CN102390941A - 一种医用α-半水硫酸钙人工骨修复材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了医用α-半水硫酸钙人工骨修复材料及其制备方法，该材料粒度分布均匀、形貌规整，并具有良好的生物相容性，在骨移植材料等领域具有广阔的市场应用前景，另外，本发明还涉及该骨修复材料的应用等。
Description
技术领域
本发明属于医用制品领域，具体而言，本发明涉及医用α-半水硫酸钙人工骨修复材料及其制备方法。另外，本发明还涉及该骨修复材料的应用。
背景技术
随着人口的增长和老龄化，因创伤、感染和肿瘤切除后造成的骨缺损已是临床上最常见的疾病之一。据美国的最新统计，其每年涉及骨缺损修复的外科手术超过100万人次。而我国，现肢体伤残者约为755万人，因交通、工伤和体育运动等导致的意外损伤正在以每年7.3%的速度递增，大量临床应用的迫切需求，驱动了骨修复材料的持续高速发展。
目前临床各种骨修复材料，主要为钛金属、氧化铝陶瓷、生物玻璃、磷酸三钙(TCP)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、骨水泥、各种以羟基磷灰石(HAP)为基础的生物材料。上述这些材料由于生物相容性、骨诱导性等缺陷而限制其应用。
20世纪 90年代美国 Wright医疗技术有限公司以硫酸钙为基质研制生产出新一代骨移植替代产品 OsteoSet, 是使用特殊的方法制成的半水硫酸钙 ( CaSO4 ·1 /2H2O )。具有良好的生物相容性和骨诱导作用，经美国 FDA (美国食品及药物管理局 ) 的认证,获准在临床使用的一种骨移植替代物。
相应地，中国专利00100673公开了半水硫酸钙的骨科用物料，但是没有研究粒径性质，也不含琥珀酸钙成分；中国专利0180866公开了含硫酸钙的定形颗粒，但是其需要加压等复杂手段制备，而且也不含琥珀酸钙成分；中国专利02125346公开了含硫酸钙的复合生物材料，但是没有研究粒径性质，也不含琥珀酸钙成分；中国专利02809194公开了一种基于磷酸钙/硫酸钙的骨移植组合物，其中含磷酸钙，但不含琥珀酸钙；中国专利02817063公开了含有硫酸钙化合物和聚合物的植入组合物，但是没有研究粒径性质，也不含琥珀酸钙成分；中国专利200480009791公开了含有粒径小于0.1微米的粒状硬化硫酸钙的可注射组合物，用于骨盐替代材料，但是其中没有琥珀酸钙成分；中国专利200510103264公开了柠檬酸化半水硫酸钙骨替代材料，但是没有研究粒径性质，也不含琥珀酸钙成分；中国专利200510131093提及了骨骼替代物可以包括二水硫酸钙小颗粒和至少一种选自碳酸钙、β－磷酸三钙、磷酸氢钙、二水磷酸氢钙、碳酸镁、磷酸三镁、氢氧化镁或氧化镁的小颗粒，但是始终没有提示琥珀酸钙的使用；中国专利200610014733公开了可控固化硫酸钙骨粘合剂及其制备方法，但其可控制的不是粒径的大小，而且也不含琥珀酸钙；中国专利200610029066和200610029067公开了生物活性硅酸三钙/半水硫酸钙复合自固化材料，但是没有研究粒径性质，也不含琥珀酸钙成分；中国专利200810301291公开了硫酸钙复合材料，其由含锶的化合物与硫酸钙组成，但是没有研究粒径性质，也不含琥珀酸钙。
本发明人经过长期艰苦的研究，令人意外地发现，在制备α-半水硫酸钙的过程中，添加形成琥珀酸钙的成分，能够使得最终得到的晶体颗粒非但不受混合成分的影响，而且形貌更为规整，粒径分布较为均一，完全可以直接压制成谷修复材料；更为令人意外的是，本发明人所研究的制备方法，可以通过调节乙醇加入量这一简单的手段来调节晶体颗粒粒径的大小，而且在制备过程中避免了加压过程和过高的温度（如，140℃），使得制备更为容易操作、成本更低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题就是提供形貌规整的α-半水硫酸钙人工骨修复材料及其制备方法，以弥补现有技术的缺陷，并补充现有技术的不足。
