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CN102232078B - 5-氨基-2-(1-羟基-乙基)-四氢吡喃衍生物 - Google Patents

5-氨基-2-(1-羟基-乙基)-四氢吡喃衍生物 Download PDF

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CN102232078B CN200980148242.2A CN200980148242A CN102232078B CN 102232078 B CN102232078 B CN 102232078B CN 200980148242 A CN200980148242 A CN 200980148242A CN 102232078 B CN102232078 B CN 102232078B
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格奥尔格·鲁埃迪
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Abstract

本发明涉及一种式I的抗细菌化合物，其中R1表示烷氧基(尤其甲氧基)；R2表示H或F；R3、R4、R5及R6各自独立地表示H或D；V表示CH且W表示CH或N，或者V表示N且W表示CH；Y表示CH或N；Z表示O、S或CH2；且A表示CH2、CH2CH2或CD2CD2；及所述化合物的盐。

Description

5-氨基-2-(1-羟基-乙基)-四氢吡喃衍生物
技术领域
本发明涉及新型5-氨基-2-(1-羟基-乙基)-四氢吡喃衍生物、含有这些的医药抗菌组合物及这些化合物在制造用来治疗感染(例如细菌感染)的药剂中的用途。这些化合物是有效抵抗各种人类及兽类病原体(尤其包含革兰氏阳性(Gram-positive)及革兰氏阴性(Gram-negative)需氧及厌氧细菌及分枝杆菌)的有用抗微生物剂。
背景技术
抗生素的大量使用已对微生物施加选择性进化压力，以产生基于遗传的抗药性机制。现代医药及社会-经济行为因为病原体微生物创造缓慢生长的环境(例如在人工关节中)、及因支持了长期宿主贮主(例如，在免疫力低下患者中)而加剧抗药性发展的问题。
在医院环境下，越来越多的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠球菌属(Enterococcus spp.)、及绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)菌株(主要感染源)正变得抗多种药物且因此(如果是可能的也)很难处理：
-金黄色葡萄球菌对β-内酰胺、喹诺酮具有抗药性且现在甚至对万古霉素(vancomycin)亦具有抗药性；
-肺炎链球菌正变得对青霉素或喹诺酮抗生素具有抗药性且现在甚至对新颖大环内酯类亦具有抗药性；
-肠球菌(Enteroccocci)对喹诺酮及万古霉素具有抗药性且β-内酰胺抗生素对抵抗这些菌株无效；
-肠细菌(Enterobacteriacea)对头孢菌素(cephalosporin)及喹诺酮具有抗药性；
-绿脓杆菌对β-内酰胺及喹诺酮具有抗药性。
此外，抗多种药物的革兰氏阴性菌株(例如肠杆菌科及绿脓杆菌)的发病率正稳定增加且新出现的生物(如不动杆菌属(Acinetobacterspp.)或难辨梭菌(Clostridium difficile)，其已在利用目前所用抗生素治疗期间选出)正在成为医院环境下的一个现实问题。因此，医学上高度需求新抗细菌剂，其能克服抗多种药物的革兰氏阴性杆菌，例如鲍氏不动杆菌(A.baumannii)、产生ESBL的大肠杆菌(E.coli)及克雷白氏杆菌(Klebsiella species)及绿脓杆菌(Clinical InfectiousDiseases(2006)，42，657-68)。
另外，正引起持续性感染的微生物正越来越多地被视为严重慢性疾病(如消化性溃疡或心脏病)的病原体或辅因子。
WO 2006/032466公开了式(A1)的抗菌化合物
其中R1尤其表示烷氧基、卤素或氰基；
U、V、W及X中的1或2个表示N，其余表示CH，或者就U、V及/或W而言亦可表示CRa，且就X而言亦可表示CRb；
Ra表示卤素；
Rb表示卤素或烷氧基；
D尤其可表示具有下式的基团
其中P是选自下列的环：
Q是O或S；
K、Y及Z各自独立地是N或CR3；且
R3是氢或卤素(且具体为氢或氟)；
M尤其是基团M2：
其中
A3表示NHCO、CH2CH2、CH＝CH、COCH2、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)、CH(OH)CH(OH)或OCH2；
A4表示CH2、CO、CH2CH＝CH、COCH＝CH或CH2CONH；
R2尤其可表示氢；
R3及R4各自尤其可表示氢；
R5尤其可表示氢；且
虚线表示单键，或者当R3及R4表示氢时，其亦表示双键。
在WO 2006/032466中具体公开的化合物中，(在实例187处)是式(E187)化合物：
此外，WO 2006/125974亦一般性地公开如上所述的式(A1)化合物，包含(在实例1处)式(E1)化合物：
WO 2007/080016公开具有就全部侧链而言、除了侧链R2以外的与上文式(A1)者极为类似的通式的化合物。
WO 2007/105154公开上文式(A1)的具体化合物，包含(在实例21处)式(E21)化合物：
尽管式(E187)、(E21)或(E1)化合物可具有令人感兴趣的抗菌性能，但其不适合用于人类，此乃因其极有可能诱导QT间期延长且从而导致室性心律失常，出现可导致患者死亡的严重不良事件。
发明内容
申请人现在已发现特定5-氨基-2-(1-羟基-乙基)-四氢吡喃抗生素衍生物，其对应于下文所述的式I。与先前已知的具有相关结构的化合物不同，式I化合物具有低hERG K+通道抑制，此使得其不太可能延长QT间期并造成室性心律失常。
本发明的各个实施方式将于下文中给出：
i)本发明首先涉及式I化合物
其中
R1表示烷氧基(尤其甲氧基)；
R2表示H或F；
R3、R4、R5及R6各自独立地表示H或D；
V表示CH且W表示CH或N，或者V表示N且W表示CH；
Y表示CH或N；
Z表示O、S或CH2；且
A表示CH2、CH2CH2或CD2CD2；
且涉及式I化合物的盐(尤其药学上可接受的盐)。
以下段落提供本发明化合物的各个化学部分的定义，且除非另有清晰陈述的定义提供更广或更窄的定义，否则，意欲在整个说明书及申请专利范围中统一应用。
术语“烷基”单独或组合使用时是指含有1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基。烷基的代表性实例包含甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。术语“(Cx-Cy)烷基”(x及y各自为整数)是指如上文所定义含有x至y个碳原子的烷基。
术语“烷氧基”单独或组合使用时是指含有1至4个碳原子的饱和直链或支链烷氧基。术语“(Cx-Cy)烷氧基”(x及y各自为整数)是指如上文所定义含有x至y个碳原子的烷氧基。举例而言，(C1-C3)烷氧基含有1至3个碳原子。烷氧基的代表性实例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。优选为甲氧基及乙氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选为指氟或氯。
符号“D”是指氘原子，即氢的2H同位素。
术语“药学上可接受的盐”是指无毒、无机或有机酸及/或碱加成盐。可参照“Salt selection for basic drugs”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
此外，本文所用术语“室温”是指20至30℃、且优选为25℃。
除非所用涉及温度，否则置于数值“X”前面的术语“约”在本申请案中是指从X-10％X至X+10％X的区间，且优选为指从X-5％X至X+5％X的区间。在温度的具体情形下，置于温度“Y”前面的术语“约”在本申请案中是指温度从Y-10℃至Y+10℃的区间，且优选为是指从Y-5℃至Y+5℃的区间。
ii)本发明进一步涉及如实施方式i)中所定义的式I化合物，其亦是式IP化合物
IP
其中
R1表示烷氧基(尤其甲氧基)；
R2表示H或F；
W表示CH或N；
Y表示CH或N；
Z表示O、S或CH2；且
n表示0或1；
且涉及式Ip化合物的盐(尤其药学上可接受的盐)。
iii)具体而言，本发明涉及式ICE化合物，即涉及实施方式i)的式I化合物，其中：
-R1表示(C1-C3)烷氧基(尤其甲氧基)；且
-R3、R4、R5及R6中至多一个表示D且A表示CH2或CH2CH2，或R3、R4、R5及R6各自表示H且A表示CH2、CH2CH2或CD2CD2；
且涉及该通式ICE化合物的盐(尤其药学上可接受的盐)。
iv)本发明进一步涉及式ICEP化合物，即涉及实施方式ii)的式IP化合物，其中R1表示(C1-C3)烷氧基(尤其甲氧基)且n可表示0，只是Z表示S，且涉及该通式ICEP化合物的盐(尤其药学上可接受的盐)。
v)根据本发明的优选实施方式，如上文实施方式i)至iv)之一者中所定义的式I化合物将使得R1是甲氧基或乙氧基(尤其甲氧基)。
vi)根据本发明的一种变化形式，如上文实施方式i)至v)之一者中所定义的式I化合物将使得R2表示H。
vii)根据本发明的另一变化形式，如上文实施方式i)至v)之一者中所定义的式I化合物将使得R2表示F。
viii)根据本发明的一个主要实施方式，如上文实施方式i)至vii)之一者中所定义的式I化合物将使得W表示N。
ix)根据本发明的另一主要实施方式，如上文实施方式i)至vii)之一者中所定义的式I化合物将使得W表示CH。
x)根据本发明的一个子实施方式，如上文实施方式i)至ix)之一者中所定义的式I化合物将使得Y表示CH。
xi)根据本发明的另一子实施方式，如上文实施方式i)至ix)之一者中所定义的式I化合物将使得Y表示N。
xii)本发明的一种主要变化形式涉及如实施方式i)至xi)中之一者中所定义的式I化合物，其中Z表示O。
xiii)根据主要变化形式xii)的一种子变化形式，如上文主要变化形式xii)中所定义的式I化合物将使得：
-这些化合物是如实施方式i)或iii)中所定义或如实施方式i)或iii)以及实施方式v)至xi)中的任一者中所定义的式I化合物且A表示CH2；或
-这些化合物是如实施方式ii)或iv)中所定义或如实施方式ii)或iv)以及实施方式v)至xi)中的任一者中所定义的式I化合物且n表示0。
xiv)根据主要变化形式xii)的另一子变化形式，如上文主要变化形式xii)中所定义的式I化合物将使得：
-这些化合物是如实施方式i)或iii)中所定义或如实施方式i)或iii)以及实施方式v)至xi)中的任一者中所定义的式I化合物且A表示CH2CH2；或
-这些化合物是如实施方式ii)或iv)中所定义或如实施方式ii)或iv)以及实施方式v)至xi)中的任一者中所定义的式I化合物且n表示1。
xv)根据主要变化形式xii)的另一子变化形式，如上文主要变化形式xii)中所定义的式I化合物将是如实施方式i)或iii)中所定义或如实施方式i)或iii)以及实施方式v)至xi)中的任一者中所定义的式I化合物且A将表示CD2CD2。
xvi)本发明的另一主要变化形式涉及如实施例i)至xi)中之一者中所定义的式I化合物，其中Z表示S。
xvii)根据主要变化形式xvi)的一种子变化形式，如上文主要变化形式xvi)中所定义的式I化合物将使得：
-这些化合物是如实施方式i)或iii)中所定义或如实施方式i)或iii)以及实施方式v)至xi)中的任一者中所定义的式I化合物且A表示CH2；或
-这些化合物是如实施方式ii)或iv)中所定义或如实施方式ii)或iv)以及实施方式v)至xi)中的任一者中所定义的式I化合物且n表示0。
xviii)根据主要变化形式xvi)的另一子变化形式，如上文主要变化形式xvi)中所定义的式I化合物将使得：
-这些化合物是如实施方式i)或iii)中所定义或如实施方式i)或iii)以及实施方式v)至xi)中的任一者中所定义的式I化合物且A表示CH2CH2；或
-这些化合物是如实施方式ii)或iv)中所定义或如实施方式ii)或iv)以及实施方式v)至xi)中的任一者中所定义的式I化合物且n表示1。
xix)根据主要变化形式xvi)的另一子变化形式，如上文主要变化形式xvi)中所定义的式I化合物将是如实施方式i)或iii)中所定义或如实施方式i)或iii)以及实施方式v)至xi)中的任一者中所定义的式I化合物且A将表示CD2CD2。
xx)本发明的又一主要变化形式涉及如实施方式i)至xi)中之一者中所定义的式I化合物，其中Z表示CH2。
xxi)根据主要变化形式xx)的一种子变化形式，如上文主要变化形式xx)中所定义的式I化合物将使得：
-这些化合物是如实施方式i)或iii)中所定义或如实施方式i)或iii)以及实施方式v)至xi)中的任一者中所定义的式I化合物且A表示CH2；或
-这些化合物是如实施方式ii)或iv)中所定义或如实施方式ii)或iv)以及实施方式v)至xi)中的任一者中所定义的式I化合物且n表示0。
xxii)根据主要变化形式xx)的另一子变化形式，如上文主要变化形式xx)中所定义的式I化合物将使得：
-这些化合物是如实施方式i)或iii)中所定义或如实施方式i)或iii)以及实施方式v)至xi)中的任一者中所定义的式I化合物且A表示CH2CH2；或
-这些化合物是如实施方式ii)或iv)中所定义或如实施方式ii)或iv)以及实施方式v)至xi)中的任一者中所定义的式I化合物且n表示1。
xxiii)根据主要变化形式xx)的另一子变化形式，如上文主要变化形式xx)中所定义的式I化合物将是如实施方式i)或iii)中所定义或如实施方式i)或iii)以及实施方式v)至xi)中的任一者中所定义的式I化合物且A将表示CD2CD2。
xxiv)本发明的另一实施方式涉及如实施方式i)或iii)中所定义或如实施方式i)或iii)以及实施方式v)至xxiii)中的任一者中所定义的式I化合物，其中V表示CH且W表示CH或N。
xxv)本发明的另一实施方式进一步涉及如实施方式i)或iii)中所定义或如实施方式i)或iii)以及实施方式v)至xxiii)中的任一者中所定义的式I化合物，其中V表示N且W表示CH。
xxvi)本发明的另一实施方式涉及如实施方式i)、iii)、v)至xiv)、xvi)至xviii)、xx)至xxii)、xxiv)及xxv)中的一者中所定义的式I化合物，其中R3、R4、R5及R6各自表示H且A表示CH2或CH2CH2，全部这些化合物在下文中皆被称为式IH化合物。
xxvii)根据实施方式xxvi)的特定子实施方式，如实施方式xxvi)中所定义的式I化合物将使得V表示CH且W表示CH或N。
xxviii)具体而言，如实施方式xxvii)中所定义的式I化合物将使得：
-V表示CH且W表示N；
-R1表示甲氧基；
-Z表示O或S(优选为O)；且
-A表示CH2CH2。
xxix)根据实施方式xxvi)的另一特定子实施方式，如实施方式xxvi)中所定义的式I化合物将使得V表示N且W表示CH。
xxx)具体而言，如实施方式xxix)中所定义的式I化合物将使得：
-R1表示甲氧基；
-Y表示N；
-Z表示O或S(优选为S)；且
-A表示CH2CH2。
xxxi)本发明的另一实施方式涉及如实施方式i)、iii)、v)至xiv)、xvi)至xviii)、xx)至xxii)、xxiv)及xxv)的一者中所定义的式I化合物，其中：
-R3、R4、R5及R6中的任一个表示D，R3、R4、R5及R6中的其它各自表示H且A表示CH2或CH2CH2，
-或者R3、R4、R5及R6各自表示H且A表示CD2CD2，全部这些化合物在下文中皆被称为式ID化合物。
xxxii)根据实施方式xxxi)的特定子实施方式，如实施方式xxxi)中所定义的式I化合物将使得V表示CH且W表示CH或N。
xxxiii)具体而言，如实施方式xxxii)中所定义的式I化合物将使得：
-V表示CH且W表示N；
-R1表示甲氧基；
-Z表示O或S(优选为O)；且
-A表示CH2CH2或CD2CD2。
xxxiv)根据实施方式xxxi)的特定子实施方式，如实施方式xxxi)中所定义的式I化合物将使得V表示N且W表示CH。
xxxv)具体而言，如实施方式xxxiv)中所定义的式I化合物将使得：
-R1表示甲氧基；
-Y表示N；
-Z表示O或S(优选为S)；且
-A表示CH2CH2或CD2CD2。
xxxvi)特别优选的是如实施方式i)至iv)中的一者中所定义的下述式I化合物：
-(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；
-(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]哒哒嗪-3-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；
