2504mg，18.12mmol)。反应混合物缓慢变为深绿色。在室温搅拌2小时后，将反应混合物倒入乙醚(300mL)中并用8×25mL水萃取。通过旋转蒸发将溶剂从有机部分中除去。将粗产物在最少量二氯甲烷中溶解，加载至90g″Single Sep″硅胶柱上并用0至40％乙酸乙酯/己烷洗脱(1000mL)。分离到标题化合物(200mg，12％)，其为橙色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 3.83(s，3H)7.46(m，3H)7.59(dd，J＝9.16，1.53Hz，1H)7.75(m，2H)8.00(dd，J＝9.31，0.76Hz，1H)8.82(s，1H)。LCMS：2.4分钟，M+1＝379。
Figure BDA0000060402480000771
6-碘-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸
将6-碘-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(250mg，0.661mmol)在LiOH水溶液(2N，1mL)、甲醇(2mL)及四氢呋喃(7mL)中溶解。将该溶液在45℃搅拌过夜。24小时后，加入2mL 2M LiOH和2mL甲醇。在55℃加热过夜。将反应混合物在冰水浴上冷却并逐滴加入盐酸水溶液(10mL，1N)直到通过pH试纸确定呈酸性。加入乙酸乙酯(200mL)和水(40mL)。有机部分用盐水(20mL)萃取且经硫酸镁干燥。溶剂通过旋转蒸发来除去。将残留物在真空下放置过夜，得到白色固体(204mg，85％)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 7.47(m，3H)7.77(m，2H)7.97(d，J＝9.46Hz，1H)9.27(s，1H)。
Figure BDA0000060402480000772
6-碘-N-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
向配备有磁力搅拌棒的250mL圆底烧瓶中加入6-碘-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸(200mg，0.549mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(74.8mg，0.549mmol)、甲胺盐酸盐(55.6mg，0.824mmol)、二异丙基乙基胺(671μL，3.84mmol)、二氯甲烷(5000μL)及二甲基甲酰胺(500μL)。向该黄色溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(147mg，0.769mmol)。将反应混合物在室温搅拌6小时并用乙酸乙酯(200mL)稀释。有机部分用0.5N盐酸(5×)、饱和碳酸氢钠(1×)及盐水(2×)洗涤。有机部分经硫酸镁干燥。溶剂通过旋转蒸发来除去。将残留物在真空下放置过夜，得到白色固体(130mg，90％)。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 2.87(m，3H)7.51(m，3H)7.63(dd，J＝9.31，1.37Hz，1H)7.76(m，3H)8.94(s，1H)。LCMS：1.8分钟，M+1＝378。
Figure BDA0000060402480000781
6-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
向配备有磁力搅拌棒的微波小瓶中加入2-甲氧基苯基硼酸(12.09mg，0.080mmol)、6-碘-N-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(15mg，0.040mmol)、碳酸钠(7.38mg，0.070mmol)、二乙酸钯(II)(0.893mg，3.98μmol)及二甲基甲酰胺(1.0mL)。将该混合物置于氩气气氛下并在150℃加热10分钟。标题化合物(5.7mg，36％)通过反相HPLC来分离：起始％B＝30，最终％B＝80，梯度时间＝10分钟，流速＝35mL/min，波长＝220nm，溶剂A＝10％甲醇/90％水(含有0.1％TFA)；溶剂B＝90％甲醇/10％水(含有0.1％TFA)，柱＝Phenomenex-Luna 30×50mm S10，产物峰在7.6分钟。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 2.85(d，J＝4.88Hz，3H)3.86(s，3H)7.03(d，J＝7.93Hz，1H)7.08(t，J＝7.02Hz，1H)7.39(m，2H)7.54(m，3H)7.63(dd，J＝9.16，1.53Hz，1H)7.69(m，1H)8.36(dd，J＝9.16，0.61Hz，1H)8.76(m，1H)。LCMS：2.0分钟，M+1＝358。
Figure BDA0000060402480000782
2-(4-氟苯基)-5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯
历时5分钟向含有2-(4-氟苯基)-3-碘-5-甲氧基苯并[b]噻吩(1.0g，2.6mmol)和THF(26mL)的冷却溶液(-78℃，干冰-丙酮)中加入正丁基锂(2.0mL，1.0M的THF溶液)。将溶液在-78℃保持1小时。然后经由注射器以稳定液流快速加入氯甲酸甲酯(0.80mL，10.4mmol)。将溶液从冷却浴中取出并在环境温度静置15小时。将溶液浓缩且在硅胶上进行纯化(0-10％乙酸乙酯/己烷，40分钟梯度)，得到2-(4-氟苯基)-5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯，其为黄色残留物。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 7.88(d，J＝2.44Hz，1H)，7.66(d，J＝8.85Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.85，5.19Hz，2H)，7.12(t，J＝8.70Hz，2H)，7.05(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.74(s，3H)。LCMS：保留时间：3.355分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。m/z 317(MH+)。
Figure BDA0000060402480000791
2-(4-氟苯基)-5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸
向含有2-(4-氟苯基)-5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯(0.59g，1.9mmol)、THF(13.5mL)及甲醇(8.5mL)的溶液中加入氢氧化锂水溶液(9.3mL，2.0M)。将溶液在50℃保持15小时。将溶液冷却至室温，用HCl水溶液(22mL，1.0N)调节至低于pH 4并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并的有机部分用盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-氟苯基)-5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸，其为白色固体，所述固体无需进一步纯化即使用。1HNMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 12.99(s，1H)，7.93(d，J＝8.55Hz，1H)，7.80(d，J＝2.44Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.55，5.49Hz，2H)，7.32(t，J＝8.70Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.85，2.44Hz，1H)，3.82-3.87(m，3H)。LCMS：保留时间：1.532分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C184.6×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。m/z 303(MH+)。
Figure BDA0000060402480000792
2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-N-甲基苯并[b]噻吩-3-甲酰胺
向含有2-(4-氟苯基)-5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸(0.57g，1.9mmol)、HOAT(0.28g，2.1mmol)、二异丙基乙基胺(2.3mL，13.2mmol)、甲胺盐酸盐(0.20g，2.8mmol)及二氯甲烷(20mL)的溶液中加入EDCI(0.51g，13.2mmol)。将溶液在室温保持6小时，用额外的DCM(20mL)稀释，用水(20mL)和HCl水溶液(2×20mL，0.1N)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-N-甲基苯并[b]噻吩-3-甲酰胺，其无需进一步纯化即使用。1HNMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 8.30(d，J＝4.27Hz，1H)，7.90(d，J＝8.85Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.70，5.34Hz，2H)，7.34(t，J＝8.85Hz，2H)，7.16(d，J＝2.14Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.85，2.44Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.74(d，J＝4.58Hz，3H)。LCMS：保留时间：2.513分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 316(MH+)。
Figure BDA0000060402480000801
2-(4-氟苯基)-5-羟基-N-甲基苯并[b]噻吩-3-甲酰胺
向含有2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-N-甲基苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(0.58g，1.8mmol)和DCE(18mL)的混悬液中一次性加入三溴化硼-二甲硫醚复合物(2.3g，7.4mmol)。在密闭容器中将混合物在83℃和氮气气氛下搅拌9小时，冷却至室温且反应混合物用HCl水溶液(20mL，1.0N)淬灭。将混合物浓缩以除去所有溶剂且加入水(50mL)。含水混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-氟苯基)-5-羟基-N-甲基苯并[b]噻吩-3-甲酰胺，其为黄褐色固体，所述固体无需进一步纯化即使用。1HNMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 9.56(s，1H)，8.31(d，J＝4.58Hz，1H)，7.78(d，J＝8.55Hz，1H)，7.55-7.63(m，2H)，7.29-7.37(m，2H)，7.08(d，J＝2.14Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.85，2.44Hz，1H)，2.73(d，J＝4.58Hz，3H)。LCMS：保留时间：2.137分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。m/z 302(MH+)。
Figure BDA0000060402480000811
三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基酯
将含有2-(4-氟苯基)-5-羟基-N-甲基苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(0.47g，0.93mmol)、N-苯基二(三氟甲烷)磺酰胺(0.50g，1.4mmol)、三乙胺(0.64mL，4.6mmol)及二氯甲烷(9.2mL)的溶液在室温保持16小时。溶液用二氯甲烷(30mL)进一步稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上进行纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷，45分钟梯度)，得到三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基酯，其为白色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 8.07(d，J＝2.44Hz，1H)，7.85(d，J＝8.54Hz，1H)，7.55-7.59(m，2H)，7.30(dd，J＝8.85，2.44Hz，1H)，7.18(t，J＝8.55Hz，2H)，2.88(s，3H)。LCMS：保留时间：2.981分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。m/z 434(MH+)。
Figure BDA0000060402480000812
3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)苯甲酸
向含有三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基酯(0.32g，0.74mmol)、3-二羟硼基苯甲酸(0.18g，1.1mmol)、碳酸铯(0.36g，1.1mmol)、二噁烷(6.2mL)及水(1.2mL)的脱气溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.02g，0.016mmol)。将溶液在95℃保持90分钟。将溶液冷却至室温，浓缩，在乙酸乙酯(20mL)中混悬且搅拌1小时。将混合物过滤，用水(3×20mL)洗涤且风干，得到3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)苯甲酸，其为灰色固体，所述固体无需进一步纯化即使用。LCMS：保留时间：2.132分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AVUV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟及分析时间为5分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mMTFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 406(MH+)。
Figure BDA0000060402480000821
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)苯并[b]噻吩-3-甲酰胺
向含有2-苯基丙-2-胺(0.030g，0.23mmol)、二异丙基乙基胺(0.13mL，0.75mmol)、3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)苯甲酸(0.075g，0.15mmol)及DMF(1.0mL)的溶液中一次性加入HATU(0.74g，0.20mmol)。将溶液在室温保持15小时并浓缩。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M乙酸铵，0-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，10分钟梯度)，得到2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)苯并[b]噻吩-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：8.5分钟。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 8.62(s，1H)，8.42(d，J＝4.88Hz，1H)，8.17(d，J＝8.55Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.99(s，1H)，7.84-7.89(m，2H)，7.82(dd，J＝8.55，1.53Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.70，5.34Hz，2H)，7.59(t，J＝7.78Hz，1H)，7.42(d，J＝7.32Hz，2H)，7.37(t，J＝8.70Hz，2H)，7.30(t，J＝7.63Hz，2H)，7.18(t，J＝7.32Hz，1H)，2.77(d，J＝4.58Hz，3H)，1.71(s，6H)。LCMS：保留时间：3.305分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 523(MH+)。
Figure BDA0000060402480000831
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)苯并[b]噻吩-3-甲酰胺
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)苯并[b]噻吩-3-甲酰胺由3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)苯甲酸(0.075g，0.154mmol)和1-苯基环丙胺盐酸盐(0.038g，0.22mmol)制备。1HNMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 9.36(s，1H)，8.41(d，J＝4.58Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.17(d，J＝8.24Hz，1H)，7.98(d，J＝1.53Hz，1H)，7.93(d，J＝7.63Hz，1H)，7.89(d，J＝7.94Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.39，1.68Hz，1H)，7.66-7.68(m，1H)，7.65(d，J＝5.19Hz，1H)，7.61(t，J＝7.78Hz，1H)，7.37(t，J＝8.70Hz，2H)，7.29(t，J＝7.63Hz，2H)，7.22-7.26(m，2H)，7.15-7.19(m，1H)，2.77(d，J＝4.58Hz，3H)，1.31(d，J＝11.90Hz，4H)。LCMS：保留时间：3.250分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C184.6×30mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 521(MH+)。
Figure BDA0000060402480000841
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-苯基环丁基氨甲酰基)苯基)苯并[b]噻吩-3-甲酰胺
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-苯基环丁基氨甲酰基)苯基)苯并[b]噻吩-3-甲酰胺由3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)苯甲酸(0.075g，0.15mmol)和1-苯基环丁胺盐酸盐(0.041g，0.22mmol)制备。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 9.18(s，1H)，8.42(d，J＝4.58Hz，1H)，8.14-8.22(m，2H)，7.97(s，1H)，7.88(dd，J＝16.02，7.48Hz，2H)，7.82(d，J＝8.54Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.24，5.80Hz，2H)，7.59(t，J＝7.63Hz，1H)，7.52(d，J＝7.63Hz，2H)，7.31-7.40(m，4H)，7.21(t，J＝7.32Hz，1H)，2.77(d，J＝4.58Hz，3H)，2.62-2.71(m，2H)，2.53-2.60(m，2H)，2.02-2.11(m，1H)，1.83-1.92(m，1H)。LCMS：保留时间：3.370分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C18 4.6×30mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 535(MH+)。
Figure BDA0000060402480000842
5-(3-(叔丁基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并[b]噻吩-3-甲酰胺
5-(3-(叔丁基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并[b]噻吩-3-甲酰胺由3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)苯甲酸(0.075g，0.15mmol)和2-甲基丙-2-胺(0.016g，0.22mmol)制备。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 8.42(s，1H)，8.16(s，1H)，8.07(s，1H)，7.96(s，2H)，7.82(s，3H)，7.66(s，2H)，7.57(s，1H)，7.37(s，2H)，2.78(s，3H)，1.42(s，9H)。LCMS：保留时间：3.218分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C184.6×30mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AVUV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mMTFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 461(MH+)。
Figure BDA0000060402480000851
5-(2-氯-5-(异丁基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
5-(2-氯-5-(异丁基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺由5-(2-氯-5-(异丁基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸(0.027g，0.045mmol)和甲胺盐酸盐(0.013g，0.18mmol)制备。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M乙酸铵，0-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，10分钟梯度)，得到5-(2-氯-5-(异丁基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：6分钟。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 9.01(s，1H)，8.11(s，2H)，7.92(s，1H)，7.84-7.91(m，3H)，7.7l(d，J＝8.55Hz，1H)，7.24-7.30(m，2H)，3.65(s，1H)，3.56(s，1H)，3.30(d，J＝1.22Hz，2H)，3.18-3.27(m，3H)，2.82-2.91(m，4H)，1.92(dq，J＝13.47，6.80Hz，1H)，0.99(d，J＝6.71Hz，6H)。LCMS保留时间：1.800分钟。LC数据通过配备有Sunfire C185微米C18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mM TFA。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。m/z 638(MNa+)。
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺由5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸(0.013g，0.030mmol)和甲胺盐酸盐(0.008g，0.12mmol)制备。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge50×100mm 5微米C18柱；0.1M TFA，0-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，10分钟梯度)，得到5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：5.5分钟。1HNMR(500MHz，MeOD)δppm 8.79(s，1H)，7.77-7.82(m，2H)，7.42(s，1H)，7.23-7.28(m，2H)，4.06-4.14(m，1H)，3.72-3.79(m，1H)，3.63-3.70(m，2H)，3.26(s，3H)，2.87(s，3H)，2.30-2.37(m，1H)，1.15-1.24(m，2H)，1.02-1.10(m，1H)，0.80(dd，J＝8.85，3.36Hz，1H)。LCMS保留时间：1.397分钟。LC数据通过配备有SunfireC185微米C18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mMTFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z468.8(MNa+)。
Figure BDA0000060402480000871
2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-甲氧基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-甲氧基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺由2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-甲氧基乙基)甲基磺酰氨基)-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸(0.032g，0.049mmol)和甲胺盐酸盐(0.014g，0.19mmol)制备。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M乙酸铵，0-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，10分钟梯度)，得到2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-甲氧基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：8分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.58(s，1H)，8.38(s，1H)，8.25(s，1H)，7.92-7.98(m，1H)，7.73(ddd，J＝11.80，5.14，2.89Hz，2H)，7.61-7.66(m，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.47(dd，J＝8.41，1.13Hz，2H)，7.24-7.34(m，10H)，7.18-7.23(m，1H)，5.61(d，J＝4.52Hz，1H)，3.76-3.87(m，1H)，3.26-3.34(m，7H)，3.18-3.26(m，3H)，2.88(d，J＝5.02Hz，3H)，2.61(d，J＝15.56Hz，1H)，1.82(s，6H)。LCMS保留时间：2.232分钟。LC数据通过配备有SunfireC185μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mMTFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z657.7(MNa+)。
6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺由6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸(0.030g，0.049mmol)和甲胺盐酸盐(0.014g，0.19mmol)制备。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M乙酸铵，0-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，10分钟梯度)，得到6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：8.5分钟。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.25(s，1H)，8.36(s，1H)，8.05(q，J＝4.37Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.89-7.95(m，3H)，7.78(s，1H)，7.75(d，J＝7.63Hz，1H)，7.58(t，J＝7.78Hz，1H)，7.40(d，J＝7.32Hz，2H)，7.35(t，J＝8.85Hz，2H)，7.29(t，J＝7.78Hz，2H)，7.18(t，J＝7.32Hz，1H)，3.52(s，1H)，3.21(s，3H)，3.12(s，1H)，2.77(d，J＝4.58Hz，3H)，1.69(s，6H)，0.95(t，J＝7.17Hz，3H)。LCMS保留时间：2.213分钟。LC数据通过配备有Sunfire C185微米C18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mM TFA。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。m/z 628(MH+)。
Figure BDA0000060402480000881
2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺由2-(4-氟苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸(0.088g，0.090mmol)和甲胺盐酸盐(0.024g，0.36mmol)制备。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M乙酸铵，10-80％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，20分钟梯度)，得到2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：14分钟。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.43(宽单峰，1H)，8.82-8.92(m，3H)，8.46(s，3H)，8.04(s，4H)，7.88-7.98(m，13H)，7.69-7.78(m，7H)，7.54-7.62(m，4H)，7.41(d，J＝7.93Hz，7H)，7.26-7.36(m，14H)，7.18(t，J＝7.17Hz，3H)，2.84(s，10H)，2.71-2.80(m，11H)，1.65-1.75(m，21H)。LCMS保留时间：2.002分钟。LC数据通过配备有Sunfire C185微米C18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 600(MH+)。
Figure BDA0000060402480000891
6-(N-(环丙基甲基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
