CN102443013B - 一种头孢丙烯二甲基甲酰胺溶剂化物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种改进的制备头孢丙烯二甲基甲酰胺溶剂化物的方法，该方法是将式IV所示的7-APCA-胍盐与式VI所示的混合酸酐为原料在碱性条件下进行缩合反应，所得反应液在酸存在下进行水解，分液，水相加入DMF，再用碱调pH值，得式I所示的头孢丙烯DMF溶剂化物。本发明方法避免使用了价格昂贵且不稳定的硅烷化试剂，大幅度提高了产品收率，降低了生产成本，是一条更加经济有效的制备工艺。其中，X+、R6如权利要求1所定义。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗生素重要中间体的制备方法，具体涉及一种如式I所示的头孢丙烯二甲基甲酰胺溶剂化物(以下简称头孢丙烯DMF溶剂化物)的制备方法。
背景技术
头孢丙烯的化学命名是(6R，7R)-7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸，药用为一水合物(结构式如式II所示)。该物质是美国百时美施贵宝公司研制的头孢菌素类广谱抗菌药，对G+、G-菌和厌氧菌的抗菌活性均很强，对G+菌尤为突出。
头孢丙烯DMF溶剂化物是合成头孢丙烯的一重要中间体。
在美国专利US20040087786、US20090048460，中国专利CN1694888、CN101225088，PCT申请WO2004039812、WO2004083172等中报道的头孢丙烯DMF溶剂化物的合成方法是以式III所示的7-氨基-3-((Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸(以下简称7-APCA)为原料，进行硅烷化保护后再与式VIII所示的混和酸酐(以下简称混酐)发生缩合反应得到的，合成路线如流程1所示：
流程1
在该合成路线中，7-APCA硅烷化保护反应所用硅烷化试剂价格昂贵，且化学性质活泼，易吸潮，质量不稳定，从而影响反应收率。我们依照上述专利方法所得DMF溶剂化物的质量收率仅为130％，纯度54％(此纯度下，理论质量收率为298％)，收率偏低。
美国专利US20040192909报道了7-APCA与胍形成其胍盐，然 后再与混酐VIII反应制备头孢丙烯DMF溶剂化物的方法。合成路线如流程2所示：
流程2
该合成方法虽然避免了硅烷化试剂的使用，但头孢丙烯DMF溶剂化物的收率仍不够理想，质量收率仅为150％，纯度为60％(此纯度下，理论质量收率为268％)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种改进的头孢丙烯DMF溶剂化物的制备方法，该方法克服了现有头孢丙烯DMF溶剂化物制备方法中硅烷化试剂不稳定、价格昂贵，产品收率偏低等问题，节约了生产成本，更利于头孢丙烯的工业化生产。
因此，本发明提供了一种制备式I所示的头孢丙烯DMF溶剂化物的方法，
包括以下步骤：
(1)在卤代烃溶剂中，在-50℃～30℃的温度范围内，式III所示的7-氨基-3-((Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸(7-APCA)与胍反应，制得式IV所示的7-APCA-胍盐；
其中，
X+代表
R1～R5相同或者不同，可以各自为氢、烷基或芳香基；或者R1、R2、R5中的任意两个，和/或R3与R4形成-(CH2)2-基或-(CH2)3-基，R1～R5中其它取代基定义同上；
(2)在卤代烃溶剂中，在-50℃～-20℃的温度范围内，催化剂存在下，使用酰化试剂使式V所示的D-对羟基苯甘氨酸邓钾盐酰化，
制得式VI的混合酸酐；
其中，
(3)在-50℃～-20℃的温度范围内，步骤(1)和步骤(2)所得反应液在碱性条件下进行缩合反应；
(4)在酸存在下，将步骤(3)所得反应液进行水解，分液，水相加入N，N-二甲基甲酰胺，用碱调pH值为5.5-6.5，过滤得式I所示的头孢丙烯DMF溶剂化物。
其中，
步骤(1)中X+优选为所述的温度范围优选为-20℃～0℃，进一步优选为-15℃～-5℃。
步骤(1)和(2)中所述的卤代烃溶剂优选为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，三氯甲烷或四氯甲烷，更优选为二氯甲烷。
步骤(2)中R6优选为所述的催化剂选自：吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、二甲基吡啶；所述的温度范围优选为-40℃～-30℃；所述的酰化试剂选自：特戊酰氯、2-乙基己酰氯、苯甲酰氯等酰卤化物和氯甲酸乙酯等氯甲酸烷酯类。
