CN102408438B - 一种头孢丙烯一水合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种改进的头孢丙烯一水合物的制备方法，该方法包括：先将头孢丙烯DMF溶剂化物置于由水和某种有机溶剂组成的混合溶剂中搅拌，得头孢丙烯一水合物的粗品，再将粗品置于另一种溶剂中搅拌，得头孢丙烯一水合物。本发明方法所得头孢丙烯一水合物纯度高，符合国内外药典标准要求；异构体在头孢丙烯含量中所占比例符合国内外药典规定的范围之内；且操作简便，可控性强，符合工业化生产的需求。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种头孢类抗生素——头孢丙烯一水合物的制备方法。
背景技术
头孢丙烯(cefprozil)，化学名为(6R，7R)-7-[(2R)-氨基(4-羟苯基)乙酰胺基]-8-氧代-3-(1-丙烯基)-5-硫代-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，药用为一水合物(结构如式(I)所示)，是美国百时美施贵宝公司研制的头孢菌素类广谱抗菌药，对G+、G-菌和厌氧菌的抗菌活性均很强，对G+菌尤为突出。
式(I)化合物通常是以式(II)所示的头孢丙烯DMF溶剂化物为原料制得的。
其中，x为0.5，1，1.5或2，且(E)异构体占头孢丙烯含量的6～11％。
目前，已报道的以头孢丙烯DMF溶剂化物制备头孢丙烯一水合物主要有以下两种方案：
方案一：PCT专利WO03011871报道的方法是将头孢丙烯DMF溶剂化物置于一定温度下的水中搅拌，之后冷却、过滤、洗涤并干燥，即得到头孢丙烯一水合物。
方案二：中国专利CN101024649报道的方法是将头孢丙烯DMF溶剂化物置于一定温度下的水中，用一定浓度的盐酸调节混合液的pH值，随后加入一定温度的甲醇，搅拌，过滤，再用50％的甲醇和纯丙酮洗涤，减压干燥后得到头孢丙烯一水合物。
我们在实际研究中发现，采用方案一得到的头孢丙烯一水合物纯度偏低，仅为95％左右，低于98％的国内外标准，无法作为原料药使用；而采用方案二得到的头孢丙烯一水合物的(E)异构体在头孢丙烯含量中所占比例小于6％，不符合国内外药典的0.06～0.11的标准范围，无法作为药品申报。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述方案的不足，提供一种能够得到纯度高且(Z)、(E)异构体的比例符合国内外药典标准范围的头孢丙烯一水合物的制备方法。
因此，本发明提供了一种改进的制备头孢丙烯一水合物(I)的方法，
包括以下步骤：
(1)将头孢丙烯DMF溶剂化物(II)置于-10～50℃温度范围内的由水与溶剂A组成的混合液中搅拌，过滤，得到头孢丙烯一水合物的粗品；
其中，x为0.5，1，1.5或2，且(E)异构体占头孢丙烯含量的6～11％。
(2)将头孢丙烯一水合物的粗品置于-10～50℃温度范围内的溶剂B中搅拌，过滤，得到头孢丙烯一水合物。
所述方法如流程1所示：
流程1
其中，
步骤(1)中所述的溶剂A选自醇、酮、醚中的一种，其中，醇优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇，酮优选为丙酮、2-丁酮，醚优选为乙醚、二氧六环、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃。
步骤(1)中所述的温度范围优选为15～35℃，更优选为20～30℃。
步骤(1)中，水与溶剂A的体积比为0.5～4.0∶1，优选为0.5～2.0∶1。
步骤(1)中，混合液与头孢丙烯DMF溶剂化物的体积/质量(mL/g)比例为1～8∶1，优选范围为4～7∶1。
步骤(2)中所述的温度范围为优选为15～35℃，更优选为20～30℃。
步骤(2)中所述的溶剂B选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种。
步骤(2)中，溶剂B与头孢丙烯一水合物的粗品的体积/质量(mL/g)比为0.5～4∶1，优选为0.5～2∶1。
所述过滤、干燥可采用本领域常规方法进行。
所用原料头孢丙烯DMF溶剂化物可参照WO03011871、WO2005042544、US20040087786、US20090048460、WO2004039812、WO2004083172等文献所述方法进行制备。上述文献的内容在此引入作为参考。
本发明方法所得头孢丙烯一水合物纯度高于98％，符合国内外药典标准要求；(E)异构体在头孢丙烯含量中所占比例符合国内外药典规定的0.06～0.11的范围；且操作简便，可控性强，符合工业化生产的需求。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不应构成对本发明保护范围的限制。
实施例1：头孢丙烯一水合物的制备
向250L反应釜中加入90L水和45L丙酮，控制内温在25～30℃，然后加入20kg头孢丙烯DMF溶剂化物，保持25～30℃的内温搅拌2小时，过滤，洗涤，干燥，得到浅黄色粉末状固体16.6kg。将该固体加入25～30℃的30L甲醇中，控温搅拌1小时，过滤，洗涤，干燥，得到浅黄色粉末状固体16.0kg，纯度99.3％，(E)异构体比例0.084，水分含量4.8％，质量收率80.0％。
实施例2：头孢丙烯一水合物的制备
向250L反应釜中加入60L水和60L丙酮，控制内温在20～25℃，然后加入20kg头孢丙烯DMF溶剂化物，保持20～25℃的内温搅拌2小时，过滤，洗涤，干燥，得到浅黄色粉末状固体16.4kg。将该固体加入20～25℃的30L水中，控温搅拌1小时，过滤，洗涤，干燥，得到浅黄色粉末状固体15.9kg，纯度99.2％，(E)异构体比例0.087，水分含量5.0％，质量收率79.5％。
实施例3：头孢丙烯一水合物的制备
