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CN102498097A - 吲哚衍生物或其可药用盐 - Google Patents

吲哚衍生物或其可药用盐 Download PDF

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CN102498097A
CN102498097A CN2010800417819A CN201080041781A CN102498097A CN 102498097 A CN102498097 A CN 102498097A CN 2010800417819 A CN2010800417819 A CN 2010800417819A CN 201080041781 A CN201080041781 A CN 201080041781A CN 102498097 A CN102498097 A CN 102498097A
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CN
China
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alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
group
Prior art date
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CN2010800417819A
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近藤龙大
近藤敦志
田谷和也
川村直裕
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Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明提供了具有EP1受体拮抗作用的由通式(I)表示的本发明的化合物或其可药用盐，其中A表示苯环等；Y表示C1-6亚烷基等；RN表示氢原子或C1-6烷基；R1表示氢原子、或C1-6烷基等；R2表示可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的5元芳香杂环基、或可以具有取代基的6元芳香杂环基等；R3表示卤素原子、或C1-6烷氧基等；R4表示氢原子等；和R5表示氢原子等。此外，本发明的化合物(I)可作为LUTS、特别是OABs的各种症状的治疗药或预防药。

Description

吲哚衍生物或其可药用盐
技术领域
本发明涉及可用作药物的具有EP1受体拮抗作用的吲哚衍生物或其可药用盐，包括所述吲哚衍生物或其可药用盐的药物组合物，及其药学应用。
背景技术
随着老龄化社会和压力化社会的进展，罹患下泌尿道机能障碍(LUTD)的患者数有所增加。LUTD是用于蓄尿障碍和排尿困难的统称，且源于LUTD的这些症状是下尿道症状(LUTS)。LUTS之一是膀胱过度活动综合征(OABs)。在某些情况中，OABs通常可称为膀胱活动过度(OAB)。无论如何，它是一种被定义为“主要是尿意迫切且通常伴有尿频和夜间尿频的症状综合征。紧迫性尿失禁不是必须”的疾病。与OABs有关的症状妨碍一般的生活如工作、日常生活、精神活动等，并由此降低生活质量(QOL)。当前，用于治疗OABs的首选药物是抗胆碱能药。然而，使用抗胆碱能药还必须适当考虑抗毒蕈碱样作用，例如口渴和残余尿，因此抗胆碱能药并不总是对所有患者有效(参见，例如，非专利文献1)。在这种情况下，需要开发与抗胆碱能药具有不同机制的治疗药(参见，例如，非专利文献1)。
最近，在LUTS中，特别是在OABs中，尿道上皮的作用得到关注。对于LUTS，已经明确的是，在尿道上皮细胞中释放多种化学介质，它们通过膀胱感觉神经末梢的受体引起排尿反射。这其中，一种名为前列腺素E2(PGE2)的化学介质与尿道上皮中的传入神经(尤其是C纤维)中的前列腺素E受体1(EP1受体)结合，以增强排尿反射。另外，PGE2与存在于膀胱平滑肌中的EP1受体结合以使膀胱收缩。事实上，已经报道了EP1受体拮抗剂同时抑制PGE2引起的排尿反射的加强和传入神经活性的增加(参见，例如，非专利文献2和非专利文献3)。由此，有人提出PGE2经由EP1受体与膀胱平滑肌的收缩和膀胱感觉神经的增加相关。此外，据报导，EP1受体拮抗剂不增加残余尿的量，但是增加膀胱容量(参见，例如，非专利文献4)。
存在有PGE2受体的四个亚型，即，除了EP1之外还有EP2、EP3、和EP4。EP1受体，除了膀胱和尿道上皮之外，还存在于肺、骨骼肌、肾集合导管等(参见，例如，非专利文献2)。因此，可以预期，通过改变PGE2受体的亚型的选择性、药物的靶器官、或靶组织，可以开发用于所希望的疾病的治疗药。
同时，公开了由通式(A)表示的化合物作为传统的补体途径抑制剂(参见，例如，专利文献1)。
[化学式1]
Figure BDA0000145050760000021
[其中R’和R”独立地表示氢原子或低级烷基]。
然而，没有暗示或披露这些化合物具有EP1受体拮抗作用。
作为具有EP1受体拮抗作用的吲哚衍生物，公开了由化学结构式(B)(6-(6-氯-3-异丁基吲哚-1-基)吡啶-2-甲酸钠)表示的化合物及其类似物(参见，例如，非专利文献5)。
[化学式2]
Figure BDA0000145050760000031
然而，这些化合物在取代基的位置、类型等方面在化学结构式上不同于本发明的化合物。
参考文献列表
专利文献
专利文献1：美国专利4510158
非专利文献
非专利文献1：Narihito Seki，“Folia Pharmacologia Japonica″，2007，Vol.129，p.368-373
非专利文献2：Xiaojun Wang等人，“Biomedical Research”，2008，Vol.29，p.105-111
非专利文献3：：Masahito Kawatani，“PAIN RESEARCH”，2004，Vol.19，p.185-190
非专利文献4：Masanobu Maegawa，″The Journal of The JapanNeurogenic Bladder Society”，2008，Vol.19，p.169
非专利文献5：Adrian Hall等人，“Bioorganic&MedicinalChemistry Letters”，2008，p.2684-2690
发明内容
本发明要解决的问题
本发明提供具有EP1受体拮抗作用的化合物或其可药用盐，包括所述化合物或可药用盐的药物组合物，以及它们的药学应用。
解决问题的手段
本发明的发明人对具有EP1受体拮抗作用的化合物进行了广泛的研究，结果发现本发明的化合物(I)或其可药用盐表现出强力的EP1受体拮抗作用，从而完成了本发明。
也就是说，解决上述问题的手段如下所述。
[1]由通式(I)表示的化合物或其可药用盐：
[化学式3]
[其中
A表示选自以下a)到h)的基团：
[化学式4]
Figure BDA0000145050760000042
W1和W2之一表示氮原子且另一个表示＝CH-或氮原子；
W3表示氧原子或硫原子；
W4表示＝CH-或氮原子；
X表示氢原子或卤素原子；
Y表示C1-6亚烷基或卤代-C1-6亚烷基；
RN表示氢原子或C1-6烷基；
R1表示氢原子、C1-6烷基或C7-10芳烷基；
R2表示选自以下i)到m)的基团：
i)支链的C3-6烷基，
j)C3-6环烷基，
k)苯基，其中所述环是未被取代的或被1到5个独立地选自以下的基团取代：卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基，
1)6元芳香杂环基，其中所述环是未被取代的或被1到4个独立地选自以下的基团取代：卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基，和
m)5元芳香杂环基，其中所述环是未被取代的或被1到3个独立地选自以下的基团取代：卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基；
R3表示卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基、氰基、氨基或硝基；
R4表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；和
R5表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；
条件是，带有(*)的价键表示结合于Y；和带有(**)的价键表示结合于CO2R1。]。
[2](1)中所述的化合物或其可药用盐，其中A是选自以下a)到d)的基团：
[化学式5]
[3](2)中所述的化合物或其可药用盐，其中A是选自以下a)到c)的基团：
[化学式6]
Figure BDA0000145050760000052
W1是氮原子；
W2是＝CH-；和
X是氢原子。
[4](3)中所述的化合物或其可药用盐，其中R2是选自以下a)到c)的基团：
a)支链的C3-6烷基，
b)苯基，和
c)5元芳香杂环基或6元芳香杂环基；
R3是卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基或氰基；
R4是氢原子；和
R5是氢原子。
[5](4)中所述的化合物或其可药用盐，其中R1是氢原子。
[6](5)中所述的化合物或其可药用盐，其中Y是亚甲基和RN是氢原子。
[7](6)中所述的化合物或其可药用盐，其中R2是苯基、5元芳香杂环基或6元芳族杂环。
[8](7)中所述的化合物或其可药用盐，其中R3是卤素原子或C1-6烷氧基。
[9](6)中所述的化合物或其可药用盐，其中R2是异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
[10](9)中所述的化合物或其可药用盐，其中R3是卤素原子或C1-6烷氧基。
[11](2)中所述的化合物或其可药用盐，其中A是下式所示的基团：
[化学式7]
Figure BDA0000145050760000071
[12](11)中所述的化合物或其可药用盐，其中R1是氢原子。
[13](3)中所述的化合物或其可药用盐，其中R2是选自以下a)到d)的基团：
[化学式8]
Figure BDA0000145050760000072
W5是氮原子或-CR9c＝；和
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7a、R7b、R7c、R7d、R8a、R8b、R8c、R9a、R9b和R9c各自独立地是氢原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基。
[14](13)中所述的化合物或其可药用盐，其中R1是氢原子。
[15]药物组合物，其包括(1)到(14)中任一项所述的化合物或其可药用盐作为活性成分。
[16]EP1受体拮抗剂，其包括(1)到(14)中任一项所述的化合物或其可药用盐作为活性成分。
[17]下尿道症状的治疗药或预防药，其包括(1)到(14)中任一项所述的化合物或其可药用盐作为活性成分。
[18]治疗或预防下尿道症状的方法，包括给予有效量的(1)到(14)中任一项所述的化合物或其可药用盐。
[19](1)到(14)中任一项所述的化合物或其可药用盐用于生产用于预防或治疗下尿道症状的药物组合物的用途。
发明效果
本发明的化合物(I)或其可药用盐在例如证实EP1受体拮抗作用的试验中表现出强力的EP1受体拮抗作用。因此，本发明的化合物(I)或其可药用盐，基于其EP1受体拮抗作用，可用作下尿道症状(LUTS)，特别是膀胱过度活动综合征(OABs)等的治疗药或预防药。
实施本发明的实施方案
以下对说明书中使用的术语进行定义。
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。优选的是氟原子或氯原子。
“C1-6烷基”是指具有1到6个碳原子的烷基，其可以是支链的。其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、正己基、异己基等。在R3中，优选的是甲基、乙基或丙基，更优选的是甲基或乙基，且进一步优选的是甲基。在RN中，优选的是甲基。
“支链的C3-6烷基”是指具有3到6个碳原子的支链的烷基。其实例包括异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、异己基等。优选的是异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基或1-乙基丙基。更优选的是异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基。进一步优选的是叔丁基。
“C1-6烷氧基”是指具有1到6个碳原子的烷氧基，其可以是支链的。其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。在R3中，优选的是甲氧基或乙氧基，且更优选的是甲氧基。
“卤代-C1-6烷基”是指被相同或不同的1到5个卤素原子取代的C1-6烷基。其实例包括单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氟丙基、2-氟丙基、1-氟丙基、3，3-二氟丙基、2，2-二氟丙基、1，1-二氟丙基、1-氟丁基、1-氟戊基、1-氟己基等。优选的是单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基和2，2，2-三氟乙基。更优选的是单氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基。进一步优选的是单氟甲基或三氟甲基。
“羟基-C1-6烷基”是指被羟基取代的C1-6烷基。其实例包括羟基甲基、1-羟基乙基、1-羟基-1，1-二甲基甲基、2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-羟基丙基等。
“C1-6烷基硫烷基”是指由(C1-6烷基)-S-表示的基团。其实例包括甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙基硫烷基、丁基硫烷基、戊基硫烷基、己基硫烷基等。
“C1-6烷基亚硫酰基”是指由(C1-6烷基)-S(＝O)-表示的基团。其实例包括甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、丁基亚硫酰基、戊基亚硫酰基、己基亚硫酰基等。
“C1-6烷基磺酰基”是指由(C1-6烷基)-SO2-表示的基团。其实例包括甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、丙烷磺酰基、丁烷磺酰基、戊烷磺酰基、己烷磺酰基等。
“C3-6环烷基”是指具有3到6个碳原子的单环的饱和脂环烃基团。其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。优选的是环丙基或环戊基。在R3中，更优选的是环丙基。
“卤代-C1-6烷氧基”是指被相同或不同的1到5个卤素原子取代的C1-6烷氧基。其实例包括单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氯乙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、1，1-二氟乙氧基、1，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、2-氟丙氧基、1-氟丙氧基、3，3-二氟丙氧基、2，2-二氟丙氧基、1，1-二氟丙氧基、4-氟丁氧基、5-氟戊氧基、6-氟己氧基等。优选的是单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、1，1-二氟乙氧基、1，2-二氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基。更优选的是单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、1，1-二氟乙氧基、1，2-二氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基。进一步优选的是二氟甲氧基或三氟甲氧基。
“C7-10芳烷基”是指被芳基取代的、具有1到4个碳原子的烷基。其实例包括苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基等。
“5-元或6-元芳族杂环基”是指在环中包含1到4个选自氧原子、氮原子、和硫原子的杂原子的5-元或6-元环基团。其实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、1，2，4-三唑基、异噻唑基、异
Figure BDA0000145050760000101
唑基、唑基、噻唑基、1，3，4-二唑基、1，2，4-
Figure BDA0000145050760000104
二唑基等。优选的是5元芳香杂环基，且更优选的是2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基。进一步优选的是3-呋喃基或3-噻吩基。
“5-元芳族杂环基”是指在环中包含1到4个选自氧原子、氮原子、和硫原子的杂原子的5-元环基团。其实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、1，2，4-三唑基、异噻唑基、异唑基、
Figure BDA0000145050760000106
唑基、噻唑基、1，3，4-
Figure BDA0000145050760000111
二唑基、1，2，4-
Figure BDA0000145050760000112
二唑基等。优选的是2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基。更优选的是3-呋喃基或3-噻吩基。
“6-元芳族杂环基团”是指在环中包含1到4个氮原子的6-元环基团。其实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等。优选的是吡啶基，且更优选的是3-吡啶基。
“C1-6亚烷基”是指具有1到6个碳原子的二价的直链或分子链状的饱和烃链。其实例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-(CH2)3-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)2-、-(CH2)4-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-(CH2)5-、-CH(CH3)-(CH2)3-、-C(CH3)2CH2CH2-、-(CH2)6-、-C(CH3)2(CH2)3-等。
“C1-5亚烷基”是指具有1到5个碳原子的二价的直链或分子链状的饱和烃链。其实例包括-CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-、-(CH2)3-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-(CH2)4-、-(CH2)5-等。
“卤代-C1-6亚烷基”是指其中C1-6亚烷基的氢原子被1到4个卤素原子取代的基团。作为用于取代氢原子的卤素原子，优选的是氟原子或氯原子，且更优选的是氟原子。卤代-C1-6亚烷基的实例包括-CHF-、-CF2-、-CF2CH2-、-CH2CF2-、-CF2CF2-、-CCl2-、-CCl2CH2-、-CH2CCl2-、-CCl2CCl2-等。
以下更详细地描述本发明。
