CN102440974B - 奥氮平口腔崩解药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种奥氮平口腔崩解片，该口腔崩解片采用包合技术制备，有效解决主药的口味和崩解的问题，便于操作、运输和储存，应用范围广，适合规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种奥氮平口腔崩解药物组合物及其制备方法。
背景技术
奥氮平是一种抗精神病药，对多种受体系统具有药理作用。动物试验表明，奥氮平对5-HT、多巴胺D、α-肾上腺素、组胺H等多种受体有亲和力。动物行为研究表明，奥氮平具有5-HT、多巴胺和胆碱能拮抗作用，与其受体结合情况相符。奥氮平的体外和体内5-HT2受体亲和力大于其与多巴胺D2受体的亲和力。电生理研究表明，奥氮平选择性地减少间脑边缘系统（A10）多巴胺能神经元的放电，而对纹状体（A9）的运动功能通路影响很小。奥氮平在低于产生僵住反应的剂量水平时能减少条件性回避反应。与其它抗精神病药不同，奥氮平在抗焦虑测试中能增加反应。对照临床试验结果表明，奥氮平能显著改善阴性及阳性症状。动物研究表明：大剂量奥氮平对部分动物血液学的部分指标有可逆性的影响，但对骨髓没有毒性作用。奥氮平无致癌作用，无致突变作用，无致畸作用。奥氮平口服吸收良好，5至8小时达到血浆峰值浓度，并且不受进食影响。在1～20mg剂量范围内，奥氮平的血浆浓度与剂量成比例地线性上升。健康成人一次口服本品12mg后，血药峰值浓度平均为11mg/L；终末消除半衰期为33小时，血浆清除率为18～27L/小时。性别、年龄和吸烟状况对奥氮平的半衰期和清除率有一定影响，但影响幅度与个体间的整体变异相比并不大。奥氮平通过结合和氧化反应在肝脏代谢；主要循环代谢产物是10-N-葡萄糖苷酸。细胞色素P450异体CYP1A2和CYP2D6参与N-去甲基和2-羟甲基代谢产物的形成。这两种代谢产物的体内药理活性均显著小于奥氮平。约75%的奥氮平以代谢产物的形式从尿、粪中排出。严重肾功能受损不影响奥氮平的平均半衰期和血浆清除率，而轻度肝功能损害和吸烟使清除率下降。在7～1000mg/ml血药浓度范围内，奥氮平的血浆蛋白结合率为93%；主要是与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。
通用名：奥氮平；
英文名：Olanzapine；
CAS：132539-06-1；
化学名称：2-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪）-4H-噻吩并[2,3-b][1,5] 苯并二氮杂；
化学结构式：
分子式：C17H20N4S；
分子量：312.43；
适应证：奥氮平适用于精神分裂症及其它有严重阳性症状和/或阴性症状的精神病的急性期和维持期的治疗，也可缓解精神分裂症及相关疾病的继发性情感症状。
申请号为CN200910016306.5的发明提供了一种奥氮平口崩片及制备方法所述的口崩片各组分及其质量百分比为：奥氮平2.5%-10%、甘露醇35%-74%、乳糖10%-40%、干粘合剂0%-10%、崩解剂2.0%-10%、矫味剂0.1%-6%、润滑剂0.4%-3%；制备工艺可采用干法直接压片技术及干压制粒压片技术。本发明的目的是提供一种制备工艺简单、成本低，并且服用方便、对适应症起效快的奥氮平口崩片；本发明提供的奥氮平口崩片口服后在口腔中迅速崩解分散成细微颗粒或粉末，尤其适用于吞咽困难的病人及精神病患者，并且该制剂在到达胃肠道之前已经以细微颗粒或粉末形式存在，药物溶出加快，在胃肠道面积分布大，吸收点多，对于难溶性药物如奥氮平，可提高其生物利用度。