-(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；
-(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；
-(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇；
-(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；
-(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇；
-(1S)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1-{(2S，5R)-5-[(3-氧杂-1-硫杂-5-氮杂-茚满-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙醇；
-(1S)-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-1-{(2S，5R)-5-[(3-氧杂-1-硫杂-5-氮杂-茚满-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙醇；
-(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；
以及其盐(尤其药学上可接受的盐)。
xxxvii)如实施方式i)或iii)中所定义的进一步特别优选的式I化合物是下列：
-(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1，2-二氮杂-萘-3-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；
-(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；
-(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；
-(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；
-(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1，2-二氮杂-萘-3-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；
-(1S)-1-((2S，5R)-5-(((2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)甲基-d1)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇；
-(1S)-1-((2S，5R)-5-(((2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并-2，2，3，3-d4-[2，3-c]吡啶-7-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇；
-(1S)-1-((2S，5R)-5-(((2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇-1-d1；
-(S)-1-((2S，5R)-5-(((2，3-二氢-[1，4]氧硫杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)甲基-d1)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇；
-(1S)-1-((2S，5R)-5-(((2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并-[2，3-c]吡啶-7-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇-2-d1；
-(S)-1-((2S，5R)-5-(((2，3-二氢-[1，4]氧硫杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇-2-d1；
-(S)-1-((2S，5R)-5-(((2，3-二氢-[1，4]氧硫杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇-1-d1；
-(S)-1-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1，2-二氮杂-萘-3-基甲基-d1)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；
-(1S)-1-((2S，5R)-5-(((2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)甲基-d2)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇；
以及其盐(尤其药学上可接受的盐)。
xxxviii)本发明进一步涉及如实施方式i)或iii)中所定义的式I化合物，其是选自由实施方式xxxvi)中所列示的化合物及实施方式xxxvii)中所列示的化合物组成的群。具体而言，其亦涉及选自由实施方式xxxvi)中所列示的化合物及实施方式xxxvii)中所列示的化合物组成的群的式I化合物群，这些化合物群进一步对应于实施方式v)至xxxv)中之一，且涉及这些化合物的盐(尤其药学上可接受的盐)。本发明此外涉及任一个别式I化合物，其选自由实施方式xxxvi)中所列示的化合物及实施方式xxxvii)中所列示的化合物组成的群，且涉及此个别化合物的盐(尤其药学上可接受的盐)。
本发明(即，实施方式i)至xxxviii)之一者)的式I化合物适合用作人类化学治疗活性化合物及兽医用药，及用作保存无机及有机材料(具体而言，所有类型的有机材料，例如聚合物、润滑剂、油漆、纤维、皮革、纸及木材)的物质。
本发明的式I化合物对抵抗细菌及类细菌生物特别有效。因此，其特别适合于在人类及兽医用药中用于预防及化学治疗下列疾病：由这些病原体引起的局部及全身感染以及与细菌感染有关的病症，其包括与由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、黏膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、酪黄肠球菌(E.casseliflavus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血性葡萄球菌(S.haemolyticus)、或消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)引起的感染有关的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃腺炎及乳突炎；与由酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、C群及G群链球菌(streptococci)、白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、或溶血放线杆菌(Actinobacillus haemolyticum)引起的感染有关的咽炎、风湿热及肾小球肾炎；与由肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺性军团菌(Legionella pneumophila)、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、或肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)引起的感染有关的呼吸道感染；由金黄色葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、坚忍肠球菌(E.durans)(包含对已知抗细菌剂(例如(但不限于)β-内酰胺、万古霉素、氨基糖苷类、喹诺酮、氯霉素、四环素类及大环内酯类)具有抗药性的菌株)引起的包含心内膜炎及骨髓炎的血液及组织感染；与由金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(即，表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌等)、酿脓链球菌、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、C-F群链球菌(微小菌落链球菌)、草绿色链球菌(viridans streptococci)、极小棒状杆菌(Corynebacteriumminutissimum)、梭菌属(Clostridium spp.)或汉赛巴尔通体(Bartonellahenselae)引起的感染有关的单纯性皮肤及软组织感染及脓肿、及产褥热；与由金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属、或肠球菌属引起的感染有关的单纯性急性泌尿道感染；尿道炎及宫颈炎；与由沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilusducreyi)、苍白密螺旋体(Treponema pallidum)、解脲脲原体(Ureaplasma urealyticum)、或奈瑟氏淋病双淋球菌(Neiserriagonorrheae)引起的感染有关的性传播疾病；与由金黄色葡萄球菌(食物中毒及中毒性休克综合征)或A、B及C群链球菌引起的感染有关的毒素疾病；与由幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)引起的感染有关的溃疡；与由回归热疏螺旋体(Borrelia recurrentis)引起的感染有关的全身性发热综合症；与由伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)引起的感染有关的莱姆病(Lyme disease)；与由沙眼衣原体、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流感嗜血杆菌、或利斯特菌属(Cryptosporidium spp.)引起的感染有关的结膜炎、角膜炎、及泪囊炎；与由鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、或胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)引起的感染有关的弥漫性鸟分枝杆菌复合体(MAC)疾病；由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、副结核分枝杆菌(M.paratuberculosis)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、或龟分支杆菌(M.chelonei)引起的感染；与由空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)引起的感染有关的胃肠炎；与由隐孢子虫属(Cryptosporidium spp.)引起的感染有关的肠内原生动物；与由草绿色链球菌引起的感染有关的齿源性感染；与由百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)引起的感染有关的持续性咳嗽；与由产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)或拟杆菌属(Bacteroides spp.)引起的感染有关的气性坏疽；及与由幽门螺杆菌或肺炎衣原体引起的感染有关的动脉粥样硬化或心血管疾病。
本发明的式I化合物进一步用于制备用来治疗由以下细菌介导的感染的药物：例如，大肠杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌(Klebsiellapneumoniae)、及其它肠杆菌科、不动杆菌属(包含鲍氏不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitides)、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、难辨梭菌、棒状杆菌属(Corynebacteriumspp.)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)及拟杆菌群(bacteroidespp.)。
本发明的式I化合物可进一步用于治疗由三日疟原虫(Plasmodium malaria)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、鼠弓形虫(Toxoplasma gondii)、卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)、布鲁斯锥虫(Trypanosoma brucei)及利什曼原虫属(Leishmania spp.)引起的原生动物感染。
病原体的现有列表应理解为仅作为实例且决不具有限制性。
本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐可用于制备药物，且适合预防或治疗细菌感染。
如同在人类中，亦可在其它物种(例如猪、反刍类、马、狗、猫及家禽)中使用式I化合物(或其药学上可接受的盐)治疗细菌感染。
本发明亦涉及式I化合物的药理上可接受的盐及其组合物及制剂。
在适当及方便时，则在本文中(且尤其在上文所给实施方式中)对式I化合物的任何提及皆应理解为亦提及这些化合物的盐(且尤其药学上可接受的盐)。
本发明的药物组合物含有作为活性剂的至少一种式I化合物(或其药学上可接受的盐)及任选载体和/或稀释剂和/或佐剂，且亦可含有其他已知抗生素。
式I化合物及其药学上可接受的盐可用作药物，例如呈用于经肠或非经肠给药的药物组合物形式。
药物组合物的制备可以任一本领域技术人员所熟悉的方式(参见例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版，(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[由LippincottWilliams & Wilkins出版])，通过将所述式I化合物或其药学上可接受的盐任选与其它有治疗价值的物质组合，连同合适的、无毒的、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料及(若需要时)常用药用佐剂一起制成盖仑制剂给药形式来实现。
本发明的另一方面涉及预防或治疗患者的细菌感染的方法，其包括向该患者给予药物有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
此外，针对式I化合物(不管针对化合物自身、其盐、含有化合物或其盐的组合物、化合物或其盐的用途等)所指明的任何优选者经适当变通后亦适用于式IP、ICE、ICEP、IH及ID化合物。
此外，式I化合物亦可用于清洁目的，例如，去除外科仪器上的病原微生物及细菌或使室或区域无菌。出于这些目的，式I化合物可包含于溶液或喷雾制剂中。
式I化合物可根据本发明使用下文所述方法来制造。
式I化合物的制备
缩写：
整个说明书及实施例中使用以下缩写：
通用反应方法：
通用反应方法1(酮或醛形成醇的还原法)：
酮或醛是使用硼氢化物或铝氢化物还原剂(例如LiBH4、NaBH4或LiAlH4)，在溶剂(例如THF)中，在介于-20℃与40℃之间还原。若需要氘代醇衍生物，则应使用NaBD4或LiAlD4作为还原剂。用来还原羰基的其它通用方法以及不对称还原方法已阐述于Comprehensive Organic Transformations.A guide to Functional GroupPreparations，第2版，R.C.Larock，Wiley-VC，New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto(1999)，Section alcohols andphenols，第1075-1087页及第1097-1110页中。
通用反应方法2(还原性胺化法)：
