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CN102471279A - 吡唑的烷基化方法 - Google Patents

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CN102471279A
CN102471279A CN2010800339701A CN201080033970A CN102471279A CN 102471279 A CN102471279 A CN 102471279A CN 2010800339701 A CN2010800339701 A CN 2010800339701A CN 201080033970 A CN201080033970 A CN 201080033970A CN 102471279 A CN102471279 A CN 102471279A
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methyl
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王林华
J·T·艾伯特
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Syngenta Participations AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

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Abstract

本发明提供一种用于制备具有式I的化合物的方法：尤其是其中具有式II的化合物：和二烷基硫酸酯反应。R1为C1-C4卤代烷基；R2为视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基；R3为甲基或乙基。

Description

吡唑的烷基化方法
本发明涉及取代吡唑的位置选择性N-烷基化方法以及烷基磺酸酯用于取代吡唑的位置选择性N-烷基化方法的用途。
例如在WO 03/074491中所述，N-烷基化取代吡唑(例如3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(DFPE))在制备杀真菌剂时是极具价值的中间体。
根据WO 95/25099，N-烷基化取代吡唑可通过使对应的取代吡唑和烷基卤代物在碱性条件下反应来制备。然而，在取代吡唑的N-烷基化反应中使用烷基卤代物是有顾虑的，因为烷基卤代物具有毒性。再者，此类化合物很昂贵，此外就吡唑环的两个氮原子而言，仅显示低度的位置选择性。因为此类理由，该类方法尤其不适用于大量制备N-烷基化取代吡唑。
根据JP-2000-044541，N-烷基化取代吡唑位置选择性可通过使对应的取代吡唑和甲酸二烷基酯反应并同时添加碱来制备。使用甲酸二烷基酯是不需要的，因为此类化合物的反应性很低。再者，该类N-烷基化反应的位置选择性一般取决于吡唑环上取代基的化学性质，所以使用甲酸二烷基酯的N-烷基化反应在某些情况中显示的位置选择性不能令人满意。
根据WO 2006/045504，N-烷基化取代吡唑可通过使对应的取代吡唑和三烷基磷酸酯反应而以位置选择性方式来制备。
人们一直都需要找到从简单可取得的廉价起始材料开始、以商业规模制备DFPE的改良方法。
本发明关于一种用于制备具有式I的化合物的方法：
Figure BDA0000133236780000011
其中R1为C1-C4卤代烷基；
R2为视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基；且
R3为甲基或是乙基；
其中具有式II的化合物：
(其中R1及R2如式I化合物的定义)
与具有式III的化合物反应：
Figure BDA0000133236780000022
(其中R3如对式I的化合物的定义)。
出现在上述取代基定义中的烷基基团可为直链或支链。举例来说，烷基基团可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，较佳为甲基或是乙基。卤素一般为氟、氯、溴或碘，较佳为氟。C1-C4卤代烷基基团衍生自所提及的C1-C4烷基基团且较佳为二氟甲基或是三氟甲基。
芳基指的是芳族烃环系统，其可为单环或是稠合在一起或通过共价键键接的多环。芳基基团的例子有苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基、茚基、蒽基、菲基以及联苯。
杂芳基指的是包含单、双或三环系统的芳族烃环系统，其中出现至少一个氧、氮或硫原子作为环的成员。例子有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹啉基、异喹啉基、二氮杂萘基、喹恶啉基、喹唑啉基、噌嗪基以及萘啶基。