步骤(3)中所述的碱可以为无机碱或有机碱，无机碱优选为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或它们任意浓度的水溶液；有机碱优选为吡啶、三乙胺、二乙胺、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉或四甲基胍，更优选为二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基苯胺；碱与7-APCA的摩尔比为1～1.5∶1，优选为1～1.2∶1；所述的温度范围优选为-40℃～-30℃。
步骤(4)中所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸，优选盐酸；酸与7-APCA的摩尔比为2～5∶1，优选为3～4∶1；所述碱可以为无机碱或有机碱，无机碱优选为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠，有机碱优选为吡啶、三乙胺、二乙胺、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、四甲基胍、氨水，更优选为三乙胺、氨水；用碱调PH值范围优选为5.5～6。
本发明是在US20040192909基础上进行的工艺改进，在缩合反应中加入碱增加了7-位氨基的亲核性，改善了反应液的澄清度，进而提高了母核7-APCA的转化率，增加了反应性，提高了产品收率和纯度；进一步调节了后处理中酸水的用量，调整了析晶pH值的范围，使头孢丙烯DMF溶剂化物在纯度提高的情况下，质量收率也大幅度提高，最高可达200％以上，纯度65％(此纯度下，理论质量收率为247.7％)，大大降低了生产成本，是一条更加经济有效的制备工艺。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：头孢丙烯DMF溶剂化物(I)的制备
(1)7-APCA-四甲基胍盐(化合物VII)的合成
将7-APCA(31.155g，0.1298mol)悬浮于二氯甲烷(240mL)中，降温至-15～-5℃。滴加四甲基胍(14.928g，0.1298mol)，继续保温搅拌30分钟，保温放置待用。
(2)混酐(化合物VIII)的合成
将D-对羟基苯甘氨酸邓钾盐(45.36g，0.1497mol)加入到二氯甲烷(60mL)、DMF(120mL)和吡啶(0.39mL)的混合溶液中，室温搅拌得悬浮液。降温至-35℃时，滴加特戊酰氯(18.63mL)和二氯甲烷(60mL)的混合溶液。滴加完毕，同温继续搅拌3h。
(3)缩合反应
在-30℃下，将步骤(1)制备得到的7-APCA-四甲基胍盐滴加入步骤(2)所得溶液中。滴毕，-40℃～-30℃下搅拌1h，然后一次性加入三乙胺(13.18g，0.1298mol)，同温下继续反应2h。
(4)头孢丙烯DMF溶剂化物(I)的合成
在步骤(3)反应液中加入12N的盐酸48mL和水溶液150mL，室温搅拌，得到澄清溶液。分相，在水相中加入620mL DMF，室温下，用三乙胺调pH到6.0，搅拌1.5h，然后降温至0～5℃搅拌1h，过滤。滤饼用300mL丙酮淋洗，得头孢丙烯DMF溶剂化物63.87g，质量收率205.0％，HPLC纯度为65％，每个分子中含1.5个DMF。
实施例2：头孢丙烯DMF溶剂化物(I)的制备
(1)7-APCA-四甲基胍盐(化合物VII)的合成
将7-APCA(III)(31.155g，0.1298mol)悬浮于二氯甲烷(240mL)中，降温至-15～-5℃。滴加四甲基胍(14.928g，0.1298mol)，继续保温搅拌30分钟，保温放置待用。
(2)混酐(化合物VIII)的合成
将D-对羟基苯甘氨酸邓钾盐(45.36g，0.1497mol)加入到二氯甲烷(117mL)、DMF(74.55mL)和吡啶(0.39mL)的混合溶液中，室温搅拌得悬浮液。降温至-35℃时，滴加特戊酰氯18.63mL。滴加完毕，同温继续搅拌2h，最后加入62mL冷DMF稀释。
(3)缩合反应
在-40℃～-30℃下，将步骤(1)制备得到的7-APCA-四甲基胍盐滴加入步骤(2)所得溶液中。滴毕，-40℃～-30℃下搅拌1h，然后一次性加入三乙胺(13.18g，0.1298mol)，同温下继续反应2h。
(4)头孢丙烯DMF溶剂化物(I)的合成
在步骤(3)反应液中加入12N的盐酸62mL和水190mL，室温搅拌，得到澄清溶液。分相，在水相中加入270mL DMF，室温下，用三乙胺调pH到6.0，30℃保温搅拌1小时，然后降温至0～5℃搅拌1h，过滤。滤饼用300mL丙酮淋洗，，得头孢丙烯DMF溶剂化物59.3g，为淡黄色固体，收率190.3％，HPLC分析为64％，每个分子中含1.5个DMF。