胺与醛或酮之间的反应是在可经由物理或化学方式(例如，溶剂-水共沸蒸馏或存在干燥剂(例如分子筛，MgSO4或Na2SO4))去除所形成的水的溶剂系统中进行。这种溶剂通常是甲苯、Hex、THF、DCM或DCE或诸如DCE/MeOH等溶剂的混合物。可由微量酸(通常为AcOH)催化反应。中间体亚胺是使用合适的还原剂(例如，NaBH4、NaBH3CN、或NaBH(OAc)3)或通过贵金属催化剂(例如Pd/C)上的氢化作用还原。该反应是在介于-10℃与110℃间、优选介于0℃与60℃间实施。该反应亦可在一锅内实施。其亦可在甲基吡啶-甲硼烷复合物存在下，于质子溶剂(例如MeOH或水)中进行(Tetrahedron(2004)，60，7899-7906)。
通用反应方法3(胺基脱保护)：
氨基甲酸苄基酯是通过在贵金属催化剂(例如Pd/C)上进行氢解反应而脱除保护基。在酸性条件下(例如HCl)、在有机溶剂(例如EA、或纯的或在诸如DCM的溶剂中稀释的TFA中))去除Boc基团。在四(三苯基膦)钯(0)存在下且在烯丙基阳离子清除剂(例如吗啉、双甲酮(dimedon)或三丁基氢化锡)存在下，在0℃与50℃间，于溶剂(例如THF)中去除Alloc基团。经N-苄基保护的胺是通过在贵金属催化剂(例如Pd(OH)2/碳)上进行氢解反应而脱除保护基。去除胺保护基团的其它通用方法已阐述于Protecting Groups in OrganicSynthesis，第3版(1999)，494-653；T.W.Greene，P.G.M.Wuts(出版者：John Wiley and Sons公司，New York)中。
通用反应方法4(酰胺形成)：
羧酸是在活化剂(例如DCC、EDC、HOBT、T3P、HATU或二-(N-琥珀酰亚胺基)-碳酸酯)存在下于干燥非质子溶剂(例如DCM、MeCN或DMF)中在介于-20℃与+60℃间与胺或烷氧基烷基胺反应(参见G.Benz in Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming编者；Pergamon Press：New York(1991)，第6卷，第381页)。或者，羧酸可通过在介于20℃与+60℃间与纯净或存于如DCM的溶剂中的草酰氯或二氯亚砜反应转化为其相应的酰氯来活化。其它活化剂可见于Comprehensive Organic Transformations.A guide toFunctional Group Preparations，第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto(1999)，Section nitriles，carboxylic acids and derivatives，第1941-1949页中。
通用反应方法5(胺保护)：
通常将胺保护为氨基甲酸酯，例如Alloc、Cbz或Boc。其是通过在碱(例如NaOH、TEA、DMAP或咪唑)存在下使胺与氯甲酸烯丙基酯或氯甲酸苄基酯、或二碳酸二叔丁基酯反应而获得。其亦可通过在碱(例如Na2CO3或TEA)存在下与苄基溴或苄基氯反应而作为N-苄基衍生物受到保护。或者，N-苄基衍生物可在苯甲醛存在下经由还原胺化来获得(参见上文“通用反应方法2”中)。引入其它胺保护基团的其它策略已阐述于Protecting Groups in OrganicSynthesis，第3版(1999)，494-653；T.W.Greene，P.G.M.Wuts(出版者：John Wiley and Sons公司，New York)中。
通用反应方法6(醇氧化成酮或醛)：
可通过分别在Swern(参见D.Swern等人的J.Org.Chem.(1978)，43，2480-2482)、Dess Martin(参见D.B.Dess及J.C.Martin，J.Org.Chem.(1983)，48，4155)或Ley(使用过钌酸四丙铵，参见Synthesis(1994)，7，639-66)条件下氧化将醇转化为其相应的醛或酮。其它方法可见于Comprehensive Organic Transformations.A guide toFunctional Group Preparations，第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto(1999)，Section aldehydes and ketones，第1234-1249页中。
通用反应方法7(醇活化)：
在碱(例如TEA)存在下于干燥非质子溶剂(例如Pyr、THF或DCM)中使醇与MsCl、TfCl或TsCl在介于-30℃与50℃间反应。就三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯而言，亦可使用Tf2O或Ms2O。可使这些磺酸酯在介于40℃与120℃间与钠的卤化物(例如NaI或NaBr)于MeCN或DMF中反应，产生相应的碘化物衍生物。或者，通过使相应醇衍生物分别与PBr3或PCl3反应亦可获得相应的溴化物或氯化物。
通用反应方法8(胺取代)：
在有机碱(例如TEA或DIPEA)存在下于溶剂(例如DMF)中使作为磺酸酯或碘化物衍生物活化的醇(参见上文“通用反应方法7”中)与胺在介于20℃与110℃间反应。
通用制备方法：
式I化合物的制备：
式I化合物可通过下文所给出的方法、通过实施例中所给出的方法或通过类似方法来制造。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变，但这些条件可由本领域技术人员通过常规最优化程序来确定。
式I化合物可根据本发明通过下列来制造：
a)用氢化物试剂(例如LiAlH4、NaBH4或NaBD4)还原式II化合物
其中R1、R2、V、W、Y、Z及A皆如式I中所定义且PG0表示氨基保护基团(例如Cbz、Boc或Fmoc)(参见通用反应方法1)，随后按照通用反应方法3去除保护基团PG0；或者
b)使其中R1、R2、R3、R4、V及W皆如式I中所定义的式III化合物在还原胺化条件下
，与式IV化合物反应(参见通用反应方法2)
其中A、Y及Z皆如式I中所定义，藉此，在其中R5或R6是D且其它是H的特定情况下，在NaBD4存在下实施此反应；或者
c)使如上文b)部分中所定义的式III化合物在还原胺化条件下与式IVa化合物反应(参见通用反应方法2)
其中A、Y及Z皆如式I中所定义，藉此，在其中R5及R6各自是D的特定情况下，在NaBD4存在下实施此反应；或者
d)按照通用反应方法8使如上文b)部分中所定义的式III化合物与式V化合物反应
其中Y、Z及A皆如式I中所定义且L表示卤素，例如氯、溴或碘或式OSO2Ra基团，其中Ra表示烷基、甲苯基或三氟甲基；或者
e)使自其中R1、R2、V及W皆如式I中所定义的式VI化合物
VI
获得的阴离子，与式VII化合物反应
其中Y、Z及A皆如式I中所定义且PG1是氨基保护基团，藉此用强碱(例如存于THF中的n-BuLi)在介于-50℃与-100℃间产生阴离子并使其进一步与式VII醛在介于-78℃与-20℃间反应，随后按照通用反应方法3去除保护基团PG1；或者
f)使式VIII化合物
其中R1、R2、V、W、Y、Z及A皆如式I中所定义，与氢在贵金属催化剂(例如Pd/C)上反应或者与NaBH4或NaBD4在Pd2(dba)3上反应；或者
g)使自其中R1、R2、V及W皆如式I中所定义且U表示卤素(例如溴或氯)的式IX化合物
产生的阴离子，与式X环氧化物反应
其中Y、Z及A皆如式I中所定义且PG2表示氨基保护基团(例如Cbz、Boc或Fmoc)，藉此通过卤素金属与n-BuLi于THF中在介于-50℃与-100℃间交换产生阴离子，随后按照通用反应方法3去除保护基团PG2。
需要时，可将如此获得的式I化合物转化为其盐，且尤其转化为其药学上可接受的盐。
此外，当式I化合物是以非对映异构体的混合物形式获得时，所述非对映异构体可使用本领域技术人员所熟知的方法分离：例如通过在手性固定相例如Regis Whelk-O1(R，R)(10微米)管柱、DaicelChiralCel OD-H(5-10微米)管柱、或Daicel ChiralPak IA(10微米)或AD-H(5微米)管柱上HPLC分离。手性HPLC的典型条件是洗脱液A(EtOH，存在或不存在诸如TEA或二乙胺的胺)及洗脱液B(己烷)的等梯度混合物、在0.8至150毫升/分钟的流速。非对映异构体的混合物亦可通过硅胶层析、HPLC及结晶技术的适当组合来分离。
式II至X化合物的制备：
式II化合物的制备
式II化合物可如下文方案1中所述来制备。
方案1
在方案1中，R1、V、W、R2、Y、Z及A具有与式I中相同的含义且PG0是氨基保护基团，例如Cbz、Boc或Fmoc。
在偶合试剂(例如DCC)存在下与N-甲氧基-甲胺反应后，可将式I-1的公知羧酸衍生物(Eur.J.Org.Chem.(2003)，2418-27)转化为其相应的Weinreb酰胺(通用反应方法4)。可去除Boc保护基团(通用反应方法3)且可使所得胺与式IV醛反应(通用反应方法2)。按照通用反应方法5可用基团PG0保护式I-3中间体中的游离胺。可使所得式I-4中间体与通过式VI衍生物与强碱(例如n-BuLi)于诸如THF的溶剂中在介于-30℃与-100℃间的反应所产生的阴离子反应，得到式II化合物。
式III化合物的制备
式III化合物可通过使用通用反应方法3使相应的式XI化合物去保护而获得
其中PG3表示氨基保护基团(例如Boc、Fmoc或Cbz)。
式IV化合物的制备
其中A是CH2或CH2CH2的式IV化合物可如文献中所述来制备(参见WO 02/056882、WO 2004/058144及WO 2007/071936)。其中A表示CD2CD2的式IV化合物可以与其中A是CH2CH2的化合物类似的方式分别使用BrCD2CD2Br、HOCD2CD2OH及HSCD2CD2OH来制备。
式IVa化合物的制备
式IVa化合物可通过用LiAlD4还原衍生自式IV醛的酯(所述酯是根据(例如)WO 2007/081597或WO 2003/087098制备)随后用MnO2再氧化来获得。
式V化合物的制备
其中L表示OSO2Ra的式V化合物可通过按照通用反应方法7活化相应醇衍生物(L＝OH)来获得。其中L表示卤素的式V化合物可按照通用反应方法7自前者化合物与锂、钾或钠卤化物反应后获得。所需醇衍生物(L＝OH且A＝CH2或A＝CH2CH2)可根据公知程序(例如WO 2004/058144)或通过按照通用反应方法1还原相应式IV醛衍生物来获得。其中A是CD2CD2的醇衍生物可以与前述程序类似的方式使用适当的氘代反应材料来获得。
式VI化合物的制备
其中V是CH、W是CH或其中W是N且R2是H的式VI化合物可如文献中所述来制备(参见WO 00/21948、WO 2006/046552及WO 2007/081597)。
其中V是CH、W是N且R2是F的式VI化合物可如下文方案2中所述来制备。
方案2
因此，可使公知的式II-1化合物(例如R1＝OMe；WO2008/009700)与强碱(例如n-BuLi)于诸如THF的溶剂中在介于-30℃与-100℃间反应，并用碘甲烷淬灭所得阴离子。
其中V是N、W是CH且R2是H或F的式VI化合物可购得或者可如文献中所述来制备(WO 2007/115947)。
式VII化合物的制备
式VII化合物可如下文方案3中所述来制备。
方案3
在方案3中，Y、Z及A具有与式I中相同的含义且PG1是氨基保护基团(例如Cbz或Boc)。
可将公知式III-1醇衍生物(Eur.J.Org.Chem.(2003)，2418-27)去保护(通用反应方法3)并在还原胺化条件下与式IV醛反应(通用反应方法2)。随后可对式III-2中间体中的氨基实施保护(通用反应方法5)且可将所得式III-3中间体氧化为相应的式VII醛(通用反应方法6)。
式VIII化合物的制备
式VIII化合物可如下文方案4中所述来制备。
方案4
在方案4中，R1、R2、V、W、Y、Z及A具有与式I中相同的含义，PG2是氨基保护基团(例如Cbz或Boc)且R是1-苯基-1H-四唑-5-基或苯并噻唑-2-基。
因此，在碱(例如KHMDS或LiHMDS)存在下于诸如1，2-二甲氧基乙烷、DMF或甲苯的溶剂中将式IV-2的砜(根据WO2006/032466制备)与式IV-1醛偶合，如Blakemore，P.R在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(2002)，2563-2585中所述。可将式IV-3的(E)-烯烃衍生物去保护(通用反应方法3)且得到的游离胺可在还原胺化条件下与式IV醛反应(通用反应方法2)。随后可对游离胺实施保护(通用反应方法5)，得到式IV-4中间体。这些中间体可通过在甲烷磺酰胺存在下于水/2-甲基-2-丙醇混合物中用AD-mixβ处理而转化为相应的手性顺式-二醇衍生物，如Chem.Rev.(1994)，94，2483中所述。式IV-5的手性顺式-二醇可通过在有机碱(例如TEA或Pyr)存在下用光气、双光气或三光气处理、或者用羰基二咪唑于惰性溶剂(例如DCM或THF)中在介于-78℃与50℃间的温度下、更方便地在介于0℃与20℃间的温度下处理而转化为相应的环状碳酸酯。随后这些环状碳酸酯可通过去除保护基团PG2而转化为式VIII化合物(通用反应方法3)。在其中PG2表示Cbz的特定情况下，式IV-5中间体的氢解直接形成式I化合物。
式IX化合物的制备
其中V是CH且W是CH或N的式IX化合物可购得或者可根据WO 2008/003690、WO 2006/125974、WO 2006/032466、WO2005/019215或WO 2004/058144来获得。
其中V是N、W是CH且R1是甲氧基的式IX化合物可如下文方案4a中所述来制备。
方案4a
因此，其中V是N、W是CH且R1是甲氧基的式IX化合物可通过使(例如)3-氯-4-氟-1，2-苯二胺(CAS 132915-81-2；市售)或3-溴苯-1，2-二胺(CAS 1575-36-6；市售)与乙醛酸甲酯反应来获得。随后可使所得式IV-2化合物依次与POCl3或POBr3反应随后与存于甲醇中的NaOMe反应，得到其中V是N、W是CH、U是Cl或Br且R1是甲氧基的式IX化合物。
式X化合物的制备
式X化合物可如下文方案5中所述来制备。
方案5
在方案5中，Y、Z及A具有与式I中相同的含义，PG2表示氨基保护基团(例如Boc或Cbz)且Ra表示烷基、CF3或甲苯基。
可使式VII醛与亚甲基三苯基膦反应，得到式V-1的中间体乙烯基衍生物，藉助AD-mixα可使其进行顺式-二羟基化。可通过在碱(例如TEA或DIPEA)存在下与特戊酰氯反应而用诸如特戊酰基的保护基团对式V-2的中间体二醇衍生物实施单保护。随后可将仲醇官能基活化为磺酸酯(通用反应方法7)且最后可通过使式V-4中间体与碱(例如存于MeOH中的NaOMe)反应来获得环氧化物。
式XI化合物的制备
其中R3或R4表示H的式XI化合物可如WO 2006/032466中所述来制备。
其中R3或R4中的一个是D且另一个是H且PG3是Boc的式XI化合物可如下文方案6中所述来制备。
方案6
在方案6中，R1、R2、V、W及Z具有与式I中相同的含义。
可通过在甲烷磺酰胺存在下于水/2-甲基-2-丙醇混合物中用AD-mix β处理而对式IV-3的烯烃衍生物实施顺式-二羟基化，如Chem.Rev.(1994)，94，2483中所述。式VI-1的手性顺式-二醇可通过在有机碱(例如TEA或Pyr)存在下用光气、双光气或三光气处理、或者用羰基二咪唑于惰性溶剂(例如DCM或THF)在介于-78℃与50℃间的温度下、更方便地在介于0℃与20℃间的温度下处理而转化为相应的式VI-2的环状碳酸酯。这些环状碳酸酯在催化剂(例如Pd2(dba)3)存在下与NaBD4反应后可转化为其中R3是D、R4是H且PG3是Boc的式XI的氘代类似衍生物、或者在催化剂(例如Pd2(dba)3)存在下与NaBH4反应或经由在贵金属催化剂(例如Pd/C)上氢化后而转化为其中R3是H、R4是H且PG3是Boc的式XI类似衍生物。使用通用反应方法6可将所得醇衍生物氧化为相应的式VI-3酮衍生物并用NaBD4使其进一步还原为其中R3是H、R4是D且PG3是Boc的相应式XI衍生物。
具体实施方式
本发明的具体实施例阐述于以下实施例中，这些实施例用于更详细地阐释本发明而非以任何方式对本发明的范围加以限制。
实施例
在以下部分中，除非另有说明，否则“常规水层后处理”是指用适当溶剂萃取水层的后，经合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥状态。
全部温度皆以℃表述。化合物是由以下表征：1H-NMR(300MHz)(Varian Oxford)、或1H-NMR(400MHz)(Bruker Advance 400)。化学位移δ是相对于所使用溶剂以ppm给出；多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hep＝七重峰，m＝多重峰，br.＝宽峰，偶合常数以Hz给出。或者，化合物是由以下表征：LC-MS(带有Agilent 1100二级泵及DAD及ELSD的Sciex API2000或带有Agilent 1200二级泵、DAD及ELSD的Agilentquadrupole MS 6140)；TLC(得自Merck的TLC板，硅胶60F254)。除非另有所述，否则化合物是通过在硅胶60A上层析来纯化。如用于CC的NH4OH是25％水溶液。