R2可为视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基。这意味着烷基、芳基以及杂芳基基团可能带有或不带有一或多个相同或不同的取代基。通常同时不出现多于三个取代基。取代基的例子有：卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、卤烯基、环烯基、炔基、卤炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、烯氧基、卤代烯氧基、炔氧基、卤代烯氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、环烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、烷基羰基、卤代烷基羰基、环烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷氧基烷基、氰基、硝基、羟基、巯基、胺基、烷基胺基以及二烷基胺基。
较佳的视需要取代基为C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C8烷基、C2-C8烯基、卤代C2-C8烯基、C3-C8环-C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤代C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C2-C8烯氧基、卤代C2-C8烯氧基、C2-C8炔氧基、卤代C2-C8烯氧基、C1-C8烷基硫基、卤代C1-C8烷基硫基、C3-C8环烷基硫基、C2-C8烯基硫基、C2-C8炔基硫基、C1-C8烷基羰基、卤代C1-C8烷基羰基、C3-C8环烷基羰基、C2-C8烯基羰基、C2-C8炔基羰基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、氰基、硝基、羟基、巯基、胺基、C1-C8烷基胺基以及C1-C8二烷基胺基。
更佳的视需要取代基为C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、C2-C4烯基、卤代C2-C4烯基、C3-C6环-C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤代C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C3-C6环烷氧基、C2-C4烯氧基、卤代C2-C4烯氧基、C2-C4炔氧基、卤代C2-C4烯氧基、C1-C4烷基硫基、卤代C1-C4烷基硫基、C3-C6环烷基硫基、C2-C4烯基硫基、C2-C4炔基硫基、C1-C4烷基羰基、卤代C1-C4烷基羰基、C3-C6环烷基羰基、C2-C4烯基羰基、C2-C4炔基羰基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、氰基、硝基、羟基、巯基、胺基、C1-C4烷基胺基以及C1-C4二烷基胺基。
甚至更佳的视需要取代基为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基以及胺基。
视需要取代的芳基的代表性例子包括了2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3-二溴苯基、2，4-二溴苯基、2，5-二溴苯基、2，6-二溴苯基、3，4-二溴苯基、3，5-二溴苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，3-二氰基苯基、2，4-二氰基苯基、2，5-二氰基苯基、2，6-二氰基苯基、3，4-二氰基苯基、3，5-二氰基苯基、2，3-双(三氟甲基)苯基、2，4-双(三氟甲基)苯基、2，5-双(三氟甲基)苯基、2，6-双(三氟甲基)苯基、3，4-双(三氟甲基)苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、2，3-双(三氟甲氧基)苯基、2，4-双(三氟甲氧基)苯基、2，5-双(三氟甲氧基)苯基、2，6-双(三氟甲氧基)苯基、3，4-双(三氟甲氧基)苯基、3，5-双(三氟甲氧基)苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、5-氯-2-氟苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯-5-甲氧基苯基、5-氟-2-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、5-甲氧基-2-甲基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基以及2-甲氧基-5-甲基苯基。