具体而言，在第一方面，本发明提供了人工骨修复材料的制备方法，其包括：
（1）向混合琥珀酸、氢氧化钙和水的溶液中加入乙醇，然后加入硫酸反应，再依次过滤并干燥得到粉末；和
（2）加热混合琥珀酸、氯化钙和水的溶液，然后加入步骤（1）所得到的粉末并保温反应，再依次过滤、烘干得到粉末，并将该粉末压制成人工骨修复材料。
搅拌对于分散溶质，加速反应等作用是本领域技术人员所公知的。因此优选在本发明第一方面的制备方法中，混合、加入、和/或反应的过程中均可以进行搅拌，如磁力搅拌。搅拌的速度可以为100-400rpm，如200-400rpm（如，在步骤（1）中）或者100-300rpm（如，在步骤（2）中）。
由于琥珀酸难溶解，因此在混合琥珀酸的过程中可以先与水混合，超声分散5-60min，至溶解完全，然后再加入其他物质。
干燥通常使用升温干燥（即，烘干），这对于本领域技术人员来说是熟知的。干燥温度可以为30-120℃，通常干燥至粉末不再减重。例如，干燥温度可以为30—50℃，干燥时间通常为2-6小时，又如，干燥温度为100—120℃，干燥时间通常为0.5-3小时。
在本发明第一方面的制备方法中，步骤（2）得到的粉末可以直接压制成人工骨修复材料，也可以与其他物质（如，聚合物、粘合剂、抗生素、骨形态发生蛋白和/或化疗药物）混合后压制，优选直接压制。压制成的形态可以是通用的片状形态（即，片剂），以便于使用时加以切割和修形，也可以直接压制成使用的形态。
优选在本发明第一方面的制备方法中，
步骤（1）中的乙醇是无水乙醇；
步骤（1）中的溶液和乙醇体积比为1：0.5-5，优选为1：0.7-3.5，最优选为1：0.75-3，如1：3，1：1.5，1：1，或1：0.75；
步骤（2）是在常压下进行的；和/或
步骤（2）所得到的粉末的粒径小于100微米，优选小于80微米，更优选小于50微米，如介于25-55微米，20-35，17-25，或者14-18微米。
也优选在本发明第一方面的制备方法中，
步骤（1）中的琥珀酸和氢氧化钙的摩尔比为1:0.5-2，优选为1：0.85-1.25，最优选为1：1；
步骤（1）中的氢氧化钙和硫酸的摩尔比是1：1-3，优选是1：1.5-2.5，最优选是1：2；
步骤（1）中的琥珀酸和水的重量比为0.25-0.6：150，优选为0.3-0.45：150，最优选为0.3872：150；
步骤（2）中的溶液含20-40%（w/w）的氯化钙，优选含25-35%（w/w）的氯化钙，最优选含30%的氯化钙；和/或
步骤（2）中的琥珀酸和水的重量比为0.5-0.8：35，优选为0.6-0.75：35，最优选为0.686：35。
还优选在本发明第一方面的制备方法中，
步骤（1）中除了干燥的过程之外的其他过程是在0-50℃进行的，优选是在10-40℃进行的，更优选是在20-30℃进行的，最优选是在室温（25℃）进行的；
步骤（2）中加热的温度为90-100℃，优选为95-100℃，最优选为100℃；和/或
步骤（2）中保温的温度为100-130℃，优选为105-125℃，最优选为110-120℃。
另外优选在本发明第一方面的制备方法中，
步骤（1）中反应的时间为1-4小时，优选为1.5-2.5小时，最优选为2小时；和/或
步骤（2）中反应的时间为2-6小时，优选为3-5小时，最优选为4小时；
还可以优选在本发明第一方面的制备方法中，
步骤（1）中的硫酸是以硫酸溶液的形式提供的，优选硫酸溶液的浓度为0.5-2mol/L，优选为0.8-1.5mol/L，最优选为1.2mol/L；和/或