实施例1：(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：
向(1S)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇(0.12克；0.4毫摩尔；根据WO 2006/032466制备)溶于MeOH(1.5毫升)及DCE(6毫升)的溶液中添加分子筛(1.2克)及2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.07克，0.4毫摩尔，根据WO 02/056882制备)。将混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃并添加NaBH4(0.09克，2.29毫摩尔)。使反应在此温度下进行1小时。用DCM-MeOH(9-1，30毫升)稀释反应混合物并实施过滤。用DCM(20毫升)洗涤固体。用饱和NaHCO3溶液(10毫升)洗涤滤液并用DCM-MeOH(3x10毫升)将水层萃取3次。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥状态。通过CC(含0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93-7)对残留物实施纯化以得到呈白色发泡体的标题化合物(0.125克，70％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.63(d，J＝4.7Hz，1H)；8.21(d，J＝9.1Hz，1H)；7.99(s，1H)；7.50(d，J＝4.4Hz，1H)；7.21(d，J＝9.1Hz，1H)；6.91(s，1H)；4.51(d，J＝6.4Hz，1H)；4.30-4.34(m，2H)；4.24-4.28(m，2H)；3.99(s，3H)；3.96(重迭m，1H)；3.85(m，1H)；3.68(AB，J＝14.4Hz，Δ＝0.05ppm，2H)；3.42(dd，J＝3.8，12.9Hz，1H)；3.09(ddd，J＝2.1，3.9，11.1Hz，1H)；2.96(dd，J＝9.0，12.9Hz，1H)；2.91(t，J＝10.5Hz，1H)；2.42(重迭m，1H)；2.07(br.s，1H)；1.99(m，1H)；1.62(m，1H)；1.45(m，1H)；1.15(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C24H28N4O5为453.0[M+H+]。
实施例2：(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：
自(1S)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇(0.1克，0.33毫摩尔，根据WO 2006/032466制备)及6，7-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(0.06克，1当量；根据WO 2007/071936制备)起始且使用实施例1的程序，得到呈无色油状的标题化合物(0.008克，8％产率)。通过CC(含0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93-7)对化合物实施纯化。
MS(ESI，m/z)：对于C23H27N5O5为454.3[M+H+]。
实施例3：(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：
3.i.{(3R，6S)-6-[(4R，5R)-5-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶4-基)-2-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔-丁基酯：
向{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羟基-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔-丁基酯(5.56克，12.71毫摩尔；根据WO 2006/032466制备)溶于DCM(115毫升)的冰冷溶液中添加Pyr(6.13毫升，76.25毫摩尔)及三光气(1.89克，6.35毫摩尔)。将反应混合物在同一温度下搅拌25分钟并添加饱和NaHCO3溶液(100毫升)。轻轻倒出两层并用DCM(100毫升)萃取水层。经合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥状态。将残留物与甲苯共蒸发两次以得到呈白色固体状的标题碳酸酯(4.56克，77％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.93(d，J＝0.9Hz，1H)；8.36(d，J＝9.4Hz，1H)；7.31(d，J＝9.4Hz，1H)；6.77(d，J＝7.6Hz，1H)；6.32(d，J＝5.6Hz，1H)；5.07(dd，J＝3.2，5.6Hz，1H)；4.01(s，3H)；3.93(m，1H)；3.54(m，1H)；3.35(m，1H)；3.08(t，J＝10.5Hz，1H)；1.88(m，1H)；1.67(m，1H)；1.32-1.51(m，2H)；1.36(s，9H)。
MS(ESI，m/z)：对于C22H26N3O7F为464.0[M+H+]。
3.ii.{(3R，6S)-6-[(1S)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1-羟基-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔-丁基酯：
向中间体3.i(5.92克，12.77毫摩尔)溶于EA(120毫升)及MeOH(15毫升)的溶液的溶液中添加20％Pd(OH)2/C(经润湿的，5.40克)。将反应在氢气环境下于45℃下搅拌5小时。冷却至室温后，通过过滤除去催化剂，用EA-MeOH(9-1，100毫升)混合物进行洗涤。将滤液浓缩至干燥状态并对残留物实施层析(EA-Hept 4-1至EA-MeOH 9-1)，得到的第一个是全部还原的化合物(0.52克)，且随后是呈浅灰色固体的标题化合物(3.18克，59％产率)。
MS(ESI，m/z)：对于C21H28N3O5F为422.1[M+H+]。
3.iii.(1S)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：
将中间体3.ii(3.18克，7.54毫摩尔)溶于TFA(30毫升)的溶液在室温下搅拌20分钟。浓缩至干燥状态后，使残留物在饱和NaHCO3溶液(50毫升)与DCM-MeOH(9-1，100毫升)的间分配。使用32％NaOH水溶液将水层的pH调节至12。用同一混合物将水层萃取5次。经合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥状态，以得到呈灰白色固体的标题胺(1.92克，79％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.72(d，J＝0.6Hz，1H)；8.25(d，J＝9.1Hz，1H)；7.20(d，J＝9.1Hz，1H)；4.53(d，J＝6.2Hz，1H)；4.01(s，3H)；3.91(m，1H)；3.77(ddd，J＝1.8，4.4，8.2Hz，1H)；3.32(重迭m，1H)；3.05-3.16(m，2H)；2.81(t，J＝10.3Hz，1H)；2.53(m，1H)；1.89(m，1H)；1.43-1.68(m，2H)；1.32(br.s，2H)；1.12(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C16H20N3O3F为322.2[M+H+]。
3.iv.(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：
自中间体3.iii(0.5克，1.55毫摩尔)及2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.262克，1当量)起始且使用实施例1的程序，通过CC程序纯化两次后获得呈无色油的标题化合物(用含0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93-7作为洗脱液在第一次CC后所获得的产物是通过用EA-MeOH 9-1、随后含1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 9-1作为洗脱液的第二次CC来纯化)(0.477克，65％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.72(d，J＝0.6Hz，1H)；8.23(d，J＝9.1Hz，1H)；7.99(s，1H)；7.19(d，J＝9.1Hz，1H)；6.91(s，1H)；4.53(d，J＝6.2Hz，1H)；4.30-4.34(m，2H)；4.24-4.28(m，2H)；4.00(s，3H)；3.85-3.96(m，2H)；3.68(AB系统，J＝14.4Hz，Δ＝0.05ppm，2H)；3.32(重迭m，1H)；3.07-3.16(m，2H)；2.90(t，J＝10.3Hz，1H)；2.43(重迭m，1H)；2.16(br.s，1H)；1.99(m，1H)；1.65(m，1H)；1.47(m，1H)；1.18(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C24H27N4O5F为471.2[M+H+]。
实施例4：(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：
自(1S)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇(0.053克，0.165毫摩尔；根据WO 2006/032466制备)及6，7-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(0.028克，1当量；根据WO 2007/071936制备)起始且使用实施例1的程序，获得呈白色发泡体的标题化合物(0.020克，26％产率)。通过CC(含0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93-7)对化合物实施纯化。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.72(s，1H)；8.25(d，J＝9.1Hz，1H)；7.19(d，J＝9.1Hz，1H)；7.16(s，1H)；4.53(d，J＝6.2Hz，1H)；4.46-4.51(m，2H)；4.35-4.40(m，2H)；4.00(s，3H)；3.86-3.96(m，2H)；3.83(br.s，2H)；3.31(重迭m，1H)；3.06-3.16(m，2H)；2.91(t，J＝10.3Hz，1H)；2.41(重迭m，1H)；2.21(br.s，1H)；2.01(m，1H)；1.65(m，1H)；1.48(m，1H)；1.20(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C23H26N5O5F为472.2[M+H+]。
实施例5：(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇：
5.i.(E)-{(3R，6S)-6-[2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔-丁基酯：
将7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-甲醛(5克，24.36毫摩尔；根据WO2008/126024制备)及(3R，6S)-[6-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰基甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔-丁基酯(10.32克，24.36毫摩尔，根据WO 2006/032466制备)于DME(104毫升)中的混合物冷却至-60℃。在30分钟内逐滴添加LiHMDS(1M存在于THF中，42毫升)的溶液。将反应在此温度下搅拌1小时，然后缓慢温热至室温。添加水(80毫升)及EA(80毫升)。轻轻倒出两层且用EA(2×100毫升)将水层萃取两次。经合并的有机层用盐水(100毫升)洗涤、经MgSO4干燥并浓缩至干燥状态。未经进一步纯化即继续使用残留物(10.5克)。通过在二乙醚中研磨小部分粗产物获得分析数据。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.24(d，J＝8.8Hz，1H)；7.83(dd，J＝6.4，9.1Hz，1H)；7.35(dd，J＝9.1，10.3Hz，1H)；7.30(dd，J＝1.2，16.7Hz，1H)；7.01(d，J＝8.8Hz，1H)；6.90(dd，J＝5.6，16.7Hz，1H)6.79(m，1H)；3.99(s，3H)，3.84-3.99(m，2H)；3.37(m，1H)；3.08(t，J＝10.5Hz，1H)；1.82-1.95(m，2H)；1.42-1.54(m，2H)；1.38(s，9H)。
MS(ESI，m/z)：对于C22H27N2O4F为403.2[M+H+]。
5.ii.{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-1，2-二羟基-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔-丁基酯：
在室温下向中间体5.i(10.5克，26毫摩尔)存在于2-甲基-2-丙醇(130毫升)、水(130毫升)及EA(5毫升)的混合物中依次添加甲烷磺酰胺(2.5克)及AD-mixβ(36克)。将亚硫酸氢钠(39克)逐份添加至反应混合物中。分离两层并用EA(2×150毫升)萃取水层。经合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥状态。通过CC(DCM-MeOH 19∶1)对残留物实施纯化以得到呈灰白色发泡体的标题二醇(9.0克，20.6毫摩尔)。
MS(ESI，m/z)：对于C22H29N2O6F为437.0[M+H+]。
5.iii.{(3R，6S)-6-[(4R，5R)-5-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔-丁基酯：
自中间体5.ii(9.0克，20.6毫摩尔)及三光气(3.06克)起始且使用实施例3步骤3.i.的程序，获得呈白色发泡体的标题化合物(7.0克，73％产率)。
MS(ESI，m/z)：对于C23H27N2O7F为463.1[M+H+]。
5.iv.{(3R，6S)-6-[(1S)-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-1-羟基-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔-丁基酯：
向中间体5.iii(0.86克，1.86毫摩尔)溶于EtOH(16毫升)的溶液中添加甲酸铵(0.56克，9.29毫摩尔)、5％Pd/CaCO3(0.08克)及10％Pd/C(0.004克)。使反应在室温下进行2小时。通过过滤除去催化剂，并在真空下实施浓缩。添加水(15毫升)并用EA(2x10毫升)萃取混合物。经合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥状态。通过CC(EA-Hept 1-2至1-1)对残留物实施纯化以得到呈白色发泡体的标题化合物(0.580克，74％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.21(d，J＝9.1Hz，1H)；7.77(dd，J＝6.2，8.8Hz，1H)；7.26(t，J＝9.1Hz，1H)；6.95(d，J＝8.8Hz，1H)；6.68(m，1H)；4.39(d，J＝6.2Hz，1H)；3.99(s，3H)；3.78-3.90(m，2H)；3.27-3.39(m，2H)3.01-3.12(m，2H)；2.92(t，J＝10.5Hz，1H)；1.88(m，1H)；1.48-1.68(m，2H)；1.36(s，9H)，1.32(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C22H29N2O5F为[M+H+]。