在本发明的化合物(I)中存在有一个或多个不对称碳原子的情况中，本发明包括其中各个不对称碳原子为R构型或S构型的所有化合物，以及具有任何构型组合的化合物。另外，外消旋化合物、外消旋混合物、单独的对映异构体、以及非对映体混合物也被包括在本发明范围内。在本发明的化合物(I)中存在有几何异构现象的情况中，本发明包括所有的几何异构体。
如果需要，可以根据通常的方法将本发明的化合物(I)转化为其可药用盐。这种盐可以作为酸加成盐或与碱形成的盐存在。
酸加成盐的实例包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的酸加成盐，以及与有机酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、丁二酸、酒石酸、富马酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸、天门冬氨酸等的酸加成盐。
与碱形成的盐的实例包括与无机碱形成的盐如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等，以及与有机碱如哌啶、吗啉、吡咯烷、精氨酸、赖氨酸等形成的盐等。
另外，本发明的化合物(I)或其可药用盐还包括水合物和与可药用溶剂例如乙醇等形成的溶剂合物。
本发明中提及的“EP1受体拮抗作用”是指抑制前列腺素E2(PGE2)结合于前列腺素E受体1(EP1受体)的作用。
EP1受体拮抗作用使进入细胞的钙流入量减少并由此降低或抑制胞内的钙浓度。结果，EP1受体拮抗作用表现出平滑肌松弛作用、或感觉神经刺激的抑制等。特别地，EP1受体拮抗剂作用于膀胱、尿道上皮等，由此可作为LUTS、特别是OABs的症状等的治疗药或预防药。
此外，可以基于抑制通过PGE2对EP1受体的刺激作用引起的进入细胞的钙流入量的效力来评价EP1受体拮抗作用。可以根据JP2008-214224A中描述的“Pharmacological Test Examples”通过体外试验或体内试验来评价这种效力。
本发明的化合物(I)或其可药用盐的优选取代基的实例如下。
(I-1)A优选是苯环、吡啶环、或噻唑环。
(I-2)Y优选是亚甲基、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-，且更优选的是亚甲基。
(I-3)R1优选是氢原子或C1-6烷基，且更优选的是氢原子。
(I-4)R2优选是叔丁基、苯基、或5元芳香杂环基、或6元芳香杂环基、苯基(其中所述环被1到3个独立地选自以下的基团取代：卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基)、6元芳香杂环基(其中所述环被1到2个独立地选自以下的基团取代：卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基)、或5元芳香杂环基(其中所述环被1到2个独立地选自以下的基团取代：卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基)。更优选的是叔丁基、苯基、3-呋喃基、3-噻吩基或选自以下a)到d)的基团：
[化学式9]
Figure BDA0000145050760000131
(其中
R6a、R6b、R6c、R6d和R6e各自是选自以下e)到g)的基团：
e)R6a、R6b、R6c、R6d和R6e中的一个基团是卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，且另外的四个基团是氢原子，
f)R6a、R6b、R6c、R6d、和R6e中的两个基团各自独立地是卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，且另外的三个基团是氢原子，和
g)R6a、R6b、R6c、R6d和R6e中的三个基团各自独立地是卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，且另外的两个基团是氢原子；
R7a、R7b、R7c和R7d各自是选自以下h)和i)的基团：
h)R7a、R7b、R7c和R7d中的一个基团是卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，且另外的三个基团是氢原子，和
i)R7a、R7b、R7c和R7d中的两个基团各自独立地是卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，且另外的两个基团是氢原子；
R8a、R8b和R8c各自是选自以下j)到k)的基团：
j)R8a、R8b和R8c中的一个基团是卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，且另外的两个基团是氢原子，和
k)R8a、R8b和R8c中的两个基团各自独立地是卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，且另外的是氢原子；
对于R9a和R9b，在w5是-CR9c＝时，R9a、R9b和R9c中的一个基团是卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，另外的两个基团是氢原子，且在w5是氮原子时，R9a和R9b中的一个基团是卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，且另一个基团是氢原子)。进一步优选的是叔丁基或苯基。
(I-5)R3优选是氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基，更优选是氯原子、氟原子、甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基，进一步优选是氯原子或甲氧基，且特别优选甲氧基。
(I-6)RN优选是氢原子或甲基，且更优选的是氢原子。
本发明的化合物(I)或其可药用盐的一个优选实施方案是通过将(I-1)到(I-6)中所述的优选取代基组合形成的化合物。
实施方案1
本发明的优选实施方案如下：
Y是亚甲基；
A是苯环或吡啶环；
R1是氢原子；
R2是苯基或5元芳香杂环基；
R3是甲氧基或乙氧基；和
RN是氢原子。
包括在本实施方案内的具体化合物的实例包括以下化合物：
6-(6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例4-1)、3-(6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)苯甲酸(实施例4-2)、3-(6-甲氧基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)苯甲酸(实施例4-12)、6-(6-乙氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例4-34)、6-(6-甲氧基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例11-1)、6-[2-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例11-5)、6-(2-呋喃-3-基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例11-10)、6-[2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例11-13)、3-(2-呋喃-3-基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)苯甲酸(实施例11-15)、6-(6-甲氧基-2-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例11-17)、6-[6-甲氧基-2-(5-甲基噻吩-3-基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例11-20)、6-[2-(3-氯苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例11-21)、6-(6-甲氧基-2-噻唑-5-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例11-24)、6-[6-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例11-34)、6-[2-(3，4-二氟苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例16-2)、6-[6-甲氧基-2-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例16-6)、2-氟-3-(6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)苯甲酸(实施例16-9)、6-(6-甲氧基-5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-12)、6-(5-氯-6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-13)、6-(5-氟-6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-16)、2-氟-5-(6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)苯甲酸(实施例16-18)、6-(6-甲氧基-5-甲基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-24)、6-(5-氟-6-甲氧基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-28)、6-(5-氯-6-甲氧基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-29)、6-[6-乙氧基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例16-60)、6-(6-乙氧基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-61)、6-(6-乙氧基-5-氟-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-79)、6-(6-乙氧基-5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-84)、6-[2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例16-85)、和6-(6-乙氧基-5-甲基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-93)。
实施方案2
本发明的另一个优选实施方案如下：
Y是亚甲基；
A是苯环或吡啶环；
R1是氢原子；
R2是未被取代的苯基；
R3是甲氧基；和
RN是氢原子。
包括在本实施方案内的具体化合物的实例包括以下化合物：
6-(6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例4-1)、3-(6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)苯甲酸(实施例4-2)、2-氟-3-(6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)苯甲酸(实施例16-9)、6-(6-甲氧基-5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-12)、6-(5-氯-6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-13)、6-(5-氟-6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-16)、和2-氟-5-(6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)苯甲酸(实施例16-18)。
实施方案3
本发明的另一个优选实施方案如下：
Y是亚甲基；
A是苯环或吡啶环；
R1是氢原子；
R2是取代的苯基；
R3是甲氧基；和
RN是氢原子。
包括在本实施方案内的具体化合物的实例包括以下化合物：
6-[2-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例11-5)、6-[2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例11-13)、6-[2-(3-氯苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例11-21)、6-[6-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例11-34)、6-[2-(3，4-二氟苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例16-2)、6-[6-甲氧基-2-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例16-6)、6-[2-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例16-11)、6-[2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例16-85)。
实施方案4
本发明的另一个优选实施方案如下：
Y是亚甲基；
A是苯环或吡啶环；
R1是氢原子；
R2是可以具有取代基的5元芳香杂环基；
R3是甲氧基；和
RN是氢原子。
包括在本实施方案内的具体化合物的实例包括以下化合物：
3-(6-甲氧基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)苯甲酸(实施例4-12)、6-(6-甲氧基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例11-1)、6-(2-呋喃-3-基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例11-10)、3-(2-呋喃-3-基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)苯甲酸(实施例11-15)、6-(6-甲氧基-2-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例11-17)、6-[6-甲氧基-2-(5-甲基噻吩-3-基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例11-20)、6-(6-甲氧基-5-甲基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-24)、6-(5-氟-6-甲氧基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-28)、和6-(5-氯-6-甲氧基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-29)。
实施方案5
本发明的另一个优选实施方案如下：
Y是亚甲基；
A是苯环或吡啶环；
R1是氢原子；
R2是可以具有取代基的6元芳香杂环基；
R3是甲氧基；和
RN是氢原子。
包括在本实施方案内的具体化合物的实例包括以下化合物：
6-(6-甲氧基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例11-11)、6-[2-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例16-11)、和6-(6-甲氧基-5-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-66)。
实施方案6
本发明的另一个优选实施方案如下：
Y是亚甲基；
A是苯环或吡啶环；
R1是氢原子；
R2是可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的5元芳香杂环基；
R3是卤素原子；和
RN是氢原子。
包括在本实施方案内的具体化合物的实例包括以下化合物：
6-(6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例4-17)、6-(6-氯-5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-23)、6-(6-氯-5-氟-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-52)、6-(6-氯-5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-59)、6-(6-氯-5-甲氧基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-86)、6-(6-氯-5-甲基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-92)、和6-(6-氯-2-呋喃-3-基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-105)。
实施方案7
本发明的另一个优选实施方案如下：
Y是亚甲基；
A是苯环或吡啶环；
R1是氢原子；
R2是异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
R3是甲氧基或乙氧基；和
RN是氢原子。
包括在本实施方案内的具体化合物的实例包括以下化合物：
6-(2-叔丁基-5-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-89)、6-(2-叔丁基-5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-97)、6-(2-叔丁基-6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-98)、6-(2-仲丁基-5-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-107)、6-(5-氯-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-109)、和6-(5-氟-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例18-1)。
实施方案8
本发明的另一个优选实施方案如下：
Y是亚甲基；
A是苯环或吡啶环；
R1是氢原子；
R2是叔丁基、苯基、或5元芳香杂环基；
R3是氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基；和
RN是甲基。
实施方案9
本发明的另一个优选实施方案如下：
Y是亚甲基；
A是苯环或吡啶环；
R1是C1-6烷基；
R2是叔丁基、苯基或5元芳香杂环基；
R3是氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基；和