申请号为CN201110024611.6的发明涉及一种新型的分散片，它由一定量的抗精神病类药物或其药学上可接受的盐或酯或其混合物和任选的一定量的5-羟色胺再摄取抑制剂以及至少一种药学上可接受的载体组成，其中所述的抗精神病类药物为阿立哌唑、氟伏沙明、艾司西酞普兰、奥氮平、米氮平、氯氮平、齐拉西酮、米安色林、阿戈美拉汀、lurasidone、伊潘立酮、布南色林、吗氯贝胺、替米哌隆、帕利哌酮、曲米帕明、卡匹帕明、洛非帕明或莫沙帕明，用于预防、延缓进展或治疗患者抑郁症或精神分裂症。与普通片剂或胶囊剂相比，分散片具有分散迅速均匀、崩解时间短、药物吸收快、生物利用度高、稳定性好以及服用方便的特点。
申请号为CN201110098855.9的发明涉及一种新型的奥氮平口腔崩解片，它包含(Ⅰ)稳定化的奥氮平涂布微粒和(Ⅱ)添加剂。其中稳定化的奥氮平涂布微粒包含：(i)中性芯；(ii)包围中性芯的活性层；和(iii)包围活性层的保护层。本发明还涉及稳定化的奥氮平涂布微粒和包含稳定化的奥氮平涂布微粒的新型的奥氮平口腔崩解片的制备方法。
发明人经过长期研究，反复摸索，优化制剂工艺，提供一种奥氮平口腔崩解药物组合物，提高生物利用度，降低生产成本，易于实施，可实现产业化，经济效益显著。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种奥氮平口腔崩解药物组合物，该奥氮平口腔崩解药物组合物稳定性好，生物利用度高，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。
本发明的第二目的在于提供本发明所述的奥氮平口腔崩解药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的奥氮平口腔崩解药物组合物，稳定性好，生物利用度高。
为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：
一种奥氮平口腔崩解药物组合物，每1000片所述的奥氮平口腔崩解药物组合物，其配方组成为：
一种奥氮平口腔崩解药物组合物，其特征是该药物组合物为奥氮平口腔崩解片，每1000片其配方组成为：
奥氮平 2.5-10g
聚丙烯酸树脂E100 5-20g
95%乙醇 50-200ml
甘露醇 30g
阿斯巴甜 0.5g
交联聚维酮 10g
5%预胶化淀粉溶液 适量
交联聚维酮 5g
二氧化硅 0.5g。
优选为，每1000片其配方组成为：
奥氮平 2.5g
聚丙烯酸树脂E100 5g
95%乙醇 50ml
甘露醇 30g
阿斯巴甜 0.5g
交联聚维酮 10g
5%预胶化淀粉溶液 适量
交联聚维酮 5g
二氧化硅 0.5g。
优选为，每1000片其配方组成为：
奥氮平 5g
聚丙烯酸树脂E100 10g
95%乙醇 100ml
甘露醇 30g
阿斯巴甜 0.5g
交联聚维酮 10g
5%预胶化淀粉溶液 适量
交联聚维酮 5g
二氧化硅 0.5g。
优选为，每1000片其配方组成为：
奥氮平 10g
聚丙烯酸树脂E100 20g
95%乙醇 200ml
甘露醇 30g
阿斯巴甜 0.5g
交联聚维酮 10g
5%预胶化淀粉溶液 适量
交联聚维酮 5g
二氧化硅 0.5g。
本发明所述的奥氮平口腔崩解药物组合物是采用如下方法制备的：
1) 将聚丙烯酸树脂E100分散于处方量的95%乙醇中；
2) 将处方量的奥氮平溶于步骤1）中，搅拌30分钟，使其完全溶解；
3) 将步骤2）样品于65±2℃旋转蒸发约3小时，得到奥氮平包合物；
4) 测定奥氮平包合物含量，折算奥氮平包合物投料量；
5) 称取处方量的奥氮平包合物、甘露醇、阿斯巴甜、交联聚维酮采用等量递加混合均匀；
6) 制软材：以5%预胶化淀粉溶液作为粘合剂，制软材；
7) 制粒：采用20目筛网制粒；
8) 干燥：采用于55±2℃干燥至颗粒水分小于5%；
9) 整粒：采用24目筛网整粒；
10) 总混：外加处方量的交联聚维酮和二氧化硅，混合均匀；
11) 压片：调节片重，压片，即得奥氮平口腔崩解片。