将含有2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(0.030g，0.050mmol)、(溴甲基)环丙烷(0.010g，0.075mmol)、碳酸钾(0.028g，0.20mmol)及DMF(0.5mL)的混合物在60℃搅拌15小时。将溶液过滤并浓缩，得到含有6-(N-(环丙基甲基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的残留物，所述残留物使用制备性HPLC(Waters-Xbridge50×100mm 5微米C18柱；0.1M乙酸铵，10-80％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，20分钟梯度)来分离，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：17分钟。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.27(s，1H)，8.35(s，1H)，8.06(宽单峰，2H)，7.92(dd，J＝8.70，5.65Hz，3H)，7.76-7.86(m，2H)，7.55-7.65(m，1H)，7.33-7.42(m，4H)，7.29(t，J＝7.63Hz，2H)，7.15-7.25(m，1H)，3.41(dd，J＝14.04，6.71Hz，1H)，3.21(s，3H)，2.96(dd，J＝14.19，7.17Hz，1H)，2.77(d，J＝4.27Hz，3H)，1.68(s，6H)，0.73-0.83(m，1H)，0.34-0.44(m，1H)，0.29(ddd，J＝8.16，4.43，4.20Hz，1H)，0.01-0.11(m，1H)，-0.04(dt，J＝9.38，4.62Hz，1H)。LCMS保留时间：2.352分钟。LC数据通过配备有Sunfire C185微米C18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 654(MH+)。
Figure BDA0000060402480000901
6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺由6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-5-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸(0.019g，0.042mmol)和甲胺盐酸盐(0.011g，0.16mmol)制备。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M TFA，10-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，10分钟梯度)，得到6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：7分钟。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.56(s，1H)，8.32(s，1H)，7.67-7.77(m，2H)，7.54(d，J＝2.01Hz，1H)，7.52(d，J＝1.51Hz，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.20-7.30(m，4H)，5.54(d，J＝4.02Hz，1H)，2.81-2.93(m，3H)，2.70-2.81(m，3H)，1.16(t，J＝7.15Hz，3H)。LCMS保留时间：1.443分钟。LC数据通过配备有Xterra 7微米C18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％甲醇/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％甲醇/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 466.9(MH+)。
Figure BDA0000060402480000911
5-环己基-6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
5-环己基-6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺由5-环己基-6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸(0.018g，0.039mmol)和甲胺盐酸盐(0.011g，0.16mmol)制备。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M TFA，10-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，15分钟梯度)，得到5-环己基-6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺。制备性HPLC保留时间：10分钟。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.47(s，1H)，8.31(s，1H)，7.63-7.75(m，2H)，7.22-7.28(m，5H)，3.84(dq，J＝14.05，7.03Hz，1H)，3.57(dq，J＝14.02，7.12Hz，1H)，3.03-3.07(m，3H)，2.90-2.99(m，J＝11.86，11.86，3.39，3.26Hz，1H)，2.88(d，J＝4.77Hz，3H)，2.00(d，J＝13.05Hz，1H)，1.89(d，J＝11.29Hz，2H)，1.73-1.85(m，2H)，1.54-1.64(m，2H)，1.35-1.48(m，3H)，1.20-1.27(m，3H)。LCMS保留时间：1.577分钟。LC数据通过配备有Xterra 7微米C18 3.0×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为10％甲醇/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％甲醇/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 473(MH+)。
Figure BDA0000060402480000921
5-环戊基-6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
5-环戊基-6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺由5-环己基-6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸(0.015g，0.034mmol)和甲胺盐酸盐(0.009g，0.13mmol)制备。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M TFA，10-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，15分钟梯度)，得到5-环戊基-6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：9分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.42-8.50(m，1H)，8.30-8.42(m，1H)，7.64-7.73(m，2H)，7.21-7.33(m，2H)，5.51(宽单峰，1H)，3.83(dd，J＝13.80，7.03Hz，1H)，3.56-3.69(m，1H)，3.41(d，J＝8.53Hz，1H)，3.00-3.12(m，3H)，2.87(d，J＝4.77Hz，3H)，2.25(宽单峰，1H)，2.11(宽单峰，1H)，1.95(宽单峰，2H)，1.75(宽单峰，6H)，1.19-1.31(m，3H)。LCMS保留时间：1.500分钟。LC数据通过配备有Xterra 7微米C18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为10％甲醇/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％甲醇/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z459(MH+)。
Figure BDA0000060402480000922
5-环丙基-6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
向含有三氟甲磺酸6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基酯(0.050g，0.093mmol)、环丙基硼酸(0.012g，0.14mmol)、磷酸钾一水合物(0.69g，0.33mmol)、三环己基膦(0.260mg，0.93μmol)、甲苯(0.9mL)及水(0.08mL)的脱气溶液中加入二乙酸钯(1.0mg，4.64μmol)。将溶液在95℃保持2小时。将溶液过滤以除去固体并浓缩，得到含有5-环丙基-6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的残留物。化合物使用制备性HPLC来分离(Waters-Xbridge50×100mm 5微米C18柱；0.1M TFA，10-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，15分钟梯度)，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：8.5分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.50(s，1H)，7.84(s，1H)，7.62-7.74(m，2H)，7.17-7.29(m，2H)，5.52(宽单峰，1H)，3.90(宽单峰，1H)，3.70(d，J＝7.78Hz，1H)，3.08(s，3H)，2.86(d，J＝4.77Hz，3H)，2.23(tt，J＝8.31，5.24Hz，2H)，1.27(t，J＝7.15Hz，3H)，1.19(ddd，J＝8.22，3.07，1.51Hz，2H)，1.13(d，J＝14.31Hz，1H)。LCMS保留时间：1.322分钟。LC数据通过配备有Xterra 7微米C18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为10％甲醇/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％甲醇/10mMTFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z430.8(MH+)。
Figure BDA0000060402480000931
6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(4-氟苯基)环丙基氨甲酰基)-2-甲基苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(4-氟苯基)环丙基氨甲酰基)-2-甲基苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺由3-(6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.024g，0.046mmol)和1-(4-氟苯基)环丙胺盐酸盐(0.013g，0.069mmol)制备。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M乙酸铵，10-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，15分钟梯度)，得到6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(4-氟苯基)环丙基氨甲酰基)-2-甲基苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：8.5分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.54(s，1H)，8.29(s，1H)，7.82(宽单峰，2H)，7.65-7.77(m，2H)，7.40(d，J＝7.78Hz，2H)，7.31-7.38(m，3H)，7.22-7.30(m，4H)，6.90-7.00(m，2H)，5.55(d，J＝4.77Hz，1H)，3.42(宽单峰，1H)，3.00-3.12(m，2H)，2.78-2.90(m，4H)，2.34(s，3H)，1.62(宽单峰，2H)，1.25-1.37(m，5H)，1.08(宽单峰，3H)。LCMS保留时间：1.920分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。m/z 658(MH+)。
Figure BDA0000060402480000941
2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(4-氟苯基)环丙基氨甲酰基)-2-甲基苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(4-氟苯基)环丙基氨甲酰基)-2-甲基苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺由3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.016g，0.040mmol)和1-(4-氟苯基)环丙胺盐酸盐(0.011g，0.059mmol)制备。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M乙酸铵，10-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，15分钟梯度)，得到2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(4-氟苯基)环丙基氨甲酰基)-2-甲基苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：10.5分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(s，1H)，8.84(d，J＝7.03Hz，1H)，7.83-7.96(m，5H)，7.75(s，1H)，7.47(d，J＝8.03Hz，1H)，7.26-7.38(m，4H)，7.05-7.16(m，3H)，2.78(d，J＝4.77Hz，3H)，2.37(s，3H)，1.26(d，J＝6.27Hz，4H)。LCMS保留时间：2.533分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％甲醇/90％水/10mM TFA且溶剂B为10％水/90％甲醇/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 537(MH+)。
Figure BDA0000060402480000951
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丁基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丁基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺由3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.024g，0.059mmol)和1-苯基环丁胺盐酸盐(0.016g，0.089mmol)制备。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge50×100mm 5微米C18柱；0.1M TFA，10-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，15分钟梯度)，得到2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丁基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：11分钟。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.52(d，J＝7.03Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.67-7.79(m，4H)，7.54(d，J＝7.78Hz，2H)，7.32-7.43(m，3H)，7.20-7.32(m，6H)，6.94(d，J＝7.03Hz，1H)，6.80(s，1H)，5.66(d，J＝4.27Hz，1H)，2.88(d，J＝4.77Hz，3H)，2.75(t，J＝7.78Hz，4H)，2.38(s，3H)，2.11-2.24(m，1H)，1.95(dt，J＝11.48，7.94Hz，1H)。LCMS保留时间：1.870分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为10％甲醇/90％水/10mM TFA且溶剂B为10％水/90％甲醇/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 533(MH+)。
实例24
Figure BDA0000060402480000961
2-(4-氟苯基)-N，7-二甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
按照用于制备4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(实例25)的操作，2-(4-氟苯基)-N，7-二甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺由3-(2-(4-氟苯基)-7-甲基-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.022g，0.053mmol)和1-苯基环丙胺盐酸盐(0.013g，0.079mmol)制备。由此得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge50×100mm 5微米C18柱；0.1M TFA，10-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，15分钟梯度)，得到2-(4-氟苯基)-N，7-二甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：11.5分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.23(d，J＝1.25Hz，1H)，7.69-7.82(m，4H)，7.39(d，J＝8.03Hz，1H)，7.29-7.36(m，4H)，7.23-7.29(m，6H)，7.17-7.23(m，1H)，7.04(s，1H)，6.82(s，1H)，5.66(d，J＝4.52Hz，1H)，2.87(d，J＝5.02Hz，4H)，2.84(s，3H)，2.40(s，3H)，1.34-1.46(m，4H)。LCMS保留时间：2.413分钟。LC数据通过配备有Sunfire C185微米C184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 533(MH+)。
Figure BDA0000060402480000962
5-氯-6-氟-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯和5-氯-4-氟-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
5-氯-6-氟-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯和5-氯-4-氟-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯由4-氯-3-氟吡啶(2.0g，15.2mmo1)开始来制备，其为含有区域异构体混合物的残留物。在硅胶上进行分离(0-80％乙酸乙酯/己烷，60分钟梯度)，得到5-氯-6-氟-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(其为第一洗脱异构体)和5-氯-4-氟-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(其为第二洗脱异构体)，这两者的比例为2.2/1。每种异构体为灰白色固体。5-氯-6-氟-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.48(d，J＝3.76Hz，1H)，7.93(d，J＝7.28Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.66，5.40Hz，2H)，7.15(t，J＝8.66Hz，2H)，3.26(s，3H)，1.11(s，9H)。LCMS保留时间：2.681分钟。LC数据通过配备有Sunfire C185微米C184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mMTFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z422(MN+)。5-氯-4-氟-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.26(dd，J＝7.28，1.00Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.91，5.40Hz，2H)，7.15(t，J＝8.66Hz，2H)，6.80-6.89(m，1H)，3.34(s，3H)，1.15(s，9H)。LCMS保留时间：2.625分钟。LC数据通过配备有SunfireC185微米C18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mMTFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z422(MN+)。
Figure BDA0000060402480000981
3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨甲酰基)-4-氟-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸
向含有5-氯-4-氟-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.24mmol)、4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(0.078g，0.30mmol)、碳酸钠(0.075g，0.71mmol)、二噁烷(2.0mL)及水(0.40mL)的脱气溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.008g，0.007mmol)。将混合物在95℃搅拌18小时。将溶液冷却至室温，过滤以除去固体并用1N盐酸水溶液(2.0mL)调节至低于pH4。加入水(10mL)且含水部分用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。合并的有机部分用盐水(20mL)洗涤并经硫酸镁干燥。将混合物过滤并浓缩，得到3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨甲酰基)-4-氟-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸，其为残留物，所述残留物无需进一步纯化即使用。LCMS保留时间：2.467分钟。LC数据通过配备有Sunfire C185微米C18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3CN/10mMTFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z522(MH+)。
Figure BDA0000060402480000982
3-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸
在室温向含有3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨甲酰基)-4-氟-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.070g，0.13mmol)和二氯甲烷(8.0mL)的溶液中加入TFA(0.84mL，10.9mmol)。将溶液保持15分钟并浓缩至干，得到3-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸，其为灰白色固体，所述固体无需进一步纯化即使用。LCMS保留时间：1.825分钟。LC数据通过配备有Sunfire C185微米C18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3CN/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3N/10mM TFA。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。m/z 444(MNa+)。
4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
向含有1-苯基环丙胺盐酸盐(0.030g，0.18mmol)、二异丙基乙基胺(0.16mL，0.95mmol)、3-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.050g，0.12mmol)及DMF(0.8mL)的溶液中一次性加入HATU(0.09g，0.24mmol)。将溶液在室温保持1小时并浓缩。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M乙酸铵，10-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，15分钟梯度)，得到4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：9.0分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.35(d，J＝6.78Hz，1H)，7.81-7.90(m，2H)，7.76(d，J＝7.78Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.40(d，J＝8.03Hz，1H)，7.29-7.37(m，4H)，7.13-7.24(m，3H)，6.90(s，1H)，6.73(t，J＝6.65Hz，1H)，5.90(d，J＝4.52Hz，1H)，2.97(d，J＝4.77Hz，3H)，2.32(s，3H)，1.39(宽单峰，4H)。LCMS保留时间：1.975分钟。LC数据通过配备有Xbridge 5微米C18 4.6×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。m/z 537(MH+)。
6-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
6-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺由3-(6-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.024g，0.059mmol)和1-苯基环丙胺盐酸盐(0.015g，0.089mmol)制备。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M乙酸铵，10-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，15分钟梯度)，得到6-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：10.5分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.49(d，J＝4.02Hz，1H)，8.31(d，J＝7.53Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.03，1.76Hz，1H)，7.66-7.74(m，3H)，7.40(d，J＝8.03Hz，1H)，7.29-7.37(m，4H)，7.24-7.27(m，1H)，7.20(t，J＝6.02Hz，1H)，6.89(s，1H)，5.56(d，J＝4.27Hz，1H)，2.86(d，J＝4.77Hz，3H)，2.32(s，3H)，1.40(d，J＝9.03Hz，4H)。LCMS保留时间：2.535分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％甲醇/90％水/10mM TFA且溶剂B为10％水/90％甲醇/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 537(MH+)。
4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺由3-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.065g，0.154mmol)和1-(吡啶-2-基)环丙胺二盐酸盐(0.032g，0.154mmol)。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M乙酸铵，10-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，20分钟梯度)，得到4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：9.5分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.48(d，J＝4.02Hz，1H)，8.37(d，J＝7.03Hz，1H)，7.78-7.90(m，4H)，7.60(td，J＝7.78，1.76Hz，1H)，7.44(d，J＝8.03Hz，1H)，7.38(d，J＝7.78Hz，1H)，7.13-7.22(m，2H)，7.04-7.13(m，2H)，6.76(t，J＝6.78Hz，1H)，5.87(d，J＝4.52Hz，1H)，2.97(d，J＝5.02Hz，3H)，2.35(s，3H)，1.69-1.80(m，2H)，1.37-1.48(m，2H)。LCMS保留时间：1.642分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C183.0×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％甲醇/90％水/10mM TFA且溶剂B为10％水/90％甲醇/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 538(MH+)。
Figure BDA0000060402480001011
4-氟-5-(3-氟-2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
向含有1-苯基环丙胺盐酸盐(0.059g，0.027mmol)、二异丙基乙基胺(0.04mL，0.22mmol)、3-氟-5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.012g，0.027mmol)及DMF(0.19mL)的溶液中一次性加入HATU(0.021g，0.055mmol)。将溶液在室温保持1小时并浓缩。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M乙酸铵，0-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，20分钟梯度)，得到4-氟-5-(3-氟-2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：15.0分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.36(d，J＝7.03Hz，1H)，7.80-7.89(m，2H)，7.56(d，J＝9.79Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.28-7.36(m，4H)，7.13-7.25(m，3H)，6.91(s，1H)，6.72(t，J＝6.78Hz，1H)，5.85(d，J＝4.27Hz，1H)，2.97(d，J＝4.77Hz，3H)，2.23(s，3H)，1.38(s，4H)。LCMS保留时间：2.437分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AVUV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mMTFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 555(MH+)。