RN是氢原子或甲基。
实施方案10
本发明的另一个优选实施方案如下：
Y是亚甲基；
A是苯环或吡啶环；
R1是氢原子；
R2是可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的5元芳香杂环基或可以具有取代基的6元芳香杂环基；
R3是环丙基；和
RN是氢原子。
包括在本实施方案内的具体化合物的实例包括以下化合物：
6-(6-环丙基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-8)、6-[6-环丙基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例16-62)、6-(6-环丙基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-65)、6-(6-环丙基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-67)、6-(6-环丙基-5-氟-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-68)、6-[6-环丙基-5-氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例16-74)、6-(6-环丙基-5-氟-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-75)、6-(6-环丙基-5-氟-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-76)、6-(6-环丙基-5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-100)、6-(6-环丙基-5-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-101)、和6-(6-环丙基-5-甲基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-102)。
实施方案11
本发明的另一个优选实施方案如下：
Y是亚甲基；
A是苯环或吡啶环；
R1是氢原子；
R2是可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的5元芳香杂环基、或可以具有取代基的6元芳香杂环基；
R3是甲基；和
RN是氢原子。
包括在本实施方案内的具体化合物的实例包括以下化合物：
6-(6-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例4-35)、6-(6-甲基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-21)、6-(5，6-二甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-44)、6-[2-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例16-48)、6-(5，6-二甲基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-51)、6-(5-氟-6-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-53)、6-[5-氟-2-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例16-54)、6-(5-氟-6-甲基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-56)、6-(5，6-二甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-58)、6-(5-甲氧基-6-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-78)、6-(5-甲氧基-6-甲基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例16-108)。
本发明的化合物(I)的生产方法
本发明的化合物(I)或其可药用盐可以通过以下方案1到2或4中所述的方法或与之相似的方法、或通过在其它文献中描述的方法或与之相似的方法来制备。
[A]化合物(Ia)到(Id)的合成
本发明的化合物(I)可以通过路线1到2或4中所示的方法作为化合物(Ia)到(Id)来制备。另外，在需要保护基时，可以根据通常的方法适当地进行引入和脱离的组合操作。
[化学式10]
Figure BDA0000145050760000231
(其中R2、R3、R4、R5、A、和Y具有与上述定义相同的含义；RK是C1-6烷基或C7-10芳烷基；X1表示离去基团如氯原子、溴原子、碘原子、对甲苯磺酰基氧基、甲烷磺酰基氧基等；Y1表示单键或C1-5亚烷基；和RL表示C1-6烷基)。
步骤1-1
化合物(Ia)可以通过使化合物(1)与化合物(2)在溶剂中在还原剂和酸的存在下反应来获得。所使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、四氢呋喃等。还原剂的实例包括三乙基硅烷等，和酸的实例包括三氟乙酸、乙酸、三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯、三氟化硼乙醚复合物等。反应温度通常是-70℃到50℃，且反应时间随所使用的起始原料、所使用的溶剂、或反应温度等变化，但是通常是30分钟到3天。
此外，用于本步骤的化合物(2)可以商购得到或者可以根据在其它文献中描述的方法或与之相似的方法制备。
步骤1-2
化合物(Ib)可以根据例如通常用于有机合成的碱性水解等方法处理化合物(Ia)来获得。所使用的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、水、其混合溶剂等。碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。反应温度通常从室温到溶剂回流温度，且反应时间随所使用的起始原料、所使用的溶剂、或反应温度等变化，但是通常是30分钟到3天。另外，本步骤可以根据加酸水解或氢解的方法进行，或者也可以根据在Theodra W.Greene&Peter G.M.Wuts编辑的“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”，第四版，Wiley-Interscience，2006中描述的方法进行。
步骤1-3
化合物(4)可以通过使化合物(1)与化合物(3)在溶剂中在碱的存在下反应来获得。所使用的溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基咪唑烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、其混合溶剂等。碱的实例包括氢化钠、碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等。反应温度通常从-20℃到溶剂回流温度，且反应时间随所使用的起始原料、所使用的溶剂、或反应温度等变化，但是通常是30分钟到3天。另外，在本步骤中，如有必要可以使用添加剂例如碘化钠等。
此外，用于本步骤的化合物(3)可以商购得到或者可以根据在其它文献中描述的方法或与之相似的方法制备。
步骤1-4
以与步骤1-3中同样的方式，可以从化合物(Ia)和化合物(3)获得化合物(Ic)。
步骤1-5
以与步骤1-1中同样的方式，可以从化合物(4)和化合物(2)获得化合物(Ic)。
步骤1-6
以与步骤1-2中同样的方式，可以通过水解化合物(Ic)获得化合物(Id)。
另外，化合物(1)可以根据以下路线2中所示的方法来获得。
[化学式11]
Figure BDA0000145050760000251
(其中R2、R3、R4、R5、RK、A和Y具有与上述定义相同的含义；和X2表示离去基团如氯原子、溴原子、碘原子、对甲苯磺酰基氧基、甲烷磺酰基氧基等。)
步骤2-1
化合物(7)可以通过使化合物(5)与化合物(6)在溶剂中在碱的存在下反应来获得。所使用的溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基咪唑烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃等，且碱的实例包括氢化钠、碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、1，8-二氮杂双环十一碳[5.4.0]-7-烯(DBU)、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等。反应温度通常从-20℃到溶剂回流温度，且反应时间随所使用的起始原料、所使用的溶剂、或反应温度等变化，但是通常是30分钟到3天。另外，在本步骤中，如有必要可以使用添加剂例如碘化钠等。
步骤2-2
化合物(Ia)可以通过在酸性条件下在溶剂中或在没有溶剂的情况下使化合物(7)反应来获得。所使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、四氢呋喃等，且酸的实例包括三氟乙酸、乙酸、氯化氢、硫酸等。反应温度通常从0℃到溶剂回流温度，且反应时间随所使用的起始原料、所使用的溶剂、或反应温度等变化，但是通常是30分钟到24小时。
步骤2-3
可以通过以与步骤1-2中同样的方式水解化合物(Ia)获得化合物(Ib)。
另外，化合物(5)可以通过以下路线3中所示的步骤3-6到3-8来获得。
[B]化合物(1)和化合物(5)的合成
用于路线1的化合物(1)和用于路线2的化合物(5)可以通过路线3中所示的方法来获得。
[化学式12]
Figure BDA0000145050760000271
(其中R2、R3、R4和R5具有与上述定义相同的含义；X3表示离去基团如氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲烷磺酰基氧基等；和X4和X5表示卤素原子如氯原子、溴原子等。)
步骤3-1
化合物(9)可以通过使用三氟乙酸酐对化合物(8)进行酰化来获得。这种酰化反应是本领域技术人员公知的，并可以使用在Greene&PeterG.M.Wuts编辑的“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”，第四版，Wiley-Interscience，2006中描述的方法进行。
此外，用于本步骤的化合物(8)可以商购得到或者可以根据在其它文献中描述的方法或与之相似的方法制备。
步骤3-2
化合物(4)可以通过使化合物(9)与化合物(10)在溶剂中在碱、铜催化剂和钯催化剂的存在下反应来获得。所使用的溶剂的实例包括四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。碱的实例包括三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、碳酸钾、磷酸钾等。钯催化剂的实例包括二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)等，且铜催化剂的实例包括碘化亚铜(I)等。反应温度通常从室温到溶剂回流温度，且反应时间随所使用的起始原料、所使用的溶剂、或反应温度等变化，但是通常是30分钟到3天。另外，本步骤甚至可以在没有钯催化剂的存在下进行，且在这种情况中，可以使用氨基酸衍生物例如N，N-二甲基甘氨酸、L-脯氨酸等作为添加剂。
步骤3-3
化合物(12)可以通过使化合物(11)与卤代甲烷在溶剂中在碱和三苯膦的存在下反应来获得。所使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、四氢呋喃等。所使用的卤代甲烷的实例包括四溴化碳、四氯化碳、氯仿等。碱的实例包括叔丁醇钾等。反应温度通常从室温到溶剂回流温度，且反应时间随所使用的起始原料、所使用的溶剂、或反应温度等变化，但是通常是30分钟到24小时。另外，在四溴化碳用作卤代甲烷时，本步骤可以在没有碱的存在下进行。
此外，用于本步骤的化合物(11)可以商购得到或者可以根据在其它文献中描述的方法或与之相似的方法制备。
步骤3-4
化合物(13)可以通过一般的催化还原方法、使用金属或金属盐的还原方法等还原化合物(12)来获得。
1)所述催化还原方法可以在溶剂中在氢气气氛下使用催化剂用化合物(12)进行。所使用的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸等。催化剂的实例包括钯碳粉末、铑碳粉末、铂碳粉末、钒掺杂的铂碳粉末等，且优选钒掺杂的铂碳粉末。反应温度通常从室温到溶剂回流温度，且反应时间随所使用的起始原料、所使用的溶剂、或反应温度等变化，但是通常是1小时到3天。
2)使用金属或金属盐的还原方法可使用还原剂在溶剂中在酸性条件下用化合物(12)进行。所使用的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃等。酸的实例包括乙酸、氯化铵、盐酸、硫酸等。还原剂的实例包括氯化锡(II)、铁、锌等。反应温度通常从室温到溶剂回流温度，且反应时间随所使用的起始原料、所使用的溶剂、或反应温度等变化，但是通常是30分钟到3天。
步骤3-5
化合物(1)可以通过使化合物(13)与化合物(14)在溶剂中在碱和钯催化剂的存在下反应来获得。所使用的溶剂的实例包括甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、乙醇、水、其混合溶剂等。碱的实例包括磷酸钾、一水磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、碳酸钠等。钯催化剂的实例包括双(三苯膦)二氯化钯(II)、四(三苯膦)钯(0)、乙酸钯(II)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)等。反应温度通常从室温到溶剂回流温度，且反应时间随所使用的起始原料、所使用的溶剂、或反应温度等变化，但是通常是30分钟到3天。另外，根据需要，本步骤可以在添加配体如2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯、双(二苯基膦)二茂铁等的情况下进行。
步骤3-6
化合物(16)可以通过使化合物(15)与N，O-二甲基羟基胺盐酸盐在溶剂中在碱性条件下反应来获得。所使用的溶剂的实例包括四氢呋喃、二氯甲烷等，且碱的实例包括三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙基胺等。反应温度通常从-20℃到室温，且反应时间随所使用的起始原料、所使用的溶剂、或反应温度等变化，但是通常是30分钟到24小时。
此外，用于本步骤的化合物(15)可以商购得到或者可以根据在其它文献中描述的方法或与之相似的方法制备。
步骤3-7
化合物(18)可以通过通过用二碳酸二叔丁基酯将化合物(17)进行叔丁氧基羰基化来获得。这个反应是本领域技术人员公知的且还可以根据在Theodra W.Greene&Peter G.M.Wuts编辑的“Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis”，第四版，Wiley-Interscience，2006中描述的方法进行。
此外，用于本步骤的化合物(17)可以商购得到或者可以根据在其它文献中描述的方法或与之相似的方法制备。
步骤3-8
化合物(5)可以通过在溶剂中使用烷基锂将化合物(18)进行锂化、然后向其中加入化合物(16)来获得。所使用的溶剂的实例包括四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、乙醚等，且烷基锂的实例包括正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等，且优选仲丁基锂。反应温度通常从-78℃到室温，且反应时间随所使用的起始原料、所使用的溶剂、或反应温度等变化，但是通常是30分钟到6小时。
步骤3-9
以与步骤2-2中同样的方式，可以从化合物(5)获得化合物(1)。
另外，化合物(1)还可以根据以下路线4中所示的方法来获得。
[化学式13]
Figure BDA0000145050760000301
(其中R2、R3、R4、R5、A、RK、Y、和Y1具有与上述定义相同的含义)。
步骤4-1
化合物(19)可以通过使化合物(1)与化合物(2)在溶剂中在碱的存在下反应来获得。所使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等。碱的实例包括1，8-二氮杂双环十一碳[5.4.0]-7-烯(DBU)、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠等。反应温度通常是-20℃到50℃，且反应时间随所使用的起始原料、所使用的溶剂、或反应温度变化，但是通常是30分钟到3天。
此外，用于本步骤的化合物(2)可以商购得到或者可以根据在其它文献中描述的方法或与之相似的方法制备。
步骤4-2
化合物(Ia)可以通过使化合物(19)与还原剂在溶剂中反应来获得。所使用的溶剂的实例包括乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃等。还原剂的实例包括碘化钠/三烷基氯硅烷(例如，三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷)等。反应温度是-30℃到室温，且反应时间随所使用的起始原料、所使用的溶剂、或反应温度变化，但是通常是10分钟到24小时。
此外，化合物(Ia)还可以通过使化合物(19)与还原剂在溶剂中在酸性条件下反应来获得。所使用的溶剂的实例包括四氢呋喃、二氯甲烷、其混合溶剂等。还原剂的实例包括三乙基硅烷等，且酸的实例包括三氟乙酸、乙酸、三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯、三氟化硼乙醚复合物等。反应温度通常是-70℃到50℃，且反应时间随所使用的起始原料、所使用的溶剂、或反应温度变化，但是通常是30分钟到3天。
如上所示的这些路线是制备本发明的化合物(I)或用于这种制备的中间体的方法的例证。可以对这些路线进行修改以得到本领域的技术人员容易理解的路线。
此外，在根据官能团的种类需要保护基的情况中，可以根据通常的方法适当地进行引入和脱离的操作。保护基的类型、引入、和脱离可以参考在例如Theodra W.Greene&Peter G.M.Wuts编辑的“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”，第四版，Wiley-Interscience，2006中描述的方法。
用于制备本发明的化合物(I)或其可药用盐的中间体可以根据需要通过溶剂提取、结晶/重结晶、色谱法、制备性高效液相色谱法等来分离/纯化，所述分离/纯化方法都是本领域技术人员公知的分离/纯化手段。
包括本发明的化合物(I)或其可药用盐的药物组合物
根据用途，包括本发明的化合物(I)或其可药用盐作为活性成分的药物组合物以多种剂型使用。剂型的实例包括经口或非肠道给药的粉剂、颗粒剂、微粒剂、干糖浆剂、片剂、胶囊、注射剂、液剂、软膏剂、栓剂、贴剂、舌下剂等。
这些药物组合物可以根据剂型通过公知的方法适当地与药物添加剂混合或用药物添加剂稀释/溶解来制备，所述药物添加剂例如是赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、张度剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、增溶助剂等。另外，在与除EP1受体拮抗剂以外的药物联合使用时，可以通过如上所述同时或分别配制各活性成分来制备药物组合物。