传统的奥氮平片和分散片，起效慢，生物利用度低，溶出速率慢，口感差。
本发明中，在对奥氮平口腔崩解药物组合物原辅料相容性研究过程中，发现加入聚丙烯酸树脂E100，能有效包合奥氮平，改善其口感；加入辅料交联聚维酮能迅速崩解，提高崩解速率，改善释放速度，经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不仅解决了口感差的问题，而且有效提高其体外溶出释放速率，产品质量稳定。
本发明人经过大量的试验研究发现，奥氮平口腔崩解药物组合物为上述配方时，所述的药物组合物的质量最佳，稳定性最好。
本发明的另一方面提供本发明所述的奥氮平口腔崩解药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的奥氮平口腔崩解药物组合物口感好，，生物利用度高。
本发明所提供的制备方法包括：
1) 将聚丙烯酸树脂E100分散于处方量的95%乙醇中；
2) 将处方量的奥氮平溶于步骤1）中，搅拌30分钟，使其完全溶解；
3) 将步骤2）样品于65±2℃旋转蒸发约3小时，得到奥氮平包合物；
4) 测定奥氮平包合物含量，折算奥氮平包合物投料量；
5) 称取处方量的奥氮平包合物、甘露醇、阿斯巴甜、交联聚维酮采用等量递加混合均匀；
6) 制软材：以5%预胶化淀粉溶液作为粘合剂，制软材；
7) 制粒：采用20目筛网制粒；
8) 干燥：采用于55±2℃干燥至颗粒水分小于5%；
9) 整粒：采用24目筛网整粒；
10) 总混：外加处方量的交联聚维酮和二氧化硅，混合均匀；
11) 压片：调节片重，压片，即得奥氮平口腔崩解片。
按照本发明方法制得的奥氮平口腔崩解药物组合物经工业化放大生产及稳定性考察，证明产品稳定，经药理、毒理试验，对人体无伤害。
以下通过试验数据说明本发明的有益效果。
用本发明实施例1的产品和对比实施例1的产品进行比较加速试验，结果如下：
上表显示，本发明实施例1的样品比对比实施例1的样品从处方分析角度更加稳定；从释药机理上，实施例1更优于对比实施例1，能够快速释放，大大提高了临床用药的顺应性。
本发明的优点在于，克服了现有技术中问题，使产品能够保持长期稳定。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1) 本发明所提供的新的奥氮平组合物彻底解决了奥氮平的口感差，崩解速率慢等问题。
2) 本发明所提供的奥氮平口腔崩解药物组合物对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。
3) 本发明所提供的新的奥氮平组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，对人体无伤害。
4) 本发明所提供的新的奥氮平组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的奥氮平口腔崩解药物组合物口感好，生物利用度高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明
实施例1
每1000片所述的奥氮平口腔崩解药物组合物，其配方组成为：
奥氮平 2.5g
聚丙烯酸树脂E100 5g
95%乙醇 50ml
甘露醇 30g
阿斯巴甜 0.5g
交联聚维酮 10g
5%预胶化淀粉溶液 适量
交联聚维酮 5g
二氧化硅 0.5g。
制备工艺：
1) 将聚丙烯酸树脂E100分散于处方量的95%乙醇中；
2) 将处方量的奥氮平溶于步骤1）中，搅拌30分钟，使其完全溶解；
3) 将步骤2）样品于65±2℃旋转蒸发约3小时，得到奥氮平包合物；
4) 测定奥氮平包合物含量，折算奥氮平包合物投料量；
5) 称取处方量的奥氮平包合物、甘露醇、阿斯巴甜、交联聚维酮采用等量递加混合均匀；
6) 制软材：以5%预胶化淀粉溶液作为粘合剂，制软材；