5.v.(1S)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇：
自中间体5.iv(0.577克，1.37毫摩尔)起始且使用实施例1中所述的程序，得到呈米黄色发泡体的标题胺(0.441克，100％产率)。
MS(ESI，m/z)：对于C17H21N2O3F为321.2[M+H+]。
5.vi.(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇：
自中间体5.v(0.15克，1.55毫摩尔)及2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.078克，1当量)起始且使用实施例1的程序，通过CC程序纯化两次(用含0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH93-7作为洗脱液进行第一次CC后所获得的产物是通过用EA-MeOH 9-1、随后含1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 9-1作为洗脱液进行第二次CC来纯化)后得到呈无色油状的标题化合物(0.068克，31％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.20(d，J＝8.8Hz，1H)；7.99(s，1H)；7.76(dd，J＝6.4，9.1Hz，1H)；7.25(t，J＝9.1Hz，1H)；6.95(d，J＝8.8Hz，1H)；6.91(s，1H)；4.29-4.35(m，3H)；4.23-4.28(m，2H)；3.97(s，3H)；3.95(重迭m，1H)；3.84(m，1H)；3.68(AB系统，J＝14.4Hz，Δ＝0.05ppm，2H)；3.31(重迭m，1H)；3.02-3.13(m，2H)；2.90(t，J＝10.3Hz，1H)；2.44(重迭m，1H)；1.95-2.10(m，2H)；1.61(m，1H)；1.48(m，1H)；1.18(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C25H28N3O5F为470.1[M+H+]。
实施例6：(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：
6.i.甲磺酸2，3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基酯：
向冷却至0℃的(2，3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基)-甲醇(0.150克，0.8毫摩尔；如WO 2004/058144中所述来制备)存在于DCM(4毫升)的悬浮液中添加TEA(0.228毫升，1.6毫摩尔，2当量)及MsCl(0.076毫升，0.98毫摩尔，1.2当量)。将反应在同一温度下搅拌。30分钟后添加MsCl(0.013毫升，0.16毫摩尔)。添加饱和NaHCO3溶液(25毫升)及DCM(20毫升)。轻轻倒出两层且有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥状态。通过CC(DCM-MeOH 97-3)对残留物实施纯化以得到呈浅黄色油状的标题化合物(0.210克，98％产率)。
MS(ESI，m/z)：对于C9H11NO4S2为262.0[M+H+]。
6.ii.(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：
向中间体3.iii(0.08克，0.25毫摩尔)及中间体6.i(0.065克，0.25毫摩尔)溶于DMF(1.5毫升)的溶液中添加DIPEA(0.104毫升，0.625毫摩尔)。将混合物加热至80℃过夜。在减压下去除溶剂并经由(用饱和NaHCO3溶液预处理)使用DCM-MeOH(9-1)作为洗脱液过滤残留物。将滤液浓缩至干燥状态并通过CC(含0.5％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 19-1)对残留物实施纯化以得到呈米黄色发泡体的标题化合物(0.045克，37％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.72(d，J＝0.6Hz，1H)；8.25(d，J＝9.1Hz，1H)；7.92(s，1H)；7.19(d，J＝9.1Hz，1H)；7.13(s，1H)；4.53(d，J＝5.9Hz，1H)；4.33-4.37(m，2H)；4.00(s，3H)；3.84-3.97(m，2H)；3.68(AB系统，J＝14.4Hz，Δ＝0.05ppm，2H)；3.31(重迭m，1H)；3.22-3.26(m，2H)；3.06-3.16(m，2H)；2.90(t，J＝10.5Hz，1H)；2.43(重迭m，1H)；1.96-2.08(m，2H)；1.65(m，1H)；1.48(m，1H)；1.19(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C24H27N4O4FS为487.3[M+H+]。
实施例7：(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇：
自中间体5.v(0.08克，0.25毫摩尔)及中间体6.i(0.065克，0.25毫摩尔)起始，获得呈米黄色发泡体的标题化合物(0.040克，85％纯度)。通过CC(含0.5％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 19-1)对粗反应混合物实施纯化。
MS(ESI，m/z)：对于C25H28N3O4FS为486.1[M+H+]。
实施例8：(1S)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1-{(2S，5R)-5-[(3-氧杂-1-硫杂-5-氮杂-茚满-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙醇：
8.i.甲磺酸3-氧杂-1-硫杂-5-氮杂-茚满-6-基甲基酯：
自(3-氧杂-1-硫杂-5-氮杂-二氢茚-6-基)-甲醇(如WO2004/058144中所述来制备；0.450克，2.66毫摩尔)起始，使用实施例6步骤6.i的程序可得到呈紫色油状的标题甲磺酸酯(0.468克，71％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.07(s，1H)；7.54(s，1H)；5.87(s，2H)；5.15(s，2H)；3.31(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：对于C8H9NO4S2为248.0[M+H+]。
8.ii.(1S)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1-{(2S，5R)-5-[(3-氧杂-1-硫杂-5-氮杂-茚满-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙醇：
自中间体3.iii(0.08克，0.25毫摩尔)及中间体8.i(0.061克，0.25毫摩尔)起始，使用实施例6步骤6.ii的程序可得到呈米黄色发泡体标题化合物(0.030克，25％产率)。通过CC(含0.3％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 97-3)对粗反应混合物实施纯化。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.72(d，J＝0.6Hz，1H)；8.25(d，J＝9.1Hz，1H)；7.97(s，1H)；7.41(s，1H)；7.20(d，J＝9.1Hz，1H)；5.80(s，2H)；4.55(d，J＝6.2Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.84-3.98(m，2H)；3.71(AB系统，J＝14.4Hz，Δ＝0.05ppm，2H)；3.31(重迭m，1H)；3.06-3.16(m，2H)；2.90(t，J＝10.5Hz，1H)；2.43(重迭m，1H)；2.11(m，1H)；2.01(m，1H)；1.65(m，1H)；1.48(m，1H)；1.20(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C24H27N4O4FS为487.3[M+H+]。
实施例9：(1S)-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-1-{(2S，5R)-5-[(3-氧杂-1-硫杂-5-氮杂-二氢茚满-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙醇：
自中间体5.v(0.085克，0.265毫摩尔)及中间体8.i(0.065克，0.265毫摩尔)起始，得到呈米黄色发泡体的标题化合物(0.035克，35％产率)。通过CC(含0.3％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 97-3)对粗反应混合物实施纯化。
MS(ESI，m/z)：对于C25H28N3O4FS为472.4[M+H+]。
实施例10：(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：
10.i.6-氯甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶：
自(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基)-甲醇(如WO2004/058144中所述来制备；0.7克，4.27毫摩尔)起始，使用实施例6步骤6.i中所述的程序(在甲磺酰化反应期间，随后形成氯化物)得到呈褐色固体的标题氯化物(0.205克，26％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.10(s，1H)；7.13(s，1H)；4.60(s，2H)；4.21-4.25(m，2H)；2.76-2.82(m，2H)；1.99-2.07(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：对于C9H10NOCl为1842.4[M+H+]。
10.ii.(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：
自中间体3.iii(0.08克，0.25毫摩尔)及中间体10.i(0.050克，0.27毫摩尔)起始，使用实施例6步骤6.ii的程序得到呈米黄色发泡体的标题化合物(0.015克，13％产率)。通过CC(含0.3％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 97-3)对粗反应混合物实施纯化。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.72(d，J＝0.6Hz，1H)；8.25(d，J＝9.1Hz，1H)；7.93(s，1H)；7.20(d，J＝9.1Hz，1H)；7.08(s，1H)；4.55(d，J＝6.2Hz，1H)；4.12-4.17(m，2H)；4.00(s，3H)；3.86-3.99(m，2H)；3.70(AB系统，J＝14.4Hz，Δ＝0.05ppm，2H)；3.32(重迭m，1H)；3.06-3.16(m，2H)；2.91(t，J＝10.3Hz，1H)；2.69-2.75(m，2H)；2.43(重迭m，1H)；1.86-2.08(m，4H)；1.66(m，1H)；1.47(m，1H)；1.18(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C25H29N4O4F为469.0[M+H+]。
实施例11：(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1，2-二氮杂-萘-3-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：
向温热至45℃的6，7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1，2-二氮杂-萘-3-甲醛(0.502克，80％纯度，2.2毫摩尔)溶于MeOH(15毫升)的溶液中添加中间体3.ii(0.706克，2.2毫摩尔，1当量)。将混合物在45℃下搅拌5分钟。在室温搅拌将溶液保持3小时。将混合物冷却至0℃并一次性添加NaBH4(0.260g)。添加DCM(5毫升)并使反应在同一温度下进行1小时。用DCM(100毫升)及饱和NaHCO3(30毫升)稀释反应。轻轻倒出两层并用DCM-MeOH(9-1，50毫升)萃取水层1次。经合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥状态。通过CC(含1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 9-1)对残留物实施纯化以得到白色发泡体。将固体在热2-丙醇中重结晶以得到呈白色固体的标题化合物(0.43克)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.72(s，1H)；8.25(d，J＝9.1Hz，1H)；7.53(s，1H)；7.19(d，J＝9.1Hz，1H)；4.51-4.59(m，3H)；4.00(s，3H)；3.85-3.96(m，2H)；3.81(br.s，2H)；3.24-3.35(m，3H)；3.05-3.16(m，2H)；2.90(t，J＝10.3Hz，1H)；2.42(重迭m，1H)；2.21(br.s，1H)；2.01(m，1H)；1.65(m，1H)；1.49(m，1H)；1.18(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C23H26N5O4FS为488.7[M+H+]。
实施例12：(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇：
12.i.2-氯-6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-甲醛：
在-20℃下向DIPA(22.3毫升)溶于THF(150毫升)的溶液中添加n-BuLi(2.3M，63.7毫升，159毫摩尔)。将混合物在-20℃下搅拌10分钟。冷却至-78℃后，在40分钟内添加2-氯-6-氟-3-甲氧基-喹喔啉(27.1克，127.4毫摩尔)溶于THF(100毫升+10毫升冲洗)的溶液。将淡红色混合物在-78℃下搅拌40分钟。添加DMF(15毫升)，保持内部温度低于-70℃。使反应进行20分钟。添加AcOH(15毫升)。当混合物温热至室温后，添加3M HCl(180毫升)及EA(500毫升)。用EA(400毫升)进一步稀释混合物，直至得到两澄清层为止。分离两层并用EA(3×300毫升)萃取水层。用饱和NaHCO3水溶液(200毫升)及盐水(200毫升)将有机层洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥状态。用醚-EA混合物(1-1，250毫升)研磨粗产物，用醚(2×100毫升)洗涤，并在高真空下进行干燥以得到呈米黄色固体的标题醛(23克，76％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.96(dd，J＝0.9，1.5Hz，1H)，8.29(dd，J＝5.6，9.4Hz，1H)，7.67(ddd，J＝0.6，9.1，10.5Hz，1H)，4.17(s，3H)。
12.ii.6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-甲醛：
将中间体12.i(23克，95.6毫摩尔)悬浮于THF(750毫升)中并添加TEA(26.6毫升)。用10％Pd/C(5克)处理所得澄清溶液并在氢气环境下搅拌75分钟。经由硅藻土过滤反应混合物，使用水(100毫升)冲洗固体。用EA(2×200毫升)萃取两层。经合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥状态。在醚中研磨残留物并过滤出固体，并在高真空下进行干燥以得到呈米黄色固体的标题化合物(16.6克，84％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.15(dd，J＝0.6，1.5Hz，1H)；8.24(dd，J＝5.6，9.4Hz，1H)；7.38(ddd，J＝0.6，9.4，10Hz，1H)；4.14(s，3H)。