视需要取代的杂芳基的代表性例子包括了5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基、3-甲基-5-三氟甲基吡唑-1-基、3，5-双-三氟甲基吡唑-1-基、3，5-二甲基吡唑-1-基、5-乙基-3-三氟甲基吡唑-1-基、5-甲基-3-三氟甲氧基吡唑-1-基、2-甲基-4-三氟甲基咪唑-1-基、4-甲基-2-三氟甲基咪唑-1-基、2，4-双-三氟甲基咪唑-1-基、2，4-二甲基咪唑-1-基、2-乙基-4-三氟甲基咪唑-1-基、2-甲基-4-三氟甲氧基咪唑-1-基、5-甲基-3-三氟甲基[1，2，4]三唑-1-基、3-甲基-5-三氟甲基[1，2，4]三唑-1-基、3，5-双-三氟甲基[1，2，4]三唑-1-基以及3，5-二甲基[1，2，4]三唑-1-基、5-乙基-3-三氟甲基[1，2，4]三唑-1-基、5-甲基-3-三氟甲氧基[1，2，4]三唑-1-基。
举例来说，烷氧基本身或作为另一取代基的一部分是(取决于所提及的碳原子数目)甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、2-正丁氧基或2-叔丁氧基。
举例来说，烯基本身或作为另一取代基一部分的烯基是乙烯基、烯丙基、丙烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-3-基、己烯-1-基或是4-甲基-戊烯-3-基，具体取决于所提及的碳原子数目。
举例来说，炔基本身或作为另一取代基一部分的是乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、1-甲基-2-丁炔基、己炔-1-基或是1-乙基-2-丁炔基，具体取决于所提及的碳原子数目。
R1较佳为二氟甲基或是三氟甲基；
R2较佳为C1-C8烷基、苯基或是苯基-C1-C8烷基，其中烷基、苯基以及苯基烷基各自视需要被一个或多个(如1至3个)下列基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基以及胺基。R2更佳为C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基、苯基或苯甲基，其中苯基与苯甲基各自视需要被卤素(如1至3个卤素原子)取代。R2更佳为C1-C6烷基。。R2甚至更佳为C1-C4烷基。R2最佳为甲基或乙基。
R3较佳为甲基。
根据本发明的方法较佳适用于制备具有式I的化合物，其中R1为C1-C4卤代烷基；R2为C1-C6烷基；R3为甲基或是乙基。
根据本发明的方法尤其较佳适用于制备具有式I的化合物，其中R1为二氟甲基或是三氟甲基；R2为甲基或是乙基；R3为甲基。
根据本发明的方法尤其适用于制备具有式I的化合物，其中R1为二氟甲基。
根据本发明的方法尤其极为适用于制备具有式I的化合物，其中R1为二氟甲基；R2为乙基且R3为甲基。
具有式III的化合物较佳为硫酸二甲酯。
该反应较佳在双相溶剂系统，尤其是液体-液体双相溶剂系统，如包含水与不可和水互混的有机溶剂的系统中进行。「不可和水互混」一词意指当该有机溶剂在根据本发明方法的条件下与水混合时，会形成两层分开的液体相。适宜的有机溶剂为视需要经卤化的芳香烃溶剂、酮溶剂、视需要经卤化的烃溶剂或是醚溶剂。在该定义中，卤素一般为氟、氯、溴和/或碘，较佳为氟、溴和/或氯。较佳的溶剂为芳香基有机溶剂(如含有苯基基团的溶剂)和/或醚类。较佳的实例有甲苯、二甲苯、三甲苯、叔丁基苯、氯苯、1，2-二氯苯、十氢萘、二丁醚、二戊醚、二苯醚以及苯胺。在某些情况中，可使用不止一种溶剂。甲苯与水或是二甲苯与水的混合物较佳作为溶剂使用。
当反应使用单相溶剂系统进行时，该溶剂较佳为上文所说明的有机溶剂，较佳为甲苯与二甲苯，尤其是甲苯。
本方法较佳使用相转移催化剂进行。适宜的相转移催化剂为季鏻盐，举例来说如(烷基)4P+Hal-、(芳族)4P+Hal-、烷基芳族-P+Hal-等等(Hal表示卤代物)或是季铵盐，举例来说如四烷基铵盐酸盐或氢氧化物、四芳族铵盐酸盐或氢氧化物、烷基芳族铵盐酸盐或氢氧化物等等，举例来说，其在以下文献中说明：C.M.Starks，C.L.Liotta，M.C.Halpern，Phase Transfer Catalysis；Chapman & Hall；New York.1994。
该相转移催化剂较佳选自1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)、四甲基氯化铵(TMAC)、三辛酰基甲基氯化铵
Figure BDA0000133236780000051
四丁基氯化铵(TBAC)、四丁基溴化铵(TBAB)以及三苯基氯化鏻(TPPC)。
相转移催化剂在本发明的反应中大致上以每摩尔具有式I的化合物配0.001至0.1摩尔的量使用。较佳为每摩尔具有式I的化合物配0.01至0.05摩尔的量。
方法较佳在碱的存在下进行。碱可为任何适宜的碱。举例来说，适宜的碱为氢氧化物与碳酸盐，如碱金属氢氧化物与碱金属碳酸盐。举例来说，较佳的实例有碳酸钠、碳酸钾等等。较佳将氢氧化钠作为碱使用。提供的碱的数量使pH为9至13、较佳为9.5至12.5、更佳为10.5至12、最佳为10.8至11.5。
根据本发明的反应较佳于0℃至100℃、较佳10℃至50℃、尤其15℃至50℃的温度范围内进行。
