CN102382029A - 一种西洛多辛中间体成盐制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种西洛多辛中间体吲哚啉化合物1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基(化合物(1))的成马来酸盐方法，即化合物(1)的粗品在良性溶剂与不良溶剂的混合溶剂中，与马来酸成盐。该方法可以稳定的得到上述化合物的马来酸盐，具有除杂效果好、工艺稳定、产率高操作简便等优点。
Description
技术领域
本发明主要涉及治疗前列腺增生药物西洛多辛相关中间体的成盐纯化方法。
技术背景
西洛多辛对尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并降低尿道内压，而对血压没有很大影响，用于治疗良性前列腺增生。
中国专利CN101048376报道了3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}丙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙酯(化合物1)的合成：
该专利还提供了一种通过成草酸盐结晶纯化上述化合物的方法。此方法中成草酸盐存在收率偏低，需加入晶种，而且需要放置较长时间。存在步骤较繁琐，不适合工业化生产等问题，尤其是在放大生产过程中对于下式表示的副产物的纯化效果不佳：
发明内容
本发明克服现有技术中西洛多辛中间体成盐结晶的工艺步骤较多而收率偏低等缺点，提供一种用于西洛多辛合成的中间体的成盐结晶的新方法。
本发明涉及一种用于制备西洛多辛的中间体化合物1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基的成盐方法，其结构如下式(1)所示：
上述化合物(1)是由专利CN 101993406得到，它是由下述化合物(2)R-5-(2-胺基丙基)-1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-7氰基吲哚啉合成得到，式(2)所示化合物如下所示：
其合成路线如下所示：
基于本发明的第一个方面，上述化合物(1)1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基，通过与有机酸成盐，成为1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基有机酸盐，随后水解该有机酸盐，并进一步反应得到西洛多辛成品的方法。
其合成路线如下所示：
该方法具体为：1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基与各有机酸成盐，有机酸包括马来酸，富马酸，酒石酸，琥珀酸，丙二酸，乙酸，柠檬酸，S-扁桃酸等，其中以马来酸最优。有机酸的用量(mol)为化合物(1)用量(mol)的0.7-1.5倍，其中优选为1.0-1.1倍。
本发明中的成盐溶剂是用少量良性溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，四氢呋喃，甲苯，乙腈，乙酸乙酯，二氯甲烷，二氧六环等与不良溶剂正己烷，环己烷，异丙醚，甲基叔丁基醚等混合加热，然后冷却至较低温度，即可得到相关有机酸盐。其中以四氢呋喃和异丙醚作为最优溶剂。其中良性溶剂与不良性溶剂使用的体积比(ml)为1(ml)∶1-8(ml)，其中该体积比以1(ml)∶2-4(ml)为最优，化合物(1)的质量(g)与溶剂体积(ml)的比例为1(g)∶2-8(ml)，其中以1(g)∶2-5(ml)为最优。
在成盐出来以后，以不良溶剂打浆精制成盐产物，不良溶剂包括正己烷，环己烷，异丙醚，甲基叔丁基醚等，其中以异丙醚最佳，其中打浆溶剂的体积用量(ml)一般为化合物(1)盐的(g)用量的6～12倍，其中以8～10倍为最佳。
特别需要指出的是对于本发明，其中有机酸的选择和成盐溶剂的选择同样都是十分关键的，如上所述，通过大量的实验证明，使用马来酸是使得本发明能够实现获得高纯度化合物(1)的重要因素之一。对于溶剂的选择，单一溶剂基本都存在产率过低的问题。通过马来酸在混合溶剂中成盐和后续不良溶剂的打浆，可以十分有效的去除反应产生的副产物(主要为下述化合物(3))，而在成盐和打浆过程中不良溶剂对于产物都基本没有溶解，这样可以使产率大大的提高。同时化合物(1)的马来酸盐可以直接在碱的作用下，在一定溶剂中，脱去有机酸，得到纯的化合物(1)，以进行其它相关反应。常用的碱包括：氢氧化钠，碳酸钠，碳酸钾等，溶剂包括水，乙醇等。
本发明的优点在于：通过上述成盐方法，能够得到高纯度的化合物(1)有机酸盐，即1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基有机盐，该有机盐能直接用于下一步反应，可以高效的实现西洛多辛的制备。
在放大生产中，粗品中化合物(3)的含量一般在5-25％。通过草酸成盐一般能使化合物(3)减少至6％～2％，而通过本专利提出的马来酸以及混合溶剂成盐方法即可使化合物(3)减少至1％以下，打浆后基本完全消失。化合物(3)的量通过高效液相色谱面积比计算得到。