步骤（1）中缓慢加入硫酸，优选加入硫酸的速度是10-50mmol/小时，优选是20-30mmol/小时，最优选为24mmol/小时。
在本发明具体实施方式中的制备方法中，
步骤（1）中的溶液和乙醇体积比为1：3，由此步骤（2）所得到的粉末的粒径介于29.9-52.1微米；
步骤（1）中的溶液和乙醇体积比为1：1.5，由此步骤（2）所得到的粉末的粒径介于23.6-33.2微米；
步骤（1）中的溶液和乙醇体积比为1：1，由此步骤（2）所得到的粉末的粒径介于17.8-23.6微米；和/或
步骤（1）中的溶液和乙醇体积比为1：0.75，由此步骤（2）所得到的粉末的粒径介于14.2-17.5微米。
在第二方面，本发明提供了本发明第一方面的制备方法制备的人工骨修复材料，其中含有硫酸钙和琥珀酸钙。
在第三方面，本发明提供了本发明第二方面的人工骨修复材料在制备用于骨骼修复的医用制品中的应用，优选其中人工骨修复材料与宣自抗生素、骨形态发生蛋白和化疗药物之一种或多种的物质复合使用。
在另一个方面，本发明提供了调节人工骨修复材料中粉末粒径大小的方法，其包括调节本发明第一方面的制备方法的步骤（1）中的溶液和乙醇的体积比。即，本发明提供了调节人工骨修复材料中粉末粒径大小的方法，其包括：
（1）混合琥珀酸、氢氧化钙和水的溶液, 调节溶液和乙醇的体积比,加入经过调节体积比的乙醇，然后加入硫酸反应，再依次过滤并干燥得到粉末；和
（2）加热混合琥珀酸、氯化钙和水的溶液，然后加入步骤（1）所得到的粉末并保温反应，再依次过滤、烘干得到粉末，并将该粉末压制成人工骨修复材料。其中各优选的方面与本发明第一方面的制备方法中所述的相同。
本发明取得了如下有益效果：
1，本发明的制备方法，无需进行加压反应，即可制备。
2，本发明的制备方法制备的人工骨修复材料中粉末粒径更为规整，使得产品质量稳定，临床使用无副作用，更可以在临床上代替其他修复材料。
3，在本发明的制备方法框架下，根据所发现的不同体积比乙醇/溶液对晶粒尺寸、形貌的影响规律，可以主动调节人工骨修复材料中粉末的粒径大小。随着反应溶液中无水乙醇/溶液比例的不断提高，将减少了晶粒尺寸，长度由50um缩小到17um左右，宽度由13um缩小到7um左右，长径比由3.1缩小到2.4，使晶型由针状、薄壁状向棒状、厚壁状过渡。
为了便于理解，以下将通过具体的附图和实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例和附图仅是为了说明，并不构成对本发明范围的限制。显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。另外，本发明引用了公开文献，这些文献也是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本发明进行参考，就好像它们的全文已经在本发明说明书中重复叙述过一样。
附图说明：
图1为根据本发明的制备工艺而制备出的人工骨修复材料成品；
图2为用不同比例乙醇/溶液制备出步骤（1）的粉末的SEM照片，其中（a）-（d）依次对应实施例1-4，其中晶体形态、大小较为杂乱；
图3为用不同比例乙醇/溶液制备出步骤（2）的粉末的SEM照片，其中（a）-（d）依次对应实施例1-4，其中晶体形态规整；
图4为用不同比例乙醇（Ethanol amount）制备出步骤（2）的粉末的晶体尺寸（Crain size）的测量结果，其中分别测量了晶体的长（length）、宽（width）和长宽比（ratio）。
具体的实施方式：
下面结合具体的实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。
实施例1 以高比例乙醇制备骨修复材料
（1）无定形粉末的制备：