在根据本发明的反应中，具有式III的化合物通常以相对具有式II的化合物的等摩尔份量或过量使用，较佳以过量多达10倍摩尔数、尤其以过量多达5倍摩尔数、更尤其以等摩尔至过量2倍摩尔数、甚至更尤其以等摩尔至过量1.5倍摩尔数使用。最好的是具有式III的化合物相对于具有式II的化合物摩尔数稍微过量，如超过等摩尔至过量1.4倍摩尔数，如过量1.05倍至1.3倍摩尔数。
根据本发明的方法极为尤其适用于制备具有式I的化合物(其中R1为二氟甲基，R2为乙基且R3为甲基)，其通过使具有式II的化合物(其中R1为二氟甲基且R2为乙基)和具有式III的化合物(其中R3为甲基)在双相溶剂系统中、在碱与相转移催化剂的存在下反应。根据本发明的方法尤其特别适用于制备具有式I的化合物(其中R1为二氟甲基，R2为乙基且R3为甲基)，其通过使具有式II的化合物(其中R1为二氟甲基且R2为乙基)和具有式III的化合物(其中R3为甲基)在0℃至100℃的温度范围内在双相溶剂系统中、在碱与相转移催化剂的存在下反应，具有式III的化合物以相对于具有式II的化合物的等摩尔至过量2倍使用。
具有式II的化合物为已知或可以类似于文献中的已知方法制备。举例来说，该类化合物可由3-氧-甲酸酯制备，其以通过和原甲酸三甲酯的反应以及和肼的后续反应的两步骤合成为基础。举例来说，该类反应在JP-2000-044541中说明。用于制备具有式II的化合物的另一合成途径在JP-2001-322983说明，其中，举例来说，3-三氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯从3-氯-4，4，4-三氟-2-甲酸基-2-丁烯酸乙酯起始通过和肼反应来制备。具有式III的化合物可于市面上购得。
本发明还涉及具有式III的化合物用于具有式II的化合物的位置选择性烷基化反应的用途。
本发明还涉及具有式II的化合物的位置选择性烷基化方法，其中具有式III的化合物作为烷基化试剂使用。
表1是展示本发明具有式I的化合物的例子。
表1：具有式I的化合物：
Figure BDA0000133236780000071
Figure BDA0000133236780000072
本发明使以高产量同时具高度位置选择性及低成本的受控方式将取代吡唑烷基化成为可能。
本发明另一优点是可通过连续真空蒸馏来纯化所需产物3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(DFPE)，首先是移除不需要的5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(异构DFPE)，然后是DFPE。还可通过结晶纯化。
因此，该方法可包括通过蒸馏从该方法所形成的任何具有式IV
Figure BDA0000133236780000073
(其中R1、R2及R3如上文所定义)
的化合物分离具有式I的化合物的步骤。
该方法可包含通过如结晶纯化具有式I的化合物。
用于本发明方法的起始材料的特征在于现成可取得性及操作便利性，并且成本不高。
另一方面，本发明提供一种用于制备具有式I的化合物的方法：
Figure BDA0000133236780000081
其中R1为C1-C4卤代烷基；
R2为视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基；且
R3为甲基或是乙基；
该方法包含
a)使具有式V的化合物
Figure BDA0000133236780000082
(其中R1及R2如对式I的化合物的定义且R4为氢、视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基)
在水与不可和水互混的有机溶剂的存在下和肼反应，以形成使具有式II的化合物：
Figure BDA0000133236780000083
(其中R1及R2与如对式I的化合物的定义)；且
b)使具有式II的化合物和烷基化试剂原位反应，以产生具有式I的化合物。
R1、R2、R3的较佳定义和上述所给定相同。最佳的是R1为二氟甲基，R2为C1-C6烷基，如乙基，R4为氢或C1-C6烷基，更佳为C1-C6烷基，如乙基，R3为甲基。
举例来说，使具有式II的化合物和烷基化试剂原位反应意指在具有式II的化合物和烷基化试剂反应之前并未将其从粗反应混合物中分离。因此，从具有式II的化合物制备具有式I的化合物的反应可为「一釜」反应，如步骤b)可在步骤a)之后于同一容器内进行。此简化了该方法的设备需求。
在具有式V的化合物和肼反应之后，有机相将含有具有式I的化合物。在具有式II的化合物和烷基化试剂反应之前，可先将有机相和水相分开。随后可将烷基化试剂加至有机相。烷基化反应还可使用双相溶剂系统进行。
烷基化试剂可选自己知的烷基化试剂。举例来说，适宜的烷基化试剂可包括烷基磷酸酯、烷基膦酸酯、烷基亚磷酸酯、烷基硫酸酯以及烷基碳酸酯，举例来说为具有式III、VI、VII或VIII的化合物：
Figure BDA0000133236780000091
其中
R3为甲基或是乙基；
R5为氢、视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基，较佳为氢或是C1-C6烷基，如乙基；且
n为0或是1。