具体实施例
为了更好的理解本发明的技术方案，下面结合本发明的具体实施例作进一步说明，但其不限制本发明。
实施例1：化合物(1)马来酸盐的制备
化合物(1)10g与马来酸1.94g溶于30ml四氢呋喃/60ml异丙醚中，加热回流溶解该混合物。降温至0-15℃搅拌，有大量固体析出，继续加入异丙醚60ml。在5℃搅拌2h，过滤，烘干得到固体化合物(1)1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基单马来酸盐。此时，所得产物中的副产物化合物(3)的含量低于1％，烘干得到10.99g(收率92％)。已可以直接投入下步反应。
将上面得到的化合物(1)的单马来酸盐，用100ml异丙醚打浆，20℃搅拌3h，过滤烘干得到纯的化合物(1)的单马来酸盐10.56g(收率88％)。此时，所得产物中的副产物化合物(3)几乎没有了。
1NMR谱(DMSO-d6)：δppm 1.1-1.2(3H，d)，2.0-2.1(2H，m)，2.5-2.6(1H，dd)，2.8-2.9(2H，t)，2.96-3.0(1H，dd)，3.3-3.5(3H，m)，3.5-3.7(4H，m)，4.2-4.3(2H，t)，4.3-4.4(2H，t)，4.6-4.7(2H，m)，4.8-5.2(1H，宽峰)，6.9-7.15(6H，m)，7.3-7.4(2H，m)，8.0-8.1(2H，m)
实施例2：化合物(1)马来酸盐的制备
化合物(1)10g与马来酸1.94g溶于30ml四氢呋喃/异丙醚中，加热回流溶解该混合物。降温至0-5℃搅拌，缓慢滴加甲基叔丁基醚100ml，有大量固体析出，继续加入甲基叔丁基醚100ml。在5℃搅拌2h，过滤，烘干得到固体化合物(1)1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基单马来酸盐。此时，所得产物中的副产物化合物(3)的含量低于0.8％，烘干得到10.38g(收率87％)。已可以直接投入下步反应。
将上面得到的化合物(1)的单马来酸盐，用100ml异丙醚打浆，20℃搅拌3h，过滤烘干得到纯的化合物(1)的单马来酸盐10.03g(收率84％)。此时，所得产物中的副产物化合物(3)几乎没有了。
实施例3：西洛多辛的制备
将实施例1或2中得到的化合物(1)单马来酸8g，用DMSO100ml溶解，加入5mol/L氢氧化钠12ml，18～20℃下缓慢滴加入30％双氧水7g，然后在30℃反应，4h反应完全，乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用2N HCl提取，得到的水层用氢氧化钠中和，再用乙酸乙酯抽提，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再用乙酸乙酯溶解，自然冷却析晶，过滤，烘干得到4.9g(88％)，纯度＞99％。
Mp105～108℃
[0031]1NMR谱(DMSO-d6)：δppm 0.9-1.0(3H，d)，1.5-1.6(1H，s)，1.6-1.7(2H，m)，2.3-2.4(1H，dd)，2.6-2.7(1H，dd)，2.8-3.0(5H，m)，3.1-3.2(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.4-3.5(2H，t)，4.0-4.1(2H，t)，4.2-4.3(1H，s)，4.6-4.8(2H，t)，6.9-7.15(6H，m)，7.2-7.3(1H，s)，7.5-7.6(1H，s)
Claims (9)
1.一种制备高纯度1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基(化合物(1))马来酸盐的方法，其特征在于化合物(1)的粗品在良性溶剂与不良溶剂的混合溶剂中，与马来酸成盐，过滤、烘干得到高纯度化合物(1)的马来酸盐；其中所述的良性溶剂包括：甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，四氢呋喃，甲苯，乙腈，乙酸乙酯，二氯甲烷，二氧六环；不良溶剂包括：正己烷，环己烷，异丙醚，甲基叔丁基醚。
2.根据权利要求1所述，其特征在于良性溶剂选自：乙醇，异丙醇，甲苯，四氢呋喃。
3.根据权利要求2所述，其特征在于所述良性溶剂为四氢呋喃。
4.根据权利要求1中所述，其特征在于不良溶剂为异丙醚，甲基叔丁基醚。
5.根据权利要求4中所述，其特征在于不良溶剂为异丙醚。
6.根据权利要求1所述，其特征在于化合物(1)的用量(mol)与马来酸用量(mol)的比为1∶0.7-1.5。
7.根据权利要求6所述，其特征在于化合物(1)的用量(mol)与马来酸用量(mol)的比为1∶1-1.1。
8.根据权利要求1所述，其中良性溶剂用量(ml)与不良溶剂的用量(ml)的体积比为1∶2-8。
9.一种结构式如下的化合物：
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