4-氟-5-(3-氟-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
向含有1-(吡啶-2-基)环丙胺二盐酸盐(0.070g，0.033mmol)、二异丙基乙基胺(0.04mL，0.22mmol)、3-氟-5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.012g，0.027mmol)及DMF(0.19mL)的溶液中一次性加入HATU(0.021g，0.055mmol)。将溶液在室温保持1小时并浓缩。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M乙酸铵，
0-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，20分钟梯度)，得到4-氟-5-(3-氟-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：11.0分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.44-8.53(m，1H)，8.38(d，J＝7.03Hz，1H)，7.80-7.90(m，2H)，7.55-7.67(m，3H)，7.36(d，J＝8.03Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.14-7.22(m，2H)，7.10(ddd，J＝7.47，4.96，1.13Hz，1H)，6.74(t，J＝6.78Hz，1H)，5.87(d，J＝4.77Hz，1H)，2.97(d，J＝4.77Hz，3H)，2.25(s，3H)，1.66-1.73(m，2H)，1.38-1.46(m，2H)。LCMS保留时间：1.828分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 556(MH+)。
Figure BDA0000060402480001031
4-氟-5-(3-氟-2-甲基-5-(1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
向含有2，2，2-三氟乙酸1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)环丙铵(0.021g，0.083mmol)、二异丙基乙基胺(0.08mL，0.51mmol)、3-氟-5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.028g，0.064mmol)及DMF(0.43mL)的溶液中一次性加入HATU(0.048g，0.13mmol)。将溶液在室温保持1小时并浓缩。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M乙酸铵，0-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，15分钟梯度)，得到4-氟-5-(3-氟-2-甲基-5-(1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：8.5分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.35(d，J＝7.03Hz，1H)，7.77-7.88(m，2H)，7.61(dd，J＝9.54，1.51Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.13-7.22(m，2H)，6.71(t，J＝6.65Hz，1H)，5.92(d，J＝4.52Hz，1H)，2.97(d，J＝5.02Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.22(s，3H)，1.77-1.87(m，2H)，1.55-1.65(m，2H)。LCMS保留时间：2.137分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 561(MH+)。
Figure BDA0000060402480001041
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
向含有2，2，2-三氟乙酸1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)环丙铵(0.024g，0.095mmol)、二异丙基乙基胺(0.10mL，0.56mmol)、5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.033g，0.073mmol)及DMF(0.49mL)的溶液中一次性加入HATU(0.056g，0.15mmol)。将溶液在室温保持1小时并浓缩。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M乙酸铵，0-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，15分钟梯度)，得到4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：9.0分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.57(s，1H)，8.34(d，J＝7.03Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.79-7.92(m，2H)，7.10-7.21(m，2H)，6.97(s，1H)，6.73(t，J＝6.78Hz，1H)，5.89(d，J＝4.52Hz，1H)，4.07(s，3H)，2.97(d，J＝5.02Hz，3H)，2.34(s，6H)，1.77-1.88(m，2H)，1.50-1.63(m，2H)。LCMS保留时间：2.533分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟及分析时间为5分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mM TFA。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。m/z 573(MH+)。
Figure BDA0000060402480001051
5-(5-(1-环己基环丙基氨甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
向含有1-环己基环丙胺盐酸盐(0.020g，0.12mmol)、二异丙基乙基胺(0.12mL，0.71mmol)、5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.040g，0.089mmol)及DMF(0.60mL)的溶液中一次性加入HATU(0.067g，0.18mmol)。将溶液在室温保持1小时并浓缩。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M TFA，0-100％B(B＝10％H2O/CH3OH)/A(A＝90％H2O/CH3OH)，12分钟梯度，分析时间20分钟)，得到5-(5-(1-环己基环丙基氨甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：13.0分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.35(d，J＝7.03Hz，1H)，8.02-8.14(m，2H)，7.84(dd，J＝8.53，5.27Hz，2H)，7.17(t，J＝8.66Hz，2H)，6.94(s，1H)，6.76(t，J＝6.78Hz，1H)，5.97(宽单峰，1H)，4.04(s，3H)，2.98(d，J＝4.77Hz，3H)，2.33(s，3H)，2.18(宽单峰，1H)，1.87(d，J＝11.80Hz，2H)，1.76(d，J＝12.55Hz，2H)，1.20-1.31(m，2H)，1.18(宽单峰，1H)，1.10(d，J＝2.76Hz，2H)，1.08(宽单峰，1H)，0.77-0.90(m，4H)。LCMS保留时间：2.726分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C18 3.0×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 573(MH+)。
Figure BDA0000060402480001061
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-甲基环丙基氨甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
向含有1-甲基环丙胺盐酸盐(0.012g，0.12mmol)、二异丙基乙基胺(0.12mL，0.71mmol)、5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.040g，0.089mmol)及DMF(0.60mL)的溶液中一次性加入HATU(0.067g，0.18mmol)。将溶液在室温保持1小时并浓缩。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M TFA，0-100％B(B＝10％H2O/CH3OH)/A(A＝90％H2O/CH3OH)，12分钟梯度，分析时间20分钟)，得到4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-甲基环丙基氨甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：11.7分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.35(d，J＝7.03Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.10(s，1H)，7.79-7.89(m，2H)，7.12-7.21(m，2H)，6.92(s，1H)，6.75(t，J＝6.78Hz，1H)，5.97(d，J＝3.76Hz，1H)，4.03(s，3H)，2.98(d，J＝5.02Hz，3H)，2.32(s，3H)，1.50(s，3H)，0.82-0.89(m，2H)，0.68-0.78(m，2H)。LCMS保留时间：2.232分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mMTFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z505(MH+)。
Figure BDA0000060402480001071
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(4-氟苯基)环丙基氨甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
向含有1-(4-氟苯基)环丙胺盐酸盐(0.022g，0.12mmol)、二异丙基乙基胺(0.12mL，0.71mmol)、5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.040g，0.089mmol)及DMF(0.60mL)的溶液中一次性加入HATU(0.067g，0.18mmol)。将溶液在室温保持1小时并浓缩。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M TFA，0-100％B(B＝10％H2O/CH3OH)/A(A＝90％H2O/CH3OH)，12分钟梯度，分析时间20分钟)，得到4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(4-氟苯基)环丙基氨甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：12.1分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.46(s，1H)，8.34(d，J＝7.03Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.79-7.90(m，2H)，7.28-7.37(m，2H)，7.11-7.23(m，2H)，6.91-7.03(m，3H)，6.74(t，J＝6.78Hz，1H)，5.93(d，J＝4.52Hz，1H)，4.06(s，3H)，2.97(d，J＝5.02Hz，3H)，2.33(s，3H)，1.35(dd，J＝6.15，1.88Hz，4H)。LCMS保留时间：2.438分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mMTFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z585(MH+)。
5-(5-(联环丙基氨甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
向含有联环丙烷-1-胺盐酸盐(0.015g，0.12mmol)、二异丙基乙基胺(0.12mL，0.71mmol)、5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.040g，0.089mmol)及DMF(0.60mL)的溶液中一次性加入HATU(0.067g，0.18mmol)。将溶液在室温保持1小时并浓缩。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M TFA，0-100％B(B＝10％H2O/CH3OH)/A(A＝90％H2O/CH3OH)，12分钟梯度，分析时间20分钟)，得到5-(5-(联环丙基氨甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：11.7分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.35(d，J＝7.03Hz，1H)，8.09-8.20(m，2H)，7.79-7.89(m，2H)，7.12-7.23(m，2H)，6.93(s，1H)，6.76(t，J＝6.78Hz，1H)，5.96(宽单峰，1H)，4.03(s，3H)，2.98(d，J＝5.02Hz，3H)，2.33(s，3H)，1.53(tt，J＝8.28，5.02Hz，1H)，0.78-0.84(m，2H)，0.67-0.75(m，2H)，0.41-0.50(m，2H)，0.18-0.28(m，2H)。LCMS保留时间：2.405分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C183.0×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 531(MH+)。
Figure BDA0000060402480001091
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-异丙基环丙基氨甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
向含有1-异丙基环丙胺盐酸盐(0.016g，0.12mmol)、二异丙基乙基胺(0.12mL，0.71mmol)、5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.040g，0.089mmol)及DMF(0.60mL)的溶液中一次性加入HATU(0.067g，0.18mmol)。将溶液在室温保持1小时并浓缩。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M TFA，0-100％B(B＝10％H2O/CH3OH)/A(A＝90％H2O/CH3OH)，12分钟梯度，分析时间15分钟)，得到4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-异丙基环丙基氨甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：12.1分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.35(d，J＝7.03Hz，1H)，8.06(s，2H)，7.81-7.93(m，2H)，7.13-7.23(m，2H)，6.94(s，1H)，6.76(t，J＝6.78Hz，1H)，5.95(d，J＝4.52Hz，1H)，4.04(s，3H)，2.98(d，J＝5.02Hz，3H)，2.33(s，3H)，1.61-1.72(m，1H)，1.02(d，J＝6.78Hz，6H)，0.84-0.96(m，2H)，0.73-0.84(m，2H)。LCMS保留时间：2.502分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 533(MH+)。
Figure BDA0000060402480001101
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(3-氟苯基)环丙基氨甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
向含有1-(3-氟苯基)环丙胺盐酸盐(0.022g，0.12mmol)、二异丙基乙基胺(0.12mL，0.71mmol)、5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.040g，0.089mmol)及DMF(0.60mL)的溶液中一次性加入HATU(0.067g，0.18mmol)。将溶液在室温保持1小时并浓缩。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M TFA，0-100％B(B＝10％H2O/CH3OH)/A(A＝90％H2O/CH3OH)，12分钟梯度，分析时间15分钟)，得到4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(3-氟苯基)环丙基氨甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：12.0分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.46(s，1H)，8.34(d，J＝7.03Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.80-7.89(m，2H)，7.22-7.27(m，1H)，7.13-7.21(m，2H)，6.96-7.06(m，3H)，6.84-6.92(m，1H)，6.75(t，J＝6.78Hz，1H)，5.92(d，J＝4.02Hz，1H)，4.08(s，3H)，2.97(d，J＝5.02Hz，3H)，2.34(s，3H)，1.36-1.45(m，4H)。LCMS保留时间：2.480分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 585(MH+)。
Figure BDA0000060402480001111
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(2-氟苯基)环丙基氨甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
向含有1-(2-氟苯基)环丙胺盐酸盐(0.022g，0.12mmol)、二异丙基乙基胺(0.12mL，0.71mmol)、5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.040g，0.089mmol)及DMF(0.60mL)的溶液中一次性加入HATU(0.067g，0.18mmol)。将溶液在室温保持1小时并浓缩。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M TFA，0-100％B(B＝10％H2O/CH3OH)/A(A＝90％H2O/CH3OH)，12分钟梯度，分析时间15分钟)，得到4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(2-氟苯基)环丙基氨甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：12.3分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.63(s，1H)，8.32(d，J＝7.03Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.79-7.89(m，2H)，7.67(td，J＝7.65，1.76Hz，1H)，7.13-7.25(m，3H)，7.10(td，J＝7.53，1.25Hz，1H)，7.02(ddd，J＝10.67，8.16，1.00Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.70(t，J＝6.78Hz，1H)，5.87(宽单峰，1H)，4.05(s，3H)，2.96(d，J＝5.02Hz，3H)，2.30(s，3H)，1.29(s，4H)。LCMS保留时间：2.553分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C18 3.0×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 585(MH+)。
Figure BDA0000060402480001121
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
向含有1-(嘧啶-2-基)环丙胺(0.021g，0.089mmol)、二异丙基乙基胺(0.12mL，0.71mmol)、5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.040g，0.089mmol)及DMF(0.60mL)的溶液中一次性加入HATU(0.067g，0.18mmol)。将溶液在室温保持1小时并浓缩。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M TFA，0-100％B(B＝10％H2O/CH3OH)/A(A＝90％H2O/CH3OH)，12分钟梯度，分析时间15分钟)，得到4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：10.3分钟。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.70(d,J＝4.88Hz，2H)，8.54(d，J＝7.02Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.86-7.94(m，2H)，7.21-7.31(m，4H)，6.92(t，J＝6.87Hz，1H)，4.85-4.95(m，14H)，4.10(s，3H)，3.28-3.38(m，21H)，2.91(s，3H)，2.38(s，3H)，1.78-1.88(m，2H)，1.50-1.59(m，2H)。LCMS保留时间：2.138分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mMTFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z569(MH+)。
Figure BDA0000060402480001131
4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
向含有1-(嘧啶-2-基)环丙胺(0.030g，0.18mmol)、二异丙基乙基胺(0.16mL，0.95mmol)、3-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.050g，0.12mmol)及DMF(0.8mL)的溶液中一次性加入HATU(0.09g，0.24mmol)。将溶液在室温保持1小时并浓缩。所得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M TFA，10-100％B(B＝10％H2O/CH3OH)/A(A＝90％H2O/CH3OH)，12分钟梯度)，得到4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：10.1分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.77(d，J＝5.02Hz，2H)，8.40(d，J＝7.03Hz，1H)，7.76-7.87(m，3H)，7.73(s，1H)，7.43(d，J＝7.78Hz，1H)，7.29-7.36(m，2H)，7.12-7.23(m，2H)，6.79(t，J＝6.78Hz，1H)，5.97(宽单峰，1H)，2.99(d，J＝5.02Hz，3H)，2.34(s，3H)，1.92-2.00(m，2H)，1.60-1.70(m，2H)。LCMS保留时间：2.000分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mMTFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z539(MH+)。
Figure BDA0000060402480001141
5，7-二氯-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向含有2，4-二氯吡啶(4.0g，27.0mmol)和二氯甲烷(60mL)的冷却溶液(0℃，冰浴)中快速逐滴加入O-(均三甲苯基磺酰基)羟胺(10.2g，27.0mmol)在二氯甲烷(75mL)中的溶液。将溶液在0℃保持15分钟，从冷却浴中取出并在环境温度保持20小时。将溶液浓缩，得到1-氨基-2，4-二氯吡啶鎓2，4，6-三甲基苯磺酸盐，其为浅黄色泡沫状物(165MH+)。将由此得到的产物与3-(4-氟苯基)丙炔酰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(6.6g，24.0mmol)及THF(100mL)混合。将所得到的溶液冷却至-78℃(干冰-丙酮浴)且在快速搅拌下历时10分钟逐滴加入DBU(7.2mL，48.0mmol)。将混合物保持在冷却浴中并搅拌且使反应在环境温度进行15小时。然后将混合物过滤并浓缩。在硅胶上进行纯化(0-80％乙酸乙酯/己烷，60分钟梯度)，得到灰白色残留物。由此得到的残留物使用制备性HPLC来进一步纯化(Phenomonex-Luna 50×100mm 5微米C18柱；0.1M TFA，0-100％B(B＝10％H2O/CH3OH)/A(A＝90％H2O/CH3OH)，15分钟梯度)，得到5，7-二氯-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：14.0分钟。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.81(d，J＝2.26Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.91，5.40Hz，2H)，7.16(t，J＝8.66Hz，2H)，7.03(d，J＝2.26Hz，1H)，3.26(s，3H)，1.12(s，9H)。LCMS保留时间：2.810分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mMTFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z460(MNa+)。
Figure BDA0000060402480001151
5-氯-7-氟-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在-35℃向含有四丁基氰化铵和THF的溶液(0.912mL，1.0M)中加入含有六氟苯和THF的溶液(0.760mL，0.2M)(注意：放热)。将溶液从冷却浴中取出并在环境温度保持150分钟。将由此得到的溶液冷却至0℃(冰浴)且在搅拌下逐滴加到含有5，7-二氯-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯和THF的预冷却溶液(-50℃，干冰-丙酮)(0.608mL，0.38M)中。将由此得到的溶液从冷却浴中取出且使反应进行18小时。将溶液倒入水(25mL)中。然后含水部分用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机部分合并，然后先后用水(3×20mL)和盐水(25mL)洗涤，接着经MgSO4干燥，过滤并浓缩。由此得到的残留物在硅胶上进行纯化(0-20％乙酸乙酯/己烷，25分钟梯度)，得到5-氯-7-氟-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.65-7.76(m，3H)，7.11-7.20(m，2H)，6.64(dd，J＝4.77，2.01Hz，1H)，3.27(s，3H)，1.12(s，9H)。LCMS保留时间：2.743分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mMTFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z422(MH+)。
3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨甲酰基)-7-氟-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸
向含有5-氯-7-氟-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.060g，0.14mmol)、4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(0.047g，0.18mmol)、碳酸钠(0.043g，0.43mmol)、二噁烷(1.2mL)及水(0.24mL)的脱气混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.005g，0.004mmol)。将混合物在95℃搅拌18小时。将混合物冷却至室温，过滤以除去固体并用1N盐酸水溶液(2.0mL)调节至低于pH 4。加入水(10mL)且含水部分用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。合并的有机部分用盐水(20mL)洗涤并经硫酸镁干燥。将混合物过滤并浓缩，得到3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨甲酰基)-7-氟-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸，其为残留物，所述残留物无需进一步纯化即使用。LCMS保留时间：2.725分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 522(MH+)。
Figure BDA0000060402480001161
7-氟-2-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向含有1-苯基环丙胺盐酸盐(0.010g，0.061mmol)、二异丙基乙基胺(0.086mL，0.49mmol)、3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨甲酰基)-7-氟-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.032g，0.061mmol)及DMF(0.41mL)的溶液中一次性加入HATU(0.047g，0.12mmol)。将溶液在室温保持1小时并浓缩。所得到的残留物在硅胶上进行纯化(30-100％乙酸乙酯/己烷，45分钟梯度)，得到7-氟-2-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，其为残留物。LCMS保留时间：2.938分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mMTFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z637(MH+)。
Figure BDA0000060402480001171
7-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