实施例3：头孢丙烯DMF溶剂化物(I)的制备
(1)7-APCA-四甲基胍盐(化合物VII)的合成
将7-APCA(III)(31.155g，0.1298mol)悬浮于二氯甲烷(240mL)中，降温至-15～-5℃。滴加四甲基胍(14.928g，0.1298mol)，继续保温搅拌30分钟，保温放置待用。
(2)混酐(化合物VIII)的合成
将D-对羟基苯甘氨酸邓钾盐(45.36g，0.1497mol)加入到二氯甲烷(117mL)、DMF(74.55mL)和吡啶(0.39mL)的混合溶液中，室温搅拌得悬浮液。降温至-35℃时，滴加特戊酰氯18.63mL。滴加完毕，同温继续搅拌2h，最后加入62mL冷DMF稀释。
(3)缩合反应
在-40℃～-30℃下，将步骤(1)制备得到的7-APCA-四甲基胍盐滴加入步骤(2)所得溶液中。滴毕，-40℃～-30℃下搅拌1h，然后一次性加入三乙胺(13.18g，0.1298mol)，同温下继续反应2h。
(4)头孢丙烯DMF溶剂化物(I)的合成
在步骤(3)反应液中加入12N的盐酸27mL和水120mL，室温搅拌，得到澄清溶液。分相，在水相中加入270mL DMF，室温下，用三乙胺调pH到6.0，30℃保温搅拌1小时，然后降温至0～5℃搅拌1h，过滤。滤饼用300mL丙酮淋洗，，得头孢丙烯DMF溶剂化物57.6g，为淡黄色固体，收率184.9％，HPLC分析为64％，每个分子中含1.5个DMF。
实施例4～7：头孢丙烯DMF溶剂化物(I)的制备
根据实施例1的制备方法，只是改变步骤(3)中三乙胺的投料量，实验结果见表1：
表1：实施例4～7实验结果
从上表可以看出：在三乙胺与7-APCA摩尔比为0.5～1.5∶1范围内，都可大幅度提高终产品的收率，其中，在0.8～1.2∶1范围内，终产品纯度可达200％以上，纯度为65％，因此，碱与7-APCA摩尔比优选为0.5～1.5∶1，更优选为0.8～1.2∶1。
实施例8～14：头孢丙烯DMF溶剂化物(I)的制备
根据实施例1的制备方法，只是将步骤(3)中三乙胺替换为同等摩尔数的二乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、四甲基胍、2N氢氧化钠溶液、2N的K2CO3溶液，实验结果见表2：
表2：实施例8～14实验结果
从上表可以看出：在步骤(3)缩合反应中加入碱都可以大幅度提高终产品的收率，且有机碱对终产品收率的提高幅度远远大于无机碱，其中，加入二乙胺、三乙胺或N，N-二甲基苯胺有机碱时，终产品收率可达200％以上，且产品纯度有所提高，因此，优选加入碱为二乙胺、三乙胺或N，N-二甲基苯胺。
实施例15～19：头孢丙烯DMF溶剂化物的制备
根据实施例1的制备方法，只是将步骤(4)中三乙胺调节反应液pH分别为4.4，5.5，5.8，6.5，6.8，实验结果见表3：
表3：实施例15～19实验结果
| 实施例 | 反应液pH | 产品重量(g) | 质量收率(％) | HPLC纯度(％) |
| 15 | 4.4 | 59.19 | 190.0 | 63 |
| 16 | 5.5 | 62.74 | 201.4 | 65 |
| 17 | 5.8 | 64.02 | 205.5 | 65 |
| 18 | 6.5 | 62.39 | 200.3 | 65 |
| 19 | 6.8 | 61.68 | 198.0 | 65 |
从上表可以看出：在pH 5.5～6.5范围内，产品质量收率都可达到200％以上，其中以pH为5.8时，产品收率最高。
实施例20：头孢丙烯DMF溶剂化物的制备
(1)7-APCA-硅烷化合物(化合物IX)的合成
100mL四口瓶中，10g 7-APCA悬浮于50mL二氯甲烷中，30℃下加入三甲基氯硅烷3.46g和六甲基二硅氮烷5.15g，保温搅拌2小时， 为悬浊液，-10℃放置待用。
(2)混酐(化合物VIII)的合成
将D-对羟基苯甘氨酸邓钾盐(14.51g，0.047mol)加入到二氯甲烷(19mL)、DMF(38mL)和吡啶(0.12mL)的混合溶液中，室温搅拌得悬浮液。降温至-35℃时，滴加特戊酰氯(5.78g)和二氯甲烷(19mL)的混合溶液。滴加完毕，同温继续搅拌3h。
(3)缩合反应
在-30℃下，将步骤(1)制备得到的7-APCA硅烷化合物IX滴加入步骤(2)所得溶液中。滴毕，-40℃～-30℃下搅拌1h，然后一次性加入三乙胺15g，同温下继续反应2h，反应液仍浑浊。
(4)头孢丙烯DMF溶剂化物(I)的合成