本发明的化合物(I)或其可药用盐的药学应用
本发明的化合物(I)或其可药用盐在用于证实EP1受体拮抗作用的试验中表现出有力的EP1受体拮抗作用。因此，本发明的化合物(I)可以抑制或降低胞内的钙浓度。因此，包括本发明的化合物(I)或其可药用盐作为活性成分的药物组合物可作为用于治疗或预防由PGE2刺激导致EP1受体活化所引起的疾病或症状的药物。
另外，由PGE2刺激导致的EP1受体活化所引起的疾病的实例包括下尿道症状(LUTS)、炎性疾病、疼痛性疾病、骨质疏松症、癌症等。优选将包括本发明的化合物(I)或其可药用盐作为活性成分的药物组合物作为用于治疗或预防LUTS、炎性疾病、或疼痛性疾病的药物。更优选的疾病是LUTS。
引起下尿道症状的疾病的实例包括膀胱活动过度(OAB)、良性前列腺增生(BPH)、膀胱炎如间质性膀胱炎等、前列腺炎等。
“下尿道症状”是指蓄尿症状、排尿症状、或排尿后症状等。优选将本发明的化合物(I)或其可药用盐用于治疗或预防蓄尿症状。
“蓄尿症状”的实例包括尿意迫切感、日间尿频、夜间尿频、尿失禁(压力性尿失禁、紧迫性尿失禁、混合性尿失禁、遗尿、夜间遗尿、持续性尿失禁等)、和膀胱感觉(膀胱感觉亢进、膀胱感觉低下、膀胱感觉缺乏、非特异性的膀胱感觉等)。本发明的化合物(I)或其可药用盐优选用于治疗或预防尿意迫切感、日间尿频、夜间尿频、紧迫性尿失禁、混合性尿失禁、遗尿、夜间遗尿、膀胱感觉亢进、或非特异性的膀胱感觉。更优选的是尿意迫切感、日间尿频、夜间尿频、紧迫性尿失禁、或膀胱感觉亢进。另外，本发明的化合物(I)或其可药用盐特别优选用于治疗或预防OABs。
本发明的化合物(I)或其可药用盐的联合或混合物
本发明的化合物(I)或其可药用盐可以适当地与至少一种除EP1受体拮抗剂以外的药物联合使用。
可以与本发明的化合物(I)或其可药用盐联合使用的药物的实例包括与EP1受体拮抗剂具有不同作用机制的用于治疗膀胱活动过度(OAB)、良性前列腺增生(BPH)、膀胱炎如间质性膀胱炎等、前列腺炎等的药物。所述药物的实例包括抗胆碱能药、α1拮抗剂、β激动剂、5α-还原酶抑制剂、PDE抑制剂、乙酰化胆碱脂酶抑制剂、抗雄性激素、孕酮类激素、LH-RH类似物、神经激肽抑制剂、抗利尿剂、钙通道阻断剂、平滑肌直接激动剂、三环类抗抑郁药、钾通道调节药、钠通道阻断剂、H1阻断剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、GABA激动剂、TRPV1调节剂、内皮肽拮抗剂、5-HT1A拮抗剂、α1激动剂、鸦片样物质激动剂、P2X拮抗剂、COX抑制剂、σ激动剂、毒蕈碱激动剂等。优选的是抗胆碱能药、α1拮抗剂、β激动剂、5α-还原酶抑制剂、PDE抑制剂、孕酮类激素、抗利尿剂、平滑肌直接激动剂、或三环类抗抑郁药。
此外，用于联合的药物的具体实例如下所示，但是本发明不限于此。另外，具体化合物的实例包括其游离形式以及其它可药用盐。
“抗胆碱能药”的实例包括奥昔布宁、丙哌维林、索非那新、托特罗定、咪达那新、泰咪拜啉(temiberin)、达非那新、非索罗定、曲司铵、普鲁本辛等。
“α1拮抗剂”的实例包括乌拉地尔、萘哌地尔、坦洛新、西罗多辛、哌唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪、多沙唑嗪、CR-2991、非度索嗪等。
“β激动剂”的实例包括YM-178、KUC-7483、KRP-204、SM-350300、TRK-380、阿米贝隆、克伦特罗、SAR-150640、索拉贝容等。
“5α-还原酶抑制剂”的实例包括度他雄胺、TF-505、非那雄胺、艾宗特来等。
“PDE抑制剂”的实例包括他达拉非、伐地那非、西地那非、阿伐那非、UK-369003、T-0156、AKP-002、依他唑酯等。
“乙酰胆碱酯酶抑制剂”的实例包括溴地斯的明、多奈哌齐、Z-338、利凡斯的明、更斯的明、BGC-20-1259、加兰他敏、伊托必利、NP-61、SPH-1286、妥尔色兰(tolserine)、ZT-1等。
“抗雄性激素”的实例包括孕诺酮、奥生多龙、比卡鲁胺、BMS-641988、CB-03-01、CH-4892789、氟他胺、MDV-3100、尼鲁米特、TAK-700、YM-580等
“孕酮类激素”的实例包括氯地孕酮、烯丙雌醇等。
“LH-RH类似物”的实例包括AEZS-108、布舍瑞林、地洛瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、促黄体素、那法瑞林、曲普瑞林、AEZS-019、西曲瑞克、地加瑞克、艾拉利克(elagolix)、加尼瑞克、奥扎瑞克、PTD-634、TAK-385、替维瑞克、TAK-448、TAK-683等。
“神经激肽抑制剂”的实例包括KRP-103、阿瑞匹坦、AV-608、卡索匹坦、CP-122721、DNK-333、福沙吡坦、LY-686017、奈妥吡坦、阿瑞匹坦、罗拉匹坦、TA-5538、T-2328、维替吡坦、AZD-2624、Z-501、1144814、MEN-15596、MEN-11420、SAR-102779、SAR-102279、沙瑞度坦、SSR-241586等。
的实例“抗利尿剂”包括去氨加压素、VA-106483等。
“钙通道阻断剂”的实例包括氨氯地平、西尼地平、丙哌维林、替米维林、PD-299685、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、贝凡洛尔、氯维地平、CYC-381、地尔硫卓、依福地平、法舒地尔、非洛地平、加巴喷丁、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、洛美利嗪、马尼地平、MEM-1003、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、SB-751689、维拉帕米、YM-58483、齐考诺肽等。
“平滑肌直接激动剂”的实例包括黄酮哌酯等。
“三环类抗抑郁药”的实例包括丙米嗪、氯米帕明、阿米替林等。
“钾通道调节剂”的实例包括尼可地尔、NIP-141、NS-4591、NS-1643、安多司特、二氮嗪、ICA-105665、米诺地尔、吡那地尔、替利洛尔、VRX-698等。
“钠通道阻断剂”的实例包括苄普地尔、决奈达隆、普罗帕酮、沙芬酰胺、SUN-N8075、SMP-986、1014802、552-02、A-803467、布瓦西坦、西苯唑啉、艾司利卡西平、F-15845、氟卡尼、磷苯妥英、拉科酰胺、拉莫三嗪、左布比卡因、M-58373、美西律、莫雷西嗪、耐利皮啶(nerispirdine)、NW-3509、奥卡西平、吡西卡尼、吡美诺、普罗帕酮、NW-1029、罗哌卡因、维那卡兰(Vernakalant)等。
“H1阻断剂”的实例包括阿伐斯汀、阿卡他定、苯磺贝他斯汀、比拉斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、依巴斯汀、乙氟利嗪、依匹斯汀、非索非那定、GSK-835726、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、美喹他嗪、咪唑斯汀、NBI-75043、ReN-1869、特非那定、UCB-35440、瓦皮他嗪(vapitazine)、YM-344484、苯海拉明、氯苯那敏等。
“5-羟色胺再摄取抑制剂”的实例包括UCB-46331、424887、AD-337、BGC-20-1259、BMS-505130、西酞普兰、达泊西汀、去甲文拉法辛、DOV-102677、DOV-216303、DOV-21947、度洛西汀、依地普仑、F-2695、F-98214-TA、氟西汀、氟伏沙明、IDN-5491、米那普仑、米那卜林、NS-2359、NSD-644、帕罗西汀、PF-184298、SD-726、SEP-225289、SEP-227162、SEP-228425、SEP-228432、舍曲林、西布曲明、特索芬辛、曲马多、曲唑酮、UCB-46331、文拉法辛、维拉佐酮、WAY-426、WF-516等。
“去甲肾上腺素再摄取抑制剂”的实例包括AD-337、去甲文拉法辛、DOV-102677、DOV-216303、DOV-21947、度洛西汀、F-2695、F-98214-TA、米那普仑、NS-2359、NSD-644、PF-184298、SD-726、SEP-225289、SEP-227162、SEP-228425、SEP-228432、西布曲明、特索芬辛、曲马多、文拉法辛、安非他酮、拉达法辛(radafaxine)、阿托西汀、DDP-225、LY-2216684、尼波拉明(neboglamine)、NRI-193、瑞波西汀、他喷他多、WAY-256805、WAY-260022等。
“多巴胺再摄取抑制剂”的实例包括DOV-102677、DOV-216303、DOV-21947、IDN-5491、NS-2359、NSD-644、SEP-225289、SEP-228425、SEP-228432、西布曲明、特索芬辛、曲马多、巴拉芬辛、安非他酮、NS-27100、拉达法辛、沙芬酰胺等。
“GABA激动剂”的实例包括瑞替加滨、艾司佐匹克隆、印地普隆、帕戈隆、SEP-225441、阿坎酸、巴氯芬、AZD-7325、BL-1020、溴替唑仑、DP-VPA、普罗加比、丙泊酚、托吡酯、佐匹克隆、EVT-201、AZD-3043、加奈索酮、NS-11394、阿巴氯芬、AZD-3355、GS-39783、ADX-71441、ADX-71943等。
“TRPV1调节剂”的实例包括辣椒素、树胶脂毒素、DE-096、GRC-6211、AMG-8562、JTS-653、SB-705498、A-425619、A-784168、ABT-102、AMG-628、AZD-1386、JNJ-17203212、NGD-8243、PF-3864086、SAR-115740、SB-782443等。
“内皮肽拮抗剂”的实例包括SB-234551、ACT-064992、、安贝生坦、阿曲生坦、波生坦、克拉生坦、达卢生坦、泛多生坦、S-0139、TA-0201、TBC-3711、zibotentan、BMS-509701、PS-433540等。
“5-HT1A拮抗剂”的实例包括埃斯平朵拉(espindolol)、乐考唑坦、鲁拉西酮、E-2110、REC-0206、SB-649915、WAY-426、WF-516等。
“α1激动剂”的实例包括CM-2236、阿莫达非尼、米多君、莫达非尼等。
“鸦片样物质激动剂”的实例包括吗啡、TRK-130、DPI-125、DPI-3290、芬太尼、LIF-301，洛哌丁胺、氧洛哌丁胺、瑞芬太尼、他喷他多、WY-16225、羟考酮、PTI-202、PTI-721、ADL-5747、ADL-5859、DPI-221、DPI-353、IPP-102199、SN-11、ADL-10-0101、ADL-10-0116、阿西马朵林、丁丙诺啡、CR-665、CR-845、依他佐辛、纳布啡、纳呋拉啡、喷他佐辛、XEN-0548、W-212393、ZP-120、纳美芬等。
“P2X拮抗剂”的实例包括A-740003、AZ-11657312、AZD-9056、GSK-1482160、GSK-31481A等。
“COX抑制剂”的实例包括醋氯芬酸、ST-679、阿司匹林、溴芬酸、右酮洛芬、氟比洛芬、FYO-750、布洛芬、酮洛芬、酮咯酸、利克飞龙(licofelone)、氯诺昔康、洛索洛芬、LT-NS001、双氯芬酸、莫苯唑酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、普拉洛芬、舒洛芬、替诺昔康、噻洛芬酸、托芬那酸、扎托洛芬、644784、ABT-963、阿维菌素(ajulemic acid)、阿普昔布(apricoxib)、塞来昔布、西米考昔、依托昔布、艾拉莫德、鲁米昔布、美洛昔康、尼美舒利、帕瑞昔布、RO-26-2198、伐地昔布等。
“σ激动剂”的实例包括ANAVEX-27-1041、PRS-013、SA-4503、ANAVEX-2-73、西拉美新、ANAVEX-7-1037、ANAVEX-1-41等。
“毒蕈碱激动剂”的实例包括AC-260584、西维美林、MCD-386、NGX-267、NGX-292、沙可美林、毛果芸香碱、北参考等。
在将本发明的化合物(I)或其可药用盐与一种或多种上述药物联合使用时，本发明包括选自以下1)到5)的至少一种给药方法：
1)通过联合制剂同时给药，
2)作为单独的制剂通过相同的给药途径同时给药，
3)作为单独的制剂通过不同的给药途径同时给药，
4)作为单独的制剂通过相同的给药途径在不同时间给药，或
5)作为单独的制剂通过不同的给药途径在不同时间给药。
另外，在如4)或5)张所述作为单独的制剂在不同时间给药的情况中，对本发明的化合物(I)和上述药物的给药顺序没有特别限制。
此外，本发明的化合物(I)或其可药用盐可以适当地与一种或多种上述药物联合使用，以便在预防或治疗上述疾病中实现等于或超过加合作用的有利效果。或者，与单独使用的情况相比，可以降低使用量、可以降低共同使用的药物的副作用、或可以避免或减轻共同使用的药物的副作用。
本发明的化合物(I)的用法/剂量
本发明的药物可以系统给药或局部给药，经口给药或非肠道给药(经鼻、经肺、静脉内、经直肠、皮下、肌肉内、透皮途径等)。
在本发明的药物组合物用于实际的治疗时，作为活性成分的本发明的化合物(I)或其可药用盐的剂量在考虑患者的年龄、性别、体重、医学状况、治疗程度等的情况下适当地决定。例如，在口服给药的情况中，对于成年人(体重60kg)的给药可以大约0.01到1000mg的日剂量，在非肠道给药的情况中，对于成年人的给药可以大约0.001到300mg的日剂量，以一个部分或分为几个分开的部分适当地进行。另外，本发明的化合物(I)或其可药用盐的剂量可以根据除EP1受体拮抗剂以外的药物的量而降低。
下面参考实施例、参考例和试验例详细地阐明本发明，但是本发明不受其限制。
实施例
在用于各参考例、实施例、和表中的符号中，Ref.No.表示参考例编号，Ex.No.表示实施例编号，Strc表示化学结构式，Physical data表示物理性质数值，1H-NMR表示质子核磁共振波谱，CDCl3表示氯仿-d，和DMSO-d6表示二甲亚砜-d6。另外，MS表示质谱学，ESI表示通过电喷射离子化方法的测量值。
(参考例1-1)
N-(2-溴-5-三氟甲氧基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺
[化学式14]
在冰冷却下，向2-溴-5-三氟甲氧基苯胺(0.98g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三氟乙酸酐(0.79mL)和吡啶(0.61mL)。将溶液室温搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物加入乙酸乙酯，并将有机层依次用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂并将得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.30g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：8.60-8.30(2H，m)，7.65(1H，d，J＝8.9Hz)，7.10-7.00(1H，m)
使用相应的苯胺衍生物，以与参考例1-1同样的方式得到以下参考例1-2到1-3。其结构式和物理性质数值如表1中所示。
[表1]
Figure BDA0000145050760000411
(参考例2-1)
2-苯基-6-三氟甲氧基-1H-吲哚
[化学式15]
向N-(2-溴-5-三氟甲氧基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.513g)的乙腈(10mL)溶液中加入双(三苯膦)二氯化钯(II)(30.7mg)、碘化亚铜(16.6mg)、和三乙胺(0.51mL)，并将混合物在微波辐射下在120℃搅拌10分钟。在冷却到室温之后，向反应混合物加入碳酸钾(0.503g)，并将混合物在微波辐射下在120℃搅拌10分钟。将反应混合物过滤通过硅藻土(Celite，注册商标)以除去不溶性物质。向滤液加入乙酸乙酯和饱和盐水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。得到的粗产物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.233g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：8.50-8.35(1H，br)，7.70-7.55(3H，m)，7.50-7.30(3H，m)，7.05-6.95(1H，m)，6.85-6.80(1H，m)
使用相应的三氟乙酰苯胺衍生物，以与参考例2-1同样的方式得到以下的参考例2-2到2-3。其结构式和物理性质数值如表2中所示。
[表2]
Figure BDA0000145050760000421
(参考例3-1)
(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
[化学式16]
Figure BDA0000145050760000422
在室温，向5-甲氧基-2-甲基苯胺(2.74g)的四氢呋喃(80mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(4.80g)并将溶液在75℃加热回流过夜。在静置冷却之后，将溶液减压浓缩。残余物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.00g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：7.65-7.45(1H，m)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，6.55(1H，dd，J＝8.4，2.7Hz)，6.27(1H，br s)，3.80(3H，s)，2.17(3H，s)，1.53(9H，s)
使用相应的2-甲基苯胺衍生物，以与参考例3-1同样的方式得到以下的参考例3-2到3-6。其结构式和物理性质数值如表3中所示。
[表3]
Figure BDA0000145050760000431
(参考例4-1)
[5-甲氧基-2-(2-氧代-2-苯基乙基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯
[化学式17]
Figure BDA0000145050760000441
在氩气气氛下，在19分钟过程中向(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(3.87g)的四氢呋喃(70mL)溶液中滴加仲丁基锂溶液(1.04mol/L的正己烷-环己烷溶液，31.36mL)，同时保持内部温度为-50℃或更低。将溶液搅拌20分钟，同时保持内部温度为-48℃。并在15分钟过程中向其中加入N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(2.69g)的四氢呋喃(32mL)溶液同时保持内部温度为-40℃或更低。将溶液搅拌20分钟，同时保持内部温度为-40℃或更低，且进一步在室温搅拌1小时20分钟。在冰冷却下，向反应混合物加入2mol/L盐酸，并将混合物室温搅拌5分钟，随后加入乙酸乙酯。分离有机层，依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，然后通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.49g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：8.10-8.00(2H，m)，7.90-7.70(1H，br)，7.65-7.40(4H，m)，7.09(1H，d，J＝8.5Hz)，6.59(1H，dd，J＝8.5，2.6Hz)，4.19(2H，s)，3.79(3H，s)，1.53(9H，s)