在室温向含有7-氟-2-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.035g，0.053mmol)和二氯甲烷(4.0mL)的溶液中加入TFA(0.33mL，4.3mmol)。将溶液在室温保持15分钟并浓缩至干。由此得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M乙酸铵，10-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，15分钟梯度)，得到7-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：11.0分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.15(d，J＝1.51Hz，1H)，7.70-7.83(m，4H)，7.39(d，J＝8.03Hz，1H)，7.23-7.36(m，7H)，6.91(s，1H)，6.66(dd，J＝5.52，1.51Hz，1H)，5.57(d，J＝4.27Hz，1H)，2.87(d，J＝5.02Hz，3H)，2.40(s，3H)，1.35-1.47(m，4H)。LCMS保留时间：2.510分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mMTFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z537(MH+)。
Figure BDA0000060402480001181
7-氟-2-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向含有1-(吡啶-2-基)环丙胺二盐酸盐(0.011g，0.054mmol)、二异丙基乙基胺(0.075mL，0.43mmol)、3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨甲酰基)-7-氟-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.028g，0.054mmol)及DMF(0.36mL)的溶液中一次性加入HATU(0.041g，0.11mmol)。将溶液在室温保持1小时并浓缩。所得到的残留物在硅胶上进行纯化(30-100％乙酸乙酯/己烷，45分钟梯度)，得到7-氟-2-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，其为残留物。LCMS保留时间：2.428分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mM TFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mMTFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z638(MH+)。
Figure BDA0000060402480001182
7-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
在室温向含有7-氟-2-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.022g，0.035mmol)和二氯甲烷(3.0mL)的溶液中加入TFA(0.22mL，2.8mmol)。将溶液在室温保持15分钟并浓缩至干。由此得到的残留物使用制备性HPLC来纯化(Waters-Xbridge 50×100mm 5微米C18柱；0.1M乙酸铵，10-100％B(B＝5％H2O/CH3CN)/A(A＝95％H2O/CH3CN)，15分钟梯度)，得到7-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。制备性HPLC保留时间：9.0分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.44-8.54(m，1H)，8.18(d，J＝1.51Hz，1H)，7.79-7.85(m，2H)，7.72-7.78(m，2H)，7.61(td，J＝7.78，1.76Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.03，3.26Hz，2H)，7.22-7.32(m，2H)，7.20(s，1H)，7.08(ddd，J＝7.40，4.89，1.25Hz，1H)，6.69(dd，J＝5.65，1.63Hz，1H)，5.58(d，J＝4.52Hz，1H)，2.87(d，J＝5.02Hz，3H)，2.42(s，3H)，1.67-1.78(m，2H)，1.39-1.48(m，2H)。LCMS保留时间：1.873分钟。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10微米C18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AVUV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为4mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％CH3OH/90％H2O/10mMTFA且溶剂B为10％H2O/90％CH3OH/10mM TFA。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。m/z 538(MH+)。
Figure BDA0000060402480001191
5-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶
将5-溴-3-碘吡啶-2-醇(6.7g，22mmol)(Heterocycles.57，1，第55页)、1-乙炔基-4-氟苯(4.03g，33.5mmol)、碘化亚铜(I)(0.255g，1.34mmol)和反式-二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.784g，1.12mmol)混合，抽空/用氮气回填(3×)，然后用三乙胺(223mL)稀释并加热至90℃且保持2小时。蒸发溶剂且将反应混合物在EtOAc中溶解。有机相用水(50mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用Et2O研磨，得到所需产物5-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶(4.2g，14.4mmol，64％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.35-8.42(2H，m)，8.03(2H，dd，J＝8.78，5.27Hz)，7.46(1H，s)，7.39(2H，t，J＝8.91Hz)。LC-MS保留时间：2.36分钟；m/z(MH+)：292，294。LC数据通过配备有Waters SunFire 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA0000060402480001201
3-(2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸
将3-羧基苯基硼酸(700mg，4.22mmol)、5-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶(750mg，2.57mmol)、Pd(Ph3P)4(30mg，0.026mmol)及Cs2CO3(1.25g，3.84mmol)在二噁烷(20mL)和水(4mL)中混合。将混合物抽空/用氮气回填(3×)。将反应混合物在氮气下加热至95℃过夜。将混合物在EtOAc与1N HCl之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体，其用Et2O研磨，得到所需产物3-(2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸(255mg，30％收率)，其通过LCMS来确认。LC-MS保留时间：1.83分钟；m/z(MH+)：334。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA0000060402480001202
3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸
将NBS(125mg，0.702mmol)加到3-(2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸(215mg，0.645mmol)在THF(5mL)/DMF(1mL)中的搅拌混悬液中。固体溶解，将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后用10％Na2S2O3淬灭且用1N HCl酸化。蒸发溶剂，物质用水稀释，过滤并干燥，得到起始物质和产物的混合物。使物质再次接受反应条件(80mg NBS，3mL THF/0.5mL DMF)。3小时后，反应通过加入10％Na2S2O3来淬灭且溶液用0.1N HCl酸化。除去挥发物，所得到的灰白色沉淀物通过过滤来收集，用水和Et2O洗涤且风干，得到所需产物3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸(140mg，53％收率)，其为灰白色粉末且通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.73(1H，d，J＝2.26Hz)，8.27-8.33(2H，m)，8.19-8.26(2H，m)，8.05-8.12(1H，m)，8.03(1H，d，J＝7.78Hz)，7.68(1H，t，J＝7.78Hz)，7.45-7.55(2H，m)。LC-MS保留时间：1.20分钟；m/z(MH+)：412，414。LC数据通过配备有Waters XBridge 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA0000060402480001211
5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-溴-2-碘吡啶-3-醇的制备
在45℃将N-碘琥珀酰亚胺(6.47g，28.7mmol)加到6-溴吡啶-3-醇(5g，28.7mmol)在MeOH(144mL)中的搅拌溶液中。将其搅拌3小时。将混合物浓缩并用Et2O研磨。弃去沉淀物，将滤液浓缩并用二氯甲烷研磨，得到所需产物6-溴-2-碘吡啶-3-醇(3150mg，10.50mmol，37％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.12(1H，s)，7.42(1H，d，J＝8.28Hz)，7.10(1H，d，J＝8.28Hz)。LC-MS保留时间：1.27分钟；m/z(MH+)：300，302。LC数据通过配备有Waters SunFire 5μC18 4.6×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。
步骤2：乙酸6-溴-2-碘吡啶-3-基酯的制备
在130℃将6-溴-2-碘吡啶-3-醇(150mg，0.500mmol)加到乙酸酐(2.4mL，25mmol)中。将其搅拌30分钟，然后浓缩并用甲苯洗涤，得到所需产物乙酸6-溴-2-碘吡啶-3-基酯(17lmg，0.500mmol，100％收率)，其通过NMR来确认。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.74(1H，d，J＝8.28Hz)，7.62(1H，d，J＝8.28Hz)，2.36(3H，s)。LC-MS保留时间：1.66分钟；m/z(MH+)：342，344。LC数据通过配备有Waters SunFire 5μC18 4.6×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。
步骤3：乙酸6-溴-2-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-3-基酯的制备
将乙酸6-溴-2-碘吡啶-3-基酯(3.50g，10.24mmol)、1-乙炔基-4-氟苯(1.11g，9.21mmol)、碘化亚铜(I)(117mg，0.614mmol)和反式-二(三苯基膦)二氯化钯(II)(359mg，0.512mmol)混合，抽空/用氮气回填(3×)，然后用三乙胺(100mL)稀释并加热至85℃且保持2小时。蒸发溶剂并将反应混合物在EtOAc中溶解。有机相用水(50mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝254nm收集馏分)，得到所需产物乙酸6-溴-2-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-3-基酯(2.26g，6.76mmol，66.1％收率)，其通过NMR来确认。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.77(2H，s)，7.70(2H，dd，J＝8.78，5.52Hz)，7.34(2H，t，J＝8.91Hz)，2.41(3H，s)。LC-MS保留时间：2.18分钟；m/z：未观察到母体离子，-Ac：292和294。LC数据通过配备有Waters SunFire 5μC18 4.6×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。
步骤4：5-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯的制备
在帕尔瓶(Parr Bomb)中在室温将乙酸钠(15mg，0.18mmol)、K2CO3(25mg，0.18mmol)、氯化铜(II)二水合物(46mg，0.27mmol)和二氯化钯(II)(2.0mg，0.012mmol)加到乙酸6-溴-2-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-3-基酯(30mg，0.090mmol)在MeOH(2mL)中的搅拌溶液中。向容器中加入压力为300PSI(磅/平方英寸)的CO(气体)并在室温搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释且用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度液，以λ＝254nm收集馏分)，得到所需产物5-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(25mg，0.071mmol，80％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(1H，d，J＝8.78Hz)，8.04(2H，dd，J＝8.91，5.40Hz)，7.67(1H，d，J＝8.78Hz)，7.44(2H，t，J＝8.78Hz)，3.89(3H，s)。LC-MS保留时间：2.05分钟；m/z(MH+)：350。LC数据通过配备有Waters SunFire 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。
步骤5：5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺的制备
在60℃将NaOH(5mL，5.00mmol，1M水溶液)加到5-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(350mg，1.00mmol)在THF(5mL)和MeOH(5mL)中的搅拌溶液中。将其搅拌1小时。混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到5-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-羧酸。粗残留物用DMF(10mL)稀释且先后用HATU(456mg，1.20mmol)、甲胺(2.5mL，5.00mmol，2.0M的THF溶液)和DIEA(524μL，3.00mmol)处理。将其搅拌1小时。混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(250mg，68％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.57(1H，宽单峰)，8.10-8.18(3H，m)，7.67(1H，d，J＝8.53Hz)，7.42(2H，t，J＝8.78Hz)，2.90(3H，d，J＝4.52Hz)。LC-MS保留时间：2.03分钟；m/z(MH+)：349，351。LC数据通过配备有Waters SunFire 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AVUV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基酯
步骤1：2-(苄基氧基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶的制备
在0℃将NaH(1.2g，29.8mmol)加到6-(苄基氧基)吡啶-3-醇(5.0g，24.85mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中。然后将其温热至室温，搅拌25分钟，然后用MOM-Cl(2.55mL，28.6mmol)处理且将反应混合物搅拌2小时。混合物用H2O淬灭，然后浓缩约80％，然后用EtOAc稀释并用H2O和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝254nm收集馏分)，得到所需产物2-(苄基氧基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(5.41g，22.1mmol，89％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.97(1H，d，J＝3.01Hz)，7.42-7.49(2H，m)，7.29-7.41(4H，m)，6.76(1H，d，J＝9.03Hz)，5.34(2H，s)，5.12(2H，s)，3.50(3H，s)。LC-MS保留时间：1.88分钟；m/z(MH+)：246。LC数据通过配备有WatersSunFire 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤2：2-(苄基氧基)-4-碘-5-(甲氧基甲氧基)吡啶的制备
在-78℃将tBuLi(叔丁基锂)(27mL，46.2mmol)逐滴加到2-(苄基氧基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(5.4g，22.06mmol)在THF(110mL)中的搅拌溶液中。将浅黄色溶液搅拌30分钟，然后用碘(8.4g，33.1mmol)在THF(55mL)中的溶液逐滴处理(紫色液滴消散直到加入1.05当量后，然后其逐渐变为紫色)。将其搅拌1小时，然后用H2O淬灭，用EtOAc稀释且用饱和硫代硫酸钠溶液和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝254nm收集馏分)，得到所需产物2-(苄基氧基)-4-碘-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(3.90g，10.5mmol，48％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.87(1H，s)，7.28-7.44(6H，m)，5.28(2H，s)，5.21(2H，s)，3.43(3H，s)。LC-MS保留时间：2.36分钟；m/z(MH+)：372。LC数据通过配备有Waters SunFire 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。
步骤3：2-(苄基氧基)-4-((4-氟苯基)乙炔基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶的制备
将2-(苄基氧基)-4-碘-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(3.0g，8.08mmol)、碘化亚铜(I)(92mg，0.485mmol)、PdCl2(PPh3)2(284mg，0.404mmol)和1-乙炔基-4-氟苯(1.07g，8.89mmol)在二噁烷(40mL)和TEA(40mL)中混合，脱气并在80℃搅拌1.5小时。混合物用EtOAc稀释且用饱和NaCl和H2O洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝254nm收集馏分)，得到所需产物2-(苄基氧基)-4-((4-氟苯基)乙炔基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(2.52g，6.93mmol，86％收率)，其通过LCMS来确认。LC-MS保留时间：2.71分钟；m/z(MH+)：364。LC数据通过配备有WatersSunFire 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤4：6-(苄基氧基)-4-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-3-醇的制备
在室温将三氟乙酸(0.95mL，12.4mmol)加到2-(苄基氧基)-4-((4-氟苯基)乙炔基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(450mg，1.24mmol)在二氯乙烷(5mL)中的搅拌溶液中。将其搅拌5小时，然后浓缩至干，得到6-(苄基氧基)-4-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-3-醇(395mg，1.24mmol，100％收率)，其通过LCMS来确认。LC-MS保留时间：2.49分钟；m/z(MH+)：320。LC数据通过配备有WatersSunFire 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤5：5-(苄基氧基)-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-羧酸甲酯的制备
在帕尔瓶中在室温将乙酸钠(1.14g，13.9mmol)、K2CO3(1.92g，13.9mmol)、氯化铜(II)二水合物(3.56g，20.9mmol)和二氯化钯(II)(0.205g，1.15mmol)加到6-(苄基氧基)-4-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-3-醇(2.22g，6.95mmol)在MeOH(150mL)中的搅拌溶液中。向容器中加入压力为300PSI的CO(气体)并在室温搅拌过夜。将混合物浓缩，然后用EtOAc稀释且用H2O和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物5-(苄基氧基)-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-羧酸甲酯(2.62g，6.95mmol，100％收率)，其通过LCMS来确认。LC-MS保留时间：2.66分钟；m/z(MH+)：378。LC数据通过配备有Waters SunFire 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤6：5-(苄基氧基)-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-羧酸的制备
在60℃历时2小时将NaOH(27.8mL，27.8mmol，1M水溶液)加到5-(苄基氧基)-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-羧酸甲酯(2.62g，6.94mmol)在THF(174mL)和MeOH(174mL)中的搅拌溶液中。混合物用乙酸乙酯稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物5-(苄基氧基)-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-羧酸(2.52g，6.94mmol，100％收率)，其通过LCMS来确认。LC-MS保留时间：2.19分钟；m/z(MH+)：364。LC数据通过配备有Waters SunFire 5μC18 4.6×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。
步骤7：5-(苄基氧基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺的制备
在室温将甲胺(3.1mL，6.2mmol，2M的THF溶液)加到DIEA(646μL，3.70mmol)、HATU(563mg，1.48mmol)和5-(苄基氧基)-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-羧酸(448mg，1.23mmol)在DMF(12mL)中的搅拌溶液中。将混合物浓缩，然后用EtOAc稀释并用饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝254nm收集馏分)，得到5-(苄基氧基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺(180mg，39％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(1H，s)，8.37-8.45(1H，m)，7.98-8.08(2H，m)，7.29-7.50(7H，m)，7.06(1H，s)，5.42(2H，s)，2.83(3H，d，J＝4.52Hz)。LC-MS保留时间：2.00分钟；m/z(MH+)：377。LC数据通过配备有Waters SunFire 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AVUV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤8：2-(4-氟苯基)-5-羟基-N-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺的制备
在室温将Pd/C(178mg，0.084mmol)(10％；50％湿)加到5-(苄基氧基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺(630mg，1.674mmol)在THF(83mL)中的搅拌溶液中。将其置于氢气气氛下，搅拌20分钟，然后形成沉淀物。反应混合物用氮气吹洗且用MeOH稀释直到所有固体溶解。将混合物过滤通过硅藻土塞，用MeOH洗涤并将滤液浓缩，得到所需产物2-(4-氟苯基)-5-羟基-N-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺(460mg，1.53mmol，91％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.30-8.40(2H，m)，7.98(2H，dd，J＝8.78，5.77Hz)，7.35-7.45(3H，m)，6.61(1H，s)，2.81(3H，d，J＝4.52Hz)。LC-MS保留时间：0.847分钟；m/z(MH+)：287。LC数据通过配备有Waters SunFire 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤9：三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基酯
在0℃将三氟甲磺酸酐(Tf2O，319μL，1.89mmol)加到2-(4-氟苯基)-5-羟基-N-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺(270mg，0.943mmol)在吡啶(13mL)中的搅拌溶液中并将混合物温热至室温。将其搅拌1小时，然后浓缩，用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝254nm收集馏分)，得到所需产物三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基酯(188mg，0.449mmol，34.8％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.91(1H，s)，8.53-8.61(1H，m)，8.01-8.11(2H，m)，7.87(1H，s)，7.46(2H，t，J＝8.91Hz)，2.85(3H，d，J＝4.52Hz)。LC-MS保留时间：2.06分钟；m/z(MH+)：419。LC数据通过配备有WatersSunFire 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA0000060402480001291
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺的制备
在室温将DIEA(210μL，1.20mmol)加到HATU(228mg，0.600mmol)、2-苯基丙-2-胺(69.1μL，0.480mmol)、3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸(165mg，0.400mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中。将其搅拌1小时。混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且用Et2O研磨，得到所需产物3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺(180mg，0.340mmol，85％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.78-8.86(1H，m)，8.60(1H，s)，8.34-8.38(1H，m)，8.27(1H，s)，8.19-8.26(2H，m)，7.99(1H，d，J＝7.93Hz)，7.89(1H，d，J＝7.93Hz)，7.61(1H，t，J＝7.63Hz)，7.46-7.55(2H，m)，7.42(2H，d，J＝7.32Hz)，7.30(2H，t，J＝7.78Hz)，7.18(1H，t，J＝7.17Hz)，1.72(6H，s)。LC-MS保留时间：1.97分钟；m/z(MH+)：529，531。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤2：3-(2-(4-氟苯基)-3-甲基呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺的制备
在室温将Pd(Ph3P)4(4.4mg，3.8μmol)加到3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺(20mg，0.038mmol)、三甲基环三硼氧烷(trimethylboroxine)(11μL，0.076mmol)及Na2CO3(12.0mg，0.11mmol)在DMF(1.4mL)和水(0.14mL)中的搅拌溶液中。使其在180℃接受微波辐射30分钟。混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝254nm收集馏分)，得到所需产物3-(2-(4-氟苯基)-3-甲基呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺(15mg，0.032mmol，85％收率)，其通过LCMS来确认。LC-MS保留时间：1.87分钟；m/z(MH+)：465。LC数据通过配备有Waters XBridge 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤3：3-(2-(4-氟苯基)-3-甲酰基呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺的制备
将AIBN(1.0mg，6.1μmol)加到NBS(4.6mg，0.026mmol)和3-(2-(4-氟苯基)-3-甲基呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺(11mg，0.024mmol)在CCl4(1mL)中的搅拌溶液中。将混合物加热至76℃并搅拌2小时。将反应混合物浓缩，用DMSO(1mL)稀释，用NMO(3.4mg，0.028mmol)处理且接受微波辐射(150℃)5分钟。反应混合物通过制备性反相HPLC在C18柱上使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度来纯化并浓缩，得到所需产物3-(2-(4-氟苯基)-3-甲酰基呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺(7.5mg，0.016mmol，66％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.31(1H，s)，8.84(1H，s)，8.79(1H，s)，8.65(1H，s)，8.19-8.26(3H，m)，7.89-7.97(2H，m)，7.59-7.67(1H，m)，7.54(2H，t，J＝8.55Hz)，7.42(2H，d，J＝7.93Hz)，7.30(2H，t，J＝7.63Hz)，7.13-7.23(1H，m)，1.71(6H，s)。LC-MS保留时间：1.75分钟；m/z(MH+)：479。LC数据通过配备有Waters XBridge 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤4：2-(4-氟苯基)-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-羧酸的制备