较佳的烷基化试剂为具有式III与VI的化合物，尤其是烷基磷酸酯与烷基磺酸酯。硫酸二甲酯与硫酸三甲酯尤其较佳。
在步骤a)中，肼可以相对于具有式V的化合物的等摩尔份量、以次等摩尔份量或以过量使用，肼较佳以相对于具有式V的化合物的稍微过量使用。这样，肼：具有式V的化合物的摩尔比例较佳为1∶0.8至1∶1.2，较佳为1∶1.1。肼可以水溶液形式使用。
步骤a)中的较佳有机溶剂如上文以具有式III的化合物使具有式II的化合物烷基化中所述。
方法步骤a)较佳在-20℃至50℃、较佳0℃至50℃、尤其5℃至25℃的温度范围内进行。
方法步骤a)的反应时间大致上为15分钟至48小时，较佳为15分钟至18小时，更佳为15分钟至5小时或从1至5小时。该步骤可以在常压、高压或低压下进行。在一具体实施例中，该步骤在常压下进行。
步骤a)的一个实例是包含下列的方法步骤：制备一种含肼或肼水合物与一有机溶剂的溶液，制备具有式V的化合物溶于该有机溶剂的悬浮液/溶液，并混合该溶液与悬浮液或者两种溶液。可将包含肼的溶液加至具有式V的化合物溶于有机溶剂的悬浮液/溶液中，反之亦然。在一具体实例中，可将具有式V的化合物溶于有机溶剂的悬浮液/溶液加至包含肼的溶液中。
步骤b)可在上文在具有式II的化合物和具有式III的化合物反应时所说明的类似条件下进行。较佳的是，步骤b)使用上文所说明的根据本发明的具有式III的化合物进行。
具有式V的化合物按照被烷氧基基团-O-R2取代的双键而言存在两种异构物：E与Z异构物。两个异构物或其混合物均可用于根据本发明的方法。
举例来说，具有式V的化合物在WO 2008/113447说明。
在另一方面中，本发明提供一种用于制备具有式I的化合物的方法：
Figure BDA0000133236780000101
其中R1为C1-C4卤代烷基；
R2为视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基；且
R3为甲基或是乙基；
其中具有式II的化合物：
Figure BDA0000133236780000102
(其中R1及R2如对式I的化合物的定义)
和烷基化试剂在液体-液体双相溶剂系统中反应。
该双相溶剂系统较佳为例如如上文所述的水与不可和水互混的有机溶剂。
烷基化试剂可选自己知的烷基化试剂。举例来说，适宜的烷基化试剂可包括烷基磷酸酯、烷基膦酸酯、烷基亚磷酸酯、烷基硫酸酯以及烷基碳酸酯，举例来说为具有式III、VI、VII或VIII的化合物：
其中
R3为甲基或是乙基；
R5为氢、视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基，较佳为氢或是C1-C6烷基，如乙基；且
n为0或是1。
该烷基化试剂较佳为具有式III、VI或VII的化合物，更佳为具有式III的化合物。更佳的烷基化试剂为具有式III与VI的化合物，尤其是烷基磷酸酯与烷基磺酸酯。硫酸二甲酯与硫酸三甲酯尤其较佳。
另一方面，本发明提供一种用于制备具有式IX的化合物的方法：
Figure BDA0000133236780000112
其中R1为C1-C4卤代烷基，R3为甲基或是乙基；
该方法包含使如上文所述制备的具有式I的化合物水解。
具有式I的化合物的水解作用可通过下列步骤完成：
i)通过下列使该化合物原位皂化，最终形成具有式IX的化合物
ii)加碱以形成具有式IX的化合物的阴离子；
iii)加酸以形成具有式IX的化合物；
如WO2008/145257中所述
另一方面，本发明提供一种用于制备具有式X的化合物的方法：
Figure BDA0000133236780000121
其中R1为C1-C4卤代烷基，R3为甲基或是乙基；
A为噻吩基、苯基或亚乙基，每种均视需要被独立选自卤素、甲基及甲氧基的一至三个基团取代；
B为直接键接、亚环丙基、由环组成的双环[2.2.1]庚烷或双环[2.2.1]庚烯环；
D为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6亚烷基、C1-C6卤亚烷基、苯基或是视需要被独立选自卤素与三卤甲基硫基的一至三个取代基取代的苯基；
该方法包含提供具有式IX的化合物：
(其中R1为C1-C4卤代烷基且R3为甲基或是乙基)
使具有式IX的化合物或对应酸性卤代物和具有式XI的化合物反应：
H2N-A-B-D                    (XI)
其中A、B及D如对具有式X的化合物的定义。
具有式X的化合物较佳为具有式XII的化合物〔异吡瑞沙(Isopyrazam)〕、具有式XIII的化合物〔昔达克珊(Sedaxane)〕、具有式XIV的化合物、具有式XV的化合物〔潘塞吡瑞(Penthiopyrad)〕、具有式XVI的化合物〔拜克沙芬(Bixafen)〕、具有式XVII的化合物〔福沙吡罗(Fluxapyroxad)〕、具有式XVIII的化合物或是具有式XIX的化合物：
Figure BDA0000133236780000131