使用相应的(2-甲基苯基)氨基甲酸酯叔丁基衍生物，以与参考例4-1同样的方式得到以下的参考例4-2到4-11。其结构式和物理性质数值如表4和表5中所示。
[表4]
Figure BDA0000145050760000451
[表5]
(参考例5-1)
6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚
[化学式18]
将[5-甲氧基-2-(2-氧代-2-苯基乙基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(170mg)的三氟乙酸(0.80mL)-二氯甲烷(2.0mL)溶液室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂。向残余物加入二氯甲烷，并向溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层并减压浓缩。得到的粗产物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(80.1mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：8.30-8.10(1H，br)，7.65-7.35(5H，m)，6.91(1H，d，J＝2.0Hz)，6.85-6.70(2H，m)，3.87(3H，s)
使用相应的酮，以与参考例5-1同样的方式得到以下的参考例5-2到5-10。其结构式和物理性质数值如表6和表7中所示。
[表6]
[表7]
Figure BDA0000145050760000491
(参考例6-1)
6-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙基]吡啶-2-甲酸甲基酯
[化学式19]
Figure BDA0000145050760000492
在冰冷却下，在氩气气氛下向[5-甲氧基-2-(2-氧代-2-苯基乙基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(2.39g)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入氢化钠(含量约55％，321mg)。将悬浮液在氩气气氛下室温搅拌30分钟。在室温，在氩气气氛下，在5分钟过程中向其中加入6-氯甲基吡啶-2-甲酸甲基酯(1.37g)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液，并将混合物在氩气气氛下室温搅拌3小时。向反应混合物加入水，随后加入乙酸乙酯且分离有机层。水层用乙酸乙酯提取并将有机层合并。合并的有机层依次用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。得到的粗产物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.27g)。
MS(ESI，m/z)：491(M+H)+
使用相应的酮，以与参考例6-1同样的方式得到以下的参考例6-2到6-6。其结构式和物理性质数值如表8中所示。
[表8]
Figure BDA0000145050760000511
(参考例7)
2，2，2-三氟-N-(5-甲氧基-2-三甲基甲硅烷基乙炔基苯基)乙酰胺
[化学式20]
Figure BDA0000145050760000521
在室温，向2，2，2-三氟-N-(2-碘-5-甲氧基苯基)乙酰胺(500mg)和乙炔基三甲基硅烷(157mg)、和三乙胺(0.403mL)的乙腈(8.0mL)溶液中加入双(三苯膦)二氯化钯(II)(25mg)和碘化亚铜(14mg)，并将混合物在氩气气氛下搅拌4小时。向反应混合物加入饱和盐水，随后用乙酸乙酯提取。有机层用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(361mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：9.00-8.80(1H，br)，8.00(1H，d，J＝2.5Hz)，7.39(1H，d，J＝8.7Hz)，6.70(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，3.85(3H，s)，0.28(9H，s)
(参考例8)
N-(2-乙炔基-5-甲氧基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺
[化学式21]
在室温，向2，2，2-三氟-N-(5-甲氧基-2-三甲基甲硅烷基乙炔基苯基)乙酰胺(360mg)的四氢呋喃(2.0mL)溶液中加入四丁基氟化铵(1.0mol/L四氢呋喃溶液，1.37mL)，并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩。得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(210mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：8.90-8.65(1H，br)，8.01(1H，d，J＝2.5Hz)，7.43(1H，d，J＝8.7Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，3.85(3H，s)，3.53(1H，s)
(参考例9-1)
6-甲氧基-2-噻唑-4-基-1H-吲哚
向N-(2-乙炔基-5-甲氧基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(209mg)、4-溴噻唑(0.115mL)和三乙胺(0.298mL)的乙腈(5.0mL)溶液中加入双(三苯膦)二氯化钯(II)(18mg)和碘化亚铜(10mg)，并将混合物在微波辐射下在120℃搅拌10分钟。在冷却到室温之后，向混合物加入碳酸钾(297mg)，并将混合物在微波辐射下在120℃搅拌10分钟。向反应混合物加入饱和盐水，随后用乙酸乙酯提取。有机层用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(60.0mg)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表9中所示。
使用相应的起始原料，以与参考例9-1同样的方式得到以下的参考例9-2。其结构式和光谱数据如表9中所示。
[表9]
Figure BDA0000145050760000531
(参考例10-1)
6-[(6-氯-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基)羟基甲基]吡啶-2-甲酸乙基酯
在室温，向6-氯-2-吡啶-3-基-1H-吲哚(62.6mg)和6-甲酰基吡啶-2-甲酸乙基酯(49.2mg)在二氯甲烷(2.7mL)中的悬浮液中加入1，8-二氮杂双环十一碳[5.4.0]-7-烯(0.004mL)，并将混合物搅拌过夜。反应混合物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯-甲醇)，得到标题化合物(84.1mg)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表10中所示。
使用相应的起始原料，以与参考例10-1同样的方式得到以下的参考例10-2到10-3。其结构式和光谱数据如表10中所示。
[表10]
Figure BDA0000145050760000551
(参考例11-1)
5-甲基噻吩-3-甲酸甲氧基甲基酰胺
在室温，向5-甲基噻吩-3-甲酸(0.500g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(0.738g)和N-甲基吗啉(1.20mL)。将混合物搅拌1小时，然后向其中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.376g)。将混合物搅拌23小时。向反应混合物加入水和乙醚并分离有机层。水层用乙醚提取并将有机层合并。合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。得到的粗产物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.626g)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表11中所示。
使用相应的起始原料，以与参考例11-1同样的方式得到以下的参考例11-2。其结构式和光谱数据如表11中所示。
[表11]
(参考例12)
5-甲基呋喃-2-甲酸甲氧基甲基酰胺
[化学式22]
Figure BDA0000145050760000562
在冰冷却下，向5-甲基呋喃-2-甲酰氯(0.573g)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.426g)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液中加入吡啶(0.670mL)，并将溶液室温搅拌过夜。向反应混合物加入水，随后用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.670g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：7.05(1H，d，J＝3.4Hz)，6.15-6.05(1H，m)，3.75(3H，s)，3.34(3H，s)，2.39(3H，s)
(参考例13-1)
[5-甲氧基-2-(2-氧代-2-噻吩-3-基-乙基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯
在氩气气氛下，在-43℃在5分钟过程中向(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.596g)的四氢呋喃(6.0mL)溶液中滴加仲丁基锂溶液(1.07mol/L的n-己烷-环己烷溶液，4.7mL)。在相同的温度，将混合物搅拌30分钟，并向混合物滴加5-甲基噻吩-3-甲酸甲氧基甲基酰胺(0.430g)的四氢呋喃(4.0mL)溶液。将混合物在-45℃搅拌30分钟和在室温搅拌1小时。在冰冷却下，向反应混合物加入1mol/L盐酸，随后用乙醚提取。水层用乙醚提取，并将有机层合并。合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。得到的粗产物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.424g)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表12中所示。
使用相应的起始原料，以与参考例13-1同样的方式得到以下的参考例13-2到13-23。其结构式和光谱数据如表12到表16中所示。
[表12]
Figure BDA0000145050760000581
[表13]
Figure BDA0000145050760000591
[表14]
Figure BDA0000145050760000601
[表15]
[表16]
Figure BDA0000145050760000621
(参考例14-1)
6-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-噻吩-3-基丙基]吡啶-2-甲酸乙基酯
在冰冷却下，在氩气气氛下向[5-甲氧基-2-(2-氧代-2-噻吩-3-基-乙基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(0.387g)的N，N-二甲基甲酰胺(5.5mL)溶液中加入氢化钠(含量55％，49.0mg)，并将混合物在相同的条件下搅拌30分钟。在冰冷却下，向混合物加入乙基6-氯甲基吡啶(0.222g)，并将混合物在相同的条件下搅拌20分钟然后在室温搅拌6小时。将反应混合物倾倒在冷却的饱和氯化铵水溶液中，随后用乙酸乙酯提取。水层用乙酸乙酯提取并将有机层合并。合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.425g)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表17中所示。
使用相应的起始原料，以与参考例14-1同样的方式得到以下的参考例14-2到14-24。其结构式和光谱数据如表17到22中所示。
[表17]
Figure BDA0000145050760000641
[表18]
[表19]
Figure BDA0000145050760000661
[表20]
Figure BDA0000145050760000671
[表21]
Figure BDA0000145050760000681
[表22]
Figure BDA0000145050760000691
(参考例15)
3-(6-甲氧基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-羰基)苯甲酸乙基酯
[化学式23]
Figure BDA0000145050760000701
在室温，向2，2，2-三氟-N-(2-碘-5-甲氧基苯基)乙酰胺(200mg)、3-乙炔基吡啶(65.2mg)和三乙胺(0.161mL)的乙腈(8.0mL)溶液中加入双(三苯膦)二氯化钯(II)(12mg)和碘化亚铜(7mg)，并将混合物在氩气气氛下搅拌过夜。向反应混合物加入碳酸钾(240mg)和3-碘苯甲酸乙基酯(0.106mL)，并将混合物在一氧化碳气体保护气氛下在50℃搅拌过夜。在冷却到室温之后，向反应混合物加入饱和盐水，随后用乙酸乙酯提取。有机层用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(128mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：9.00-6.70(12H，m)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，3.89(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.2Hz)
MS(ESI，m/z)＝401(M+H)+
(参考例16)
(2-苯基-1H-吲哚-6-基)甲醇
[化学式24]
Figure BDA0000145050760000702
在冰冷却下，向氢化铝锂(含量80％，96.0mg)在四氢呋喃(5.0mL)中的悬浮液中加入2-苯基-1H-吲哚-6-甲酸的四氢呋喃(5.0mL)溶液，并将混合物在相同的条件下搅拌5分钟，然后在室温搅拌2小时。在冰冷却下，向反应混合物加入氢化铝锂(含量80％，48.0mg)，并将混合物室温搅拌2小时然后在50℃搅拌5小时并进一步在室温搅拌过夜。在冷却到室温之后，将反应混合物倾倒在1mol/L的冷却的盐酸中，随后用乙酸乙酯提取。水层用乙酸乙酯提取并将有机层合并。合并的有机层依次用5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(121mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：8.45-8.25(1H，br)，7.75-7.55(3H，m)，7.50-7.30(4H，m)，7.13(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，6.85-6.80(1H，m)，4.80(2H，s)
(参考例17)
2-苯基-1H-吲哚-6-基甲基乙酸酯
[化学式25]
Figure BDA0000145050760000711
在室温，向(2-苯基-1H-吲哚-6-基)甲醇(20.0mg)和吡啶(0.058mL)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入乙酸酐(0.034mL)，并将混合物搅拌2小时。向反应混合物加入0.5mol/L盐酸，随后用乙酸乙酯提取。有机层用5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(18.7mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：8.39(1H，s)，7.75-7.55(3H，m)，7.55-7.30(4H，m)，7.13(1H，dd，J＝8.1，1.3Hz)，6.85-6.80(1H，m)，5.22(2H，s)，2.11(3H，s)
MS(ESI，m/z)＝266(M+H)+
(参考例18)
6-(6-乙酰氧基甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸乙基酯
[化学式26]
Figure BDA0000145050760000721
在冰冷却下，向2-苯基-1H-吲哚-6-基甲基乙酸酯(87.0mg)和6-甲酰基吡啶-2-甲酸乙基酯(64.8mg)在二氯甲烷(3.3mL)中的悬浮液中依次加入三乙基硅烷(0.157mL)和三氟乙酸(0.038mL)，并将混合物在相同的条件下搅拌2小时和在室温搅拌4小时。反应混合物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(66.9mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：8.24(1H，s)，8.00-7.85(1H，m)，7.70-7.55(3H，m)，7.50-7.30(5H，m)，7.20-7.10(1H，m)，7.08(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，5.21(2H，s)，4.57(2H，s)，4.51(2H，q，J＝7.1Hz)，2.10(3H，s)，1.47(3H，t，J＝7.1Hz)
MS(ESI，m/z)＝429(M+H)+
(参考例19)
4-环丙基-1-碘-2-硝基苯
在冰冷却下，向4-环丙基-2-硝基苯胺(1.23g)在浓盐酸(5.0mL)中的悬浮液中缓慢加入亚硝酸钠(522mg)的水(5.0mL)溶液。将混合物在相同的条件下搅拌30分钟。向混合物滴加碘化钾(2.28g)的水(10mL)溶液。将混合物室温搅拌30分钟和在60℃搅拌1.5小时。在冷却到室温之后，向反应混合物加入乙酸乙酯，并分离有机层。有机层依次用10％硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.66g)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表58中所示。
(参考例20)
5-环丙基-2-碘苯胺
在室温，向4-环丙基-1-碘-2-硝基苯(1.65g)、氯化铁(III)六水合物(77.2mg)、和活性炭(27.4mg，湿重)在甲醇(20mL)中的悬浮液中加入一水合肼(0.83mL)。将混合物在70℃搅拌过夜。在冷却到室温之后，向混合物加入一水合肼(0.28mL)。将混合物在70℃搅拌2小时。在冷却到室温之后，将反应混合物过滤通过硅藻土(注册商标)以除去不溶性物质。将滤液减压浓缩。向残余物加入水，随后用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到标题化合物(1.41g)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表58中所示。