在室温将过硫酸氢钾制剂(Oxone)(28mg，0.046mmol)加到3-(2-(4-氟苯基)-3-甲酰基呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺(20mg，0.042mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌溶液中。将其搅拌3天。再加入过硫酸氢钾制剂(28mg，0.046mmol)并将反应混合物搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释且用1M HCl和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝254nm收集馏分)，得到所需产物2-(4-氟苯基)-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-羧酸(7mg，0.014mmol，34％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1HNMR(500MHz，MeOD)δppm 7.42(1H，d，J＝2.14Hz)，7.31-7.39(2H，m)，6.93-7.02(2H，m)，6.87(1H，s)，6.59(2H，t，J＝8.70Hz)，6.34(1H，t，J＝7.63Hz)，6.20(2H，d，J＝7.63Hz)，5.97-6.07(4H，m)，5.92(1H，t，J＝7.32Hz)，0.52(6H，s)。LC-MS保留时间：1.15分钟；m/z(MH+)：495。LC数据通过配备有WatersXBridge 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤5：标题化合物2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺的制备
在室温将甲胺(253μL，0.506mmol，2M的THF溶液)加到2-(4-氟苯基)-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-羧酸(50mg，0.10mmol)、DIEA(53μL，0.30mmol)、DMAP(1.2mg，10μmol)和HATU(58mg，0.15mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中。将其搅拌1小时，然后通过制备性反相HPLC在C18柱上使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度来纯化并浓缩，得到所需产物2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(7mg，0.013mmol，13％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.65(1H，d，J＝2.14Hz)，8.41(1H，d，J＝2.14Hz)，8.12-8.17(1H，m)，8.00-8.06(2H，m)，7.84-7.92(2H，m)，7.62(1H，t，J＝7.63Hz)，7.43-7.50(2H，m)，7.26-7.35(4H，m)，7.19(1H，t，J＝7.32Hz)，2.98(3H，s)，1.78(6H，s)。LC-MS保留时间：1.77分钟；m/z(MH+)：508。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。其它HPLC方法：溶剂A＝5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA，溶剂B＝95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA，起始％B＝10，最终％B＝100，梯度时间＝15分钟，停止时间＝18分钟，流速＝1mL/min。柱：Waters Sunfire C18 4.6×150mm 3.5mm，Rt＝12.82分钟，纯度＝95％；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm 3.5mm，Rt＝11.20分钟，纯度＝94％。其它HPLC方法：溶剂A＝5％MeOH/95％H2O/10mM碳酸氢铵，溶剂B＝95％MeOH/5％H2O/10mM碳酸氢铵，起始％B＝10，最终％B＝100，梯度时间＝15分钟，停止时间＝18分钟，流速＝1mL/min，柱：Phenomenex GeminiC1C184.6×150mm 3mm，Rt＝14.10分钟，纯度＝95％；柱：Waters XbridgePhenyl柱4.6×150mm 3.5mm，Rt＝13.85分钟，纯度＝95％。
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(1-苯基环丙基)苯甲酰胺的制备
在室温将DIEA(286μL，1.64mmol)加到HATU(311mg，0.819mmol)、1-苯基环丙胺盐酸盐(111mg，0.655mmol)及3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸(225mg，0.546mmol)在DMF(6mL)中的搅拌溶液中。将其搅拌1小时。混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(1-苯基环丙基)苯甲酰胺(180mg，0.34lmmol，63％收率)，其通过LCMS来确认。LC-MS保留时间：1.89分钟；m/z(MH+)：529。LC数据通过配备有Waters XBridge 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤2：3-(2-(4-氟苯基)-3-甲基呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(1-苯基环丙基)苯甲酰胺的制备
在室温将Pd(Ph3P)4(16mg，0.014mmol)加到3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(1-苯基环丙基)苯甲酰胺(75mg，0.14mmol)、三甲基环三硼氧烷(40μL，0.28mmol)及Na2CO3(45mg，0.43mmol)在DMF(1.3mL)和水(0.13mL)中的搅拌溶液中。使其在180℃接受微波辐射30分钟。混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝254nm收集馏分)，得到所需产物3-(2-(4-氟苯基)-3-甲基呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(1-苯基环丙基)苯甲酰胺(61mg，0.132mmol，93％收率)，其通过LCMS来确认。LC-MS保留时间：1.81分钟；m/z(MH+)：463。LC数据通过配备有WatersXBridge 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤3：3-(2-(4-氟苯基)-3-甲酰基呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(1-苯基环丙基)苯甲酰胺的制备
将AIBN(6.5mg，0.040mmol)加到NBS(26mg，0.15mmol)和3-(2-(4-氟苯基)-3-甲基呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(1-苯基环丙基)苯甲酰胺(61mg，0.13mmol)在CCl4(20mL)中的搅拌溶液中。将混合物加热至76℃并搅拌2小时。将反应混合物浓缩，用DMSO(1mL)稀释，用NMO(18.5mg，0.158mmol)处理且接受微波辐射(150℃)10分钟。混合物用EtOAc稀释并先后用10％NaHSO4(2×)、H2O及盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝254nm收集馏分)，得到所需产物3-(2-(4-氟苯基)-3-甲酰基呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(1-苯基环丙基)苯甲酰胺(34mg，0.071mmol，54％收率)，其通过LCMS来确认。LC-MS保留时间：1.64分钟；m/z(MH+)：477。LC数据通过配备有Waters XBridge 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤4：标题化合物2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺的制备
在95℃将AIBN(3.6mg，0.022mmol)和NBS(17mg，0.095mmol)加到3-(2-(4-氟苯基)-3-甲酰基呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(1-苯基环丙基)苯甲酰胺(35mg，0.073mmol)在CCl4(10mL)中的搅拌溶液中。将其搅拌30分钟。将反应混合物从加热浴中取出，搅拌2分钟且用甲胺(0.184mL，0.367mmol，2M的THF溶液)处理。将反应混合物搅拌1小时且浓缩。残留物用EtOAc稀释并用10％硫酸氢钠和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝254nm收集馏分)，得到所需产物2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(4mg，7.91μmol，11％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(1H，s)，8.77(1H，d，J＝2.14Hz)，8.54-8.62(1H，m)，8.41(1H，d，J＝2.14Hz)，8.31(1H，s)，8.04-8.09(2H，m)，7.99(1H，d)，7.95(1H，d，J＝7.63Hz)，7.64(1H，t，J＝7.63Hz)，7.43(2H，t，J＝8.85Hz)，7.26-7.31(2H，m)，7.21-7.26(2H，m)，7.16(1H，t)，2.87(3H，d，J＝4.88Hz)，1.31(4H，d，J＝7.93Hz)。LC-MS保留时间：1.98分钟；m/z(MH+)：506。LC数据通过配备有Waters SunFire 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。其它HPLC方法：溶剂A＝5％MeOH/95％H2O/10mM碳酸氢铵，溶剂B＝95％MeOH/5％H2O/10mM碳酸氢铵，起始％B＝10，最终％B＝100，梯度时间＝15分钟，停止时间＝18分钟，流速＝1mL/min，柱：Phenomenex GeminiC1C184.6×150mm 3mm，Rt＝14.12分钟，纯度＝95％；柱：Waters XbridgePhenyl柱4.6×150mm 3.5mm，Rt＝14.45分钟，纯度＝96％。
Figure BDA0000060402480001351
5-(3-(叔丁基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯的制备
在室温将(重氮基甲基)三甲基甲硅烷(467μL，0.934mmol)加到3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸(350mg，0.849mmol)在MeOH(5.7mL)和乙醚(2.8mL)中的搅拌溶液中。将其搅拌过夜。将混合物浓缩并再次接受反应条件(使用DCM作为溶剂)。将其再重复一次(使用THF作为溶剂)。将反应混合物浓缩，得到所需产物3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯(350mg，0.821mmol，97％收率)，其通过LCMS来确认。LC-MS保留时间：2.01分钟；m/z(MH+)：426，428。LC数据通过配备有Waters XBridge 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤2：3-(2-(4-氟苯基)-3-甲基呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯的制备
将2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷(0.236mL，1.69mmol)加到3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯(360mg，0.845mmol)、碳酸钠(269mg，2.53mmol)和Pd(Ph3P)4(98mg，0.084mmol)在DMF(10mL)和水(1.0mL)中的搅拌溶液中。使其接受微波辐射(180℃)30分钟。混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残留物用MeOH稀释且用(重氮基甲基)三甲基甲硅烷(467μL，0.934mmol)处理以使所形成的酸重新酯化。将其搅拌1小时，然后浓缩并在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝254nm收集馏分)，得到所需产物3-(2-(4-氟苯基)-3-甲基呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯(163mg，0.451mmol，53％收率)，其通过LCMS来确认。LC-MS保留时间：1.79分钟；m/z(MH+)：362。LC数据通过配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤3：3-(2-(4-氟苯基)-3-甲酰基呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯的制备
将AIBN(22.2mg，0.135mmol)加到NBS(88mg，0.49mmol)和3-(2-(4-氟苯基)-3-甲基呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯(163mg，0.451mmol)在CCl4(40mL)中的搅拌溶液中并加热至76℃。将混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩，用DMSO(1mL)稀释，用NMO(63mg，0.54mmol)处理且接受微波辐射(150℃)10分钟。混合物用EtOAc稀释并先后用10％NaHSO4(2×)、H2O及盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝254nm收集馏分)，得到所需产物3-(2-(4-氟苯基)-3-甲酰基呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯(34mg，0.091mmol，20％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.31(1H，s)，8.79(1H，d，J＝2.44Hz)，8.74(1H，d，J＝2.44Hz)，8.28(1H，s)，8.16-8.25(2H，m)，8.00-8.13(2H，m)，7.72(1H，t，J＝7.78Hz)，7.49-7.57(2H，m)，3.92(3H，s)。LC-MS保留时间：1.72分钟；m/z(MH+)：376。LC数据通过配备有Waters XBridge5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤4：3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯的制备
在95℃将AIBN(4.6mg，0.028mmol)和NBS(21.6mg，0.121mmol)加到3-(2-(4-氟苯基)-3-甲酰基呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯(35mg，0.093mmol)在CCl4(5mL)中的搅拌溶液中。将其搅拌30分钟，然后冷却，然后用甲胺(0.466mL，0.932mmol，2M的THF溶液)处理，将反应混合物搅拌10分钟，然后用MeOH稀释。将所形成的沉淀物滤出，将滤液浓缩且在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝320nm收集馏分)，得到所需产物3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯(24mg，0.059mmol，64％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.60(1H，d，J＝2.14Hz)，8.44(1H，d，J＝2.44Hz)，8.32(1H，s)，8.10(1H，d，J＝7.93Hz)，7.95-8.00(2H，m)，7.84(1H，d，J＝7.63Hz)，7.59(1H，t，J＝7.78Hz)，7.22-7.26(2H，m)，5.91(1H，宽单峰)，3.98(3H，s)，3.03(3H，d，J＝4.88Hz)。LC-MS保留时间：1.46分钟；m/z(MH+)：405。LC数据通过配备有Waters XBridge 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤5：3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸的制备
在室温将NaOH(0.297mL，0.297mmol，1M水溶液)加到3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯(24mg，0.059mmol)在MeOH(2mL)中的搅拌溶液中。将其搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸(22mg，0.056mmol，95％收率)，其通过LCMS来确认。LC-MS保留时间：0.90分钟；m/z(MH+)：391。LC数据通过配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤6：标题化合物5-(3-(叔丁基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺的制备
在室温将DIEA(31μL，0.18mmol)加到3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸(23mg，0.059mmol)、2-甲基丙-2-胺(20μL，0.059mmol)及HATU(27mg，0.071mmol)在DMF(0.6mL)中的搅拌溶液中。将其搅拌2小时。混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物5-(3-(叔丁基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(8mg，0.017mmol，29％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.74(1H，d，J＝2.14Hz)，8.55-8.61(1H，m)，8.39(1H，d，J＝2.44Hz)，8.16(1H，s)，8.07(2H，dd，J＝8.85，5.19Hz)，7.94(1H，s)，7.92(1H，d，J＝7.63Hz)，7.86(1H，d，J＝7.93Hz)，7.59(1H，t，J＝7.63Hz)，7.43(2H，t，J＝8.85Hz)，2.87(3H，d，J＝4.58Hz)，1.42(9H，s)。LC-MS保留时间：1.68分钟；m/z(MH+)：446。LC数据通过配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。其它HPLC方法：溶剂A＝5％MeOH/95％H2O/10mM碳酸氢铵，溶剂B＝95％MeOH/5％H2O/10mM碳酸氢铵，起始％B＝10，最终％B＝100，梯度时间＝15分钟，停止时间＝18分钟，流速＝1mL/min。柱：Phenomenex Gemini C1 C18 4.6×150mm 3mm，Rt＝13.66分钟，纯度＝98％；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm 3.5mm，Rt＝13.69分钟，纯度＝98％。
Figure BDA0000060402480001391
5-(2-氯-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：4-氯-3-(2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸的制备
在室温将碳酸铯(167mg，0.514mmol)加到Pd(Ph3P)4(40mg，0.034mmol)、5-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶(100mg，0.342mmol)和3-二羟硼基-4-氯苯甲酸(103mg，0.514mmol)在DMF(3mL)和水(0.3mL)中的溶液中。将混合物脱气(3×)并将反应混合物在微波中加热至180℃且保持10分钟。混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用MeOH研磨，得到所需产物4-氯-3-(2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸(59mg，0.160mmol，47％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.22(1H，宽单峰)，8.36(1H，d，J＝2.26Hz)，8.25(1H，d，J＝2.26Hz)，8.03-8.11(2H，m)，7.97-8.02(2H，m)，7.77(1H，d，J＝7.78Hz)，7.55(1H，s)，7.41(2H，t，J＝8.78Hz)。LC-MS保留时间：1.15分钟；m/z(MH+)：368。LC数据通过配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的MicromassPlatfirm以电喷雾模式来确定。
步骤2：3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-氯苯甲酸的制备
在室温将NBS(29.0mg，0.163mmol)加到4-氯-3-(2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸(50mg，0.136mmol)在THF(4.5mL)中的搅拌溶液中。将其搅拌1小时。再加入NBS(29mg，0.16mmol)，将其搅拌1小时，然后再加入NBS(29mg，0.16mmol)并将反应混合物搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释且用10％NaHSO3和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且用DCM研磨，得到所需产物3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-氯苯甲酸(57mg，0.128mmol，94％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.48(1H，d，J＝2.14Hz)，8.19-8.24(2H，m)，8.17(1H，d，J＝2.14Hz)，7.99-8.05(2H，m)，7.79(1H，d，J＝8.24Hz)，7.46-7.52(2H，m)。LC-MS保留时间：1.29分钟；m/z(MH+)：447。LC数据通过配备有Waters XBridge 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤3：4-氯-3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲氧基羰基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸的制备
在填充有150psi CO(气体)的帕尔瓶中在80℃将1，3-二(二苯基膦基)丙烷(28mg，0.067mmol)加到二乙酸钯(II)(7.5mg，0.034mmol)和3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-氯苯甲酸(75mg，0.17mmol)在MeOH(0.6mL)和DMSO(1.1mL)中的搅拌溶液中并搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释且用1M HCl和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物4-氯-3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲氧基羰基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸(75mg，0.113mmol，67％收率)，其通过LCMS来确认。LC-MS保留时间：2.28分钟；m/z(MH+)：427。LC数据通过配备有Waters SunFire 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤4：5-(2-氯-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
在室温将DIEA(142μL，0.810mmol)加到1-(吡啶-2-基)环丙胺二盐酸盐(84mg，0.405mmol)、4-氯-3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲氧基羰基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸(115mg，0.270mmol)及HATU(154mg，0.405mmol)在DMF(2.7mL)中的搅拌溶液中。将其搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗5-(2-氯-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-羧酸甲酯。粗残留物用MeOH(4mL)稀释且用NaOH在H2O中的溶液(810μL，0.810mmol)处理；将反应混合物加热至60℃并搅拌1小时。混合物用EtOAc稀释且用1M HCl和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗5-(2-氯-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-羧酸。粗残留物用DMF(2mL)稀释并先后用HATU(154mg，0.405mmol)、甲胺(675μL，1.35mmol，2M的THF溶液)在THF中的溶液和DIEA(142μL，0.810mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩且在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝254nm收集馏分)，得到所需产物，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.40(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.77Hz)，8.50(1H，d，J＝2.01Hz)，8.44(1H，d，J＝4.77Hz)，8.23(1H，d，J＝2.01Hz)，8.12(1H，d，J＝2.01Hz)，7.97-8.09(3H，m)，7.78(1H，d，J＝8.28Hz)，7.67(1H，td，J＝7.72，1.88Hz)，7.39-7.47(2H，m)，7.36(1H，d，J＝8.03Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.40，4.89Hz)，2.83(3H，d，J＝4.52Hz)，1.50-1.60(2H，m)，1.22-1.32(2H，m)。LC-MS保留时间：1.31分钟；m/z(MH+)：541。LC数据通过配备有Waters SunFire 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AVUV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。其它HPLC方法：溶剂A＝5％MeOH/95％H2O/10mM碳酸氢铵，溶剂B＝95％MeOH/5％H2O/10mM碳酸氢铵，起始％B＝10，最终％B＝100，梯度时间＝15分钟，停止时间＝18分钟，流速＝1mL/min。柱：Phenomenex Gemini C1 C18 4.6×150mm 3mm，Rt＝9.66分钟，纯度＝98％；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm 3.5mm，Rt＝9.69分钟，纯度＝98％。
Figure BDA0000060402480001421
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-(2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
将Cs2CO3(379mg，1.164mmol)加到5-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶(200mg，0.685mmol)、4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(269mg，1.027mmol)和Pd(Ph3P)4(158mg，0.137mmol)在1，4-二噁烷(5.7mL)和水(1.1mL)中的搅拌溶液中。将其加热至90℃过夜。混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，用MeOH/DCM稀释并用TMS-重氮甲烷(685μL，1.369mmol，2M的乙醚溶液)处理。将混合物搅拌1小时。将反应混合物浓缩且在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝254nm收集馏分)，得到所需产物3-(2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(250mg，0.692mmol，100％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.28(1H，d，J＝2.26Hz)，8.16(1H，d，J＝2.01Hz)，8.01-8.10(2H，m)，7.93(1H，dd，J＝7.91，1.88Hz)，7.85(1H，d，J＝1.76Hz)，7.49-7.57(2H，m)，7.36-7.44(2H，m)，3.86(3H，s)，2.34(3H，s)。LC-MS保留时间：2.55分钟；m/z(MH+)：362。LC数据通过配备有Waters SunFire 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤2：3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
反应烧瓶用铝箔包裹。在室温将NBS(175mg，0.983mmol)加到3-(2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(289mg，0.800mmol)在DCE(8mL)中的搅拌溶液中。将其搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，用10％焦亚硫酸钠(sodium metabisulfate)淬灭且用饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝254nm收集馏分)，得到所需产物，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.41(1H，d，J＝2.01Hz)，8.16-8.26(2H，m)，8.06(1H，d，J＝2.26Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.03，1.76Hz)，7.87(1H，d)，7.45-7.57(3H，m)，3.86(3H，s)，2.34(3H，s)。LC-MS保留时间：2.85分钟；m/z(MH+)：440，442。LC数据通过配备有Waters SunFire 5μC18 4.6×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。
步骤3：3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸的制备