12.iii.(1S)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇：
自中间体12.ii.(3.02克，14.64毫摩尔)及(3R，6S)-[6-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰基甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔-丁基酯(6.20克，14.64毫摩尔，根据WO 2006/032466制备)起始，依次使用下列程序得到呈白色固体的标题胺(1.53克，4.76毫摩尔)：实施例5步骤5.i(Julia偶合，58％产率，MS(ESI，m/z)：对于C21H26N3O4F为404.3[M+H+])及5.ii(不对称二羟基化，＞100％产率，MS(ESI，m/z)：对于C21H28N3O6F为438.3[M+H+])、实施例3步骤3.i(碳酸酯形成，64％产率，MS(ESI，m/z)：对于C22H26N3O7F为438.3[M+H+])、实施例5步骤5.iv(氢解，65％产率，MS(ESI，m/z)：对于C21H28N3O5F为422.3[M+H+])及实施例3步骤3.ii(Boc去保护，78％产率)。需要时，通过CC使用适当的洗提脱系统对粗中间体实施纯化。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.54(s，1H)；7.89(dd，J＝5.9，9.1Hz，1H)；7.47(t，J＝9.1Hz，1H)；4.38(d，J＝6.2Hz，1H)；4.03(s，3H)；3.75-3.85(m，2H)；3.29(重迭m，1H)；3.00-3.13(m，2H)；2.80(t，J＝10.3Hz，1H)；2.55(m，1H)；1.88(m，1H)；1.44-1.65(m，2H)；1.30(br.s，2H)；1.11(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C16H20N3O3F为322.4[M+H+]。
12.iv.(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇：
自中间体12.iii(0.065克，0.22毫摩尔)及2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.035克，1当量)起始且使用实施例1的程序，通过CC(含0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93-7作为洗脱液)纯化后得到呈无色油状的标题化合物(0.04克，40％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.53(s，1H)；7.98(s，1H)；7.89(dd，J＝5.6，9.1Hz，1H)，6.91(s，1H)；4.38(d，J＝6.2Hz，1H)；4.29-4.34(m，2H)；4.23-4.28(m，2H)；4.03(s，3H)；3.93(m，1H)；3.79(m，1H)；3.65(AB系统，J＝14.4Hz，Δ＝0.05ppm，2H)；3.29(重迭m，1H)；3.03-3.13(m，2H)；2.88(t，J＝10.5Hz，1H)；2.42(重迭m，1H)；1.95-2.06(m，2H)；1.62(m，1H)；1.48(m，1H)；1.17(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C24H27N4O5F为471.2[M+H+]。
实施例13：(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇：
自中间体12.iii(0.296克，0.9223毫摩尔)及6，7-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(0.153克，1当量)起始且使用实施例1的程序，得到呈白色发泡体的标题化合物(0.122克，28％产率)。通过CC(含0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93-7)对化合物实施纯化。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.53(s，1H)；7.88(dd，J＝5.9，9.1Hz，1H)；7.46(t，J＝9.1Hz，1H)；7.16(s，1H)；4.47-4.50(m，2H)；4.35-4.40(m，3H)；4.06(s，3H)；3.93(m，1H)；3.75-3.84(m，3H)；3.27(重迭m，1H)；3.03-3.12(m，2H)；2.88(t，J＝10.3Hz，1H)；2.43(重迭m，1H)；2.25(br.s，1H)；2.00(m，1H)；1.61(m，1H)；1.47(m，1H)；1.18(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C23H26N5O5F为472.2[M+H+]。
实施例14：(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇：
自中间体12.iii(57毫克，0.177毫摩尔)及2，3-二氢-[1，4]氧硫杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(33毫克，1当量)起始且使用实施例1的程序，得到呈白色发泡体的标题化合物(27毫克，31％产率)。通过CC(含0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93-7)对化合物实施纯化。
MS(ESI，m/z)：对于C24H27N4O4FS为487.2[M+H+]。
实施例15：(1S)-1-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1，2-二氮杂-萘-3-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇：
向加热至50℃的中间体12.iii(1.01克，3.14毫摩尔)溶于MeOH(19.5毫升)的溶液中添加6，7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1，2-二氮杂-萘-3-甲醛(0.57克，3.14毫摩尔，1当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃并添加NaBH4(0.18克，4.71毫摩尔，1.5当量)。30分钟后，添加更多NaBH4(0.06克，2.36毫摩尔，0.75当量)。添加饱和NaHCO3水溶液(20毫升)。在真空下去除溶剂直至不再有挥发物蒸发为止。随后添加DCM-MeOH(9-1，50毫升)。轻轻倒出两层并用DCM-MeOH(9-1，2×20毫升)将水层萃取两次。经合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥状态。通过CC(EA-MeOH 9-1、随后含0.5％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 19-1至含0.7％NH4OH的DCM-MeOH 93-7)对固体实施纯化以得到呈白色发泡体的标题化合物(0.9克)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.53(s，1H)；7.89(dd，J＝5.9，9.1Hz，1H)；7.53(s，1H)；7.46(t，J＝9.1Hz，1H)；4.54-4.59(m，2H)；4.39(d，J＝6.2Hz，1H)；4.03(s，3H)；3.93(m，1H)；3.75-3.84(m，3H)；3.25-3.32(m，3H)；3.03-3.12(m，2H)；2.88(t，J＝10.3Hz，1H)；2.42(重迭m，1H)；2.24(m，1H)；2.00(m，1H)；1.62(m，1H)；1.48(m，1H)；1.16(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C23H26N5O4FS为488.7[M+H+]。
实施例16：(1S)-1-((2S，5R)-5-(((2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)甲基-d1)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇：
自中间体3.iii(0.054克，0.169毫摩尔)及2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.028克，1当量)起始且使用实施例1的程序(仅NaBD4用作还原剂的情况除外)，得到呈灰白色发泡体的标题化合物(0.026克，32％产率)。通过CC(含0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93∶7)对粗产物实施纯化。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.71(s，1H)；8.24(d，J＝9.1Hz，1H)；7.98(s，1H)；7.19(d，J＝9.1Hz，1H)；6.90(s，1H)；4.52(d，J＝5.9Hz，1H)；4.30-4.34(m，2H)；4.23-4.27(m，2H)；4.00(s，3H)；3.85-3.96(m，2H)；3.62(d，J＝7.3Hz，1H)；3.32(重迭m，1H)；3.07-3.16(m，2H)；2.90(t，J＝10.3Hz，1H)；2.43(重迭m，1H)；2.09-1.94(m，2H)；1.65(m，1H)；1.48(m，1H)；1.18(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C24H26N4O5DF为472.4[M+H+]。
实施例17：(1S)-1-((2S，5R)-5-(((2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并-2，2，3，3-d4-[2，3-c]吡啶-7-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇：
17.i.乙酸(4-(2-溴乙氧基-d4)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)甲基酯：
向乙酸5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-基)甲基酯(根据WO 2006/014580制备；1.6克，5.28毫摩尔)溶于DMF(16毫升)的溶液中添加K2CO3(1.46克，10.5毫摩尔)及d4-二溴乙烷(2.25毫升，26毫摩尔)。将反应在75℃下搅拌3小时。浓缩溶液并使残留物在水与EA的间分配。用EA(5x25毫升)将水层萃取数次。合并有机层，经MgSO4干燥并蒸发至干燥状态。通过CC(EA/Hept 1∶1至4∶1至1∶0)对油状残留物实施纯化，得到呈米黄色固体的标题中间体(1.49克，68％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.16(s，1H)；7.34-7.38(m，2H)；6.88-6.92(m，2H)；6.87(s，1H)；5.11(s，4H)；3.81(s，3H)；2.14(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：对于C18H16NO5BrD4为414.2[M+H+]。
l7.ii.4-(2-溴乙氧基-d4)-6-(羟基甲基)吡啶-3-醇盐酸盐：
将中间体17.i(1.49克，3.6毫摩尔)存于AcOH-浓HCl混合物(2-1，15毫升)的混合物加热至60℃持续1小时。在真空下去除溶剂并在醚中研磨残留物，得到呈米黄色固体标题化合物(1.01克，97％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.36(br.s，1H)；8.12(s，1H)；7.52(s，1H)，4.70(s，2H)。
17.iii.(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并-2，2，3，3-d4-[2，3-c]吡啶-7-基)甲醇：
向中间体17.ii(1.01克，3.50毫摩尔)存在于DMF(15毫升)的溶液中添加K2CO3(0.968克，7.0毫摩尔)。将混合物在75℃下加热3小时。在真空下去除溶剂且将残留物吸收于最少量的水中，并用EA(5×20毫升)实施萃取。干燥经合并的有机层并蒸发。通过CC(DCM-MeOH 97-3)对残留物实施纯化，得到呈白色固体的标题化合物(0.5克，85％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.98(s，1H)；6.88(s，1H)；5.23(t，J＝5.9Hz，1H)；4.38(d，J＝5.9Hz，1H)。
17.iv.2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并-2，2，3，3-d4-[2，3-c]吡啶-7-甲醛：
向中间体17.iii(508毫克，2.97毫摩尔)存在于DMF(15毫升)的溶液中添加MnO2(1.3克，14.8毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，经硅藻土过滤并用DCM(100毫升)洗涤。将滤液浓缩至干燥状态。通过CC(DCM-MeOH 49-1)对固体实施纯化，得到呈白色固体的标题醛(0.429克，85％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)：9.79(s，1H)；8.33(s，1H)；7.40(s，1H)。
17.v.(1S)-1-((2S，5R)-5-(((2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并-2，2，3，3-d4-[2，3-c]吡啶-7-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇：
向中间体3.iii(0.207克，0.65毫摩尔)溶于MeOH(4毫升)的溶液中添加中间体16.iv(0.109克，0.65毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加NaBH4(100毫克，2.58毫摩尔)。用DCM(2毫升)稀释反应混合物并将其搅拌30分钟。在室温下添加饱和NaHCO3(5毫升)。在真空下去除挥发物。添加DCM-MeOH 9-1(10毫升)并轻轻倒出两层。用DCM-MeOH(9-1，2×10毫升)将水层萃取两次。经合并的有机层用盐水(5毫升)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥状态。通过CC(EA-MeOH 9-1，随后含0.5％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 19-1至含1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 9-1)对固体残留物实施纯化，得到呈灰白色发泡体的标题化合物(0.189克)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.72(s，1H)；8.24(d，J＝9.1Hz，1H)；7.98(s，1H)；7.19(d，J＝9.1Hz，1H)；6.91(s，1H)；4.53(d，J＝6.2Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.85-3.96(m，2H)；3.68(AB系统，J＝14.4Hz，Δ＝0.05ppm，2H)；3.32(重迭m，1H)；3.07-3.16(m，2H)；2.90(t，J＝10.3Hz，1H)；2.43(重迭m，1H)；2.16(br.s，1H)；1.99(m，1H)；1.65(m，1H)；1.47(m，1H)；1.18(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C24H23N4O5D4F为475.4[M+H+]。