(参考例21)
3-乙氧基-4-氟苯胺
在冰冷却下，向2-乙氧基-1-氟-4-硝基苯(2.25g)的四氢呋喃(25mL)-乙醇(25mL)溶液中加入10％钯-碳(675mg，湿重)，并将悬浮液在氢气气氛下室温搅拌过夜。将悬浮液过滤通过硅藻土(注册商标)以除去不溶性物质。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(2.01g)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表58中所示。
(参考例22-1)
2-溴-4-甲基-5-三氟甲基苯胺
在冰冷却下，向4-甲基-3-三氟甲基苯胺(701mg)的二氯甲烷(13mL)溶液中加入四正丁基三溴化铵(1.93g)，并将悬浮液室温搅拌1.5小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液并分离有机层。将有机层减压浓缩，得到标题化合物(2.19g)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表58中所示。
使用相应的起始原料，以与参考例22-1同样的方式得到以下的参考例22-2到22-4。其结构式和物理性质数值如表58中所示。
(参考例23)
使用相应的苯胺衍生物，以与参考例1-1同样的方式得到以下的参考例23-1到23-18。其结构式和物理性质数值如表59到61中所示。
(参考例24)
使用相应的三氟乙酰苯胺衍生物，以与参考例2-1同样的方式得到以下的参考例24-1到24-49。其结构式和物理性质数值如表61到68中所示。
(参考例25-1)
5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-醇
在冰冷却下，向6-甲氧基-5-甲基-2-苯基-1H-吲哚(197mg)在二氯甲烷(4.2mL)中的悬浮液中滴加三溴化硼(1mol/L的二氯甲烷溶液，3.3mL)。将混合物在冰冷却下搅拌20分钟然后在室温搅拌1小时。将反应混合物缓慢地倾倒在冰中。向混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并分离有机层。水层用乙酸乙酯提取且将有机层合并。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(180mg)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表69中所示。
使用相应的起始原料，以与参考例25-1同样的方式得到以下的参考例25-2到25-4。其结构式和物理性质数值如表69中所示。
(参考例26-1)
2-叔丁基-6-乙氧基-1H-吲哚
在室温，向2-叔丁基-1H-吲哚-6-醇(133mg)和碳酸钾(117mg)在N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的悬浮液中加入碘乙烷(0.085mL)，并将悬浮液搅拌过夜。向反应混合物加入水和乙酸乙酯，并分离有机层。水层用乙酸乙酯提取，并将有机层合并。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发溶剂。得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(74.5mg)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表69中所示。
使用相应的起始原料，以与参考例26-1同样的方式得到以下的参考例26-2到26-4。其结构式和物理性质数值如表69中所示。
(参考例27)
6-二氟甲氧基-2-苯基-1H-吲哚
在室温，向2-苯基-1H-吲哚-6-醇(250mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中加入氯二氟乙酸钠(182mg)、氢氧化钠(47.8mg)和水(0.024mL)，并将混合物在125℃搅拌6.5小时。在静置冷却之后，向混合物加入氯二氟乙酸钠(364mg)、氢氧化钠(95.6mg)、和水(0.047mL)，并将混合物在125℃搅拌过夜。在冷却到室温之后，向反应混合物加入水和乙酸乙酯，分离有机层并减压浓缩。得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(7.2mg)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表70中所示。
(参考例28)
3-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)苯甲酰胺
在室温，向6-甲氧基-1H-吲哚(500mg)、乙酸钯(II)(76.1mg)和乙酸铯(1.76g)在N，N-二甲基乙酰胺(1.7mL)中的悬浮液中加入3-碘苯甲酰胺(1.05g)，并将混合物在氩气气氛下在130℃搅拌20小时。在冷却到室温之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释。将混合物过滤通过硅藻土(注册商标)以除去不溶性物质。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯-甲醇)。向得到的粗产物加入己烷-二异丙醚的混合溶剂，并将悬浮液室温搅拌15分钟。过滤收集沉淀物，用相同的混合溶剂洗涤，然后减压干燥，得到标题化合物(169mg)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表70中所示。
(参考例29)
3-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)苄腈
在氩气气氛下在冰冷却下，向3-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)苯甲酰胺(100mg)在二氯甲烷(1.0mL)-四氢呋喃(1.0mL)中的悬浮液中依次加入三氟乙酸酐(0.068mL)和三乙胺(0.117mL)。将悬浮液室温搅拌5.5小时。在室温，向悬浮液加入三氟乙酸酐(0.016mL)，并将混合物搅拌1.5小时。向反应混合物加入乙酸乙酯和2mol/L盐酸，并分离有机层。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯-甲醇)，得到标题化合物(44.1mg)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表70中所示。
(参考例30-1)
2-叔丁基-5，6-二甲基-1H-吲哚
在回流下，每5分钟向3，4-二甲基苯胺(1.20g)的乙醇(3.0mL)溶液中加入被分成4个部分的1-溴-3，3-二甲基-2-丁酮(0.405mL)的每个部分。使混合物回流过夜。在冷却到室温之后，向混合物加入2mol/L盐酸，随后加入水和乙酸乙酯，并分离有机层。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的粗产物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(38.1mg)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表70中所示。
使用相应的起始原料，以与参考例30-1同样的方式得到以下的参考例30-2到30-3。其结构式和物理性质数值如表70中所示。
(参考例31)
使用相应的起始原料，以与参考例10-1同样的方式得到以下的参考例31-1到31-40。其结构式和物理性质数值如表71到78中所示。
(参考例32)
使用相应的起始原料，以与参考例11-1同样的方式得到以下参考例32-1到32-2的。其结构式和物理性质数值如表79中所示。
(参考例33)
使用相应的起始原料，以与参考例12-1同样的方式得到以下的参考例33-1到33-3。其结构式和物理性质数值如表79中所示。
(参考例34)
N-甲氧基-N-甲基-3-丙基苯甲酰胺
在室温，向3-烯丙基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(340mg)的四氢呋喃(10.5mL)溶液中加入10％钯-碳(55.3mg，湿重)，并将悬浮液在氢气气氛下搅拌过夜。将悬浮液过滤通过硅藻土(注册商标)以除去不溶性物质。将滤液减压浓缩。得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(355mg)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表79中所示。
(参考例35)
5-环丙基-2-甲基苯胺
在室温，向5-溴-2-甲基苯胺(372mg)、环丙基硼酸一水合物(270mg)、三环己基膦(56.0mg)、和磷酸钾(1.49g)在甲苯(8.0mL)-水(0.4mL)中的悬浮液中加入乙酸钯(II)(22.4mg)，并将混合物在氩气气氛下在100℃搅拌6小时。向反应混合物加入水和乙酸乙酯，并分离有机层。水层用乙酸乙酯提取并将有机层合并。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(256mg)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表79中所示。
(参考例36)
使用相应的2-甲基苯胺衍生物，以与参考例3-1同样的方式得到以下的参考例36-1到36-4。其结构式和物理性质数值如表80中所示。
(参考例37)
[5-环丙基-2-(2-羟基-3，3-二甲基丁基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯
在氩气气氛下，在-40℃向(5-环丙基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(495mg)的四氢呋喃(7.0mL)溶液中缓慢加入仲丁基锂溶液(1.03mol/L的正己烷-环己烷溶液，4.70mL)。将混合物在-40℃搅拌15分钟。向混合物滴加三甲基乙醛(纯度90％，0.32mL)的四氢呋喃(1.0mL)溶液。将混合物在-40℃搅拌15分钟和在室温搅拌1小时。向反应混合物加入水，然后加入1mol/L盐酸和乙酸乙酯，并分离有机层。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(544mg)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表80中所示。
(参考例38)
1-(2-氨基-4-环丙基苯基)-3，3-二甲基丁烷-2-醇
在室温，向[5-环丙基-2-(2-羟基-3，3-二甲基丁基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(540mg)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)。将混合物搅拌2小时。将反应混合物倾倒在5％碳酸氢钠水溶液中。向混合物加入乙酸乙酯，并分离有机层。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到标题化合物(351mg)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表80中所示。
(参考例39)
2-叔丁基-6-环丙基-1H-吲哚
在室温，向1-(2-氨基-4-环丙基苯基)-3，3-二甲基丁烷-2-醇(350mg)、2-溴-1，3，5-三甲基苯(0.269mL)、和碳酸钾(413mg)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液中加入四(三苯膦)钯(0)(86.6mg)，并将混合物在氩气气氛下在150℃搅拌5小时。向反应混合物加入水和乙酸乙酯，并分离有机层。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(286mg)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表80中所示。
(参考例40)
使用相应的(2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁基酯衍生物，以与参考例4-1同样的方式得到以下的参考例40-1到40-31。其结构式和物理性质数值如表81到85中所示。
(参考例41)
使用相应的酮，以与参考例5-1同样的方式得到以下的参考例41-1到41-5。其结构式和物理性质数值如表86中所示。
(参考例42)
2-氯-3-甲基苯甲酸乙基酯
在冰冷却下，在氩气气氛下，向2-氯-3-甲基苯甲酸(147mg)的乙醇(4.3mL)溶液中加入浓硫酸(0.43mL)。将混合物回流6小时。将反应混合物减压浓缩，向残余物加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，并分离有机层。水层用乙酸乙酯提取并有机层合并。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发.得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(182mg)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表86中所示。
(参考例43)
3-溴甲基-2-氯苯甲酸乙基酯
在室温，向2-氯-3-甲基苯甲酸乙基酯(166mg)的四氯甲烷(4.2mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(149mg)和过氧化苯甲酰(含量75％，13.0mg)，并将混合物回流3小时。在冷却到室温之后，将反应混合物减压浓缩。得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(153mg)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表86中所示。
(参考例44)
使用相应的酮，以与参考例6-1同样的方式得到以下的参考例44-1到44-20。其结构式和物理性质数值如表87到90中所示。
(参考例45)
使用相应的酮且使用相应的溴化物作为烷化剂，以与参考例6-1同样的方式得到以下的参考例45-1到45-9。其结构式和物理性质数值如表91到92中所示。
(参考例46)
使用相应的酮以及使用相应的溴化物作为烷化剂和进一步使用碘化钠作为添加剂，以与参考例6-1同样的方式得到以下的参考例46-1到46-5。其结构式和物理性质数值如表93中所示。
(参考例47-1)
5-氟-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚
使用相应的起始原料，以与参考例30-1同样的方式得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：7.81(1H，s)，7.20(1H，d，J＝11.6Hz)，6.89(1H，d，J＝7.1Hz)，6.14(1H，s)，3.90(3H，s)，3.15-2.95(1H，m)，1.34(6H，d，J＝6.7Hz)
(参考例47-2)
2-异丙基-6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚
使用相应的起始原料，以与参考例30-1同样的方式得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：7.73(1H，s)，7.25(1H，s)，6.78(1H，s)，6.09(1H，s)，3.84(3H，s)，3.10-2.95(1H，m)，2.28(3H，s)，1.33(6H，d，J＝6.9Hz)
(实施例1-1)
6-(6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸甲基酯
[化学式27]
Figure BDA0000145050760000821
将6-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙基]吡啶-2-甲酸甲基酯(3.27g)的三氟乙酸(10mL)-二氯甲烷(25mL)溶液室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，并向混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.49g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：8.10(1H，br s)，8.00-7.90(1H，m)7.65-7.15(8H，m)，6.92(1H，d，J＝2.2Hz)，6.74(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，4.56(2H，s)，4.04(3H，s)，3.86(3H，s)
使用相应的酮，以与实施例1-1同样的方式得到以下的实施例1-2到1-6。其结构式和物理性质数值如表23中所示。
[表23]
(实施例2-1)
3-(6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)苯甲酸甲基酯
[化学式28]
Figure BDA0000145050760000841
在冰冷却下，向三乙基硅烷(0.204mL)和三氟乙酸(0.049mL)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚(95.0mg)和间甲酰基苯甲酸甲基酯(76.9mg)的二氯甲烷(1.8mL)溶液。将溶液在相同的条件下搅拌0.5小时然后在室温搅拌过夜。向溶液加入2mol/L氢氧化钠水溶液，然后加入水。分离有机层并减压浓缩。得到的粗产物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(111mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：8.05-7.80(3H，m)，7.55-7.15(8H，m)，6.90(1H，d，J＝2.2Hz)，6.72(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，4.28(2H，s)，3.88(3H，s)，3.85(3H，s)
使用相应的吲哚衍生物，以与实施例2-1同样的方式得到以下的实施例2-2到2-26。其结构式和物理性质数值如表24到28中所示。
[表24]
Figure BDA0000145050760000851
[表25]
Figure BDA0000145050760000861
[表26]
Figure BDA0000145050760000871
[表27]
Figure BDA0000145050760000881
[表28]
Figure BDA0000145050760000891
(实施例3-1)
3-(6-氯-1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)苯甲酸甲基酯
[化学式29]
Figure BDA0000145050760000901