室温（25℃）下，称取琥珀酸0.3872g，在150ml蒸馏水中超声分散5分钟，加入与琥珀酸摩尔比为1:1的氢氧化钙0.24g，再次超声5分钟，将上述溶液按1:3体积比例加入无水乙醇，在利用磁力搅拌器搅拌的同时，向溶液中滴加1.2mol/L的稀硫酸5.4ml，滴加速度为20mL/h，然后，反应2h，过滤、烘干得无定形粉末。
(2)微米级晶体粉末的制备：
称取琥珀酸0.6860g，在35ml蒸馏水中超声分散3分钟，加入氯化钙，（使其成质量分数为30%的氯化钙溶液），将上述溶液倒入三口烧瓶内，置于油浴锅中，上方配以循环水，磁力搅拌，转速为200转/分钟，预热至100℃后加入步骤（1）制备所得的粉末，控制反应温度为110℃，反应4h，过滤，烘干，得到结晶粉末（粉末经扫描电镜检测为微米级粉末，粉末粒径介于29.9-52.1微米），进行压片，制得骨修复材料片剂，灭菌，封袋。
实施例2 以中比例乙醇制备骨修复材料
（1）无定形粉末的制备：
室温（25℃）下，称取琥珀酸0.3872g，在150ml蒸馏水中超声分散5分钟，加入与琥珀酸摩尔比为1:1的氢氧化钙0.24g，再次超声5分钟，将上述溶液按2:3体积比例加入无水乙醇，在利用磁力搅拌器搅拌的同时，向溶液中滴加1.2mol/L的稀硫酸5.4ml，滴加速度为20mL/h，反应2h，过滤、烘干得无定形粉末。
(2)微米级晶体粉末的制备：
称取琥珀酸0.6860g，在35ml蒸馏水中超声分散3分钟，加入氯化钙，（使其成质量分数为30%的氯化钙溶液），将上述溶液倒入三口烧瓶内，置于油浴锅中，上方配以循环水，磁力搅拌，转速为200转/分钟，预热至100℃后加入步骤（1）制备所得的粉末，控制反应温度为120℃，反应4h，过滤，烘干，得到结晶粉末（粉末经扫描电镜检测为微米级粉末，粉末粒径介于23.6-33.2微米）进行压片，制得骨修复材料片剂，灭菌，封袋。
实施例3 以等比例乙醇制备骨修复材料
（1）无定形粉末的制备：
室温（25℃）下，称取琥珀酸0.3872g，在150ml蒸馏水中超声分散5分钟，加入与琥珀酸摩尔比为1:1的氢氧化钙0.24g，再次超声5分钟，将上述溶液按1:1体积比例加入无水乙醇，在利用磁力搅拌器搅拌的同时，向溶液中滴加1.2mol/L的稀硫酸5.4ml，滴加速度为20mL/h，反应2h，过滤、烘干得无定形粉末。
(2)微米级晶体粉末的制备：
称取琥珀酸0.6860g，在35ml蒸馏水中超声分散3分钟，加入氯化钙，（使其成质量分数为30%的氯化钙溶液），将上述溶液倒入三口烧瓶内，置于油浴锅中，上方配以循环水，磁力搅拌，转速为200转/分钟，预热至100℃后加入加入步骤（1）制备所得的粉末，控制反应温度为118℃，反应4h，过滤，烘干，得到结晶粉末（粉末经扫描电镜检测为微米级粉末，粉末粒径介于17.8-23.6微米）进行压片，制得骨修复材料片剂，灭菌，封袋。
实施例4 以低比例乙醇制备骨修复材料
（1）无定形粉末的制备：
室温（25℃）下，称取琥珀酸0.3872g，在150ml蒸馏水中超声分散5分钟，加入与琥珀酸摩尔比为1:1的氢氧化钙0.24g，再次超声5分钟，将上述溶液按4:3体积比例加入无水乙醇，在利用磁力搅拌器搅拌的同时，向溶液中滴加1.2mol/L的稀硫酸5.4ml，滴加速度为20mL/h，反应2h，过滤、烘干得无定形粉末。
(2)微米级晶体粉末的制备：
称取琥珀酸0.6860g，在150ml蒸馏水中超声分散3分钟，加入氯化钙，（使其成质量分数为30%的氯化钙溶液），将上述溶液倒入三口烧瓶内，置于油浴锅中，上方配以循环水，磁力搅拌，转速为200转/分钟，预热至100℃后加入步骤（1）制备所得的粉末，控制反应温度为112℃，反应4h，过滤，烘干，得到结晶粉末（粉末经扫描电镜检测为微米级粉末，粉末粒径介于14.2-17.5微米）进行压片，制得骨修复材料片剂，灭菌，封袋。
实施例5 本发明骨修复材料的临床疗效