实施例18：(1S)-1-((2S，5R)-5-(((2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇-1-d1：
18.i.((2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)甲基)((3R，6S)-6-((1S)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)-1-羟基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯：
向实施例3化合物(500毫克，0.6毫摩尔)溶于DCM(10毫升)的溶液中添加二碳酸二叔丁基酯(418毫克，1.8当量)。将混合物在室温下搅拌3小时。通过CC(DCM至DCM-MeOH 9-1，具有梯度)直接对反应混合物实施纯化，得到呈无色发泡体的标题化合物(870毫克，＞100％产率，含剩余试剂)。
MS(ESI，m/z)：对于C29H35N4O7F为571.4[M+H+]。
18.ii.((2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)甲基)((3R，6S)-6-(2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙酰基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯：
向中间体18.i(870毫克，0.368毫摩尔)溶于DCM(4毫升)的冰冷溶液中添加DIPEA(0.55毫升)及Pyr.SO3(413毫克，50％纯度，0.552毫摩尔)溶于DMSO(1.4毫升)的溶液。将混合物在同一温度下搅拌20分钟。添加饱和NaHCO3(20毫升)。用DCM(20毫升)稀释混合物并轻轻倒出两层。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥状态。通过CC(DCM至DCM-MeOH 9-1，采用梯度)对残留物实施纯化，得到呈无色发泡体的标题化合物(573毫克，96％产率)。
MS(ESI，m/z)：对于C29H33N4O7F为569.4[M+H+]。
18.iii.((2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)甲基)((3R，6S)-6-((1RS)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)-1-羟基乙基-1-d1)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯：
向中间体18.ii(573克，1毫摩尔)溶于MeOH(9毫升)的冰冷溶液中一次性添加NaBD4(120毫克，2.87毫摩尔)。将混合物在同一温度下搅拌30分钟。添加饱和NaHCO3(10毫升)及DCM(30毫升)。轻轻倒出两层且将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥状态。通过CC(DCM-MeOH 1-0至9-1，采用梯度)对残留物实施纯化，得到呈无色发泡体形式作为非对映异构体的2-1混合物的标题化合物(566毫克，98％产率)。
MS(ESI，m/z)：对于C29H34N4O7DF为572.4[M+H+]。
18.iv.(1S)-1-((2S，5R)-5-(((2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇-1-d1：
自中间体18.iii(566毫克，0.98毫摩尔)起始，使用实施例3步骤3.iii的程序得到作为非对映异构体的2-1混合物的标题化合物(412毫克，88％产率)。通过半制备型手性HPLC在Daicel ChiralPakAI柱(20x250毫米)上分离非对映异构体的混合物(212毫克)，用MeCN∶EtOH∶二异丙胺30∶70∶0.1(流速16毫升/分钟，在210nM处UV检测)洗脱，分别得到64毫克及114毫克各非对映异构体。在ChiralPackAI(4.6x250毫米，5μM)柱上以0.8毫升/分钟的流速使用前述洗脱液洗脱分析样品。各自的保留时间为8.8及10.98分钟。标题对映异构体(白色固体)被确定为主要的第二个洗脱的化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.72(s，1H)；8.25(d，J＝9.1Hz，1H)；7.98(s，1H)；7.19(d，J＝9.1Hz，1H)；6.91(s，1H)；4.51(s，1H)；4.30-4.34(m，2H)；4.24-4.28(m，2H)；4.00(s，3H)；3.93(m，1H)；3.60-3.70(m，2H)；3.32(重迭m，1H)；3.07-3.15(m，2H)；2.90(t，J＝10.3Hz，1H)；2.43(重迭m，1H)；1.95-2.05(m，2H)；1.64(m，1H)；1.48(m，1H)；1.19(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C24H26N4O5DF为472.5[M+H+]
实施例19：(S)-1-((2S，5R)-5-(((2，3-二氢-[1，4]氧硫杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)甲基-d1)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇：
向中间体3.iii(80毫克，0.25毫摩尔)溶于MeOH(1.5毫升)的溶液中添加2，3-二氢-[1，4]氧硫杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(45毫克，1.01当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。冷却至0℃后，添加NaBD4(62毫克，1.5毫摩尔)及DCM(0.5毫升)。将反应混合物搅拌2.5小时，使反应混合物达到室温。添加DCM(8毫升)及饱和NaHCO3(8毫升)。轻轻倒出两层并用DCM-MeOH(9-1，2×10毫升)萃取水层。经合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥状态。通过CC(EA-MeOH 9-1，随后含0.5％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 19-1至含0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93-7)对残留物实施纯化，得到呈白色发泡体的标题化合物(0.1克，80％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.72(s，1H)；8.25(d，J＝9.1Hz，1H)；7.92(s，1H)；7.19(d，J＝9.1Hz，1H)；7.13(s，1H)；4.53(d，J＝5.9Hz，1H)；4.33-4.38(m，2H)；4.01(s，3H)；3.87-3.96(m，2H)；3.63(d，J＝9.4Hz，1H)；3.31(重迭m，1H)；3.22-3.26(m，2H)；3.07-3.16(m，2H)；2.90(t，J＝10.3Hz，1H)；2.43(重迭m，1H)；2.19(br.s，1H)；2.01(m，1H)；1.67(m，1H)；1.49(m，1H)；1.19(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C24H26N4O4DFS为472.4[M+H+]。
实施例20：(1S)-1-((2S，5R)-5-(((2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并-[2，3-c]吡啶-7-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇-2-d1：
20.i.((3R，6S)-6-((S)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)-1-羟基乙基-2-d1)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯：
将NaBD4(130毫克，3.1毫摩尔)悬浮于乙醇-d6(7毫升)中。添加呈固体的Pd2(dba)3(0.013克，0.015毫摩尔)。将混合物冷却至10℃且随后逐滴添加中间体3.i(850毫克，1.83毫摩尔)溶于THF(2.5毫升)的溶液，保持内部温度低于20℃。30分钟后，使反应混合物温热至室温。这里，将混合物冷却至0℃并添加水(10毫升)。在硅藻土上过滤溶液并用EA(20毫升)进行洗涤。用EA(30毫升)萃取水层。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥状态。通过CC(Hept-EA 2-1至Hept-EA 1-2)对残留物实施纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(360毫克，46％产率)。
MS(ESI，m/z)：对于C24H26N4O4DFS为423.4[M+H+]。
20.ii.(S)-1-((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇-2-d1：
自中间体20.i(360毫克，0.854毫摩尔)起始且使用实施例3步骤3.iii的程序，得到呈黄色固体标题化合物(84毫克，31％产率)。通过CC(含1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 9-1)对化合物实施纯化。
MS(ESI，m/z)：对于C16H19N3O3DF为323.6[M+H+]。
20.iii.(1S)-1-((2S，5R)-5-(((2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并-[2，3-c]吡啶-7-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇-2-d1：
自中间体20.ii(80毫克，0.249毫摩尔)及2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(41毫克，1当量)起始且使用实施例1的程序，得到呈白色固体的标题化合物(29毫克，25％产率)。通过CC(洗脱液：含0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93-7)对粗产物实施纯化。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.72(s，1H)；8.25(d，J＝9.1Hz，1H)；7.99(s，1H)；7.19(d，J＝9.1Hz，1H)；6.91(s，1H)；4.53(dd，J＝2.3，6.2Hz，1H)；4.30-4.34(m，2H)；4.24-4.28(m，2H)；4.00(s，3H)；3.85-3.96(m，2H)；3.63-3.67(m，2H)；3.07-3.16(m，2H)；2.90(t，J＝10.8Hz，1H)；2.44(重迭m，1H)；1.95-2.11(m，2H)；1.65(m，1H)；1.48(m，1H)；1.18(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C24H26N4O5DF为472.4[M+H+]。
实施例21：(S)-1-((2S，5R)-5-(((2，3-二氢-[1，4]氧硫杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇-2-d1：
自中间体20.ii(20毫克，0.062毫摩尔)及2，3-二氢-[1，4]氧硫杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(11毫克，1当量)起始且使用实施例1的程序，通过CC(洗脱液：含0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH93-7)纯化后得到呈白色固体的标题化合物(17毫克，55％产率)。
MS(ESI，m/z)：对于C24H26N4O4DFS为488.8[M+H+]。
实施例22：(S)-1-((2S，5R)-5-(((2，3-二氢-[1，4]氧硫杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇-1-d1：
自实施例6化合物(475毫克，0.976毫摩尔)起始且使用实施例18步骤18.i至18.iv(Boc形成：100％产率；醇氧化：96％产率；用NaBD4还原酮：96％产率；Boc去保护：85％产率)的程序，得到呈无色发泡体的标题化合物(198毫克)。需要时，通过CC使用适当洗脱液对前3个步骤的粗物质实施纯化。得到第四步骤的产物，其呈非对映异构体的1.5-1混合物形式。通过半制备型手性HPLC在Daicel ChiralPak AI柱(20×250毫米)上用MeCN∶EtOH∶二异丙胺10∶90∶0.1(流速16毫升/分钟，在210nM处UV检测)洗脱来分离所述非对映异构体混合物，分别得到62毫克及97毫克各非对映异构体。在ChiralPack AI(4.6x250毫米，5μM)柱上以0.8毫升/分钟的流速使用前述洗脱液洗脱分析样品。各自的保留时间为14.8及19.2分钟。标题对映异构体(白色发泡体)被确定为主要的第二个洗脱的化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.72(s，1H)；8.25(d，J＝9.1Hz，1H)；7.92(s，1H)；7.19(d，J＝9.1Hz，1H)；7.13(s，1H)；4.51(s，1H)；4.33-4.38(m，2H)；4.00(s，3H)；3.93(m，1H)；3.60-3.70(m，2H)；3.31(重迭m，1H)；3.22-3.26(m，2H)；3.06-3.16(m，2H)；2.90(t，J＝10.5Hz，1H)；2.43(重迭m，1H)；1.96-2.08(m，2H)；1.63(m，1H)；1.48(m，1H)；1.19(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C24H26N4O4DFS为488.7[M+H+]。
实施例23：(S)-1-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1，2-二氮杂-萘-3-基甲基-d1)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：
自中间体3.iii(84毫克，0.249毫摩尔)及6，7二氢-[1，4]氧硫杂环己烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(45毫克，1当量)起始且使用实施例1的程序(仅NaBD4用作还原剂的情况除外)，得到呈灰白色发泡体的标题化合物(76毫克，62％产率)。通过CC(含0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93∶7)对粗产物实施纯化。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.72(s，1H)；8.25(d，J＝9.1Hz，1H)；7.53(s，1H)；7.19(d，J＝9.1Hz，1H)；4.51-4.62(m，3H)；4.00(s，3H)；3.86-3.97(m，2H)；3.79(d，J＝7.9Hz，1H)；3.26-3.33(m，3H)；3.07-3.16(m，2H)；2.90(t，J＝10.5Hz，1H)；2.43(重迭m，1H)；1.95-2.06(m，2H)；1.65(m，1H)；1.49(m，1H)；1.18(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C23H25N5O4DFS为[M+H+]。
实施例24：(1S)-1-((2S，5R)-5-(((2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)甲基-d2)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇：
24.i.2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸：