在室温，在氩气气氛下，向3-(6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)苯甲酸甲基酯(112mg)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入氢化钠(含量55％，13.6mg)，并将混合物在氩气气氛下室温搅拌0.5小时。在室温，向混合物加入碘甲烷(0.030mL)，并将混合物在氩气气氛下室温搅拌过夜。向反应混合物加入水和乙酸乙酯，并分离有机层，依次用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。得到的粗产物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(41.2mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：7.85-7.75(2H，m)，7.50-7.20(9H，m)，7.03(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，4.07(2H，s)，3.87(3H，s)，3.59(3H，s)
使用相应的吲哚衍生物，以与实施例3-1同样的方式得到以下的实施例3-2到3-12。其结构式和物理性质数值如表29到31中所示。
[表29]
[表30]
Figure BDA0000145050760000921
[表31]
Figure BDA0000145050760000931
(实施例4-1)
6-(6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸
[化学式30]
Figure BDA0000145050760000932
在室温，向6-(6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸甲基酯(0.427g)的甲醇(3.0mL)-四氢呋喃(1.5mL)溶液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(1.43mL)，并将溶液在65℃搅拌1小时。在冷却到室温之后，向混合物加入2mol/L盐酸。将混合物减压浓缩。向残余物加入水，并将混合物用超声波粉碎然后搅拌15分钟。过滤收集沉淀物，得到标题化合物(0.405g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：11.18(1H，br s)，7.90-7.70(4H，m)，7.50-7.25(5H，m)，6.87(1H，d，J＝2.1Hz)，6.62(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，4.38(2H，s)，3.77(3H，s)
MS(ESI，m/z)：359(M+H)+
使用相应的酯，以与实施例4-1同样的方式得到以下的实施例4-2到4-44。其结构式和物理性质数值如表32到40中所示。
[表32]
Figure BDA0000145050760000951
[表33]
[表34]
Figure BDA0000145050760000971
[表35]
Figure BDA0000145050760000981
[表36]
Figure BDA0000145050760000991
[表37]
[表38]
Figure BDA0000145050760001011
[表39]
Figure BDA0000145050760001021
[表40]
Figure BDA0000145050760001031
(实施例5-1)
6-(6-甲氧基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸乙基酯
在室温，向6-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-噻吩-3-基丙基]吡啶-2-甲酸乙基酯(0.411g)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.80mL)，并将溶液搅拌1小时。在冰冷却下，向反应混合物加入1mol/L氢氧化钠水溶液，并搅拌混合物。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。得到的粗产物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.189g)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表41中所示。
使用相应的酮，以与实施例5-1同样的方式得到以下的实施例5-2到5-24。其结构式和光谱数据如表41到46中所示。
[表41]
Figure BDA0000145050760001041
[表42]
[表43]
Figure BDA0000145050760001061
[表44]
Figure BDA0000145050760001071
[表45]
Figure BDA0000145050760001081
[表46]
(实施例6-1)
6-(6-氟-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸甲基酯
在冰冷却下，向6-氟-2-苯基-1H-吲哚(88.9mg)、6-甲酰基吡啶-2-甲酸甲基酯(76.5mg)、和三乙基硅烷(0.200mL)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中滴加三氟乙酸(0.049mL)。将混合物在相同的温度搅拌5分钟，然后在室温搅拌14小时。在冰冷却下，向反应混合物加入1mol/L氢氧化钠水溶液，并搅拌混合物。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。得到的粗产物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(73.8mg)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表47中所示。
使用相应的吲哚衍生物，以与实施例6-1同样的方式得到以下的实施例6-2到6-10。其结构式和光谱数据如表47和48中所示。
[表47]
Figure BDA0000145050760001111
[表48]
Figure BDA0000145050760001121
(实施例7)
3-(6-甲氧基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)苯甲酸乙基酯
[化学式31]
在冰冷却下，向3-(6-甲氧基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-羰基)苯甲酸乙基酯(0.12g)的四氢呋喃(1.5mL)-乙醇(1.5mL)溶液中加入10％钯-碳(125mg，湿重)，并将混合物在氢气气氛下室温搅拌过夜，然后在40℃搅拌8小时。将反应混合物过滤通过硅藻土(注册商标)以除去不溶性物质。将滤液减压浓缩。向残余物加入二氯甲烷(3mL)溶液，然后在冰冷却下，向其中依次加入三乙基硅烷(0.105mL)和三氟乙酸(0.277mL)，并将混合物室温搅拌过夜。反应混合物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(41.8mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：8.85-8.70(1H，m)，8.65-8.50(1H，m)，8.10(1H，s)，8.00-7.70(3H，m)，7.40-7.20(4H，m)，6.93(1H，d，J＝2.2Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz)，4.28(2H，s)，3.86(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz)
MS(ESI，m/z)＝387(M+H)+
(实施例8-1)
6-(6-氯-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸乙基酯
在室温，向6-[(6-氯-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基)羟基甲基]吡啶-2-甲酸乙基酯(72.0mg)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中依次加入三乙基硅烷(0.034mL)和三氟乙酸(0.163mL)，并将混合物搅拌7小时。反应混合物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(49.5mg)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表49中所示。
使用相应的醇，以与实施例8-1同样的方式得到以下的实施例8-2。
其结构式和光谱数据如表49中所示。
[表49]
Figure BDA0000145050760001141
(实施例9)
2-(6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)噻唑-4-甲酸乙基酯
[化学式32]
Figure BDA0000145050760001142
在室温，在氩气气氛下向2-[羟基-(6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基]噻唑-4-甲酸乙基酯(69.0mg)的二氯甲烷(1.7mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.135mL)。在冰冷却下，向混合物中滴加三氟化硼乙醚复合物(0.107mL)。将混合物在相同的条件下搅拌10分钟和在室温搅拌15分钟。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层并用无水硫酸钠干燥然后减压浓缩。得到的粗产物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(17.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)ppm：8.13(1H，br s)，7.99(1H，s)，7.60-7.30(6H，m)，6.93(1H，d，J＝2.1Hz)，6.79(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，4.61(2H，s)，4.45(2H，q，J＝7.2Hz)，3.87(3H，s)，1.43(3H，t，J＝7.2Hz)
MS(ESI，m/z)＝393(M+H)+
(实施例10)
6-(6-羟基甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸
[化学式33]
Figure BDA0000145050760001151
在室温，向6-(6-乙酰氧基甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸乙基酯(66.0mg)的四氢呋喃(1mL)-乙醇(0.5mL)溶液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.31mL)，并将混合物在30℃搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩。向残余物加入水，随后滴加2mol/L盐酸(0.31mL)，并将混合物搅拌20分钟。过滤收集沉淀物，得到标题化合物(41.4mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：11.29(1H，s)，7.90-7.70(4H，m)，7.55-7.25(6H，m)，6.95-6.85(1H，m)，5.15-5.10(1H，m)，4.60-4.50(2H，m)，4.38(2H，s)
MS(ESI，m/z)＝359(M+H)+
(实施例11-1)
6-(6-甲氧基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸
向6-(6-甲氧基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸乙基酯(0.187g)的四氢呋喃(3.6mL)-乙醇(1.8mL)溶液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液(1.4mL)，并将混合物在60℃搅拌2小时。在冷却到室温之后，将反应混合物减压蒸发。残余物用水稀释，然后在冰冷却下，向混合物加入1mol/L盐酸(1.4mL)。过滤收集沉淀物，得到标题化合物(0.171g)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表50中所示。
使用相应的酯，以与实施例11-1同样的方式得到以下的实施例11-2到11-38。其结构式和光谱数据如表50到57中所示。
[表50]
[表51]
Figure BDA0000145050760001181
[表52]
Figure BDA0000145050760001191
[表53]
Figure BDA0000145050760001201
[表54]
Figure BDA0000145050760001211
[表55]
Figure BDA0000145050760001221
[表56]
Figure BDA0000145050760001231
[表57]
Figure BDA0000145050760001241
(实施例12)
使用相应的酮，以与实施例1-1同样的方式得到以下的实施例12-1到12-34。其结构式和物理性质数值如表94到99中所示。
(实施例13)
使用相应的吲哚衍生物以与实施例2-1同样的方式得到以下的实施例13-1到13-35。其结构式和物理性质数值如表100到106中所示。
(实施例14-1)
6-(5-氟-6-甲氧基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸乙基酯
在冰冷却下，向6-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基)羟基甲基]吡啶-2-甲酸乙基酯(81.0mg)和三乙基硅烷(0.120mL)的二氯甲烷(1.9mL)溶液中缓慢加入三氟乙酸(0.059mL)。将混合物室温搅拌14小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，并分离有机层。有机层用无水硫酸钠干燥然后减压浓缩。粗产物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：二氯甲烷-甲醇)，得到标题化合物(70.5mg)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表106中所示。
使用相应的起始原料，以与实施例14-1同样的方式得到以下的实施例14-2到14-15。其结构式和物理性质数值如表106到108中所示。
(实施例15-1)
6-(6-甲氧基-5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-甲酸甲基酯
在冰冷却下，在氩气气氛下向碘化钠在乙腈(0.30mL)中的悬浮液中加入三乙基硅烷(0.063mL)，并将混合物在相同的条件下搅拌5分钟。向混合物加入6-[羟基-(6-甲氧基-5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基]吡啶-2-甲酸甲基酯(50.0mg)在乙腈(1mL)中的悬浮液，并将混合物在相同的条件下搅拌1小时。在冰冷却下，向混合物加入乙酸乙酯和水，然后加入碳酸氢钠。分离有机层并依次用9％硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(40.9mg)。
另外，标题化合物的结构式和光谱数据如表109中所示。
使用相应的起始原料，以与实施例15-1同样的方式得到以下的实施例15-2到15-25。其结构式和物理性质数值如表109到113中所示。
(实施例16)
使用相应的酯，以与实施例4-1同样的方式得到以下的实施例16-1到16-109。其结构式和物理性质数值如表114到135中所示。
(实施例17)
使用相应的起始原料，以与实施例2-1同样的方式得到以下的实施例17-1到17-2。其结构式和物理性质数值如表136中所示。
(实施例18)
使用相应的起始原料，以与实施例4-1同样的方式得到以下的实施例18-1到18-2。其结构式和物理性质数值如表136中所示。
[表58]
Figure BDA0000145050760001271
[表59]
Figure BDA0000145050760001281
[表60]
Figure BDA0000145050760001291
[表61]
Figure BDA0000145050760001301
[表62]
Figure BDA0000145050760001311
[表63]
Figure BDA0000145050760001321
[表64]
Figure BDA0000145050760001331
[表65]
Figure BDA0000145050760001341
[表66]
Figure BDA0000145050760001351
[表67]
Figure BDA0000145050760001361
[表68]
[表69]
Figure BDA0000145050760001381
[表70]
[表71]
[表72]
Figure BDA0000145050760001411
[表73]
Figure BDA0000145050760001421
[表74]
Figure BDA0000145050760001431
[表75]
Figure BDA0000145050760001441
[表76]
Figure BDA0000145050760001451
[表77]
Figure BDA0000145050760001461
[表78]
Figure BDA0000145050760001471
[表79]
Figure BDA0000145050760001481
[表80]
Figure BDA0000145050760001491
[表81]
Figure BDA0000145050760001501
[表82]
Figure BDA0000145050760001511
[表83]
Figure BDA0000145050760001521
[表84]
Figure BDA0000145050760001531
[表85]
Figure BDA0000145050760001541
[表86]
Figure BDA0000145050760001551
[表87]
Figure BDA0000145050760001561
[表88]
Figure BDA0000145050760001571
[表89]
Figure BDA0000145050760001581
[表90]
Figure BDA0000145050760001591
[表91]
Figure BDA0000145050760001601
[表92]
Figure BDA0000145050760001611
[表93]
Figure BDA0000145050760001621
[表94]
Figure BDA0000145050760001631
[表95]
[表96]
Figure BDA0000145050760001651
[表97]
Figure BDA0000145050760001661
[表98]
Figure BDA0000145050760001671