在60℃将NaOH(3.3mL，3.3mmol，1M水溶液)加到3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(294mg，0.668mmol)在MeOH(7mL)和THF(7mL)中的搅拌溶液中。将其搅拌1小时。混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸(275mg，0.645mmol，97％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.90(1H，宽单峰)，8.40(1H，d，J＝2.26Hz)，8.18-8.25(2H，m)，8.05(1H，d，J＝2.26Hz)，7.92(1H，dd，J＝7.78，1.76Hz)，7.85(1H，d，J＝1.76Hz)，7.43-7.54(3H，m)，2.35(3H，s)。LC-MS保留时间：2.42分钟；m/z(MH+)：426，428。LC数据通过配备有Waters SunFire 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AVUV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤4：3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲氧基羰基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸的制备
在填充有150psi CO(气体)的帕尔瓶中在80℃将1，3-二(二苯基膦基)丙烷(160mg，0.387mmol)加到二乙酸钯(II)(44mg，0.19mmol)和3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸(275mg，0.645mmol)在MeOH(2.1mL)和DMSO(4.3mL)中的搅拌溶液中并搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释且用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且用DCM研磨，得到所需产物3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲氧基羰基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸(176mg，0.434mmol，67％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.95(1H，宽单峰)，8.42(1H，d，J＝2.01Hz)，8.34(1H，d，J＝2.01Hz)，8.14-8.21(2H，m)，7.93(1H，dd，J＝8.03，1.76Hz)，7.84(1H，d，J＝1.76Hz)，7.45-7.53(3H，m)，3.89(3H，s)，2.32(3H，s)。LC-MS保留时间：2.16分钟；m/z(MH+)：406。LC数据通过配备有Waters SunFire 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤5：标题化合物2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺的制备
在室温将许尼希碱(Hunig’s Base)(65μL，0.37mmol)加到HATU(56mg，0.15mmol)、3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲氧基羰基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸(50mg，0.12mmol)和1-(吡啶-2-基)环丙胺二盐酸盐(31mg，0.15mmol)在DMF(1.2mL)中的搅拌溶液中。将其搅拌30分钟。混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3、1M NaOH及饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-羧酸甲酯。粗残留物用MeOH(2mL)稀释且用NaOH(0.617μL，0.617mmol，1M水溶液)处理。将混合物在60℃搅拌1小时。混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-羧酸。残留物用DMF(1.2mL)稀释且先后用HATU(56mg，0.15mmol)、甲胺(308μL，0.617mmol，2M的THF溶液)和许尼希碱(65μL，0.37mmol)处理。将反应混合物搅拌1小时。混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝254nm收集馏分)，得到2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(19mg，0.035mmol，29％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.27(1H，s)，8.48-8.54(1H，m)，8.46(1H，d，J＝4.02Hz)，8.42(1H，d，J＝2.01Hz)，8.13(1H，d，J＝2.26Hz)，8.05-8.11(2H，m)，7.90-7.95(2H，m)，7.68(1H，td，J＝7.78，1.76Hz)，7.51(1H，d，J＝8.78Hz)，7.41-7.47(2H，m)，7.36(1H，d，J＝8.03Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.03，5.27Hz)，2.85(3H，d，J＝4.52Hz)，2.35(3H，s)，1.53-1.59(2H，m)，1.25-1.30(2H，m)。LC-MS保留时间：1.34分钟；m/z(MH+)：521。LC数据通过配备有WatersXterra MS 7μC18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。其它HPLC方法：溶剂A＝5％MeOH/95％H2O/10mM碳酸氢铵，溶剂B＝95％MeOH/5％H2O/10mM碳酸氢铵，起始％B＝10，最终％B＝100，梯度时间＝15分钟，停止时间＝18分钟，流速＝1mL/min，柱：Phenomenex Gemini C1C18 4.6×150mm 3mm，Rt＝13.32分钟，纯度＝97％；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm 3.5mm，Rt＝13.90分钟，纯度＝97％。
Figure BDA0000060402480001451
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
将2’-(二环己基膦基)-2，6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠(18mg，0.034mmol)、Pd(OAc)2(3.9mg，0.017mmol)、Cs2CO3(168mg，0.516mmol)和4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(68mg，0.26mmol)加到5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(60mg，0.17mmol)在DMF(3.1mL)和水(310μL)中的搅拌溶液中。将其脱气，加热至60℃且搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸。残留物用DMF(3.1mL)稀释并在室温先后用HATU(98mg，0.26mmol)、1-(吡啶-2-基)环丙胺二盐酸盐(54mg，0.260mmol)和DIEA(150μL，0.859mmol)处理。将反应混合物搅拌1小时。混合物用EtOAc稀释且用1M NaOH和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝254nm收集馏分)，得到2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(27mg，0.049mmol，29％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.29(1H，s)，8.98-9.07(1H，m)，8.45(1H，d，J＝4.02Hz)，8.25-8.34(3H，m)，8.10(1H，d，J＝1.76Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.03，1.76Hz)，7.73(1H，d，J＝8.53Hz)，7.67(1H，td，J＝7.65，1.76Hz)，7.50(1H，d，J＝7.78Hz)，7.39-7.46(2H，m)，7.35(1H，d，J＝8.03Hz)，7.14(1H，dd，J＝6.53，4.77Hz)，2.91(3H，d，J＝4.77Hz)，2.45(3H，s)，1.52-1.59(2H，m)，1.23-1.31(2H，m)。LC-MS保留时间：1.46分钟；m/z(MH+)：521。LC数据通过配备有Waters SunFire 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。其它HPLC方法：溶剂A＝5％MeOH/95％H2O/10mM碳酸氢铵，溶剂B＝95％MeOH/5％H2O/10mM碳酸氢铵，起始％B＝10，最终％B＝100，梯度时间＝15分钟，停止时间＝18分钟，流速＝1mL/min，柱：Phenomenex GeminiC1C184.6×150mm 3mm，Rt＝13.35分钟，纯度＝98％；柱：Waters XbridgePhenyl柱4.6×150mm 3.5mm，Rt＝12.68分钟，纯度＝98％。
Figure BDA0000060402480001461
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
将2’-(二环己基膦基)-2，6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠(8.8mg，0.017mmol)、Pd(OAc)2(1.9mg，8.6μmol)、Cs2CO3(84mg，0.26mmol)和3-二羟硼基苯甲酸(21mg，0.13mmol)加到5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(30mg，0.086mmol)在DMF(1.6mL)和水(160μL)中的搅拌溶液中。将其脱气，加热至60℃且搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)苯甲酸。残留物用DMF(1.6mL)稀释并在室温先后用HATU(49mg，0.13mmol)、1-(吡啶-2-基)环丙胺二盐酸盐(27mg，0.13mmol)和DIEA(75μL，0.43mmol)处理。将反应混合物搅拌1小时。混合物用EtOAc稀释且用1M NaOH和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，通过制备性反相HPLC在C18柱上使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度来纯化并浓缩，得到所需产物2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(12mg，0.023mmol，27％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.44(1H，s)，9.09-9.18(1H，m)，8.73(1H，s)，8.46(1H，d)，8.39(1H，d)，8.27-8.35(3H，m)，8.19(1H，d，J＝8.78Hz)，8.01(1H，d)，7.65-7.74(2H，m)，7.39-7.46(3H，m)，7.13-7.20(1H，m)，2.98(3H，d，J＝4.77Hz)。LC-MS保留时间：1.50分钟；m/z(MH+)：507。LC数据通过配备有Waters Xterra MS 7μC183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。其它HPLC方法：溶剂A＝5％MeOH/95％H2O/10mM碳酸氢铵，溶剂B＝95％MeOH/5％H2O/10mM碳酸氢铵，起始％B＝10，最终％B＝100，梯度时间＝15分钟，停止时间＝18分钟，流速＝1mL/min。柱：Phenomenex Gemini C1C184.6×150mm 3mm，Rt＝25.18分钟，纯度＝99％；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm 3.5mm，Rt＝25.85分钟，纯度＝99％。
Figure BDA0000060402480001481
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺
将2’-(二环己基膦基)-2，6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠(9.8mg，0.019mmol)、Pd(OAc)2(2.2mg，9.6μmol)、Cs2CO3(93mg，0.29mmol)和4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(38mg，0.14mmol)加到三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基酯(40mg，0.096mmol)在DMF(1.7mL)和水(170μL)中的搅拌溶液中。将其脱气，加热至60℃且搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸。残留物用DMF(1.7mL)稀释且在室温先后用HATU(55mg，0.15mmol)、1-(吡啶-2-基)环丙胺二盐酸盐(30mg，0.15mmol)和DIEA(84μL，0.48mmol)处理。将反应混合物搅拌1小时。混合物用EtOAc稀释并用1M NaOH和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝254nm收集馏分)，得到2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺(5.4mg，9.85μmol，10％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 7.68-7.73(1H，m)，7.10-7.18(1H，m)，6.75-6.82(2H，m)，6.68-6.72(1H，m)，6.61-6.66(1H，m)，6.54-6.59(1H，m)，6.38-6.46(1H，m)，6.15-6.24(2H，m)，6.02-6.09(2H，m)，5.85-5.92(1H，m)，1.69(3H，s)，1.12(3H，s)，0.38-0.43(2H，m)，0.07-0.13(2H，m)。LC-MS保留时间：0.913分钟；m/z(MH+)：521。LC数据通过配备有WatersSunFire 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。其它HPLC方法：溶剂A＝5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA，溶剂B＝95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA，起始％B＝10，最终％B＝100，梯度时间＝15分钟，停止时间＝18分钟，流速＝1mL/min。柱：Waters Sunfire C18 4.6×150mm3.5mm，Rt＝5.61分钟，纯度＝95％；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm3.5mm，Rt＝6.00分钟，纯度＝96％。其它HPLC方法：溶剂A＝5％MeOH/95％H2O/10mM碳酸氢铵，溶剂B＝95％MeOH/5％H2O/10mM碳酸氢铵，起始％B＝10，最终％B＝100，梯度时间＝15分钟，停止时间＝18分钟，流速＝1mL/min。柱：Phenomenex Gemini C1 C18 4.6×150mm 3mm，Rt＝9.41分钟，纯度＝97％；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm 3.5mm，Rt＝9.38分钟，纯度＝100％。
Figure BDA0000060402480001491
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺
将2’-(二环己基膦基)-2，6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠(9.8mg，0.019mmol)、Pd(OAc)2(2.2mg，9.6μmol)、Cs2CO3(93mg，0.29mmol)和3-二羟硼基苯甲酸(24mg，0.14mmol)加到三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基酯(40mg，0.096mmol)在DMF(1.7mL)和水(170μL)中的搅拌溶液中。将其脱气，加热至60℃且搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)苯甲酸。残留物用DMF(1.7mL)稀释且在室温先后用HATU(55mg，0.15mmol)、1-(吡啶-2-基)环丙胺二盐酸盐(24mg，0.12mmol)和DIEA(84μL，0.48mmol)处理。将反应混合物搅拌1小时。混合物用EtOAc稀释并用1M NaOH和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，通过制备性反相HPLC在C18柱上使用适当缓冲的H2O/MeOH梯度来纯化并浓缩，得到2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺(14mg，0.028mmol，29％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.45(1H，s)，9.14(1H，s)，8.67(1H，s)，8.55-8.61(1H，m)，8.51(1H，d，J＝5.02Hz)，8.34(1H，d，J＝7.78Hz)，8.27(1H，s)，8.07(2H，dd，J＝8.78，5.52Hz)，7.99(1H，d，J＝7.78Hz)，7.80-7.91(1H，m)，7.64(1H，t，J＝7.78Hz)，7.49(1H，d，J＝8.03Hz)，7.45(2H，t，J＝8.91Hz)，7.25-7.34(1H，m)，2.89(3H，d，J＝4.52Hz)，1.58-1.69(2H，m)，1.36-1.45(2H，m)。LC-MS保留时间：1.26分钟；m/z(MH+)：507。LC数据通过配备有Waters SunFire 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。其它HPLC方法：溶剂A＝5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA，溶剂B＝95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA，起始％B＝10，最终％B＝100，梯度时间＝15分钟，停止时间＝18分钟，流速＝1mL/min。柱：Waters Sunfire C18 4.6×150mm3.5mm，Rt＝13.20分钟，纯度＝100％；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm3.5mm，Rt＝12.12分钟，纯度＝100％。
Figure BDA0000060402480001501
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：5-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶的制备
将5-溴-3-碘吡啶-2-醇(6.7g，22mmol)(Heterocycles.57，1，第55页)、1-乙炔基-4-氟苯(4.03g，33.5mmol)、碘化亚铜(I)(0.255g，1.34mmol)和反式-二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.784g，1.12mmol)混合，抽空/用氮气回填(3×)，然后用三乙胺(223mL)稀释并加热至90℃且保持2小时。蒸发溶剂并将残留物在EtOAc中溶解。有机相用水(50mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用Et2O研磨，得到所需产物5-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶(4.2g，14.4mmol，64％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.35-8.42(2H，m)，8.03(2H，dd，J＝8.78，5.27Hz)，7.46(1H，s)，7.39(2H，t，J＝8.91Hz)。LC-MS保留时间：2.36分钟；m/z(MH+)：292，294。LC数据通过配备有Waters SunFire5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤2：3-(2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
将碳酸铯(379mg，1.164mmol)加到5-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶(200mg，0.685mmol)、4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(269mg，1.027mmol)和Pd(Ph3P)4(158mg，0.137mmol)在1，4-二噁烷(5.7mL)和水(1.1mL)中的搅拌溶液中。将其加热至90℃过夜。混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，用MeOH/DCM稀释且用TMS-重氮甲烷(685μL，1.37mmol，2M的乙醚溶液)处理。将混合物搅拌1小时。将反应混合物浓缩并在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝254nm收集馏分)，得到所需产物3-(2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(247mg，0.685mmol，定量收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.28(1H，d，J＝2.26Hz)，8.16(1H，d，J＝2.01Hz)，8.01-8.10(2H，m)，7.93(1H，dd，J＝7.91，1.88Hz)，7.85(1H，d，J＝1.76Hz)，7.49-7.57(2H，m)，7.36-7.44(2H，m)，3.86(3H，s)，2.34(3H，s)。LC-MS保留时间：2.55分钟；m/z(MH+)：362。LC数据通过配备有Waters SunFire 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤3：3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
反应烧瓶用铝箔包裹。在室温将NBS(175mg，0.983mmol)加到3-(2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(289mg，0.800mmol)在二氯乙烷(8mL)中的搅拌溶液中。将其搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，用10％焦亚硫酸钠淬灭且用饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝254nm收集馏分)，得到所需产物，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.41(1H，d，J＝2.01Hz)，8.16-8.26(2H，m)，8.06(1H，d，J＝2.26Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.03，1.76Hz)，7.87(1H，d)，7.45-7.57(3H，m)，3.86(3H，s)，2.34(3H，s)。LC-MS保留时间：2.85分钟；m/z(MH+)：440，442。LC数据通过配备有Waters SunFire5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤4：3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸的制备
在60℃将NaOH(3.3mL，3.3mmol，1M水溶液)加到3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(294mg，0.668mmol)在MeOH(7mL)和THF(7mL)中的搅拌溶液中。将其搅拌1小时。混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸(275mg，0.645mmol，97％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.90(1H，宽单峰)，8.40(1H，d，J＝2.26Hz)，8.18-8.25(2H，m)，8.05(1H，d，J＝2.26Hz)，7.92(1H，dd，J＝7.78，1.76Hz)，7.85(1H，d，J＝1.76Hz)，7.43-7.54(3H，m)，2.35(3H，s)。LC-MS保留时间：2.42分钟；m/z(MH+)：426，428。LC数据通过配备有Waters SunFire 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AVUV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤5：3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸叔丁酯的制备
在80℃将N，N-二甲基甲酰胺缩二叔丁醇(653μL，2.72mmol)加到3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸(290mg，0.680mmol)在甲苯(6.8mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌1小时。将混合物浓缩至干并在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝254nm收集馏分)，得到所需产物3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸叔丁酯(231mg，0.479mmol，70％收率)，其通过LCMS来确认。LC-MS保留时间：2.34分钟；m/z(MH+)：482。LC数据通过配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤6：5-(5-(叔丁氧基羰基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-羧酸甲酯的制备
在填充有300psi CO(气体)的帕尔瓶中在80℃将1，3-二(二苯基膦基)丙烷(119mg，0.287mmol)加到二乙酸钯(II)(32mg，0.144mmol)和3-(3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸叔丁酯(231mg，0.479mmol)在MeOH(1.6mL)和DMSO(3mL)中的搅拌溶液中并搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释且过滤通过硅藻土塞。滤液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需粗产物5-(5-(叔丁氧基羰基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-羧酸甲酯(211mg，0.457mmol，95％收率)，其通过LCMS来确认且直接用于下一步。LC-MS保留时间：2.32分钟；m/z(MH+)：462。LC数据通过配备有Waters XBridge 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AVUV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％MeOH/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％MeOH/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤7：5-(5-(叔丁氧基羰基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-羧酸的制备
在60℃将NaOH(1.4mL，1.37mmol)加到5-(5-(叔丁氧基羰基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-羧酸甲酯(211mg，0.457mmol)在MeOH(2.3mL)和THF(2.3mL)中的搅拌溶液中。将其搅拌4小时。混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物5-(5-(叔丁氧基羰基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-羧酸(205mg，0.457mmol，定量收率)，其通过LCMS来确认且直接用于下一步。LC-MS保留时间：1.88分钟；m/z(MH+)：448。LC数据通过配备有Waters XBridge 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为5％MeOH/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％MeOH/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。
步骤8：3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸叔丁酯的制备
在室温将HATU(209mg，0.550mmol)加到甲胺(1.2mL，2.4mmol，2M的THF溶液)、DIEA(240μL，1.37mmol)及5-(5-(叔丁氧基羰基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-羧酸(205mg，0.458mmol)在DMF(4.5mL)中的搅拌溶液中。将其搅拌1小时。混合物用EtOAc稀释并用饱和NaCl洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且在硅胶上进行纯化(Biotage，EtOAc/己烷梯度，以λ＝254nm收集馏分)，得到所需产物3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸叔丁酯(190mg，0.413mmol，90％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm8.28(1H，d，J＝2.26Hz)，8.08(1H，d，J＝2.01Hz)，7.99-8.06(2H，m)，7.92(1H，dd，J＝8.03，1.76Hz)，7.86(1H，d，J＝1.51Hz)，7.45(1H，d，J＝8.03Hz)，7.30(2H，t，J＝8.78Hz)，2.95(3H，s)，2.34(3H，s)，1.60(9H，s)。LC-MS保留时间：2.70分钟；m/z(MH+)：461。LC数据通过配备有Waters SunFire 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟及分析时间为4分钟，其中溶剂A为10％乙腈/90％H2O/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％H2O/90％乙腈/0.1％三氟乙酸。MS数据使用针对LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。
步骤8：标题化合物2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺的制备