7) 制粒：采用20目筛网制粒；
8) 干燥：采用于55±2℃干燥至颗粒水分小于5%；
9) 整粒：采用24目筛网整粒；
10) 总混：外加处方量的交联聚维酮和二氧化硅，混合均匀；
11) 压片：调节片重，压片，即得奥氮平口腔崩解片。
实施例2
每1000片所述的奥氮平口腔崩解药物组合物，其配方组成为：
奥氮平 5g
聚丙烯酸树脂E100 10g
95%乙醇 100ml
甘露醇 30g
阿斯巴甜 0.5g
交联聚维酮 10g
5%预胶化淀粉溶液 适量
交联聚维酮 5g
二氧化硅 0.5g。
制备工艺：同实施例1。
实施例3
奥氮平 10g
聚丙烯酸树脂E100 20g
95%乙醇 200ml
甘露醇 30g
阿斯巴甜 0.5g
交联聚维酮 10g
5%预胶化淀粉溶液 适量
交联聚维酮 5g
二氧化硅 0.5g。
制备工艺：同实施例1。
对比实施例1
CN200910016306.5 实施例1
奥氮平 5%
甘露醇200SD 47.1%
乳糖（Tabllettose80） 40.3%
交联聚维酮（PVPP） 5%
阿斯巴坦 0.6%
香橙香精 0.5%
硬脂酸镁 1.5%
制备工艺：
该剂型可使用常规的片剂制药圣杯生产并用直接压片工艺制备，具体制备方法如下：将香精、阿斯巴坦、主药分别研细过80目筛，香精、阿斯巴坦和主药混合均匀；交联聚乙烯吡咯烷酮过100目筛，甘露醇和乳糖分别过40目筛，按量分别称取依次加入混有香精、阿斯巴坦的主药中混匀，再加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测。确定片重后采用直接压片技术压片，即得。
试验例1
该试验例在于考察本发明所提供的奥氮平组合物的稳定性。
奥氮平口腔崩解药物组合物的加速试验
按照本发明实施例1的方法制备一批奥氮平口腔崩解药物组合物按照市售包装，在40℃±2℃，RH75%±5%的条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。
以上试验结论可以看出：本品在加速试验条件下放置6个月各项检测指标与0月相比无明显差异，稳定性好。
Claims (5)
1.一种奥氮平口腔崩解的药物组合物，其特征是该药物组合物为奥氮平口腔崩解片，其中奥氮平与聚丙烯树脂E100的质量比为1:2，1000片其配方组成为：
2.一种奥氮平口腔崩解的药物组合物，其特征是该药物组合物为奥氮平口腔崩解片，其中奥氮平与聚丙烯树脂E100的质量比为1:2，1000片其配方组成为：
3.一种奥氮平口腔崩解的药物组合物，其特征是该药物组合物为奥氮平口腔崩解片，其中奥氮平与聚丙烯树脂E100的质量比为1:2，1000片其配方组成为：
4.一种奥氮平口腔崩解的药物组合物，其特征是该药物组合物为奥氮平口腔崩解片，其中奥氮平与聚丙烯树脂E100的质量比为1:2，1000片其配方组成为：
5.根据权利要求1所述的奥氮平口腔崩解的药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1）将聚丙烯酸树脂E100分散于处方量的95%乙醇中；
2）将处方量的奥氮平溶于步骤1）中，搅拌30分钟，使其完全溶解；
3）将步骤2）样品于65±2℃旋转蒸发3小时，得到奥氮平包合物；
4）测定奥氮平包合物含量，折算奥氮平包合物投料量；
5）称取处方量的奥氮平包合物、甘露醇、阿斯巴甜、交联聚维酮采用等量递加混合均匀；
6）制软材：以5%预胶化淀粉溶液作为粘合剂，制软材；
7）制粒：采用20目筛网制粒；
8）干燥：采用于55±2℃干燥至颗粒水分小于5%；
9）整粒：采用24目筛网整粒；
10）总混：外加处方量的交联聚维酮和二氧化硅，混合均匀；
11）压片：调节片重，压片，即得奥氮平口腔崩解片。
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