向250L反应釜中加入50L水和100L甲醇，控制内温在20～25℃，然后加入25kg头孢丙烯DMF溶剂化物，保持20～25℃的内温搅拌1小时，过滤，洗涤，干燥，得到浅黄色粉末状固体20.5kg。将该固体加入20～25℃的25L水中，控温搅拌1.5小时，过滤，洗涤，干燥，得到浅黄色粉末状固体20.0kg，纯度99.6％，(E)异构体比例0.081，水分含量4.9％，质量收率80.0％。
实施例4：头孢丙烯一水合物的制备
向250L反应釜中加入70L水和70L甲醇，控制内温在15～20℃，然后加入25kg头孢丙烯DMF溶剂化物，保持15～20℃的内温搅拌1小时，过滤，洗涤，干燥，得到浅黄色粉末状固体21.1kg。将该固体加入15～20℃的25L水中，控温搅拌1.5小时，过滤，洗涤，干燥，得到浅黄色粉末状固体20.5kg，纯度99.4％，(E)异构体比例0.091，水分含量4.5％，质量收率82.0％。
实施例5：头孢丙烯一水合物的制备
向250L反应釜中加入100L水和50L甲醇，控制内温在25～30℃，然后加入25kg头孢丙烯DMF溶剂化物，保持25～30℃的内温搅拌1小时，过滤，洗涤，干燥，得到浅黄色粉末状固体20.8kg。将该固体加入15～20℃的25L水中，控温搅拌1.5小时，过滤，洗涤，干燥，得到浅黄色粉末状固体20.4kg，纯度99.7％，(E)异构体比例0.073，水分含量5.2％，质量收率81.6％。
实施例6：头孢丙烯一水合物的制备
向250L反应釜中加入100L水和25L甲醇，控制内温在30～35℃，然后加入25kg头孢丙烯DMF溶剂化物，保持30～35℃的内温搅拌2小时，过滤，洗涤，干燥，得到浅黄色粉末状固体20.6kg。将该固体加入30～35℃的20L甲醇中，控温搅拌0.5小时，过滤，洗涤，干燥，得到浅黄色粉末状固体19.8kg，纯度99.1％，(E)异构体比例0.094，水分含量4.4％，质量收率79.2％。
实施例7：头孢丙烯一水合物的制备
向250L反应釜中加入40L水和15L异丙醇，控制内温在15～20℃，然后加入20kg头孢丙烯DMF溶剂化物，保持15～20℃的内温搅拌2小时，过滤，洗涤，干燥，得到浅黄色粉末状固体16.4kg。将该固体加入15～20℃的45L异丙醚中，控温搅拌2小时，过滤，洗涤，干燥，得到浅黄色粉末状固体15.2kg。纯度98.8％，(E)异构体比例0.089，水分含量5.2％，质量收率76.0％。
实施例8：头孢丙烯一水合物的制备
向250L反应釜中加入70L水和20L四氢呋喃，控制内温在30～35℃，然后加入25kg头孢丙烯DMF溶剂化物，保持30～35℃的内温搅拌1.5小时，过滤，洗涤，干燥，得到浅黄色粉末状固体20.3kg。将该固体加入30～35℃的60L二氯甲烷中，控温搅拌2小时，过滤，洗涤，干燥，得到浅黄色粉末状固体19.1kg。纯度99.0％，(E)异构体比例0.077，水分含量4.8％，质量收率76.4％。
实施例9：头孢丙烯一水合物的制备
向250L反应釜中加入60L水和20L乙醚，控制内温在-10～0℃，然后加入20kg头孢丙烯DMF溶剂化物，保持-10～0℃的内温搅拌2小时，过滤，洗涤，干燥，得到浅黄色粉末状固体17.0kg。将该固体加入-10～0℃的50L乙醇中，控温搅拌1小时，过滤，洗涤，干燥，得到浅黄色粉末状固体16.5kg。纯度98.3％，(E)异构体比例0.106，水分含量5.1％，质量收率82.5％。
实施例10：头孢丙烯一水合物的制备
向250L反应釜中加入100L水和60L乙醇，控制内温在40～45℃，然后加入20kg头孢丙烯DMF溶剂化物，保持40～45℃的内温搅拌2小时，过滤，洗涤，干燥，得到浅黄色粉末状固体15.9kg。将该固体加入40～45℃的60L四氢呋喃中，控温搅拌1小时，过滤，洗涤，干燥，得到浅黄色粉末状固体14.5kg。纯度98.1％，(E)异构体比例0.102，水分含量5.0％，质量收率72.5％。
Claims (7)
1.一种制备式（Ⅰ）的头孢丙烯一水合物的方法，
（1）将头孢丙烯DMF溶剂化物（Ⅱ）置于20～30℃温度范围内的由水与溶剂A组成的混合液中搅拌，过滤，得到头孢丙烯一水合物的粗品，其中，溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚中的一种；
x 为 0.5, 1, 1.5, 2的其中之一，且（E）异构体占头孢丙烯含量的6～11%；
（2）将头孢丙烯一水合物的粗品置于20～30℃温度范围内的溶剂B中搅拌，过滤，得到头孢丙烯一水合物，其中，溶剂B选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1）中所述水与溶剂A的体积比为0.5～4.0：1。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（1）中所述水与溶剂A的体积比为0.5～2.0：1。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1）中所述混合液与头孢丙烯DMF溶剂化物的体积/质量比为1～8：1。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤（1）中所述混合液与头孢丙烯DMF溶剂化物的体积/质量比为4～7：1。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（2）中所述溶剂B与头孢丙烯一水合物粗品的体积/质量比为0.5～4：1。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤（2）中所述溶剂B与头孢丙烯一水合物粗品的体积/质量比为0.5～2：1。
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