在室温将TFA(544μL，7.06mmol)加到3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸叔丁酯(65mg，0.141mmol)在DCE(1.4mL)中的搅拌溶液中。将其搅拌2小时，然后浓缩。将白色固体吸收在DMF(1.5mL)中并在室温先后用DIEA(123μL，0.706mmol)、1-(嘧啶-2-基)环丙胺盐酸盐(29.1mg，0.169mmol)和HATU(81mg，0.212mmol)处理。将反应混合物搅拌1小时，然后通过制备性反相HPLC在C18柱上使用经TFA缓冲的H2O/MeOH梯度来纯化并浓缩，得到所需产物2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(45mg，0.086mmol，61.1％收率)，其通过LCMS和NMR来确认。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(1H，s)，8.66(2H，d，J＝4.76Hz)，8.45-8.57(1H，m)，8.40(1H，d，J＝1.83Hz)，8.10(1H，d，J＝1.83Hz)，8.00-8.08(2H，m)，7.85-7.94(2H，m)，7.35-7.50(3H，m)，7.26(1H，t，J＝4.76Hz)，2.83(3H，d，J＝4.39Hz)，2.31(3H，s)，1.55-1.67(2H，m)，1.27-1.39(2H，m)。LC-MS保留时间：1.75分钟；m/z(MH+)：522。LC数据通过配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱使用检测器波长为220nm的SPD-10AV UV-Vis检测器来记录。使用以下洗脱条件：流速为5mL/min，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟及分析时间为3分钟，其中溶剂A为5％MeOH/95％H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5％H2O/95％MeOH/10mM乙酸铵。MS数据使用针对LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
将三氟甲磺酸6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基酯(0.07g，0.13mmol，1当量)、4-甲基-N-(1-(吡啶-2-基)环丙基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(0.054g，0.14mmol，1.1当量)、四(三苯基膦)钯(0.0045g，0.0039mmol，0.03当量)及碳酸铯(0.12g，0.39mmol，3当量)在1，4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中溶解。使氮气通过溶液并将反应混合物在90℃加热14小时。将溶液过滤通过硅藻土。将水加到滤液中，然后其用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩且所得到的残留物通过制备性HPLC来纯化。收率：22mg(26％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(宽单峰，3H)，1.35(s，2H)，1.66(s，2H)，2.34(s，3H)，2.85(s，3H)，3.00-3.32(宽峰，3H)，3.51(宽峰，2H)，7.13(m，1H)，7.24(m，2H)，7.46(m，2H)，7.68(m，1H)，7.97(m，4H)，8.0(s，1H)，8.41-8.42(d，J＝4Hz，1H)，8.92(s，1H)。LCMS：(ES+)m/z＝641.2(M+H)。方法：柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7微米)；流动相A：2％MeCN-98％H2O-10mM NH4COOH；流动相B：98％MeCN-2％H2O-10mM NH4COOH；流速：1mL/min；RT(分钟)：1.796；波长：220nm。HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm 3.5微米；缓冲液：0.05％TFA在水中的溶液(pH 2.5)；流动相A：缓冲液∶MeCN(95∶5)；流动相B：MeCN∶缓冲液(95∶5)；流速：1mL/min；波长：254nm，RT(分钟)：8.675；纯度：96.6％。
6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
将三氟甲磺酸6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基酯(0.1g，0.17mmol，1当量)、N-(1-(吡啶-2-基)环丙基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(0.0.65g，0.18mmol，1.1当量)、四(三苯基膦)钯(0.0058g，0.0051mmol，0.03当量)及碳酸铯(0.165g，0.51mmol，3当量)在1，4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中溶解并将反应混合物在90℃加热14小时。将溶液过滤通过硅藻土。将水加到滤液中，然后其用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩且所得到的残留物通过制备性HPLC来纯化。收率：22mg(26％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05(t，J＝8Hz，3H)，1.65-1.66(m，2H)，1.78-1.82(m，2H)，2.89(s，3H)，3.20(s，3H)，3.62(宽单峰，2H)，7.28-7.30(t，J＝7.76Hz，2H)，7.57(宽单峰，1H)，7.67(t，J＝7.72Hz，1H)，7.75(d，J＝8.20Hz，1H)，7.86-7.88(m，3H)，7.96(s，1H)，8.02(d，J＝2.09Hz，1H)，8.18(宽峰，1H)，8.23(s，1H)，8.55(d，J＝5.32Hz，1H)，8.98(s，1H)。LCMS：(ES+)m/z＝627.2(M+H)；方法：柱：Ascentis Expess C18(5×2.1mm-2.7微米)；流动相A：2％MeCN-98％H2O-10mM NH4COOH；流动相B：98％MeCN-2％H2O-10mM NH4COOH；流速：1mL/min；RT(分钟)：1.768。
3-碘-4-甲基苯甲酸
向3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(3g，109mmol，1当量)在MeOH(30mL)中的溶液中加入氢氧化钠(1.3g，327mmol，3当量)，接着加入水(15mL)。将上述溶液在室温搅拌14小时。将溶液真空浓缩，然后加入水。使用浓HCl使反应混合物的pH达到3。将所得到的固体过滤并真空干燥。收率：2.7g(96％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.44(s，3H)，7.45(d，J＝8.00Hz，1H)，7.85(d，J＝3.18Hz，1H)，8.31(s，1H)。
3-碘-4-甲基-N-(1-(吡啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺
将3-碘-4-甲基苯甲酸(2.5g，9.5mmol，1当量)、1-(吡啶-2-基)环丙胺(1.41g，10.4mmol，1.1当量)、EDCI·HCl(2.1g，11.4mmol，1.2当量)、HOBT(1.5g，11.4mmol，1.2当量)及DIPEA(4.9mL，28.62mmol，3当量)在DCM中溶解并将上述溶液在室温搅拌18小时。加入水且产物用DCM萃取。将有机层浓缩并使用二氯甲烷和己烷对粗产物进行结晶。收率：2.3g(55％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(m，2H)，1.53(m，2H)，2.43(s，3H)，7.13(m，1H)，7.29(d，J＝8.00Hz，1H)，7.44(d，1H)，7.67(t，J＝3.46Hz，1H)，7.87(d，J＝3.24Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.44(d，J＝1.10Hz，1H)，9.29(s，1H)。
4-甲基-N-(1-(吡啶-2-基)环丙基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
将3-碘-4-甲基-N-(1-(吡啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺(2.2g，5.8mmol，1当量)、联硼酸二频哪醇酯(bispinnacolatodiboron)(2.21g，8.7mmol，1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(0.18g，0.23mmol，0.04当量)及乙酸钾(1.7g，17.4mmol，3当量)在DMF中溶解并用氮气吹洗15分钟。将上述溶液在90℃搅拌15小时。将溶液过滤通过硅藻土，将水加到滤液中且用乙酸乙酯萃取。粗产物通过Combiflash色谱来纯化，得到灰白色固体。收率：1.5g(68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.25(s，2H)，1.32(s，12H)，1.54(s，2H)，2.53(s，3H)，7.13(m，1H)，7.29(m，2H)，7.69(t，J＝7.48Hz，1H)，7.92(m，1H)，8.18(s，1H)，8.45(d，1H)，9.29(s，1H)。LCMS：(ES+)m/z＝379(M+H)。方法：柱：Chromolith SpeedRODC18(4.6×30)；流动相A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；流动相B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；流速：5mL/min；RT(分钟)：1.658；波长：220nm。
3-碘-N-(1-(吡啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺
将3-碘苯甲酸(2.7g，11.1mmol，1当量)、1-(吡啶-2-基)环丙胺(1.5g，11.1mmol，1当量)、EDCI·HCl(3.2g，16.7mmol，1.5当量)、HOBT(2.2g，16.7mmol，1.5当量)及DIPEA(6mL，33.5mmol，3当量)在DCM中溶解并将所得到的混合物在室温搅拌18小时。将水加到混合物中且产物用DCM萃取。将有机层浓缩并使用二氯甲烷和己烷对产物进行结晶。收率：2.3g(57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(m，2H)，1.54(m，2H)，7.13(t，J＝4.04Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.69(t，J＝8.06Hz，1H)，7.92(d，J＝3.05Hz，2H)，8.29(s，1H)，8.45(d，J＝4.56Hz，1H)，9.33(s，1H)。
N-(1-(吡啶-2-基)环丙基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
将3-碘-N-(1-(吡啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺(1g，2.7mmol，1当量)、联硼酸二频哪醇酯(1.04g，4.1mmol，1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(0.044g，0.054mmol，0.02当量)及乙酸钾(1.04g，13.5mmol，3当量)在DMF中溶解，用氮气吹洗15分钟且将上述混合物在90℃搅拌15小时。将溶液过滤通过硅藻土，将水加到滤液中，然后其用乙酸乙酯萃取。粗产物通过Combiflash色谱来纯化，得到灰白色固体。收率：0.7g(70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(m，2H)，1.32(s，12H)，1.54(m，2H)，7.12(s，1H)，7.30(d，J＝8.00Hz，1H)，7.49(t，J＝7.56Hz，1H)，7.65(t，J＝3.44Hz，1H)，7.80(d，J＝7.32Hz，1H)，8.03(m，1H)，8.24(s，1H)，8.44(m，1H)，9.35(s，1H)。
4-(苄基氧基)吡啶-3-胺
将4-(苄基氧基)-3-硝基吡啶(15g，65mmol，1当量)在THF中溶解，然后在氮气气氛下加入兰尼镍(2.25g，10％w/w)(用THF洗涤)并将反应混合物在室温和2kg氢气压力下搅拌6小时。将反应溶液过滤通过硅藻土且将滤液真空浓缩，得到棕色油状物。产物无需纯化即用于下一步。收率：12.3g(94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.86(s，2H)，5.18(s，2H)，6.88(d，1H，J＝5.32Hz)，7.31(t，1H，J＝3.90Hz)，7.4(t，2H，J＝5.08Hz)，7.5(t，2H，J＝8.08Hz)，7.71(d，J＝2.05Hz，1H)，7.89(s，1H)。
N-(4-(苄基氧基)吡啶-3-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺
将4-(苄基氧基)-3-硝基吡啶(14g，69.8mmol，1当量)在二氯甲烷中溶解并冷却至0℃。然后在0℃先后加入TEA(29.2mL，209.6mmol，3当量)和碳酸钾(9.96g，69.8mmol，1当量)且搅拌15分钟。在0℃将甲磺酰氯(20g，174mmol，2.5当量)缓慢加到上述混合物中并搅拌14小时。反应完成后(通过TLC来监测)，反应混合物用水稀释并分离有机层。水层用200mL二氯甲烷萃取两次且合并的二氯甲烷混合物用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤。将有机溶液真空浓缩，得到纯产物。收率：19.5g(78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.47(s，6H)，5.35(s，2H)，7.32(d，J＝5.76Hz，1H)，7.40-7.49(m，3H)，7.51(t，J＝4.12Hz，2H)，8.52(d，J＝5.68Hz，1H)，8.57(s，1H)。
N-(4-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
在室温将1M四丁基氟化铵在THF中的溶液(12.2mL，42mmol，2.5当量)加到N-(4-(苄基氧基)吡啶-3-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(6g，16.8mmol，1当量)在THF中的溶液中。将反应混合物在60℃回流10小时。将溶液完全浓缩，用水(5mL)稀释且搅拌15分钟。将所沉淀的固体过滤，用水洗涤并真空干燥，得到所需产物，其为淡棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.35(s，3H)，5.27(s，2H)，7.21(d，J＝5.64Hz，1H)，7.36-7.54(m，3H)，7.54(d，J＝7.28Hz，2H)，8.30(s，1H)，8.33(d，J＝5.64Hz，1H)，9.34(s，1H)。
4-(苄基氧基)吡啶-3-基(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
将N-(4-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(3g，10mmol，1当量)在THF中溶解并冷却至0℃。然后加入TEA(4.4mL，32.1mmol，3当量)和DMAP(0.13g，1.07mmol，0.1当量)并搅拌15分钟。在0℃缓慢加入一缩二碳酸二叔丁酯(2.3g，10mmol，1当量)且将混合物在室温搅拌14小时。将溶液浓缩，用水稀释，产物用二氯甲烷(125mL)萃取两次且通过Combiflash色谱来纯化(使用12g柱且50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)。收率：3.1g(77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33(s，9H)，3.41(s，3H)，5.32(d，J＝10.4Hz，2H)，7.28(d，J＝5.76Hz，1H)，7.30-7.46(m，5H)，8.47(s，1H)，8.47(d，J＝5.68Hz，1H)。
4-(苄基氧基)吡啶-3-基(甲基磺酰基)氨基甲酸N-氨基叔丁酯(N-Aminotert-butyl 4-(benzyloxy)pyridin-3-yl(methylsulfonyl)carbamate)
向4-(苄基氧基)吡啶-3-基(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(1g，1当量)在二氯甲烷中的冷却溶液中加入O-(均三甲苯基磺酰基)羟胺(0.85g，1.5当量)在二氯甲烷中的溶液且将溶液在0℃搅拌20分钟。移开冰浴并在室温搅拌7小时。将反应混合物在室温浓缩，在二氯甲烷和甲醇的混合物(10/1)中重新溶解，然后再次浓缩。将固体置于高真空下，得到白色泡沫状物，其无需纯化即用于下一步。收率：1.3g。LCMS：(ES+)m/z实测值394.0。
5-(苄基氧基)-6-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
将3-(4-氟苯基)丙炔酸乙酯(0.87g，2.8mmol，1.3当量)在DMF中溶解并冷却至0℃。向上述溶液中加入碳酸钾(1.68g，8.8mmol，4当量)且将反应混合物搅拌15分钟。然后将4-(苄基氧基)吡啶-3-基(甲基磺酰基)氨基甲酸N-氨基叔丁酯(1.2g，2.2mmol，1当量)在DMF中的溶液加到上述混合物中，然后将其在室温搅拌24小时。将溶液过滤通过硅藻土并通过Combiflash色谱来纯化(使用35％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)。收率：0.37g(22％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.25(t，J＝7.08Hz，3H)，1.33(s，9H)，3.49(s，3H)，4.20-4.25(m，2H)，5.37-5.45(m，2H)，7.33(t，J＝8.9Hz，2H)，7.42(m，3H)，7.50(d，J＝6.8Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.78(m，2H)，9.28(s，1H)。LCMS：(ES+)m/z＝584.0(M+H)。
5-(苄基氧基)-2-(4-氟苯基)-6-(甲基磺酰氨基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
将5-(苄基氧基)-6-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(0.32g，0.54mmol，1当量)在二氯甲烷中溶解并冷却至0℃。然后加入三氟乙酸(3.2mL)。将上述混合物在室温搅拌12小时。将溶液浓缩，使pH达到8并用二氯甲烷萃取。将有机层浓缩，得到所需产物，其无需进一步纯化即用于下一步。收率：0.23g(88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.24(t，3H)，3.33(s，3H)，4.1-4.23(q，2H)，5.39(s，2H)，7.27(t，J＝5Hz，2H)，7.38(d，J＝2Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.53(s，1H)，7.6l(d，J＝2Hz，2H)，7.78(t，J＝6Hz，2H)，8.73(s，1H)，9.58(s，1H)。LCMS：(ES+)m/z＝484.0(M+H)。
5-(苄基氧基)-6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
将5-(苄基氧基)-2-(4-氟苯基)-6-(甲基磺酰氨基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(0.2g，0.41mmol，1当量)在DMF中溶解并冷却至0℃。然后加入碳酸钾(0.171g，1.6mmol，3当量)且将反应混合物搅拌15分钟。缓慢逐滴加入碘乙烷(0.037mL，0.45mmol，1.1当量)并将所得到的混合物在室温搅拌4小时。将溶液完全浓缩，用水稀释且产物用二氯甲烷萃取两次。合并的有机萃取物用水洗涤并浓缩，得到所需产物。收率：0.16g(76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.07-1.10(t，J＝7.16Hz，3H)，1.21-1.24(t，3H)，3.04(s，3H)，3.64(m，2H)，4.19-4.24(q，J＝7.04Hz，2H)，5.3g(s，2H)，7.28(t，J＝8.8Hz，2H)，7.42-7.54(m，3H)，7.57-7.65(m，3H)，7.77-7.95(m，2H)，9.02(s，1H)。LCMS：(ES+)m/z＝512.0(M+H)。
5-(苄基氧基)-6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸
将5-(苄基氧基)-6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(0.15g，0.29mmol，1当量)在乙醇中溶解。然后加入氢氧化钠(0.035g，1.17mmol，3当量)，接着加入水(1mL)。将反应混合物温热至45℃且保持14小时。将溶液浓缩，用水稀释且使用浓HCl使反应混合物的pH达到3。将所沉淀的固体过滤并真空干燥。收率：0.12g(86％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.06-1.10(t，J＝7.14Hz，3H)，3.01(s，3H)，3.62(m，2H)，5.34(s，2H)，7.27(t，J＝8.9Hz，2H)，7.32-7.46(m，4H)，7.56(d，J＝7.0Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.80(t，J＝4.77Hz，2H)，8.98(s，1H)。LCMS：(ES+)m/z＝484.0(M+H)。
5-(苄基氧基)-6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
将5-(苄基氧基)-6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸(0.11g，0.22mmol，1当量)、EDCI·HCl(0.048g，0.25mmol，1.1当量)、HOBT(0.036g，0.27mmol，1.2当量)和DIPEA(0.12mL，0.68mmol，3当量)在二氯甲烷中溶解并将反应混合物在室温搅拌10分钟。然后将甲胺(1M的THF溶液，0.6mL，5当量)加到上述溶液中且将反应混合物在室温搅拌14小时。最后混合物用水稀释且产物用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，干燥并浓缩。收率：0.1g(90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.06(t，J＝7.12Hz，3H)，2.77(s，3H)，3.00(s，3H)，3.62(宽多重峰，2H)，5.30(s，2H)，7.30-7.32(m，3H)，7.33(d，J＝5.8Hz，1H)，7.40-7.43(m，2H)，7.53-7.55(m，2H)，7.81(t，J＝3.52Hz，1H)，7.95(s，2H)，8.88(s，1H)。LCMS：(ES+)m/z＝497.0(M+H)。
6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
将5-(苄基氧基)-6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(2.5g，5mmol，1当量)在二氯甲烷中溶解并冷却至-78℃。将四丁基碘化铵(0.19g，0.5mmol，0.1当量)加到上述混合物中，接着在-78℃缓慢逐滴加入BCl3(25mL)。将上述溶液在室温搅拌14小时。溶液用10％碳酸氢钠溶液淬灭且产物用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷溶液蒸发，得到灰棕色固体。收率：1.6g(79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.08(t，J＝7.14Hz，3H)，2.71(d，J＝4.52Hz，3H)，3.11(s，3H)，3.62(q，J＝6.92Hz，2H)，7.14(s，1H)，7.30(t，J＝8.86Hz，2H)，7.57(d，J＝4.56Hz，1H)，7.81-7.82(m，2H)，8.72(s，1H)，11.32(宽单峰，1H)。LCMS：(ES+)m/z＝407.0(M+H)。
三氟甲磺酸6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基酯
将6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(0.2g，0.49mmol，1当量)在二氯甲烷中溶解并冷却至0℃。然后加入三乙胺(0.2mL，1.47mmol，3当量)，接着分批加入N-苯基二(三氟甲烷)磺酰胺(0.21g，0.58mmol，1.2当量)。然后将反应混合物在室温搅拌2小时。将水加到上述混合物中，然后其用二氯甲烷萃取。粗产物通过Combiflash色谱来纯化(使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)。收率：0.07g(70％)。LCMS：(ES+)m/z＝539.0(M+H)。
O-(均三甲苯基磺酰基)羟胺
将N-羟基亚氨代乙酸乙酯(10.3g，47mmol，1.1当量)和三乙胺(25.5mL，94mmol，2当量)在DMF(40mL，2倍体积)中溶解并将混合物冷却至0℃。然后分批加入均三甲苯基磺酰氯(20g，47mmol，1当量)且将混合物在0℃搅拌45分钟。将上述溶液倒入冰水中，将所得到的固体过滤并用水洗涤。收率：23g(92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16(t，3H)，2.03(s，3H)，2.31(s，3H)，2.64(s，6H)，3.89(q，2H)，6.96(s，2H)。
将N-均三甲苯基磺酰基氧基亚氨代乙酸乙酯(20g，65.7mmol，1当量)在1，4-二噁烷(6mL)中溶解并将溶液冷却至0℃。向混合物中逐滴加入高氯酸(10m)，然后将反应混合物在0℃搅拌45分钟。将溶液倒入冰水中，将所沉淀的固体过滤，用水洗涤并真空干燥15分钟。将样品在-20℃贮存在塑料容器中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，2.64(s，6H)，4.98(宽峰，2H)，6.99(s，2H)。
3-(4-氟苯基)丙炔酸乙酯
将4-氟苯基乙炔(1g，8.3mmol，1当量)在乙醚中溶解并冷却至-78℃。在-78℃向混合物中缓慢逐滴加入正丁基锂(6.9mL，2当量)且在-78℃搅拌2小时。然后将冷却至-78℃的氯甲酸乙酯(3.06mL，33.3mmol，4当量)尽可能快地加到上述溶液中并将混合物在-78℃搅拌1小时。溶液用饱和氯化铵溶液淬灭，产物用乙酸乙酯萃取并通过硅胶柱(60-120)来纯化(使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到灰棕色固体。收率：1.3g(81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35(t，J＝7.14Hz，3H)，4.30(q，J＝7.14Hz，2H)，7.07(t，J＝4.33Hz，2H)，7.59(m，2H)。
除非另有说明，所有制备性HPLC纯化在以下条件下来进行。溶剂A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；柱：Phenomenex-LUNAAXIA 5μ21×100mmS5。LCMS方法：除非另有说明，所有LCMS分析条件使用方法1。方法1：起始％B：0；最终％B：100；梯度时间：4分钟；停止时间：5分钟；流速：5mL/min；波长：220nm；溶剂A：10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸；溶剂B：10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸；柱：Phenomenex-luna 3.0×50mmSl0。
2-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基-5-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0000060402480001631
步骤1：化合物1的制备
向3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(0.42g，2.01mmol)在DCM(8.0mL)中的溶液(在0℃冷却)中加入四正丁基三溴化铵(0.97g，2.01mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌16小时。将反应混合物加载至80g硅胶柱上，所述硅胶柱用0-80％EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱。将含有所需产物的馏分浓缩，得到化合物1(0.50g，1.73mmol，86％收率)，其为澄清油状物。LC/MS m/z 288(M+H)+289.04，RT＝2.44分钟；1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 7.94-8.00(2H，m)，7.06-7.13(2H，m)，5.61(1H，s)，4.20(2H，q，J＝7.30Hz)，1.10-1.21(3H，m)。
步骤2：化合物2的制备
向化合物1(1.5g，5.2mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中加入5-溴吡啶-2-胺(3.1g，18.0mmol)。将反应混合物在70℃和氮气下搅拌16小时。将溶剂真空除去。将反应残留物在EtOAc中溶解，用饱和NaHCO3与水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。固体用DCM溶解并加载至80g硅胶柱上，所述硅胶柱用0-60％EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱。将含有所需产物的馏分浓缩，得到化合物2(0.7g，1.9mmol，36％收率)，其为淡黄色固体。LC/MS m/z 363(M+H)+363.2，RT＝2.90分钟[Phenomenex LunaC184.6×50mm，4分钟梯度，0-100％B(A：95/5/10mm H2O/ACN/10mM乙酸铵；B：95/5/10mm ACN/H2O/10mM乙酸铵)]；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)ppm 9.45(1H，d，J＝1.83Hz)，7.81-7.85(2H，m)，7.80(1H，s)，7.74-7.77(1H，m)，7.28-7.33(2H，m)，4.29(2H，q，J＝7.22Hz)，1.20(3H，t，J＝7.17Hz)。
步骤3：化合物3的制备
向化合物2(0.42g，1.16mmol)在THF(5mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入1.0N NaOH(2.3mL，2.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将溶剂真空除去。残留物用EtOAc稀释，用1N HCl和饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物3(0.39g，1.16mmol，100％收率)，其为白色固体。LC/MS m/z 334(M+H)+335.15，RT＝1.48分钟[PhenomenexLuna C18 3.0×50mm，2分钟梯度，0-100％B(A：90/10/0.1H2O/MeOH/TFA；B：90/10/0.1MeOH/H2O/TFA)]。
步骤4：化合物4的制备