向2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(722毫克，4.37毫摩尔)溶于2-甲基-2-丙醇(95毫升)及2-甲基-2-丁烯(22毫升)的溶液中逐滴添加亚氯酸钠(80％，4.55克，40.22毫摩尔)及磷酸二氢钠(3.65克，26.45毫摩尔)溶于水(35毫升)的溶液。将所得溶液在室温下搅拌19小时。在减压下去除挥发物。用水(20毫升)稀释残留物并通过添加1NHCl将pH调节至3。用DCM-MeOH 9-1(25×30毫升)萃取水层。经合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。在醚中研磨残留物并实施过滤，以得到呈白色固体的标题酸(0.405克，51％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.19(s，1H)；7.50(s，1H)；4.36(s，4H)。
MS(ESI，m/z)：对于C8H7NO4为182.3[M+H+]。
24.ii.N-甲氧基-N-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲酰胺：
向中间体24.i(402毫克，2.22毫摩尔)存在于DCM(5.5毫升)的冰冷悬浮液中逐滴添加N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(98％，246毫克，2.47毫摩尔)、DIPEA(1.52毫升，8.87毫摩尔)及T3P(50％存于EA中，1.46毫升，2.48毫摩尔)。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后温热至室温。使反应继续过夜。用饱和碳酸氢钠将反应混合物洗涤两次(2×10毫升)。随后用DCM-MeOH 9-1(3×10毫升)萃取水层(经1毫升饱和Na2CO3水溶液碱化)。经合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。通过CC(采用梯度的DCM-MeOH)对残留物实施纯化，以得到呈灰白色固体的标题化合物(396毫克，80％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.10(s，1H)；7.10(s，1H)；4.31-4.41(m，4H)；3.65(s，3H)；3.24(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：对于C10H12N2O4为225.1[M+H+]。
24.iii.2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛-d1：
向在-78℃下冷却的中间体24.ii(202毫克，0.90毫摩尔)溶于THF(5.5毫升)的溶液中添加LiAlD4(98％D，49毫克，1.14毫摩尔)。将所得混合物在同一温度下搅拌1小时。用THF(15毫升)稀释反应混合物并添加饱和Na2SO4溶液(1毫升)。过滤悬浮液并在减压下蒸发滤液。通过CC(采用梯度的DCM-MeOH)对残留物实施纯化，以得到呈白色固体的标题醛(131毫克，87％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.32(s，1H)；7.40(s，1H)；4.40(m，4H)。
MS(ESI，m/z)：对于C8H6NO3D为167.1[M+H+]。
24.iv.(1S)-1-((2S，5R)-5-(((2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)甲基-d2)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇：
自中间体3.iii(104毫克，0.32毫摩尔)及中间体24.iii(45毫克，1.02当量)起始且使用实施例1的程序(仅NaBD4用作还原剂的情况除外)，通过CC(含0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93∶7)纯化后得到呈灰白色发泡体的标题化合物(79毫克，52％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.72(s，1H)；8.24(d，J＝9.1Hz，1H)；7.98(s，1H)；7.19(d，J＝9.1Hz，1H)；6.91(s，1H)；4.53(d，J＝5.9Hz，1H)；4.31-4.34(m，2H)；4.23-4.27(m，2H)；4.00(s，3H)；3.85-3.96(m，2H)；3.32(重迭m，1H)；3.07-3.16(m，2H)；2.90(t，J＝10.3Hz，1H)；2.43(重迭m，1H)；2.09-1.94(m，2H)；1.65(m，1H)；1.48(m，1H)；1.18(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C24H25N4O5D2F为473.6[M+H+]。
本发明化合物的药理性质
体外试验
1)细菌生长最小抑制浓度：
实验方法：
最小抑制浓度(MIC；毫克/升)是在经阳离子调节的米勒-海登肉汤培养液(Mueller-Hinton Broth)中通过微量稀释法按照“Methodsfor Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that GrowAerobically”，认可标准，第7版，Clinical and Laboratory StandardsInstitute(CLSI)Document M7-A7，Wayne，PA，USA，2006中所给出的描述测定。
结果：
全部实施例化合物均是对照数种革兰氏阳性及革兰氏阴性细菌测试。
下表中给出典型抗细菌测试结果(MIC，以毫克/升表示)。
2)活体外阻断hERG K+通道：
原理：
由药物引发的QT间期延长及所致的室性心律失常(包含尖端扭转型室性心动过速(torsades de pointes))是在其它药物中在多种抗感染剂的一些成员中出现的不良反应。近年来，已有多种抗菌药物因其可能引起危及生命的毒性而自市场撤出或者在临床研发的各个阶段被放弃。抗感染剂须要特别注意，这是因为其以相当高的浓度使用，且当可能缺少与服用药物方案有关的完整信息时，经常被添加至复杂的服用药物方案中。
某些抗感染药物类别(例如大环内酯及喹诺酮)以及新近所公开的Viquidacin(其与本发明化合物属于同一化学类别)全部纳入。实际上，在这些药物类别的成员中延长QT间期的能力通常有所不同，且在药物设计及研发期间不能准确地预测此作用的潜能。最佳预测是hERG K+通道阻断的范围。尽管已研发出一些针对hERG抑制的预测模型，但今天仍没有清晰的构效关系来预测此抑制。已发现，结合本发明的两个特征可产生具有降低的hERG易感性同时保持抗细菌活性程度的化合物。
实验方法：
hERG K+通道是克隆自人类心脏且重组通道稳定表现于CHO-K1细胞(CHOhERG)中。这些细胞是购自bSys GmbH(CH-4052Basel，Switzerland)且使其在150毫升培养瓶中于37℃下在5％CO2下生长。当细胞为约100％铺满时，用0.25％胰蛋白酶-EDTA溶液使其分开并置于QPatch全自动膜片钳系统(automated patch-clamprobot)的细胞制备单元中(Sophion Bioscience A/S，2750 Ballerup，Denmark)。使用以下缓冲溶液及电压实验方案得出通过hERG K+通道的电流(IKhERG)：
·细胞外溶液(以mM表示)：[NaCl]＝150；[KCl]＝4；[CaCl2]＝1.2；[MgCl2]＝1；[HEPES]＝10；用NaOH将pH调节至7.4；
·细胞内溶液(以mM表示)：[KCl]＝140；[NaCl]＝10；[MgCl2]＝1；[HEPES]＝10；[EGTA]＝5；[Mg-ATP]＝5；[Na3-GTP]＝0.1；用KOH将pH调节至7.2；
·电压实验方案：静止电位是-80mV且刺激频率是0.1Hz。hERG K+电流量测为在500ms脉冲的最后20ms至-40mV期间的平均电流减去在50ms脉冲的最后20ms至-40mV期间的平均电流。
使细胞稳定数分钟且电流稳定后，在控制条件下记录IKhERG的幅值。此后，全自动QPatch(QPatch robot)将测试化合物以测试浓度施加至细胞且刺激4分钟后，在测试条件下记录IKhERG的幅值。使用两幅值的比率来定义阻断率且使用两个细胞的平均阻断来提供给定浓度(例如10μM)的作用。对于给定测试化合物，若测试足够数量的浓度，则可计算IKhERG抑制的表观IC50。
结果：
使用上文针对与金黄色葡萄球菌A798细菌有关的MIC且针对活体外阻断hERG K+通道所述的实验方法测试具有下文所示式ICOMP的化合物
得到概述于下表中的结果。

Claims (16)

1.式I化合物，
其中
R1表示C1-C4烷氧基；
R2表示H或F；
R3、R4、R5及R6各自独立地表示H或D；
V表示CH且W表示CH或N，或者V表示N且W表示CH；
Y表示CH或N；
Z表示O、S或CH2；且
A表示CH2、CH2CH2或CD2CD2；
或此化合物的盐。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其中R3、R4、R5及R6各自表示H且A表示CH2或CH2CH2；
或此化合物的盐。
3.如权利要求1所述的式I化合物，其中：
R1表示C1-C3烷氧基；且
R3、R4、R5及R6中至多一个表示D且A表示CH2或CH2CH2，或者R3、R4、R5及R6各自表示H且A表示CH2、CH2CH2或CD2CD2；
或此化合物的盐。
4.如权利要求1-3中任一项所述的式I化合物，其中R1是甲氧基；或此化合物的盐。
5.如权利要求1或2所述的式I化合物，其也是式Ip的化合物
其中
R1表示C1-C4烷氧基；
R2表示H或F；
W表示CH或N；
Y表示CH或N；
Z表示O、S或CH2；且
n表示0或1；
或此化合物的盐。
6.如权利要求5所述的式I化合物，其中R1是甲氧基；
或此化合物的盐。
7.如权利要求1至3中任一项所述的式I化合物，其中R2表示H；
或此化合物的盐。
8.如权利要求1至3中任一项所述的式I化合物，其中R2表示F；
或此化合物的盐。
9.如权利要求1至3中任一项所述的式I化合物，其中W表示N；
或此化合物的盐。
10.如权利要求1至3中任一项所述的式I化合物，其中W表示CH；
或此化合物的盐。
11.如权利要求1至3中任一项所述的式I化合物，其中Y表示CH；
或此化合物的盐。
12.如权利要求1至3中任一项所述的式I化合物，其中Y表示N；
或此化合物的盐。
13.如权利要求1所述的式I化合物，其是选自下列：
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇；
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]哒嗪-3-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇；
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇；
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]哒嗪-3-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇；
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇；
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇；
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇；
(1S)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-1-{(2S,5R)-5-[(3-氧杂-1-硫杂-5-氮杂-茚满-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙醇；
(1S)-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-1-{(2S,5R)-5-[(3-氧杂-1-硫杂-5-氮杂-茚满-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙醇；
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇；
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1,2-二氮杂-萘-3-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇；
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]哒嗪-3-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；
(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1,2-二氮杂-萘-3-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；
(1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)甲基-d1)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇；
(1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并-2,2,3,3-d4-[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇；
(1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇-1-d1；
(S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-二氢-[1,4]氧硫杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)甲基-d1)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇；
(1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并-[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇-2-d1；
(S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-二氢-[1,4]氧硫杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇-2-d1；
(S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-二氢-[1,4]氧硫杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇-1-d1；
(S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1,2-二氮杂-萘-3-基甲基-d1)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇；
(1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)甲基-d2)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇；
或此化合物的盐。
14.如权利要求1所述的式I化合物，其是(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1,2-二氮杂-萘-3-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇；
或此化合物的盐。
15.药物组合物，其含有作为有效成份的如权利要求1至14中任一项所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，及至少一种治疗惰性赋形剂。
16.如权利要求1至14中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，其是用于制造用来预防或治疗细菌感染的药物的用途，所述感染选自由金黄色葡萄球菌引起的血液及组织感染。
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