赵某某（编号0079XX），男，23岁，1月前在无明显诱因下出现左侧髂骨疼痛，活动受限，X片示：左髂骨骨囊肿，约3cm×3cm大小，行左髂骨囊肿切除植骨术，其中所用人工骨材料为按照本发明实施例4方法制备的。术后创口愈合良好，未见红肿发炎。患者术后1周，左下肢可在床上进行简单的伸缩活动，2周可拄拐下地行走。术后1月复查，未发现过敏和全身毒性反应，X片示：植入的人工骨有少量降解，周围有纤细的骨小梁结构形成，骨密度增加；术后3个月，人工骨大部分降解，空腔区域被新生骨组织所替代；术后6月，人工骨完全被吸收，骨空腔已形成良好的骨小梁结构，新骨经重塑形变与周围正常骨自然连接，患者行动自如。
Claims (10)
1.人工骨修复材料的制备方法，其包括：
（1）向混合琥珀酸、氢氧化钙和水的溶液中加入乙醇，然后加入硫酸反应，再依次过滤并干燥得到粉末；和
（2）加热混合琥珀酸、氯化钙和水的溶液，然后加入步骤（1）所得到的粉末并保温反应，再依次过滤、烘干得到粉末，并将该粉末压制成人工骨修复材料。
2.权利要求1所述的制备方法，其中，
步骤（1）中的乙醇是无水乙醇；
步骤（1）中的溶液和乙醇体积比为1：0.5-5，优选为1：0.7-3.5，最优选为1：0.75-3，如1：3，1：1.5，1：1，或1：0.75；
步骤（2）是在常压下进行的；和/或
步骤（2）所得到的粉末的粒径小于100微米，优选小于80微米，更优选小于50微米，如介于25-55微米，20-35，17-25，或者14-18微米。
3.权利要求1所述的制备方法，其中，
步骤（1）中的琥珀酸和氢氧化钙的摩尔比为1:0.5-2，优选为1：0.85-1.25，最优选为1：1；
步骤（1）中的氢氧化钙和硫酸的摩尔比是1：1-3，优选是1：1.5-2.5，最优选是1：2；
步骤（1）中的琥珀酸和水的重量比为0.25-0.6：150，优选为0.3-0.45：150，最优选为0.3872：150；
步骤（2）中的溶液含20-40%（w/w）的氯化钙，优选含25-35%（w/w）的氯化钙，最优选含30%的氯化钙；和/或
步骤（2）中的琥珀酸和水的重量比为0.5-0.8：35，优选为0.6-0.75：35，最优选为0.686：35。
4.权利要求1所述的制备方法，其中，
步骤（1）中除了干燥的过程之外的其他过程是在0-50℃进行的，优选是在10-40℃进行的，更优选是在20-30℃进行的，最优选是在室温（25℃）进行的；
步骤（2）中加热的温度为90-100℃，优选为95-100℃，最优选为100℃；和/或
步骤（2）中保温的温度为100-130℃，优选为105-125℃，最优选为110-120℃。
5.权利要求1所述的制备方法，其中，
步骤（1）中反应的时间为1-4小时，优选为1.5-2.5小时，最优选为2小时；和/或
步骤（2）中反应的时间为2-6小时，优选为3-5小时，最优选为4小时。
6.权利要求1所述的制备方法，其中，
步骤（1）中的硫酸是以硫酸溶液的形式提供的，优选硫酸溶液的浓度为0.5-2mol/L，优选为0.8-1.5mol/L，最优选为1.2mol/L；和/或
步骤（1）中加入硫酸的速度是10-50mmol/小时，优选是20-30mmol/小时，最优选为24mmol/小时。
7.权利要求1-6之任一所述的制备方法制备的人工骨修复材料，其中含有硫酸钙和琥珀酸钙。
8.权利要求7所述的人工骨修复材料在制备用于骨骼修复的医用制品中的应用。
9.权利要求9所述的应用，其中人工骨修复材料与选自抗生素、骨形态发生蛋白和化疗药物之一种或多种的物质复合使用。
10.调节人工骨修复材料中粉末粒径大小的方法，其包括调节权利要求1-6之任一所述的制备方法的步骤（1）中的溶液和乙醇的体积比。
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