具有式IX的化合物或对应酸性卤代物和具有式XI的化合物反应的步骤可根据已知方法进行，例如如WO 2004/035589或是WO 2009/135860中所述。举例来说，具有式I的化合物可以诸如亚硫酰氯、草酰氯、光气、SF4、DAST、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(deoxofluor)、亚硫酰溴的卤化剂处理，以提供酸性卤素，如酰氯，其随后可在适宜的碱(如LiOH、KOH、NaOH、NEt3、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或K2CO3)的存在下在诸如甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯或DMF的溶剂中、在例如-10℃至30℃的温度和具有式XI的化合物反应。
异吡瑞沙、昔达克珊、潘塞吡瑞、福沙吡罗以及拜克沙芬是已知的杀真菌剂。具有式XIV的化合物从如WO 2007/048556已知，具有式XVIII的化合物从如WO 2010/000612已知，具有式XIX的化合物从如WO 2008/053044已知。
实施例：
实施例·1：使用双相溶剂系统制备3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(DFPE)
实施例1a
将19g(0.10mol)3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯、甲苯(60ml)、水(70ml)与四甲基氯化铵(0.2g)混合。一边搅拌一边将4.6g的25％氢氧化钠水溶液(0.03mol)加入。使该混合物冷却至15℃。然后，在2小时内同时加入15.1g硫酸二甲酯(0.12mol)与11.2g的额外氢氧化钠(0.07mol)，并使pH维持在10.8至11.0且釜温维持在15℃。使反应混合物在相同温度下搅拌，同时通过加入额外氢氧化钠溶液使pH维持在10.8至11.0。将底层水相分离去除。将有机相真空浓缩，得到20.0g粗产物，其为DFPE与5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(异构DFPE)呈70∶30的混合物。
通过在95℃/5mbar真空蒸馏以移除不需要的异构DFPE，接着于甲醇-水中再结晶来纯化所欲的DFPE产物。获得11.8g(99.9％，0.06mol)的DFPE。DFPE还可通过于110℃/1mbar真空蒸馏来单离并纯化。
实施例1b
将19g(0.10mol)的3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯、甲苯(60ml)、水(35ml)与四丁基溴化铵(0.2g)混合。一边搅拌一边将4.6g的25％氢氧化钠水溶液(0.03mol)加入。使该混合物冷却至15℃。然后，在2小时内同时加入15.1g硫酸二甲酯(0.12mol)与11.2g的额外氢氧化钠(0.07mol)，并使pH维持在10.8至11.0且釜温维持在15℃。使反应混合物在相同温度下搅拌，同时通过加入额外氢氧化钠溶液使pH维持在10.8至11.0。将底层水相分离去除。以GC分析有机相，显示其含有20.0g粗产物，该粗产物为DFPE与5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(异构DFPE)呈70∶30的混合物。合并收率为95％。
实施例1c
将63.8g(0.336mol)3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯、甲苯(260ml)与水(52ml)混合。一边搅拌一边将18.0g的25％氢氧化钠水溶液(0.112mol)加入。然后，在2小时内同时加入49.6g硫酸二甲酯(0.390mol)与45.3g的额外氢氧化钠(0.283mol)，并使pH维持在11.3至11.6且釜温维持在25℃。使反应混合物在相同温度下搅拌2小时，同时通过加入额外氢氧化钠溶液使pH维持在11.3-11.6。将底层水相分离去除。以GC分析有机相，显示其含有64.5g粗产物，该粗产物为DFPE与5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(异构DFPE)呈62∶38的混合物。合并收率为94％。
实施例·2：使用单相溶剂系统制备3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(DFPE)
实施例2a
将31.9g(0.17mol)3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯、甲苯(110ml)、34.8g碳酸钾(0.5mol)与四甲基氯化铵(1.2g)混合。然后，在2小时内加入26.4g硫酸二甲酯(0.21mol)，同时使釜温维持在25℃。使反应混合物在相同温度下再搅拌2小时。加水(200g)以溶解固体副产物。将底层水相分离去除。以GC分析有机相，显示其含有32.3g粗产物，该粗产物为DFPE与5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(异构DFPE)呈58∶42的混合物。合并收率为95％。
实施例2b