在步骤(3)反应液中加入12N的盐酸30mL和水110mL，室温搅拌，分相，在水相中加入300mL DMF，室温下，用三乙胺调pH到5.8，搅拌1.5h，然后降温至0～5℃搅拌1h，过滤。滤饼用300mL丙酮淋洗从而制得标题化合物13g。为淡黄色固体，质量收率为130％，HPLC分析为54.5％，每个分子中含1.5个DMF。
实施例21：头孢丙烯DMF溶剂化物的制备
(1)7-APCA-四甲基胍盐(化合物VII)的合成
将7-APCA(31.155g，0.1298mol)悬浮于二氯甲烷(240mL)中，降温至-15～-5℃。滴加四甲基胍(14.928g，0.1298mol)，继续保温搅拌30分钟，保温放置待用。
(2)混酐(化合物VIII)的合成
将D-对羟基苯甘氨酸邓钾盐(45.36g，0.1497mol)加入到二氯甲烷(117mL)、DMF(74.55mL)和吡啶(0.39mL)的混合溶液中，室温搅拌得悬浮液。降温至-35℃时，滴加特戊酰氯18.63mL。滴加完毕，同温继续搅拌2h，最后加入62mL冷DMF稀释。
(3)缩合反应
在-30℃下，将步骤(1)制备得到的7-APCA-四甲基胍盐滴加入步骤(2)所得溶液中。滴毕，-40℃～-30℃下搅拌3h。
(4)头孢丙烯DMF溶剂化物(I)的制备
在步骤(3)反应液中加入12N的盐酸27mL和水123mL，室温搅拌，得到澄清溶液。分相，在水相中加入270mL DMF，室温下，用三乙胺调pH到4.2，补加66mL，继续调节pH到6.8，30℃保温搅拌1h，然后降温至0～5℃搅拌1h，过滤。滤饼用300mL丙酮淋洗从而制得标题化合物46.7g，为淡黄色固体，收率150％，HPLC分析为60％，每个分子中含1.5个DMF。
Claims (1)
1.一种制备式Ⅰ所示的头孢丙烯二甲基甲酰胺溶剂化物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在卤代烃溶剂中，在 -50℃～30℃的温度范围内，式Ⅲ所示的7-APCA与胍反应，制得式Ⅳ所示的7-APCA-胍盐；
其中，
X+代表；
（2）在卤代烃溶剂中，在-50℃～-20℃的温度范围内，催化剂存在下，使用酰化剂使式Ⅴ所示的D-对羟基苯甘氨酸邓钾盐酰化，制得式Ⅵ的混合酸酐；
其中，
；
（3）在-50℃～-20℃的温度范围内，步骤（1）和步骤（2）所得反应液在碱性条件下进行缩合反应，其中所用碱选自二乙胺、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺，碱与7-APCA摩尔比为0.8~1.2:1；
（4）在酸存在下，将步骤（3）所得反应液进行水解，分液，水相加入N,N-二甲基甲酰胺，用碱调pH值为5.5-6.5，过滤得式Ⅰ所示的头孢丙烯DMF溶剂化物；
。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1）中所述的温度范围为-20℃~0℃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1）和（2）中所述卤代烃选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，三氯甲烷、四氯甲烷。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（2）中所述的催化剂选自：吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、二甲基吡啶。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（2）中所述的酰化试剂选自三甲基乙酰氯、2-乙基己酰氯、苯甲酰氯、氯甲酸乙酯。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（2）中所述温度范围为-40℃～-30℃。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（3）中所述的温度范围优选为-40℃~-30℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（4）中所述酸与7-APCA的摩尔比为2~5:1。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（4）中所述酸与7-APCA的摩尔比为3~4:1。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（4）中用碱调PH值范围为5.5～6。
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