向化合物3(0.39g，1.16mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入EDC(0.34g，1.75mmol)、HOBT(0.27g，1.75mmol)、甲胺盐酸盐(0.16g，2.33mmol)及DIEA(0.61mL，3.49mmol)。将反应混合物在50℃搅拌2小时。反应混合物用EtOAc稀释且用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将白色固体过滤，用EtOAc洗涤，然后干燥，得到化合物4(0.20g，0.57mmol，49％收率)，其为黄色固体。LC/MS m/z 347(M+H)+348，RT＝1.24分钟[Phenomenex Luna C183.0×50mm，2分钟梯度，0-100％B(A：90/10/0.1H2O/MeOH/TFA；B：90/10/0.1MeOH/H2O/TFA)1。
步骤5：化合物5的制备
向化合物4(0.058g，0.17mmol)在二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入3-二羟硼基-4-甲氧基苯甲酸(0.049g，0.25mmol)和Cs2CO3(0.081g，0.25mmol)。将反应混合物搅拌，脱气5分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(3.9mg，3.3μmol)。将反应混合物在85℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用1N HCl洗涤且将固体滤出。将滤液中的两相分离，有机相用饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物5(0.056g，0.13mmol，76％收率)，其为黄色固体。化合物5无需进一步纯化即使用。LC/MS m/z 419(M+H)+420.21，RT＝1.478分钟[Phenomenex Luna C183.0×50mm，2分钟梯度，0-100％B(A：90/10/0.1H2O/MeOH/TFA；B：90/10/0.1MeOH/H2O/TFA)]。
步骤6：化合物6的制备
向化合物5(0.055g，0.13mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入EDC(0.038g，0.20mmol)、HOBT(0.030g，0.20mmol)、2-苯基丙-2-胺(0.018g，0.13mmol)及DIEA(0.07mL，0.39mmol)。将反应混合物在50℃搅拌16小时。将反应混合物在MeOH中稀释，过滤并通过反相制备性HPLC来纯化。将来自主峰的馏分在SpeedVac中蒸发，得到呈单TFA盐形式的化合物6(0.022g，0.033mmol，25.01％收率)，其为黄色固体。LC/MS m/z536(M+H)+537.40，RT＝2.86分钟；1H NMR(400MHz，氯仿-D)ppm 9.46(1H，s)，8.04(1H，d，J＝9.32Hz)，7.93(1H，dd，J＝9.32，1.51Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.56，2.27Hz)，7.77(1H，d，J＝2.27Hz)，7.68-7.73(2H，m)，7.41-7.45(2H，m)，7.29-7.34(2H，m)，7.19-7.26(3H，m)，7.01(1H，d，J＝8.56Hz)，6.63(1H，s)，6.42(1H，d，J＝4.78Hz)，3.87(3H，s)，2.89(3H，d，J＝4.78Hz)，1.78-1.82(6H，m)。
2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(8)
Figure BDA0000060402480001661
步骤1：化合物7的制备
向化合物4(0.12g，0.33mmol)在二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(0.13g，0.50mmol)和Cs2CO3(0.16g，0.50mmol)。将反应混合物搅拌，脱气5分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(7.7mg，6.7μmol)。将反应混合物在85℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用1N HCl洗涤且将固体滤出。将滤液中的两相分离，有机相用饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物7(0.050g，0.12mmol，36％收率)，其为黄色固体。粗产物无需进-步纯化即使用。LC/MS m/z 403(M+H)+404.2，RT＝1.54分钟[Phenomenex Luna C18 3.0×50mm，2分钟梯度，0-100％B(A：90/10/0.1H2O/MeOH/TFA；B：90/10/0.1MeOH/H2O/TFA)]。
步骤2：化合物8的制备
向化合物7(0.050g，0.12mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入EDC(0.036g，0.19mmol)、HOBT(0.028g，0.19mmol)、1-(吡啶-2-基)环丙胺(0.020g，0.15mmol)及DIEA(0.087mL，0.50mmol)。将反应混合物在50℃搅拌16小时。将反应混合物在MeOH中稀释，过滤并通过反相制备性HPLC来纯化。将来自主峰的馏分在SpeedVac中蒸发，得到化合物8单TFA盐(0.022g，0.029mmol，24％收率)，其为白色固体。LC/MS m/z 519(M+H)+520.34，RT＝1.99分钟；1H NMR(400MHz，氯仿-D)ppm 9.96(1H，s)，9.40(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.54Hz)，8.27-8.35(1H，m)，8.12(1H，d，J＝9.32Hz)，7.99(1H，d，J＝8.06Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.06，1.76Hz)，7.82(1H，s)，7.68-7.79(4H，m)，7.37(1H，d，J＝8.06Hz)，7.25-7.30(2H，m)，6.01(1H，d，J＝4.53Hz)，2.87(3H，d，J＝5.04Hz)，2.32(3H，s)，1.59-1.66(2H，m)，1.49-1.56(2H，m)。
6-(2-氯-5-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(10)
Figure BDA0000060402480001671
步骤1：化合物9的制备
向化合物4(0.058g，0.17mmol)在二噁烷(1mL)和水(0.200mL)中的溶液中加入3-二羟硼基-4-氯苯甲酸(0.050g，0.25mmol)和Cs2CO3(0.081g，0.25mmol)。将反应混合物搅拌，脱气5分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(4mg，3μmo1)。将反应混合物在85℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用1N HCl洗涤且将固体滤出。将滤液中的两相分离，有机相用饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物9(0.074g，0.175mmol)，其为黄色固体。粗产物无需进一步纯化即使用。LC/MS m/z423(M+H)+424.22，RT＝1.65分钟[Phenomenex Luna C18 3.0×50mm，2分钟梯度，0-100％B(A：90/10/0.1H2O/MeOH/TFA；B：90/10/0.1MeOH/H2O/TFA)]。
步骤2：化合物10的制备
向化合物9(0.074g，0.17mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入EDC(0.050g，0.26mmol)、HOBT(0.040g，0.26mmol)、2-苯基丙-2-胺(0.024g，0.18mmol)及DIEA(0.091mL，0.52mmol)。将反应混合物在50℃搅拌16小时。将反应混合物在MeOH中稀释，过滤并通过反相制备性HPLC来纯化。将来自主峰的馏分蒸发，得到澄清油状物。将油状物在二氯甲烷中溶解且加载至4g硅胶柱上，所述硅胶柱用0-100％EtOAc/己烷的15分钟梯度洗脱。将含有所需产物的馏分浓缩，得到化合物10(0.022g，0.040mmol，22％收率)，其为白色固体。LC/MS m/z 540(M+H)+541.27，RT＝1.91分钟[PhenomenexLuna C183.0×50mm，2分钟梯度，0-100％B(A：90/10/0.1H2O/MeOH/TFA；B：90/10/0.1MeOH/H2O/TFA)]；1H NMR(500MH4，氯仿-D)ppm 9.50(1H，s)，7.80(1H，d，J＝2.14Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.39，2.29Hz)，7.66-7.70(3H，m)，7.53(1H，d，J＝8.24Hz)，7.42-7.46(3H，m)，7.33(2H，t，J＝7.63Hz)，7.17-7.26(3H，m)，6.59(1H，s)，5.77(1H，d，J＝4.58Hz)，2.84(3H，d，J＝4.58Hz)，1.81(6H，s)。
2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-甲基-5-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(11)
Figure BDA0000060402480001681
步骤1：化合物11的制备
向化合物7(0.050g，0.12mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入EDC(0.036g，0.19mmol)、HOBT(0.028g，0.19mmol)、2-苯基丙-2-胺(0.017g，0.12mmol)及DIEA(0.065mL，0.37mmol)。将反应混合物在50℃搅拌16小时。将反应混合物在MeOH中稀释，过滤并通过反相制备性HPLC来纯化。将来自主峰的馏分蒸发，得到澄清油状物。将油状物在二氯甲烷中溶解且加载至4g硅胶柱上，所述硅胶柱用0-100％EtOAc/己烷的15分钟梯度洗脱。将含有所需产物的馏分合并并浓缩，得到化合物11(0.015g，0.029mmol，23％收率)，其为白色固体。LC/MS m/z 520(M+H)+521.38，RT＝2.91分钟；1HNMR(500MHz，氯仿-D)ppm 9.42(1H，s)，7.66-7.73(5H，m)，7.45(2H，d，J＝7.32Hz)，7.31-7.37(4H，m)，7.19-7.24(3H，m)，6.46(1H，s)，5.74(1H，d，J＝4.58Hz)，2.85(3H，d，J＝4.88Hz)，2.34(3H，s)，1.82(6H，s)。
反式-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-((1S，2R)-2-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)环丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺和顺式-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-((1S，2R)-2-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)环丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0000060402480001691
步骤1：化合物12的制备
在氮气下向4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.31g，2.0mmol)和Pd(OAc)2(4.5mg，0.02mmol)在无水乙醚(3mL)中的溶液中逐滴加入2-重氮基乙酸乙酯(0.57g，5.0mmol)在乙醚(2mL)中的溶液。当加入一半时，再加入Pd(OAc)2(4.49mg，0.02mmol)。当不再放出氮气时，将反应混合物过滤通过活化的中性氧化铝并用乙醚洗涤。将滤液浓缩，得到化合物12(0.50g，2.0mmol)，其为黄色油状物。粗产物无需进一步纯化即使用。
步骤2：化合物13的制备
在氩气下向化合物4(0.060g，0.17mmol)、化合物12(0.083g，0.35mmol)和碳酸钾(0.119g，0.862mmol)在DME(2mL)中的搅拌溶液(脱气)中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(4mg，5μmol)和水(0.2mL)。将反应混合物加热至85℃且保持4小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，过滤并浓缩，得到黄色固体。将固体在二氯甲烷中溶解且加载至12g硅胶柱上，所述硅胶柱用0-100％EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱。将含有所需产物的馏分浓缩，得到化合物13的非对映异构体混合物(0.036g，0.094mmol，55％收率)，其为黄色固体。LC/MS m/z381(M+H)+382.3，RT＝1.91分钟；LC/MS m/z 381(M+H)+382.3，RT＝2.14分钟。
步骤3：化合物14的制备
向化合物13(0.036g，0.094mmol)在THF(1mL)和MeOH(0.250mL)中的溶液中加入10N NaOH(0.028mL，0.28mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩。残留物用EtOAc稀释，用5％枸橼酸和饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物14的非对映异构体混合物(0.033g，0.093mmol)，其为黄色固体。粗产物无需进一步纯化即使用。LC/MSm/z 353(M+H)+354.26，RT＝1.497分钟；LC/MS m/z 353(M+H)+354.26，RT＝1.663分钟。
步骤4：化合物15和16的制备
向化合物14(0.033g，0.093mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入EDC(0.036g，0.19mmol)、HOBT(0.029g，0.19mmol)、DIEA(0.13mL，0.75mmol)及1-(吡啶-2-基)-环丙胺三HCl盐(0.025g，0.19mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在MeOH中溶解，过滤并通过反相制备性HPLC来纯化。非对映异构体混合物通过制备性HPLC来分离。将来自主峰的馏分在SpeedVac中蒸发，得到化合物15二TFA盐(0.008g，0.011mmol，12％收率)，其为白色固体。LC/MS m/z 469(M+H)+470.28，RT＝1.44分钟；1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 8.82(1H，s)，8.23(1H，d，J＝5.04Hz)，7.68-7.74(2H，m)，7.46-7.55(2H，m)，7.19-7.29(3H，m)，6.96(1H，dd，J＝7.43，4.91Hz)，6.91(1H，d，J＝8.06Hz)，2.81-2.85(3H，m)，2.64(1H，q，J＝8.23Hz)，2.25(1H，td，J＝8.37，5.67Hz)，1.70-1.79(1H，m)，1.26-1.48(3H，m)，1.06-1.15(1H，m)，0.85-0.95(1H，m)；及呈二TFA盐形式的化合物16(0.008g，0.011mmol，12％收率)，其为白色固体。LC/MS m/z 469(M+H)+470.28，RT＝1.61分钟；1H NMR(400MHz，MeOD)ppm 8.97(1H，s)，8.58(1H，dd，J＝6.04，1.51Hz)，8.34(1H，td，J＝7.93，1.76Hz)，7.79-7.85(1H，m)，7.71-7.78(5H，m)，7.32-7.38(2H，m)，2.86-2.90(3H，m)，2.59-2.67(1H，m)，2.13-2.20(1H，m)，1.68-1.76(2H，m)，1.60-1.66(1H，m)，1.54-1.59(2H，m)，1.47(1H，ddd，J＝8.56，6.30，4.78Hz)。
2-(4-氟苯基)-6-(3-(异丁基氨甲酰基)-4-(吡啶-3-基)苯基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(19)
Figure BDA0000060402480001711
步骤1：化合物17的制备
向化合物4(0.10g，0.29mmol)在二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入5-二羟硼基-2-氯苯甲酸(0.087g，0.44mmol)和Cs2CO3(0.14g，0.44mmol)。将反应混合物搅拌，脱气5分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(7mg，6μmol)。将反应混合物在85℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc稀释。有机相用1N HCl和饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物17，其为淡黄色固体。粗产物无需进一步纯化即使用。LC/MS m/z423(M+H)+424.10，RT＝2.40分钟。
步骤2：化合物18的制备
向化合物17(0.12g，0.28mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入EDC(0.081g，0.43mmol)、HOBT(0.065g，0.43mmol)、DIEA(0.15mL，0.85mmol)及异丁基胺(0.042mL，0.43mmol)。将反应混合物在50℃搅拌2小时。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色固体。将固体在二氯甲烷中混悬并加载至40g硅胶柱上，所述硅胶柱用0-15％MeOH/CH2Cl2的20分钟梯度洗脱。将含有所需产物的馏分浓缩，得到化合物18(0.050g，0.10mmol，37％收率)，其为淡黄色固体。LC/MS m/z 478(M+H)+479.26，RT＝2.66分钟。
步骤3：化合物19的制备
向微波小瓶中加入化合物18(0.050g，0.104mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.038g，0.313mmol)、Pd(OAc)2(4.69mg，0.021mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(8.57mg，0.021mmol)、磷酸钾(0.089g，0.418mmol)、二噁烷(1mL)及水(0.100mL)。将反应混合物脱气并用氮气填充。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热15分钟。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色残留物。将残留物在MeOH和DMF中溶解，过滤且通过反相制备性HPLC来纯化。将来自主峰的馏分蒸发，得到白色固体。将固体在二氯甲烷和CHCl3中溶解并加载至4g硅胶柱上，所述硅胶柱用0-15％MeOH/CH2Cl2的20分钟梯度洗脱。将含有所需产物的馏分浓缩，得到化合物19(0.004g，7μmol，6％收率)，其为白色固体。LC/MS m/z 521.58(M+H)+522.25，RT＝2.05分钟；1HNMR(400MHz，氯仿-d)ppm 9.77(1H，s)，8.72(1H，宽单峰)，8.62(1H，宽单峰)，7.88(1H，d，J＝2.01Hz)，7.86(1H，d，J＝8.06Hz)，7.74-7.81(2H，m)，7.65-7.73(3H，m)，7.47(1H，d，J＝8.06Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.55，5.04Hz)，7.19-7.24(2H，m)，5.78(1H，宽单峰)，5.61(1H，t，J＝5.79Hz)，3.07(2H，t，J＝6.42Hz)，2.88(3H，d，J＝4.78Hz)，1.60(1H，dt，J＝13.41，6.77Hz)，0.68-0.76(6H，m)。
2-(4-氟苯基)-6-(2-(异丁基氨甲酰基)联苯-4-基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(20)
Figure BDA0000060402480001721
步骤1：化合物20的制备
向微波小瓶中加入化合物18(0.030g，0.063mmol)、苯基硼酸(0.023g，0.19mmol)、Pd(OAc)2(3mg，0.01mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(5mg，0.01mmol)、磷酸钾(0.053g，0.25mmo1)、二噁烷(1mL)及水(0.1mL)。将反应混合物脱气并用氮气填充。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热15分钟。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。将固体在MeOH和DMF中溶解，过滤并通过反相制备性HPLC来纯化。来自主峰的馏分通过SpeedVac来蒸发，得到化合物20单TFA盐(0.024g，0.036mmol，58％收率)，其为白色固体。LC/MS m/z 520(M+H)+521.12，RT＝2.88分钟；1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 9.39(1H，s)，8.31(1H，dd，J＝9.32，1.51Hz)，7.98(1H，d，J＝9.32Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.06，2.01Hz)，7.76-7.85(3H，m)，7.60(1H，d，J＝8.06Hz)，7.45-7.51(2H，m)，7.32-7.45(5H，m)，2.96-3.00(2H，m)，2.89(3H，s)，1.63(1H，dt，J＝13.53，6.70Hz)，0.71(6H，d，J＝6.80Hz)。
6-(2’-氯-2-(异丁基氨甲酰基)联苯-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(21)
步骤1：化合物21的制备
向微波小瓶中加入化合物18(0.030g，0.063mmol)、2-氯苯基硼酸(0.029g，0.19mmol)、Pd(OAc)2(2.8mg，0.01mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(5mg，0.01mmol)、磷酸钾(0.053g，0.25mmol)、二噁烷(1mL)及水(0.1mL)。将反应混合物脱气并用氮气填充。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热15分钟。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。将固体在MeOH和DMF中溶解，过滤并通过反相制备性HPLC来纯化。来自主峰的馏分通过SpeedVac来蒸发，得到黄色残留物。将残留物在二氯甲烷中溶解且加载至4g硅胶柱上，所述硅胶柱用0-100％EtOAc/己烷的15分钟梯度洗脱。将含有所需产物的馏分浓缩，得到化合物21(0.003g，4μmol，6％收率)，其为白色固体。LC/MS m/z 554(M+H)+555.15，RT＝3.16分钟；1H NMR(400MHz，MeOD)ppm 9.27(1H，s)7.84-7.92(3H，m)7.73-7.80(3H，m)7.38-7.48(3H，m)7.32-7.37(2H，m)7.21-7.29(2H，m)3.00(2H，d，J＝6.80Hz)2.87(3H，s)1.61-1.66(1H，m)0.77(7H，d，J＝6.80Hz)。
6-(2-氯-4-甲氧基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(23)
步骤1：化合物22的制备
向化合物4(0.040g，0.12mmol)在二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中的溶液中加入5-二羟硼基-4-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.040g，0.17mmol)和Cs2CO3(0.056g，0.17mmol)。将反应混合物搅拌，脱气5分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(3mg，3μmol)。将反应混合物在85℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，有机相用5％枸橼酸和饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物22(0.052g，0.12mmol)，其为淡黄色固体。粗产物无需进一步纯化即使用。LC/MS m/z 453(M+H)+454.10，RT＝2.37分钟。
步骤2：化合物23的制备
向化合物22(0.052g，0.12mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入1-(吡啶-2-基)环丙胺二盐酸盐(0.020g，0.12mmol)、EDC(0.022g，0.12mmol)、HOBT(0.018g，0.12mmol)及DIEA(0.080mL，0.46mmol)。将反应混合物在室温搅拌。将反应混合物在MeOH中溶解，过滤并通过反相制备性HPLC来纯化。将来自主峰的馏分在SpeedVac中蒸发，得到澄清油状物。将油状物在二氯甲烷中溶解且加载至4g硅胶柱上，所述硅胶柱用0-15％MeOH/CH2Cl2的20分钟梯度洗脱。将含有所需产物的馏分浓缩，得到化合物23(0.006g，10μmol，9％收率)，其为白色固体。LC/MS m/z 569(M+H)+570.01，RT＝2.206分钟；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.00(1H，s)，8.40(1H，d，J＝4.03Hz)，7.90(1H，s)，7.73-7.78(2H，m)，7.66-7.73(2H，m)，7.52-7.60(2H，m)，7.41(1H，s)，7.21-7.27(2H，m)，7.15(1H，ddd，J＝7.43，4.91，1.26Hz)，4.06(3H，s)，2.82(3H，s)，1.63-1.68(2H，m)，1.34-1.38(2H，m)。
2-(4-氟苯基)-N，7-二甲基-6-(2-甲基-5-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(28)
Figure BDA0000060402480001751
步骤1：化合物24的制备
向化合物1(3g，12.8mmol)在乙醇(16mL)中的溶液中加入5-氯-4-甲基吡啶-2-胺(2g，14.0mmol)且将反应混合物在70℃和氮气下搅拌16小时。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、水及饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。将油状物在DCM中溶解且加载至80g硅胶柱上，所述硅胶柱用0-80％EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱。将含有所需产物的馏分浓缩，得到化合物24(1.2g，3.5mmol，27％收率)，其为白色固体。LC/MS m/z 332(M+H)+333，RT＝1.96分钟[Phenomenex Luna C183.0×50mm，2分钟梯度，0-100％B(A：90/10/0.1H2O/MeOH/TFA；B：90/10/0.1MeOH/H2O/TFA)]。
步骤2：化合物25的制备
向化合物24(0.8g，2.4mmol)在THF(8mL)和MeOH(2mL)中的溶液中加入1N NaOH(6mL，6mmol)。将反应混合物在45℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩以除去大部分溶剂。反应残留物用1N HCl酸化且白色固体沉淀出来。将固体过滤并干燥，得到化合物25(0.58g，1.9mmol，79％收率)，其为白色固体。LC/MS m/z 304(M+H)+305.1，RT＝1.58分钟[Phenomenex Luna C18 3.0×50mm，2分钟梯度，0-100％B(A：90/10/0.1H2O/MeOH/TFA；B：90/10/0.1MeOH/H2O/TFA)]。
步骤3：化合物26的制备
向化合物25(0.58g，1.9mmo1)在DMF(5mL)中的溶液中加入EDC(0.55g，2.9mmol)、HOBT(0.44g，2.9mmol)、甲胺盐酸盐(0.26g，3.8mmol)及DIEA(1.0mL，5.7mmol)。将反应混合物在50℃搅拌2小时。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物26(0.60g，1.9mmol)，其为黄色固体。粗产物无需进一步纯化即使用。LC/MS m/z 317(M+H)+318.11，RT＝1.257分钟[PhenomenexLuna C183.0×50mm，2分钟梯度，0-100％B(A：90/10/0.1H2O/MeOH/TFA；B：90/10/0.1MeOH/H2O/TFA)]。
步骤4：化合物27的制备
向微波小瓶中加入化合物26(0.030g，0.09mmol)、4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(0.025g，0.09mmol)、Pd(OAc)2(4mg，0.02mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(8mg，0.02mmol)、磷酸钾(0.060g，0.3mmol)、二噁烷(1mL)及水(0.1mL)。将反应混合物脱气并用氮气填充。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热15分钟。将反应残留物在MeOH和DMF中溶解，过滤且通过反相制备性HPLC来纯化。来自主峰的馏分通过SpeedVac来蒸发，得到化合物27(0.040g，0.09mmol，100％收率)，其为白色固体。LC/MS m/z 417(M+H)+418.35，RT＝2.35分钟。
步骤5：化合物28的制备
向化合物27(0.040g，0.09mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.058g，0.18mmol)、TEA(0.033mL，0.24mmol)及2-苯基丙-2-胺(0.016g，0.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在MeOH中稀释，过滤并通过反相制备性HPLC来纯化。将来自主峰的馏分在SpeedVac中蒸发过夜，得到化合物28单TFA盐(0.012g，0.018mmol，15％收率)，其为白色固体。LC/MS m/z534(M+H)+535.19，RT＝2.79分钟；1H NMR(400MHz，MeOD)ppm 8.90(1H，s)，7.87(1H，dd，J＝8.06，1.76Hz)，7.83(1H，s)，7.76-7.81(2H，m)，7.64(1H，d，J＝2.01Hz)，7.49(1H，d，J＝8.06Hz)，7.33-7.44(4H，m)，7.23-7.30(2H，m)，7.11-7.18(1H，m)，2.79-2.85(3H，m)，2.28(3H，s)，2.19(3H，s)，1.73(6H，s)。
本领域技术人员应该理解的是，本发明不限于上述示例性实施例，且在不背离本发明基本属性的情况下本发明可按其它具体形式来实施。因此，应该理解的是，所述实施例在各个方面都应该被视为示例性而非限制性，应该参考所附权利要求书而非上述实施例，且因此落入权利要求书的等价意义和范围内的所有变化形式都应该包括在本发明范围内。

Claims (3)

1.一种化合物或其药用盐，所述化合物选自：
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；及
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(3-氟苯基)环丙基氨甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺。
2.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其药用盐和药用载体。
3.权利要求1的化合物在制备用于治疗丙型肝炎感染的药物中的用途。
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