将31.9g(0.17mol)3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯、甲苯(110ml)与34.8g碳酸钾(0.5mol)混合。然后，在2小时内加入26.4g硫酸二甲酯(0.21mol)，同时使釜温维持在25℃。使反应混合物在相同温度下再搅拌2小时。加水(200g)以溶解固体副产物。将底层水相分离去除。以GC分析有机相，显示其含有32.2g粗产物，该粗产物为DFPE与5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(异构DFPE)呈58∶42的混合物。合并收率为95％。
实施例·3：3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(DFPE)的一釜制各法
在15-20℃下搅拌甲苯(450ml)与肼单水合物(48.8g，0.98mol)的混合物。历时2小时将2-[1-乙氧基-亚甲-(Z)-基]-4，4-二氟-3-氧-丁酸乙酯(175.3g，91.5％强度，0.72mol)经由注射器注入，同时使温度维持在15-20℃。使反应物在15-20℃再维持30分钟，待反应完成。
随后将反应混合物加温至30℃，以溶解固体产物。将底层水相滗出。用2％HCI(50ml)冲洗有机相，以移除残余的肼。将两水相合并，使用甲苯(50ml)萃取。该甲苯萃取物含有额外3-4％的3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯收率，将其与产物溶液合并。
将粗制3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯的甲苯溶液搅拌并冷却至20℃。依序加入水(260ml)、四甲基氯化铵(10％水溶液，15.0g)与25％NaOH溶液(36-60g)。在20℃以历时2小时将硫酸二甲酯(99.5％，94.5g，0.75mol)与额外的25％NaOH同时加入，并使pH维持在10.5与12.0之间。在2小时最终反应之后，将底层水相分离去除。
待溶剂蒸发去除后，对粗反应物进行真空蒸馏，得到46.5g的5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(异构DFPE)的馏分。蒸馏残余物含有86.3g的DFPE与少于1.0g的异构DFPE，可直接水解以制造对应酸。

Claims (28)

1.一种用于制备具有式I的化合物的方法：
Figure FDA0000133236770000011
其中R1为C1-C4卤代烷基；
R2为视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基；且
R3为甲基或是乙基；
其中具有式II的化合物：
Figure FDA0000133236770000012
(其中R1及R2如对式I的化合物的定义)
与具有式III的化合物反应：
Figure FDA0000133236770000013
(其中R3如对式I的化合物的定义)。
2.根据权利要求1的方法，其中该反应在液体-液体双相溶剂系统中进行。
3.根据权利要求2的方法，其中该双相溶剂系统包含水与不可和水互混的有机溶剂。
4.根据权利要求2或3的方法，其中该反应在相转移催化剂的存在下进行。
5.根据权利要求4的方法，其中该相转移催化剂为季鏻盐或季铵盐。
6.根据权利要求4或5的方法，其中该相转移催化剂选自1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)、四甲基氯化铵(TMAC)、三辛酰基甲基氯化铵
Figure FDA0000133236770000014
四丁基氯化铵(TBAC)、四丁基溴化铵(TBAB)以及三苯基氯化鏻(TPPC)。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中具有式III的化合物以相对于具有式II的化合物的等摩尔至过量2倍摩尔的份量存在。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中该反应在碱的存在下进行。
9.根据权利要求8的方法，其中该碱为氢氧化物或碳酸盐。
10.根据权利要求1至9中任一项的方法，其中该方法包含通过蒸馏从式IV的化合物分离式I的化合物的步骤：
Figure FDA0000133236770000021
其中R1、R2及R3如对按照权利要求1的方法中生成的
具有式I的化合物的定义。
11.根据权利要求1至10中任一项的方法，其中R2为C1-C6烷基。。
12.一种具有式II的化合物的位置选择性烷基化方法，
Figure FDA0000133236770000022
其中
R1为C1-C4卤代烷基；
R2为视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基；
其中具有式III的化合物：
Figure FDA0000133236770000023
(其中R3为甲基或是乙基)
作为烷基化试剂使用。
13.一种用于制备具有式I的化合物的方法：