[表99]
[表100]
Figure BDA0000145050760001691
[表101]
Figure BDA0000145050760001701
[表102]
Figure BDA0000145050760001711
[表103]
Figure BDA0000145050760001721
[表104]
Figure BDA0000145050760001731
[表105]
Figure BDA0000145050760001741
[表106]
Figure BDA0000145050760001751
[表107]
Figure BDA0000145050760001761
[表108]
Figure BDA0000145050760001771
[表109]
Figure BDA0000145050760001781
[表110]
Figure BDA0000145050760001791
[表111]
Figure BDA0000145050760001801
[表112]
Figure BDA0000145050760001811
[表113]
Figure BDA0000145050760001821
[表114]
Figure BDA0000145050760001831
[表115]
Figure BDA0000145050760001841
[表116]
Figure BDA0000145050760001851
[表117]
[表118]
Figure BDA0000145050760001871
[表119]
Figure BDA0000145050760001881
[表120]
[表121]
[表122]
Figure BDA0000145050760001911
[表123]
Figure BDA0000145050760001921
[表124]
Figure BDA0000145050760001931
[表125]
Figure BDA0000145050760001941
[表126]
Figure BDA0000145050760001951
[表127]
Figure BDA0000145050760001961
[表128]
Figure BDA0000145050760001971
[表129]
Figure BDA0000145050760001981
[表130]
Figure BDA0000145050760001991
[表131]
Figure BDA0000145050760002001
[表132]
Figure BDA0000145050760002011
[表133]
Figure BDA0000145050760002021
[表134]
Figure BDA0000145050760002031
[表135]
Figure BDA0000145050760002041
[表136]
Figure BDA0000145050760002051
试验例1
证实EP1受体拮抗作用的试验
(1)大鼠EP1表达载体的制备
使用Rat Kidney BD Marathon-Ready cDNA(Nippon BectonDickinson Company，Ltd.)作为模板，以及使用SEQ ID NO.1所示的正向引物和SEQ ID NO.2所示的反向引物，用KOD-Plus-Ver 2.0(ToyoboCo.，Ltd.)进行PCR的第一次操作。另外，使用这个扩增产物作为模板，以及SEQ ID NO.3所示的正向引物和SEQ ID NO.4所示的反向引物，以同样方式进行PCR的第二次操作。将通过PCR的第二次操作获得的扩增产物并入到运载体(pcDNA3.1D/V5-His-TOPO(注册商标)，Invitrogen Japan K.K.)中。通过常规方法将包含这个扩增产物的运载体导入到大肠杆菌(E.coli)(One Shot TOP10 Competent Cells，InvitrogenCorporation)中以便进行转化。将这个经过转化的大肠杆菌在LB琼脂培养基中培养1天。在培养之后，选择菌落并在包含50μg/mL氨苄青霉素的LB液体培养基中培养。在培养之后，使用QIAprep Spin MiniprepKit(Qiagen K.K.)纯化运载体。将这个运载体的插入位点的碱基序列(SEQ ID NO.5)与在公知数据库(NCBI)中以登记号码NM_013100登记的大鼠EP1碱基序列(Ptger1)进行对比，结果，除了一个碱基之外它们完全匹配。另外，由该碱基序列翻译的氨基酸序列与以NCBI登记号码NP_037232登记的大鼠EP1受体的氨基酸序列完全匹配。因此证实了克隆的基因序列是大鼠EP1受体的基础序列，且获得的氨基酸序列是大鼠EP1受体的氨基酸序列。将对其插入SEQ ID NO.5所示的核酸的pcDNA3.1D/V5-His-TOPO(注册商标)作为表达大鼠EP1的运载体。
(2)表达大鼠EP1受体的细胞的制备
(2-1)COS-1细胞培养
使用其中加入有青霉素-链霉素溶液(Invitrogen Corporation，最终浓度：苄青霉素100U/mL；链霉素100μg/mL)作为抗生素、MEM非必需氨基酸(Invitrogen Corporation，最终浓度：0.1mM)、和胎牛血清(Sanko Junyaku Co.，Ltd.，最终浓度：10％)的D-MEM液体培养基(包含高葡萄糖和L-谷氨酰胺含量，Invitrogen Corporation)在保温箱中、在37℃、在5％CO2气体条件下培养COS-1细胞(Dainippon SumitomoPharma Co.，Ltd.)直到汇合。
(2-2)COS-1细胞继代培养
用0.05％胰蛋白酶/0.53mM EDTA 4Na(Invitrogen Japan K.K.)剥离汇合的细胞并再悬浮在液体培养基中。将再悬浮的细胞在该液体培养基中以1∶4到1∶8的分布比例稀释并培养。
(2-3)用于导入表达大鼠EP1的运载体的细胞的制备
用0.05％胰蛋白酶/0.53mM EDTA·4Na剥离达到汇合的细胞，并再悬浮在其中加入有MEM非必需氨基酸(最终浓度：0.1mM)和胎牛血清(最终浓度：10％)的D-MEM液体培养基(包含高的葡萄糖和L-谷氨酰胺含量，Invitrogen Corporation)中。在聚D-赖氨酸涂覆的96孔微板(BD BioCoat(注册商标)，Nippon Becton Dickinson Company，Ltd.)的每个孔中，在100μL液体培养基中以5×104个细胞/孔制备这个再悬浮的细胞悬液培养物，并接种在其上面。在接种之后，将细胞在保温箱中在37℃在5％CO2气体条件下培养。在用于导入表达大鼠EP1的运载体的细胞实现粘附的时候(大约在接种之后的2小时)，按以下顺序进行表达大鼠EP1的运载体的导入。
(2-4)表达大鼠EP1的运载体的导入
为了导入表达大鼠EP1的运载体，使用Lipofectamine2000(Invitrogen Japan K.K.)。将表达大鼠EP1的运载体用OPTI-MEM(注册商标)I Reduced-Serum Medium(Invitrogen Japan K.K.)稀释到200ng/25μL/孔，并且同时将Lipofectamine 2000(InvitrogenJapan K.K.n)也用OPTI-MEM(注册商标)I Reduced-SerumMedium(Invitrogen Japan K.K.)稀释到0.5μL/25μL/孔，随后在室温保温5分钟。在保温5分钟之后，为了形成表达大鼠EP1的运载体/Lipofectamine 2000复合体，将稀释的表达大鼠EP1的运载体和稀释的Lipofectamine 2000混合并在室温保温30分钟。在保温30分钟之后，将表达大鼠EP1的运载体/Lipofectamine 2000的复合体以50μL/孔分配给用于导入表达大鼠EP1的运载体的细胞。将已经分配有表达大鼠EP1的运载体/Lipofectamine 2000的细胞在保温箱中在37℃在5％CO2气体条件下培养20小时。在培养20小时之后，将该细胞作为表达大鼠EP1受体的细胞进行胞内钙浓度的测量。
(3)对胞内钙浓度增加的抑制作用的研究
使用表达大鼠EP1受体的细胞，在如下所示的方法A或方法B中研究各试验化合物对前列腺素E2诱导的胞内钙浓度增加的抑制作用
方法A：
将各试验化合物的10mM二甲亚砜溶液用试验缓冲液(20mMHEPES/Hank′s Balanced Salt溶液(HBSS)，pH 7.2)稀释。
将表达大鼠EP1受体的细胞用试验缓冲液洗涤。向每个孔加入100μL的荧光钙指示剂(Fluo-4NW Calcium Assay Kit(MolecularProbes)：通过该产品的规程制备，Invitrogen Corporation，包含2.5mM丙磺舒)，随后在保温箱中在37℃保温60分钟。然后，吸出所有的细胞上层清液并用试验缓冲液洗涤。在洗涤之后，向每个孔加入100μL的包含2.5mM丙磺舒的试验缓冲液，并立即测量胞内钙浓度。
使用FlexStation(注册商标)(由Molecular Devices生产)测量作为荧光信号的胞内钙浓度。在开始读取荧光信号20秒之后将已经用试验缓冲液稀释(最终浓度：1nM到10μM)的各试验化合物50μL加入到各孔中，测量荧光信号持续60秒。然后，向各孔加入50μL的前列腺素E2缓冲溶液(最终浓度10nM)并测量荧光信号持续60秒。
方法B：
将各试验化合物的10mM二甲亚砜溶液用试验缓冲液(20mMHEPES/Hank′s Balanced Salt溶液(HBSS)，pH 7.2)稀释。
将表达大鼠EP1受体的细胞用试验缓冲液洗涤。向每个孔加入100μL的荧光钙指示剂(Calcium kit II，Fluo 4(Dojindo Laboratories)：通过该产品的规程制备，Invitrogen Japan K.K.，包含2.5mM丙磺舒)，随后在保温箱中在37℃保温60分钟。然后，立即测量胞内钙浓度。
使用FDSS(注册商标)7000(由Hamamatsu Photonics K.K.生产)测量作为荧光信号的胞内钙浓度。在开始读取荧光信号20秒之后将各试验化合物50μL(最终浓度：1nM到10μM)加入到各孔中，测量荧光信号持续60秒。然后，向各孔加入50μL的前列腺素E2缓冲溶液(最终浓度10nM)并测量荧光信号持续60秒。
在方法A或方法B中，将添加试验缓冲液代替试验化合物的情况下添加前列腺素E2获得的荧光信号作为100％，并将没有添加试验化合物和前列腺素E2时获得的信号作为0％，将在浓度-反应曲线上表现出50％抑制的试验化合物的浓度作为IC50值。作为EP1受体拮抗作用的数值，获得的各试验化合物的IC50值如以下表137到138中所示。另外，以与比较例1相似的方式试验了在非专利文献5中描述的6-(6-氯-3-异丁基吲哚-1-基)吡啶-2-甲酸钠(化合物12g)。结果如表138中所示。
[表137]
  Ex.No   IC50(nM)   方法   Ex.No   IC50(nM)   方法
  4-1   10   A   11-34   36   B
  4-2   32   A   11-37   50   B
  4-12   40   A   16-2   23   B
  4-17   15   A   16-6   44   B
  4-27   28   A   16-8   32   B
  4-34   44   A   16-9   41   B
  4-35   18   A   16-11   27   B
  11-1   11   A   16-12   23   B
  11-3   42   A   16-13   36   B
  11-5   14   B   16-16   25   B
  11-10   15   B   16-18   30   B
  11-11   32   B   16-21   24   B
  11-13   31   B   16-23   34   B
  11-15   48   B   16-24   22   B
  11-17   50   B   16-28   30   B
  11-20   26   A   16-29   27   B
  11-21   23   A   16-38   36   B
  11-24   41   B   16-44   11   B
[表138]
Figure BDA0000145050760002111
如表137和138中所示，与比较例1相比较，本发明的化合物显然表现出强力的EP1受体拮抗作用。
试验例2
化合物对由硫前列酮诱导的膀胱收缩的抑制作用
使用雌性SD大鼠。在乌拉坦(1.25g/kg，皮下给予)麻醉下，插入气管套管(8号，HIBIKI)和用于给药的股静脉套管(带有23G针的PE50)。从膀胱顶插入膀胱套管(PE50)。膀胱套管连接于三通旋塞，其中的一个通路连接于压力传感器，且另一个连接于装有盐水的注射器。以3.6mL/小时的注射速率向膀胱注射盐水，并用记录仪(RECTI-HORITZ-8K，NEC Corporation)记录注射时的膀胱收缩压力。在使排尿时的膀胱收缩压力稳定10分钟之后，皮下给予硫前列酮(0.3mg/kg)。然后，在膀胱收缩压力变得恒定时静脉内给予试验药物(1.0mg/kg)。将在硫前列酮给药之前的10分钟期间的平均膀胱收缩压力作为基线(0％)。另外，将给予试验药物之前的10分钟期间的平均膀胱收缩压力作为最大膀胱收缩压力(100％)。在给予试验药物后的15分钟和60分钟的之前和之后5分钟过程中测量平均膀胱收缩压力。通过以下方程式计算测量值与最大膀胱收缩压力的比值并作为给予试验药物后的平均膀胱收缩率：(给予试验药物之后的平均膀胱收缩率(％))＝(给予试验药物之后的平均膀胱收缩压力)/(最大膀胱收缩压力)。另外，通过以下方程式计算最大膀胱收缩率(100％)和给予试验药物之后的平均膀胱收缩率(％)之差并作为试验药物的膀胱收缩抑制率：
(膀胱收缩抑制率)＝100％-(给予试验药物之后的平均膀胱收缩率(％))。结果如表139中所示。
[表139]
从上述结果发现，本发明的化合物即使在体内给药时也具有强力的和持续的膀胱收缩抑制作用。
工业实用性
本发明的化合物具有强力的EP1受体拮抗作用，并因此可用作由PGE2的刺激所致的EP1受体活化引起的疾病或症状的治疗药或预防药。特别地，可用作下尿道症状(LUTS)、特别是膀胱活动过度综合症(OABs)的治疗药或预防药。
序列表正文
<序列表1>
SEQ ID NO.1是用于扩增SEQ ID NO.5的DNA的正向引物(5′引物)的序列。
<序列表2>
SEQ ID NO.2是用于扩增SEQ ID NO.5的DNA的反向引物(3′引物)的序列。
<序列表3>
SEQ ID NO.3是用于扩增SEQ ID NO.5的DNA的正向引物(5′引物)的序列。
<SEQ ID NO.4>
SEQ ID NO.4是用于扩增SEQ ID NO.5的DNA的反向引物(3′引物)的序列。
<SEQ ID NO.5>
SEQ ID NO.5使用SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3、和SEQ ID NO.4的引物扩增的用于表达大鼠EP1受体的DNA序列。
Figure IDA0000145050800000011
Figure IDA0000145050800000021
Figure IDA0000145050800000041

Claims (17)

1.由通式(I)表示的化合物或其可药用盐：
[化学式1]
Figure FDA0000145050750000011
其中
A表示选自以下a)到h)的基团：
[化学式2]
W1和W2之一表示氮原子且另一个表示＝CH-或氮原子；
W3表示氧原子或硫原子；
W4表示＝CH-或氮原子；
X表示氢原子或卤素原子；
Y表示C1-6亚烷基或卤代-C1-6亚烷基；
RN表示氢原子或C1-6烷基；
R1表示氢原子、C1-6烷基或C7-10芳烷基；
R2表示选自以下i)到m)的基团：
i)支链的C3-6烷基，
j)C3-6环烷基，
k)苯基，其中所述环是未被取代的或被1到5个独立地选自以下的基团取代：卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基，
1)6元芳香杂环基，其中所述环是未被取代的或被1到4个独立地选自以下的基团取代：卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基，和
m)5元芳香杂环基，其中所述环是未被取代的或被1到3个独立地选自以下的基团取代：卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基；
R3表示卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基、氰基、氨基或硝基；
R4表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；和
R5表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中A是选自以下a)到d)的基团：
[化学式3]
Figure FDA0000145050750000021
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中A是选自以下a)到c)的基团：
[化学式4]
W1是氮原子；
W2是＝CH-；和
X是氢原子。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R2是选自以下a)到c)的基团：
a)支链的C3-6烷基，
b)苯基，和
c)5元芳香杂环基或6元芳香杂环基；
R3是卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、或氰基；
R4是氢原子；和
R5是氢原子。
5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中R1是氢原子。
6.权利要求5的化合物或其可药用盐，其中Y是亚甲基且RN是氢原子。
7.权利要求6的化合物或其可药用盐，其中R2是苯基、5元芳香杂环基、或6元芳族杂环。
8.权利要求7的化合物或其可药用盐，其中R3是卤素原子或C1-6烷氧基。
9.权利要求6的化合物或其可药用盐，其中R2是异丙基、异丁基、仲丁基、或叔丁基。
10.权利要求9的化合物或其可药用盐，其中R3是卤素原子或C1-6烷氧基。
11.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中A是下式所示的基团：
[化学式5]
Figure FDA0000145050750000031
12.权利要求11的化合物或其可药用盐，其中R1是氢原子。
13.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R2是选自以下a)到d)的基团：
[化学式6]
Figure FDA0000145050750000041
W5是氮原子或-CR9c＝；和
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7a、R7b、R7c、R7d、R8a、R8b、R8c、R9a、R9b和R9c各自独立地是氢原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基。
14.权利要求13的化合物或其可药用盐，其中R1是氢原子。
15.药物组合物，其包括权利要求1到14中任一项的化合物或其可药用盐作为活性成分。
16.EP1受体拮抗剂，其包括权利要求1到14中任一项的化合物或其可药用盐作为活性成分。
17.下尿道症状的治疗药或预防药，其包括权利要求1到14中任一项的化合物或其可药用盐作为活性成分。
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