Figure FDA0000133236770000031
其中R1为C1-C4卤代烷基；
R2为视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基；且
R3为甲基或是乙基；
该方法包含
a)使具有式V的化合物
(其中R1及R2如对式I的化合物的定义且R4为氢、视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基)
在水与不可和水互混的有机溶剂的存在下和肼反应，以形成使具有式II的化合物：
Figure FDA0000133236770000033
(其中R1及R2与如对式I的化合物的定义)；且
b)使具有式II的化合物和烷基化试剂原位反应，以产生具有式I的化合物。
14.根据权利要求13的方法，其中在步骤a)之后，在步骤b)中使具有式II的化合物和烷基化试剂反应之前，先将有机相从水相分离。
15.根据权利要求13或14的方法，其中该不可和水互混的有机溶剂为芳香基溶剂和/或醚。
16.根据权利要求13至15中任一项的方法，其中该烷基化试剂选自烷基磷酸酯、烷基膦酸酯、烷基亚磷酸酯、烷基硫酸酯以及烷基碳酸酯。
17.据权利要求13至15中任一项的方法，其中该烷基化试剂选自具有式III、VI、VII与VIII的化合物：
Figure FDA0000133236770000041
其中
R3为甲基或是乙基；
R5为氢、视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基；且
n为0或是1。
18.根据权利要求13至15中任一项的方法，其中该烷基化试剂选自硫酸二甲酯与磷酸三甲酯。
19.根据权利要求13至18中任一项的方法，其中步骤b)根据第1至12项中任一项进行。
20.一种用于制备具有式I的化合物的方法：
其中R1为C1-C4卤代烷基；
R2为视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基；且
R3为甲基或是乙基；
其中具有式II的化合物：
Figure FDA0000133236770000051
(其中R1及R2如对式I的化合物的定义)
和烷基化试剂在液体-液体双相溶剂系统中反应。
21.根据权利要求20的方法，其中该双相溶剂系统包含水与不可和水互混的有机溶剂。
22.根据权利要求20或21的方法，其中该烷基化试剂选自烷基磷酸酯、烷基膦酸酯、烷基亚磷酸酯、烷基硫酸酯以及烷基碳酸酯。
23.根据权利要求20或21项的方法，其中该烷基化试剂选自具有式III、VI、VII与VIII的化合物：
Figure FDA0000133236770000052
其中
R3为甲基或是乙基；
R5为氢、视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基；且
n为0或是1。
24.根据权利要求23的方法，其中该烷基化试剂选自具有式III、VI与VII的化合物。
25.根据权利要求20或21的方法，其中该烷基化试剂选自硫酸二甲酯与磷酸三甲酯。
26.一种用于制备具有式IX的化合物的方法，
Figure FDA0000133236770000053
其中R1为C1-C4卤代烷基，R3为甲基或是乙基；
该方法包含使根据权利要求1至25中任一项所定义的方法制备的具有式I的化合物水解。
27.一种用于制备具有式X的化合物的方法：
Figure FDA0000133236770000061
其中R1为C1-C4卤代烷基；
R3为甲基或是乙基；
A为噻吩基、苯基或亚乙基，每种均视需要被独立选自卤素、甲基及甲氧基的一至三个基团取代；
B为直接键接、亚环丙基、由环组成的双环[2.2.1]庚烷或双环[2.2.1]庚烯环；
D为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6亚烷基、C1-C6卤亚烷基、苯基或是视需要被独立选自卤素与三卤甲基硫基的一至三个取代基取代的苯基；
该方法包含提供具有式IX的化合物：
Figure FDA0000133236770000062
(其中R1为C1-C4卤代烷基，R3为甲基或是乙基)
根据权利要求26中所述的方法；且
使具有式IX的化合物或对应酸性卤代物和具有式XI的化合物反应：
H2N-A-B-D                            (XI)
其中A、B及D如对具有式X的化合物的定义。
28.根据权利要求27的方法，其中该具有式X的化合物具有式XII的化合物〔异吡瑞沙(Isopyrazam)〕、具有式XIII的化合物〔昔达克珊(Sedaxane)〕、具有式XIV的化合物、
具有式XV的化合物〔潘塞吡瑞(Penthiopyrad)〕、具有式XVI的化合物〔拜克沙芬(Bixafen)〕、具有式XVII的化合物〔福沙吡罗(Fluxapyroxad)〕、具有式XVIII的化合物或具有式XIX的化合物：
Figure FDA0000133236770000071
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